СРЕДСТВО ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/115 A61K33/14 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к андрологии, и может быть использовано для повышения репродуктивной функции мужчин и женщин. Кроме этого, может быть использовано и в ветеринарии для лечения млекопитающих с нарушенной фертильностью.

В настоящее время мужское и женское бесплодие является предметом постоянной тревоги для человечества. Однако вопрос продолжения рода - это в высшей степени интимное дело. Поэтому более или менее точный учет распространенности первичного и вторичного бесплодия - дело непростое.

Первичным бесплодием принято считать невозможность для двух постоянных партнеров родить первого ребенка при условии регулярной половой жизни в течение 3-5 лет без использования контрацептивов.

Вторичное бесплодие возникает у партнеров, уже ставших родителями, но столкнувшихся с проблемой невозможности увеличить семью.

В России официальные показатели бесплодия сходны с общемировыми цифрами. Это около 5% семей. Однако далеко не все пары обращаются по поводу проблемы бесплодия в специальные центры. Есть мнение, что реальное распространение бесплодия может достигать 20%.

В отсутствии у супружеской пары детей могут быть «виноваты» мужчина, женщина или оба партнера одновременно.

Известно средство для повышения мужской репродуктивной функции (см. патент РФ № 2665636 по кл. МПК А61К 31/197, опуб. 03.09.2018), содержащее карнитина тартрат, цинка сульфат, альфа-токоферола ацетат, фолиевую кислоту, селенит натрия и вспомогательные вещества. Средство обеспечивает улучшение функционального состояния органов мужской репродуктивной системы с дополнительным эффектом гармонизации органолептического восприятия.

Однако, средство является биологически активной добавкой к пище, и несмотря на то, что содержит вещества, благотворно влияющие на мужскую репродуктивную систему, саше содержит много сахара (70% от общей массы веществ) и явно противопоказано людям с заболеваниями поджелудочной железы. Также следует отметить, что многокомпонентные смеси следует применять с осторожностью людям, склонным к аллергическим реакциям.

В приведенном средстве используется химическое соединение селена, которое известно соей токсичностью, что препятствует использованию его в достаточных для достижения результата дозах.

Известно средство для улучшения репродуктивной функции у женщин (см. патент РФ № 2616521 по кл. МПК А61К31/198, опуб. 17.04.17), содержащее L-Аргинин, магния цитрат, аскорбиновую кислоту, экстракт витекса священного, содержащего аукубин, цинка цитрат, токоферола ацетат, пиридоксина гидрохлорид, рибофлавин, фолиевую кислоту, калия йодат, селенит натрия и вспомогательные вещества (сахарная пудра, Кремния диоксид аморфный E551, Ароматизатор натуральный клюквенный, Экстракт стевии, Краситель E120 (содержание карминовой кислоты 50%) и др.). Данное средство для улучшения состояния репродуктивной системы может быть применено и у мужчин.

Средство принимают один раз в день во время еды, растворив содержимое саше-пакета в 200-300 мл воды. Курс проводят в течение одного месяца, при необходимости курс повторяется.

Однако, средство многокомпонентное и может представлять реальную угрозу жизни людей страдающих аллергическими заболеваниями. Так например краситель Е120 (Кармины), который входит в состав препарата - даже при умеренном потреблении может нанести вред аллергикам и людям с индивидуальной непереносимостью карминов. На данный момент достоверно известно о нескольких случаях анафилактического шока, наступившего после употреблении пищи, содержащей краситель Кармин. Препарат также содержит много сахара (более 50%) что говорит о невозможности его применения для людей склонных к диабету. Стевия, которая тоже входит в состав препарата может взаимодействовать с противогрибковыми и противовоспалительными средствами, противомикробными и антивирусными препаратами, подавителями аппетита, лекарствами, снижающими уровень холестерина, и многими другими снижая их лечебный эффект.

К тому же ароматизаторы в при длительном применении (а препарат надо принимать не менее месяца) могут вызвать, в частности, нарушение функции печени.

Известно средство стимуляции репродуктивного поведения и эффективности воспроизводства и продуктивности свиноматок (см. патент РФ № 2684717 по кл. МПК А61К31/568, опуб.11.04.2019), содержащее 0,0004% стероидного гормона и 0,0004% хинолина.

