СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ, ПРОТИВОЯЗВЕННЫМ И АНТАЦИДНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2022 года по МПК A61K36/00 A61K31/29 A61K31/60 A61K31/603 A61K36/68 A61K36/81 A61P1/00 

Изобретение относится к медицине, более точно к препаратам, обладающим спазмолитическим, противоязвенным и антацидным действием. Эти средства применяются при различных острых и хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся болями (кишечными коликами) вследствие спазма мышц тонкой и толстой кишок. Благодаря мышцам стенок кишечника происходит перистальтика и движение продуктов питания по желудочно-кишечному тракту. В случае нарушений моторики содержимое кишечника задерживается и провоцирует приступ спазмов. Спровоцировать спазмы в кишечнике могут также стрессовые ситуации, различные заболевания: дисбактериоз, панкреатит или гастрит, некачественные продукты питания, гельминты, инфекционные заболевания. Практически при всех этих патологиях имеют место воспалительные процессы слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сопровождающиеся эрозиями. Для их устранения с 1971 г. в качестве спазмолитических, антацидных, противоязвенных и противовоспалительных средств применяются препараты на основе висмута нитрата основного (субнитрата висмута), впервые описанные в патенте США 3579634, 1971.

Висмута нитрат основной, входящий в состав известных препаратов «Викаир» и «Викалин», образует защитную пленку на слизистой желудка и ЖКТ, оказывая противовоспалительное бактерицидное репаративное действие при язвенной болезни и гастритах с повышенной кислотностью. Однако эти препараты не могут обеспечить быстрое снятие спастического состояния кишечника, имеющее место при указанных заболеваниях.

Частично указанный недостаток вышеперечисленных препаратов устраняет другое висмутсодержащее средство – «Бевисал», которое было выбрано нами в качестве прототипа предлагаемого изобретения.

1 таблетка препарата «Бевисал» содержит фенилсалицилат (Салол), висмута нитрат основной (субнитрат висмута) и экстракт красавки, соответственно: 250 мг + 250 мг + 15 мг /см. А.Т. Бурбелло, А.В. Шабров, П.П. Денисенко в кн.: Современные лекарственные средства. Клинико-фармакологический справочник практического врача. 2-е издание, 2003 г. стр. 174-175/. Содержащиеся в экстракте красавки алкалоиды за счет М-холиноблокирующего действия снижают тонус гладких мышц органов брюшной полости и уменьшают секрецию желудочных, слюнных и поджелудочной желез. В результате гидролиза фенилсалицилата в щелочной среде кишечника освобождаются фенол и салициловая кислота. Фенол оказывает антимикробное действие в просвете кишечника. Салициловая кислота оказывает противовоспалительное действие. Висмута нитрат основной обладает вяжущими и антацидными свойствами, а также оказывает бактерицидное действие.

Известно, что наличие в препаратах соединений висмута может способствовать формированию запоров (за счет вяжущего действия висмута субнитрата), которые негативно сказываются на результатах лечения. В фармакологических средствах «Викалин» и «Викаир» для устранения этого явления использована кора крушины. Однако ее действие начинается только через 8-12 часов после приема лекарства. Кроме того, кора крушины являясь мощным слабительным средством, нежелательна при диарее, часто сопровождающей спазмы кишечника.

Неожиданно нами было обнаружено, что при добавлении к известному составу Бевисала измельченной высушенной оболочки семян подорожника овального в малых дозах, это побочное действие препарата висмута не только полностью снимается, не приводя к усилению диареи, если таковая имеется, но и обеспечивает более выраженный лечебный эффект. Парадоксальным свойством этого средства является его способность лечить и запоры, и диарею.

Оболочка (шелуха) семян подорожника в основном состоит из углеводов (85%), а остальная часть состоит из жиров, растительной золы и белка. Оболочка содержит растворимые и нерастворимые волокна. Растворимая часть ее легко впитывает воду, сильно расширяясь в кишечнике. Это свойство имеет двойное влияние — размягчает кал и физически стимулирует движение каловых масс по кишечнику. Нерастворимые волокна не впитывают воду, но помогают вытягивать воду в кишечнике и физически стимулируют перистальтику кишечника. Они также увеличивают размеры каловых масс и делают их более связанными, более твердыми. Таким образом оболочки семян подорожника обладают обволакивающими свойствами, что очень важно при воспалительных процессах слизистой кишечника.

