Методика лечения стрессового недержания мочи объем-образующим веществом, содержащим коллаген и аутологичную плазму, обогащенную тромбоцитами Российский патент 2023 года по МПК A61K8/65 A61K35/16 A61P21/00 

Область техники:

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, гинекологии с целью лечения или облегчения симптомов при недержании мочи при напряжении.

Уровень техники:

Недержание мочи - патологическое состояние, характеризующееся непроизвольным выделением мочи из уретры. Выделяют несколько видов недержания мочи. Согласно данным Европейских стран, наиболее распространенный вариант недержания мочи - при напряжении [1]. Недержание мочи при напряжении (стрессовое недержание мочи/НМПН) - непроизвольное выделение мочи при внезапном повышении внутрибрюшного давления: кашель, смех, чихание. Недержание мочи не является редкой проблемой среди женщин: согласно данным Европейских стран более 35% опрошенных женщин указали на наличие симптомов недержания мочи, тем временем как адсорбирующее белье использовалось около 50% опрошенными [1]. Распространенность недержания мочи у женщин в России составляет около 38,6%) [2]. Отсутствие осведомленности пациентов и врачей - специалистов на амбулаторном этапе, интимность проблемы и ряд других причин заставляют задуматься о более высоких цифрах неофициальной статистики распространенности недержания мочи среди женщин. Попытку объяснить НМПН у женщин предпринимали многие ученые, однако в настоящий момент наиболее актуальной и цитируемой считается интегральная теория U. Ulmsten (1997). Согласно этой теории, удержание мочи, кала и правильная анатомия малого таза достигается тремя разнонаправленными силами: действующие в переднем заднем, нижнем направлениях. В переднем отделе эта сила обусловлена пубоуретральной связкой. При ее недостаточности - формируются условия для преобладания других векторов, что создает условия для потери мочи. Пубоуретральная связка содержит в себя гладкомышечные волокна. Во время акта повышения внутрибрюшного давления, мочевой пузырь и шейка мочевого пузыря идут каудально, при этом пубоуретральная связка остается на месте (фиксирует или укорачивает), создавая колено уретры. При дисфункции связки - во время повышения внутрибрюшного давления, пубоуретральная связка удлиняется, создавая уретру формой «прямой трубки». Все это обуславливает гипермобильность уретры и обуславливает недержание мочи [3]. Не менее важно понимать анатомию вышеописанной связки, так как она локализуется в проксимальной и средней трети уретры согласно теории J.O.L. De. Lancey. и образует своего рода «влагалищный гамак». Дисфункция пубоуретральной связки может быть обусловлена влагалищными родами, когда одной из точек фиксации является задне-нижняя поверхность лобкового сочленения и повреждение связки. Однако в клинической практике встречается и ряд пациентов с НМПН без родов в анамнезе, что может говорить о врожденной/приобретенной неполноценности связочного аппарата. Согласно научным работам, у пациенток с недержанием мочи при напряжении увеличен распад коллагена, обусловленный увеличением количества матричных металлопротеиназ, и снижением количества их ингибиторов - тканевых матричных металлопротеиназ [4].

Методики лечения пациенток с НМПН могут быть разделены на две категории: консервативные и оперативные. Среди консервативных методов выделяют упражнения Кегеля, медикаментозные препараты, локальные эстрогены. Необходимость длительного выполнения упражнений Кегеля без краткосрочного видимого эффекта, а также побочные действия медикаментозных препаратов, чаще всего не позволяют быть методом выбора при лечении НМПН. Было предложено несколько методик хирургического лечения. Среди наиболее актуальных: кольпосуспензия по Берчу, аутологичные фасциальные слинги, синтетические слинг. Последние являются в настоящий момент золотым стандартом лечения недержания мочи при напряжении.

Несмотря на существующий золотой стандарт, данная методика не является «безобидной». Согласно клиническим рекомендациям по недержанию мочи от 2020 года, среди ранних осложнений может отмечать перфорация мочевого пузыря 4,9%-11%, гематома 1,7%-1,9%, затрудненное мочеиспускание 4,9%, повреждение запирательного нерва 0,9%. Среди отсроченных: de - novo ургентный синдром 15%, дискомфорт при половой жизни 20%, дискомфорт в надлобковой области 7,5%. Немаловажно отметить снижение эффективности последующих оперативных вмешательств при рецидивах недержания мочи стрессовой формы. Все эти факторы, а также наличие искусственного материала в теле призывают искать альтернативные инструменты для некоторых категорий пациентов.

