Способ лечения интраперитонеального стафилококкового инфекционного процесса ниосомальным офлоксацином Российский патент 2021 года по МПК A61K31/538 A61P31/04 A61K9/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, ветеринарной медицине, предназначено для терапии внутрибрюшинных инфекционных процессов с целью применения оптимальной схемы лечения патологий бактериального генеза.

Уровень техники

Известен способ лечения послеоперационных инфекционных процессов, в частности абсцессов брюшной полости, включающий общепринятую медикаментозную терапию, отличающийся тем, что больному в первые один-два дня после операции в курс лечения дополнительно назначают химопсин, который вводят местно 2-3 раза в дневное время суток в концентрации 0,5-1,0 мг на 1 мл 10%-ного раствора натрия хлорида с экспозицией 1,5-2 ч в количестве от 1/4 до 1/3 объема удаленного из полости абсцесса гноя, после чего в курс лечения/ включают бактериофаг, который при суточной дозе не более 200 мл вводят местно 2 раза в дневное время суток с экспозицией 1,5-2 ч в количестве от 1/10 до 1/5 объема удаленного из полости абсцесса гноя, вид бактериофага выбирают в соответствии с результатами бактериологического исследования содержимого полости абсцесса, курс лечения составляет 6-9 дней (см. патент RU 2243780).

Рассмотренный способ требует индивидуального подхода (расчет объема удаленного гноя, выбора бактериофага) и значительных материальных затрат.

Применение транскутанного облучения инфицированных животных в области передней брюшной стенки аппаратом АЛТ «Узор» через 3 и 6 часов после заражения изменяло цитокиновый статус экспериментальных животных в динамике модельного инфекционного процесса. Отмечено снижение гиперпродукции ИЛ-1 и ФНО-α, наиболее выраженное при стафилококковой инфекции. Интересен факт определения через 6 и 12 часов после транскутанного облучения в сыворотке крови инфицированных мышей ИФН-γ и ИЛ-8 в небольших концентрациях (в сыворотках крови животных из контрольных групп он не обнаруживался). Макрофаги, выделенные из перитонеального экссудата мышей через 1 и 6 часов после облучения, имели необычную морфологию - были крупные, раздутые, деформированные. В то же время процессы адгезии и внутриклеточного киллинга ими бактерий проходили активно, (см. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения для коррекции цитокинового баланса и активности фагоцитоза возбудителей внутрибольничных инфекций (экспериментальное обоснование на модели лабораторных животных) / Водянова, Татьяна Викторовна // диссертация на соиск. канд. мед. наук. - Саратов, 2007. - с. 145).

Рассмотренный способ характеризуется следующими недостатками: проводится только патогенетическая терапия, без воздействия на причину возникновения инфекции; применение низкоинтенсивного лазерного излучения, особенно в ветеринарной медицине, экономически неоправданно.

Способ лечения инфекции, вызываемой штаммами рода Staphylococcus, Streptococcus или Enterococcus с множественной лекарственной устойчивостью, отличающийся тем, что лечение проводят лантоцином, выбранным из группы: низин, субтилин, эпидермин, галлидермин, рер-5, причем указанный лантоцин вводят в количестве, превышающем его минимальную ингибирующую концентрацию. В качестве лантоцина выбирают низин, который вводят в количестве, равном дозе приблизительно 2-200 мг/кг/сутки (см. патент RU 2202360).

Рассмотренный способ имеет ряд существенных недостатков: широкий терапевтический диапазон лантоцина; низин, как было обнаружено исследователями ранее, является недостаточно действенным для терапевтического применения в медицине и ветеринарии. Актагардин и мерсацидин являются более современными лантионинсодержащими антимикробными пептидами, но обладают только умеренной активностью в отношении стафилококков и энтерококков по сравнению с используемыми в настоящее время терапевтическими агентами.