Этот механизм представляет собой самое известное полезное свойство оболочки семян подорожника. Кроме того, оболочки семян подорожника также связываются с мускариновыми и серотониновыми 5-HT-рецепторами, что еще больше способствует слабительному эффекту, описанному выше. Оболочки семян подорожника также может блокировать кальциевые каналы СА(2+) и активировать нециклические гуанозинмонофосфатные пути, что снижает стимулирование кишечника. Этим можно объяснить способность оболочек семян подорожника лечить и запоры, и диарею. Выявлена способность этого препарата нормализовывать моторику кишечника.

Техническим результатом заявленного изобретения является увеличение лечебного эффекта заявляемого средства, что выражается в более выраженной и более быстрой нормализации моторики и функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также в более быстром восстановлении морфологии тканей кишечника и более быстром снятии воспаления.

Этот технический результат достигается тем, что известное средство, обладающее спазмолитическим, противоязвенным и антацидным действием, содержащее фенилсалицилат, висмута нитрат основной и экстракт красавки, а также целевые добавки (вспомогательные вещества), дополнительно содержит подорожника овального семян оболочки, а в качестве экстракта красавки содержит сухой экстракт красавки с содержанием суммы алкалоидов в пересчете на гиосциамин в пределах 1,0-5,0 % при следующем содержании ингредиентов на 1 таблетку:

фенилсалицилат 0,245-0,255 г

висмута нитрат основной 0,245-0,255 г

сухой экстракт

красавки 0,014-0,016 г

подорожника овального

семян оболочки 0,045-0,055 г

целевые добавки 0,097-0,120 г

Целевыми добавками могут быть сахар молочный, крахмал, тальк и стеариновая кислота.

Целевыми добавками могут быть:

сахар молочный в количестве 0,047-0,050 г

крахмал в количестве 0,025-0,035 г

тальк в количестве 0,019-0,025 г

стеариновая кислота в количестве 0,006-0,010 г

При приготовлении средства использовались следующие ингредиенты:

В качестве сухого экстракта красавки (Atropа belladonna) использовали препарат с содержанием суммы алколоидов в пересчете на гиосциамин, в пределах 1,0-5,0 %. Указанная в формуле изобретения величина суммы алкалоидов была рассчитана на 100% чистого вещества, согласно рекомендациям ФСП 42-017108501.

Крахмал картофельный отвечал требованиям ГОСТ Р 53876-2010. Фенилсалицилат (Phenylii salicylas) соответствовал Фармакопейной статье ФС.2.1.0199.18, 2018 г. Висмута нитрат основной содержал не менее 79,0 % и не более 82,0 % висмута Вi2O3 в пересчёте на сухое вещество.

В качестве подорожника овального семян оболочек использовали порошок оболочек семян подорожника овального (Plantago ovata Forssk), имеющего светло-желтый цвет, влажность не более 12 %, золу общую –не более 4 %, золу нерастворимую в кислоте – не более 1 %.

Сахар молочный соответствовал ГОСТ 33567-2015, тальк – требованиям ФС 42-0066-01 Изм 1, 2 от 03.2016, а стеариновая кислота – ГОСТ 9419-78.

Заявленное средство готовят следующим образом:

Все ингредиенты предварительно размалывают до получения порошков, после чего в смеситель помещают расчетное количество фенилсалицилата, висмута нитрат основной, подорожника овального семян оболочки, крахмал и равномерно перемешивают в течение 5-7 минут. Сухой экстракт красавки предварительно смешивают с молочным сахаром и только после этого добавляют в смеситель. Содержимое смесителя тщательно перемешивают в течение 10-12 минут. После этого смесь равномерно увлажняют 1,5 % крахмальным клейстером и вновь перемешивают в течение 7-10 минут. Образовавшуюся массу пропускают через гранулятор с размером сетки 3 мм. Влажный гранулят высушивают при 55-60^oС до остаточной влажности 2-3%. Далее высушенные гранулы повторно пропускают через гранулятор с размером сетки 1,5 мм. Затем массу опудривают смесью талька и стеариновой кислоты и таблетируют на таблеточной машине с диаметром пуансона 12 мм. Получают таблетки со средней массой одной таблетки около 0,650 г.

Полученные таблетки имеют хороший внешний вид, прочность 12-15 кгс/см² и истираемость - менее 0,5%.

