Способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана Российский патент 2019 года по МПК C07D498/14 

Описание патента на изобретение RU2707296C1

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана.

N-Цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксан является эффективным ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (IC50 0.41 мкМ) [А.А. Алексеев, диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Москва 2015 г], превосходящим по доза-зависимому ингибированию агрегации тромбоцитов ряд известных соединений, демонстрирующих выраженный антиагрегационный эффект [Патент RU №2396271, 2009 г.], наиболее активным из которых является Arg-Gly-Gly-Asp-Trp (IC50 6,3 мкМ).

Известен способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. //Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462; В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений – NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ – 2010», ISS “SI-2010”: Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с.396-402; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130 ] алкилированием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана хлорацетонитрилом в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6) и выделением продукта известными способами (фиг. 1). Реакция проходит за 170 часов. Выход продукта составляет 50%.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана, позволяющего упростить способ получения и повысить выход целевого продукта.

Технический результат достигается проведением алкилирования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана бромацетонитрилом в среде диметилформамида и выделением продукта известными способами. Реакция проходит за 2 часа. Выход продукта составляет 97%.

Предлагаемый способ позволяет сократить время прохождения реакции в 85 раз, упростить способ получения и повысить выход продукта на 47%.

Предлагаемый способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана иллюстрируется следующим примером.

Пример. К 0,500 г (2,14 ммоль) имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана в 3 мл диметилформамида при перемешивании последовательно добавляли 0,387 мл (2.78 ммоль) триэтиламина и 0,194 мл (2.78 ммоль) бромацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 20°С, разбавляли водой, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0,568 г продукта (выход 97 %). т.пл. 221-223°С (С2Н5ОН/Н2О). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по описанию, приведенному в работе [В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130] депрессии не дает.

Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».

Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР 1Н, 13С- и хромато-масс-спектроскопии.

ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе «Bruker AM-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d6, δН 2.5 м.д., δс 39.5 м.д.).

Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Thermo Scientific Ultimate 3000 с диодной матрицей и масс-спектрометрическим детектором высокого разрешения Q Exactive ионизацией электроспреем в положительном режиме: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15ºС, температура термостата колонок 40ºС. MSD – параметры: температура источника 256 ºС, температура газа 300ºС, напряжение на капилляре 3.5 kV; колонка Waters Acquity ВЕН С18, 1.7 µm, 2.1х50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин, (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле), скорость потока -0.3 мл/мин.

Найдено % С 39,31; Н 1,42; N 35,68 С9H3N7O4

Вычислено % С 39,56; Н 1,10; N 35,90

Масс-спектр [MS (ES)] m/z 274.0320 [М+Н]+

ИК (см-1, KBr) 3120, 2996, 2932, 2260, 1656, 1604, 1560, 1532, 1492, 1456, 1424, 1412, 1400, 1380, 1340, 1284, 1256, 1232, 1192, 1064, 1040, 992, 964, 920, 864, 812, 776, 752, 720, 696, 660, 636

ЯМР-спектры приведены для смеси четырех таутомеров [Н.Л. Меркулова, В.М. Даниленко, В.Л. Королев, Т.С. Пивина, В.П. Ившин. Исследование таутомерии имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов методами хромато-масс-, ЯМР-спектроскопии и квантовой химии. //Тез. докл. Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 5-9 июня, 2017, 232; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 1250-1255; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных [имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130 ] в соотношении 0.13:0.38:1:0.56 (по данным ЯМР1Н).

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 5.78 с, 5.81 с (2Н, СН2); 8.52 с, 8.56 с, 8.59 с, 8.60 с (1H, CH). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.) 35.5, 36.3 (N-CH2-CN); 103.5, 105.5 (С=N(O)O); 114.8, 115.6, 118.7, 119.0, 121.1, 129.8, 130.6, 132.1 (=C-N=C, =C-NH-C, N-CH2-CN ); 141.5, 143.3, 144.2, 145.9, 146.1, 147.0 (CH, C=NO).

Низкая интенсивность, а также уширение сигналов в спектрах ЯМР 13С N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана приводит к уменьшению количества сигналов ароматических атомов углерода.

