СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА Российский патент 2020 года по МПК C07D487/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила в форме свободного основания или в форме соли.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение 4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрил формулы I

описано в WO2007/024945, WO2011/088188, WO2013/109514 и в E. L. Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207. (R)-4-(6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрил формулы Ia можно использовать в качестве ингибитора альдостеронсинтазы (CYP11B2) для лечения заболеваний и нарушений, характеризующихся повышенным содержанием гормона стресса, таких как синдром Кушинга, болезнь Кушинга и гиперкортизолемия.

Для продажи препаратов необходимо выпускать лекарственные средства в больших количествах. Следовательно, чрезвычайно важны быстрые и характеризующиеся высоким выходом синтезы.

Соединение 4-((5-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-имидазол-1-ил)метил)-3-фторбензонитрил формулы II

является ценным промежуточным продуктом для получения 4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила (формула I). Поэтому в WO2007/024945 и публикации Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207 раскрыт способ получения 4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила (формула I), в котором бензильная группа соединения формулы II активирована путем включения вспомогательного сложноэфирного фрагмента с получением метил-2-(5-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-имидазол-1-ил)-2-(4-циано-2-фторфенил)ацетата (формула III).

Последующее удаление силильной защитной группы из соединения формулы III, последующее мезилирование полученного первичного спирта дает метил-2-(4-циано-2-фторфенил)-2-(5-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-1H-имидазол-1-ил)ацетат (формула IV), который после обработки основанием циклизуется и образуется метил 5-(4-циано-2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-карбоксилат (формула V). Соединение формулы V превращают в соединение формулы I с помощью омыления метильной сложноэфирной группы с последующим декарбоксилированием.

В связи с путем синтеза, приведенным выше, важно отметить, что, как указано в публикации Meredith et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207), попытки циклизации 4-((5-(2-хлорэтил)-1H-имидазол-1-ил)метил)-3-фторбензонитрила (формула VI) по его реакции с основанием, что представляет собой более короткий путь получения соединения формулы I, привели к отщеплению HCl, а не к циклизации.

Отсюда следует, что критически важной является активация бензильной группы до циклизации, аналогично известному способу, в котором вспомогательный сложноэфирный фрагмент вводят в соединение формулы II (см. выше). Однако для введения указанного сложноэфирного фрагмента необходимы три дополнительные стадии синтеза. В заключение, можно сделать вывод о том, что известный путь получения соединения формулы I не является идеальным для использования в промышленном масштабе.

Поэтому, было бы весьма полезно найти более эффективный, т.е. более быстрый способ получения 4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила (формула I).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения является новый способ получения 4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила (формула I) или его фармацевтически приемлемой соли, который позволяет получить указанное соединение с высокими выходами и с высокой чистотой.

Предлагаемый в настоящем изобретении способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, определенный в настоящем изобретении, представлен на схеме 1.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы I,

включающий стадию: (i) реакции соединения формулы VII

с основанием в присутствии соли щелочного или щелочноземельного металла (MX на схеме 1) с получением соединения формулы I, в которой LG обозначает отщепляющуюся группу.

Соединение формулы VII можно получить по методикам, описанным в WO2007/024945 и в публикации Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207.

Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что присутствие соли щелочного или щелочноземельного металла подавляет удаление отщепляющейся группы из соединения формулы VII при взаимодействии соединения формулы VII с основанием. Авторы настоящего изобретения также установили, что применение соли щелочного или щелочноземельного металла приводит к подавлению образования 3-(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)-2-(4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторфенил)-1H-индол-6-карбонитрила (формула VIII), который авторы настоящего изобретения обычно обнаруживали в качестве побочного продукта, когда соединение формулы VII обрабатывали основанием при отсутствии указанной соли щелочного или щелочноземельного металла. В связи с этим важно отметить, что соединение формулы VIII не отделяется от соединения формулы I при использовании стандартной методики кристаллизации.

Поэтому вторым объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или один из его энантиомеров формулы (Ia) или (Ib), или фармацевтически приемлемая соль любого из них, содержащая менее 1,50% или менее 1,25% или менее 1,00% или менее 0,75% или менее 0,5% или менее 0,25% или менее 0,1% 3-(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)-2-(4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторфенил)-1H-индол-6-карбонитрила (формула (VIII)) в качестве побочного продукта (примеси).

Кроме того, авторы настоящего изобретения установили, что применение соли щелочного или щелочноземельного металла в реакции соединения формулы VII с основанием приводит к воспроизводимым результатам по выходу и чистоте соединения формулы I, полученного этим способом. Другими словами, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является весьма надежным для получения соединения формулы I из соединения формулы VII в одну стадию с постоянно высокими выходами и высокой чистотой.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже настоящее изобретение дополнительно подробно описано и приведены его примеры.

Первым объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I),

включающий стадию:

(i) реакции соединения формулы VII

с основанием в присутствии соли щелочного или щелочноземельного металла, где LG обозначает отщепляющуюся группу.

