Способ получения хиназолиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1985 года по МПК A61K31/517 A61K31/4523 A61P9/04 C07D211/26 C07D239/94 C07D401/04 

алкилируют алкилгалогенидом общей формулы IV

где RJ - С,-С -алкил, для получения соединения общей формулы I, где R - С,- С -алкил, или восстанавливают соединение общей формулы I, где Y - группа формулы

SO

действием боргидрида натрия для образования соединения общей формулы I,

2. Способ по п. I, отличающийся тем, что реакцию соединений общих формул (II) и (III) проводят в присутствии триэтиламина.

1. Способ получения хиназолиновых производных общей формулы I X-Y или их фармацевтически приемлемых солей, где X - алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода; Y - группа общей формуль ,S02 -N I I алиЧ NH где R, - водород или С -С -алкил; R 2 и R 3 каждый означает водоi род или метилJ отличающийся тем, что, (Л С хиназолин общей формулы II где О - С1 или Вг, подвергают взаимодействию с пиперидином общей формулы III Н/ У-Х--где X и У имеют указанные значения, или с его аддитивной солью кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в случае необходимости соединение общей формулы I, где R , - водород,

i

Изобретение относится к способу получения новых хиназолиновых производных общей формулы

СНзО - .0

X-Y

или его фармацевтически приемлемой соли,

где X - алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода, Y - группа формулы

,xSOr

-N

/50д

i-N NH

R /

3

S02 №i

или

где R. - водород или С -С -алкил;

каждый означает водород или метил, обладающий кардностимулирующей активностью, и может быть использовано в медицине.

Цель изобретения - разработка способа получения новых хиназолиновых производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. О,71 г 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина, 1,00 г (4-пиперидил)-проп-1-ил -изоти- азолидин-1,1-диоксидигидрохлорида (полугидрата) и 2,2 мл триэтиламина смешивают и выдерживают при температуре кипения с обратным холодильНИКОМ в течение 2,5 ч в 10 мл этанола.

Далее смесь осаждают и летучий материал удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл воды и прдверга-

ют экстракционной обработке, тремя порциями по 25 мл хлороформа. Вы- суиенные над сульфатом магния экстракты выпаривают в вакууме, а остаток подвергают хроматографической

обработке на двуокиси кремния сорта Мерк 60.9385), элюируя смесью метанола с этилацетатом в соотношении 1:9, в результате чего получают маслоподобный остаток. Последний

растворяют в небольшом количестве теплого этилацетата и в раствор добавляют циклогексан до появления слабо заметного помутнения. В результате охлаждения в холодильнике получают 6, 7-диметокси-414-| 1 - (1,1 -диоксоизотиазолндин-2-ш1)-проп-2-ил -пиперидин -хиназолинй с т.пл. 129-131°С.

Найдено, %: С 58,1; Н 6,9;

N 12,8

C.

С 58,0; Н 7,0;

Вычислено, 12,9.

N

Примеры 2-22. Аналогично примеру 1 получены соединения с не-пользованием 4-хлор-6,7-диметоксихи-

назолина, триэтиламина и соответствующего пиперидина либо в форме свободного основания, либо в форме гид рохлоридной или ацетатной соли в зависимости от той формы, в которой эти пиперидины были получены; в случаях, где использована соль пиперидина, необходимо применять избыток триэтиламина.

Результаты получения предлагаемых соединений по примерам 2-22 представлены в табл. 1.

Эти соединения получены.реакцией 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина, три- этиламина и смеси (в пересчете на гидрохлориды) (4-пиперидил)-этил -4-метил-1,2,5-тиазолидин-1,1-диоксида с (4-пиперидил)-этил -3-метш1-1 ,2,5-тиазолидин- , 1-диоксида в соотношении 3:1 и хроматографи- ческой обработкой на двуокиси кремния с целью разложения смеси продуктов на соединения по примерам 18 и 19, .

Пример 23. Перемешиваемый раствор 0,7 г 1-(б,7-диметоксихиназолин-4-ил -4- f (1,1-дйоксотетрагидро-1,2,6-тиадиазин-2-ил -метил -пиперидин- 2CHjCH20COCH5, полученного аналогично примеру 9, в 4,0 ил диметилформамида при комнатной температуре обрабатывают 100 мг гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) и смесь подвергают перемешиванию в течение 45 мин. Затем в смесь добавляют 255 мг изопропилиодида и конечную смесь перемешивают в течение 6 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 50 мл хлороформа и 25 мл воды. Водную фазу подвергайт экстракционной обработке двумя порциями по 20 МП хлороформа и высушенные над сульфатом магния экстракты вьшаривают с получением маслоподобного продукта, который подвергают хрохроматографической обработке на двуг окиси кремния (сорта Мерк 60.9385) элюируя хлороформом, в результате чего получают смолоподобную массу. После кристаллизации из этилацетата получают 460 мг 1-(6,7-диметоксихина- золин-4-ил)-4- (1,1-диоксо-6-изопро- пилтетрагидро-1,2,6-тиадиазин-2-ил)-метилЗ-пиперидина с т.пл. 158-161 С

Найдено, %: С 56,7; Н 7,2; N 15,3.

