СИСТЕМЫ И СПОСОБЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СИНТЕТИЧЕСКОГО ГИПЕРИЦИНА Российский патент 2020 года по МПК C07C50/36 C07C46/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к системам и способам для получения синтетического гиперицина. В частности, настоящее изобретение относится к усовершенствованным системам и способам для получения синтетического гиперицина в больших количествах и с высокой чистотой.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гиперицин представляет собой натуральное соединение, содержащееся в стеблях и лепестках растений рода Hypericum. В указанный род входят восемь семейств и 43 вида, включая распространенный зверобой обыкновенный, Hypericum perforatum. Гиперицин является основным фототоксическим агентом зверобоя обыкновенного. Он имеет химическое название 1,3,4,6,8,13-гексагидрокси-10,11-диметилфенантро [1,10,9,8-ордга]перилен-7,14-дион (другие названия: 4,5,7,4',5',7'-гексагидрокси-2,2'-диметил-мезонафтодиантрон; 1,3,4,6,8,13-гексагидрокси-10,11-диметил-фенантро[1,10,9,8-opqra]перилен-7,14-дион) и представляет собой соединение, состоящее из восьми сопряженных колец, содержащее шесть гидроксильных групп, две карбонильные и две метальные группы, имеющее симметричную конфигурацию относительно центральной оси.

Гиперицин является одним из наиболее важных фенантропериленхинонов, выделяемым, главным образом, из растений рода Hypericum. Повсеместное внимание к противовирусным и противоопухолевым свойствам гиперицина явилось основой для исследований химического синтеза и биосинтеза этого уникального соединения. Тем не менее, специалисты в области органической и биологической химии сталкиваются с проблемами при поиске стратегии синтеза.

Ранее гиперицин выделяли из растений, и это было неэффективно в промышленных масштабах, так как требовало проведения продолжительного способа, включающего экстракцию в крупных колонках с растворителем и трудоемкого хроматографического разделения на колонках с силикагелем. Основная сложность при получении чистого гиперицина из растительных материалов заключается в его отделении от сопутствующего псевдогиперицина. Для этого и требуется указанное выше хроматографическое разделение, в котором элюируется большое количество фракций, и только малая их часть содержит чистое целевое вещество. Концентрация гиперицина в растениях является очень низкой, не более 0,3% в пересчете на сухой растительный материал.

В патенте США №8,629,302 В2, выданном Тобиа (Tobia) с соавторами описан способ получения гиперицина, включающий стадии превращения эмодина в эмодинантрон, который затем димеризуют в соль протогиперицина и путем фотоконверсии превращают в гиперицин. Тем не менее, для эффективной конверсии в гиперицин в способе необходимо повторно использовать раствор протогиперицина, что делает способ немасштабируемым. Кроме того, очищенный гиперицин был гигроскопичным, адсорбировал влагу при хранении и представлял собой смесь соли и кислоты. В настоящее время существует необходимость в новых и высокоэффективных системах и способах для получения синтетического гиперицина, имеющего точно заданный состав, в промышленном количестве.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является обеспечение нового очищенного синтетического гиперицина.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение синтетического гиперицина, содержащего гиперицин в виде мононатриевой соли в форме тригидрата.

Дополнительной задачей настоящего изобретения является обеспечение синтетического гиперицина способом, включающим по меньшей мере одну из следующих стадий:

(а) фотоконверсию протогиперицина в неочищенный гиперицин с применением микрореактора, оборудованного светодиодным (LED) источником света, в периодическом или непрерывном режиме;

(b) растворение неочищенного гиперицина в растворителе при температуре ниже температуры осаждения; фильтрование обработанного гиперицина при обеспечении по меньшей мере одного интервала охлаждения до достижения температуры выше температуры осаждения, в результате чего образуется осадок; промывку и фильтрование осадка предпочтительно в промывочном растворителе; и

(c) обработку неочищенного гиперицина по меньшей мере одним солеобразующим реагентом в растворителе при температуре ниже температуры осаждения; фильтрование обработанного гиперицина при обеспечении по меньшей мере одного интервала охлаждения до достижения температуры выше температуры осаждения, в результате чего образуется осадок; промывку и фильтрование осадка предпочтительно в промывочном растворителе, где по меньшей мере после одной из стадий (а), (b) и (с) проводят сушку очищенного гиперицинового продукта азотом, водяным паром или воздухом в вакууме.