В одном варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, дополнительно включает стадию (ii) разделения энантиомеров формулы (Ia) и (Ib) соединения формулы (I).

В одном варианте осуществления способ, предлагаемой в настоящем изобретении, дополнительно включает стадию превращения соединения формулы I или одного из его энантиомеров формулы (Ia) и (Ib) в его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления указанной фармацевтически приемлемой солью является монофосфат. В одном варианте осуществления способ, предлагаемой в настоящем изобретении, дополнительно включает стадию очистки соединения формулы I или одного из его энантиомеров или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления соединение формулы (VIII), являющееся примесью, удаляют с помощью хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).

Как отмечено выше, авторы настоящего изобретения установили, что присутствие соли щелочного или щелочноземельного металла приводит к подавлению образования 3-(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)-2-(4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторфенил)-1H-индол-6-карбонитрила (формула VIII), когда соединение формулы VII взаимодействовало с основанием.

Соответственно, в одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, соединение формулы I, полученное на стадии (i) указанного способа, содержит менее 1,50% или менее 1,25% или менее 1,00% или менее 0,75% или менее 0,50% или менее 0,25% или менее 0,10% соединения формулы VIII, где указанное количество соединения формулы VIII рассчитывают по хроматограмме HPLC, снятой при 275 нм, с помощью следующей формулы:

Содержание, %, соединения формулы VIII=(A_VIII/A_I)×100,

в которой A_VIII означает площадь пика, соответствующего соединению формулы VIII, и A_I означает площадь пика, соответствующего соединению формулы I.

В другом варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, соединение формулы (Ia), полученное на стадии (ii) указанного способа, содержит менее 1,50% или менее 1,25% или менее 1,00% или менее 0,75% или менее 0,50% или менее 0,25% или менее 0,10% соединения формулы VIII, где указанное количество соединения формулы VIII рассчитывают по хроматограмме HPLC, снятой при 275 нм, с помощью следующей формулы:

Содержание, %, соединения формулы VIII=(A_VIII/A_Ia)×100,

в которой A_VIII означает площадь пика, соответствующего соединению формулы VIII, и A_Ia означает площадь пика, соответствующего соединению формулы (Ia).

Пики, соответствующие другим в конечном счете встречающимся примесям, содержащимся в образце, проанализированы и не приняты во внимание. Следует отметить, что относительная площадь пика, рассчитанная с помощью приведенной выше формулы, может меняться при изменении использованных условий проведения HPLC. В другом варианте осуществления соединения формулы I и VIII обнаружены с помощью детектора с диодной матрицей, работающего при 275 нм. В другом варианте осуществления образец готовят путем растворения 0,05% мас./мас. данной смеси соединения формулы I и примесей, таких как соединение формулы VIII, в смеси ацетонитрил/вода (1:1). В другом варианте осуществления используют скорость потока, равную 1,0 мл/мин, при температуре колонки, равной 40°C. Подходящие для задач настоящего изобретения условия проведения HPLC описаны в примере 1.

В одном варианте осуществления основание, соответствующее способу, предлагаемому в настоящем изобретении, выбрано из группы, включающей

1. алкоксид щелочного или щелочноземельного металла;

2. амид щелочного или щелочноземельного металла;

3. гидрид щелочного или щелочноземельного металла;

4. литийорганический реагент; и

5. магнийорганический реагент.

Примерами оснований - амидов щелочного или щелочноземельного металла являются бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия или бис(триметилсилил)амид калия. В одном варианте осуществления основанием является бис(триметилсилил)амид лития.

Примерами оснований - алкоксидов щелочного или щелочноземельного металла являются метоксид натрия, метоксид калия, метоксид лития, этоксид натрия, этоксид калия, этоксид лития, 2-метилпропан-2-олат натрия, 2-метилпропан-2-олат калия, 2-метилпропан-2-олат лития, пропан-2-олат натрия, пропан-2-олат калия или пропан-2-олат лития. В одном варианте осуществления основанием является 2-метилпропан-2-олат калия.

В другом варианте осуществления основанием является гидрид натрия, гидрид калия или гидрид лития.

В другом варианте осуществления основанием является литийорганический реагент такой как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий или фениллитий.

В другом варианте осуществления основанием является магнийорганический реагент, такой как метилмагнийхлорид, метилмагнийбромид, метилмагниййодид, этилмагнийхлорид, этилмагнийбромид, этилмагниййодид, изопропилмагнийхлорид, изопропилмагнийбромид или изопропилмагниййодид.

