Способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана Российский патент 2020 года по МПК C07D498/14 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана.

N-Аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксан является эффективным ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (IC₅₀ 1,21 мкМ) [А.А. Алексеев, диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Москва, 2015 г], превосходящим по доза-зависимому ингибированию агрегации тромбоцитов ряд известных соединений, демонстрирующих выраженный антиагрегационный эффект [Патент RU №2396271, 2009 г.], наиболее активным из которых является Arg-Gly-Gly-Asp-Trp (IC₅₀ 6,3 мкМ).

Известен способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. //Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462; В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений – NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ – 2010», ISS “SI-2010”: Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с.396-402; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130 ] алкилированием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана бромистым аллилом в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6) и выделением продукта известными способами. Реакция проходит за 3 часа при 55°С. Выход продукта составляет 62%.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана, позволяющего упростить способ получения и повысить выход целевого продукта.

Технический результат достигается проведением алкилирования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана бромистым аллилом в среде диметилформамида и выделением продукта известными способами. Реакция проходит за 4 часа при температуре 20°С. Выход продукта составляет 95%.

На чертеже приведена схема алкилирования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана аллилбромидом.

Предлагаемый способ позволяет понизить температуру прохождения реакции на 35°С (в 2.75 раза), упростить способ получения и повысить выход продукта на 33%.

Предлагаемый способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана иллюстрируется следующим примером.

Пример. К 0,234 г (1,00 ммоль) имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана в 2 мл диметилформамида при перемешивании последовательно добавляли 0,209 мл (1,50 ммоль) триэтиламина и 0,130 мл (1,50 ммоль) бромистого аллила. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 20°С, разбавляли водой, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0,260 г продукта (выход 95%). т.пл. 131-134°С (С₂Н₅ОН/Н₂О). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по описанию, приведенному в работе [В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130] депрессии не дает.

Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».

Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР ¹Н, ¹³С- и хромато-масс-спектроскопии.

ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на приборе «Bruker AM-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d₆, δ_Н 2.5 м.д., δс 39.5 м.д.).

Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Thermo Scientific Ultimate 3000 с диодной матрицей и масс-спектрометрическим детектором высокого разрешения Q Exactive ионизацией электроспреем в положительном режиме: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15°С, температура термостата колонок 40°С. MSD – параметры: температура источника 256°С, температура газа 300°С, напряжение на капилляре 3.5 kV; колонка Waters Acquity ВЕН С18, 1.7 μm, 2.1х50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин, (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле), скорость потока -0.3 мл/мин.

Найдено % С 43,59; Н 2,32; N 30,38; C₁₀H₆N₆O₄

Вычислено % С 43,80; H 2,19; N 30,66

Масс-спектр [MS (ES)] m/z 275.0523 [М+Н]⁺

ИК (см^-1, KBr) 3108, 2992, 2958, 2932, 2840, 2828, 1656, 1596, 1560, 1532, 1496, 1448, 1432, 1416, 1380, 1336, 1292, 1280, 1260, 1228, 1192, 1168, 1124, 1060, 1028, 1004, 996, 988, 964, 932, 852, 808, 772, 752, 720, 656, 640

ЯМР-спектры приведены для смеси четырех таутомеров [Н.Л. Меркулова, В.М. Даниленко, В.Л. Королев, Т.С. Пивина, В.П. Ившин. Исследование таутомерии имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов методами хромато-масс-, ЯМР-спектроскопии и квантовой химии. //Тез. докл. Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 5-9 июня, 2017, 232; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 1250-1255; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных [имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130] в соотношении 0.02:0.13:1:0.31 (по данным ЯМР¹Н).

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д.): 5.12 (уш.с. CH₂N); 5.15 (д. 1H, Н_Б, =СН₂, ³J_транс = 16.00); 5.30 (д. 1H, Н_А, =СН₂, ³J_цис = 10.30); 6.13 (м. 1Н, =СН, ³J = 16.00, ³J = 10.30, ³J = 5.30); 8.39 с, 8.43 с, 8.48 с, 8.51 с (1H, CH). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.) 49.4, 50.0 (N-CH₂-CH=CH₂); 103.8, 105.6 (С=N(O)O); 117.2, 118.6, 119.3, 121.2, 132.2, 134.1 (=C-N=C_, =C-NH-C, N-CH₂-CH=CH₂, N-CH₂-CH=CH₂); 141.7, 144.5, 145.7, 146.1 (CH и C=NO).

Низкая интенсивность, а также уширение сигналов в спектрах ЯМР ¹³С N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана приводит к уменьшению количества сигналов ароматических атомов углерода.

Изобретение относится к способу получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана алкилированием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана бромистым аллилом в среде диметилформамида. Технический результат: разработан новый способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана, позволяющий упростить способ и повысить выход целевого продукта. 1 ил., 1 пр.

Способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’] дифуроксана, отличающийся тем, что алкилирование имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана проводят бромистым аллилом при 20°С в среде диметилформамида.