Другой задачей настоящего изобретения является предложение способа получения очищенного синтетического гиперицина, включающего

(a) фотоконверсию протогиперицина в неочищенный гиперицин;

(b) обработку неочищенного гиперицина солеобразующим реагентом в растворителе при температуре ниже температуры осаждения;

(c) фильтрование неочищенного гиперицина, полученного на стадии (b), при обеспечении по меньшей мере одного интервала охлаждения до достижения температуры выше температуры осаждения, в результате чего образуется осадок;

(d) промывку и фильтрование осадка, полученного на стадии (с), в промывочном растворителе; и

(e) сушку продукта, полученного на стадии (d), азотом, водяным паром или воздухом в вакууме.

Другой задачей настоящего изобретения является предложение способа получения очищенного синтетического гиперицина, где облучение является результатом воздействия стандартного источника света. Другой задачей настоящего изобретения является предложение способа получения очищенного синтетического гиперицина, где облучение является результатом воздействия источника света. В качестве источников света можно выбирать подходящие лампы, такие как ртутные лампы низкого или среднего давления. Более предпочтительными источниками света являются LED лампы, которые могут обеспечивать облучение с узким распределением целевых длин волн.

Другой задачей настоящего изобретения является предложение способа получения очищенного синтетического гиперицина, где стадию облучения проводят с применением непрерывного проточного реактора. В предпочтительном варианте реализации стадию облучения проводят с применением непрерывного проточного микрореактора.

Другой задачей настоящего изобретения является предложение способа получения очищенного синтетического гиперицина с применением LED облучения, где LED источник света имеет длину волны 350-700 нм.

Другой задачей настоящего изобретения является предложение способа получения очищенного синтетического гиперицина.

Другой задачей настоящего изобретения является предложение способа получения очищенного синтетического гиперицина, где выход синтетического гиперицина составляет по меньшей мере 30% сухого продукта. В предпочтительном варианте реализации выход синтетического гиперицина составляет по меньшей мере 50% сухого продукта. В более предпочтительном варианте реализации выход синтетического гиперицина составляет по меньшей мере 70% сухого продукта. В наиболее предпочтительном варианте реализации выход синтетического гиперицина составляет по меньшей мере от 75 до 100% сухого продукта.

Другой задачей настоящего изобретения является предложение способа получения очищенного синтетического гиперицина, где чистота синтетического гиперицина составляет по меньшей мере 80% сухого продукта. В предпочтительном варианте реализации чистота синтетического гиперицина составляет по меньшей мере 90% сухого продукта. В более предпочтительном варианте реализации чистота синтетического гиперицина составляет по меньшей мере 95% сухого продукта. В наиболее предпочтительном варианте реализации чистота синтетического гиперицина составляет по меньшей мере 97% сухого продукта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Новые отличительные признаки настоящего изобретения, а также изобретение как таковое, в тех частях, что касаются структуры, реакционной схемы и эксплуатации, будут более понятны после изучения прилагаемых чертежей, а также прилагаемого описания, в которых схожие числовые обозначения относятся к схожим элементам, где:

На фигуре 1 изображена реакционная схема для получения гиперицина.

На фигуре 2 изображена технологическая схема получения гиперицина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Система согласно настоящему изобретению содержит один или более следующих блоков:

(1) блок облучения протогиперицина до неочищенного гиперицина; (2) блок очистки неочищенного гиперицина в метаноле - способ 1; (3) блок очистки неочищенного гиперицина в метаноле с использованием бикарбоната натрия - способ 2; (4) блок сушки очищенного гиперицина в присутствии воздуха при пониженном давлении; и (5) блок сушки очищенного гиперицина в присутствии воздуха и/или водяного пара при пониженном давлении.

Система микрореактора (фигура 2), применяемая на стадии облучения, состоит из 2 ячеек из кварцевого стекла, в которых обеспечен ламинарный поток (размер: 200 мм/ 120 мм/40 мм; щель: вн. диам. 80 мкм; объем: 1,2 мл), с LED панелями, имеющими предпочтительные параметры в 54 Вт световой энергии с указанной длиной волны; размер панели: 175 мм/100 мм), как показано на фигуре 2.