В одном варианте осуществления отщепляющейся группой, соответствующей способу, предлагаемому в настоящем изобретении, является галогенид (галоген), гидроксигруппа, активированная путем образования сложного эфира, или цианид. Галогенидными отщепляющимися группами являются например, фторид, хлорид, бромид или йодид. В другом варианте осуществления отщепляющейся группой является хлорид. Примерами гидроксигрупп, активированных путем образования сложного эфира, которые являются подходящими отщепляющимися группами, являются сульфонатные группы, такие как метансульфонилоксигруппа, толуолсульфонилоксигруппа, фторсульфонилоксигруппа, трифторметансульфонилоксигруппа или нонабутансульфонилоксигруппа.

В одном варианте осуществления солью щелочного или щелочноземельного металла, соответствующей способу, предлагаемому в настоящем изобретении, является соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния или соль кальция.

В другом варианте осуществления солью является галогенид лития, примерами которой являются хлорид лития, бромид лития, йодид лития, карбонат лития, сульфат лития или фосфат лития. В одном варианте осуществления солью лития является бромид лития.

Примерами солей натрия являются галогениды натрия, такие как хлорид натрия, бромид натрия, йодид натрия, карбонат натрия, сульфат натрия или фосфат натрия. В одном варианте осуществления солью является бромид натрия.

Примерами солей калия являются галогениды калия, такие как хлорид калия, бромид калия, йодид калия, карбонат калия, сульфат калия и фосфат калия. В одном варианте осуществления солью является бромид калия.

Примерами солей магния являются галогениды магния, такие как хлорид магния, бромид магния, йодид магния, карбонат магния, сульфат магния и фосфат магния. В одном варианте осуществления солью является бромид магния.

Примерами солей кальция являются галогениды кальция, такие как хлорид кальция, бромид кальция, йодид кальция, карбонат кальция, сульфат кальция и фосфат кальция. В одном варианте осуществления солью является бромид кальция.

В одном варианте осуществления основанием, предлагаемыми в настоящем изобретении, является анионное основание, противоион которого идентичен катиону, содержащемуся в соли щелочного или щелочноземельного металла, соответствующей способу, предлагаемому в настоящем изобретении. Следовательно, если, например, бис(триметилсилил)амид лития используют в качестве основания, соответствующего способу, предлагаемому в настоящем изобретении, то соль лития, такую как хлорид лития или бромид лития, используют в качестве соли, соответствующей способу, предлагаемому в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления основанием, предлагаемыми в настоящем изобретении, является анионное основание, противоион которого отличается от катиона, содержащегося в соли щелочного или щелочноземельного металла, соответствующей способу, предлагаемому в настоящем изобретении. Следовательно, если, например, бис(триметилсилил)амид натрия используют в качестве основания, соответствующего способу, предлагаемому в настоящем изобретении, то соль лития, такую как хлорид лития или бромид лития, используют в качестве соли, соответствующей способу, предлагаемому в настоящем изобретении.

В другом варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, проводят в растворе. Например, растворителем является апротонный растворитель, который является инертным при условиях проведения реакции.

В одном варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, проводят в растворителе - простом эфире. Термин простой эфир при использовании в настоящем изобретении означает соединение формулы ROR', в которой R и R' независимо друг от друга означают алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, алкенил или алкоксиалкил; или R и R' при объединении означают алкилен, алкенилен или алкоксиалкилен, которые вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют 5- - 8-членное кольцо. Примерами простых эфиров являются тетрагидрофуран, тетрагидропиран, оксепан, окосокан, диметиловый эфир, диэтиловый эфир, метоксиэтан, 2-изопропоксипропан, 2-метокси-2-метилпропан или диоксан. В одном варианте осуществления растворителем - простым эфиром является тетрагидрофуран.

В одном варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, проводят в растворителе - простом эфире формулы ROR', в которой R и R' при объединении означают алкилен, алкенилен или алкоксиалкилен, которые вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют 5- - 8-членное кольцо.

Термин алкил при использовании в настоящем изобретении означает радикал или часть радикала, который является линейной или разветвленной (один или, если это желательно и возможно, большее количество раз) углеродной цепью, и предпочтительно C₁-C₇-алкил, такой как C₁-C₄-алкил, предпочтительно разветвленный C₁-C₄-алкил, такой как изопропил. Термин "C₁-C₇-" определяет фрагмент, содержащий максимально до 7 включительно, предпочтительно максимально до 4 включительно атомов углерода, указанный фрагмент обладает разветвленной (один или большее количество раз) или линейной цепью и присоединен через концевой или неконцевой атом углерода. C₁-C₇-алкил, например, означает н-пентил, н-гексил или н-гептил или, предпочтительно, C₁-C₄-алкил, более предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, еще более предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

Термин алкенил при использовании в настоящем изобретении означает радикал или часть радикала, который является линейной или разветвленной (один или, если это желательно и возможно, большее количество раз) углеродной цепью, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, и включает, например, C₂-C₂₀-алкенил (такой как C₃-C₈-алкенил). Примеры включают этенил и изомеры пропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила, додецила, тетрадецила, гексадецила, октацил и эйкозила, каждый из которых содержит по меньшей мере одну двойную связь.