Известен способ лечения инфекции Staphylococcus epidermidis с помощью внутрибрюшинного введения даптомицина, пациенту на перитонеальном диализе. После первоначального внутривенного введения даптомицина в дозе 9 мг/кг массы тела каждые 48 часов, поменяли на внутрибрюшинное введение 5,3 мг/кг массы тела каждые 48 часов. Терапевтический лекарственный мониторинг проводили через 4 часа и 24 часа после введения дозы. Из-за высокой пиковой концентрации доза была снижена до конечной поддерживающей дозы 3,2 мг/кг массы тела. Данные свидетельствуют о том, что концентрация препарата в сыворотке крови выше минимальной ингибирующей концентрации, может быть достигнута при внутрибрюшинном введении даптомицина каждые 48 часов (см. Successful Treatment of a Pacemaker Infection with Intraperitoneal Daptomycin / Anne В Taegtmeyer, Nina Kononowa, Dominique Fasel, Manuel Haschke, Felix Burkhalter // Peritoneal dialysis international: journal of the International Society for Peritoneal Dialysis Jan-Feb 2016; 36(1):114-7. doi: 10.3747/pdi.2014.00271.).

Рассмотренный способ имеет ряд существенных недостатков: обязательным является измерение концентрации препарата в сыворотке крови и коррекция дозы.

Наиболее близким изобретением к описываемому способу по технической сущности является способ лечения, смоделированного перитониального процесса, который заключается в введении зараженным крысам диализирующего раствора (смесь: гемодез + 0,9% раствор NaCl + 40% раствор глюкозы) с добавлением амоксиклава (40 мг/кг). При этом диализирующий раствор в брюшную полость вводили каждые 8 часов через дренажную систему, которую подшивали к вентральной брюшной стенке. Раствор в брюшной полости оставляли на 15 минут, а затем удаляли путем аспирации шприцем (см. Динамика морфофункциональных показателей и разработка оперативного лечения при перитоните у мелких домашних животных / Слинько Вадим Владимирович // автореферат на соиск. канд. биол. наук. - Ставрополь, 2006. - с. 24).

Рассмотренный способ имеет ряд недостатков, основными из которых является частота и способ введения препаратов, сложность проведения терапевтических манипуляций, в связи с этим возможность рецидивов или осложнений, длительность лечения.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения являлась разработка способа лечения интраперитонеального стафилококкового инфекционного процесса ниосомальным офлоксацином, который позволяет быстро создать необходимую концентрацию антибактериального препарата в брюшной полости лабораторных животных, за счет более реактивного подавления патогенной микрофлоры повысить эффективность терапии внутрибрюшинных инфекционных процессов, а это приводит к сокращению длительности курса антибиотикотерапии, что в свою очередь способствует клиническому выздоровлению животных и позволяет снизить временные и финансовые затраты.

Технический результат, который может быть достигнут с помощью предложенного способа, сводится к сокращению времени достижения терапевтической концентрации антибактериального препарата в брюшной полости параллельно с временем достижения таковой в сыворотке крови, сокращению длительности системного воздействия антибактериальных средств на организм и снижению вероятности возникновения рецидивов.

Технический результат достигается с помощью способа лечения интраперитонеального стафилококкового инфекционного процесса ниосомальным офлоксацином, в котором производят введение антибактериального препарата, при этом антибактериальный препарат вводят подкожно два раза в сутки и в качестве антибактериального препарата используют ниосомальный офлоксацин в дозе 2 мл/кг.

Сущность способа лечения интраперитонеального стафилококкового инфекционного процесса ниосомальным офлоксацином, включающий введение антибактериального препарата, при этом антибактериальный препарат вводят подкожно два раза в сутки и в качестве антибактериального препарата используют ниосомальный офлоксацин в дозе 2 мл/кг.

Краткое описание чертежей и их материалов

На фиг. 1 дан способ лечения интраперитонеального стафилококкового инфекционного процесса ниосомальным офлоксацином, содержание Staphylococcus aureus в организме животных.

Осуществление изобретения

Эксперименты на животных проводили согласно правилам, принятым Директивой 2010/63/eu Европейского парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 года, по охране животных, используемых в научных целях (DIRECTIVE 2010/63/EU OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL on the protection of animals used for scientific purposes. 22 September 2010), Европейской Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes (ETS 123). Strasbourg, 1986) и приказу МЗ СССР №755 от 12.08.1977.

Объектом исследования служили беспородные кролики, с экспериментально смоделированным инфекционным процессом, вызванным стафилококком (патент 2723745).

Проводился подсчет количества высеваемых колоний из перитонеальной жидкости, желчного пузыря, крови, печени, сердца при моделировании интраперитонеального стафилококкового инфекционного процесса.

