ДВУЦЕПОЧЕЧНЫЕ ОЛИГОНУКЛЕОТИДНЫЕ КОНСТРУКЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СПЕЦИФИЧНУЮ ДЛЯ АНДРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ, И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ВЫПАДЕНИЯ ВОЛОС И УСИЛЕНИЯ РОСТА ВОЛОС Российский патент 2022 года по МПК C12N15/113 A61K31/713 A61K47/60 A61K47/54 A61K47/58 A61K47/69 A61K8/60 A61K8/86 A61P17/14 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается двуцепочечных олигонуклеотидных конструкций, содержащих специфичную для андрогеновых рецепторов последовательность, и содержащих их композиций для предотвращения выпадения волос и усиления роста волос, более конкретно двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций, составленных таким образом, чтобы и гидрофильный материал, и гидрофобный материал был конъюгирован простой ковалентной связью или опосредованной линкером ковалентной связью с обоими концами двухцепочечного олигонуклеотида с тем, чтобы эффективно доставить последовательность нуклеотидов, специфичную для андрогеновых рецепторов, в клетки, наночастиц, способных образовываться путем самосборки двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций в водном растворе посредством гидрофобных взаимодействий, и композиций для предотвращения выпадения волос и усиления роста волос, содержащих двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции.

Уровень техники

Волосы играют важную роль в защите тела и внешней красоте, а цель ухода за волосами заключается в защите кожи головы, поддержании здорового состояния волос, улучшении своего внешнего вида и т.п. Выпадение волос - это естественное выпадение таких волос, которые перестали расти в зависимости от цикла роста, а в целом серьезное выпадение волос признано генетическим феноменом, возникающим в основном у мужчин. Однако в последние годы возросла важность факторов окружающей среды, таких как выпадение волос из-за стресса на работе, загрязнения окружающей среды, воздействия вредного окружения и неправильных привычек питания, а алопеция была признана как заболевание в таком состоянии, когда нет волос там, где они должны быть. Алопеция подразделяется на рубцовую алопецию, при которой волосяные фолликулы разрушаются и заменяются фиброзной тканью, что ведет к необратимому выпадению волос, и нерубцовую алопецию, при которой ткань не становится фиброзной и сохраняются волосяные фолликулы. Примеры безрубцовой алопеции включают телогеновую алопецию, наследственную андрогенетическую алопецию, очаговую алопецию и анагеновую алопецию.

Волосы со временем проходят так называемый “цикл развития волос”, включающий стадию роста, стадию дегенерации, стадию покоя и стадию экзогена. Продолжительность стадии роста обычно от 2 до 8 лет, что составляет около 90% всех волос на данный момент, а деление клеток зародышевого матрикса волос продолжается в нижней половине волосяной луковицы, контактирующей с кожными сосочками, при этом появляются волосы. После стадии роста наступает период, когда рост волос на время прекращается, что называется стадией дегенерации. Это время перехода в стадию покоя, в которой прекращается образование и развитие волос, при этом корни волос также меняются, активность клеток зародышевого матрикса волос и пигментных клеток прекращается и не вырабатывается кератин, поэтому прекращается рост волос. На стадии покоя волосяная луковица сжимается и волосы выпадают только на стадии экзогена, на которой задействованы протеазы. Считается, что в качестве факторов, контролирующих рост волос, могут быть задействованы андрогены, эстрогены, гормоны щитовидной железы, стероиды, пролактин и гормон роста, из которых андрогены известны как самые важные регуляторы. Самый распространенный пример связанного с гормонами выпадения волос - временное облысение после родов. Во время беременности повышается уровень эстрогенов и подавляется переход от стадии роста к стадии покоя в цикле развития волос, а затем эстрогены быстро снижаются после родов и ускоряется переход в стадию покоя, что ведет к телогеновой алопеции. Таким образом, существует гормонозависимая алопеция, но другие причины выпадения волос включают генетические факторы, мужские гормоны, старение, нарушение кровообращения, стресс, супероксидные радикалы и т.п. При этом меры противодействия могут варьироваться в зависимости от этих причин. При выпадении волос, вызванном мужскими гормонами, в качестве лекарства применяются блокаторы DHT, а механизм действия этих блокаторов заключается в подавлении превращения тестостерона в высокоактивный дигидротестостерон (DHT) под действием 5-α-редуктазы. Поскольку DHT как минимум в 5 раз сильнее связывается с андрогеновым рецептором (AR), чем тестостерон, то замедляется синтез белка в волосяных фолликулах, поэтому в качестве лекарства используются вещества, блокирующие связывание с андрогеновым рецептором и ингибирующие чрезмерную продукцию DHT (Dallob A.L. et al., 1994, J. Clin. Endocrinol. Metab. 79, 703-709; Ellsworth K and Harris G., 1995, Biochem. Biophys. Res. Commun. 215, 774-780; Kaufman KD., 2002, Mol. and Cell. Endocrinology 198, 85-89).

В 1942 г. Гамильтон обнаружил связь между выпадением волос и мужскими гормонами. При андрогенной алопеции (AGA) тестостерон, присутствующий в клетках корней волос, превращается в DHT, который является сильным метаболитом, причем DHT (дигидротестостерон) связывается с андрогеновым рецептором (AR) в волосяных фолликулах, поэтому подавляется активность аденилциклазы, которая усиливает внутриклеточный метаболизм, при этом снижается концентрация цАМФ в клетках и уменьшается метаболизм сахаров, вследствие чего подавляется поступление энергии и замедляется синтез белка, что сокращает стадию роста волосяных фолликулов, а при повторении этого явления повышается доля волосяных фолликулов в стадии покоя, поэтому волосы постепенно становятся тонкими и короткими. Короче, известно, что для возникновения андрогенетической алопеции важен тестостерон, присутствующий в клетках корней волос, рецептор DHT, который является гормональным компонентом, связанным с гиперэкспрессией андрогеновых рецепторов, и активность 5-α-редуктазы, а также чрезмерное превращение тестостерона в дигидротестостерон (DHT) под действием 5-α-редуктазы, так как этот метаболит стимулирует выработку ингибиторов цикла развития волос и тем самым сокращает стадию роста и подавляет способность волосяных фолликулов к образованию волос (Kaufman KD., 2002, Mol. and Cell. Endocrinology 198, 89-85; Naito et al., 2008, Br. J. Dermatol. 159, 300-305).

Известно, что DHT как минимум в 5 раз сильнее связывается с андрогеновым рецептором (AR), чем тестостерон, а в андрогенспецифичных клетках и тканях DHT больше вовлечен в андрогеновую активность, чем тестостерон. Существует два подтипа 5-α-редуктазы, ответственной за эти метаболические процессы, причем их роли несколько отличаются в зависимости от ткани. 5-α-редуктаза 1-го типа присутствует в сальных железах, а 5-α-редуктаза 2-го типа в основном присутствует в мочеполовых путях и волосяных фолликулах.

Препараты финастерид и дутастерид направлены на 5-α-редуктазу с целью подавления гиперпродукции DHT, причем известно, что финастерид действует только на 5-α-редуктазу 2-го типа, а дутастерид действует на 5-α-редуктазы 1-го и 2-го типа, поэтому он больше действует на заболевания простаты. Из них препаратом, одобренным FDA в качестве терапевтического средства от облысения, является Propecia, который в качестве основного ингредиента содержит финастерид. Лекарства для предотвращения выпадения волос, разработанные на сегодняшний день, в основном представляют собой индивидуальные соединения, такие как миноксидил для улучшения кровообращения и финастерид и дутастерид в качестве ингибиторов мужских гормонов, а недавно были одобрены FDA препараты - ингибиторы JAK (руксолитиниб, тофацитиниб). Однако исследования по поиску более эффективных материалов, чем указанные выше, продолжаются непрерывно.

Андрогеновый рецептор представляет собой стероидный рецептор в 110 кДа, одной из важных функций которого является транскрипция генов, связанных с андрогенами. Андрогеновый рецептор играет важную роль в заболеваниях, связанных с мужскими гормонами, таких как рак простаты, гиперплазия предстательной железы, облысение по мужскому типу, потеря мышечной массы и гипертрихоз. По этой причине андрогеновый рецептор используется в качестве мишени для лечения таких специфических мужских заболеваний, как рак простаты и облысение по мужскому типу. В случае мужских гормонов, собирательно именуемых андрогенами, тестостерон вырабатывается в гипофизе, надпочечниках и семенниках, проникает в клетки органа-мишени и восстанавливается до дигидротестостерона (DHT) под действием тестостерон-5-α-редуктазы, а затем связывается с рецептором и проявляет действие в качестве андрогена. Поэтому, как уже сказано выше, разработка терапевтических средств для этого заболевания ведется либо по методу подавления продукции DHT путем ингибирования действия 5-α-редуктазы по восстановлению тестостерона в DHT, либо по методу подавления действия андрогена путем ингибирования связывания DHT, образующегося из тестостерона, с рецептором.

Технология ингибирования экспрессии генов считается важной при разработке терапевтических средств для лечения заболеваний и проверки мишеней. В частности, оказалось, что РНК-интерференция (далее именуется как “РНКи”) действует на специфические последовательности мРНК в различных типах клеток млекопитающих с тех пор, как была открыта ее роль (Silence of the transcripts: RNA interference in medicine. J Mol Med (2005) 83: 764-773). При введении в клетки длинной цепочки двойной нити РНК введенная двойная нить РНК обрабатывается эндонуклеазой dicer и превращается в малые интерферирующие РНК (далее именуется как “миРНК”) являющиеся двуцепочечной молекулой в 21-23 пары оснований (п.о.), а миРНК связывается с комплексом сайленсинга, индуцированным РНК- (RISC), при этом наводящая (антисмысловая) нить распознает и разрушает целевую мРНК, тем самым ингибируя экспрессию целевого гена специфичным для последовательности образом (Nucleic-acid therapeutics: Basic principles and recent applications. Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 503-514).

В исследовании Bertrand отмечается, что миРНК для одного и того же целевого гена оказывает более сильное ингибирующее действие на экспрессию мРНК in vitro и in vivo по сравнению с антисмысловым олигонуклеотидом (ASO), причем этот эффект является длительным (Comparison of antisense oligonucleotides and siRNAs in cell culture and in vivo. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296: 1000-1004). Более того, механизм действия миРНК состоит в том, что миРНК комплементарно связывается с целевой мРНК и регулирует экспрессию целевого гена специфичным для последовательности образом, а по сравнению с существующими препаратами на основе антител или химическими препаратами (низкомолекулярными препаратами) она имеет то преимущество, что диапазон применимых мишеней может быть значительно расширен (Progress Towards in Vivo Use of siRNAs. Molecular Therapy, 2006, 13(4):664-670).

Несмотря на отличное действие и широкий диапазон применения миРНК, для разработки ее в качестве терапевтического средства миРНК должна эффективно вводиться в целевые клетки за счет улучшения стабильности миРНК в организме и повышения эффективности доставки в клетки (Harnessing in vivo siRNA delivery for drug discovery and therapeutic development. Drug Discov. Today 2006 Jan, 11(1-2):67-73).

В целях решения вышеуказанной проблемы продолжаются тщательные исследования по модификации некоторых нуклеотидов или каркасов миРНК для придания им устойчивости к нуклеазам с тем, чтобы улучшить их стабильность в организме, а также по использованию носителей типа вирусных векторов, липосом или наночастиц.

Системы доставки с помощью вирусных векторов типа аденовирусов или ретровирусов обладают высокой эффективностью трансфекции, но и сильной иммуногенностью и онкогенностью. С другой стороны, невирусные системы доставки, содержащие наночастицы, обладают меньшей эффективность доставки в клетки, чем вирусные системы доставки, но имеют преимущества вследствие высокой стабильности in vivo, возможности целевой доставки, лучшего эффекта доставки типа захвата и интернализации содержащихся олигонуклеотидов РНКи в клетки или ткани и почти полного отсутствия цитотоксичности или иммуностимуляции, поэтому они сейчас считаются более хорошим методом доставки, чем вирусные системы доставки (Nonviral delivery of synthetic siRNAs in vivo. J Clin Invest. 2007 December 3, 117(12): 3623-3632).

Что касается методов с использованием наноносителей в невирусных системах доставки, то наночастицы формируются с использованием различных полимеров типа липосом, катионных полимерных комплексов и т.п., а миРНК наносится на такие наночастицы, то есть наноносители, и доставляется в клетки. Среди методов с использованием наноносителей в основном применяются полимерные наночастицы, полимерные мицеллы, липоплексы и т.п., в частности, липоплексы состоят из катионных липидов и взаимодействуют с анионными липидами эндосом в клетках, вызывая эффект дестабилизации эндосом для обеспечения внутриклеточной доставки (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93(21): 11493-8, 1996).

Для повышения эффективности внутриклеточной доставки миРНК была разработана технология достижения стабильности миРНК и эффективной проницаемости через клеточные мембраны с использованием конъюгатов миРНК, в которых гидрофильный материал (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ)) в качестве биосовместимого полимера конъюгирован с миРНК простой ковалентной связью или ковалентной связью, опосредованной линкером (Korean Patent No. 883471). Однако химическая модификация миРНК и конъюгирование с полиэтиленгликолем (ПЭГ) (ПЭГилирование) все-таки имеют недостатки, такие как низкая стабильность in vivo и неэффективная доставка в целевые органы. Для устранения этих недостатков была разработана конструкция с двухцепочечным олигонуклеотидом, в которой гидрофильные и гидрофобные материалы связаны с олигонуклеотидом, в частности, с двухцепочечным олигонуклеотидом типа миРНК, причем конструкция образует самособирающиеся наночастицы, названные SAMiRNA™ (самособирающиеся мицеллы с ингибирующей РНК) за счет гидрофобных взаимодействий гидрофобного материала (Korean Patent No. 122482). Технология SAMiRNA™ имеет то преимущество, что она позволяет получать однородные, но очень маленькие по размеру наночастицы по сравнению с традиционными технологиями доставки.

В качестве конкретного примера технологии SAMiRNA™ используется PEG (полиэтиленгликоль) или HEG (гексаэтиленгликоль) в качестве гидрофильного материала, а PEG является синтетическим полимером и часто применяется для повышения растворимости фармацевтических препаратов, особенно белков, и контролирования фармакокинетики. ПЭГ представляет собой полидисперсный материал, и партия полимера состоит из общей суммы различного количества мономеров и имеет гауссово распределение молекулярной массы, а степень однородности материала выражается в виде индекса полидисперсности (Mw/Mn). В частности, когда PEG имеет низкую молекулярную массу (3-5 кДа), он проявляет индекс полидисперсности около 1,01, а в случае высокой молекулярной массы (20 кДа) он проявляет высокий индекс полидисперсности около 1,2, поэтому чем больше молекулярная масса, тем ниже однородность материала (F.M. Veronese. Peptide and protein PEGylation: a review of problems and solutions. Biomaterials (2001) 22:405-417). Таким образом, случай, когда ПЭГ связан с фармацевтическим препаратом, является невыгодным, так как нелегко проверить отдельный материал, поскольку полидисперсность ПЭГ отражается в конъюгате. Поэтому существует тенденция к производству материалов с низким индексом полидисперсности путем улучшения процессов синтеза и очистки ПЭГ. В частности, в случае, когда ПЭГ связан с материалом, имеющим низкую молекулярную массу, возникают проблемы из-за характеристик полидисперсности материала, что неудобно с той точки зрения, что сложно проверить произошло ли связывание (Francesco M. Veronese and Gianfranco Pasut. PEGylation, successful approach to drug delivery. Drug Discovery Today (2005) 10(21):1451-1458).

Соответственно, в последние годы в качестве усовершенствованной формы существующих самособирающихся наночастиц SAMiRNA™ из гидрофильного материала двухцепочечной нуклеотидной конструкции, составляющей SAMiRNA™, формируются блоки из базовых единиц, включающих от 1 до 15 однородных мономеров определенной молекулярной массы, а при необходимости и линкер, и при использовании соответствующего количества блоков в зависимости от потребности была разработана новая форма технологии носителя для доставки меньших размеров, чем у существующих SAMiRNA™, и со значительно лучшей полидисперсностью.

Между тем сообщается, что к 2024 г. мировой рынок, связанный с выпадением волос, достигнет 11,8 млрд долларов (Grand View Research, Inc.). Четверо из семи американских мужчин и каждый пятый китайский мужчина - лысые, и в 90% и более случаев причиной является андрогенетическая алопеция. Однако большая часть лекарств для предотвращения облысения, разработанных на сегодняшний день, нацелены на DHT и 5-α-редуктазу, а лекарства или продукты для роста волос, нацеленные на андрогеновый рецептор, который непосредственно связан с андрогенами, не разрабатывались.

Соответственно, авторы настоящего изобретения приложили большие усилия для разработки препарата для роста волос, нацеленного на андрогеновый рецептор, который непосредственно связан с андрогенами, и установили, что определенная последовательность, специфичная для андрогеновых рецепторов, может эффективно ингибировать экспрессию андрогеновых рецепторов, а содержащая ее двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция и композиция, содержащая эту конструкцию, очень эффективно предотвращают выпадение волос или усиливают рост волос, и тем самым создали настоящее изобретение.

Сущность изобретения

Объектом настоящего изобретения является получение новой олигонуклеотидной последовательности, специфичной для андрогеновых рецепторов и способной ингибировать их экспрессию с очень большой эффективностью, и двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции для эффективной доставки этой последовательности в клетки корней волос.

Другим объектом настоящего изобретения является получение наночастиц, содержащих двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции.

Следующим объектом настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос, содержащей новую олигонуклеотидную последовательность или двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию в качестве активного ингредиента.

Следующим объектом настоящего изобретения является получение косметической композиции для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос, содержащей новую олигонуклеотидную последовательность или двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию в качестве активного ингредиента.

Для достижения вышеуказанных и других целей настоящим изобретением предусмотрена двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по приведенной ниже структурной формуле (1):

где A означает гидрофильный материал, B - гидрофобный материал, X и Y независимо друг от друга означают простую ковалентную связь или опосредованную линкером ковалентную связь, а R означает специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, включающий смысловую нить, содержащую какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и антисмысловую нить, содержащую комплементарную ей последовательность.

Кроме того, настоящим изобретением предусмотрены наночастицы, содержащие двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию.

Кроме того, настоящим изобретением предусмотрены фармацевтические композиции для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос, содержащие двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию или наночастицы в качестве активного ингредиента.

Кроме того, настоящим изобретением предусмотрены косметические композиции для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос, содержащие двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию или наночастицы в качестве активного ингредиента.

Кроме того, настоящим изобретением предусмотрен способ лечения выпадения волос, включающий введение конструкции, наночастиц или фармацевтической композиции по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в росте волос, либо нанесение конструкции, наночастиц или фармацевтической композиции по настоящему изобретению на участок, нуждающийся в росте волос.

Кроме того, настоящим изобретением предусмотрен способ предотвращения выпадения волос или усиления роста волос, включающий введение или нанесение конструкции, наночастиц или косметической композиции по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в предотвращении выпадения волос или в росте волос, либо на соответствующий участок.

Кроме того, настоящим изобретением предусмотрено применение двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции для предотвращения выпадения волос или для усиления роста волос.

