Способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана Российский патент 2019 года по МПК C07D498/14 

Описание патента на изобретение RU2700931C1

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана.

С-Нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксан является эффективным ингибитором агрегации тромбоцитов (IC50 1.81 мкМ) [А.А. Алексеев, диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Москва, 2015 г.], превосходящим по доза-зависимому ингибированию агрегации тромбоцитов ряд известных соединений, демонстрирующих выраженный антиагрегационный эффект [Патент RU №2396271, 2009 г.], наиболее активным из которых является Arg-Gly-Gly-Asp-Trp (IC50 6,3 мкМ). Кроме того, С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксан является эффективным энергоемким соединением [Quantum chemical study of the mechanism of C-nitroimidazo[4,5-e]benzo[1,2-c;3,4-c']difuroxan formation, Natalia L. Merkulova, Vjacheslav L. Korolev, Tatyana S. Pivina, Viktor P. Ivshin, In Proc. of the 20-th Seminar “New Trends in Research of Energetic Materials”, NTREM 2017, Pardubice, the Czech Republic, April 26-28, 2017, pg. 814-820; Investigation of the tautomerism of imidazo[4,5-e]benzo[1,2-c;3,4-c']difuroxan derivatives by computational and experimental methods, Natalia L. Merkulova, Vjacheslav L. Korolev, Vitalii M. Danilenko, Ivan D. Nesterov, Tatyana S. Pivina, In Proc. of the 21-th Seminar “New Trends in Research of Energetic Materials”, NTREM 2018, Pardubice, the Czech Republic, April 17-20, 2018, pg. 861-867].

Таким образом, С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксан представляет интерес и в качестве объекта технологий «двойного назначения» [Патент RU №2675159, 2018 г.].

Известен способ получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана [В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений – NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ – 2010», ISS “SI-2010”: Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с.396-402; В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. //Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462; Quantum chemical study of the mechanism of C-nitroimidazo[4,5-e]benzo[1,2-c;3,4-c']difuroxan formation, Natalia L. Merkulova, Vjacheslav L. Korolev, Tatyana S. Pivina, Viktor P. Ivshin, In Proc. of the 20-th Seminar “New Trends in Research of Energetic Materials”, NTREM 2017, Pardubice, the Czech Republic, April 26-28, 2017, pg. 814-820] с выходом 24% нитрованием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O. Условия проведения синтеза и выделения продукта не указаны.

Известен способ получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана [Патент RU №2675159, 2018 г. ] с выходом 62% нитрованием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре от -5 до 20°С и выделением продукта известными способами.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана, позволяющего повысить выход целевого продукта.

Технический результат достигается проведением нитрования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O в соотношении 3/5 по объему при температуре от -5 до 20°С и выделением продукта известными способами. Выход продукта составляет 88%.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта на 26%.

Предлагаемый способ получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана иллюстрируется следующим примером.

Пример. К 15 мл Ас2О при -5°С и перемешивании прикапывали 9 мл. HNO3 (d=1.5 г/см3), добавляли 2,80 г (12.0 ммолей) имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана, повышали температуру до 20°С, реакционную смесь выливали в лед, выпавший осадок отфильтровывали, маточный раствор экстрагировали этилацетатом (5х100 мл.), этилацетат упаривали, остаток после упаривания объединяли с осадком, обрабатывали водой, осадок отфильтровывали, сушили. Получено 2.94 г. (88%) продукта, т.пл. 196°С разл (H2O).

Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по описанию, приведенному в работе [Патент RU №2675159, 2018 г.] депрессии не дает.

Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».

Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР 1Н, 13С- и хромато-масс-спектроскопии.

ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе «Bruker AM-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d6, δН 2.5 м.д., δс 39.5 м.д.).

Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Thermo Scientific Ultimate 3000 с диодной матрицей и масс-спектрометрическим детектором высокого разрешения Q Exactive ионизацией электроспреем в положительном режиме: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15°С, температура термостата колонок 40°С. MSD – параметры: температура источника 256°С, температура газа 300°С, напряжение на капилляре 3.5 kV; колонка Waters Acquity ВЕН С18, 1.7 µm, 2.1×50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин, (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле), скорость потока -0.3 мл/мин.

Найдено % С 29.91; Н 0.64; N 34.92. C7HN7O6

Вычислено % С 30.11; Н 0.36; N 35.13

Масс-спектр [MS (ES)] m/z: 277,9907 [M-]

ИК (см-1, KBr) 3450, 1652, 1564, 1551, 1537, 1487, 1417, 1384, 1347, 1321, 1241, 1219, 1065, 998, 971, 928, 828, 775, 654, 631, 566.

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): нет сигнала. Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.) 104.4, 105.9, 107.0 (С=N(O)O); 126.3, 128.0, 128.7, 130.1 (CN=C- и СNH-C); 142.1, 144.5, 146.9, 147.8 (C=NO); 160.0 (C-NO2).