Одним из изучаемых направлений до сих пор остается малоинвазивное лечение стрессового недержания мочи посредством парауретрального введения объем - образующих веществ. Использование объем - образующих веществ для лечения недержания мочи при напряжении стали использовать с 20 века. Со временем, было предложена большое количество агентов для наполнения: тефлон, этиленвиниловый спирт, полимер гиалуроновой кислоты, аутлогичный жир. Все вышеописанные агенты имели ряд недостатков: миграция вещества, воспаление, техническая сложность процедуры введения, аллергические реакции. В настоящий момент доступны несколько: гидроксилопатит кальция, полидиметилсилоксановый эластомер, полиакриламидный гидрогель с соответствующими торговыми названиями [5]. Вышеописанные препараты в настоящий момент не представлены на рынке Российской Федерации. Наиболее часто используемым объем - образующим веществом в нашей стране является гиалуроновая кислота. Несмотря на отсутствие приоритета при выборе метода лечения пациентки с НМПН, место введению объем - образующих веществ до конца не определено. Ряд работ указывают их возможность использования, в том числе и у пожилых пациентов: безопасно, эффективность до 73,2% [6]. Важно помнить, что проблема стрессовой формы недержания мочи не является специфичной для женщин и может отмечаться так же у мужчин. Недержание мочи стрессовой формы у мужчин является осложнением хирургического лечения по поводу рака предстательной железы - радикальной простатэктомии. Уретральный сфинктер в норме, состоящий из 2 компонентов: внутренний (гладкомышечный), наружный (поперечнополосатый) - обеспечивают активное и пассивное удержание мочи. Некоторыми авторами отмечено смещение сфинктера вверх при его сокращении [7]. Недостаточность задних опорных структур после простатэктомии во время сокращения сфинктера позволяет включить в арсенал хирургического лечения: синтетические слинги, объем - образующие вещества.

Был проведен анализ существующих патентов с помощью сервисов FIPS, Яндекс патенты, WIPO. Поиск обнаружил 1 ближайший аналог с помощью сервиса FIPS: Способ малоинвазивного лечения стрессового недержания мочи у женщин (Патент RU 2748118 С1).

Основные признаки аналога: методика малоинвазивного лечения стрессового недержания мочи у пациенток, не завершивших репродуктивную функцию. Авторы предлагают использовать объем - образующее вещество в составе которого находится 2% нестабилизированная гиалуроновая кислота в комбинации с аутологичной плазмой, обогащенной тромбоцитами (Platelet Rich Plasma/PRP)). Подготовка PRP осуществляется с помощью использования коммерческой системы Regen - Lab. Протокол центрифугирования предполагает однократное вращение: 3100 оборотов в течении 5 минут, гравитационная скорость 1500 G.

Инъекция комбинации препаратов проводятся после предварительной местной аппликационной анестезии влагалища (Катеджель с лидокаином/ Инстиллагель). Измеряя длину уретры с использованием уретрального катетера Фоли №14 и нанося соответствующие отметки на проводнике Люэра, последний вводят в мочеиспускательный канал до уровня отметки. С помощью проводника Люэра проводят интрауретральные инъекции в подслизистый слой средней трети уретры по 1 мл в 3,6,9,12 часов условного циферблата. Гиалуроновая кислота и PRP создают внутренний укрепляющий каркас, не позволяющий стенкам растягиваться, уменьшает просвет, препятствуя непроизвольному мочеиспусканию. Авторы патента отмечают роль гиалуроновой кислоты и PRP в стимуляции собственного коллагеногенеза, улучшении реваскуляризации тканей - все это будет способствовать нормализации работы уретро - везикального сфинктера, снижению частоты мочеиспусканий и повышению качества жизни. Вышеописанный запатентованный метод может иметь ряд неучтенных моментов.

Врачу необходимо помнить и предупреждать пациентку о том, что гиалуроновая кислота распадается в организме под действием гиалуронидазы - обеспечивает удовлетворительный, но краткосрочный эффект. Несмотря на описываемую эффективность до 12 месяцев, авторы патента отмечают необходимость выполнения повторной манипуляции через 1 месяц. Использование интрауретрального введения препарата в подлизистый слой с помощью проводника Люэра не позволят достоверно контролировать степень коаптации слизистой уретры, что может обуславливать снижение эффективности процедуры/приводить к осложнениям (задержка мочи). Доставка факторов роста в составе PRP в подслизистый слой уретры не позволяет последним достичь пубоуретральной связки, которая играет определяющую роль в акте удержания мочи согласно интегральной теории Ulmsten.