Кроме того, настоящим изобретением предусмотрено применение двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции для изготовления лекарств или косметических средств для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлен общий участок изоформ на карте экзонов мРНК андрогенового рецептора NM_000044.3 (изоформа 1, 10 661 п.н.) и NM_001011645.2 (изоформа 2, 8 112 п.н.) человека для составления возможной последовательности олигонуклеотидов, специфичных для андрогеновых рецепторов человека.

На фиг. 2 представлен процесс отбора последовательностей-кандидатов, состоящих из 19 оснований, с помощью алгоритма со скользящим окном из 2 оснований в общем участке изоформ для составления возможной последовательности олигонуклеотидов, специфичных для андрогеновых рецепторов человека.

На фиг. 3 представлено распределение размеров наночастиц двухцепочечных олигонуклеотидов, включающих выбранные случайным образом олигонуклеотиды, специфичные для андрогеновых рецепторов.

На фиг. 4 представлены результаты первичного скрининга 544 типов SAMiRNA, нацеленных на андрогеновые рецепторы.

На фиг. 5 представлены результаты отбора SAMiRNA, содержащих специфичные к андрогеновым рецепторам олигонуклеотиды, по 14 последовательностям, обладающим наибольшим ингибирующим действием на экспрессию андрогеновых рецепторов по результатам скрининга из фиг. 4.

На фиг. 6 представлены результаты вторичного скрининга SAMiRNA, содержащих специфичные к андрогеновым рецепторам олигонуклеотиды, отобранные при первичном скрининге.

На фиг. 7 представлены результаты проверки уровня экспрессии белка андрогеновых рецепторов после обработки конструкциями SAMiRNA с 14 отобранными последовательностями и известными из литературы последовательностями.

На фиг. 8 представлены результаты проверки ингибирования экспрессии белка после обработки конструкциями SAMiRNA с двумя отобранными последовательностями из результатов на фиг. 7 и последовательностями из соответствующей литературы.

На фиг. 9 представлены результаты проверки эффекта доставки наночастиц SAMiRNA в клетки корней волос с помощью конфокального лазерного сканирующего микроскопа.

Раскрытие сущности изобретения

Если не указано иначе, все используемые здесь технические и научные термины имеют такие же значения, которые обычно понимаются специалистами в той области, к которой относится настоящее изобретение. В общем, используемая здесь номенклатура и описанные ниже методы тестирования хорошо известны в данной области и являются типичными.

В настоящем изобретении для того, чтобы выбрать олигонуклеотиды, способные воздействовать на андрогеновые рецепторы и ингибировать их экспрессию, применяли алгоритм со скользящим окном из 2 оснований ко всем андрогеновым рецепторам с тем, чтобы составить список последовательностей-кандидатов. В конечном счете было отобрано 468 последовательностей-кандидатов, идентичных по отрезкам РНК из 15 или меньше оснований с другими генами, и проверяли степень ингибирования андрогеновых рецепторов, используя в общей сложности 544 последовательности олигонуклеотидов, включая 76 последовательностей миРНК, приведенных в известной литературе по теме (U.S. Patent Application Publication No. US 2007-0141009), при этом были выбраны 14 типов олигонуклеотидов, которые были особенно эффективными. Более того, из этих олигонуклеотидов можно получать двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, повышая при этом эффективность внутриклеточной доставки, тем самым предотвращая выпадение волос и улучшая их действие на рост волос.

Итак, в одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены специфичные для андрогеновых рецепторов двухцепочечные олигонуклеотиды, включающие смысловую нить, содержащую какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и антисмысловую нить, содержащую комплементарную ей последовательность.

Двухцепочечные олигонуклеотиды по настоящему изобретению - это концепция, охватывающая вообще все материалы, обладающие действием типа РНКи (РНК-интерференции), а специфичные для андрогеновых рецепторов последовательности также включают специфичные для андрогеновых рецепторов кшРНК, ASO и т.п., как это должно быть известно рядовым специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение. Традиционные методы доставки миРНК в целевые клетки все еще проблематичны в том смысле, что миРНК попадает в клетки через клеточную мембрану, поэтому ее активность снижается по мере того, как она перемещается из эндосом в цитоплазму клетки, а также легко разрушается под действием лиаз, присутствующих in vivo. Кроме того, гибриды ДНК-РНК, в которых сочетается ДНК, то есть антисмысловой олигонуклеотид, и миРНК для разрушения целевой мРНК, более стабильны, чем обычная двухцепочечная олиго-РНК in vivo, а их ДНК имеет последовательность оснований аптамера, способного связываться с целевым белком, поэтому она эффективно попадает в клетки мишени, более того, гибриды ДНК-РНК содержат последовательность оснований миРНК, которая ингибирует экспрессию РНК в виде белка, поэтому они связываются с целевой мРНК в клетках-мишенях и ингибируют экспрессию генов. Такие гибридные частицы ДНК-РНК состоят только из биоматериалов, нетоксичны и в большой степени устойчивы к ДНКазам и РНКазам, то есть к нуклеазам, присутствующим в организме, поэтому они могут рассматриваться как новая технология для РНКи.

Кроме того, если только сохраняется специфичность к андрогеновым рецепторам в смысловой нити, включающей какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 468, или в антисмысловой нити, комплементарной ей, то и рядовым специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение, должно быть ясно, что специфичная для андрогеновых рецепторов миРНК, включающая смысловую нить, в последовательности которой по меньшей мере одно основание заменено, удалено или вставлено, и антисмысловую нить, тоже входит в объем настоящего изобретения.

В SEQ ID NOs: 1-468 представлены последовательности, специфичные для андрогеновых рецепторов человека, причем это последовательности смысловой нити РНК, гомологичные по отрезкам из 15 и менее оснований с другими участками мРНК андрогеновых рецепторов (таблица 2). А в SEQ ID NOS: 469-544 представлены последовательности миРНК, специфичные для андрогеновых рецепторов человека, известные из существующего патента (US 2007-0141009) (таблица 3).

Согласно настоящему изобретению, в результате сравнения внутриклеточной активности с последовательностями олигонуклеотидов, специфичных для андрогеновых рецепторов, описанных в существующем патенте, можно было обнаружить последовательности РНК с большей эффективностью и меньшей гомологией с другими мРНК человека. Олигонуклеотиды по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды, включающие в качестве смысловой нити какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, более предпочтительно специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды, включающие последовательность по SEQ ID NO: 68 или 109 в качестве смысловой нити.

Смысловая нить или антисмысловая нить олигонуклеотида по настоящему изобретению предпочтительно состоит из 19-31 нуклеотидов, причем смысловая нить включает какую-либо последовательность, выбранную из числа SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 468, а антисмысловая нить комплементарна ей.

Поскольку специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды по настоящему изобретению имеют последовательность оснований, предназначенную для комплементарного связывания с мРНК, кодирующей соответствующий ген, то они отличаются тем, что способны эффективно ингибировать экспрессию соответствующего гена. Кроме того, они могут содержать выступ (overhang), то есть структуру, содержащую один, два или несколько неспаренных нуклеотидов на 3'-конце олигонуклеотида.

Кроме того, чтобы улучшить стабильность олигонуклеотидов in vivo, можно включать различные модификации для придания устойчивости к нуклеазам и уменьшения неспецифичных иммунных ответов. При модификации первого или второго нуклеотида, входящего в состав олигонуклеотида, можно использовать по меньшей мере одну модификацию, выбранную из числа модификаций, при которых группа -ОН в положении 2'-углерода у структуры сахара как минимум одного нуклеотида заменена на -CH₃ (метил), -OCH₃ (метокси), -NH₂, -F (фтор), -O-2-метоксиэтил-O-пропил, -O-2-метилтиоэтил, -O-3-аминопропил, -O-3-диметиламинопропил, -ON-метилацетамидо или -O-диметиламидооксиэтил; модификаций, при которых кислород в структуре сахара у нуклеотида заменен на серу; и модификаций нуклеотидных связей на фосфоротиоатные, боранофосфатные или метилфосфонатные связи в комбинации, а также можно использовать модификации в ПНК (пептидо- нуклеиновую кислоту), LNA (закрытую нуклеиновую кислоту) или UNA (раскрытую нуклеиновую кислоту) (Ann. Rev. Med. 55, 61-65, 2004; US 5,660,985; US 5,958,691; US 6,531,584; US 5,808,023; US 6,326,358; US 6,175,001; Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:1139-1143, 2003; RNA, 9:1034-1048, 2003; Nucleic Acids Res. 31:589-595, 2003; Nucleic Acids Research, 38(17) 5761-5773, 2010; Nucleic Acids Research, 39(5): 1823-1832, 2011).

Специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды по настоящему изобретению не только ингибируют экспрессию соответствующего гена, но также существенно ингибируют экспрессию соответствующего белка.

В альтернативном воплощении настоящего изобретения предусмотрены конъюгаты, в которых гидрофильный материал и гидрофобный материал конъюгированы с обоими концами двухцепочечного олигонуклеотида с тем, чтобы улучшить стабильность in vivo и эффективность доставки специфичных для андрогеновых рецепторов двухцепочечных олигонуклеотидов.

Как описано выше, конъюгаты двухцепочечных олигонуклеотидов, в которых гидрофильный материал и гидрофобный материал связаны с двухцепочечным олигонуклеотидом, могут образовывать самособирающиеся наночастицы посредством гидрофобных взаимодействий гидрофобного материала (Korean Patent No. 1224828). Такие наночастицы обладают преимуществами значительно большей эффективности доставки в организм и стабильности в организме, а также превосходной однородности размеров частиц, поэтому облегчается контроль качества и упрощается процесс производства лекарств.

Итак, в другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции по приведенной ниже структурной формуле (1):

где A означает гидрофильный материал, B - гидрофобный материал, X и Y независимо друг от друга означают простую ковалентную связь или опосредованную линкером ковалентную связь, а R означает специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, включающий смысловую нить, содержащую какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и антисмысловую нить, содержащую комплементарную ей последовательность.

Более предпочтительно двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция, содержащая специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по настоящему изобретению, имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (2):

где A, B, X и Y уже определены в структурной формуле (1), S означает смысловую нить специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида, а AS - антисмысловую нить специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида.

Более предпочтительно двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция, содержащая специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (3) или (4):

где A, B, S, AS, X и Y уже определены в структурной формуле (1), а 5' и 3' означают 5'-конец и 3'-конец смысловой нити специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида.

Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция, содержащая специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по структурным формулам (1)-(4), может быть составлена так, чтобы с 5'-концом антисмысловой нити связывалось от одной до трех фосфатных групп, а вместо РНК можно использовать кшРНК, что должно быть ясно рядовым специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение.

Гидрофильный материал в структурных формулах (1)-(4) предпочтительно представляет собой полимерный материал с молекулярной массой от 200 до 10000, более предпочтительно полимерный материал с молекулярной массой от 1000 до 2000. Примеры гидрофильных полимерных материалов предпочтительно включают, но без ограничения, неионные гидрофильные полимерные соединения, такие как полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, полиоксазолин и др.

В частности, гидрофильный материал A в структурных формулах (1)-(4) может использоваться в виде блока гидрофильного материала, как представлено ниже в структурной формуле (5) или (6). При использовании соответствующего количества таких блоков гидрофильного материала (n в структурной формуле (5) или (6)) в зависимости от потребности можно сильно уменьшить проблемы из-за полидисперсности, которые могут возникнуть при использовании обычных синтетических полимерных материалов:

где A' означает мономер гидрофильного материала, J - линкер для соединения m мономеров гидрофильного материала друг с другом или для соединения m мономеров гидрофильного материала и миРНК друг с другом, m - целое число от 1 до 15, n - целое число от 1 до 10, а повторяющееся звено, представленное как (A'_m-J) или (J-A'_m), соответствует основному звену блока гидрофильного материала.

При использовании блока гидрофильного материала по структурной формуле (5) или (6) двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция, содержащая специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по настоящему изобретению, может иметь структуру по приведенной ниже структурной формуле (7) или (8):

где X, R, Y и B уже определены в структурной формуле (1), а A', J, m и n определены в структурных формулах (5) и (6).

В структурных формулах (5) и (6) мономер A' гидрофильного материала может использоваться без ограничений, если только он соответствует цели настоящего изобретения, из числа мономеров неионных гидрофильных полимеров, а предпочтительно такой мономер выбирают из числа соединений (1)-(3), приведенных ниже в таблице 1, более предпочтительно это мономер соединения (1). У соединения (1) G предпочтительно выбирают из CH₂, O, S и NH.

В частности, среди мономеров гидрофильного материала предпочтительным является мономер, представленный соединением (1), так как в него можно вводить различные функциональные группы, а также потому, что он обладает хорошим сродством in vivo и отличной биосовместимостью, то есть вызывает более слабый иммунный ответ, повышает стабильность in vivo олигонуклеотида, содержащегося в конструкции по структурной формуле (7) или (8), и повышает эффективность его доставки, поэтому он очень подходит для получения конструкций по настоящему изобретению.

Таблица 1.
Структура мономера гидрофильного материала в настоящем изобретении Соединение (1) Соединение (2) Соединение (3)
G означает CH₂, O, S или NH

Особенно предпочтительно, чтобы гидрофильный материал по структурным формулам (5)-(8) имел общую молекулярную массу в пределах от 1000 до 2000. Поэтому, например, при использовании гексаэтиленгликоля в качестве соединения (1) в структурных формулах (7) и (8), то есть материала, в котором G означает O, а m равно 6, молекулярная масса гексаэтиленгликолевого спейсера равна 344, а число повторений n предпочтительно составляет от 3 до 5. В частности, настоящее изобретение отличается тем, что повторяющееся звено гидрофильной группы, представленное в виде (A'_m-J) или (J-A'_m)_n в структурных формулах (5) и (6), то есть блок гидрофильного материала, может использоваться в соответствующем количестве, представленном n, по необходимости. Мономер A гидрофильного материала и линкер J, входящие в каждый из блоков гидрофильного материала, могут независимо быть одинаковыми или разными в блоках гидрофильного материала. В частности, при использовании трех блоков гидрофильного материала (n=3), первый блок может включать мономер гидрофильного материала согласно соединению (1), второй блок может включать мономер гидрофильного материала согласно соединению (2), а третий блок может включать мономер гидрофильного материала согласно соединению (3). Таким образом, можно использовать различные мономеры гидрофильного материала для всех блоков гидрофильного материала или же использовать какой-либо мономер гидрофильного материала из числа мономеров гидрофильного материала согласно соединениям (1)-(3) одинаково для всех блоков гидрофильного материала. Точно так же в качестве линкера, обеспечивающего связывание мономеров гидрофильного материала, можно использовать один и тот же линкер для каждого блока гидрофильного материала или же разные линкеры для каждого блока гидрофильного материала. Кроме того, m, то есть количество мономеров гидрофильного материала, может быть одинаковым или разным в блоках гидрофильного материала. В частности, в первом блоке гидрофильного материала могут соединяться три мономера гидрофильного материала (m=3), во втором блоке гидрофильного материала могут соединяться пять мономеров гидрофильного материала (m=5) и в третьем блоке гидрофильного материала могут соединяться четыре мономера гидрофильного материала (m=4). Таким образом, можно использовать различные количества мономеров гидрофильного материала или же использовать одинаковое количество мономеров гидрофильного материала во всех блоках гидрофильного материала.

Кроме того, в настоящем изобретении линкер J предпочтительно выбирают из группы, состоящей из PO₃⁻, SO₃ и CO₂, но без ограничения. Можно использовать любой линкер, если только он соответствует цели настоящего изобретения, в зависимости от используемого мономера гидрофильного материала, как это должно быть ясно рядовым специалистам в данной области.

Гидрофобный материал B в структурных формулах (1)-(4) и структурных формулах (7) и (8) играет роль в формировании наночастиц, состоящих из олигонуклеотидных конструкций по структурным формулам (1)-(4) и структурным формулам (7) и (8), посредством гидрофобных взаимодействий. Гидрофобный материал предпочтительно имеет молекулярную массу от 250 до 1000, а их примеры могут включать, без ограничения, производные стероидов, производные глицеридов, эфиры глицерина, полипропиленгликоль, ненасыщенные или насыщенные C₁₂-C₅₀-углеводороды, диацилфосфатидилхолин, жирные кислоты, фосфолипиды, липополиамины и т.п., причем можно использовать любой гидрофобный материал, если только он соответствует цели настоящего изобретения, как это должно быть ясно рядовым специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение.

Производные стероидов могут быть выбраны из группы, состоящей из холестерина, холестанола, холевой кислоты, холестерилформиата, холестанилформиата и холестериламина, а производные глицеридов могут быть выбраны из числа моно-, ди- и триглицеридов. При этом жирная кислота глицеридов предпочтительно представляет собой ненасыщенную или насыщенную C₁₂-C₅₀-жирную кислоту.

В частности, среди гидрофобных материалов предпочтительны насыщенные или ненасыщенные углеводороды или холестерин, так как он имеет то преимущество, что способен легко связываться на стадии синтеза олигонуклеотидной конструкции по настоящему изобретению, а наиболее предпочтительны C₂₄-углеводороды, особенно формы, содержащие дисульфидные связи.

Гидрофобный материал соединяется с дистальным концом гидрофильного материала и может связываться с любым положением в смысловой нити или антисмысловой нити олигонуклеотида.

Гидрофильный материал или гидрофобный материал и специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид в структурных формулах (1)-(4) и структурных формулах (7) и (8) по настоящему изобретению соединяются вместе простой ковалентной связью или опосредованной линкером ковалентной связью (X или Y). Линкер, который опосредует ковалентную связь, ковалентно соединяется по концам гидрофильного материала или гидрофобного материала и специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида и не имеет особых ограничений, если только он обеспечивает расщепляемую связь в конкретном окружении, как нужно. Таким образом, линкером может быть любое соединение, которое присоединяется для активации специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида и/или гидрофильного материала (или гидрофобного материала) в процессе получения двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции по настоящему изобретению. Ковалентная связь может быть нерасщепляемой связью или расщепляемой связью. При этом нерасщепляемой связью может быть амидная связь или фосфатная связь, а расщепляемой связью может быть дисульфидная связь, расщепляемая кислотой связь, сложноэфирная связь, ангидридная связь, биоразлагаемая связь или расщепляемая ферментом связь, но настоящее изобретение этим не ограничивается.

Кроме того, специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, представленный как R (либо S и AS) в структурных формулах (1)-(4) и структурных формулах (7) и (8), может использоваться без ограничений, если только это последовательность, способная специфически связываться с мРНК андрогенового рецептора. В настоящем изобретении специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид предпочтительно состоит из смысловой нити, содержащей какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и антисмысловой нити, содержащей комплементарную ей последовательность.

В частности, миРНК согласно структурным формулам (1)-(4) и структурным формулам (7) и (8) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, состоящий из смысловой нити, содержащей какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и антисмысловой нити, содержащей комплементарную ей последовательность.

В двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию, включающую специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по настоящему изобретению, может дополнительно вводиться аминогруппа или полигистидиновая группа в концевую часть гидрофильного материала, противоположную концевой части, связанной с олигонуклеотидом.