Однако, следует отметить, что прием стероидных препаратов в молодом возрасте приводит к дестабилизации эндокринной системы, которая находится в периоде своего подъема и становления. К тому же данное средство не лечит нарушения в репродуктивной системе, а только стимулирует половую охоту.

Известно средство повышения репродуктивной функции у крыс (см. патент РФ № 2564016 по кл. МПК А61К31/4184, опуб.27.09.2015), содержащее калиевую соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты (ранее известной как иммунотропное и анксиолитическое средство). Средство укорачивает фазу эструс и увеличивает фазу проэструс овуляторного цикла, повышает индекс беременности и плодовитость опытных самок крыс, а также снижает эмбриональную гибель плодов.

Однако, действие калиевой соли уксусной кислоты на организм человека полностью не изучено и может представлять опасность для людей, имеющих заболевания почек, сердца, сосудов, мочевыводящих путей, ЖКТ.

Известно средство коррекции воспроизводительной функции у коров (см. патент РФ № 2634055 по кл. МПК А01К67/00, опуб. 23.10.2017), в качестве которого используют иммуностимулятор металлосукцинат, который вводят в дозе 2,0 мл/100 кг живой массы на 10, 11, 12 сутки после отела. Использование средства позволяет корректировать неспецифический иммунитет коров за счет активации обменных реакций в организме.

Однако, металлосукцинат представляет собой многокомпонентную смесь (АСД Ф-№2 - 4,0; янтарная кислота - 1,0; железа сульфат - 0,2; меди сульфат - 0,01; цинка сульфат - 0,01; кобальта сульфат - 0,1; новокаин - 0,25; полиэтиленгликоль - 3,0) что в свою очередь может быть опасно для людей, склонных к аллергии. К тому же препарат содержит полиэтиленгликоль - сильный аллерген, после использования которого, долгое время нельзя подвергаться солнечному облучению во избежание болезней кожи (в т.ч. рака). Доказано также, что полиэтиленгликоль является эндокринным разрушителем.

Наиболее близким к заявляемому является средство для повышения репродуктивной функции (см. патент РФ №2487705 по кл. МПК А61К31/095, опуб. 20.07.2013), содержащее клатратный комплекс β-циклодекстрина с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном в α-кристаллической форме, и соответствующее структурной формуле

Однако, лечение данным препаратом достаточно продолжительное (не менее 10 недель), что создает условия для нарушения курса. К тому же исследование проведено только на крысах, что не гарантирует аналогичных результатов у человека.

Технической проблемой заявляемого изобретения является расширение сферы используемых препаратов для улучшения репродуктивной функции, снижающих эмбриональную гибель плода и повышающих жизнеспособность новорожденных.

Техническим результатом является разработка эффективного препарата, обеспечивающего высокие показатели оценки новорожденного по шкале Апгар от 8 баллов и выше.

Технический результат достигается тем, что средство для повышения репродуктивной функции, содержащее активную часть химического происхождения и целевую добавку, согласно изобретению, содержит в качестве активной части водный раствор муравьиного альдегида 36,5-37,5%-ной концентрации, а в качестве целевой добавки - изотонический раствор натрия хлорида для инъекций 0,85-0,95%-ной концентрации при следующем соотношении компонентов, мас. %:

водный раствор муравьиного альдегида 36,5-37,5% 0,05-0,07 изотонический раствор натрия хлорида для инъекций 0,85-0,95% остальное

Введение муравьиного альдегида (альдегида муравьиной кислоты) в низкой концентрации способствует улучшению репродуктивной функции, а также ее восстановлению при возрастном угасании. По нашему предположению, это связано с воздействием на синтез гормонов гипоталамусом. Одним из важнейших гипоталамических гормонов является гонадолиберин. Это пептидный гормон гипоталамуса, релизинг-фактор фолликулстимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Состоит из 10-ти аминокислотных остатков. Образуется в гипоталамусе из высокомолекулярного предшественника и транспортируется в гипофиз, где стимулирует секрецию фолликулстимулирующего и лютеинизирующего гормонов, регулирующих секрецию половых стероидов. Регулирует репродуктивную функцию, стимулирует сперматогенез у самцов и созревание фолликулов у самок, индуцирует овуляцию, влияет на половое поведение.