Термин циклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает радикал или часть радикала, который включает "C₃-C₈-циклоалкил" и определяется, как неароматический циклоалкильный фрагмент, содержащий максимально до 14 включительно, например, до 10 включительно, например, максимально до 8 включительно, предпочтительно максимально до 6 включительно атомов углерода. Указанный циклоалкильный фрагмент является, например, моно- или бициклическим, предпочтительно моноциклическим, который может включать одну или большее количество двойных и/или тройных связей. Варианты осуществления включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Термин алкоксигруппа, являющаяся радикалом или частью радикала, означает алкил-O-, где термин алкил является таким, как определено в настоящем изобретении, и включает, например, C₁-C₂₀-алкоксигруппу (-O-C₁-C₂₀-алкил), предпочтительно C₁-C₇-алкоксигруппу (-O-C₁-C₇-алкил). В частности, алкоксигруппа включает, например, радикалы метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, н-бутилоксигруппу, изобутилоксигруппу, втор-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу или гептилоксигруппу.

Алкоксиалкил может быть линейным или разветвленным. Алкоксигруппа может, например, содержать от 1 до 7 и предпочтительно от 1 до 4 атомов C, и алкильная группа, например, может содержать от 1 до 7 и предпочтительно от 1 до 4 атомов C. Примерами являются метоксиметил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 4-метоксибутил, 5-метоксипентил, 6-метоксигексил, этоксиметил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 4-этоксибутил, 5-этоксипентил, 6-этоксигексил, пропилоксиметил, бутилоксиметил, 2-пропилоксиэтил и 2-бутилоксиэтил.

Термин арил при использовании в настоящем изобретении, являющийся радикалом или частью радикала, означает ароматическую углеводородную группу, например, C₆-C₁₀-арил, и предпочтительно является, моно- или полициклическим, предпочтительно моноциклическим, бициклическим или трициклическим арильным фрагментом, содержащим от 6 до 14 атомов углерода, например, от 6 до 10 атомов углерода, предпочтительно представляет собой фенил, инденил, инданил или нафтил.

Термин арилалкил включает арил-C₁-C₇-алкил, предпочтительно арил-C₁-C₄-алкил, где арил является таким, как определено в настоящем изобретении и представляет собой, например, бензил.

Термин алкилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентный радикал, образованный из алкила и включает C₁-C₇-алкилен, предпочтительно C₂-C₄-алкилен.

Термин алкенилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентный радикал, образованный из алкенила, включая, в частности, C₂-C₇-алкенилен, предпочтительно C₂-C₄-алкенилен.

Термин алкоксиалкилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентный радикал, образованный из алкоксиалкила, включая, в частности, C₂-C₇-алкоксиалкил, предпочтительно C₂-C₄-алкоксиалкил.

В другом варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, реакцию проводят в растворителе, которым является N,N-диалкиламид, предпочтительно N,N-диметилформамид, или диалкилсульфоксид, предпочтительно диметилсульфоксид, или нитрил, предпочтительно бензонитрил или ацетонитрил.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, реакцию проводят при температуре, равной от -100°C до 0°C или от -100°C до -10°C или от -90°C до -10°C или от -80°C до -20°C или от -70°C до -20°C или от -60°C до -20°C или от -50°C до -20°C или от -40°C до -20°C или от -30°C до -20°C. Предпочтительно, если реакцию проводят при температуре, равной от -50°C до -25°C.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, от 0,5 до 5 экв. основания используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII. Альтернативно, от 0,5 до 4,5 или от 0,5 до 4,0 или от 0,5 до 3,5 или от 0,5 до 3,0 или от 0,5 до 2,5 или от 0,5 до 2,0 или от 0,5 до 1,5 экв. основания используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII. В другом варианте осуществления от 0,8 до 1,3 экв. основания используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII. Следует отметить, что избыток основания, вероятно, приводит к образованию побочных продуктов.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, от 0,1 до 5 экв. соли щелочного или щелочноземельного металла используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII. Альтернативно, от 0,1 до 4,5 или от 0,1 до 4,0 или от 0,1 до 3,5 или от 0,1 до 3,0 или от 0,1 до 2,5 или от 0,1 до 2,0 или от 0,1 до 1,5 или от 0,1 до 1,0 или от 0,1 до 0,5 экв. соли щелочного или щелочноземельного металла используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII. В другом варианте осуществления от 1,5 до 2,5 экв. соли щелочного или щелочноземельного металла используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, реакцию останавливают через 2-15 ч. В другом варианте осуществления реакцию останавливают через 3-6 ч.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, основание выбрано из группы, включающей

1. алкоксид щелочного или щелочноземельного металла;

2. амид щелочного или щелочноземельного металла;

3. гидрид щелочного или щелочноземельного металла;