Это делается для того, чтобы облегчить внутриклеточное введение носителя двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции, включающей специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по настоящему изобретению, и его выхода из эндосом. Сообщалось об использовании аминогрупп и полигистидиновых групп и их действии по облегчению внутриклеточного введения носителя типа квантовых точек, дендримеров, липосом и т.п. и их выхода из эндосом.

В частности, первичная аминогруппа, модифицированная на конце или вне носителя, образует конъюгат за счет электростатического взаимодействия с отрицательно заряженным геном при протонировании при pH in vivo, и после внутриклеточного введения носитель может быть защищен от деградации в лизосомах, так как выход из эндосом облегчается из-за внутреннего третичного амина, оказывающего буферное действие при низком pH в эндосомах (Gene transfer and expression inhibition using polymer-based hybrid materials. Polymer Sci. Technol., Vol. 23, No.3, pp. 254-259). Более того, незаменимая аминокислота гистидин содержит имидазолин (pK_a=6,04) на остатке (-R), что эффективно повышает буферную емкость в эндосомах и лизосомах, причем известно, что модификация гистидином может применяться для повышения эффективности выхода из эндосом у невирусных носителей генов, включая липосомы (Novel histidine-conjugated galactosylated cationic liposomes for efficient hepatocyte selective gene transfer in human hepatoma HepG2 cells. J. Controlled Release 118, pp. 262-270).

Аминогруппа или полигистидиновая группа может соединяться с гидрофильным материалом или с блоком гидрофильного материала через по меньшей мере один линкер.

При введении аминогруппы или полигистидиновой группы в гидрофильный материал двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции по структурной формуле (1) настоящего изобретения структура может быть представлена структурной формулой (9):

где A, B, R, X и Y уже определены в структурной формуле (1), P означает аминогруппу или полигистидиновую группу, J₁ и J₂ - линкеры, причем J₁ и J₂ могут быть независимо выбраны из простой ковалентной связи, PO₃⁻, SO₃, CO₂, C_2-12-алкила, алкенила и алкинила, но без ограничения, причем в зависимости от типа используемого гидрофильного материала может использоваться любой линкер для J₁ и J₂, если только он соответствует цели настоящего изобретения, как это должно быть ясно рядовым специалистам в данной области.

При введении аминогруппы предпочтительно J₂ означает простую ковалентную связь или PO₃⁻, а J₁ предпочтительно означает C₆-алкил, но настоящее изобретение этим не ограничивается.

А при введении полигистидиновой группы предпочтительно J₂ в структурной формуле (9) означает простую ковалентную связь или PO₃⁻, а J₁ предпочтительно означает приведенное ниже соединение (4), но настоящее изобретение этим не ограничивается:

Кроме того, когда гидрофильный материал двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции по структурной формуле (9) представляет собой блок гидрофильного материала по структурной формуле (5) или (6), а также при введении в него аминогруппы или полигистидиновой группы, структура может быть представлена структурной формулой (10) или (11):

где X, R, Y, B, A', J, m и n уже определены в структурной формуле (5) или (6), а P, J₁ и J₂ определены в структурной формуле (9).

В частности, в структурных формулах (10) и (11) гидрофильный материал предпочтительно представлен в форме, связанной с 3'-концом смысловой нити специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида. При этом структурные формулы (9)-(11) могут иметь вид структурных формул (12)-(14), приведенных ниже:

где X, R, Y, B, A, A', J, m, n, P, J₁ и J₂ уже определены в структурных формулах (9)-(11), а 5' и 3' означают 5'-конец и 3'-конец смысловой нити специфичного к андрогеновым рецепторам олигонуклеотида.

При введении аминогруппы в настоящем изобретении можно использовать первичные, вторичные и третичные аминогруппы, причем особенно предпочтительно использование первичных аминогрупп. При введении аминогруппы она может быть представлена в виде соли амина, к примеру, соль первичной аминогруппы может быть представлена в виде NH₃⁺.

А при введении полигистидиновой группы в настоящем изобретении она предпочтительно включает от 3 до 10 гистидинов, особенно предпочтительно от 5 до 8 гистидинов и наиболее предпочтительно 6 гистидинов. Кроме того, в дополнение к гистидину можно включить по меньшей мере один цистеин.

Между тем, когда двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция, содержащая специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по настоящему изобретению, и образовавшиеся из них наночастицы снабжены наводящей группировкой, то эффективно усиливается их доставка в целевые клетки, поэтому их можно вводить в целевые клетки даже в относительно низких дозах, где они будут проявлять высокий уровень регуляции экспрессии целевого гена и смогут предотвращать неспецифическую доставку специфичных для андрогеновых рецепторов олигонуклеотидов в другие органы и клетки.

Соответственно, настоящим изобретением предусмотрены двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, составленные таким образом, чтобы с конструкцией по структурным формулам (1)-(4) и структурным формулам (7) и (8) дополнительно связывался лиганд L, в частности лиганд, обладающий свойством специфического связывания с рецептором, усиливающим интернализацию в целевых клетках путем опосредованного рецептором эндоцитоза (RME). К примеру, форма, в которой лиганд связан с двухцепочечной олигонуклеотидной конструкцией по структурной формуле (1), имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (15):

В структурной формуле (15) A, B, X и Y уже определены в структурной формуле (1), L означает лиганд, обладающий свойством специфического связывания с рецептором, усиливающим интернализацию в целевых клетках путем опосредованного рецептором эндоцитоза (RME), а i - целое число от 1 до 5, предпочтительно целое число от 1 до 3.

Лиганд в структурной формуле (15) предпочтительно выбирают из специфичных к целевым рецепторам антител, аптамеров и пептидов, обладающих свойствами RME, способных усиливать интернализацию в клетках специфичным для целевых клеток образом, и химических материалов, включая фолаты (термины фолат и фолиевая кислота обычно применяются взаимозаменяемо друг с другом, причем “фолат” в настоящем изобретении означает фолат в естественном состоянии или в активированном состоянии в организме человека), гексозамин типа N-ацетилгалактозамина (NAG), сахар или углевод типа глюкозы или маннозы и т.п., но не ограничивается этим.

Кроме того, гидрофильный материал A в структурной формуле (15) может использоваться в виде блока гидрофильного материала по структурной формуле (5) или структурной формуле (6).

В следующем аспекте настоящего изобретения предусмотрены наночастицы, включающие двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, содержащие специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды.

Как описано выше, двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, содержащие специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды, являются амфифильными, так как в них содержатся и гидрофобные, и гидрофильные материалы, причем гидрофильная часть имеет сродство посредством таких взаимодействий, как водородные связи и т.п., с молекулами воды, присутствующими в организме, поэтому она направлена наружу, а гидрофобные материалы направлены внутрь за счет гидрофобных взаимодействий между ними, образуя при этом термодинамически стабильные наночастицы. В частности, гидрофобный материал располагается в центре наночастицы, а гидрофильный материал располагается в направлении наружу от специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида, в результате чего наночастицы имеют форму, которая защищает специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид. Составленные таким образом наночастицы улучшают внутриклеточную доставку специфичных для андрогеновых рецепторов олигонуклеотидов и повышают эффективность олигонуклеотидов.

Наночастицы по настоящему изобретению могут быть составлены только с двухцепочечной олигонуклеотидной конструкцией, содержащей олигонуклеотиды с одинаковой последовательностью, или же они могут состоять из двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции, содержащей олигонуклеотиды с разными последовательностями. В настоящем изобретении олигонуклеотиды с разными последовательностями могут представлять собой олигонуклеотиды, специфичные к андрогеновым рецепторам в качестве другого целевого гена, и могут включать случай с различными последовательностями, но имеющими одинаковую специфичность к целевому гену.

Кроме того, в рамки наночастиц по настоящему изобретению могут входить двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, содержащие миРНК, специфичную для других генов, связанных с выпадением волос, наряду с олигонуклеотидами, специфичными для андрогеновых рецепторов.

В следующем аспекте настоящего изобретения предусмотрены фармацевтические композиции для предотвращения выпадения волос, особенно андрогенетической алопеции, или для усиления роста волос, содержащие в качестве активного ингредиента специфичные для андрогеновых рецепторов двухцепочечные олигонуклеотиды, содержащие их двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции и/или наночастицы, включающие двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции.

Фармацевтические композиции могут использоваться для лекарственных форм, выбранных из состава мазей, паст, гелей, желе, сыворотки, аэрозольных спреев, неаэрозольных распылителей, пен, кремов, лосьонов, растворов и суспензий, но не ограничиваются этим.

Композиции по настоящему изобретению проявляют эффект предотвращения выпадения волос или усиления роста волос путем ингибирования связывания DHT, который является метаболитом тестостерона, с андрогеновым рецептором.

Наряду с двухцепочечными олигонуклеотидами по настоящему изобретению или содержащими их конструкциями, в композиции по настоящему изобретению также могут входить двухцепочечные олигонуклеотиды, специфичные для других генов, связанных с болезнями выпадения волос, помимо андрогеновых рецепторов, или содержащие их двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции.

Композиции по настоящему изобретению могут применяться при выпадении волос, связанном с генами, участвующими в передаче сигналов по восходящей или по нисходящей от андрогеновых рецепторов, в особенности при андрогенетической алопеции, но не ограничиваются этим.

Композиции по настоящему изобретению могут изготавливаться так, чтобы они также включали по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в дополнение к вышеприведенным активным ингредиентам. Фармацевтически приемлемый носитель должен быть совместим с активным ингредиентом по настоящему изобретению и может включать физраствор, стерильную воду, раствор Рингера, физраствор с буфером, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин и этанол, которые можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или нескольких из них. Также при необходимости можно добавлять и другие типичные добавки, как-то антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и др. Также для получения форм для инъекций типа водных растворов, суспензий, эмульсий можно еще добавлять разбавители, диспергирующие, поверхностно-активные, связующие, смазывающие вещества и т.п. В частности, предпочтительно получение лекарственных форм в лиофилизованном виде. Для получения лиофилизованных форм можно использовать методы, широко известные в той области, к которой относится настоящее изобретение, а также можно добавлять стабилизаторы для лиофилизации. Кроме того, лекарственные формы предпочтительно изготавливают в зависимости от каждого заболевания или компонента подходящим методом из данной области или методом, описанным в Remington’s Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton, PA).

Количество и способ введения активного ингредиента и пр., содержащихся в композициях по настоящему изобретению, может определить рядовой специалист в данной области на основании симптомов и тяжести выпадения волос у индивида. Кроме того, композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в различных формах, таких как порошки, таблетки, инъекции, мази и др., и могут предоставляться в контейнерах для однократных или многократных доз типа запечатанных ампул и флаконов.

В следующем аспекте настоящего изобретения предусмотрены косметические композиции для предотвращения выпадения волос, особенно андрогенетической алопеции, или для усиления роста волос, содержащие в качестве активного ингредиента специфичные для андрогеновых рецепторов двухцепочечные олигонуклеотиды, содержащие их двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции и/или наночастицы, включающие двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции.

Композиции могут использоваться для лекарственных форм, выбранных из состава тоников для волос, кондиционеров для волос, эссенций для волос, лосьонов для волос, питательных лосьонов для волос, шампуней для волос, ополаскивателей для волос, лечебных средств для волос, кремов для волос, питательных кремов для волос, кремов для увлажнения волос, кремов для массажа волос, воска для волос, аэрозолей для волос, масок для волос, питательных масок для волос, мыла для волос, очищающей пены для волос, масла для волос, средств для сушки волос, консервантов для волос, красок для волос, средств для завивки волос, средств для обесцвечивания волос, гелей для волос, глазурей для волос, средств для укладки волос, лаков для волос, увлажняющих средств для волос, муссов для волос и распылителей для волос, но не ограничиваются этим.

В следующем аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ лечения выпадения волос, включающий введение конструкций, наночастиц или фармацевтических композиций по настоящему изобретению субъектам, нуждающимся в росте волос, или нанесение конструкций, наночастиц или фармацевтических композиций по настоящему изобретению на участок, нуждающийся в росте волос.

Кроме того, настоящим изобретением предусмотрен способ профилактики выпадения волос или стимулирования роста волос, включающий введение или нанесение конструкций, наночастиц или косметических композиций по настоящему изобретению субъектам, нуждающимся в профилактике выпадения волос или в росте волос, либо на соответствующий участок.

Кроме того, настоящим изобретением предусмотрено применение двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций для профилактики выпадения волос или для стимулирования роста волос.

Кроме того, настоящим изобретением предусмотрено применение двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций для изготовления лекарственных или косметических средств для профилактики выпадения волос или стимулирования роста волос.

Выпадение волос в настоящем изобретении включает андрогенетическую алопецию, очаговую алопецию и телогеновое облысение.

Лучшее понимание настоящего изобретения может быть получено при помощи следующих примеров. Эти примеры приводятся просто для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, что должно быть ясно рядовым специалистам в данной области.

Пример 1. Алгоритм и отбор последовательностей-кандидатов для скрининга олигонуклеотидов, нацеленных на андрогеновый рецептор

Высокопроизводительный метод скрининга препаратов на основе миРНК способен генерировать все возможные последовательности-кандидаты при применении алгоритма со скользящим окном из 1 или 2 оснований к тотальной мРНК, а также удалении ненужных последовательностей-кандидатов посредством фильтрования по гомологии, при этом проверяя степень ингибирования экспрессии генов для всех окончательно отобранных олигонуклеотидов.

Сначала проводился процесс составления последовательностей олигонуклеотидов-кандидатов для андрогеновых рецепторов таким образом, при котором извлекался общий участок изоформ на основе карты экзонов мРНК андрогеновых рецепторов NM_000044.3 (изоформа 1, 10661 п.н.) и NM_001011645.2 (изоформа 2, 8112 п.н.) человека, и к извлеченному общему участку изоформ применялся алгоритм со скользящим окном из 2 оснований, получая при этом 3956 последовательностей-кандидатов, состоящих из 19 оснований.

Из списка выбранных последовательностей олигонуклеотидов-кандидатов было окончательно отобрано 468 последовательностей-кандидатов, идентичных по 15 или меньше основаниям на отрезках РНК с другими генами, когда e-значение BLAST для полной контрольной последовательности РНК человека составляло 100 или меньше. При этом проводился эксперимент по степени ингибирования экспрессии андрогеновых рецепторов с использованием в общей сложности 544 последовательностей олигонуклеотидов, включая 76 последовательностей миРНК, приведенных в известной ранее литературе по теме (U.S. Patent Application Publication No. US 2007-0141009).

