2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью Российский патент 2021 года по МПК C07D207/36 A61K31/4015 A61P29/02 

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к структуре, анальгетической активности и способу синтеза новых индивидуальных соединений класса 3-гидрокси-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-онов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений - 4-бензоил-3-гидрокси-1-(п-толил)-5-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-она, являющегося продуктом взаимодействия 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с основанием Шиффа («Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с образованием 4-бензоил-3-окси-1-n-толил-5-фенил-2,5-дигидро-2-пирролона», Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н., Иваненко О.И. ЖОрХ, 1986, 22, №8, 1790-1791), образующихся по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получить 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусную кислоту, обладающую анальгетической активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусной кислоты и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона с тиогликолевой кислотой в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный хлороформ.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусной кислоты, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота (4а).

К раствору 1.15 ммоль 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3а) в 10 мл хлороформа приливали раствор 1.15 ммоль тиогликолевой кислоты в 5 мл хлороформа при комнатной температуре, растворитель упаривали. Выход 70%, т. пл. 156-158°С.

Соединение (4а) C₁₅H₁₄BrNO₆S.

Найдено, %: С 43.56; Н 3.18; N 3.21

Вычислено, %: С 43.28; Н 3.39; N 3.37.

Соединение (4а) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3415 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3147 см^-1, карбоксильной группы уксусной кислоты при 1732 см^-1, лактамной карбонильной группы при 1715 см^-1 и ароильной карбонильной группы при 1617 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует синглет метиленовых протонов от уксусной кислоты при 3.00 м.д. (д, 2Н, SCH₂, J 2.0 Гц), группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.29-3.38 м.д. (м, 1Н, NCH₂CH₂OH), 3.53-3.65 м.д. (м, 2Н, NCH₂CH₂OH), 3.71-3.77 м.д. (м, 1Н, NCH₂CH₂OH), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 3.88 м.д., синглет протона в пирролоновом цикле при 5.66 м.д. и уширенный синглет протона енольной группы ОН при 12.53 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (4а) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединения (4а) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр. 184, М., Медицина, 1978). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (Таблица), что соединения обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусную кислоту (4а) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Изобретение относится к 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусной кислоте

, обладающей анальгетической активностью. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения, осуществляемому путем взаимодействия 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона с тиогликолевой кислотой в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат – получено новое соединение, которое может быть использовано в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающее анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота

,

обладающая анальгетической активностью.

2. Способ получения 2-((3-(4-бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусной кислоты по п. 1, отличающийся тем, что 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трион подвергают взаимодействию с тиогликолевой кислотой в среде растворителя по следующей схеме:

с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс ведут при комнатной температуре.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют безводный хлороформ.