Протогиперицин путем фотоконверсии превращали в синтетический гиперицин согласно способам, приведенным в разделе примеров. Вкратце, протогиперицин смешивали с ацетоном в стеклянном сосуде с двойной рубашкой, оборудованном системами нагрева и охлаждения. Полученный раствор фильтровали через стеклянный фильтр и промывали ацетоном. В раствор фильтрата добавляли дополнительное количество ацетона и затем облучали при указанной длине волны с использованием LED панелей. Облученный раствор помещали в роторный испаритель для перегонки, после чего добавляли метанол для дополнительной перегонки.

Фильтровали перегнанную суспензию и промывали твердое вещество смесью гексан/этилацетат и сушили. Полученный неочищенный гиперицин смешивали с метанолом в стеклянном сосуде с двойной рубашкой, оборудованном системам нагрева и охлаждения, и выдерживали при постоянной температуре. Затем охлаждали сосуд и выдерживали при постоянной температуре при перемешивании. Отфильтровали кристаллизовавшийся гиперицин и снова промывали смесью гексан/этилацетат и сушили в атмосфере азота, затем в вакууме. Указанный способ сушки также был оптимизирован для получения безводной соли гиперицина.

Неочищенный гиперицин смешивали с метанолом и бикарбонатом натрия в стеклянном сосуде с двойной рубашкой, оборудованном системами нагрева и охлаждения, и выдерживали при постоянной температуре ниже температуры осаждения и фильтровали полученный раствор. Затем содержимое постепенно охлаждали до температуры выше температуры осаждения и оставляли продукт для кристаллизации. Отфильтровывали кристаллизованный гиперицин и снова промывали смесью гексан/этилацетат, после чего сушили в токе воздуха.

ПРИМЕРЫ

Синтетический гиперицин

Пример 1: Стадия облучения протогиперицина для получения неочищенного гиперицина:

В сосуд помещали протогиперицин (45 г), затем добавляли ацетон и NaHCO₃. Суспензию нагревали до >40°С. Фильтровали теплый раствор и промывали ацетоном.

В раствор протогиперицина добавляли ацетон и охлаждали до 2°С. Раствор прокачивали через блок облучения с расходом >15 мл/мин и облучали. Полученный раствор гиперицина концентрировали на роторном испарителе при температуре окружающей среды. Добавляли метанол, дополнительно перегоняли и концентрировали. Фильтровали конечную суспензию и промывали смесью, содержащей гексан и этилацетат. Сушили твердое вещество в атмосфере азота, затем в вакууме при комнатной температуре. Выход полученного неочищенного гиперицина составлял 27 г или примерно 60%.

Чистота согласно ВЭЖХ [площадь, %]: 98,12

Пример 2: Очистка гиперицина (способ 1):

Неочищенный гиперицин (42 г) суспендировали в метаноле. Перемешивали суспензию, нагревали до температуры ниже температуры осаждения и >40°С и фильтровали. Охлаждали фильтрат до температуры выше температуры осаждения. Фильтровали суспензию, содержащую очищенный твердый гиперицин, и промывали осадок, добавляя по частям смесь гексана и этилацетата. Твердое вещество сушили в токе азота в вакууме в течение >48 часов. Выход полученного чистого гиперицина составлял 40,1 г или примерно 95,5%.

Чистота согласно ВЭЖХ [площадь, %]: 97,95

Содержание натрия [масс. %]: 3,8

Содержание воды [масс. %]: 0,96

Пример 3: Очистка гиперицина (способ 2):

В сосуд помещали неочищенный гиперицин (280,4 г) и метанол, затем добавляли бикарбонат натрия. Перемешивали суспензию и нагревали до температуры ниже температуры осаждения и >45°С. Фильтровали теплый раствор. Фильтрат переносили в стеклянный реактор и охлаждали до температуры выше температуры осаждения, оставляли для кристаллизации гиперицина. Отфильтровывали кристаллизованный гиперицин и промывали осадок, добавляя по частям смесь гексана и этилацетата. Твердое вещество сушили в токе воздуха в вакууме. Выход полученного чистого гиперицина составлял 212,6 г или примерно 75,8%.