Указанным способом было получено средство с разным содержанием ингредиентов:

Ингредиент Средство 1 Средство2 Средство3 фенилсалицилат висмута нитрат основной подорожника овального семян оболочки 0,050 г сухой экстракт красавки сахар молочный крахмал тальк стеариновая кислота

Доказательства более высокого терапевтического действия заявленного средства были получены в эксперименте .

Эксперимент проведен на беспородных белых крысах–самцах массой 170–180 г, в среднем 175+2,8 г. Эксперименты на крысах проводили в соответствии с Приказом Минздрава России от 01.04.2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» и требованиями Федерального закона «О защите животных от жестокого обращения» от 01.09.1997 г. 3 группам крыс по 12 шт. каждая на протяжении 16 дней ежедневно перорально вводили раствор ацетилсалициловой кислоты 0,5 мл в дозе 44 мг/кг массы тела. 4-я группа интактных животных (12 шт.) была контрольной. Все 4 группы животных получали сухой корм без витаминов, воду без ограничений, что обеспечивало развитие воспалительных явлений в желудке и кишечнике у крыс первых 3 групп. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ «Statistica 6.0». Данные представлены в виде M ± m, где M – среднее значение, m – стандартная ошибка среднего значения.

Все без исключения животные 1-3 групп теряли в весе, снижали потребление корма, что сопровождалось их угнетением, уменьшением двигательной активности, учащением актов дефекации. Животные принимали «позу боли». Забивались в угол клетки, теряли аппетит, прикрывали глаза. Шерсть становилась взъерошенной и приобретала грязный оттенок. Через 3–5 дней отмечено изменение консистенции и цвета кала, который становился все менее оформленным вплоть до жидкого. Вес животных через 16 дней колебался от 130 до 140 г, в среднем 135 + 3,2 г. Снижение веса в среднем составило 40,0 + 3,6 г, что было статистически достоверным по отношению к исходному весу 175 + 2,8 г.

Эти данные подтверждаются результатами гистологического исследования. Морфометрические исследования препаратов тонкого отдела кишечника проводили гематоксилин-эозином по общепринятой методике. Для морфометрических измерений использовали микроскоп MT 4000 Series Biological Microscope. После 16-дневного приема аспирина выявлены характерные очаги воспаления и отечности с явлениями микроэрозии отдельных участков слизистой оболочки желудка и кишечника крыс. Покровный эпителий и эпителий желез в этих участках отличался паренхиматозной дистрофией. Часть слизистой оболочки тонкой кишки покрыта слизью, содержит фрагменты десквамированного эпителия поверхностных отделов ворсинок. Ворсинки выражены, покрыты однослойным цилиндрическим каемчатым эпителием, отмечается выраженная воспалительная инфильтрация стромы ворсинок, представленная преимущественно лимфоцитами, гистиоцитами, плазматическими клетками. Крипты выстланы также однорядным цилиндрическим каёмчатым эпителием. Толщина слизистой оболочки тонкого отдела кишечника к 16-м суткам эксперимента достоверно увеличилась более, чем на 27,0% по отношению к 4 группе контрольных животных и составляла более 700 мкм. против 550 мкм. На 15-16 сутки отмечено увеличение степени кровенаполнения сосудов в стенке тонкого кишечника. Увеличение кровенаполнения составило 15,2% в сравнении с группой интактных животных. Толстая кишка: на всем протяжении — незначительная рыхлая круглоклеточная инфильтрация слизистой и подслизистого слоя, единичные круглые клетки в мышечном слое. В поле зрения — единичные дефекты слизистой оболочки, дном которого является подслизистый слой, плотно инфильтрированный клетками белой крови с преобладанием сегментоядерных лейкоцитов; дефект заполнен плотно лежащими нейтрофилами. Имеет место гиперфункция бокаловидных клеток. В просвете кишки выявлены фрагменты растительных волокон и мелкие фрагменты некротизированной слизистой оболочки

На 17 день эксперимента животным 1 группы начали давать заявляемый препарат состава № 2 в количестве ¼ таблетки в сутки. Для этого таблетку измельчали, смешивали с водой и вводили с помощью желудочного зонда в желудок животного. Крысам 2 группы тем же способом вводили Бевисал в дозе ¼ таблетки.