Не менее важным моментом для пациента является финансовая нагрузка: использование коммерческих систем для получения PRP, качественных препаратов гиалуроновой кислоты, необходимость многократных повторных инъекций может быть сопоставимо в экономическом аспекте с синтетическим слингом для лечения недержания мочи у женщин.

Раскрытие изобретения:

Целью изобретения является лечение/уменьшение симптомов у пациентов с недержанием мочи при напряжении.

Технический результат: изобретение обеспечивает мнгновенное повышение резистентности уретры, увеличивая степень коаптации слизистой уретры, за счет компрессии объем - образующим веществом, что позволяет нивелировать клиническую симптоматику стрессовой формы недержания мочи, улучшая качество жизни пациента. Изобретение так же обеспечивает отсроченный эффект - доставку коллагена и факторов роста (TGF-В, CTGF, KGF, PDGF, VEGF, EGF, FGF, IGF-1, биологически активные компоненты плотных гранул тромбоцитов, плазменные факторы) в область пубоуретральных связок, что будет способствовать неоколлагеногенезу, реваскуляризции и укреплению последних.

Патентуемая новинка обладает следующими отличительными характеристиками. В качестве препарата для инъекции используется коллаген в комбинации с PRP.

PRP готовится ручным способом по соответствующим протоколам, с последующим лабораторным контролем количества тромбоцитов. Лабораторный контроль позволяет оценить качество полученного препарата на предмет соответствия определению PRP. После получения препарата он активируется, с целью высвобождения ростовых факторов из тромбоцитов. Использование данного подхода позволяет полностью контролировать этапы получения PRP, обеспечивая необходимый продукт. Ручной метод приготовления PRP снижает финансовую нагрузку на учреждение/пациента. Использование методики парауретрального введения препарата на 2,4,8,10 часах условного циферблата в проксимальной и средней трети уретры позволяет под эндоскопическим контролем контролировать степень коаптации слизистой уретры, а также доставлять факторы роста тромбоцитов и коллаген в область связочного аппарата уретры.

Использование патентуемого метода может быть рассмотрено в качестве альтернативного метода лечения НМПН пациенток детородного периода, пациенток с легкой степенью недержания мочи, пациенток с рецидивом недержания мочи, пациенток соматически отягощенным статусом, при отсутствии технических возможностей и профессиональных навыков хирурга установки субуретрального слинга, у мужчин со стрессовым недержанием мочи после радикальной простатэктомии.

Осуществление изобретения:

Способ осуществления изобретения достигается за счет парауретральных инъекций гелеобразного коллагена в комбинации с аутологичной плазмой, обогащенной тромбоцитами. Этапы осуществления:

1 этап: Ручное приготовление плазмы, обогащенной тромбоцитами Плазма, обогащенная тромбоцитами, готовится ручным способом. Производится забор венозной крови у пациентки в 2 вакумные пробирки с антикоагулянтом цитрат - декстрозы - натрия ACD-A. После забора венозной крови пробирки должны быть перевернуты 5-10 раз для предотвращения формирования фибриновых сгустков.

2 этап: Двукратное центрифугирование

1 спин центрифугирования проводится в режиме RCF (Relative centrifugal force) 900 в течении 5 минут (радиус центрифуги 18,8 см). После проведенного 1 спина формируются 3 слоя: производится забор верхнего слоя и среднего слоя. Последние перемещаются в пустую пробирку без антикоагулянта. Проводится второй спин с параметрами: RCF 1500 в течении 15 минут (радиус центрифуги 18,8 см). После второго спина центрифугирования в полученном препарате убирается верхние 2/3, оставшаяся 1/3 часть является PRP

3 этап: Проводится лабораторный контроль на предмет концентрации тромбоцитов в полученном препарате PRP. Условием успешного получения препарата считается увеличение в нем тромбоцитов в 3-5 раз по сравнению с базовым уровнем. После лабораторного контроля производится активация PRP с использованием хлорида кальция в соотношение 1:10.

4 этап. Получение комбинированного препарата, анестезия.

Смешивание PRP и коллагена проводится с использованием шприцов с замком Luer - Lock 1:2 соответственно. В асептических условиях производится аппликационная анестезия с использованием геля с лидокаином и хлоргексидином (Катеджель) в объеме 5 мл с экспозицией 10 минут. Затем проводится местная анестезия с использованием местных анестетиков Ропивакаин 7.5 мг/мл с NaCl 0,9% в соотношение 1:1 в объеме 2 мл. в парауретральной области.