Муравьиный альдегид является физиологическим веществом с высокой биологической активностью, способным модифицировать (метилировать и деметилировать) как нуклеотиды, так и аминокислоты. Можно предположить, что кратковременное воздействие его на гипоталамус вызывает эффект пролонгированного освобождения гонадотропинов, приводя к возобновлению овуляции.

Период полужизни муравьиного альдегида в крови составляет около 1 мин (см., Шиндяпина А. В. Молекулярно-биологические основы контроля эндогенного метанола и формальдегида у млекопитающих: дисс. канд. биол. наук / Москва, 2017. - 123 с.; Малютина Н. Н., Тараненко Л. А. Патофизиологические и клинические аспекты воздействия метанола и формальдегида на организм человека // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2.)

На это время концентрация муравьиного альдегида, вероятно, повышается в клетках всех органов, в том числе желез внутренней секреции, поскольку метаболизм любой клетки сопровождается образованием муравьиного альдегида (см., Шиндяпина А. В. Молекулярно-биологические основы контроля эндогенного метанола и формальдегида у млекопитающих: дисс. канд. биол. наук / Москва, 2017. - 123 с.). При внутримышечном введении небольших количеств муравьиного альдегида его концентрация в крови уже через несколько минут возвращается к физиологической норме. Следовательно, можно говорить о воздействии муравьиного альдегида на гипоталамус, что, предположительно, способствует пролонгации высвобождения гонадотропинов.

Таким образом, неизвестность применения для повышения репродуктивной функции инъекционного препарата, позволяющего регулировать синтез гонадолиберина - пептидного гормона гипоталамуса, стимулирующего секрецию фолликулстимулирующего и лютеинизирующего гормонов за счет использования смеси водного раствора муравьиного альдегида определенной концентрации с изотоническим раствором хлорида натрия позволяет сделать вывод о наличии "изобретательского уровня" в заявляемом изобретении.

Водный раствор муравьиного альдегида - прозрачная бесцветная жидкость со своеобразным острым запахом, смешивающаяся с водой и спиртом во всех соотношениях.

Муравьиный альдегид (альдегид муравьиной кислоты) - представитель класса альдегидов НСОН. Представляет собой бесцветный газ с резким запахом, молекулярной массой 30,03, плотность его при 20°С равна 0,815, температура плавления 92°С, температура кипения 19,2°С. Хорошо растворим в воде, спирте.

Изотонический раствор натрия хлорида для инъекций - бесцветная прозрачная жидкость солоноватого вкуса. Раствор стерилен, апирогенен. Выпускается в концентрации 0,85-0,95%.

Заявляемое средство представляет собой прозрачную бесцветную жидкость без запаха слегка солоноватого вкуса.

Средство для повышения репродуктивной функции готовят следующим образом.

Берут 1,5-1,8 весовых части 36,5-37,5%-ного медицинского раствора муравьиного альдегида, добавляют его в 998,2-998,5 весовых частей стерильного 0,85-0,95%-ного раствора хлорида натрия для инъекций до получения 0,05-0,07%-ного раствора муравьиного альдегида. Средство хранят в темном месте при температуре 15-35°С.

Пример 1. Берут 0,18 мл 37%-ного медицинского раствора муравьиного альдегида, добавляют его в 99,82 мл стерильного 0,9%-ного изотонического раствора хлорида натрия. Смесь растворов тщательно перемешивают. Конечная концентрация муравьиного альдегида в полученном средстве будет составлять 0,066 мас.%.

Пример 2. Берут 0,15 мл 37%-ного медицинского раствора муравьиного альдегида, добавляют его в 99,85 мл стерильного 0,9%-ного изотонического раствора хлорида натрия. Смесь растворов тщательно перемешивают. Конечная концентрация муравьиного альдегида в полученном средстве будет равна 0,055 мас.%.