4. литийорганический реагент; и

5. магнийорганический реагент

и солью щелочного или щелочноземельного металла является соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния или соль кальция.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, основание выбрано из группы, включающей

1. алкоксид щелочного или щелочноземельного металла;

2. амид щелочного или щелочноземельного металла;

3. гидрид щелочного или щелочноземельного металла;

4. литийорганический реагент; и

5. магнийорганический реагент

и солью щелочного или щелочноземельного металла является соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния или соль кальция и реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, включающей

1. простой эфир;

2. N,N-диалкиламид; и

3. диалкилсульфоксид.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, основание выбрано из группы, включающей

1. алкоксид щелочного или щелочноземельного металла;

2. амид щелочного или щелочноземельного металла;

3. гидрид щелочного или щелочноземельного металла;

4. литийорганический реагент; и

5. магнийорганический реагент

и солью щелочного или щелочноземельного металла является галогенид лития, галогенид натрия, галогенид калия, галогенид магния или галогенид кальция и реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, включающей

1. простой эфир;

2. N,N-диалкиламид; и

3. диалкилсульфоксид,

при температуре, равной от -100°C до 0°C и от 0,5 до 5 экв. основания используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII и от 0,5 до 5 экв. соли щелочного или щелочноземельного металла используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII и реакцию останавливают через 2-15 ч.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, основанием является амид щелочного или щелочноземельного металла и солью является галогенид лития и реакцию проводят в растворителе, которым является простой эфир.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, основанием является амид щелочного или щелочноземельного металла и солью является галогенид лития и реакцию проводят в растворителе, которым является простой эфир формулы ROR', R и R' при объединении означают алкилен, алкенилен или алкоксиалкилен, которые вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют 5- - 8-членное кольцо.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, основанием является амид щелочного или щелочноземельного металла и солью является галогенид лития и реакцию проводят в растворителе, которым является простой эфир, при температуре, равной от -100°C до 0°C и от 0,5 до 5 экв. основания используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII и от 0,5 до 5 экв. соли щелочного или щелочноземельного металла используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII и реакцию останавливают через 2-15 ч.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, основанием является амид щелочного или щелочноземельного металла и солью является галогенид лития и реакцию проводят в растворителе, которым является простой эфир, при температуре, равной от -50°C до -25°C и от 0,8 до 1,3 экв. основания используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII и от 1,5 до 2,5 экв. соли щелочного или щелочноземельного металла используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII и реакцию останавливают через 3-6 ч, соединение формулы (I), полученное на стадии (i) указанного способа, содержит менее 0,25% или менее 0,10% соединения формулы (VIII).

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, основанием является бис(триметилсилил)амид лития и отщепляющейся группой является хлорид, и солью щелочного или щелочноземельного металла является бромид лития и реакцию проводят в тетрагидрофуране при температуре, равной от -50°C до -25°C, и от 0,8 до 1,3 экв. бис(триметилсилил)амида лития используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII и от 1,5 до 2,5 экв. бромида лития используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII и реакцию останавливают через 3-6 ч.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, основанием является бис(триметилсилил)амид лития и отщепляющейся группой является хлорид, и солью щелочного или щелочноземельного металла является бромид лития. В другом варианте осуществления реакцию проводят в тетрагидрофуране.

В другом варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, основанием является бис(триметилсилил)амид лития и отщепляющейся группой является хлорид, и солью щелочного или щелочноземельного металла является бромид лития и реакцию проводят в тетрагидрофуране при температуре, равной от -50°C до -25°C, и от 0,8 до 1,3 экв. бис(триметилсилил)амида лития используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII и от 1,5 до 2,5 экв. бромида лития используют в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII и реакцию останавливают через 3-6 ч, соединение формулы (I), полученное на стадии (i) указанного способа, содержит менее 1,50% или 1,00% или 0,75% или 0,50% или 0,25% или 0,10% соединения формулы (VIII).

Вторым объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), или один из его энантиомеров формулы (Ia) или (Ib), или фармацевтически приемлемая соль любого из них, содержащая менее 1,50% или 1,25% или 1,00% или 0,75% или 0,50% или 0,25% или 0,10% 3-(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)-2-(4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторфенил)-1H-индол-6-карбонитрила (формула (VIII)).

Одним объектом является фармацевтическая композиция, содержащая в основном чистое соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль.

Одним объектом является фармацевтическая композиция, содержащая в основном чистое соединение формулы (Ia), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль.

Если указан "объект",то в настоящем описании это означает объект настоящего изобретения, если не указано иное.