Таблица 2.
Последовательности олигонуклеотидов-кандидатов, специфичных для андрогеновых рецепторов, выбранные при скрининге со скользящим окном из 2 оснований SEQ ID NO: No. доступа Положение Последовательность смысловой нити 1 NM_000044.3 2739-2757 ACTGCCAGGGACCATGTTT 2 NM_000044.3 2741-2759 TGCCAGGGACCATGTTTTG 3 NM_000044.3 2743-2761 CCAGGGACCATGTTTTGCC 4 NM_000044.3 2745-2763 AGGGACCATGTTTTGCCCA 5 NM_000044.3 2755-2773 TTTTGCCCATTGACTATTA 6 NM_000044.3 2757-2775 TTGCCCATTGACTATTACT 7 NM_000044.3 2763-2781 ATTGACTATTACTTTCCAC 8 NM_000044.3 2765-2783 TGACTATTACTTTCCACCC 9 NM_000044.3 2767-2785 ACTATTACTTTCCACCCCA 10 NM_000044.3 2769-2787 TATTACTTTCCACCCCAGA 11 NM_000044.3 2785-2803 AGAAGACCTGCCTGATCTG 12 NM_000044.3 2861-2879 CTTCTTCAAAAGAGCCGCT 13 NM_000044.3 2921-2939 CACTATTGATAAATTCCGA 14 NM_000044.3 2923-2941 CTATTGATAAATTCCGAAG 15 NM_000044.3 2947-2965 ATTGTCCATCTTGTCGTCT 16 NM_000044.3 2959-2977 GTCGTCTTCGGAAATGTTA 17 NM_000044.3 2965-2983 TTCGGAAATGTTATGAAGC 18 NM_000044.3 2971-2989 AATGTTATGAAGCAGGGAT 19 NM_000044.3 3093-3111 CTGACAGTGTCACACATTG 20 NM_000044.3 3111-3129 GAAGGCTATGAATGTCAGC 21 NM_000044.3 3169-3187 TAGTGTGTGCTGGACACGA 22 NM_000044.3 3171-3189 GTGTGTGCTGGACACGACA 23 NM_000044.3 3189-3207 AACAACCAGCCCGACTCCT 24 NM_000044.3 3197-3215 GCCCGACTCCTTTGCAGCC 25 NM_000044.3 3217-3235 TGCTCTCTAGCCTCAATGA 26 NM_000044.3 3243-3261 GAGAGACAGCTTGTACACG 27 NM_000044.3 3251-3269 GCTTGTACACGTGGTCAAG 28 NM_000044.3 3253-3271 TTGTACACGTGGTCAAGTG 29 NM_000044.3 3255-3273 GTACACGTGGTCAAGTGGG 30 NM_000044.3 3257-3275 ACACGTGGTCAAGTGGGCC 31 NM_000044.3 3259-3277 ACGTGGTCAAGTGGGCCAA 32 NM_000044.3 3263-3281 GGTCAAGTGGGCCAAGGCC 33 NM_000044.3 3285-3303 CCTGGCTTCCGCAACTTAC 34 NM_000044.3 3287-3305 TGGCTTCCGCAACTTACAC 35 NM_000044.3 3289-3307 GCTTCCGCAACTTACACGT 36 NM_000044.3 3291-3309 TTCCGCAACTTACACGTGG 37 NM_000044.3 3293-3311 CCGCAACTTACACGTGGAC 38 NM_000044.3 3295-3313 GCAACTTACACGTGGACGA 39 NM_000044.3 3303-3321 CACGTGGACGACCAGATGG 40 NM_000044.3 3309-3327 GACGACCAGATGGCTGTCA 41 NM_000044.3 3325-3343 TCATTCAGTACTCCTGGAT 42 NM_000044.3 3347-3365 GCTCATGGTGTTTGCCATG 43 NM_000044.3 3361-3379 CCATGGGCTGGCGATCCTT 44 NM_000044.3 3369-3387 TGGCGATCCTTCACCAATG 45 NM_000044.3 3385-3403 ATGTCAACTCCAGGATGCT 46 NM_000044.3 3391-3409 ACTCCAGGATGCTCTACTT 47 NM_000044.3 3395-3413 CAGGATGCTCTACTTCGCC 48 NM_000044.3 3397-3415 GGATGCTCTACTTCGCCCC 49 NM_000044.3 3399-3417 ATGCTCTACTTCGCCCCTG 50 NM_000044.3 3401-3419 GCTCTACTTCGCCCCTGAT 51 NM_000044.3 3403-3421 TCTACTTCGCCCCTGATCT 52 NM_000044.3 3405-3423 TACTTCGCCCCTGATCTGG 53 NM_000044.3 3407-3425 CTTCGCCCCTGATCTGGTT 54 NM_000044.3 3409-3427 TCGCCCCTGATCTGGTTTT 55 NM_000044.3 3411-3429 GCCCCTGATCTGGTTTTCA 56 NM_000044.3 3413-3431 CCCTGATCTGGTTTTCAAT 57 NM_000044.3 3427-3445 TCAATGAGTACCGCATGCA 58 NM_000044.3 3429-3447 AATGAGTACCGCATGCACA 59 NM_000044.3 3435-3453 TACCGCATGCACAAGTCCC 60 NM_000044.3 3437-3455 CCGCATGCACAAGTCCCGG 61 NM_000044.3 3439-3457 GCATGCACAAGTCCCGGAT 62 NM_000044.3 3451-3469 CCCGGATGTACAGCCAGTG 63 NM_000044.3 3461-3479 CAGCCAGTGTGTCCGAATG 64 NM_000044.3 3463-3481 GCCAGTGTGTCCGAATGAG 65 NM_000044.3 3465-3483 CAGTGTGTCCGAATGAGGC 66 NM_000044.3 3469-3487 GTGTCCGAATGAGGCACCT 67 NM_000044.3 3479-3497 GAGGCACCTCTCTCAAGAG 68 NM_000044.3 3495-3513 GAGTTTGGATGGCTCCAAA 69 NM_000044.3 3507-3525 CTCCAAATCACCCCCCAGG 70 NM_000044.3 3509-3527 CCAAATCACCCCCCAGGAA 71 NM_000044.3 3527-3545 ATTCCTGTGCATGAAAGCA 72 NM_000044.3 3567-3585 CCAGTGGATGGGCTGAAAA 73 NM_000044.3 3569-3587 AGTGGATGGGCTGAAAAAT 74 NM_000044.3 3601-3619 ATGAACTTCGAATGAACTA 75 NM_000044.3 3603-3621 GAACTTCGAATGAACTACA 76 NM_000044.3 3605-3623 ACTTCGAATGAACTACATC 77 NM_000044.3 3607-3625 TTCGAATGAACTACATCAA 78 NM_000044.3 3609-3627 CGAATGAACTACATCAAGG 79 NM_000044.3 3621-3639 ATCAAGGAACTCGATCGTA 80 NM_000044.3 3623-3641 CAAGGAACTCGATCGTATC 81 NM_000044.3 3625-3643 AGGAACTCGATCGTATCAT 82 NM_000044.3 3627-3645 GAACTCGATCGTATCATTG 83 NM_000044.3 3629-3647 ACTCGATCGTATCATTGCA 84 NM_000044.3 3631-3649 TCGATCGTATCATTGCATG 85 NM_000044.3 3633-3651 GATCGTATCATTGCATGCA 86 NM_000044.3 3669-3687 TCCTGCTCAAGACGCTTCT 87 NM_000044.3 3671-3689 CTGCTCAAGACGCTTCTAC 88 NM_000044.3 3709-3727 ACTCCGTGCAGCCTATTGC 89 NM_000044.3 3711-3729 TCCGTGCAGCCTATTGCGA 90 NM_000044.3 3713-3731 CGTGCAGCCTATTGCGAGA 91 NM_000044.3 3715-3733 TGCAGCCTATTGCGAGAGA 92 NM_000044.3 3717-3735 CAGCCTATTGCGAGAGAGC 93 NM_000044.3 3719-3737 GCCTATTGCGAGAGAGCTG 94 NM_000044.3 3749-3767 TTTTGACCTGCTAATCAAG 95 NM_000044.3 3759-3777 CTAATCAAGTCACACATGG 96 NM_000044.3 3765-3783 AAGTCACACATGGTGAGCG 97 NM_000044.3 3781-3799 GCGTGGACTTTCCGGAAAT 98 NM_000044.3 3789-3807 TTTCCGGAAATGATGGCAG 99 NM_000044.3 3845-3863 GAAAGTCAAGCCCATCTAT 100 NM_000044.3 3847-3865 AAGTCAAGCCCATCTATTT 101 NM_000044.3 3937-3955 CTGTTATAACTCTGCACTA 102 NM_000044.3 3939-3957 GTTATAACTCTGCACTACT 103 NM_000044.3 3941-3959 TATAACTCTGCACTACTCC 104 NM_000044.3 3947-3965 TCTGCACTACTCCTCTGCA 105 NM_000044.3 3971-3989 TTGGGGAATTTCCTCTATT 106 NM_000044.3 3973-3991 GGGGAATTTCCTCTATTGA 107 NM_000044.3 3987-4005 ATTGATGTACAGTCTGTCA 108 NM_000044.3 3989-4007 TGATGTACAGTCTGTCATG 109 NM_000044.3 3991-4009 ATGTACAGTCTGTCATGAA 110 NM_000044.3 3993-4011 GTACAGTCTGTCATGAACA 111 NM_000044.3 4021-4039 ATTCTATTTGCTGGGCTTT 112 NM_000044.3 4071-4089 TTCCCTCCCTATCTAACCC 113 NM_000044.3 4073-4091 CCCTCCCTATCTAACCCTC 114 NM_000044.3 4075-4093 CTCCCTATCTAACCCTCCC 115 NM_000044.3 4077-4095 CCCTATCTAACCCTCCCAT 116 NM_000044.3 4079-4097 CTATCTAACCCTCCCATGG 117 NM_000044.3 4089-4107 CTCCCATGGCACCTTCAGA 118 NM_000044.3 4091-4109 CCCATGGCACCTTCAGACT 119 NM_000044.3 4117-4135 CCATTGTGGCTCCTATCTG 120 NM_000044.3 4119-4137 ATTGTGGCTCCTATCTGTG 121 NM_000044.3 4125-4143 GCTCCTATCTGTGTTTTGA 122 NM_000044.3 4179-4197 CATATGGCCCAGTGTCAAG 123 NM_000044.3 4181-4199 TATGGCCCAGTGTCAAGTT 124 NM_000044.3 4205-4223 TGTTTACAGCACTACTCTG 125 NM_000044.3 4229-4247 GCCACACAAACGTTTACTT 126 NM_000044.3 4243-4261 TACTTATCTTATGCCACGG 127 NM_000044.3 4245-4263 CTTATCTTATGCCACGGGA 128 NM_000044.3 4253-4271 ATGCCACGGGAAGTTTAGA 129 NM_000044.3 4263-4281 AAGTTTAGAGAGCTAAGAT 130 NM_000044.3 4265-4283 GTTTAGAGAGCTAAGATTA 131 NM_000044.3 4267-4285 TTAGAGAGCTAAGATTATC 132 NM_000044.3 4269-4287 AGAGAGCTAAGATTATCTG 133 NM_000044.3 4451-4469 GAGGCCAATAGTGACGAGA 134 NM_000044.3 4461-4479 GTGACGAGAAGGTGAAAAT 135 NM_000044.3 4463-4481 GACGAGAAGGTGAAAATTG 136 NM_000044.3 4487-4505 CCATGGGGAGTTACTGATT 137 NM_000044.3 4521-4539 TCCACGGGAGACTTTATTT 138 NM_000044.3 4523-4541 CACGGGAGACTTTATTTTC 139 NM_000044.3 4549-4567 GGCTATTGCCATTAGAGGG 140 NM_000044.3 4551-4569 CTATTGCCATTAGAGGGCA 141 NM_000044.3 4621-4639 AAGGAGGGCAATGGAGCAT 142 NM_000044.3 4623-4641 GGAGGGCAATGGAGCATCA 143 NM_000044.3 4625-4643 AGGGCAATGGAGCATCAGT 144 NM_000044.3 4627-4645 GGCAATGGAGCATCAGTAC 145 NM_000044.3 4641-4659 AGTACCTGCCCACAGCCTT 146 NM_000044.3 4661-4679 GTCCCTGGGGGCTAGACTG 147 NM_000044.3 4667-4685 GGGGGCTAGACTGCTCAAC 148 NM_000044.3 4691-4709 AGCAATTCATTATACTGAA 149 NM_000044.3 4713-4731 GTGCTTGTTGTTGAAAATT 150 NM_000044.3 4735-4753 CTGCATGTTAATGCCTCAC 151 NM_000044.3 4783-4801 CCTCCAACTTCAGATTGAC 152 NM_000044.3 4785-4803 TCCAACTTCAGATTGACTT 153 NM_000044.3 4817-4835 TAAGACCTTTGAACTGAAT 154 NM_000044.3 4819-4837 AGACCTTTGAACTGAATGT 155 NM_000044.3 4853-4871 CTTGGCGACTTCCACAGAA 156 NM_000044.3 4855-4873 TGGCGACTTCCACAGAAAA 157 NM_000044.3 4877-4895 TGACCACTGAGAAGAAGGA 158 NM_000044.3 4935-4953 CAGGTCTGCTTTCTCATGT 159 NM_000044.3 4947-4965 CTCATGTGTGAGTCAGGGA 160 NM_000044.3 5019-5037 GACACTGACTGAATAGTTA 161 NM_000044.3 5037-5055 AAACTCTCACTGCCACTAC 162 NM_000044.3 5041-5059 TCTCACTGCCACTACCTTT 163 NM_000044.3 5099-5117 ACTCCGTGAAGCCACAAGC 164 NM_000044.3 5105-5123 TGAAGCCACAAGCACCTTA 165 NM_000044.3 5111-5129 CACAAGCACCTTATGTCCT 166 NM_000044.3 5199-5217 TTCTTTTGGGCATGTTCAC 167 NM_000044.3 5201-5219 CTTTTGGGCATGTTCACAG 168 NM_000044.3 5241-5259 CCACCAAGAAGGTTAGCAG 169 NM_000044.3 5249-5267 AAGGTTAGCAGGCCAACAG 170 NM_000044.3 5251-5269 GGTTAGCAGGCCAACAGCT 171 NM_000044.3 5269-5287 TCTGACATCTATCTGTAGA 172 NM_000044.3 5273-5291 ACATCTATCTGTAGATGCC 173 NM_000044.3 5275-5293 ATCTATCTGTAGATGCCAG 174 NM_000044.3 5311-5329 TACCAACTCTCAGATCGCT 175 NM_000044.3 5313-5331 CCAACTCTCAGATCGCTGG 176 NM_000044.3 5323-5341 GATCGCTGGAGCCCTTAGA 177 NM_000044.3 5335-5353 CCTTAGACAAACTGGAAAG 178 NM_000044.3 5401-5419 CAGAGATGATACCCTCCCA 179 NM_000044.3 5407-5425 TGATACCCTCCCAGCAAGT 180 NM_000044.3 5459-5477 AAAGGGGCTACCCAGATCA 181 NM_000044.3 5465-5483 GCTACCCAGATCAGGGTTG 182 NM_000044.3 5493-5511 CTCAATTACCAGGGTGGGA 183 NM_000044.3 5553-5571 CTTGTCACCCAGCATATCC 184 NM_000044.3 5647-5665 AGCCTAAAGCCAGATGGAC 185 NM_000044.3 5715-5733 TCTGACATTGCCCATACTC 186 NM_000044.3 5771-5789 GAGGGAGGCCAAACCATTG 187 NM_000044.3 5773-5791 GGGAGGCCAAACCATTGAG 188 NM_000044.3 5775-5793 GAGGCCAAACCATTGAGAC 189 NM_000044.3 5795-5813 TTCTACAGAACCATGGCTT 190 NM_000044.3 5803-5821 AACCATGGCTTCTTTCGGA 191 NM_000044.3 5811-5829 CTTCTTTCGGAAAGGTCTG 192 NM_000044.3 5815-5833 TTTCGGAAAGGTCTGGTTG 193 NM_000044.3 5841-5859 TCCAATACTTTGCCACCCA 194 NM_000044.3 5859-5877 ATGAACTCAGGGTGTGCCC 195 NM_000044.3 5867-5885 AGGGTGTGCCCTGGGACAC 196 NM_000044.3 5883-5901 CACTGGTTTTATATAGTCT 197 NM_000044.3 5895-5913 ATAGTCTTTTGGCACACCT 198 NM_000044.3 5897-5915 AGTCTTTTGGCACACCTGT 199 NM_000044.3 5915-5933 TGTTCTGTTGACTTCGTTC 200 NM_000044.3 5963-5981 ACCTACTTTCTCATCTTGG 201 NM_000044.3 5991-6009 CCTTACTTAGCTCTTAATC 202 NM_000044.3 5999-6017 AGCTCTTAATCTCATCTGT 203 NM_000044.3 6005-6023 TAATCTCATCTGTTGAACT 204 NM_000044.3 6007-6025 ATCTCATCTGTTGAACTCA 205 NM_000044.3 6045-6063 TCAAGCTGCCCATTTTAAT 206 NM_000044.3 6077-6095 TTGTTGAGAGGATAGTTTC 207 NM_000044.3 6099-6117 GTGACATGATATGATCCAC 208 NM_000044.3 6145-6163 TGATATTAATAGCCAAACG 209 NM_000044.3 6147-6165 ATATTAATAGCCAAACGAA 210 NM_000044.3 6149-6167 ATTAATAGCCAAACGAACT 211 NM_000044.3 6151-6169 TAATAGCCAAACGAACTTC 212 NM_000044.3 6153-6171 ATAGCCAAACGAACTTCAA 213 NM_000044.3 6155-6173 AGCCAAACGAACTTCAAAA 214 NM_000044.3 6157-6175 CCAAACGAACTTCAAAACA 215 NM_000044.3 6159-6177 AAACGAACTTCAAAACAGC 216 NM_000044.3 6193-6211 AGAGGGGAACCTAAGATGA 217 NM_000044.3 6195-6213 AGGGGAACCTAAGATGAGT 218 NM_000044.3 6197-6215 GGGAACCTAAGATGAGTAA 219 NM_000044.3 6199-6217 GAACCTAAGATGAGTAATA 220 NM_000044.3 6211-6229 AGTAATATGCCAATCCAAG 221 NM_000044.3 6213-6231 TAATATGCCAATCCAAGAC 222 NM_000044.3 6215-6233 ATATGCCAATCCAAGACTG 223 NM_000044.3 6243-6261 ACTAAAGCTGACAGGTTCC 224 NM_000044.3 6265-6283 TTTGGGGTGGGATAGACAT 225 NM_000044.3 6299-6317 ATTATTACACAATCTGGCT 226 NM_000044.3 6301-6319 TATTACACAATCTGGCTCA 227 NM_000044.3 6317-6335 TCATGTACAGGATCACTTT 228 NM_000044.3 6377-6395 GTTACACTAGGTTACATTT 229 NM_000044.3 6395-6413 TTAATAGGTCCTTTACATC 230 NM_000044.3 6439-6457 GTGATACACAGATTGAATT 231 NM_000044.3 6469-6487 ATATCTCTCCTTGTAAATA 232 NM_000044.3 6485-6503 ATACTAGAAGCTCTCCTTT 233 NM_000044.3 6487-6505 ACTAGAAGCTCTCCTTTAC 234 NM_000044.3 6533-6551 TGGGTTTCCCAATTGTGAC 235 NM_000044.3 6607-6625 AGCAGTGTAATTAAAAGCA 236 NM_000044.3 6623-6641 GCAACAACTGGATTACTCC 237 NM_000044.3 6625-6643 AACAACTGGATTACTCCAA 238 NM_000044.3 6661-6679 CTAGGGAAAAATAGCCTAC 239 NM_000044.3 6663-6681 AGGGAAAAATAGCCTACAC 240 NM_000044.3 6673-6691 AGCCTACACAAGCCTTTAG 241 NM_000044.3 6675-6693 CCTACACAAGCCTTTAGGC 242 NM_000044.3 6677-6695 TACACAAGCCTTTAGGCCT 243 NM_000044.3 6679-6697 CACAAGCCTTTAGGCCTAC 244 NM_000044.3 6681-6699 CAAGCCTTTAGGCCTACTC 245 NM_000044.3 6711-6729 GGGTTTGAGTGAACAAAGG 246 NM_000044.3 6787-6805 TTTGGCCATTGATGTTCTA 247 NM_000044.3 6789-6807 TGGCCATTGATGTTCTAGC 248 NM_000044.3 6833-6851 TTGCATGCGCTCTGCTCTA 249 NM_000044.3 6835-6853 GCATGCGCTCTGCTCTACA 250 NM_000044.3 6837-6855 ATGCGCTCTGCTCTACAAA 251 NM_000044.3 6845-6863 TGCTCTACAAACAGAGTTG 252 NM_000044.3 6847-6865 CTCTACAAACAGAGTTGGT 253 NM_000044.3 6865-6883 TATGGTTGGTATACTGTAC 254 NM_000044.3 6901-6919 GCCACTCAGACCCACTTAG 255 NM_000044.3 6903-6921 CACTCAGACCCACTTAGCT 256 NM_000044.3 6913-6931 CACTTAGCTGGTGAGCTAG 257 NM_000044.3 6915-6933 CTTAGCTGGTGAGCTAGAA 258 NM_000044.3 6979-6997 AAGTTGGCAGTGCTCGATG 259 NM_000044.3 6981-6999 GTTGGCAGTGCTCGATGTG 260 NM_000044.3 6989-7007 TGCTCGATGTGGACGAAGA 261 NM_000044.3 6991-7009 CTCGATGTGGACGAAGAGT 262 NM_000044.3 6999-7017 GGACGAAGAGTGAGGAAGA 263 NM_000044.3 7095-7113 TCAAAGAAAAGAGTCGTGT 264 NM_000044.3 7115-7133 GCAGTTTCAGCTCTCGTTC 265 NM_000044.3 7119-7137 TTTCAGCTCTCGTTCATTG 266 NM_000044.3 7123-7141 AGCTCTCGTTCATTGGGCA 267 NM_000044.3 7125-7143 CTCTCGTTCATTGGGCAGC 268 NM_000044.3 7127-7145 CTCGTTCATTGGGCAGCTC 269 NM_000044.3 7129-7147 CGTTCATTGGGCAGCTCGC 270 NM_000044.3 7169-7187 ACATGGGAGTTGTTGGATT 271 NM_000044.3 7203-7221 TTTTCTATGCCATAGGCAA 272 NM_000044.3 7205-7223 TTCTATGCCATAGGCAATA 273 NM_000044.3 7263-7281 TACTCTGAGAAAGGGATAT 274 NM_000044.3 7283-7301 TTGAAGGACTGTCATATAT 275 NM_000044.3 7335-7353 TTTATGTATGTTCACTGGC 276 NM_000044.3 7337-7355 TATGTATGTTCACTGGCAC 277 NM_000044.3 7351-7369 GGCACTAAAAAATATAGAG 278 NM_000044.3 7357-7375 AAAAAATATAGAGAGCTTC 279 NM_000044.3 7413-7431 GGTTGAAAAATAATGTGCT 280 NM_000044.3 7431-7449 TGATGCTAGAGTCCCTCTC 281 NM_000044.3 7433-7451 ATGCTAGAGTCCCTCTCTG 282 NM_000044.3 7441-7459 GTCCCTCTCTGTCCATACT 283 NM_000044.3 7487-7505 TAGCAAGTTTTATTTGACT 284 NM_000044.3 7553-7571 AGCTAACATTGAGCTTCAA 285 NM_000044.3 7585-7603 GTTTGTTTCATTAGGCACA 286 NM_000044.3 7587-7605 TTGTTTCATTAGGCACAGC 287 NM_000044.3 7593-7611 CATTAGGCACAGCACAGAT 288 NM_000044.3 7647-7665 CAGGGCATAAAGGCCCAGG 289 NM_000044.3 7695-7713 ACCAAAGCTGCATTTCAGG 290 NM_000044.3 7709-7727 TCAGGAGACTCTCTCCAGA 291 NM_000044.3 7721-7739 CTCCAGACAGCCCAGTAAC 292 NM_000044.3 7727-7745 ACAGCCCAGTAACTACCCG 293 NM_000044.3 7729-7747 AGCCCAGTAACTACCCGAG 294 NM_000044.3 7731-7749 CCCAGTAACTACCCGAGCA 295 NM_000044.3 7733-7751 CAGTAACTACCCGAGCATG 296 NM_000044.3 7735-7753 GTAACTACCCGAGCATGGC 297 NM_000044.3 7777-7795 AGAGGCTGACTGTCTACGA 298 NM_000044.3 7779-7797 AGGCTGACTGTCTACGAAT 299 NM_000044.3 7781-7799 GCTGACTGTCTACGAATTA 300 NM_000044.3 7783-7801 TGACTGTCTACGAATTATC 301 NM_000044.3 7785-7803 ACTGTCTACGAATTATCTT 302 NM_000044.3 7791-7809 TACGAATTATCTTGTGCCA 303 NM_000044.3 7793-7811 CGAATTATCTTGTGCCAGT 304 NM_000044.3 7845-7863 GGTTTTCATGTTTGACCCA 305 NM_000044.3 7847-7865 TTTTCATGTTTGACCCACT 306 NM_000044.3 7969-7987 TTCTACCCCTGATGCCTTT 307 NM_000044.3 7987-8005 TGTAGGCAGATCTGTTCTC 308 NM_000044.3 7989-8007 TAGGCAGATCTGTTCTCAC 309 NM_000044.3 8081-8099 GATTACATTGTACCTGCTA 310 NM_000044.3 8083-8101 TTACATTGTACCTGCTAAG 311 NM_000044.3 8087-8105 ATTGTACCTGCTAAGATAC 312 NM_000044.3 8109-8127 AATTCATAAGGGCAGGGGG 313 NM_000044.3 8123-8141 GGGGGGGAGCAAGCATTAG 314 NM_000044.3 8125-8143 GGGGGAGCAAGCATTAGTG 315 NM_000044.3 8127-8145 GGGAGCAAGCATTAGTGCC 316 NM_000044.3 8145-8163 CTCTTTGATAAGCTGTCCA 317 NM_000044.3 8149-8167 TTGATAAGCTGTCCAAAGA 318 NM_000044.3 8167-8185 ACAGACTAAAGGACTCTGC 319 NM_000044.3 8185-8203 CTGGTGACTGACTTATAAG 320 NM_000044.3 8187-8205 GGTGACTGACTTATAAGAG 321 NM_000044.3 8191-8209 ACTGACTTATAAGAGCTTT 322 NM_000044.3 8279-8297 ATGGGTCCTTCACTAAGTG 323 NM_000044.3 8301-8319 TTATAAGCAGAACTGGCTT 324 NM_000044.3 8323-8341 TTTTCTCTAGTAGTTGCTG 325 NM_000044.3 8327-8345 CTCTAGTAGTTGCTGAGCA 326 NM_000044.3 8343-8361 GCAAATTGTTGAAGCTCCA 327 NM_000044.3 8349-8367 TGTTGAAGCTCCATCATTG 328 NM_000044.3 8351-8369 TTGAAGCTCCATCATTGCA 329 NM_000044.3 8353-8371 GAAGCTCCATCATTGCATG 330 NM_000044.3 8355-8373 AGCTCCATCATTGCATGGT 331 NM_000044.3 8357-8375 CTCCATCATTGCATGGTTG 332 NM_000044.3 8359-8377 CCATCATTGCATGGTTGGA 333 NM_000044.3 8361-8379 ATCATTGCATGGTTGGAAA 334 NM_000044.3 8393-8411 AGCCACTGTGTTTGCTAGT 335 NM_000044.3 8405-8423 TGCTAGTGCCCATGTTAGC 336 NM_000044.3 8407-8425 CTAGTGCCCATGTTAGCTT 337 NM_000044.3 8447-8465 GCTGATAAGGGAGCATTTA 338 NM_000044.3 8449-8467 TGATAAGGGAGCATTTAAA 339 NM_000044.3 8455-8473 GGGAGCATTTAAAGTACTA 340 NM_000044.3 8529-8547 GGCACAAAAAGTTATCTGC 341 NM_000044.3 8539-8557 GTTATCTGCAGTTGAAGGC 342 NM_000044.3 8659-8677 GTGTGTGTTCTGATAGCTT 343 NM_000044.3 8735-8753 TGAGAGAGGATGCAGTTTT 344 NM_000044.3 8783-8801 ACACCTGGATTGATCAGTT 345 NM_000044.3 8785-8803 ACCTGGATTGATCAGTTAA 346 NM_000044.3 8787-8805 CTGGATTGATCAGTTAACT 347 NM_000044.3 8789-8807 GGATTGATCAGTTAACTAA 348 NM_000044.3 8793-8811 TGATCAGTTAACTAAAAGT 349 NM_000044.3 8795-8813 ATCAGTTAACTAAAAGTTT 350 NM_000044.3 8797-8815 CAGTTAACTAAAAGTTTTC 351 NM_000044.3 8817-8835 CCCCTATTGGGTTTGACCC 352 NM_000044.3 8819-8837 CCTATTGGGTTTGACCCAC 353 NM_000044.3 8825-8843 GGGTTTGACCCACAGGTCC 354 NM_000044.3 8857-8875 AGGGATAAAAAGAGTAGAG 355 NM_000044.3 8871-8889 TAGAGGACATGATACATTG 356 NM_000044.3 8873-8891 GAGGACATGATACATTGTA 357 NM_000044.3 8881-8899 GATACATTGTACTTTACTA 358 NM_000044.3 8893-8911 TTTACTAGTTCAAGACAGA 359 NM_000044.3 8897-8915 CTAGTTCAAGACAGATGAA 360 NM_000044.3 8989-9007 CCTACCCAAGTGATTGACC 361 NM_000044.3 9001-9019 ATTGACCAGTGGCCCCCTA 362 NM_000044.3 9003-9021 TGACCAGTGGCCCCCTAAT 363 NM_000044.3 9009-9027 GTGGCCCCCTAATGGGACC 364 NM_000044.3 9015-9033 CCCTAATGGGACCTGAGCT 365 NM_000044.3 9017-9035 CTAATGGGACCTGAGCTGT 366 NM_000044.3 9083-9101 GGGCAGTTTCCTGCATTGG 367 NM_000044.3 9095-9113 GCATTGGAACCTGGAGCAA 368 NM_000044.3 9101-9119 GAACCTGGAGCAAGCGCTC 369 NM_000044.3 9107-9125 GGAGCAAGCGCTCTATCTT 370 NM_000044.3 9109-9127 AGCAAGCGCTCTATCTTTC 371 NM_000044.3 9111-9129 CAAGCGCTCTATCTTTCAC 372 NM_000044.3 9113-9131 AGCGCTCTATCTTTCACAC 373 NM_000044.3 9125-9143 TTCACACAAATTCCCTCAC 374 NM_000044.3 9127-9145 CACACAAATTCCCTCACCT 375 NM_000044.3 9151-9169 TGAGGTGCTCTTGTTACTG 376 NM_000044.3 9153-9171 AGGTGCTCTTGTTACTGGG 377 NM_000044.3 9155-9173 GTGCTCTTGTTACTGGGTG 378 NM_000044.3 9157-9175 GCTCTTGTTACTGGGTGTC 379 NM_000044.3 9161-9179 TTGTTACTGGGTGTCTGTG 380 NM_000044.3 9175-9193 CTGTGTGCTGTAATTCTGG 381 NM_000044.3 9177-9195 GTGTGCTGTAATTCTGGTT 382 NM_000044.3 9239-9257 TTCTCTGTTAAAACTTGTC 383 NM_000044.3 9249-9267 AAACTTGTCAGAGTACTAG 384 NM_000044.3 9251-9269 ACTTGTCAGAGTACTAGAA 385 NM_000044.3 9253-9271 TTGTCAGAGTACTAGAAGT 386 NM_000044.3 9261-9279 GTACTAGAAGTTGTATCTC 387 NM_000044.3 9271-9289 TTGTATCTCTGTAGGTGCA 388 NM_000044.3 9325-9343 TGATTAAGAGATTGACACT 389 NM_000044.3 9327-9345 ATTAAGAGATTGACACTTC 390 NM_000044.3 9329-9347 TAAGAGATTGACACTTCTG 391 NM_000044.3 9339-9357 ACACTTCTGTTGCCTAGGA 392 NM_000044.3 9341-9359 ACTTCTGTTGCCTAGGACC 393 NM_000044.3 9343-9361 TTCTGTTGCCTAGGACCTC 394 NM_000044.3 9345-9363 CTGTTGCCTAGGACCTCCC 395 NM_000044.3 9379-9397 AGGTGAAGGCAGAAAAATC 396 NM_000044.3 9401-9419 ATTAGTTACTCCTCTTCAG 397 NM_000044.3 9403-9421 TAGTTACTCCTCTTCAGAC 398 NM_000044.3 9551-9569 ATTTGGCCAGAAAGTAGGT 399 NM_000044.3 9563-9581 AGTAGGTAATATGCATTGA 400 NM_000044.3 9565-9583 TAGGTAATATGCATTGATT 401 NM_000044.3 9567-9585 GGTAATATGCATTGATTGG 402 NM_000044.3 9571-9589 ATATGCATTGATTGGCTTC 403 NM_000044.3 9573-9591 ATGCATTGATTGGCTTCTG 404 NM_000044.3 9599-9617 TTCAGTATAGCAAGGTGCT 405 NM_000044.3 9601-9619 CAGTATAGCAAGGTGCTAG 406 NM_000044.3 9603-9621 GTATAGCAAGGTGCTAGGT 407 NM_000044.3 9609-9627 CAAGGTGCTAGGTTTTTTC 408 NM_000044.3 9671-9689 CTTAGAATGGGTGGCCCTT 409 NM_000044.3 9705-9723 TCCCACATAAGCTACTTAA 410 NM_000044.3 9707-9725 CCACATAAGCTACTTAACA 411 NM_000044.3 9719-9737 CTTAACAAGATTGTCATGG 412 NM_000044.3 9737-9755 GAGCTGCAGATTCCATTGC 413 NM_000044.3 9751-9769 ATTGCCCACCAAAGACTAG 414 NM_000044.3 9855-9873 GTATGGGAACCTGTACTCT 415 NM_000044.3 9893-9911 TTTGCATTATCTCACAACC 416 NM_000044.3 9895-9913 TGCATTATCTCACAACCTT 417 NM_000044.3 9897-9915 CATTATCTCACAACCTTAG 418 NM_000044.3 9905-9923 CACAACCTTAGCCCTTGGT 419 NM_000044.3 9907-9925 CAACCTTAGCCCTTGGTGC 420 NM_000044.3 9911-9929 CTTAGCCCTTGGTGCTAAC 421 NM_000044.3 9913-9931 TAGCCCTTGGTGCTAACTG 422 NM_000044.3 9919-9937 TTGGTGCTAACTGTCCTAC 423 NM_000044.3 9925-9943 CTAACTGTCCTACAGTGAA 424 NM_000044.3 9927-9945 AACTGTCCTACAGTGAAGT 425 NM_000044.3 9939-9957 GTGAAGTGCCTGGGGGGTT 426 NM_000044.3 9941-9959 GAAGTGCCTGGGGGGTTGT 427 NM_000044.3 9947-9965 CCTGGGGGGTTGTCCTATC 428 NM_000044.3 9949-9967 TGGGGGGTTGTCCTATCCC 429 NM_000044.3 9951-9969 GGGGGTTGTCCTATCCCAT 430 NM_000044.3 9953-9971 GGGTTGTCCTATCCCATAA 431 NM_000044.3 9955-9973 GTTGTCCTATCCCATAAGC 432 NM_000044.3 9957-9975 TGTCCTATCCCATAAGCCA 433 NM_000044.3 9959-9977 TCCTATCCCATAAGCCACT 434 NM_000044.3 10003-10021 GAATGACCCACGCAAAAAA 435 NM_000044.3 10039-10057 AAAGTCCCCTCACAACCCA 436 NM_000044.3 10041-10059 AGTCCCCTCACAACCCAGT 437 NM_000044.3 10043-10061 TCCCCTCACAACCCAGTGA 438 NM_000044.3 10051-10069 CAACCCAGTGACACCTTTC 439 NM_000044.3 10053-10071 ACCCAGTGACACCTTTCTG 440 NM_000044.3 10075-10093 TCCTCTAGACTGGAACATT 441 NM_000044.3 10077-10095 CTCTAGACTGGAACATTGA 442 NM_000044.3 10099-10117 GGGAGTGCCTCAGACATGA 443 NM_000044.3 10101-10119 GAGTGCCTCAGACATGACA 444 NM_000044.3 10103-10121 GTGCCTCAGACATGACATT 445 NM_000044.3 10163-10181 AGACTATGTAAACAGAGAT 446 NM_000044.3 10287-10305 TTTAGATGGGGCTCATTTC 447 NM_000044.3 10299-10317 TCATTTCTCACGGTGGCAC 448 NM_000044.3 10301-10319 ATTTCTCACGGTGGCACTT 449 NM_000044.3 10341-10359 CCAGCTCCAAGCGCTAGTG 450 NM_000044.3 10343-10361 AGCTCCAAGCGCTAGTGTT 451 NM_000044.3 10347-10365 CCAAGCGCTAGTGTTCTGT 452 NM_000044.3 10349-10367 AAGCGCTAGTGTTCTGTTC 453 NM_000044.3 10383-10401 GGAATCTTTTGTTGCTCTA 454 NM_000044.3 10413-10431 AAATGGCAGAAACTTGTTT 455 NM_000044.3 10481-10499 AATGTCATCCATTGTGTAA 456 NM_000044.3 10499-10517 AAATATTGGCTTACTGGTC 457 NM_000044.3 10501-10519 ATATTGGCTTACTGGTCTG 458 NM_000044.3 10535-10553 CCACATCCCCTGTTATGGC 459 NM_000044.3 10537-10555 ACATCCCCTGTTATGGCTG 460 NM_000044.3 10541-10559 CCCCTGTTATGGCTGCAGG 461 NM_000044.3 10543-10561 CCTGTTATGGCTGCAGGAT 462 NM_000044.3 10545-10563 TGTTATGGCTGCAGGATCG 463 NM_000044.3 10553-10571 CTGCAGGATCGAGTTATTG 464 NM_000044.3 10555-10573 GCAGGATCGAGTTATTGTT 465 NM_000044.3 10557-10575 AGGATCGAGTTATTGTTAA 466 NM_000044.3 10559-10577 GATCGAGTTATTGTTAACA 467 NM_000044.3 10601-10619 ATGTCCTCTTATCATTGTT 468 NM_000044.3 10603-10621 GTCCTCTTATCATTGTTGT 545 - - CTTACGCTGAGTACTTCGA