Пример 3. Берут 0,18 мл 37,5%-ного медицинского раствора муравьиного альдегида, добавляют его в 99,82 мл стерильного 0,95%-ного изотонического раствора хлорида натрия. Смесь растворов тщательно перемешивают. Конечная концентрация муравьиного альдегида в полученном средстве будет равна 0,067 мас. %.

Мужчинам и женщинам средство вводят внутримышечно в дозе 4-6 мл. Минимальная кратность введения составляет 7 инъекций, которые вводят на 7-й, 21-й, 30-й, 60-й, 80-й и 100-й день после первой инъекции.

Животным, в частности, коровам средство также вводят внутримышечно в дозе 6 мл с интервалами на 7-й и 14-й день после первой инъекции.

Пример 4.

Больной М., 35 лет. Диагноз - аспермия после радиационного облучения.

Проведен курс лечения - 10 инъекций в течение 8 месяцев.

После второй инъекции в сперме появились неподвижные сперматозоиды.

После пятой инъекции 35 % сперматозоидов были подвижными. После последней инъекции 50% сперматозоидов были подвижными.

Пример 5.

Больная С., 23 года. Диагноз - нарушение менструального цикла (дисменорея).

Проведен курс лечения - 7 инъекций в течение 6 месяцев.

В результате проведенного лечения менструальный цикл стал регулярным (наблюдение в течение 3 лет).

Пример 6.

Больная К., 27 лет. Диагноз - нарушение менструального цикла (аминорея)

Проведен курс лечения - 14 инъекций в течение 12 месяцев.

В результате проведенного лечения менструальный цикл восстановлен и стал регулярным (наблюдение в течение 5 лет).

Пример 7.

Больная В., 30 лет. Диагноз - низкие показатели гемоглобина (75-80 г/л), высокое СОЭ (40-50 мм/час), повышенный креатинин (110-120 мкмоль/л).

Проведен курс лечения в течение 2,5 лет.

После проведенного лечения все показатели пришли в ному. Был рожден здоровый ребенок, который был оценен врачом на 9 баллов по шкале Апгар..

Пример 8.

Больная Ж., 38 лет. Диагноз - имеются вторичные мужские половые признаки (обильное оволосенение тела и лица). Бесплодие.

Проведен курс лечения - 7 инъекций в течение 100 дней.

В результате лечения исчезло излишнее оволосенение, родился здоровый ребенок, который был оценен врачом на 9,5 баллов по шкале Апгар (наблюдение в течение 16 лет).

Пример 9.

Больная К., 24 года. Диагноз - множественные кисты правого яичника.

Проведен курс лечения - 7 инъекций в течение 6 месяцев.

Пациентка полностью выздоровела.

Пример 10.

Больная З., 40 лет. Диагноз - множественные кисты правого и левого яичника.

Проведен курс лечения - 14 инъекций в течение 12 месяцев.

Пациентка полностью выздоровела.

Пример 11

Больная Г., 36 лет. Диагноз - эндометриоз.

Проведен курс лечения - 10 инъекций в течение 8 месяцев.

Пациентка полностью выздоровела.

Пример 12.

Больные супруги Д., 34 и 39 лет. Диагноз - бесплодие неясной этиологии.

Проведен курс лечения - 7 инъекций в течение 100 дней для каждого из супругов.

В результате лечения наступила беременность, которая закончилась рождением девочки, которая была оценена врачом на 10 баллов по шкале Апгар. За родившейся девочкой вели наблюдения в течение года. Развитие нормальное, ребенок здоров.

Пример 13.

Больная Ю., 39 лет. Диагноз - выкидыш на раннем сроке (два раза).

Проведен курс лечения - 7 инъекций в течение 100 дней для каждого из супругов.

В результате лечения наступила беременность, которая закончилась рождением мальчика, который был оценен врачом на 8,5 баллов по шкале Апгар. Развитие нормальное, ребенок здоров. Срок наблюдения - два года.

Пример 14.

Больная Ш., 37 лет. Диагноз - непроходимость маточных труб, бесплодие. Два неудачных ЭКО.

Проведен курс лечения - 7 инъекций в течение 100 дней.

В результате лечения наступила беременность при помощи ЭКО, которая закончилась рождением мальчика, который был оценен врачом на 9 баллов по шкале Апгар. Ребенок здоров. Срок наблюдения - один год.