Похожие патенты RU2707296C1

название год авторы номер документа
Способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана 2019
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Кузнецов Павел Евгеньевич
  • Максимов Владимир Алексеевич
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2718905C1
Способ получения N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана 2020
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Кузнецов Павел Евгеньевич
  • Максимов Владимир Алексеевич
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2725631C1
Способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана 2018
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Даниленко Виталий Михайлович
  • Пивина Татьяна Степановна
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2675159C1
Способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана 2019
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Даниленко Виталий Михайлович
  • Пивина Татьяна Степановна
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2700931C1
Способ получения С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана 2019
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Даниленко Виталий Михайлович
  • Пивина Татьяна Степановна
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2692680C1
Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксана 2017
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Брылев Максим Игоревич
  • Алексеев Алексей Анатольевич
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2663846C1
Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана 2016
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Топоров Владислав Владимирович
  • Даниленко Виталий Михайлович
  • Ившин Виктор Павлович
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Павлова Людмила Анатольевна
RU2618230C1
N-КАРБОКСИМЕТИЛИМИДАЗО[4,5-е]БЕНЗО[1,2-с;3,4-с']ДИФУРОКСАН 2014
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Топоров Владислав Владимирович
  • Даниленко Виталий Михайлович
  • Ившин Виктор Павлович
  • Алексеев Алексей Анатольевич
  • Павлова Людмила Анатольевна
RU2544547C1
ГЕТЕРОМЕРНЫЕ ПЕПТИДЫ НА ОСНОВЕ ИМИДАЗО[4,5-е]БЕНЗО[1,2-с;3,4-с']ДИФУРОКСАНА, ИНГИБИРУЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ 2014
  • Алексеев Алексей Анатольевич
  • Брылев Максим Игоревич
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Лизунов Антон Юрьевич
  • Павлова Людмила Анатольевна
  • Белушкина Наталья Николаевна
RU2550223C1
N-КАРБ(АРГИНИЛ)ОКСИМЕТИЛИМИДАЗО[4,5-е]БЕНЗО[1,2-с;3,4-с']ДИФУРОКСАН, ИНГИБИРУЮЩИЙ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ 2014
  • Алексеев Алексей Анатольевич
  • Брылев Максим Игоревич
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Батуев Евгений Андреевич
  • Павлова Людмила Анатольевна
  • Белушкина Наталья Николаевна
RU2549355C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 707 296 C1

Реферат патента 2019 года Способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана. Способ характеризуется тем, что алкилирование имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана проводят бромацетонитрилом в среде диметилформамида. Предлагаемый способ позволяет сократить время протекания реакции и повысить выход продукта. 1 ил., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 707 296 C1

Способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана, отличающийся тем, что алкилирование имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана проводят бромацетонитрилом в среде диметилформамида.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2707296C1

V.L
KOROLEV ET AL., Synthesis of N-substituted imidazo[4,5-e]benzo[1,2-c;3,4-c']difuroxans, RUSS
CHEM
BULL., INT
ED., 2017, Vol
Приспособление для соединения пучка кисти с трубкою или втулкою, служащей для прикрепления ручки 1915
  • Кочетков Я.Н.
SU66A1
Походная разборная печь для варки пищи и печения хлеба 1920
  • Богач Б.И.
SU11A1
Способ утилизации энергии ветра 1921
  • Архипов С.Ф.
SU2126A1
V.L
KOROLEV ET AL., Synthesis of imidazo[4,5-e]benzo[1,2-c;3,4-c']difuroxanes, RUSS
CHEM
BULL., INT
ED., 2017, Vol
Приспособление для соединения пучка кисти с трубкою или втулкою, служащей для прикрепления ручки 1915
  • Кочетков Я.Н.
SU66A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Фрикционная передача 1923
  • Красин Б.Г.
SU1250A1
Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксана 2017
  • Лоторев Дмитрий Сергеевич
  • Брылев Максим Игоревич
  • Алексеев Алексей Анатольевич
  • Королев Вячеслав Леонидович
  • Меркулова Наталья Леонидовна
  • Кудрявцева Татьяна Николаевна
RU2663846C1

RU 2 707 296 C1

Авторы

Королев Вячеслав Леонидович

Меркулова Наталья Леонидовна

Лоторев Дмитрий Сергеевич

Пивина Татьяна Степановна

Кузнецов Павел Евгеньевич

Максимов Владимир Алексеевич

Кудрявцева Татьяна Николаевна

Даты

2019-11-26Публикация

2019-07-31Подача