Способ получения N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана Российский патент 2020 года по МПК C07D498/14 A61K31/4245 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана.

N-Карбэтоксиметил-С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксан является эффективным ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (IC₅₀ 0,30 мкМ) [А.А. Алексеев, диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Москва 2015 г], превосходящим по доза-зависимому ингибированию агрегации тромбоцитов ряд известных соединений, демонстрирующих выраженный антиагрегационный эффект [Патент RU №2396271, 2009 г.], наиболее активным из которых является Arg-Gly-Gly-Asp-Trp (IC₅₀ 6,3 мкМ).

Известен способ получения N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо [4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. //Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462; В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений – NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ – 2010», ISS “SI-2010”: Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с.396-402; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130 ] алкилированием С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана этиловым эфиром хлоруксусной кислоты в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6) и выделением продукта известными способами. Реакция проходит за 240 часов при температуре 20^оС. Выход продукта составляет 68%.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана, позволяющего упростить способ получения и повысить выход целевого продукта.

Технический результат достигается проведением алкилирования С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана этиловым эфиром бромуксусной кислоты в среде диметилформамида и выделением продукта известными способами. Реакция проходит за 5 часов при температуре 20^оС. Выход продукта составляет 93%.

Предлагаемый способ позволяет сократить время прохождения реакции в 48 раз, упростить способ получения и повысить выход продукта на 25%.

На фиг. 1 приведена схема алкилирования С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана этиловым эфиром бромуксусной кислоты, на фиг.2 приведена схема таутомеризации С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана.

Предлагаемый способ получения N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо [4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана иллюстрируется следующим примером.

Пример. К 0,533 г (2,140 ммоль) С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана в 3 мл диметилформамида при перемешивании последовательно добавляли 0,328 мл (2,354 ммоль) триэтиламина и 0,310 мл (2,782 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. при 20°С, разбавляли водой, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0,665 г продукта (выход 93 %). т.пл. 144-146°С (С₂Н₅ОН/Н₂О). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по описанию, приведенному в работе [В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130] депрессии не дает.

Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».

Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР ¹Н, ¹³С- и хромато-масс-спектроскопии.

ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на приборе «Bruker AM-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d₆, δ_Н 2.5 м.д., δс 39.5 м.д.).

Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Thermo Scientific Ultimate 3000 с диодной матрицей и масс-спектрометрическим детектором высокого разрешения Q Exactive ионизацией электроспреем в положительном режиме: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15ºС, температура термостата колонок 40ºС. MSD – параметры: температура источника 256 ºС, температура газа 300ºС, напряжение на капилляре 3.5 kV; колонка Waters Acquity ВЕН С18, 1.7 µm, 2.1х50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин, (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле), скорость потока -0.3 мл/мин.

Найдено % С 43,48; Н 2,59; N 25,43 C₁₂H₁₀N₆O₆

Вычислено % С 43,11; Н 2,99; N 25,15

Масс-спектр [MS (ES)] m/z 335.0735 [М+Н]⁺

ИК (см^-1, KBr) 2994, 2986, 1743, 1656, 1597, 1566, 1532, 1491, 1437, 1397, 1372, 1352, 1246, 1234, 1217, 1113, 1063, 1020, 978, 957, 879, 824, 803, 741, 678, 649

ЯМР-спектры приведены для смеси четырех таутомеров [Н.Л. Меркулова, В.М. Даниленко, В.Л. Королев, Т.С. Пивина, В.П. Ившин. Исследование таутомерии имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов методами хромато-масс-, ЯМР-спектроскопии и квантовой химии. //Тез. докл. Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 5-9 июня, 2017, 232; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 1250-1255; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных [имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130 ].

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д.): 1.23, 1.24 (д. т. 3Н, СН₃СН₂, ³J=7.12); 2.57 (м. 3Н, СН₃С=); 4.21, 4.22 (д. к. 2Н, СН₂СН₃, ³J=7.12); 5.37 (уш. с. 2Н, СН₂N). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.) 13.7 , 14.0 ( C-СН₃); 14.8 (N-CH₂-C(O)-O-CH₂-CH₃); 48.3, 49.0 (N-CH₂-C(O)-O-CH₂-CH₃); 62.7, 62.9 (N-CH₂-C(O)-O-CH₂-CH₃); 104.6, 106.1 (С=N(O)O); 120.2, 120.6, 127.7, 128.4, 130.8 (=C-N=C_, =C-NH-C); 142.2, 144.2, 145.1 (C=NO); 155.5, 155.6 (C-CH₃); 167.6, 167.7, 168.4 (C=O).

Низкая интенсивность, а также уширение сигналов в спектрах ЯМР ¹³С N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана приводит к уменьшению количества сигналов ароматических атомов углерода.

Изобретение относится к способу получения N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана. Способ заключается в алкилировании С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана этиловым эфиром бромуксусной кислоты в среде диметилформамида. Предложенный способ позволяет уменьшить время синтеза и повысить выход целевого продукта. 2 ил., 1 пр.

Способ получения N-карбэтоксиметил-С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана, отличающийся тем, что алкилирование С-метилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана проводят этиловым эфиром бромуксусной кислоты в среде диметилформамида.