C,,H,,

вычислено, %: С 57,0; Н 7,2; N 15,1.

Пример 24. Аналогично примеру 23 с использованием в качестве исходных материалов натриевой соли 1-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил) ; -4- (1,1-диоксотетрагидро-1,2,6-тиадиа зин-2-ил)-метил |-пиперидин-1 2СЕ СН20СОСН, и йодистого метила получают соединение формулы

N-.CH3

Найдено, %: С 55,1; Н 6,7; N 16,0

.°4S

Вычислено, %: С 55,1; Н 6,7;

N 16,1.

Пример 25. 0,025 г боргидрида натрия при комнатной температуре добавляют в перемешиваемый раствор 0,30 г 1-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил) -4- l - (1,1 -диокса-5-метил-1,2,6-тиадиазин-2-ил -проп-2-ил -пиперидина в 5 мп абсолютированного этанола.

После перемешивания в течение 16 ч смесь подкисляют до рН 1 добавлением 2М раствора соляной кислоты и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают водным раствором карбоната

натрия с доведением рН смеси до 12, подвергают экстракционной обработке тремя порциями по 10 мл хлороформа и объединенные экстракты высушивают над сульфатом магния, выпаривают с

получением маслоподобного остатка и подвергают хроматографической обработке на двуокиси кремния (сорта Мерк 60.9835:) элюируя смесью метанола с этипадетатом в соотношении

1:20, благодаря чему получают твердый продукт. Путем перекристаллизации из смеси этилацетата с диэтиловым эфиром в виде белых микрокристаллов получают 0,15 г 1-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)(1,-диоксо-5-метилтетрагидро-1,2,6-тиадиазин-2- -ил|-проп-2-ил -пиперидина с т.пл. 172-1 75С. Найдено, %: С 57,2; Н 7,3; N 14,6. C,, Вычислено, %: С 57,0; Н 7,2; N 15,1. Аналогично примеру 25 получают соединения формулы Результаты получения предлагаемы соединений по примерам 26 и 27 пред ставлены в табл. 2. Пример 28. Аналогично при меру 1 с использованием в качестве исходных материалов 4-хлор-6,7-диме токсихиназолина, (4-пиперидил) -этилизотиазолидин-1,1-диоксида и триэтиламина получают соединение т.пл. 204-206°С формулы % СНгСН Ч Ш Найдено, %: С 56,8; Н 6,7; N 13,2. CzoH,aN404S Вычислено, %: С 57,1; Н 6,7; N 13,3. Пример 29. Получение нек торых кислых аддуктов (1,I -диоксо-2-изотиазолидинил)-этил -п перидин -б,7 диметоксихиназолина (продукт примера 4), Гидрохлоридная соль. 20,2 мл ко центрированной соляной кислоты доб ляют в течение 5 мин в суспензию 100 г 4-Г4-1 2-(1 ,1-диокйо-2-изотиа лидинил)-этил -пиперидин -6,7-диме токсихиназолина в 1 л технического этилового спирта, денатурированног метиловым спиртом. Смесь нагревают до , а затем охлаждают с после ющим ее перемешиванием при О С в т 57 6 чение 1 ч. Гидрохлоридную соль фильтруют и высушивают в вакууме с полу чением 103,5 г соли с т.пл. 227-229 С. Найдено, %: С 52,75; Н 6,45; N 12,15. Ciott28 4«4S-HCl Вычислено, %: С 52,56; Н 6,4; N 12,26. Тозилатная соль. Раствор 4,5 г п-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетона добавляют суспензию 10 г 4-Г4-С2- (1 ,1-ДИ.ОКСО-2-изотиазолидинил)-этил -пйперидинч-6,7-диметоксихиназолина в 82 мл при комнатной температуре. Вначале достигают полного растворения, после чего продукт кристаллизуют и перемешивают смесь при О С в течение 1 ч. Тозилатную соль фильтруют , промывают ацетоном и перекрис- таллизовывают из смеси ацетона с техническим этиловым спиртом, денатурированным метиловым спиртом, в результате чего получают 9,7 г соли с т.пл. 156-157 С. Тартратная соль. Смесь 1С г 4- 2- (1,1 -диоксо-2-изотиазолидинил -этил -пиперидине-6,7-диметоксихи- назолина, 3,6 г (+)-винной кислоты, 70 мл технического этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом, и 10 мл воды выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником до образования прозрачного раствора. Затем приготов- ленную смесь охлаждают до О С и подвергают гранулированию в течение 1 ч. Тартратную соль отфильтровывают и промывают техническим этиловым спиртом, денатурированным метиловым спир- том. Путем перекристаллизации из водного раствора технического этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом, получают 11,1 г тартратной соли с т.пл. 116-118°С. Испытания проводят на собаках в анастезированном состоянии с целью оценки кардиостимулирующей активности предлагаемых соединений. Давление в левом желудочке (ДПЖ) у под- вергнутых анестезии внутривенным введением 30 мг/кг нембутала самцов и самок гончих собак измеряют посредством датчика Миллера, введенного в левый желудочек через левую артерию каротидного синуса. Для фиксирования давления в левом желудочке в виде графика используют 4-канальные устройства, а для получения мак/ , симальной степени изменения давления в левом желудочке от исходного ДЛЖ при введении испытываемого соединени используют дифференциатор. Испытываемое соединение, растворенное в инер ном растворителе, вводят инъекцией в бедренную вену. Максимальная степень изменения давления в левом желудочке (dp/dtjj j.) является мерой максимального процентного увеличения силы сокращения сердечной мышцы (сил сокращаемости сердца), достигаемой введением испытываемого соединения. Поскольку для каждой собаки возможно изменение степени ее реакции на