5 этап. Введение препарата

Парауретральная инъекция выполняется иглой для спинномозговой анестезии типа Квинке толщиной 20 G длинной 70-90 мм в зависимости от индивидуальной длинны уретры, параллельно уретре, по ее ходу. Введение проводится на уровне средней и проксимальной трети уретры в 4 точках: 2,4,8,10 условного циферблата. Учитывая повышенный расход объем - образующего вещества при парауретральном введении, в каждую из 4 точек вводится от 1 до 3 мл препарата. Введение препарат производится непосредственно под эндоскопическим контролем коаптации слизистой уретры.

6 этап. Динамическое наблюдение после проведенного лечения в течении 1-3 часов с целью оценки восстановления мочеиспускания и остаточного объема мочи.

Пример использования изобретения для лечения недержания мочи при напряжении у женщин.

Пациентка Н. 32 лет обратилась на консультацию с жалобами на недержание мочи. Недержание проявляется при физических нагрузках, кашле. Вышеуказанные жалобы беспокоят около 1,5 лет. Использует 1-реже 2 гинекологические ежедневные прокладки. Упражнения Кегеля в течении 2 месяцев - без эффекта, препараты группы СИОЗС принимать отказывалась. В анамнезе 1 естественные роды, крупный плод. Планирует повторную беременность. Пациентка занимается триатлоном.

При осмотре в кресле: влагалище рожавшей женщины. Данных за пролапс гениталий не получено. Кашлевая проба - слабо положительная.

По результатам УЗИ мочевыводящей системы: данных за патологические изменения не получено.

Диагноз: недержание мочи при напряжении.

Учитывая анамнестические данные, с пациенткой проведена подробная разъяснительная беседа о характере заболевания, существующих методах лечения, возможных осложнениях. Принято решение о проведении оперативного лечения в объеме парауретральных инъекциях препарата коллагена в комбинации с плазмой, обогащенной тромбоцитами. Было получено две пробирки с целью приготовления PRP в лабораторных условиях с последующей активацией тромбоцитов. Выполнено оперативное лечение: после проведения местной анестезии вышеописанным методом, проведены парауретральные инъекции комбинированного препарата (коллаген + плазма, обогащенная тромбоцитами) на 2,4,8,10 часах условного циферблата под эндоскопическим контролем по 1-2 мл в каждую из точек. После проведения манипуляции пациентка сразу отметила клиническое улучшение: кашель, интенсивная ходьба не сопровождались потерей мочи. Контроль остаточной мочи - 10 мл. Динамической контроль на 1,4,8 месяц показал сохранение эффекта от проведенного лечения.

Список литературы

1. Hunskaar S, Lose G, Sykes D, Voss S. The prevalence of urinary incontinence in women in four European countries. BJU Int. 2004 Feb; 93(3):324-30. doi: 10.1111/j.1464-410x.2003.04609.x. PMID: 14764130.

2. Пушкарь Д.Ю., Диагностика и лечение сложных и комбинированных форм недержания мочи у женщин. Автореф. дис. док. мед. наук. М., 1996

3. Петров С.Б., Куренков А.В., Шкарупа Д.Д, Карнаухов И.В. Механизм удержания мочи при напряжении у женщин и предпосылки клинической эффективности синтетического среднеуретрального слинг II Ж. акуш. и жен. болезн.. 2009. №3.

4. Chen ВН, Wen Y, Li Н, Polan ML. Collagen metabolism and turnover in women with stress urinary incontinence and pelvic prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2002; 13(2):80-7; discussion 87. doi: 10.1007/s001920200020. PMID: 12054187.

5. Цуканов А.Ю., Мирзакадиев A.A., Дункурс A.B. Объем-образующие вещества в лечении стрессового недержания мочи у женщин. Вестник урологии. 2020; 8(2):99-106. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2020-8-2-99-106

6. Mohr S, Siegenthaler М, Mueller MD, Kuhn A. Bulking agents: an analysis of 500 cases and review of the literature. Int Urogynecol J. 2013 Feb; 24(2):241-7. doi: 10.1007/s00192-012-1834-8. Epub 2012 Jim 16. PMID: 22707004.