Термин "в основном чистое" при использовании в настоящем изобретении означает, что соединение формулы I или соединение формулы (Ia) соответственно содержит менее 1,5% или менее 1,25% или менее 1,00% или менее 0,75% или менее 0,50% или менее 0,25% или менее 0,10% соединения формулы VIII. Указанное количество соединения формулы VIII рассчитывают по хроматограмме HPLC, снятой при 275 нм, с помощью, следующей формулы:

Содержание, %, соединения формулы VIII=(A_VIII/A_I)×100

или

Содержание, %, соединения формулы VIII=(A_VIII/A_Ia)×100,

в которой A_VIII означает площадь пика, соответствующего соединению формулы VIII, и A_I или A_Ia означает площадь пика, соответствующего соединению формулы I или соединению формулы (Ia).

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая (a) терапевтически эффективное количество в основном чистого соединения формулы I или одного из его энантиомеров формулы (Ia) или (Ib), или фармацевтически приемлемой соли любого из них, полученной способом, предлагаемым в настоящем изобретении; и (b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, разжижитель или инертный наполнитель. Одним вариантом осуществления являются фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем изобретении для применения в качестве лекарственных средств.

Одним вариантом осуществления является фармацевтическая композиция, содержащая (a) терапевтически эффективное количество в основном чистого соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли, полученной способом, предлагаемым в настоящем изобретении; и (b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, разжижитель или инертный наполнитель. Одним вариантом осуществления являются фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем изобретении для применения в качестве лекарственных средств.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем изобретении, применяют лечения заболевания или нарушения, характеризующегося повышенным содержанием гормона стресса и/или пониженным содержанием андрогенного гормона у субъекта.

В одном объекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем изобретении, включающему стадию смешивания терапевтически активного количества в основном чистого соединения формулы I или одного из его энантиомеров формулы (Ia), или фармацевтически приемлемой соли любого из них, полученной способом, предлагаемым в настоящем изобретении, по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носитель, разбавитель, разжижитель или инертный наполнитель.

Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или нарушения, характеризующегося повышенным содержанием гормона стресса и/или пониженным содержанием андрогенного гормона у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества в основном чистого соединения формулы I или одного из его энантиомеров формулы (Ia) или (Ib), или фармацевтически приемлемой соли любого из них, полученной способом, предлагаемым в настоящем изобретении.

Одним объектом является способ лечения сердечной недостаточности, кахексии, острого коронарного синдрома, синдрома хронического стресса, синдрома Кушинга или метаболического синдрома, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества в основном чистого соединения формулы (I) или одного из его энантиомеров формулы (Ia) или (Ib), или фармацевтически приемлемой соли любого из них, полученной способом, предлагаемым в настоящем изобретении.

Одним объектом является применение в основном чистого соединения формулы (I) или одного из его энантиомеров формулы (Ia) или (Ib), или фармацевтически приемлемой соли любого из них, полученной способом, предлагаемым в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции для лечения нарушения или заболевания, характеризующегося повышенным содержанием гормона стресса и/или пониженным содержанием андрогенного гормона у субъекта.

Одним объектом является применение в основном чистого соединения формулы I или одного из его энантиомеров формулы (Ia) или (Ib), или фармацевтически приемлемой соли любого из них, полученной способом, предлагаемым в настоящем изобретении, для лечения нарушения или заболевания, характеризующегося повышенным содержанием гормона стресса и/или пониженным содержанием андрогенного гормона у субъекта.

Одним объектом настоящего изобретения является применение в основном чистого соединения формулы I или одного из его энантиомеров формулы (Ia) или (Ib), или фармацевтически приемлемой соли любого из них, полученной способом, предлагаемым в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции для лечения нарушения или заболевания, выбранного из группы, включающей сердечную недостаточность, кахексию, острый коронарный синдром, синдром хронического стресса, синдром Кушинга или метаболический синдром.

Одним объектом является применение в основном чистого соединения формулы I или одного из его энантиомеров формулы (Ia) или (Ib), или фармацевтически приемлемой соли любого из них, полученной способом, предлагаемым в настоящем изобретении, для лечения нарушения или заболевания, выбранного из группы, включающей синдром Кушинга, болезнь Кушинга и гиперкортизолемию.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения формулы I, которое при введении нуждающемуся в нем субъекту приведет у указанного субъекта к биологической или лечебной реакции или к ослаблению симптомов, замедлению или задержке прогрессирования заболевания, или к предупреждению заболевания и т. п. Количество соединения формулы I, которое является терапевтически эффективным, меняется в зависимости от таких факторов, как конкретное патологическое состояние и его тяжесть, нуждающегося в нем субъекта и т. п., и это количество могут стандартным образом определить специалисты с общей подготовкой в данной области техники.

Фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, предпочтительно Ia, можно получить по методикам, известным в данной области техники. Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т. п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно обработать с помощью обычных фармацевтических операций, таких как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные реагенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы и т. п.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе не менее 0,05 или 1 мг или более соединений, описанных в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента, например, от 0,01 мг до 1000 мг, от 0,01 мг до 500 мг, от 0,01 до 50 мг, от 0,01 мг до 5 мг, от 0,01 до 2 мг или от 0,1 мг до 2 мг активного ингредиента; например, в разовой дозе не менее 0,05 или 1 мг или от 4 мг до 100 мг, например, от 2 мг до 50 мг, соединений, описанных в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента для субъекта массой примерно 50-70 кг. Например, разовая доза может содержать 1-1000 мг активного ингредиента для субъекта массой примерно 50-70 кг, примерно 1-500 мг, примерно 1-50 мг, примерно 0,5-5 мг, 0,1-1 мг или примерно 0,05-0,5 мг активного ингредиента. Режим введения с использованием соединений, описанных в настоящем изобретении, можно выбрать в соответствии с множеством факторов, включая тип, вид, возраст, массу, пол, тип заболевания или нарушения, подвергающегося лечению, тяжесть заболевания или нарушения, подвергающегося лечению, путь введения, и конкретные использующиеся соединения или соли. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может легко определить эффективное количество каждых активных ингредиентов, необходимых для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.

Остановка реакции в контексте настоящего описания означает инактивацию любых непрореагировавших реагентов, предпочтительно путем выливания реакционной смеси в виду или в водный раствор соли, такой как хлорид натрия (NaCl) или хлорид аммония (NH₄Cl). Предпочтительно, если реакцию останавливают путем выливания реакционной смеси в насыщенный водный раствор NH₄Cl.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I образуют, например, в виде соли присоединения с кислотой, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенсодержащие кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, фумаровя кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, бензойная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или н-пропилсульфаминовая кислота, или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы I или один из его энантиомеров формулы (Ia) или (Ib) превращают в их монофосфаты.

С целью выделения или очистки соединения формулы I также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты.

Термин "хиральный" означает молекулы, которые не налагаются на свое зеркальное изображение, а термин "ахиральный" означает молекулы, которые налагаются на свое зеркальное изображение.

В объем настоящего изобретения входит соединение формулы (I), включая (R)-4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрил (формула (Ia)) и (S)-4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрил (формула (Ib)).

Любые полученные смеси изомеров можно разделить с использованием различий физико-химических характеристик компонентов на чистые геометрические или оптические изомеры, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Следовательно, любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например, путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, имидазолильный фрагмент можно таким образом использовать для разделения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, на их оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-O,O'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с использованием хирального адсорбента.

Термин "t_r" при использовании в настоящем изобретении означает "время удерживания".

ПРИМЕРЫ

Ниже настоящее изобретение иллюстрируется со ссылкой на приведенные ниже примеры, что не ограничивает объем настоящего изобретения.

Пример 1:

Способ проводили в сухом реакторе (промытом с помощью THF (тетрагидрофуран) и высушенном при 85°C ). Соединение формулы VI (40,0 кг, 152 моля, 1,00 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (140 л) при 20-25°C, затем добавляли раствор LiBr (87,8 кг 30% мас./мас. в THF, 303 моля, 1,99 экв.) при такой же температуре и полученную смесь охлаждали до -30±3°C. Затем в течение 2 ч добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития (97,5 кг 24% мас./мас. в THF, 140 моля, 0,92 экв.), поддерживая температуру равной -30±3°C. Смесь перемешивали в течение еще 1 ч при -30±3°C, затем степень превращения оценивали с помощью ВЭЖХ. Для обеспечения полного превращения можно дополнительно добавить LiHMDS, причем критически важно, чтобы полное количество не превышало 1,00 экв. В заключение реакцию останавливали путем выливания в предварительно охлажденный (-10°C ) водный раствор NH₄Cl (50,3 кг NH₄Cl в 235 л H₂O), при этом температуру поддерживали равной ниже 0°C. Затем смеси давали нагреться до 20°C и слои разделяли. Органическую фазу (532 кг) концентрировали при пониженном давлении (450 мбар) и неочищенный продукт использовали на следующих стадиях очистки.

Типичные условия проведения HPLC (колонка: Waters XBridge C18, размер частиц: 3,5 мкм, размеры: 150×3,00 мм; детектирование: детектор с диодной матрицей при 275 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин; температура колонки: 40°C; инжектируемый объем: 10 мкл; подвижная фаза A: 50 мМ NH₄OAc в H₂O с доведением значения pH до 5,6 с помощью AcOH; подвижная фаза B: ацетонитрил; градиентный режим: 0 мин 5% подвижная фаза B, 11 мин 55% подвижная фаза B, 15 мин 95% подвижная фаза B; приготовление пробы: 0,05% мас./мас. в ацетонитрил/вода 1:1): t_r,1=6,40 мин (соединение формулы I, 93,6%); t_r,2=8,81 мин (соединение формулы VI, 4,11%); t_r,3=8,35 мин (соединение формулы VIII, 0,03%).

Пример 2:

(соединение формулы Ia; превращение предшественника C5 в предшественник C6: Количество (a-%) предшественника C6 следует максимизировать, а количества (a-%) побочных продуктов Q1 и Q2 следует минимизировать. Количество Q1 следует поддерживать равным меньше 0,23 a-%. Выход C7 (превращение: C5 в C6 в C7) следует максимизировать.