Чистота согласно ВЭЖХ [площадь, %]: 99,62

Содержание натрия [масс. %]: 3,94

Содержание воды [масс. %]: 7,85

Для применения очищенного гиперицина в качестве активного фармацевтического ингредиента в виде фармацевтического лекарственного средства настоящее изобретение, описанное выше в примерах, включает специфические стадии, которые проводят для уменьшения количества остаточных растворителей, содержащихся в конечном очищенном гиперицине. Остаточные растворители обычно удаляют путем сушки активного фармацевтического ингредиента, схожей со способом, описанным в примере 2. Указанными способами сушки также удаляют молекулы воды из активного фармацевтического ингредиента, что приводит к получению безводного лекарственного вещества.

Химические вещества, такие как гиперицин, являются нестабильными в безводной форме и склонны к гидратации со временем, даже если их защищают от воздействия воздуха путем его вытеснения инертным газом (таким как азот). Таким образом, для удаления остаточных растворителей и сохранения при этом стабильной гидратированной формы гиперицина применяли способы сушки для удаления растворителя в присутствии воздуха и/или воды при пониженном давлении.

Соответственно, в настоящем изобретении предложены способы сушки активных фармацевтических ингредиентов для уменьшения количества остаточных растворителей до приемлемых нормативов и сохранения при этом указанных лекарственных веществ в наиболее стабильной форме.

Пример 4: Сушка очищенного гиперицина (способ 1):

В предпочтительном способе применяют такой же блок фильтрования, что и на заключительной стадии получения очищенного кристаллизованного гиперицина в примере 3. После фильтрования продукта через блок с использованием вакуумного насоса в блок нагнетали непрерывный поток воздуха через сменный фильтр 0,22 микрон, расположенный с одного конца блока, при этом с другого конца фильтрующего устройства устанавливали вакуум. Остаточные растворители удаляли из продукта путем регулирования температуры в блоке сушки в вакууме. Температуру устанавливали в диапазоне от 0 до 100°С, предпочтительно от 20 до 70°С и более предпочтительно от 25 до 60°С. Вакуум устанавливали в диапазоне от 20 мбар (2 кПа) до атмосферного давления, предпочтительно от 100 мбар (10 кПа) до 700 мбар (70 кПа), более предпочтительно 200-600 мбар (20-60 кПа).

Пример 5: Сушка очищенного гиперицина (способ 2):

В альтернативном способе использовали вакуумную печь для сушки лекарственного вещества в присутствии водяного пара, поступающего через отверстие для ввода воздуха или в результате размещения контейнера с водой в печи. Остаточные растворители удаляли из продукта путем регулирования температуры блока сушки в вакууме. Температуру устанавливали в диапазоне от 0 до 100°С, предпочтительно от 20 до 70°С и более предпочтительно от 25 до 60°С. Вакуум устанавливали в диапазоне от 20 мбар (2 кПа) до атмосферного давления, предпочтительно от 100 мбар (10 кПа) до 700 мбар (70 кПа), более предпочтительно 200-600 мбар (20-60 кПа).

Содержание растворителей (ppm) в высушенном образце

Метанол 2009 Гексан 1421 Этилацетат 5828

Состав очищенного гиперицина:

Проводили системное исследование для определения содержания воды в очищенной партии А, полученной известным из уровня техники способом, а также в полученных новым способам партиях В и С и их краткосрочной стабильности по содержанию воды. Образцы отбирали из контейнеров, которые хранили в закрытом виде в атмосфере азота, и контейнеров, которые были открыты для доступа воздуха в течение указанного периода времени, и анализировали содержание воды. В партии А, полученной известным из уровня техники способом, содержание воды составляло 9,3% и не увеличивалось в значительной степени после воздействия воздуха. Полученные новым способом очищенные партии (В и С) изначально имели низкое содержание воды (<1%), после чего это значение существенно увеличивалось, что позволяет предположить гигроскопичность молекулы гиперицина и ее стабилизацию в гидратированной форме. Содержание воды в партии А, полученной известным из уровня техники способом, было стабилизировано на уровне 9,3%, что соответствует тригидратированной форме молекулы гиперицина (см. вычисления ниже).

