Анальгетическое средство на основе 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-c]пиразола Российский патент 2021 года по МПК C07D487/04 A61K31/4162 A61P29/00 

Изобретение относится к биологической активности одного из веществ ряда 6-оксопирроло[3,4-с]пиразола, а именно 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразола формулы:

которая позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное анальгетическое действие.

Ближайший аналог по структуре - гидрохорид 5-(2-аминопропил)-3-метил-6-оксо-1,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразола [Трехкомпонентная реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическими аминами и 1,2-диаминопропаном. Химические свойства полученных соединений. / Н.Н. Касимова, В.Л. Гейн, З.Г. Алиев и др. // - Журн. орг. химии. - 2010 - Т. 46, вып. 6. - с. 879-887] - формулы:

который взят за прототип, был подвергнут биологическим испытаниям и не обладает анальгетическим действием.

Эталонами сравнения являются N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид (нимесулид) [https://www.vidal.ru/drugs] формулы:

и метамизол натрия [https://www.vidal.ru/drugs] формулы:

которые применяются в медицинской практике и являются аналогами по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду пирроло[3,4-с]пиразол-6-онов соединения с выраженной анальгетической активностью, увеличивающего время рефлекторного ответа при раздражении болевых рецепторов и обладающего низкой токсичностью. Это достигается проведением биологических испытаний 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразола [Трехкомпонентная реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическими аминами и 1,2-диаминопропаном. Химические свойства полученных соединений. / Н.Н. Касимова, В.Л. Гейн, З.Г. Алиев и др. // - Журн. орг. химии. - 2010 - Т. 46, вып. 6. - с. 879-887] и анализом результатов опытов.

Острую токсичность заявляемого соединения определяли на 12 нелинейных белых мышах обоего пола массой 20-25 г. Соединение вводили в возрастающих дозах внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Контрольной группе внутрибрюшинно вводили эквиобъемные количества 2% крахмальной слизи. Для определения средней летальной дозы использовали экспресс-метод Прозоровского В.Б. [Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41, №4. - с. 497-502].

Наблюдение за животными проводили в течение 14 суток после введения каждой дозы. Фиксировали количество погибших особей в каждой группе. Установлено, что LD₅₀ обследованного соединения составляет при внутрибрюшинном введении 1630 мг/кг.

Анальгетическую активность определяли на белых беспородных мышах массой 22-30 г., содержащихся на обычном рационе вивария, по методике «горячая пластинка» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012 - 944 с.]. Опытные и контрольные группы состояли из 6 особей.

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в правую подвздошную область в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 30 мин до эксперимента. Контрольной группе внутрибрюшинно вводили эквиобъемные количества 2% крахмальной слизи. В качестве препаратов-эталонов использовали метамизол натрия и нимесулид, которые вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 30 мин до эксперимента.

Животных помещали на разогретую до 56°С металлическую поверхность, окруженную цилиндром. Регистрировали время с момента помещения на горячую поверхность до появления поведенческого ответа на болевое раздражение (облизывание задних лап, прыжки, отдергивание задней лапы). Критерием анальгетического эффекта считали достоверное увеличение латентного периода реакции после введения вещества по сравнению с контролем.

Статистическую обработку результатов экспериментов проводили с применением программы STATc вычислением критерия Фишера-Стьюдента. Результат считали достоверным при р≤0,05.

Таким образом, 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразол обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и высоким анальгетическим действием при раздражении терморецепторов боли. По безопасности он превосходит оба препарата-эталона, а по анальгетической активности примерно в 7 раз активнее метамизола натрия и практически не уступает нимесулиду. Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих анальгетическим действием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Трехкомпонентная реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическими аминами и 1,2-диаминопропаном. Химические свойства полученных соединений. / Н.Н. Касимова, В.Л. Гейн, З.Г. Алиев и др. // - Журн. орг. химии. - 2010 - Т. 46, вып. 6. - с. 879-887.

2. https://www.vidal.ru/drugs

3. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41, №4. - с. 497-502.

4. http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/chemidlite.jsp

5. В.Э.Колла, Б.Я. Сыропятов. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. - М.: Медицина. - 1998. - 263 с.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977.

7. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012 - 944 с.

Настоящее изобретение относится к применению 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразола формулы (I) в качестве анальгетического средства

(I).

Техническим результатом настоящего изобретения является поиск в ряду пирроло[3,4-с]пиразол-6-онов соединения с выраженной анальгетической активностью, увеличивающего время рефлекторного ответа при раздражении болевых рецепторов и обладающего низкой токсичностью. 2 табл.

Применение 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразола формулы (I) в качестве анальгетического средства

(I)