Таблица 3.
Последовательности специфичных для андрогеновых рецепторов миРНК, описанные в соответствующей литературе (US 2007-0141009A) SEQ ID NO: Соответствующий патент Положение Последовательность смысловой нити 469 US 2007-0141009 A1 1122-1140 GUGCAGUUAGGGCUGGGAA 470 US 2007-0141009 A1 1141-1159 GGGUCUACCCUCGGCCGCC 471 US 2007-0141009 A1 1190-1208 UCUGUUCCAGAGCGUGCGC 472 US 2007-0141009 A1 1212-1230 GUGAUCCAGAACCCGGGCC 473 US 2007-0141009 A1 1455-1473 CAGCAACCUUCACAGCCGC 474 US 2007-0141009 A1 1544-1562 GGGGCUGCCGCAGCAGCUG 475 US 2007-0141009 A1 1661-1679 AGACAUCCUGAGCGAGGCC 476 US 2007-0141009 A1 1692-1710 CUCCUUCAGCAACAGCAGC 477 US 2007-0141009 A1 1728-1746 GGCAGCAGCAGCGGGAGAG 478 US 2007-0141009 A1 1781-1799 GGACAAUUACUUAGGGGGC 479 US 2007-0141009 A1 1787-1805 UUACUUAGGGGGCACUUCG 480 US 2007-0141009 A1 1838-1856 GGCAGUGUCGGUGUCCAUG 481 US 2007-0141009 A1 1899-1917 CAGCUUCGGGGGGAUUGCA 482 US 2007-0141009 A1 1983-2001 UGCAAAGGUUCUCUGCUAG 483 US 2007-0141009 A1 1988-2006 AGGUUCUCUGCUAGACGAC 484 US 2007-0141009 A1 2018-2036 GAGCACUGAAGAUACUGCU 485 US 2007-0141009 A1 2028-2046 GAUACUGCUGAGUAUUCCC 486 US 2007-0141009 A1 2054-2072 GGGAGGUUACACCAAAGGG 487 US 2007-0141009 A1 2079-2097 GGCGAGAGCCUAGGCUGCU 488 US 2007-0141009 A1 2162-2180 GUCCGGAGCACUGGACGAG 489 US 2007-0141009 A1 2213-2231 CUUUCCACUGGCUCUGGCC 490 US 2007-0141009 A1 2279-2297 GCUGGAGAACCCGCUGGAC 491 US 2007-0141009 A1 2288-2306 CCCGCUGGACUACGGCAGC 492 US 2007-0141009 A1 2442-2460 GAAGGCCAGUUGUAUGGAC 493 US 2007-0141009 A1 2445-2463 GGCCAGUUGUAUGGACCGU 494 US 2007-0141009 A1 2678-2696 AAGCGAAAUGGGCCCCUGG 495 US 2007-0141009 A1 2680-2698 GCGAAAUGGGCCCCUGGAU 496 US 2007-0141009 A1 2685-2703 AUGGGCCCCUGGAUGGAUA 497 US 2007-0141009 A1 2814-2832 GCUUCUGGGUGUCACUAUG 498 US 2007-0141009 A1 2858-2876 GGUCUUCUUCAAAAGAGCC 499 US 2007-0141009 A1 2870-2888 AAGAGCCGCUGAAGGGAAA 500 US 2007-0141009 A1 2872-2890 GAGCCGCUGAAGGGAAACA 501 US 2007-0141009 A1 2883-2901 GGGAAACAGAAGUACCUGU 502 US 2007-0141009 A1 2888-2906 ACAGAAGUACCUGUGCGCC 503 US 2007-0141009 A1 2894-2912 GUACCUGUGCGCCAGCAGA 504 US 2007-0141009 A1 2933-2951 AUUCCGAAGGAAAAAUUGU 505 US 2007-0141009 A1 2941-2959 GGAAAAAUUGUCCAUCUUG 506 US 2007-0141009 A1 2945-2963 AAAUUGUCCAUCUUGUCGU 507 US 2007-0141009 A1 2947-2965 AUUGUCCAUCUUGUCGUCU 508 US 2007-0141009 A1 2982-3000 GCAGGGAUGACUCUGGGAG 509 US 2007-0141009 A1 3008-3026 GCUGAAGAAACUUGGUAAU 510 US 2007-0141009 A1 3014-3032 GAAACUUGGUAAUCUGAAA 511 US 2007-0141009 A1 3017-3035 ACUUGGUAAUCUGAAACUA 512 US 2007-0141009 A1 3045-3063 GGAGAGGCUUCCAGCACCA 513 US 2007-0141009 A1 3114-3132 GGCUAUGAAUGUCAGCCCA 514 US 2007-0141009 A1 3123-3141 UGUCAGCCCAUCUUUCUGA 515 US 2007-0141009 A1 3191-3209 CAACCAGCCCGACUCCUUU 516 US 2007-0141009 A1 3194-3212 CCAGCCCGACUCCUUUGCA 517 US 2007-0141009 A1 3233-3251 UGAACUGGGAGAGAGACAG 518 US 2007-0141009 A1 3237-3255 CUGGGAGAGAGACAGCUUG 519 US 2007-0141009 A1 3278-3296 GGCCUUGCCUGGCUUCCGC 520 US 2007-0141009 A1 3299-3317 CUUACACGUGGACGACCAG 521 US 2007-0141009 A1 3431-3449 UGAGUACCGCAUGCACAAG 522 US 2007-0141009 A1 3478-3496 UGAGGCACCUCUCUCAAGA 523 US 2007-0141009 A1 3495-3513 GAGUUUGGAUGGCUCCAAA 524 US 2007-0141009 A1 3528-3546 UUCCUGUGCAUGAAAGCAC 525 US 2007-0141009 A1 3542-3560 AGCACUGCUACUCUUCAGC 526 US 2007-0141009 A1 3584-3602 AAAUCAAAAAUUCUUUGAU 527 US 2007-0141009 A1 3586-3604 AUCAAAAAUUCUUUGAUGA 528 US 2007-0141009 A1 3591-3609 AAAUUCUUUGAUGAACUUC 529 US 2007-0141009 A1 3593-3611 AUUCUUUGAUGAACUUCGA 530 US 2007-0141009 A1 3606-3624 CUUCGAAUGAACUACAUCA 531 US 2007-0141009 A1 3613-3631 UGAACUACAUCAAGGAACU 532 US 2007-0141009 A1 3617-3635 CUACAUCAAGGAACUCGAU 533 US 2007-0141009 A1 3653-3671 AAGAAAAAAUCCCACAUCC 534 US 2007-0141009 A1 3655-3673 GAAAAAAUCCCACAUCCUG 535 US 2007-0141009 A1 3658-3676 AAAAUCCCACAUCCUGCUC 536 US 2007-0141009 A1 3660-3678 AAUCCCACAUCCUGCUCAA 537 US 2007-0141009 A1 3662-3680 UCCCACAUCCUGCUCAAGA 538 US 2007-0141009 A1 3701-3719 GCUCCUGGACUCCGUGCAG 539 US 2007-0141009 A1 3763-3781 UCAAGUCACACAUGGUGAG 540 US 2007-0141009 A1 3767-3785 GUCACACAUGGUGAGCGUG 541 US 2007-0141009 A1 3825-3843 GUGCCCAAGAUCCUUUCUG 542 US 2007-0141009 A1 3833-3851 GAUCCUUUCUGGGAAAGUC 543 US 2007-0141009 A1 3848-3866 AGUCAAGCCCAUCUAUUUC 544 US 2007-0141009 A1 3854-3872 GCCCAUCUAUUUCCACACC

