СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАНДИДОЗНОГО СТОМАТИТА Российский патент 2022 года по МПК A61K31/4164 A61K31/47 A61K31/198 A61K33/22 A61K47/10 A61K47/46 A61P1/02 A61P33/10 

Изобретение относится к медицине, более точно к фармации, и может быть использовано при создании комбинированных препаратов для лечения бактериальных инфекций слизистой оболочки полости рта, ассоциированных с дрожжевыми грибами рода Candida albicans.

Заболевание возникает как результат изменений микробиоценоза ротовой полости на фоне нарушения физиологических механизмов защиты, снижения естественной резистентности макроорганизма и снижения функций барьера колонизационной резистентности. После проведенного лечения у части пациентов сохраняется склонность к рецидивам, а достижение длительной ремиссии затруднено ввиду различных местных и общих факторов.

Общая терапия кандидоза во рту состоит в приеме лекарственных препаратов, оказывающих системное воздействие на организм: имидазолы и полиеновые антибиотики, а местно рекомендуют применять дезинфицирующие препараты и растворы щелочи для очистки слизистой оболочки от налета, снятия воспаления и быстрого заживления язв.

Для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта применяются различные антибактериальные и антисептические средства, в том числе метронидазол и хлоргексидин, известные из патентов RU 2242963, RU 2242969. Активно используется для лечения стоматитов препарат «Метрогил Дента», также содержащий метронидазол и хлоргексидина глюконат пропиленгликоль (Пародонтология. - 2001. - №1-2 (19-20). - С.32-36). Однако метронидазол и хлоргексидин, оказывая антибактериальное и противовоспалительное воздействие, не могут обеспечить достаточный лечебный эффект, поскольку они не не могут проникнуть через бипленку из бактерий и грибов и не удаляют со слизистых полости рта грибковую инфекцию и не. В этих препаратах нет средств препятствующих ее прикреплению к тканям.

В частности, подобные фармкомпозиции описаны в патентах ЕР 0127130 и патентах РФ № 2113217, № 2351313, № 2699560, содержащие антисептик тетраборат натрия. Однако, практика показала, что низкая концентрация антисептического средства тетрабората натрия так же не может оказывать требуемого лечебного эффекта, что побудило вводить в фармкомпозиции фунгицидные соединения. К сожалению, известные фунгициды, применяемые для лечения кандидозного стоматита уже вызвали «привыкание» к себе грибков рода кандида и не могут оказывать нужного воздействия. Так у выделенных штаммов Candida аlbicans в 37 % случаев выявлена резистентность к антимикотикам. Это обстоятельство заставляет создавать новые средства из антисептиков, в том числе и на основе тетрабората натрия.

Тетраборат натрия в высоких концентрациях до сих пор рекомендуется многими стоматологами как единственное или же как дополнительное для местного применения средство при возникновении молочницы. В частности для этих целей промышленностью выпускается 20% раствор тетрабората в глицерине (см.  https://www.lsgeotar.ru/natriya-tetraborata-rastvor-glitserine-16359.html Инструкция по применению, Регистрационный номер:ЛП-003943, Дата регистрации: 08.11.2016) .

Указанное средство выбрано в качестве прототипа. Согласно цитированного документа при кандидозном поражении полости рта рекомендуется наносить раствор тетрабората натрия на пораженные слизистые. Средство, обладая бактериостатической активностью, удаляет мицелий гриба со слизистых оболочек, нарушая тем самым процесс прикрепления гриба к слизистым оболочкам и тормозя таким образом его размножение (вместе с тем не является противогрибковым препаратом, т.к. не обладает фунгицидным или фунгистатическим действием).

Недостатком этого препарата является то, что состав препарата не учитывает наличие анаэробной бактериальной составляющей полости рта, которая как правило активно развивается при кандидозном поражении, что снижает его антисептические свойства и увеличивает сроки выздоровления. Кроме того, действие тетрабората на грибки, осуществляемое путем нарушения прикрепления мицелия и спор, тормозится наличием биопленки из грибков и бактерий на поверхности слизистых. Тетраборат не может проникнуть через указанную биопленку сохраняя интактными кандиды.