Установлено, что у всех животных 1 группы, получавших заявленное средство с 17 дня эксперимента через 4 дня, т.е. на 21 день, визуально определяли исчезновение позы боли, появлялась активность, животные приобретали обычную позу, у них наблюдался более оформленный кал и снижение актов дефекации, чем у животных 2 и 3 групп. У животных 2 группы, получавших Бевисал с 17 дня , такие изменения наступали только через7 дней , т.е. на 24 день эксперимента, а в 3 группе, не получавших лечебных средств, ни на 21, ни на 24 день положительных изменений не было. Параллельно с лечебным эффектом в 1 и 2 группах отмечалось и нарастание массы тела по отношению к весу тела на 16 день и по отношению к животным 3 группы. К 22 дню эксперимента в 1 группе прибавка в весе к составила 17,2+0,3 гр., во 2 группе 12,0+0,5. Через 8 дней от начала приема препаратов (или на 25 день эксперимента) вес животных в 1 группе возвращался к исходному уровню. Животные этой группы не отличались от интактных животных. Животные 2 группы возвращались к исходному уровню веса на 11-12 день приема Бевисала или на 28-29 день эксперимента.

Отмеченные улучшения состояния животных 1 и 2 групп сопровождались выраженными морфологическими улучшениями. Так, отмечалось уменьшение отека, кровенаполнения сосудов стенки кишечника. Снижалась инфильтрация стромы ворсинок. Толщина слизистой оболочки тонкого отдела кишечника в 1 группе через 8 дней после приема средства №2 и в среднем составила 550 + 10,3 мкм, что соответствовало норме. Нормализацию этого показателя во 2 группе наблюдали только на 12 день приема Бевисала. У животных 3-й группы на 28-29 день отмечалось небольшое (670+3,0 мкм) статистически недостоверное уменьшение толщины слизистой по отношению к этому показателю на 17 день, а также наличие ее единичных дефектов. Вес животных этой группы значительно отставал от нормы и составлял на 28-29 день 145+5,0 г (против 175 г в норме).

Таким образом, проведенные исследования наглядно показывают преимущества предлагаемого средства по сравнению с прототипом, что выражается в более быстром снятии боли (возвращение в норму состояния животных), более быстром снятии воспаления, о чем свидетельствуют следующие показатели: нормализация консистенции фекалий, количество актов дефекации, нормализация морфологии тканей кишечника.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии, и раскрывает средство, обладающее спазмолитическим, противоязвенным и антацидным действием, содержащее фенилсалицилат, висмута нитрат основной и экстракт красавки, а также целевые добавки, при этом средство дополнительно содержит подорожника овального семян оболочки, а в качестве экстракта красавки содержит сухой экстракт красавки с содержанием суммы алкалоидов в пересчете на гиосциамин в пределах 1,0-5,0 %, при следующем содержании ингредиентов на 1 таблетку: фенилсалицилат 0,245-0,255 г; висмута нитрат основной 0,245-0,255 г; сухой экстракт красавки 0,014-0,016 г; подорожника овального семян оболочки 0,045-0,055 г; целевые добавки 0,097-0,120 г. Техническим результатом настоящего изобретения является увеличение лечебного эффекта заявляемого средства, что выражается в более выраженной и более быстрой нормализации моторики и функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также в более быстром восстановлении морфологии тканей кишечника и более быстром снятии воспаления. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Средство, обладающее спазмолитическим, противоязвенным и антацидным действием, содержащее фенилсалицилат, висмута нитрат основной и экстракт красавки, а также целевые добавки, отличающееся тем, что средство дополнительно содержит подорожника овального семян оболочки, а в качестве экстракта красавки содержит сухой экстракт красавки с содержанием суммы алкалоидов в пересчете на гиосциамин в пределах 1,0-5,0 %, при следующем содержании ингредиентов на 1 таблетку, г:

фенилсалицилат 0,245-0,255 висмута нитрат основной 0,245-0,255 сухой экстракт красавки 0,014-0,016 подорожника овального семян оболочки 0,045-0,055 целевые добавки 0,097-0,120

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что целевыми добавками являются

сахар молочный, крахмал, тальк и стеариновая кислота.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что целевыми добавками являются, г:

сахар молочный 0,047-0,050 крахмал 0,025-0,035 тальк 0,019-0,025 стеариновая кислота 0,006-0,010