-..

CHf-Д

Л

г-)

-CtifH

SOo

-CH,CH-NQ

Ог -CH-CHj-lQ

СНз

-CH-N

55,5 6,513,6

0,25 НО 138

(55,5) (6,5) (13,6)

155 57,4 7,0 12,7

Свободное основание

(57,1) (6,7) (13,3)

Свободное 192- 56,8. 6,8 13,0 основание -193 у,) (6,7) (13,3)

Свободное 159 57,8 7,0 12,6

основание

(58,0) (7,0) (12,9)

58,6 7,212,5

Свободное 156 основание

(58,9) (7,2) (12,5)

57,16,713,1

Свободное 185- основание -187

(57,1) (6,7) (13,3) 78 кардиостимулятор, каждый полученный результат следует сопоставлять с результатом, полученным для той же самой собаки в случае использования известного кардиостимулятора, т.е. (З-н-бутилуреидо)-пиперидино -6,7-диметоксихиназоли 1а - букинерана. Известный кардиостимулятор в приемлемом растворителе также вводят в бедренную вену по меньшей мере за 30 мин до введения испытываемого соединения. Результаты испытаний представлены в табл. 3. Таблица 1

SCL -сн,-ы;)ш

S02

10

S02

-CH CH-N Ш

11

S02

NEl

п

13 Нз

so. Свободное -СН-Ъ -- NH основание

СНз

/v

-снсн-к н

Свободное

-/ основание

Продолжение табл.1

Свободное 53,26,2 17,1 основание

(53,1) (6,2) (17,2)

Сольват с 131- 54,56,6 15,0

aiLa. (.2) «.) (13,0)

Моногидрат 179 54,66,5 16,6

(54,1) (6,5) (16,6)

Свободное 130 54,9 6,6 16,3

основание /,. .ч /, ч

(55,0 (6,7) (16 J)

Моногидрат 135 54,7 7,0 14,3 , (54,9) (7,3) Х14,5)

Свободное 186- 54,3 6,6 16,8

основание -188 f г, , / ,r /, (54,1) (6,5) (16,6.

180 55,4 6,6. 15,9

(55,2) (6,7) (16,1) 197- 55,1 6,8 15,8 -199 ,,

.6 ЭОа -CHCH -N W

302

СН1С.,Н5)-Ж

17

Л

-сн-ш-(

18

-CH CH -NУШз

S02

-CH-1S

it

СНз

S02 -CHjCH N- хщ

21

М:из

Лч 22 -CHCH N; т

Шз

Свободное 162- 55,9 6,9 15,9 основание -163 ,

Свободное 210 55,8 6,7 15,7 основание 21 1 . , ,

Свободное183- 55,0 6,8 -16,1

основание -185 ,v , . ,,

155sU (6,7) (16,1)

Свободное 169- 54,9 6,8 16,0

основание -172/г- , t г -, / г ,

(5ь,1) (6,7) (i6,l)

22054,9 6,8 16,1 -221 (55,1) (6,7) (16,1)

18255,9 6,8 15,5 -184 (56,1-) (6,9) (15,6)

90-93 56,0 7,0 15,1

Свободное основание

(56,1) (7,0) (15,6)

13

СНз

S02

снш сн-тя мн

kA

ш.

27S SO,

-сн.сн-к- ш.

14

1 194257 Таблица

Моногидро- 128- 51,9 6,8 13,1

хлорид МО- -131

ногидрат(51,9) (7,2) (13,2)

55,9 7,2 14,5

Полугидрат 206-207 (55,9) (7,2) (14,8)

15 Соединение по примеру

70при 0,25

125при 0,25

96при 0,25

29при 0,05

18при 0,05

32при 0,05 94при 0,25 46при 0,05 46при 0,05

37при 0,05

67при 0,25

76при 0,05

33при 0,05

19при 0,05 25при 0,05

16

1194257 Продолжение табл.З

27 39 33 33 29 39 38 31 25

37

29

58

28

23

25 Максимальное увеличение силы сокращения сердечной мышцы, %, вмяванное введением соединения предлагаемого при соответствующей дозировке, мг/кг известного при дозироёке 0,25 мг/кг