Нами обнаружено, что добавление к этому известному средству метронидазола и динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) значительно ускоряет лечение кандидозного стоматита.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности лекарственного средства за счет более быстрого устранения неприятных ощущений, ускорения исчезновения белого налета и гиперимии слизистых, а также за счет более быстрого выздоровления пациентов, что обусловлено более эффективным действием средства на грибковую и анаэробную флору полости рта. Объективно лечебный эффект проявляется более быстрым исчезновением псевдомицелия и почкующихся бластопор. Наблюдаемый технический результат, по нашему мнению, обусловлен синергизмом входящих в средство ингредиентов, обеспечивающих как разрушение биопленки, мембран бактерий и мицелия грибков, так и предотвращение прикрепления мицелия к слизистым.

Этот технический результат достигается тем, что известное средство для лечения кандидозного стоматита, содержащее тетраборат натрия и глицерин, дополнительно включает метронидазол, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, вкусовую добавку маннитол, ароматическую добавку экстракт цветов ромашки и воду при следующих соотношениях ингредиентов в мас.%:

Глицерин 60,0 Тетраборат натрия 20,0 Метронидазол 0,5 Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 3,0 Маннитол 1,0 Экстракт цветов ромашки 1,0 Вода остальное до 100,0 мас. %

Средство может быть выполнено в виде спрея.

Средство может быть выполнено в виде раствора для полоскания.

Средство может быть выполнено в виде геля.

Средство готовят следующим образом.

В емкость для смешивания помещают требуемое количество воды, метронидазола, динатриевой соли ЭДТА, перемешивают до полного растворения всех ингредиентов далее добавляют требуемое количество глицерина, перемешивают, вводят нужное количество тетрабората натрия, вкусоароматической добавки, например маннитола. Смесь перемешивают до полного растворения внесенных ингредиентов при температуре 50-55 °С. При приготовлении спрея раствор помещают в специальные флаконы для спрея. При приготовлении геля в смеситель вносят консистентобразующие добавки после остывания смеси до 40-45 °С.

Выбор указанных в формуле изобретения доз ингредиентов был обусловлен началом проявления лечебных свойств при использовании их в минимальных концентрациях и достижением стабильного наибольшего эффекта в максимальных дозах.

Заявленным способом были приготовлены следующие составы.

Состав по примеру № 1.

Глицерин 30,0

Тетраборат натрия 10,0

Метронидазол 1,0

Динатриевая соль

этилендиаминтетрауксусной кислоты 1,0

Маннитол 1,0

Вода остальное до 100,0 мас. %

Состав по примеру № 2.

Глицерин 45,0

Тетраборат натрия 15,0

Метронидазол 0,1

Динатриевая соль

этилендиаминтетрауксусной кислоты 1,5

Маннитол 1,0

Вода остальное до 100,0 мас. %

Состав по примеру № 3

Глицерин 60,0

Тетраборат натрия 20,0

Метронидазол 0,5

Динатриевая соль

этилендиаминтетрауксусной кислоты 3,0

Маннитол 1,0

Экстракт цветов ромашки 1,0

Вода остальное до 100,0 мас. %

Состав по примеру № 4

Глицерин 45,0

Тетраборат натрия 15,0

Метронидазол 0,1

Динатриевая соль

этилендиаминтетрауксусной кислоты 1,5

Натрий карбоксиметилцеллюлоза 1,5

Вода остальное до 100,0 мас. %

Заявленное средство применяют следующим образом

Применение заявленного средства в виде раствора или геля идентично применению средства по прототипу состоящего из 20% раствора тетрабората натрия в глицерине. Для нанесения препарата на пораженные слизистые применяют ватные тампоны, смоченные препаратом. Средство наносят 2-3 раза в сутки на все пораженные слизистые при задержке пациентом дыхания. Пациенты должны в течение 3-4 минут не сглатывать слюну, а удалять ее путем сплевывания.

Применение препарата в виде спрея осуществляют следующим образом.

Распылитель присоединяют к клапану баллончика. Перед процедурой следует удалить съемные зубные протезы. Дозатор спрея может быть рассчитан на определенное количество раствора, например 0,5 мл раствора. Перед распылением с флакона необходимо снять колпачок и надеть дозирующий клапан, на который необходимо нажать дважды, чтобы средство доставилось в головку дозатора. Флакон нужно держать вертикально. Перед впрыскиванием следовало задержать дыхание и резко нажать на клапан распылителя, дважды, направляя носик дозатора в разные стороны. Перемещение нужно осуществлять таким образом, чтобы струя попадала на всю поражённую поверхность слизистых щек, язык, десны. Для этого струю из баллончика направляют попеременно на внутреннюю поверхность каждой щеки, нажимая на головку распылителя один раз Следует в течение 3-4 минут воздерживаться от сглатывания слюны. Через указанное время образовавшийся излишний секрет следует просто выплюнуть. Спрей наносят 2-3 раза в день.