Пример 2. Синтез двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций

Двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции (SAMiRNA), получаемые в настоящем изобретении, имеют структуру, представленную следующей структурной формулой:

Процесс синтеза включает повторение цикла, включающего деблокирование, присоединение, кэппирование и окисление на твердой подложке (CPG), к которой присоединен нуклеозид, получая при этом одинарную нить РНК с требуемой последовательностью. Для всей серии процессов синтеза двухцепочечной олиго-РНК использовали РНК-синтезатор (синтезатор 384, Bioneer, Корея).

Смысловую нить двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций получали путем соединения фосфодиэфирных связей, составляющих остов ДНК, с помощью β-цианоэтилфосфоамидита на полиэтиленгликоль(PEG)-CPG в качестве подложки для синтеза конструкций с двухцепочечными олигонуклеотидами, у которых смысловая нить содержит полиэтиленгликоль, связанный с 3'-концом, и гидрофильный материал, после чего с 5'-концом связывался C₂₄, содержащий дисульфидную связь. Для того, чтобы антисмысловая нить гибридизовалась со смысловой нитью, получали антисмысловую нить, последовательность которой комплементарна смысловой нити, путем соединения фосфодиэфирных связей, составляющих остов РНК, с помощью β-цианоэтилфосфоамидита, после чего получали антисмысловую нить с фосфатной группой, связанной с 5'-концом, с помощью химического фосфорилирующего реагента (CPR) для присоединения фосфатной группы к 5'-концу.

По завершении синтеза отделяли синтезированную одинарную нить олигонуклеотида и конструкцию олигонуклеотид-полимер от CPG с помощью 28% (об/об) аммиака на водяной бане при 60°C с последующим деблокированием для удаления защитного остатка. Деблокированную одинарную нить олигонуклеотида и конструкцию олигонуклеотид-полимер обрабатывали N-метилпирролидоном, триэтиламином и триэтиламинтригидрофторидом в соотношении 10:3:4 по объему в сушильном шкафу при 70°C, удаляя при этом 2'. Из реакционной смеси выделяли одинарную нить олигонуклеотида, конструкцию олигонуклеотид-полимер и связанную с лигандом конструкцию олигонуклеотид-полимер методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), измеряли их молекулярные массы на масс-спектрометре MALDI-TOF (Shimadzu, Япония) и проверяли, соответствуют ли полученные продукты последовательности оснований и синтезируемой конструкции олигонуклеотид-полимер. После этого для получения каждой двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции смешивали смысловую нить и антисмысловую нить в равном количестве и помещали в 1X буфер для гибридизации (30 мМ HEPES, 100 мМ ацетата калия и 2 мМ ацетата магния) при pH 7,0 или больше, проводили реакцию в течение 3 мин на водяной бане с постоянной температурой при 90°C, а затем опять проводили реакцию при 37°C, получая при этом требуемые SAMiRNA, моноSAMiRNA (n=1), моноSAMiRNA (n=2), моноSAMiRNA (n=3) и моноSAMiRNA (n=4). Гибридизацию полученных при этом двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций проверяли методом электрофореза.

Пример 3. Скрининг наночастиц SAMiRNA, индуцирующих РНКи путем воздействия на андрогеновые рецепторы

3.1. Получение и анализ размеров наночастиц SAMiRNA

Исходя из результатов измерения размеров и индекса полидисперсности SAMiRNA с помощью Zetasizer Nano ZS (Malvern, UK) для анализа размера частиц у 544 типов SAMiRNA, нацеленных на последовательности для андрогеновых рецепторов, синтезированные в примере 2, размеры и индексы полидисперсности наночастиц у случайно выбранных SAMiRNA представлены ниже в таблице 4, а репрезентативный график приведен на фиг. 3.

Таблица 4.
Размеры наночастиц и индекс полидисперсности у специфичных для андрогеновых рецепторов SAMiRNA [177] SEQ ID NO: Кодовое название Размер PDI 545 SAMi-CON 28,0±1,0 0,28±0,04 10 SAMi-AR #10 27,8±0,7 0,18±0,07

3.2. Метод внутриклеточного введения наночастиц SAMiRNA

Для выявления тех SAMiRNA, которые ингибируют экспрессию андрогеновых рецепторов, использовали клетки LNCaP, то есть линию клеток рака простаты от человека, причем клетки линии LNCaP культивировали при 37°C и 5% CO₂ в среде RPMI (HyClone, США), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (HyClone, США) и 1% пенициллина-стрептомицина (HyClone, США). Используя ту же среду, что и выше, клетки линии LNCaP вносили по 4×10⁴ клеток на лунку в 12-луночный планшет (Costar, США), а на следующий день SAMiRNA разбавляли 1X DPBS и использовали для обработки клеток при 50 нМ. Обработку SAMiRNA проводили 4 раза при данных условиях обработки через каждые 12 часов и культивировали при 37°C и 5% CO₂.

3.3. Скрининг SAMiRNA по анализу эффективности ингибирования экспрессии мРНК андрогеновых рецепторов

Из РНК, выделенной из клеток, обработанных SAMiRNA, как в примере 3.2, синтезировали кДНК с помощью набора AccuPower^® RocketScript™ Cycle RT Premix с олиго(dT)20, после чего анализировали относительный уровень экспрессии генов андрогеновых рецепторов по сравнению с контрольным образцом SAMiRNA, используя метод мультиплексной количественной ПЦР с зондами типа Taqman.

В результате, как видно из фиг. 4, из последовательностей, проявляющих способность ингибировать экспрессию мРНК андрогеновых рецепторов на 60% и более, было выбрано 9 последовательностей, приведенных в соответствующем патенте (US 2007-0141009A), и 14 последовательностей, приведенных в таблице 2, из 544 типов SAMiRNA, нацеленных на андрогеновый рецептор (фиг. 5), а результаты повторной оценки способности этих 14 последовательностей ингибировать экспрессию мРНК андрогеновых рецепторов представлены на фиг. 6. В конечном счете были отобраны два типа SAMiRNA, которые наиболее эффективно ингибируют экспрессию генов андрогеновых рецепторов, а информация о последовательностях соответствующих SAMiRNA представлена ниже в таблице 5.

Таблица 5.
Последовательности тех SAMiRNA, которые эффективно ингибируют экспрессию андрогеновых рецепторов SEQ ID NO: Кодовое название Положение Последовательность смысловой нити 68 SAMi-AR #68 3495-3513 GAGTTTGGATGGCTCCAAA 109 SAMi-AR #109 3991-4009 ATGTACAGTCTGTCATGAA

3.4. Оценка эффективности выбранных SAMiRNA по ингибированию экспрессии белка андрогеновых рецепторов

Для проверки того, что 14 типов SAMiRNA, выбранных вместе с последовательностями №68 и 109, выбранными в примере 3.3, будут эффективно ингибировать экспрессию белка андрогеновых рецепторов, проводили анализ методом вестерн-блот (WB). Клетки линии LNCaP вносили по 1,2×10⁵ клеток на лунку в 6-луночный планшет (Costar, США) и культивировали при 37°C и 5% CO₂. На следующий день проводили трансфекцию при концентрации 50 нМ с помощью липофектамина (Invitrogen, США). После культивирования в течение 48 часов среду удаляли и выделяли белок, используя буфер для лизиса клеток (Cell Signaling Technology, США), содержащий коктейль ингибиторов протеаз (Sigma Aldrich, США). После определения содержания белка с помощью набора для анализа BCA (Thermo, США) кипятили 20 мкг белка при 95°C в течение 10 минут вместе с 5-кратным буфером Лэммли для образцов. Денатурированный белок подвергали электрофорезу в SDS-полиакриламидном геле, а затем переносили на PVDF-мембрану. Мембрану погружали в блокирующий раствор (5% обезжиренного сухого молока в TBS и 0,05% Tween 20) и обрабатывали 1 час при комнатной температуре, после чего инкубировали в холодильнике при 4°C в течение ночи с первичным антителом против AR (1:2000, Santa Cruz, США) и антителом к GAPDH (1:5000, Cell Signaling Technology, США), отмывали три раза TBST, а затем инкубировали 1 час при комнатной температуре со вторичным антителом, конъюгированным с пероксидазой хрена (Cell Signaling Technology), после чего проявляли полосу белка с помощью хемилюминесцентного реагента SuperSignal^® Pico Chemiluminescent Substrate (Thermo, США).

Способность 14 типов SAMiRNA ингибировать экспрессию белка андрогеновых рецепторов проверяли, как показано на фиг. 7, и последовательности №№ 68 и 109 также сильно превосходили и по способности к ингибированию экспрессии белка.

3.5. Оценка эффективности ингибирования экспрессии белка андрогеновых рецепторов в клетках кожных сосочков волосяных фолликулов (HFDPC) в качестве клеток корней волос человека

Для проверки того, что SEQ ID NOs: 68 и 109, окончательно отобранные в примере 3.4, действительно ингибируют экспрессию белка андрогеновых рецепторов в клетках корней волос человека, измеряли степень ингибирования экспрессии белка на клетках, происходящих из корней волос человека, а именно на клетках кожных сосочков волосяных фолликулов (HFDPC) (фиг. 8). Обе последовательности оказались способными ингибировать экспрессию белка андрогеновых рецепторов.

Пример 4. Проверка эффекта внутрикожной доставки наночастиц SAMiRNA

Для проверки того, что SAMiRNA-AR#68 и SAMiRNA-AR#109, приготовленные с окончательно отобранными SEQ ID NOs: 68 и 109, действительно попадают в корни волос человека, измеряли эффект переноса генов в волосах человека.

Собирали волосы в день эксперимента, оттягивая кончики волос, отрезали до длины примерно 1 см от корня и культивировали в инкубаторе в течение 1 часа в 200 мкл среды M199 (10% FBS + 1% пенициллина) в 96-луночном планшете. После этого, чтобы отслеживать перенос гена, проводили культивирование в инкубаторе в течение 24 часов в 200 мкл среды M199, содержащей 2 мкМ и 10 мкМ SAMiRNA, помеченных флуоресцентным материалом (красителем FAM). После 24-часовой обработки материала проводили три отмывки с помощью DPBS и, наконец, фиксировали корни волос в течение 20 мин в PBS, содержащем 3,7% формальдегида и 2% FBS.

Фиксированные корни волос вставляли в основную форму, содержащую соединение OCT, и ставили на предварительно замороженную плату из нержавеющей стали для полной заморозки соединения OCT. Замороженные ткани хранили при -70°C и выдерживали при -20°C в течение примерно 30 мин, чтобы облегчить нарезание тканей перед изготовлением срезов с помощью микротома. Срезы тканей толщиной 10 мкм помещали на предметные стекла и сушили в течение 1 часа, а после высушивания проводили процесс заливки. При этом использовали заливочную среду, содержащую DAPI. На основании результатов наблюдения флуоресценции с помощью конфокального лазерного сканирующего микроскопа (LSM5 Live Configuration VarioTwo VRGB) было установлено, что SAMiRNA доставляются в клетки корней волос волосяной ткани (фиг. 9).

Хотя конкретные воплощения настоящего изобретения были изложены подробно, как описано выше, специалистам в данной области должно быть ясно, что в описании просто представлены предпочтительные типичные воплощения, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Таким образом, существенный объем настоящего изобретения будет определяться прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

Промышленная применимость

Согласно настоящему изобретению, двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, включающие специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды, и содержащие их в качестве активного ингредиента композиции для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос могут ингибировать экспрессию андрогеновых рецепторов с высокой эффективностью без побочных эффектов и тем самым проявлять отличное действие по предотвращению выпадения волос, в частности андрогенетической алопеции, очаговой алопеции и телогенного облысения, а также по усилению роста волос.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> БАЙОНИР КОРПОРЕЙШН

<120> ДВУЦЕПОЧЕЧНЫЕ ОЛИГОНУКЛЕОТИДНЫЕ КОНСТРУКЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СПЕЦИФИЧНУЮ

ДЛЯ АНДРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ, И СОДЕРЖАЩИЕ

ИХ КОМПОЗИЦИИ

ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ВЫПАДЕНИЯ ВОЛОС И УСИЛЕНИЯ РОСТА ВОЛОС

