СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИОНИНА СУЛЬФОКСИМИНА ИЛИ ЕГО ФОСФОРНОКИСЛОЙ СОЛИ Российский патент 2020 года по МПК C07C317/50 C07F9/02 

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения метионина сульфоксимина и его фосфорнокислой соли.

Минеральные и другие вещества, в частности, метионина сульфоксимин и его соли, которые используются в качестве кормовых добавок в рационах сельскохозяйственных животных и птиц, выполняют самые различные функции в физиолого-биохимических превращениях и играют важную роль для построения структурных частей и тканей животного организма. Неорганическая часть костной ткани состоит из фосфорнокислого кальция, магния, углекислого кальция, калия и натрия, хлоридов калия, магния и натрия и других соединений. Все химические элементы животные получают из кормов рациона, а недостающее количество из различных подкормок.

В литературе описаны многочисленные способы получения сульфоксиминов. Их можно условно разделить на два основных подхода.

Первый подход предполагает использование азотистоводородной кислоты, получаемой in situ взаимодействием азида щелочного металла с концентрированными кислотами. В качестве кислот используется серная кислота в органическом растворителе или ее смесь с 20% олеумом.

Второй подход основан на применении в качестве источника азота аммонийных солей и йодбензола диацетата в качестве окислителя. Достоинством данного способа является исключение из процесса взрывоопасной азотистоводородной кислоты. Однако в этом случае реакционная смесь представляет раствор целевого и побочных продуктов, которые возможно разделить только с использованием хроматографических колонок. Такой подход целесообразен для получения небольших количеств вещества для научно-исследовательских работ и не пригоден для получения метионина сульфоксимина для нужд агропромышленного комплекса.

Известен способ (патент США 3607928 С07) [1] получения метионина сульфоксимина взаимодействием метионина сульфоксида с азотистоводородной кислотой, образующейся в результате реакции азида натрия или калия со смесью концентрированной серной кислоты и олеума (20%) с последующим выливанием реакционной массы в лед, разбавлением раствора до 12% серной кислоты и выделением продукта путем пропускания раствора через колонку с ионнообменной смолой, дополнительного элюирования при помощи 2N водного раствора аммиака и упаривания полученного раствора под вакуумом.

Недостатком указанного способа является сильное вспенивание реакционной массы с образованием густой устойчивой пены, что требует не менее, чем пятикратного запаса по объему реакционного сосуда. Поэтому дозирование азида натрия проводят порциями в течение длительного времени. Образование большого количества сточной воды по данному способу, большие энергетические затраты на упаривание очень разбавленного (1,7%) раствора продукта, использование колонки с ионнообменной смолой, которая требует периодической длительной регенерации, усложняет реализацию процесса на производстве. Кроме того, в случае необходимости получения фосфорнокислой соли метионина сульфоксимина требуется введение дополнительных стадий обработки продукта.

Известен способ (патент РФ 2232752 С1) [2] получения фосфата и сукцината метионина сульфоксимина обработкой метионина сульфоксимина или его сернокислой соли ортофосфорной или янтарной кислотами, или кальциевыми солями этих кислот. На первый взгляд, авторами предложен простой способ получения фосфорнокислой соли метионина сульфоксимина. Однако это лишь одна из стадий процесса, а исходные вещества (метионина сульфоксимин и его сернокислую соль) предлагается получать взаимодействием метионина сульфоксида с азотистоводородной кислотой, образующейся в результате реакции азида натрия со смесью концентрированной серной кислоты (97%) и олеума (20%) (патент США 3607928 С07) с последующей кристаллизацией сернокислой соли метионина сульфоксимина из водно-этанольного раствора. Недостатком такого способа является то, что для получения целевого фосфата метионина сульфоксимина увеличивается количество стадий процесса, образуется большое количество отработанных кислых водно-этанольных смесей.

В качестве прототипа настоящего изобретения выбран способ, раскрытый в патенте РФ 2232752.