Пример 15.

Больная В., 58 лет. Диагноз - ранняя менопауза (наступила в 40 лет).

Проведен курс лечения - 7 инъекций в течение 100 дней.

В результате проведенного лечения менструальный цикл восстановлен и стал регулярным (наблюдение в течение 3 лет).

Пример 16.

Больная Н., 65 лет. Диагноз - менопауза (наступила в 50 лет).

Проведен курс лечения - 7 инъекций в течение 100 дней.

В результате проведенного лечения менструальный цикл восстановлен и стал регулярным (наблюдение в течение 2 лет).

Пример 17.

Больная О., 71 год. Диагноз - менопауза (наступила в 55 лет).

Проведен курс лечения - 7 инъекций в течение 100 дней.

В результате проведенного лечения менструальный цикл восстановлен и стал регулярным (наблюдение в течение 1 года).

Пример 18.

В хозяйстве №1 провели обработку пятнадцати голов крупного рогатого скота, которые были переведены в группу откорма для дальнейшей выбраковки по причине низкой молочной продуктивности и яловости (не оплодотворились в течение двух лет).

Проведен курс лечения, состоящий из двух блоков (интервал между блоками 60 дней) по три инъекции с интервалами в 7 дней.

В результате лечения все коровы были оплодотворены и отелились в течение следующего года. Рожденные телята были здоровыми.

Пример 19.

В хозяйстве №2 провели исследование на четырех группах коров-аналогов по возрасту в лактациях, уровню молочной продуктивности, живой массе, происхождению, физиологическому состоянию. В каждой группе было по 10 голов. Все коровы содержались вместе в одинаковых условиях.

Внутримышечные инъекции препарата делали трехкратно с интервалами в 7 дней. 1-й группе в дозе 4 мл, 2-й группе - 6 мл, 3-й группе - 8 мл. 4-я группа была контрольной.

В процессе исследований изучали следующие показатели репродуктивной функции коров: течение родов, послеродового периода, проявление послеродовых осложнений, продолжительность периода плодотворного осеменения, количество осемененных животных.

В результате проведенных исследований было установлено, что репродуктивная функция высокопродуктивных коров зависит от дозы препарата.

Таким образом, наилучшие результаты были получены при использовании 6 мл препарата в качестве разовой дозы для введения. Все коровы были оплодотворены и отелились в течение следующего года. Рожденные телята были здоровыми.

Приведенные данные показывают, что средство позволяет улучшить репродуктивные функции организма человека и животных, приводит к повышению жизнеспособности новорожденных, обеспечивая высокие критерии оценки новорожденных по шкале Апгар от 8 баллов и выше, а именно - окраска кожного покрова, частота сердечных сокращений, рефлекторная возбудимость, мышечный тонус, дыхание.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к средству для повышения репродуктивной функции, содержащему активную часть химического происхождения и целевую добавку, отличающемуся тем, что в качестве активной части оно содержит водный раствор муравьиного альдегида 36,5-37,5%-ной концентрации, а в качестве целевой добавки – изотонический раствор натрия хлорида для инъекций 0,85-0,95%-ной концентрации при следующем соотношении компонентов, вес.ч.: водный раствор муравьиного альдегида 36,5-37,5% 1,5-1,8; изотонический раствор натрия хлорида для инъекций 0,85-0,95% 998,2-998,5. Настоящее изобретение обеспечивает получение эффективного препарата, обеспечивающего высокие показатели оценки новорожденного по шкале Апгар от 8 баллов и выше. 19 пр.

Средство для повышения репродуктивной функции, содержащее активную часть химического происхождения и целевую добавку, отличающееся тем, что в качестве активной части оно содержит водный раствор муравьиного альдегида 36,5-37,5%-ной концентрации, а в качестве целевой добавки – изотонический раствор натрия хлорида для инъекций 0,85-0,95%-ной концентрации при следующем соотношении компонентов, вес.ч.:

водный раствор муравьиного альдегида 36,5-37,5% 1,5-1,8 изотонический раствор натрия хлорида для инъекций 0,85-0,95% 998,2-998,5