Указанный технический результат подтвержден клиническим и лабораторными исследованиями.

Все используемые ингредиенты разрешены для применения в медицине, в том числе для лечения кандидозных стоматитов.

Исследования были проведены на 3 группах добровольцах, из числа пациентов, находящихся на лечении в отделении лучевой терапии с клиническим диагнозом острый псевдомембранозный кандидоз. Группы по 5 человек были рандомизированы по возрасту, длительности и тяжести заболевания. Возраст пациентов составлял 60-65 лет. У некоторых из обследуемых имело место ношение съемных зубных протезов. Все пациенты предъявляли жалобы на жжение, боль при приеме пищи, сухость во рту, впервые возникшее 4-7 дней назад после сеансов облучения. Объективно: гиперемия слизистых щек, языка, десен, в том числе и под протезным ложем. В отдельных местах легко снимающийся белый налет. При снятии белого налета – гиперемированная поверхность. В углах рта – эрозии, покрытые так же белым налетом. Нарушения целостности слизистых и языка не выявлено.

Поскольку заболевание ограничивалось полостью рта и было диагностировано впервые, всем заболевшим были даны рекомендации по соблюдению гигиены полости рта, обработке антисептиком съемных зубных протезов, соблюдении щадящего режима питания и назначено местное лечение. Препараты на слизистые наносились медицинским персоналом с помощью ватного тампона 2-3 раза в день. Вначале ватным тампоном с раствором применяемого средства удаляли белый налет, а затем точечно наносили само средство. 1 группе был назначен препарат по заявленному изобретению (состав № 3) в виде раствора, 2 группе - 20% раствор тетрабората натрия в глицерине, 3 группе - препарат по примеру №3, но без добавления динатриевой соли ЭДТА. Всем пациентам назначена общеукрепляющая терапия (поливитаминные комплексы с витаминами групп В, кальцием и железом).

У всех больных проведено микроскопическое исследование соскобов со слизистой ротовой полости до начала лечения, и ежедневно до окончания применения указанных средств.

Соскобы брались со слизистых ротовой полости и съёмных протезов при помощи бактериологической петли. Забор материала осуществляется натощак утром до чистки зубов, не менее чем через 5 часов после приёма пищи. Окраска проводилась по методу Романовского — Гимзе. При окрашивании во всех соскобах обнаружены хорошо контурированные бластопоры (бесполые репродуктивные клетки грибов) и псевдомицелий фиолетово-красного или синего цвета. Во всех препаратах обнаружены единичные клетки в поле зрения при большом увеличении микроскопа (х400), что свидетельствуют об их содержании порядка десятков тысяч в 1 мл исследуемого материала. Наличие псевдомицелия свидетельствует о том, что заболевание вызвано Candida albicans. Этот вывод подтверждался и видом колоний после высеивания материалов от каждого больных на среду кандида-агар с pH 6,0-6,5. Засеянные среды выдерживают в термостате при температуре 37 °C в течение 48 ч. Через 48 часов на всех чашках отмечен рост гладких, выпуклых, кремовато-белого цвета, мягкой консистенции колоний. При микроскопии окрашенных (генцианвиолетом) препаратов обнаружен псевдомицелий, что подтверждает принадлежность гриба к роду Candida albicans.