Также исследовали содержание натрия в полученных партиях. В способе получения все подпартии протогиперицина обрабатывали бикарбонатом натрия перед стадией облучения (фигура 1). Тем не менее, получение полностью замещенной натриевой соли (мононатриевой формы) гиперицина было невозможным при предварительной обработке протогиперицина только бикарбонатом натрия. Для обеспечения количественного выхода мононатриевой соли гиперицина требовалась дополнительная обработка неочищенного гиперицина бикарбонатом натрия. Для обеспечения получения партии гиперицина в виде мононатриевой соли проводили конечную очистку и кристаллизацию неочищенного гиперицина в присутствии метанола и бикарбоната натрия. Было показано, что содержание натрия в недавно полученных партиях согласно примерам 3 и 4 составляло 3,94%, что является подтверждением получения тригидратированной формы мононатриевой соли гиперицина.

Исходя из вышеуказанных наблюдений, были проведены вычисления для определения молекулярного состава схожих форм гиперицина. Были приведены примеры получения безводных, а также гидратированных форм гиперицина. Также включены примеры получения мононатриевой соли, а также частично замещенных натрием солевых форм гиперицина. Таким образом, настоящее изобретение относится к методам/способам выбора процедуры синтеза и очистки разнообразных схожих форм гиперицина, таких как показано ниже в примере:

Гиперицин, молекулярная масса C₃₀H₁₆O₈

Гиперицин мононатрий C₃₀H₁₅O₈Na

Тригидрат гиперицина мононатрия C₃₀H₁₅O₈Na.3H₂O

Тригидрат гиперицина мононатрия C₃₀H₁₅O₈Na.3H₂O с теоретическим содержанием воды 9,3% и содержанием натрия 3,96%.

При использовании в настоящем описании термин «гиперицин и производное гиперицина» обозначает гиперицин и его схожие молекулярные формы или их комбинацию. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что можно проводить многочисленные незначительные модификации химической структуры гиперицина и его схожих молекулярных форм, и многие из указанных модификаций не будут значительно изменять биологическую активность молекулы. Таким образом, гиперицин и его схожие молекулярные формы, модифицированные в незначительной степени, в результате чего их биологическая активность не изменяется в значительной степени, включены в определение соответствующего производного гиперицина. Специалистам в данной области техники будет понятно, что способы, описанные в настоящем документе, можно применять для выявления различий между модифицированным гиперицином и его схожими молекулярными формами, которые имеют незначительно измененную биологическую активность, и формами, которые имеют значительно измененную биологическую активность. Описание патентов США №6229048 и 6867235 включено в настоящую заявку посредством ссылок.

Указанные и другие преимущества настоящего изобретения будут понятны специалистам в данной области техники из приведенного выше описания. Соответственно, специалистам в данной области техники будет очевидно, что можно проводить изменения или модификацию описанных выше вариантов реализации, не выходя за рамки общих концепций изобретения. Например, эксперименты по осаждению и превращению в солевую форму, которые проводили в метаноле в присутствии бикарбоната натрия, можно проводить в других растворителях, выбранных из спиртов, содержащих от 2 до 5 атомов углерода; кетонов, предпочтительно ацетона, метилэтилкетона; алкилацетатов, предпочтительно этилацетата, на стадии растворения и с использованием других солевых форм (таких как бикарбонат аммония, бикарбонат калия, бикарбонат кальция, бикарбонат магния и т.д.) для конверсии в аммонийную, калиевую, кальциевую магниевую соль и т.д. Конечную стадию промывки можно проводить с использованием растворителей, выбранных из группы, состоящей из смеси этилацетат/гексан (или пентан); простых эфиров, предпочтительно метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ). Специалисты в данной области техники, таким образом, должны понимать, что способы, описанные в настоящем документе, можно применять для выявления различий между кислотной формой гиперицина, натриевой солью, аммонийной солью, калиевой солью, кальциевой солью, магниевой солью гиперицина и т.д. и безводным гиперицином и его гидратированными формами (моно-, ди- и тригидратированными). Таким образом, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными вариантами реализации, описанными в настоящем документе, но включает все изменения и модификации, не выходящие за рамки объема и сущности изобретения.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения синтетической мононатриевой соли гиперицина в форме тригидрата с высокой чистотой, включающему следующие стадии: (а) фотоконверсию протогиперицина в неочищенный гиперицин с применением микрореактора, содержащего LED источник света, в периодическом или непрерывном режиме и (с) обработку неочищенного гиперицина по меньшей мере одним солеобразующим реагентом в растворителе при температуре ниже температуры осаждения, фильтрования обработанного гиперицина при обеспечении по меньшей мере одного интервала охлаждения до достижения температуры выше температуры осаждения, в результате чего образуется осадок, и промывку и фильтрование осадка в промывочном растворителе, где после стадии (с) проводят сушку мононатриевой соли гиперицина в форме тригидрата в азоте под вакуумом или на воздухе под вакуумом и где мононатриевая соль гиперицина в форме тригидрата имеет следующую структуру:

.