7. Burnett A.L., Mostwin J.L. In situ anatomical study of the male urethral sphincteric complex: relevance to continence preservation following major pelvic surgery. J Urol 1998; 160:1301-6. DOI: 10.1016/S0022-5347(01)62521-7.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и гинекологии, и может быть использовано с целью лечения недержания мочи при напряжении. Предлагается способ лечения стрессового недержания мочи объем-образующим материалом, заключающийся в том, что в состав объем-образующего вещества входит коллаген и аутологичная плазма, обогащенная тромбоцитами, которые вводятся в парауретральное пространство, при этом способ проводится в несколько этапов: приготовление плазмы, обогащенной тромбоцитами, путем двойного центрифугирования, при этом первый спин центрифугирования проходит RCF 900 в течение 5 минут, радиус ротора 18.8 см, после первого центрифугирования забирается верхний и средний слои для второго спина, который проводится RCF 1500 в течение 15 минут, радиус ротора 18.8 см, после которого убирается верхние 2/3 полученного препарата, а оставшаяся 1/3 является плазмой, обогащенной тромбоцитами; проведение лабораторного контроля полученной плазмы и при получении количества тромбоцитов в 3-5 раз выше базовых показателей препарат активируется хлоридом кальция 1:10; проведение аппликационной анестезии с использованием геля 5 мл, содержащего лидокаин и хлоргексидин, с экспозицией 10 минут; проведение местной анестезии раствором Ропивакаина 7,5 мг/мл, приготовленным путем разведения до 2 мл NaCl 0,9% в соотношении 1:1; приготовление объем-образующего вещества путем смешивания коллагена и плазмы, обогащенной тромбоцитами, в соотношении 2:1 соответственно; выполнение парауретральных инъекций иглой для спинномозговой анестезии типа Квинке толщиной 20G длинной 70-90 мм в зависимости от длины уретры, инъекции выполняются по ходу уретры, параллельно ей, в парауретральной области на уровне средней и проксимальной третей уретры в 4 точках на 2, 4, 8, 10 часах условного циферблата по 1-3 мл под непосредственным эндоскопическим контролем, контролируя степень коаптации слизистой уретры; последующее наблюдение за пациентом в течение 1-3 часов с целью оценки восстановления мочеиспускания и оценки остаточного объема мочи, с динамическим контролем на 1, 4, 8 месяц после лечения. Вышеописанный способ позволяет повысить резистентность уретры, увеличить степень коаптации слизистой уретры за счет компрессии объем-образующим веществом, что позволяет нивелировать клиническую симптоматику стрессовой формы недержания мочи, улучшая качество жизни пациента. 1 пр.

Способ лечения стрессового недержания мочи объем-образующим материалом, отличающийся тем, что в состав объем-образующего вещества входит коллаген и аутологичная плазма, обогащенная тромбоцитами, которые вводятся в парауретральное пространство, при этом способ проводится в несколько этапов:

приготовление плазмы, обогащенной тромбоцитами, путем двойного центрифугирования, при этом первый спин центрифугирования проходит RCF 900 в течение 5 минут, радиус ротора 18.8 см, после первого центрифугирования забирается верхний и средний слои для второго спина, который проводится RCF 1500 в течение 15 минут, радиус ротора 18.8 см, после которого убираются верхние 2/3 полученного препарата, а оставшаяся 1/3 является плазмой, обогащенной тромбоцитами;

проведение лабораторного контроля полученной плазмы и при получении количества тромбоцитов в 3-5 раз выше базовых показателей препарат активируется хлоридом кальция 1:10;

проведение аппликационной анестезии с использованием геля 5 мл, содержащего лидокаин и хлоргексидин, с экспозицией 10 минут;

проведение местной анестезии раствором Ропивакаина 7,5 мг/мл, приготовленным путем разведения до 2 мл NaCl 0,9% в соотношении 1:1;

приготовление объем-образующего вещества путем смешивания коллагена и плазмы, обогащенной тромбоцитами, в соотношении 2:1 соответственно;

выполнение парауретральных инъекций иглой для спинномозговой анестезии типа Квинке толщиной 20G длинной 70-90 мм в зависимости от длины уретры, инъекции выполняются по ходу уретры, параллельно ей в парауретральной области на уровне средней и проксимальной третей уретры в 4 точках на 2, 4, 8, 10 часах условного циферблата по 1-3 мл под непосредственным эндоскопическим контролем, контролируя степень коаптации слизистой уретры;

последующее наблюдение за пациентом в течение 1-3 часов с целью оценки восстановления мочеиспускания и оценки остаточного объема мочи, с динамическим контролем на 1, 4, 8 месяц после лечения.