Таблица 1: использование LiBr/изменение параметров "количество эквивалентов LiHMDS", "температура" и "продолжительность проведения реакции"

Выход C6 нельзя измерить, поскольку его не выделяют. Поэтому затем вещество превращают в C7 и определяют выход C7.

№ Способ LiBr [экв.] LiHMDS [экв.] Режим добав-ления LiHMDS T
[°C] t [ч] C6 [a-%] C5 [a-%] Q1 [a-%] Q2 [a-%] Выход C7 [%] 1 A 2,00 0,95 LiHMDS к C5 -43 5 89,65 7,88 0,01 0,45 40 2 A 2,00 0,95 LiHMDS к C5 -43 15 89,06 7,52 0,03 0,46 42 3 A 2,00 0,95 LiHMDS к C5 -30 4 93,58 4,11 0,03 0,41 44 4 A 2,00 0,95 LiHMDS к C5 -30 15 93,67 4,59 0,00 0,35 41 5 B - 3,50 C5 к LiHMDS -43 3 72,31 14,6 0,28 3,88 32 6 B - 3,50 C5 к LiHMDS -43 4 76,80 8,48 0,44 4,25 33 7 B - 3,50 C5 к LiHMDS -43 8 83,27 0,57 1,56 5,35 34

Данные этой таблицы демонстрируют влияние LiBr на превращение C5 в C6. Два способа определяются следующим образом. В способе A раствор LiHMDS (0,95 экв.) в THF добавляют к раствору C5 и LiBr в THF при температуре T, перемешивают в течение времени t, реакцию останавливают и реакционную смесь анализируют с помощью ВЭЖХ. В способе B, раствор C5 в THF добавляют к раствору LiHMDS (3,50 экв.) в THF при температуре T, перемешивают в течение времени t, реакцию останавливают и реакционную смесь анализируют с помощью ВЭЖХ. В любом случае после этого промежуточный продукт C6 превращается в C7, для которого определяют выход. Параметры реакции, указанные выше, результаты анализов с помощью HPLC и выходы C7 приведены в таблице 1.

Выводы:

a) Способ B (LiBr не используют): превращение C5 в C6 непрерывно увеличивается во времени (таблица 1, №№ 5-7; продолжительность проведения реакции равна 3, 4 и 8 ч). Количество Q1 и Q2 также непрерывно увеличивается во времени. Способ B внутренне нестабилен и поэтому не является подходящим для химического получения.

b) Способ A (используют LiBr): исходное вещество C5 превращают в C6 за 4 ч (таблица 1, № 3). На наблюдается измеримое увеличение количества Q1 и Q2 при увеличении продолжительности проведения реакции: даже очень длительная продолжительность проведения реакции (15 ч) приводит к небольшим количествам Q1 и Q2 (таблица 1, №№ 2 и 4). Отсутствует взаимосвязь между степенью превращения и чистотой: и высокую степень превращения, и высокую чистоту можно обеспечить в широком диапазоне продолжительности проведения реакции. Реакция внутренне стабильна и является подходящей для химического получения. Количества Q1 и Q2 значительно меньше, чем количества Q1 и Q2, обнаруженные в продукте способа B.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (I), включающему стадию реакции соединения формулы VII с основанием, которое представляет собой бис(триметилсилил)амид лития, в присутствии галогенида лития, где LG обозначает отщепляющуюся группу, причем способ проводят в апротонном инертном растворителе при температуре от -100°C до 0°C. Техн6ический результат: разработан способ получения соединения формулы (I), отличающийся высоким выходом и чистотой целевого соединения. 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. Способ получения соединения формулы (I),

включающий стадию:

(i) реакции соединения формулы VII

с основанием, которое представляет собой бис(триметилсилил)амид лития, в присутствии галогенида лития, где LG обозначает отщепляющуюся группу, причем способ проводят в апротонном инертном растворителе при температуре от -100°C до 0°C.

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию (ii) разделения энантиомеров соединения формулы (I), указанные энантиомеры описываются формулой (Ia) и формулой (Ib):

.

3. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий стадию превращения соединения формулы (I), соединения формулы (Ia) или соединения формулы (Ib) в его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно в монофосфат.

4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором отщепляющейся группой является галогенид, гидроксигруппа, активированная путем образования сложного эфира, или цианид.

5. Способ по п. 4, в котором отщепляющейся группой является хлорид.

6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором галогенид лития представляет собой бромид лития.

7. Способ по любому из предыдущих пунктов, где способ проводят в тетрагидрофуране.

8. Способ по любому из предыдущих пунктов, где способ проводят при температуре от -50°C до -25°C.

9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором используют от 0,5 до 5 экв. основания в пересчете на 1 экв. соединения формулы VII.