ЯМР 13С-спектры приведены для смеси таутомеров [Н.Л. Меркулова, В.М. Даниленко, В.Л. Королев, Т.С. Пивина, В.П. Ившин. Исследование таутомерии имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксанов методами хромато-масс-, ЯМР-спектроскопии и квантовой химии. //Тез. докл. Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 5-9 июня, 2017, 232; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 1250-1255; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных [имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130; Investigation of the tautomerism of imidazo[4,5-e]benzo[1,2-c;3,4-c']difuroxan derivatives by computational and experimental methods, Natalia L. Merkulova, Vjacheslav L. Korolev, Vitalii M. Danilenko, Ivan D. Nesterov, Tatyana S. Pivina, In Proc. of the 21-th Seminar “New Trends in Research of Energetic Materials”, NTREM 2018, Pardubice, the Czech Republic, April 17-20, 2018, pg. 861-867; Патент RU №2675159, 2018 г.] С-нитроимидазо [4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана.

Похожие патенты RU2700931C1

название год авторы номер документа
Способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана 2018
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Даниленко Виталий Михайлович
  • Пивина Татьяна Степановна
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2675159C1
Способ получения С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана 2019
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Даниленко Виталий Михайлович
  • Пивина Татьяна Степановна
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2692680C1
Способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана 2019
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Пивина Татьяна Степановна
  • Кузнецов Павел Евгеньевич
  • Максимов Владимир Алексеевич
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2707296C1
Способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана 2019
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Кузнецов Павел Евгеньевич
  • Максимов Владимир Алексеевич
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2718905C1
Способ получения N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана 2020
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Кузнецов Павел Евгеньевич
  • Максимов Владимир Алексеевич
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2725631C1
Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксана 2017
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Брылев Максим Игоревич
  • Алексеев Алексей Анатольевич
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2663846C1
Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана 2016
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Топоров Владислав Владимирович
  • Даниленко Виталий Михайлович
  • Ившин Виктор Павлович
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Павлова Людмила Анатольевна
RU2618230C1
N-КАРБОКСИМЕТИЛИМИДАЗО[4,5-е]БЕНЗО[1,2-с;3,4-с']ДИФУРОКСАН 2014
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Топоров Владислав Владимирович
  • Даниленко Виталий Михайлович
  • Ившин Виктор Павлович
  • Алексеев Алексей Анатольевич
  • Павлова Людмила Анатольевна
RU2544547C1
ГЕТЕРОМЕРНЫЕ ПЕПТИДЫ НА ОСНОВЕ ИМИДАЗО[4,5-е]БЕНЗО[1,2-с;3,4-с']ДИФУРОКСАНА, ИНГИБИРУЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ 2014
  • Алексеев Алексей Анатольевич
  • Брылев Максим Игоревич
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Лизунов Антон Юрьевич
  • Павлова Людмила Анатольевна
  • Белушкина Наталья Николаевна
RU2550223C1
N-КАРБ(АРГИНИЛ)ОКСИМЕТИЛИМИДАЗО[4,5-е]БЕНЗО[1,2-с;3,4-с']ДИФУРОКСАН, ИНГИБИРУЮЩИЙ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ 2014
  • Алексеев Алексей Анатольевич
  • Брылев Максим Игоревич
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Батуев Евгений Андреевич
  • Павлова Людмила Анатольевна
  • Белушкина Наталья Николаевна
RU2549355C1

Реферат патента 2019 года Способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана

Изобретение относится к способу получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана нитрованием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре -5…0°С и соотношении HNO3/Ac2O 3/5 по объему. Технический результат: повышение выхода целевого продукта до 88%. 1 пр.

Формула изобретения RU 2 700 931 C1

Способ получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана нитрованием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре -5…20°С, отличающийся тем, что нитрование имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана проводят в системе HNO3/Ac2O в соотношении 3/5 по объему.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2700931C1

Способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана 2018
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Даниленко Виталий Михайлович
  • Пивина Татьяна Степановна
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2675159C1
Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана 2016
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Топоров Владислав Владимирович
  • Даниленко Виталий Михайлович
  • Ившин Виктор Павлович
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Павлова Людмила Анатольевна
RU2618230C1
В.П
Ившин, В.В
Топоров, В.Л
Королев, А.В
Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений - NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ "НАУКА И ИННОВАЦИИ - 2010", ISS "SI-2010", 396-402.

RU 2 700 931 C1

Авторы

Королев Вячеслав Леонидович

Меркулова Наталья Леонидовна

Даниленко Виталий Михайлович

Пивина Татьяна Степановна

Лоторев Дмитрий Сергеевич

Кудрявцева Татьяна Николаевна

Даты

2019-09-24Публикация

2019-03-03Подача