Способ включает в себя взаимодействие метионина сульфоксида с азотистоводородной кислотой, образующейся в результате реакции азида натрия с 85%-ной ортофосфорной кислотой и пентоксидом фосфора или полифосфорной кислотой с последующей нейтрализацией реакционной смеси, фильтрованием от солей, упариванием воды и осаждением целевого продукта в виде мелкодисперсного порошка с использованием ацетона или 4-гидрокси-4-метилпентан-2-она. Нейтрализацию реакционной среды гидроксидом или карбонатом кальция ведут до рН 8-11 и получают метионина сульфоксимин или нейтрализацию реакционной среды ведут до рН 6-7 и получают фосфорнокислую соль метионина сульфоксимина.

Химическую реакцию можно представить следующим образом:

где А - кислота ортофосфорная Н₃РО₄ или полифосфорная общей формулы nP₂O₅-mH₂O

Предложенный нами способ позволяет упростить процесс получения метионина сульфоксимина и его фосфорнокислой соли, исключить дополнительные стадии обработки метионина сульфоксимина или его сернокислой соли или их растворов ортофорфорной кислотой, снизить материальные затраты на производство, использовать отработанную воду в рецикле, тем самым минимизировать количество сточных вод. Использование ацетона или 4-гидрокси-4-метилпентан-2-она позволяет получить продукт в виде мелкодисперсного порошка, тем самым, исключить спекание целевого продукта, налипание на стенки реактора при упаривании воды и облегчить выгрузку.

Помимо этого, побочными продуктами по разработанному способу является смесь фосфатов кальция и натрия, которые широко применяются в качестве кормовой балансирующей добавки по кальцию, натрию и фосфору для крупного рогатого скота и птицы.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В четырехгорлую колбу на 500 мл загружают 65 мл 85%-ной ортофосфорной кислоты, охлаждают на водяной бане до +10°С, порциями добавляют 45,2 г пентоксида фосфора и перемешивают до полного растворения. Затем в реакционную массу при комнатной температуре загружают 16,6 г метионина сульфоксида и 19,6 г азида натрия. Реакционную массу выдерживают при постоянном перемешивании 12-17 часов при температуре 40-55°С и 2 часа при 60°С. Выделяющийся азот со следами азотистоводородной кислоты улавливают в ловушке, заполненной водным раствором гидроксида натрия. Затем реакционную массу выливают в 330 мл дистиллированной воды и нейтрализуют гидроксидом или карбонатом кальция до рН 6-7. Реакционную массу фильтруют от солей и упаривают при температуре 50-60°С и вакуумметрическом давлении до выпадения осадка. Продукт высушивают на воздухе и получают 27 г фосфорнокислой соли метионина сульфоксимина (выход 96,5% от теоретического).

Пример 2. В четырехгорлую колбу на 500 мл при комнатной температуре загружают 389 г полифосфорной кислоты, 16,6 г метионина сульфоксида и порциями добавляют 21,3 г азида натрия. Реакционную массу выдерживают при постоянном перемешивании 12-17 часов при температуре 40-55°С и 2 часа при 60°С. Затем реакционную массу выливают в 800 мл воды и нейтрализуют гидроксидом или карбонатом кальция до рН 6-7. Реакционную массу отфильтровывают от солей и упаривают при температуре 50-60°С и вакуумметрическом давлении до выпадения осадка. Дальнейшую сушку продукта проводят на воздухе и получают 25 г фосфорнокислой соли метионина сульфоксимина (выход 89% от теоретического).

Пример 3. В четырехгорлую колбу на 250 мл загружают 32,5 мл 85%-ной ортофосфорной кислоты, охлаждают на водяной бане до +10°С, порциями добавляют 22,6 г пентоксида фосфора и перемешивают до полного его растворения. Затем в реакционную массу при комнатной температуре загружают 8,3 г метионина сульфоксида и 9,8 г азида натрия. Реакционную массу выдерживают при постоянном перемешивании часов при температуре 40-55°С и 2 часа при 60°C. Затем реакционную массу выливают в 75 мл дистиллированной воды и нейтрализуют гидроксидом или карбонатом кальция до рН 9. Реакционную массу отфильтровывают от солей, раствор концентрируют при температуре 40-50°С и вакуумметрическом давлении. Затем добавляют 20 мл ацетона, охлаждают смесь до 0-5°С. В результате получают 8,1 г метионина сульфоксимина (выход 90% от теоретического) в виде мелкодисперсного порошка, который фильтруют от растворителей и сушат на воздухе.