Микробиологическое исследование проводили в первый, третий, пятый и восьмой дни патологического процесса. Для разведений смывов использовали стерильный 0,9% физиологический раствор. Затем готовили стерильными пипетками возрастающие десятикратные разведения от 10^-1 до 10^-7. Из разведений 10^-7 и 10^-6 проводили высев на поверхность МПА в чашки Петри. Каждое разведение высевали на две чашки с МПА и инкубировали при температуре 37-38°С в течение 18-20 часов, при этом чашки переворачивали дном вверх. По истечении срока культивирования подсчитывали колонии.

При определении чувствительности культуры Staphylococcus aureus к офлоксацину аптечному и инкапсулированному в ниосомы выявлена задержка роста от 1 до 1,5 см.

Лечение лабораторных животных, у которых смоделирован интраперитонеальный стафилококковый инфекционный процесс проводили офлоксацином, лекарственная форма: раствор для инфузий (в растворе натрия хлорида 0,9%); производитель ОАО «Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий Синтез», а также ниосомальной формой офлоксацина (патент 2583135) синтезированного в лаборатории биохимии ФКУЗ «Ставропольского научно-исследовательского противочумного института. Эффективность включения офлоксацина в ниосомы составила 76,1%.

Примеры конкретного выполнения способа лечения интраперитонеального стафилококкового инфекционного процесса ниосомальным офлоксацином.

Пример №1

Оценку терапевтической эффективности проводят на кроликах с интраперитонеальным инфекционным процессом. Терапию животных начинали одномоментно, спустя 24 часа после введения взвеси, при условии клинического проявления заболевания. Клинические признаки регистрировали у всех животных. Применяют подкожно аптечный офлоксацин, в дозе 3 мл/кг массы животного, вводят 3 раза в сутки.

К окончанию эксперимента у 2 животных при осмотре брюшной стенки обнаружены свищи, из которых вытекает гной при надавливании.

Пример №2

Выполняется аналогично примеру 1, но применяют подкожно ниосомальный офлоксацин, в дозе 1 мл/кг массы животного, вводят 3 раза в сутки.

При подсчете высеваемых колоний из печени, желчного пузыря, крови, сердца и перитонеальной жидкости инфицированных животных наблюдалось значительное уменьшение данного показателя к 8 суткам терапии (фиг. 1).

Падеж не регистрировался при введении Staphylococcus aureus кроликам и при последующем лечении.

Пример №3

Выполняется аналогично примеру 1, но применяют подкожно ниосомальный офлоксацин, в дозе 2 мл/кг массы животного, вводят 2 раза в сутки.

На протяжении всего эксперимента гибель животных отсутствовала. К 5 суткам после начала лечения клиническое выздоровление наступало у всех кроликов, что выражалось нормализацией общего состояния животных. Такие показатели как температура тела, частота пульса и дыхания в пределах физиологической нормы. К завершению исследования рост микробных клеток отсутствовал во всех органах и биологических жидкостях, что свидетельствует о высокой лечебной эффективности офлоксацина, инкапсулированного в ниосомы.

Таким образом, оптимальным является пример 3. Рассмотренный способ прост в исполнении, позволяет быстро создать необходимую концентрацию офлоксацина в организме лабораторных животных, что способствует высокой эффективности терапии интраперитонеального стафилококкового инфекционного процесса. Это позволяет сократить длительность курса антибиотикотерапии, его токсическое воздействие на организм и снизить риск вероятности возникновения осложнений и рецидивов.

Предлагаемое изобретение по сравнению с прототипом и другими известными техническими решениями имеет следующие преимущества: сокращена частота введения препарата, длительность лечения, отсутствует сложность проведения терапевтических манипуляций.

Изобретение относится к области медицины, а именно к ветеринарной медицине, и предназначено для терапии внутрибрюшинных инфекционных процессов с целью применения оптимальной схемы лечения патологий бактериального генеза. Для лечения интраперитонеального стафилококкового инфекционного процесса у кроликов вводят антибактериальный препарат. При этом антибактериальный препарат вводят подкожно два раза в сутки и в качестве антибактериального препарата используют ниосомальный офлоксацин в дозе 2 мл/кг. Использование изобретения позволяет сократить частоту введения препарата, длительность лечения, обеспечивает простоту проведения терапевтических манипуляций. 3 пр., 1 ил.

Способ лечения интраперитонеального стафилококкового инфекционного процесса ниосомальным офлоксацином у кроликов, включающий введение антибактериального препарата, причем антибактериальный препарат вводят подкожно два раза в сутки и в качестве антибактериального препарата используют ниосомальный офлоксацин в дозе 2 мл/кг.