Ежедневное наблюдение за пациентами показало следующее. У всех лиц, применяющих заявленное средство в 1 группе улучшение в виде снижения чувства жжения, боли при приеме пищи наступало через 6-8 часов, в среднем - через 7+1,5 часа. Во 2 группе улучшение наступало через 14-16 часов, в среднем через 15+2,5 часов, в 3 группе - 10-12 часов, в среднем через 11+2,0 часа. Осмотр полости рта через сутки у выявил снижение гиперемии проблемных участков слизистой полости у лиц 1 группы, а во 2 и 3 группе заметное снижение гиперемии отмечено на 3 и 2 сутки соответственно. Клиническое выздоровление в виде полного прекращения неприятных ощущений и исчезновения признаков воспаления слизистых, исчезновения белого налета и бляшек в 1 группе отмечено на 2-3 день, а во 2 группе на 5-7 день, в 3 группе на 4-5 день. У всех пациентов ежедневно производился забор мазков со слизистой щек, языка, десен. Полное отсутствие псевдомицелия и почкующихся бластопор в 1 группе зафиксировано на 3-4 день. У всех лиц 2 группы и двух лиц из 3 группы на 5 день обнаружены единичные почкующихся бластопоры. Почкующиеся бластопоры у 3 лиц 2 группы обнаружены и на 7 и 8 день. В 3 группе их полное отсутствие зафиксировано на 5-6 день. На 8 день лечение вышеуказанными препаратами прекращено во всех группах. К этому времени пациенты всех групп отмечали исчезновение неприятных ощущений. При осмотре слизистые и язык розового цвета, чистые, не отечны. На них нет белых отложений. На 10-11 день от начала лечения у всех пациентов был взят биоматериал со слизистых и высеян на мясопептонный агар. После инкубации в течение 48 часов единичные колонии Candida albicans обнаружены только в 2 пробах 2 группы. Пациентам это группы было назначено дополнительное лечение.

Таким образом, проведенные исследования наглядно демонстрируют преимущества заявленного состава перед составом по прототипу.

Положительное действие дополнительных ингредиентов можно объяснить следующим. Известно, что метронидазол обладает бактерицицидным действием в отношении анаэробных микроорганизмов, как правило, сопровождающих кандидозный стоматит. Однако действие всех антисептических средств при стоматите тормозится тем, что патогенные микробы грибки в полости рта образуют плотную биопленку, не пропускающую к ним лекарственные средства. Эта биопленка жестко прикрепляется к слизистым и особенно к поверхности зубов. Обнаружено, что динатриевая соль ЭДТА обеспечивает разрушение матрикса указанной биопленки, делая уязвимыми патогенные составляющие, т.е. грибки и микробы. В предлагаемом средстве разрушенный ЭДТА матрикс грибков легко отделяется и удаляется вместе со слюной, а тетраборат натрия препятствует повторной адгезии спор и мицелия. Кроме того, обнаружено, что динатриевая соль ЭДТА ввиду своей способности отбирать кальций практически из любых структур его содержащих, способна также отнимать кальций и из хитина – основного компонента клеточной стенки грибов, т, е обладает выраженным фунгицидным действием в отношении Candida albicans (см. https://ohi-s.com/stati-po-stomatologii/2220/ Мифы и Легенды Эндодонтии. ЭДТА). Аналогичное повреждающее действие оказывает динатриевая соль ЭДТА на микробную клетку. Это вещество (Трилон Б) - является хелатообразующим веществом, связывающим ионы двухвалентных металлов, что обусловливает потерю липополисахаридного комплекса мембраной. В результате этого клеточная стенка становится хрупкой, увеличивается ее проницаемость для различных веществ, в том числе обладающих антимикробным действием.

Таким образом, лечебный эффект заявленного средства обеспечивается синергетическим взаимодействием всех его компонентов.

Изобретение относится к медицине, а именно к средству для лечения кандидозного стоматита. Средство содержит 60 мас.% глицерина, 20 мас.% тетрабората натрия, 0,5 мас.% метронидазола, 3 мас.% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мас.% маннитола, 1 мас.% экстракта цветов ромашки и воду до 100 мас.%. Средство может быть выполнено в виде спрея, раствора для полоскания или геля. Техническим результатом изобретения является повышение эффективности лекарственного средства за счет более быстрого устранения неприятных ощущений, ускорения исчезновения белого налета и гиперимии слизистых, а также за счет более быстрого выздоровления пациентов, что обусловлено более эффективным действием средства на грибковую и анаэробную флору полости рта. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Средство для лечения кандидозного стоматита, содержащее тетраборат натрия и глицерин, отличающееся тем, что средство дополнительно включает метронидазол, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, вкусовую добавку маннитол, ароматическую добавку экстракт цветов ромашки и воду при следующих соотношениях ингредиентов, мас.%:

Глицерин 60,0 Тетраборат натрия 20,0 Метронидазол 0,5 Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной эислоты 3,0 Маннитол 1,0 Экстракт цветов ромашки 1,0 Вода остальное до 100,0

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что выполнено в виде спрея.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что выполнено в виде раствора для полоскания.

4. Средство по п. 1, отличающееся тем, что выполнено в виде геля.