Пример 4. По Примеру 2, но после фильтрования солей раствор концентрируют при температуре 40-50°С и вакуумметрическом давлении. Затем добавляют 20 мл ацетона, охлаждают смесь до 0-5°С и получают продукт в виде мелкодисперсного порошка.

Пример 5. По Примеру 3, но вместо 85%-ной ортофосфорной кислоты и пентоксида фосфора берут 194,5 г полифосфорной кислоты.

Пример 6. По примеру 1, но после фильтрования солей раствор концентрируют при температуре 40-50°С и вакуумметрическом давлении. Затем добавляют 20 мл 4-гидрокси-4-метилпентан-2-она, охлаждают смесь до 0-5°С и получают продукт в виде мелкодисперсного порошка.

Литература

1. Пат. 3607928 С07с США. Process for the preparation of methionine sulfoximine / Lutz A.W., Magee R.J.: патентообладатель American Cyanamid Company Stamford; опубл. 21.09.1971.

2. Пат. 2232752 C1 Российская Федерация. Способ получения фосфата или сукцината 2-амино-4-метилтио-(S-оксо-S-имино)-масляной кислоты / Струнин Б.П., Масленников Е.И., Новак Д.И. и др.: патентообладатель ООО «Поливит»; опубл. 20.07.2004.

Изобретение относится к способу получения метионина сульфоксимина или его фосфорнокислой соли, которые используются в качестве кормовых добавок в рационах сельскохозяйственных животных и птиц, а также биологически активного вещества в фармацевтической отрасли. Способ получения метионина сульфоксимина или его фосфорнокислой соли включает взаимодействие метионина сульфоксида с азотистоводородной кислотой с последующей нейтрализацией реакционной смеси, фильтрованием от солей и упариванием воды и отличается тем, что к смеси 85%-ной ортофосфорной кислоты и пентоксида фосфора или к полифосфорной кислоте добавляют метионина сульфоксид и азид натрия, при этом азотистоводородная кислота образуется в результате реакции азида натрия со смесью 85%-ной ортофосфорной кислоты и пентоксида фосфора или с полифосфорной кислотой, нейтрализацию реакционной среды гидроксидом или карбонатом кальция ведут до рН 8-11 и получают метионина сульфоксимин или нейтрализацию реакционной смеси ведут до рН 6-7 и получают фосфорнокислую соль метионина сульфоксимина. Предложен новый эффективный способ, который позволяет получить метионина сульфоксимин или его фосфорнокислую соль с высоким выходом, сократить время реакции и материальные затраты на выделение целевого продукта, а также исключить образование отходов. 3 з.п. ф-лы, 6 пр.

1. Способ получения метионина сульфоксимина или его фосфорнокислой соли, включающий взаимодействие метионина сульфоксида с азотистоводородной кислотой с последующей нейтрализацией реакционной смеси, фильтрованием от солей и упариванием воды, отличающийся тем, что к смеси 85%-ной ортофосфорной кислоты и пентоксида фосфора или к полифосфорной кислоте добавляют метионина сульфоксид и азид натрия, при этом азотистоводородная кислота образуется в результате реакции азида натрия со смесью 85%-ной ортофосфорной кислоты и пентоксида фосфора или с полифосфорной кислотой, нейтрализацию реакционной среды гидроксидом или карбонатом кальция ведут до рН 8-11 и получают метионина сульфоксимин или нейтрализацию реакционной смеси ведут до рН 6-7 и получают фосфорнокислую соль метионина сульфоксимина.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после фильтрования солей раствор концентрируют упариванием воды, затем добавляют органический растворитель и получают метионина сульфоксимин или его фосфорнокислую соль в виде мелкодисперсного порошка.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя берут ацетон.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя берут 4-гидрокси-4-метилпентан-2-он.