3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр., 2 ил.

1. Cинтетическая мононатриевая соль гиперицина в форме тригидрата, полученная способом, включающим следующие стадии:

(а) фотоконверсию протогиперицина в неочищенный гиперицин с применением микрореактора, содержащего LED источник света, в периодическом или непрерывном режиме; и

(с) обработку неочищенного гиперицина по меньшей мере одним солеобразующим реагентом в растворителе при температуре ниже температуры осаждения, фильтрования обработанного гиперицина при обеспечении по меньшей мере одного интервала охлаждения до достижения температуры выше температуры осаждения, в результате чего образуется осадок, и промывку и фильтрование осадка в промывочном растворителе,

где после стадии (с) проводят сушку мононатриевой соли гиперицина в форме тригидрата в азоте под вакуумом или на воздухе под вакуумом,

и где мононатриевая соль гиперицина в форме тригидрата имеет следующую структуру:

.

2. Синтетическая мононатриевая соль гиперицина в форме тригидрата по п.1, отличающаяся тем, что указанный растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, ацетона, метилэтилкетона и этилацетата.

3. Синтетическая мононатриевая соль гиперицина в форме тригидрата по п.1, отличающаяся тем, что указанный промывочный растворитель выбран из по меньшей мере одного из группы, состоящей из этилацетата, гексана, пентана, диэтилового эфира и метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ).

4. Синтетическая мононатриевая соль гиперицина в форме тригидрата по п.1, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один солеобразующий реагент представляет собой бикарбонат натрия.

5. Синтетическая мононатриевая соль гиперицина в форме тригидрата по п.1, отличающаяся тем, что после стадии (a) дополнительно следует стадия (b), включающая:

растворение неочищенного гиперицина в растворителе при температуре ниже температуры осаждения;

фильтрование обработанного гиперицина при обеспечении по меньшей мере одного интервала охлаждения до достижения температуры выше температуры осаждения, в результате чего образуется осадок; и

промывку и фильтрование осадка предпочтительно в промывочном растворителе.

6. Синтетическая мононатриевая соль гиперицина в форме тригидрата по п.5, отличающаяся тем, что указанные растворители на стадии (b) и стадии (с) представляют собой один и тот же растворитель.

7. Синтетическая мононатриевая соль гиперицина в форме тригидрата по п.5, отличающаяся тем, что указанный растворитель на стадии (b) отличается от растворителя на стадии (с).

8. Синтетическая мононатриевая соль гиперицина в форме тригидрата, имеющая следующую структуру:

.

9. Способ получения синтетической мононатриевой соли гиперицина в форме тригидрата, включающий:

(а) фотоконверсию протогиперицина в неочищенный гиперицин с применением микрореактора, содержащего LED источник света, в периодическом или непрерывном режиме; и

(с) обработку неочищенного гиперицина по меньшей мере одним солеобразующим реагентом в растворителе при температуре ниже температуры осаждения, фильтрования обработанного гиперицина при обеспечении по меньшей мере одного интервала охлаждения до достижения температуры выше температуры осаждения, в результате чего образуется осадок, и промывку и фильтрование осадка в промывочном растворителе,

где после стадии (с) проводят сушку мононатриевой соли гиперицина в форме тригидрата в азоте под вакуумом или на воздухе под вакуумом,

и где мононатриевая соль гиперицина в форме тригидрата имеет следующую структуру:

.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что фотоконверсию проводят в непрерывном проточном реакторе.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что фотоконверсия происходит в результате воздействия обычного света с длиной волны 350-700 нм.

12. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанная температура ниже температуры осаждения составляет более 40°С.

13. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанная температура выше температуры осаждения составляет менее 40°С.