<130> PF-B2620

<140> PCT/KR2019/015723

<141> 2019-11-18

<150> 10-2018-0149562

<151> 2018-11-28

<160> 545

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 1

acugccaggg accauguuu 19

<210> 2

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 2

ugccagggac cauguuuug 19

<210> 3

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 3

ccagggacca uguuuugcc 19

<210> 4

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 4

agggaccaug uuuugccca 19

<210> 5

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 5

uuuugcccau ugacuauua 19

<210> 6

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 6

uugcccauug acuauuacu 19

<210> 7

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 7

auugacuauu acuuuccac 19

<210> 8

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 8

ugacuauuac uuuccaccc 19

<210> 9

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 9

acuauuacuu uccacccca 19

<210> 10

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 10

uauuacuuuc caccccaga 19

<210> 11

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 11

agaagaccug ccugaucug 19

<210> 12

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 12

cuucuucaaa agagccgcu 19

<210> 13

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 13

cacuauugau aaauuccga 19

<210> 14

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 14

cuauugauaa auuccgaag 19

<210> 15

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 15

auuguccauc uugucgucu 19

<210> 16

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 16

gucgucuucg gaaauguua 19

<210> 17

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 17

uucggaaaug uuaugaagc 19

<210> 18

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 18

aauguuauga agcagggau 19

<210> 19

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 19

cugacagugu cacacauug 19

<210> 20

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 20

gaaggcuaug aaugucagc 19

<210> 21

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 21

uagugugugc uggacacga 19

<210> 22

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 22

gugugugcug gacacgaca 19

<210> 23

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 23

aacaaccagc ccgacuccu 19

<210> 24

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 24

gcccgacucc uuugcagcc 19

<210> 25

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 25

ugcucucuag ccucaauga 19

<210> 26

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 26

gagagacagc uuguacacg 19

<210> 27

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 27

gcuuguacac guggucaag 19

<210> 28

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 28

uuguacacgu ggucaagug 19

<210> 29

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 29

guacacgugg ucaaguggg 19

<210> 30

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 30

acacgugguc aagugggcc 19

<210> 31

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 31

acguggucaa gugggccaa 19

<210> 32

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 32

ggucaagugg gccaaggcc 19

<210> 33

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 33

ccuggcuucc gcaacuuac 19

<210> 34

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 34

uggcuuccgc aacuuacac 19

<210> 35

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 35

gcuuccgcaa cuuacacgu 19

<210> 36

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 36

uuccgcaacu uacacgugg 19

<210> 37

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 37

ccgcaacuua cacguggac 19

<210> 38

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 38

gcaacuuaca cguggacga 19

<210> 39

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 39

cacguggacg accagaugg 19

<210> 40

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 40

gacgaccaga uggcuguca 19

<210> 41

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 41

ucauucagua cuccuggau 19

<210> 42

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 42

gcucauggug uuugccaug 19

<210> 43

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 43

ccaugggcug gcgauccuu 19

<210> 44

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 44

uggcgauccu ucaccaaug 19

<210> 45

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 45

augucaacuc caggaugcu 19

<210> 46

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 46

acuccaggau gcucuacuu 19

<210> 47

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 47

caggaugcuc uacuucgcc 19

<210> 48

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 48

ggaugcucua cuucgcccc 19

<210> 49

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 49

augcucuacu ucgccccug 19

<210> 50

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 50

gcucuacuuc gccccugau 19

<210> 51

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 51

ucuacuucgc cccugaucu 19

<210> 52

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 52

uacuucgccc cugaucugg 19

<210> 53

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 53

cuucgccccu gaucugguu 19

<210> 54

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 54

ucgccccuga ucugguuuu 19

<210> 55

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 55

gccccugauc ugguuuuca 19

<210> 56

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 56

cccugaucug guuuucaau 19

<210> 57

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 57

ucaaugagua ccgcaugca 19

<210> 58

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 58

aaugaguacc gcaugcaca 19

<210> 59

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 59

uaccgcaugc acaaguccc 19

<210> 60

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 60

ccgcaugcac aagucccgg 19

<210> 61

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 61

gcaugcacaa gucccggau 19

<210> 62

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 62

cccggaugua cagccagug 19

<210> 63

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 63

cagccagugu guccgaaug 19

<210> 64

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 64

gccagugugu ccgaaugag 19

<210> 65

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 65

cagugugucc gaaugaggc 19

<210> 66

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 66

guguccgaau gaggcaccu 19

<210> 67

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 67

gaggcaccuc ucucaagag 19

<210> 68

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 68

gaguuuggau ggcuccaaa 19

<210> 69

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 69

cuccaaauca ccccccagg 19

<210> 70

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 70

ccaaaucacc ccccaggaa 19

<210> 71

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 71

auuccugugc augaaagca 19

<210> 72

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 72

ccaguggaug ggcugaaaa 19

<210> 73

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 73

aguggauggg cugaaaaau 19

<210> 74

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 74

augaacuucg aaugaacua 19

<210> 75

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 75

gaacuucgaa ugaacuaca 19

<210> 76

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 76

acuucgaaug aacuacauc 19

<210> 77

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 77

uucgaaugaa cuacaucaa 19

<210> 78

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 78

cgaaugaacu acaucaagg 19

<210> 79

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 79

aucaaggaac ucgaucgua 19

<210> 80

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 80

caaggaacuc gaucguauc 19

<210> 81

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 81

aggaacucga ucguaucau 19

<210> 82

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 82

gaacucgauc guaucauug 19

<210> 83

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 83

acucgaucgu aucauugca 19

<210> 84

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 84

ucgaucguau cauugcaug 19

<210> 85

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 85

gaucguauca uugcaugca 19

<210> 86

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 86

uccugcucaa gacgcuucu 19

<210> 87

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 87

cugcucaaga cgcuucuac 19

<210> 88

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 88

acuccgugca gccuauugc 19

<210> 89

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 89

uccgugcagc cuauugcga 19

<210> 90

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 90

cgugcagccu auugcgaga 19

<210> 91

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 91

ugcagccuau ugcgagaga 19

<210> 92

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 92

cagccuauug cgagagagc 19

<210> 93

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 93

gccuauugcg agagagcug 19

<210> 94

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 94

uuuugaccug cuaaucaag 19

<210> 95

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 95

cuaaucaagu cacacaugg 19

<210> 96

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 96

aagucacaca uggugagcg 19

<210> 97

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 97

gcguggacuu uccggaaau 19

<210> 98

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 98

uuuccggaaa ugauggcag 19

<210> 99

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 99

gaaagucaag cccaucuau 19

<210> 100

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 100

aagucaagcc caucuauuu 19

<210> 101

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 101

cuguuauaac ucugcacua 19

<210> 102

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 102

guuauaacuc ugcacuacu 19

<210> 103

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 103

uauaacucug cacuacucc 19

<210> 104

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 104

ucugcacuac uccucugca 19

<210> 105

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 105

uuggggaauu uccucuauu 19

<210> 106

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 106

ggggaauuuc cucuauuga 19

<210> 107

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 107

auugauguac agucuguca 19

<210> 108

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 108

ugauguacag ucugucaug 19

<210> 109

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 109

auguacaguc ugucaugaa 19

<210> 110

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 110

guacagucug ucaugaaca 19

<210> 111

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 111

auucuauuug cugggcuuu 19

<210> 112

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 112

uucccucccu aucuaaccc 19

<210> 113

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 113

cccucccuau cuaacccuc 19

<210> 114

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 114

cucccuaucu aacccuccc 19

<210> 115

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 115

cccuaucuaa cccucccau 19

<210> 116

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 116

cuaucuaacc cucccaugg 19

<210> 117

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 117

cucccauggc accuucaga 19

<210> 118

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 118

cccauggcac cuucagacu 19

<210> 119

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 119

ccauuguggc uccuaucug 19

<210> 120

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 120

auuguggcuc cuaucugug 19

<210> 121

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 121

gcuccuaucu guguuuuga 19

<210> 122

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 122

cauauggccc agugucaag 19

<210> 123

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 123

uauggcccag ugucaaguu 19

<210> 124

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 124

uguuuacagc acuacucug 19

<210> 125

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 125

gccacacaaa cguuuacuu 19

<210> 126

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 126

uacuuaucuu augccacgg 19

<210> 127

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 127

cuuaucuuau gccacggga 19

<210> 128

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 128

augccacggg aaguuuaga 19

<210> 129

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 129

aaguuuagag agcuaagau 19

<210> 130

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 130

guuuagagag cuaagauua 19

<210> 131

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 131

uuagagagcu aagauuauc 19

<210> 132

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 132

agagagcuaa gauuaucug 19

<210> 133

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 133

gaggccaaua gugacgaga 19

<210> 134

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 134

gugacgagaa ggugaaaau 19

<210> 135

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 135

gacgagaagg ugaaaauug 19

<210> 136

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 136

ccauggggag uuacugauu 19

<210> 137

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 137

uccacgggag acuuuauuu 19

<210> 138

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 138

cacgggagac uuuauuuuc 19

<210> 139

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 139

ggcuauugcc auuagaggg 19

<210> 140

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 140

cuauugccau uagagggca 19

<210> 141

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 141

aaggagggca auggagcau 19

<210> 142

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 142

ggagggcaau ggagcauca 19

<210> 143

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 143

agggcaaugg agcaucagu 19

<210> 144

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 144

ggcaauggag caucaguac 19

<210> 145

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 145

aguaccugcc cacagccuu 19

<210> 146

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 146

gucccugggg gcuagacug 19

<210> 147

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 147

gggggcuaga cugcucaac 19

<210> 148

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 148

agcaauucau uauacugaa 19

<210> 149

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 149

gugcuuguug uugaaaauu 19

<210> 150

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 150

cugcauguua augccucac 19

<210> 151

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 151

ccuccaacuu cagauugac 19

<210> 152

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 152

uccaacuuca gauugacuu 19

<210> 153

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 153

uaagaccuuu gaacugaau 19

<210> 154

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 154

agaccuuuga acugaaugu 19

<210> 155

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 155

cuuggcgacu uccacagaa 19

<210> 156

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 156

uggcgacuuc cacagaaaa 19

<210> 157

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 157

ugaccacuga gaagaagga 19

<210> 158

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 158

caggucugcu uucucaugu 19

<210> 159

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 159

cucaugugug agucaggga 19

<210> 160

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 160

gacacugacu gaauaguua 19

<210> 161

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 161

aaacucucac ugccacuac 19

<210> 162

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 162

ucucacugcc acuaccuuu 19

<210> 163

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 163

acuccgugaa gccacaagc 19

<210> 164

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 164

ugaagccaca agcaccuua 19

<210> 165

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 165

cacaagcacc uuauguccu 19

<210> 166

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 166

uucuuuuggg cauguucac 19

<210> 167

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 167

cuuuugggca uguucacag 19

<210> 168

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 168

ccaccaagaa gguuagcag 19

<210> 169

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 169

aagguuagca ggccaacag 19

<210> 170

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 170

gguuagcagg ccaacagcu 19

<210> 171

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 171

ucugacaucu aucuguaga 19

<210> 172

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 172

acaucuaucu guagaugcc 19

<210> 173

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 173

aucuaucugu agaugccag 19

<210> 174

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 174

uaccaacucu cagaucgcu 19

<210> 175

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 175

ccaacucuca gaucgcugg 19

<210> 176

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 176

gaucgcugga gcccuuaga 19

<210> 177

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 177

ccuuagacaa acuggaaag 19

<210> 178

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 178

cagagaugau acccuccca 19

<210> 179

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 179

ugauacccuc ccagcaagu 19

<210> 180

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 180

aaaggggcua cccagauca 19

<210> 181

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 181

gcuacccaga ucaggguug 19

<210> 182

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 182

cucaauuacc aggguggga 19

<210> 183

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 183

cuugucaccc agcauaucc 19

<210> 184

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 184

agccuaaagc cagauggac 19

<210> 185

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 185

ucugacauug cccauacuc 19

<210> 186

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 186

gagggaggcc aaaccauug 19

<210> 187

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 187

gggaggccaa accauugag 19

<210> 188

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 188

gaggccaaac cauugagac 19

<210> 189

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 189

uucuacagaa ccauggcuu 19

<210> 190

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 190

aaccauggcu ucuuucgga 19

<210> 191

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 191

cuucuuucgg aaaggucug 19

<210> 192

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 192

uuucggaaag gucugguug 19

<210> 193

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 193

uccaauacuu ugccaccca 19

<210> 194

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 194

augaacucag ggugugccc 19

<210> 195

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 195

agggugugcc cugggacac 19

<210> 196

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 196

cacugguuuu auauagucu 19

<210> 197

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 197

auagucuuuu ggcacaccu 19

<210> 198

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 198

agucuuuugg cacaccugu 19

<210> 199

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 199

uguucuguug acuucguuc 19

<210> 200

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 200

accuacuuuc ucaucuugg 19

<210> 201

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 201

ccuuacuuag cucuuaauc 19

<210> 202

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 202

agcucuuaau cucaucugu 19

<210> 203

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 203

uaaucucauc uguugaacu 19

<210> 204

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 204

aucucaucug uugaacuca 19

<210> 205

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 205

ucaagcugcc cauuuuaau 19

<210> 206

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 206

uuguugagag gauaguuuc 19

<210> 207

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 207

gugacaugau augauccac 19

<210> 208

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 208

ugauauuaau agccaaacg 19

<210> 209

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 209

auauuaauag ccaaacgaa 19

<210> 210

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 210

auuaauagcc aaacgaacu 19

<210> 211

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 211

uaauagccaa acgaacuuc 19

<210> 212

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 212

auagccaaac gaacuucaa 19

<210> 213

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 213

agccaaacga acuucaaaa 19

<210> 214

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 214

ccaaacgaac uucaaaaca 19

<210> 215

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 215

aaacgaacuu caaaacagc 19

<210> 216

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 216

agaggggaac cuaagauga 19

<210> 217

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 217

aggggaaccu aagaugagu 19

<210> 218

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 218

gggaaccuaa gaugaguaa 19

<210> 219

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 219

gaaccuaaga ugaguaaua 19

<210> 220

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 220

aguaauaugc caauccaag 19

<210> 221

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 221

uaauaugcca auccaagac 19

<210> 222

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 222

auaugccaau ccaagacug 19

<210> 223

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 223

acuaaagcug acagguucc 19

<210> 224

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 224

uuuggggugg gauagacau 19

<210> 225

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 225

auuauuacac aaucuggcu 19

<210> 226

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 226

uauuacacaa ucuggcuca 19

<210> 227

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 227

ucauguacag gaucacuuu 19

<210> 228

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 228

guuacacuag guuacauuu 19

<210> 229

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 229

uuaauagguc cuuuacauc 19

<210> 230

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 230

gugauacaca gauugaauu 19

<210> 231

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 231

auaucucucc uuguaaaua 19

<210> 232

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 232

auacuagaag cucuccuuu 19

<210> 233

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 233

acuagaagcu cuccuuuac 19

<210> 234

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 234

uggguuuccc aauugugac 19

<210> 235

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 235

agcaguguaa uuaaaagca 19

<210> 236

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 236

gcaacaacug gauuacucc 19

<210> 237

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 237

aacaacugga uuacuccaa 19

<210> 238

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 238

cuagggaaaa auagccuac 19

<210> 239

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 239

agggaaaaau agccuacac 19

<210> 240

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 240

agccuacaca agccuuuag 19

<210> 241

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 241

ccuacacaag ccuuuaggc 19

<210> 242

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 242

uacacaagcc uuuaggccu 19

<210> 243

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 243

cacaagccuu uaggccuac 19

<210> 244

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 244

caagccuuua ggccuacuc 19

<210> 245

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 245

ggguuugagu gaacaaagg 19

<210> 246

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 246

uuuggccauu gauguucua 19

<210> 247

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 247

uggccauuga uguucuagc 19

<210> 248

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 248

uugcaugcgc ucugcucua 19

<210> 249

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 249

gcaugcgcuc ugcucuaca 19

<210> 250

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 250

augcgcucug cucuacaaa 19

<210> 251

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 251

ugcucuacaa acagaguug 19

<210> 252

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 252

cucuacaaac agaguuggu 19

<210> 253

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 253

uaugguuggu auacuguac 19

<210> 254

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 254

gccacucaga cccacuuag 19

<210> 255

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 255

cacucagacc cacuuagcu 19

<210> 256

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 256

cacuuagcug gugagcuag 19

<210> 257

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 257

cuuagcuggu gagcuagaa 19

<210> 258

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 258

aaguuggcag ugcucgaug 19

<210> 259

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 259

guuggcagug cucgaugug 19

<210> 260

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 260

ugcucgaugu ggacgaaga 19

<210> 261

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 261

cucgaugugg acgaagagu 19

<210> 262

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 262

ggacgaagag ugaggaaga 19

<210> 263

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 263

ucaaagaaaa gagucgugu 19

<210> 264

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 264

gcaguuucag cucucguuc 19

<210> 265

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 265

uuucagcucu cguucauug 19

<210> 266

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 266

agcucucguu cauugggca 19

<210> 267

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 267

cucucguuca uugggcagc 19

<210> 268

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 268

cucguucauu gggcagcuc 19

<210> 269

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 269

cguucauugg gcagcucgc 19

<210> 270

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 270

acaugggagu uguuggauu 19

<210> 271

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 271

uuuucuaugc cauaggcaa 19

<210> 272

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 272

uucuaugcca uaggcaaua 19

<210> 273

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 273

uacucugaga aagggauau 19

<210> 274

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 274

uugaaggacu gucauauau 19

<210> 275

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 275

uuuauguaug uucacuggc 19

<210> 276

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 276

uauguauguu cacuggcac 19

<210> 277

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 277

ggcacuaaaa aauauagag 19

<210> 278

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 278

aaaaaauaua gagagcuuc 19

<210> 279

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 279

gguugaaaaa uaaugugcu 19

<210> 280

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 280

ugaugcuaga gucccucuc 19

<210> 281

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 281

augcuagagu cccucucug 19

<210> 282

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 282

gucccucucu guccauacu 19

<210> 283

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 283

uagcaaguuu uauuugacu 19

<210> 284

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 284

agcuaacauu gagcuucaa 19

<210> 285

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 285

guuuguuuca uuaggcaca 19

<210> 286

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 286

uuguuucauu aggcacagc 19

<210> 287

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 287

cauuaggcac agcacagau 19

<210> 288

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 288

cagggcauaa aggcccagg 19

<210> 289

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 289

accaaagcug cauuucagg 19

<210> 290

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 290

ucaggagacu cucuccaga 19

<210> 291

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 291

cuccagacag cccaguaac 19

<210> 292

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 292

acagcccagu aacuacccg 19

<210> 293

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 293

agcccaguaa cuacccgag 19

<210> 294

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 294

cccaguaacu acccgagca 19

<210> 295

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 295

caguaacuac ccgagcaug 19

<210> 296

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 296

guaacuaccc gagcauggc 19

<210> 297

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 297

agaggcugac ugucuacga 19

<210> 298

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 298

aggcugacug ucuacgaau 19

<210> 299

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 299

gcugacuguc uacgaauua 19

<210> 300

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 300

ugacugucua cgaauuauc 19

<210> 301

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 301

acugucuacg aauuaucuu 19

<210> 302

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 302

uacgaauuau cuugugcca 19

<210> 303

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 303

cgaauuaucu ugugccagu 19

<210> 304

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 304

gguuuucaug uuugaccca 19

<210> 305

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 305

uuuucauguu ugacccacu 19

<210> 306

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 306

uucuaccccu gaugccuuu 19

<210> 307

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 307

uguaggcaga ucuguucuc 19

<210> 308

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 308

uaggcagauc uguucucac 19

<210> 309

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 309

gauuacauug uaccugcua 19

<210> 310

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 310

uuacauugua ccugcuaag 19

<210> 311

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 311

auuguaccug cuaagauac 19

<210> 312

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 312

aauucauaag ggcaggggg 19

<210> 313

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 313

gggggggagc aagcauuag 19

<210> 314

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 314

gggggagcaa gcauuagug 19

<210> 315

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 315

gggagcaagc auuagugcc 19

<210> 316

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 316

cucuuugaua agcugucca 19

<210> 317

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 317

uugauaagcu guccaaaga 19

<210> 318

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 318

acagacuaaa ggacucugc 19

<210> 319

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 319

cuggugacug acuuauaag 19

<210> 320

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 320

ggugacugac uuauaagag 19

<210> 321

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 321

acugacuuau aagagcuuu 19

<210> 322

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 322

auggguccuu cacuaagug 19

<210> 323

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 323

uuauaagcag aacuggcuu 19

<210> 324

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 324

uuuucucuag uaguugcug 19

<210> 325

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 325

cucuaguagu ugcugagca 19

<210> 326

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 326

gcaaauuguu gaagcucca 19

<210> 327

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 327

uguugaagcu ccaucauug 19

<210> 328

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 328

uugaagcucc aucauugca 19

<210> 329

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 329

gaagcuccau cauugcaug 19

<210> 330

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 330

agcuccauca uugcauggu 19

<210> 331

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 331

cuccaucauu gcaugguug 19

<210> 332

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 332

ccaucauugc augguugga 19

<210> 333

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 333

aucauugcau gguuggaaa 19

<210> 334

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 334

agccacugug uuugcuagu 19

<210> 335

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 335

ugcuagugcc cauguuagc 19

<210> 336

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 336

cuagugccca uguuagcuu 19

<210> 337

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 337

gcugauaagg gagcauuua 19

<210> 338

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 338

ugauaaggga gcauuuaaa 19

<210> 339

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 339

gggagcauuu aaaguacua 19

<210> 340

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 340

ggcacaaaaa guuaucugc 19

<210> 341

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 341

guuaucugca guugaaggc 19

<210> 342

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 342

guguguguuc ugauagcuu 19

<210> 343

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 343

ugagagagga ugcaguuuu 19

<210> 344

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 344

acaccuggau ugaucaguu 19

<210> 345

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 345

accuggauug aucaguuaa 19

<210> 346

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 346

cuggauugau caguuaacu 19

<210> 347

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 347

ggauugauca guuaacuaa 19

<210> 348

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 348

ugaucaguua acuaaaagu 19

<210> 349

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 349

aucaguuaac uaaaaguuu 19

<210> 350

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 350

caguuaacua aaaguuuuc 19

<210> 351

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 351

ccccuauugg guuugaccc 19

<210> 352

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 352

ccuauugggu uugacccac 19

<210> 353

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 353

ggguuugacc cacaggucc 19

<210> 354

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 354

agggauaaaa agaguagag 19

<210> 355

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 355

uagaggacau gauacauug 19

<210> 356

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 356

gaggacauga uacauugua 19

<210> 357

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 357

gauacauugu acuuuacua 19

<210> 358

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 358

uuuacuaguu caagacaga 19

<210> 359

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 359

cuaguucaag acagaugaa 19

<210> 360

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 360

ccuacccaag ugauugacc 19

<210> 361

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 361

auugaccagu ggcccccua 19

<210> 362

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 362

ugaccagugg cccccuaau 19

<210> 363

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 363

guggcccccu aaugggacc 19

<210> 364

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 364

cccuaauggg accugagcu 19

<210> 365

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 365

cuaaugggac cugagcugu 19

<210> 366

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 366

gggcaguuuc cugcauugg 19

<210> 367

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 367

gcauuggaac cuggagcaa 19

<210> 368

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 368

gaaccuggag caagcgcuc 19

<210> 369

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 369

ggagcaagcg cucuaucuu 19

<210> 370

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 370

agcaagcgcu cuaucuuuc 19

<210> 371

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 371

caagcgcucu aucuuucac 19

<210> 372

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 372

agcgcucuau cuuucacac 19

<210> 373

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 373

uucacacaaa uucccucac 19

<210> 374

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 374

cacacaaauu cccucaccu 19

<210> 375

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 375

ugaggugcuc uuguuacug 19

<210> 376

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 376

aggugcucuu guuacuggg 19

<210> 377

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 377

gugcucuugu uacugggug 19

<210> 378

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 378

gcucuuguua cuggguguc 19

<210> 379

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 379

uuguuacugg gugucugug 19

<210> 380

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 380

cugugugcug uaauucugg 19

<210> 381

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 381

gugugcugua auucugguu 19

<210> 382

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 382

uucucuguua aaacuuguc 19

<210> 383

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 383

aaacuuguca gaguacuag 19

<210> 384

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 384

acuugucaga guacuagaa 19

<210> 385

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 385

uugucagagu acuagaagu 19

<210> 386

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 386

guacuagaag uuguaucuc 19

<210> 387

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 387

uuguaucucu guaggugca 19

<210> 388

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 388

ugauuaagag auugacacu 19

<210> 389

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 389

auuaagagau ugacacuuc 19

<210> 390

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 390

uaagagauug acacuucug 19

<210> 391

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 391

acacuucugu ugccuagga 19

<210> 392

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 392

acuucuguug ccuaggacc 19

<210> 393

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 393

uucuguugcc uaggaccuc 19

<210> 394

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 394

cuguugccua ggaccuccc 19

<210> 395

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 395

aggugaaggc agaaaaauc 19

<210> 396

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 396

auuaguuacu ccucuucag 19

<210> 397

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 397

uaguuacucc ucuucagac 19

<210> 398

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 398

auuuggccag aaaguaggu 19

<210> 399

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 399

aguagguaau augcauuga 19

<210> 400

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 400

uagguaauau gcauugauu 19

<210> 401

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 401

gguaauaugc auugauugg 19

<210> 402

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 402

auaugcauug auuggcuuc 19

<210> 403

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 403

augcauugau uggcuucug 19

<210> 404

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 404

uucaguauag caaggugcu 19

<210> 405

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 405

caguauagca aggugcuag 19

<210> 406

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 406

guauagcaag gugcuaggu 19

<210> 407

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 407

caaggugcua gguuuuuuc 19

<210> 408

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 408

cuuagaaugg guggcccuu 19

<210> 409

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 409

ucccacauaa gcuacuuaa 19

<210> 410

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 410

ccacauaagc uacuuaaca 19

<210> 411

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 411

cuuaacaaga uugucaugg 19

<210> 412

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 412

gagcugcaga uuccauugc 19

<210> 413

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 413

auugcccacc aaagacuag 19

<210> 414

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 414

guaugggaac cuguacucu 19

<210> 415

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 415

uuugcauuau cucacaacc 19

<210> 416

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 416

ugcauuaucu cacaaccuu 19

<210> 417

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 417

cauuaucuca caaccuuag 19

<210> 418

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 418

cacaaccuua gcccuuggu 19

<210> 419

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 419

caaccuuagc ccuuggugc 19

<210> 420

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 420

cuuagcccuu ggugcuaac 19

<210> 421

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 421

uagcccuugg ugcuaacug 19

<210> 422

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 422

uuggugcuaa cuguccuac 19

<210> 423

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 423

cuaacugucc uacagugaa 19

<210> 424

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 424

aacuguccua cagugaagu 19

<210> 425

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 425

gugaagugcc ugggggguu 19

<210> 426

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 426

gaagugccug ggggguugu 19

<210> 427

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 427

ccuggggggu uguccuauc 19

<210> 428

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 428

ugggggguug uccuauccc 19

<210> 429

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 429

ggggguuguc cuaucccau 19

<210> 430

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 430

ggguuguccu aucccauaa 19

<210> 431

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 431

guuguccuau cccauaagc 19

<210> 432

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 432

uguccuaucc cauaagcca 19

<210> 433

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 433

uccuauccca uaagccacu 19

<210> 434

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 434

gaaugaccca cgcaaaaaa 19

<210> 435

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 435

aaaguccccu cacaaccca 19

<210> 436

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 436

aguccccuca caacccagu 19

<210> 437

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 437

uccccucaca acccaguga 19

<210> 438

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 438

caacccagug acaccuuuc 19

<210> 439

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 439

acccagugac accuuucug 19

<210> 440

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 440

uccucuagac uggaacauu 19

<210> 441

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 441

cucuagacug gaacauuga 19

<210> 442

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 442

gggagugccu cagacauga 19

<210> 443

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 443

gagugccuca gacaugaca 19

<210> 444

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 444

gugccucaga caugacauu 19

<210> 445

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 445

agacuaugua aacagagau 19

<210> 446

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 446

uuuagauggg gcucauuuc 19

<210> 447

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 447

ucauuucuca cgguggcac 19

<210> 448

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 448

auuucucacg guggcacuu 19

<210> 449

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 449

ccagcuccaa gcgcuagug 19

<210> 450

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 450

agcuccaagc gcuaguguu 19

<210> 451

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 451

ccaagcgcua guguucugu 19

<210> 452

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 452

aagcgcuagu guucuguuc 19

<210> 453

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 453

ggaaucuuuu guugcucua 19

<210> 454

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 454

aaauggcaga aacuuguuu 19

<210> 455

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 455

aaugucaucc auuguguaa 19

<210> 456

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 456

aaauauuggc uuacugguc 19

<210> 457

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 457

auauuggcuu acuggucug 19

<210> 458

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 458

ccacaucccc uguuauggc 19

<210> 459

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 459

acauccccug uuauggcug 19

<210> 460

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 460

ccccuguuau ggcugcagg 19

<210> 461

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 461

ccuguuaugg cugcaggau 19

<210> 462

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 462

uguuauggcu gcaggaucg 19

<210> 463

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 463

cugcaggauc gaguuauug 19

<210> 464

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 464

gcaggaucga guuauuguu 19

<210> 465

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 465

aggaucgagu uauuguuaa 19

<210> 466

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 466

gaucgaguua uuguuaaca 19

<210> 467

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 467

auguccucuu aucauuguu 19

<210> 468

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 468

guccucuuau cauuguugu 19

<210> 469

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 469

gugcaguuag ggcugggaa 19

<210> 470

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 470

gggucuaccc ucggccgcc 19

<210> 471

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 471

ucuguuccag agcgugcgc 19

<210> 472

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 472

gugauccaga acccgggcc 19

<210> 473

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 473

cagcaaccuu cacagccgc 19

<210> 474

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 474

ggggcugccg cagcagcug 19

<210> 475

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 475

agacauccug agcgaggcc 19

<210> 476

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 476

cuccuucagc aacagcagc 19

<210> 477

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 477

ggcagcagca gcgggagag 19

<210> 478

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 478

ggacaauuac uuagggggc 19

<210> 479

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 479

uuacuuaggg ggcacuucg 19

<210> 480

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 480

ggcagugucg guguccaug 19

<210> 481

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 481

cagcuucggg gggauugca 19

<210> 482

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 482

ugcaaagguu cucugcuag 19

<210> 483

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 483

agguucucug cuagacgac 19

<210> 484

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 484

gagcacugaa gauacugcu 19

<210> 485

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 485

gauacugcug aguauuccc 19

<210> 486

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 486

gggagguuac accaaaggg 19

<210> 487

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 487

ggcgagagcc uaggcugcu 19

<210> 488

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 488

guccggagca cuggacgag 19

<210> 489

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 489

cuuuccacug gcucuggcc 19

<210> 490

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 490

gcuggagaac ccgcuggac 19

<210> 491

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 491

cccgcuggac uacggcagc 19

<210> 492

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 492

gaaggccagu uguauggac 19

<210> 493

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 493

ggccaguugu auggaccgu 19

<210> 494

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 494

aagcgaaaug ggccccugg 19

<210> 495

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 495

gcgaaauggg ccccuggau 19

<210> 496

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 496

augggccccu ggauggaua 19

<210> 497

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 497

gcuucugggu gucacuaug 19

<210> 498

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 498

ggucuucuuc aaaagagcc 19

<210> 499

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 499

aagagccgcu gaagggaaa 19

<210> 500

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 500

gagccgcuga agggaaaca 19

<210> 501

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 501

gggaaacaga aguaccugu 19

<210> 502

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 502

acagaaguac cugugcgcc 19

<210> 503

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 503

guaccugugc gccagcaga 19

<210> 504

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 504

auuccgaagg aaaaauugu 19

<210> 505

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 505

ggaaaaauug uccaucuug 19

<210> 506

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 506

aaauugucca ucuugucgu 19

<210> 507

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 507

auuguccauc uugucgucu 19

<210> 508

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 508

gcagggauga cucugggag 19

<210> 509

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 509

gcugaagaaa cuugguaau 19

<210> 510

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 510

gaaacuuggu aaucugaaa 19

<210> 511

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 511

acuugguaau cugaaacua 19

<210> 512

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 512

ggagaggcuu ccagcacca 19

<210> 513

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 513

ggcuaugaau gucagccca 19

<210> 514

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 514

ugucagccca ucuuucuga 19

<210> 515

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 515

caaccagccc gacuccuuu 19

<210> 516

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 516

ccagcccgac uccuuugca 19

<210> 517

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 517

ugaacuggga gagagacag 19

<210> 518

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 518

cugggagaga gacagcuug 19

<210> 519

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 519

ggccuugccu ggcuuccgc 19

<210> 520

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 520

cuuacacgug gacgaccag 19

<210> 521

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 521

ugaguaccgc augcacaag 19

<210> 522

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 522

ugaggcaccu cucucaaga 19

<210> 523

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 523

gaguuuggau ggcuccaaa 19

<210> 524

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 524

uuccugugca ugaaagcac 19

<210> 525

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 525

agcacugcua cucuucagc 19

<210> 526

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 526

aaaucaaaaa uucuuugau 19

<210> 527

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 527

aucaaaaauu cuuugauga 19

<210> 528

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 528

aaauucuuug augaacuuc 19

<210> 529

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 529

auucuuugau gaacuucga 19

<210> 530

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 530

cuucgaauga acuacauca 19

<210> 531

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 531

ugaacuacau caaggaacu 19

<210> 532

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 532

cuacaucaag gaacucgau 19

<210> 533

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 533

aagaaaaaau cccacaucc 19

<210> 534

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 534

gaaaaaaucc cacauccug 19

<210> 535

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 535

aaaaucccac auccugcuc 19

<210> 536

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 536

aaucccacau ccugcucaa 19

<210> 537

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 537

ucccacaucc ugcucaaga 19

<210> 538

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 538

gcuccuggac uccgugcag 19

<210> 539

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 539

ucaagucaca cauggugag 19

<210> 540

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 540

gucacacaug gugagcgug 19

<210> 541

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 541

gugcccaaga uccuuucug 19

<210> 542

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 542

gauccuuucu gggaaaguc 19

<210> 543

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 543

agucaagccc aucuauuuc 19

<210> 544

<211> 19

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 544

gcccaucuau uuccacacc 19

<210> 545

<211> 12

<212> RNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor

<400> 545

aaaaaaaaaa aa 12

<---

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, в частности к новым двуцепочечным олигонуклеотидным конструкциям, и может быть использовано в медицине. Изобретение раскрывает генетическую конструкцию, в которой к концам олигонуклеотида, специфичного в отношении андрогеновых рецепторов, присоединили гидрофильный и гидрофобный материал. Такая генетическая конструкция способна формировать в водном растворе наночастицы, тем самым выступая в качестве эффективного средства внутриклеточной доставки терапевтического агента. Изобретение может быть использовано в медицинской практике для предотвращения выпадения волос или для усиления роста волос при андрогенетической алопеции, очаговой алопеции и телогенном облысении у субъекта. 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 4 пр., 5 табл., 9 ил.

1. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция для ингибирования экспрессии рецептора андрогена, имеющая структуру по приведенной ниже структурной формуле (1):

A-X-R-Y-B структурная формула (1)

где A означает гидрофильный материал,

B - гидрофобный материал,

X и Y независимо друг от друга означают простую ковалентную связь или опосредованную линкером ковалентную связь, а

R означает специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, включающий

смысловую нить, содержащую какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и

антисмысловую нить, содержащую комплементарную ей последовательность.

2. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (2):

структурная формула (2)

где A, B, X и Y уже определены в п. 1, S означает смысловую нить олигонуклеотида по п. 1, а AS - его антисмысловую нить.

3. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 2, при этом двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (3) или (4):

структурная формула (3)

структурная формула (4)

где A, B, X, Y, S и AS уже определены в п. 2, а 5' и 3' означают 5'-конец и 3'-конец смысловой нити олигонуклеотида.

4. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом гидрофильный материал имеет молекулярную массу от 200 до 10000.

5. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 4, при этом гидрофильный материал выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (ПЭГ), поливинилпирролидона и полиоксазолина.

6. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом гидрофильный материал имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (5) или (6):

(A'_m-J)_n … структурная формула (5)

(J-A'_m)_n … структурная формула (6),

где A' означает мономер гидрофильного материала, J – линкер для соединения m мономеров гидрофильного материала друг с другом или для соединения m мономеров гидрофильного материала и олигонуклеотида друг с другом, m - целое число от 1 до 15, а n - целое число от 1 до 10, причем мономер гидрофильного материала A' означает любое соединение, выбранное из числа приведенных ниже соединений (1)–(3), а линкер J выбран из группы, состоящей из PO₃⁻, SO₃ и CO₂.

7. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом гидрофобный материал имеет молекулярную массу от 250 до 1000.

8. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 7, при этом гидрофобный материал выбран из группы, состоящей из производных стероидов, производных глицеридов, эфиров глицерина, полипропиленгликоля, ненасыщенных или насыщенных C₁₂-C₅₀-углеводородов, диацилфосфатидилхолина, жирных кислот, фосфолипидов и липополиаминов.

9. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 8, при этом производное стероида выбрано из группы, состоящей из холестерина, холестанола, холевой кислоты, холестерилформиата, холестанилформиата и холестериламина.

10. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 8, при этом производное глицерида выбрано из группы, состоящей из моно-, ди- и триглицеридов.

11. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом ковалентная связь, представленная как X или Y, является нерасщепляемой связью или расщепляемой связью.

12. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 11, при этом нерасщепляемая связь представляет собой амидную связь или фосфатную связь.

13. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 11, при этом расщепляемая связь представляет собой дисульфидную связь, расщепляемую кислотой связь, сложноэфирную связь, ангидридную связь, биоразлагаемую связь или расщепляемую ферментом связь.

14. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом с гидрофильным материалом дополнительно связан лиганд, обладающий свойством специфического связывания с рецептором, усиливающим интернализацию в целевых клетках путем опосредованного рецептором эндоцитоза (RME).

15. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 14, при этом лиганд выбран из группы, состоящей из специфичных к целевым рецепторам антител, аптамеров, пептидов, фолата, N-ацетилгалактозамина (NAG), глюкозы и маннозы.

16. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом в концевую часть гидрофильного материала, противоположную концевой части, связанной с олигонуклеотидом, дополнительно введена аминогруппа или полигистидиновая группа.

17. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 16, при этом аминогруппа или полигистидиновая группа соединяется с гидрофильным материалом или с блоком гидрофильного материала через по меньшей мере один линкер.

18. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 16, при этом аминогруппа выбрана из числа первичных, вторичных и третичных аминогрупп.

19. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 16, при этом полигистидиновая группа включает от 3 до 10 гистидинов.

20. Наночастица для внутриклеточной доставки олигонуклеотидов, специфичных к рецептору андрогена, содержащие двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию по любому из пп. 1-19.

21. Наночастица по п. 20, при этом смешаны двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, содержащие олигонуклеотиды с разными последовательностями.

22. Фармацевтическая композиция для предотвращения выпадения волос и для усиления роста волос, содержащая двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию по любому из пп. 1-19 и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Фармацевтическая композиция для предотвращения выпадения волос и для усиления роста волос, содержащая в качестве активного ингредиента наночастицу по п. 20 и фармацевтически приемлемый носитель.

24. Фармацевтическая композиция по п. 22, при этом фармацевтическая композиция используется в лекарственной форме, выбранной из состава мазей, паст, гелей, желе, сыворотки, аэрозольных спреев, неаэрозольных распылителей, пены, кремов, лосьонов, растворов и суспензий.

25. Фармацевтическая композиция по п. 23, при этом фармацевтическая композиция используется для лекарственной формы, выбранной из состава мазей, паст, гелей, желе, сыворотки, аэрозольных спреев, неаэрозольных распылителей, пены, кремов, лосьонов, растворов и суспензий.

26. Косметическая композиция для предотвращения выпадения волос и для усиления роста волос, содержащая двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию по любому из пп. 1-19 и фармацевтически приемлемый носитель.

27. Косметическая композиция для предотвращения выпадения волос и для усиления роста волос, содержащая в качестве активного ингредиента наночастицу по п. 20 и фармацевтически приемлемый носитель.

28. Косметическая композиция по п. 26, при этом композиция используется в форме, выбранной из состава тоников для волос, кондиционеров для волос, эссенций для волос, лосьонов для волос, питательных лосьонов для волос, шампуней для волос, ополаскивателей для волос, лечебных средств для волос, кремов для волос, питательных кремов для волос, кремов для увлажнения волос, кремов для массажа волос, воска для волос, аэрозолей для волос, масок для волос, питательных масок для волос, мыла для волос, очищающей пены для волос, масла для волос, средств для сушки волос, профилактических средств для волос, красок для волос, средств для завивки волос, средств для обесцвечивания волос, гелей для волос, глазури для волос, средств для укладки волос, лаков для волос, увлажняющих средств для волос, муссов для волос и распылителей для волос.

29. Косметическая композиция по п. 27, при этом композиция используется в форме, выбранной из состава тоников для волос, кондиционеров для волос, эссенций для волос, лосьонов для волос, питательных лосьонов для волос, шампуней для волос, ополаскивателей для волос, лечебных средств для волос, кремов для волос, питательных кремов для волос, кремов для увлажнения волос, кремов для массажа волос, воска для волос, аэрозолей для волос, масок для волос, питательных масок для волос, мыла для волос, очищающей пены для волос, масла для волос, средств для сушки волос, профилактических средств для волос, красок для волос, средств для завивки волос, средств для обесцвечивания волос, гелей для волос, глазурей для волос, средств для укладки волос, лаков для волос, увлажняющих средств для волос, муссов для волос и распылителей для волос.