ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ЛИТОЛИТИЧЕСКОГО, ДИУРЕТИЧЕСКОГО И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2017 года по МПК A61K36/74 A61K36/61 A61K36/23 A61K36/235 A61P7/10 A61P13/04 A61P29/00 

Изобретение относится к фармации и может быть использовано при выпуске препаратов с литолитическим, диуретическим и противовоспалительным действием. Средство по заявленному изобретению может быть использовано для лечения мочекаменной болезни, желчнокаменной болезни, расстройств мочеиспускания.

При этих заболеваниях широко используют спазмолитики как природного происхождения, так и полученные химическим путем: но-шпу, папаверин, цистенал, спазмоцистенал, энатин, роватин, ровахол.

Средства для лечения и профилактики мочекаменной болезни описаны в Патентах РФ №2205655 «Средство для профилактики и лечения мочекаменной болезни» 10.06.2003; №2238735 «Средство для литолиза мочевых камней и способ его получения» 27.10.2004.

При лечении уратного нефролитиаза используют препарат «Блемарен» (Справочник ВИДАЛЬ, «Лекарственные препараты в России», раздел Б-78, изд. АстраФармСервис, Москва, 1999 г.). Для лечения и рецидивов образования камней, состоящих из фосфатов кальция и магния, необходимо подкисление мочи, что достигается использованием экстракта из корней марены красильной. Известно множество фитопрепаратов на основе марены красильной. Они описаны в Патентах РФ на изобретения, например, в Патентах №№2580282, 2605271, 2281781 и др. Однако известные фитопрепараты многокомпонентны, требуют использования большого набора разных растений, что небезопасно в плане возникновения аллергических реакций на отдельные ингредиенты.

Прототипом заявленного изобретения является фармакологическое средство «Цистенал», содержащее экстракт/настойку корня марены красильной 0,0093 г, магния салицилат 0,14 г, эфирные масла 5,75 г, спирт этиловый 0,8 г, оливковое масло до 10 г (см. Большая Медицинская Энциклопедия, 1986 г., т. 27, стр. 230). Однако в инструкции к «Цистеналу» чешского производства указано, что в состав эфирных масел средства входит анисовое, фенхелевое и эвкалиптовое эфирные масла (см. http://www.likar.info/lekarstva/Tsistenal/).

При испытании готового препарата «Цистенал» согласно цитированному источнику информации (http://www.likar.info/lekarstva/Tsistenal/) было установлено, что это известное средство недостаточно эффективно при разрушении камней у пациентов больных мочекаменной болезнью и имеет недостаточно выраженный противовоспалительный и диуретический эффекты.

Техническим результатом заявленного изобретения является создание фармацевтического средства, обеспечивающего более выраженный терапевтический эффект при разрушении и выведении камней мочевыводящих путей, а также более выраженный противовоспалительный и диуретический эффекты.

Этот технический результат достигается тем, что в известном лекарственном средстве литолитического, диуретического и противовоспалительного действия, содержащем настойку корня марены красильной, магния салицилат, эфирные масла с набором биологически активных веществ, спирт этиловый и растительное масло, средство дополнительно содержит смесь линолевой и линоленовой кислот, в качестве растительного масла - касторовое масло, в качестве эфирных масел композиция содержит эвкалиптовое эфирное масло, анисовое эфирное масло и фенхелевое эфирное масло, а в качестве биологически активного вещества эфирных масел - 1,8-цинеол эвкалиптового эфирного масла в количестве 2,2000-2,6600 г на 10 мл композиции, при следующем соотношении ингредиентов композиции на 10 мл:

Настойка корня марены красильной 0,0093-0,0100 г Магния салицилат 0,1250-0,1550 г Эвкалиптовое эфирное масло 2,7500-2,8600 г Анисовое эфирное масло 1,4000-1,5000 г Фенхелевое эфирное масло 1,4000-1,5000 г Этанол безводный 0,7000-0,8000 г Смесь линолевой и линоленовой кислот 1,3500-1,4500 г Касторовое масло до 10 мл

Дополнительно заявленное средство может содержать салициловую кислоту в количестве 0,0180-0,0370 г на 10 мл средства.

В известном уровне техники не было обнаружено зависимости терапевтической активности средства по прототипу от количественного содержания в ней цинеола.

Известно, что препараты из марены красильной способны постепенно разрыхлять и разрушать камни почек и мочевого пузыря. Они также понижают тонус и усиливают перистальтику сокращения мускулатуры почечных лоханок и мочеточников, способствуют продвижению камней. Наибольший лечебный эффект проявляется при камнях, состоящих из фосфорнокислых солей магния и кальция. Кроме того, препараты марены обладают диуретическими свойствами, оказывают бактерицидное действие в отношении кокковой группы микробов. Фенхелевое (укропное) масло имеет ярко выраженные целебные свойства: противовоспалительное, бактерицидное, ранозаживляющие, антиоксидантное, обладает регенерирующим действием. Анисовое масло обладает мочегонным эффектом и снимает воспаление мочевыводящих путей, почечной ткани. Анисовым маслом проводят лечение мочеполовой системы.

Дополнительное ведение салициловой кислоты способствует консервации средства, предохраняя его микробного обсеменения, а также окисления (http://altemativa-sar.ru/termologu/pishchevye-dobavki-i-ingredienty/lyuk-e-yager-m-konservanty-v-pishchevoj-promyshlennosti/1042-glava-48-salitsil-ovaya-kislota).

Для приготовления заявленного средства используют готовую настойку марены красильной, магния салицилат, анисовое эфирное масло, эвкалиптовое эфирное масло, фенхелевое эфирное масло, спирт этиловый и касторовое масло.

Эффективные и вспомогательные вещества растворяют и смешивают, образовавшийся раствор отстаивают, а после фильтрования разливают во флаконы.

Плотность готовой фармацевтической композиции должна быть в пределах 0,92-0,94 г/см³.

Для приготовления заявленной фармацевтической композиции разного состава использовались эфирные масла эвкалипта с разным исходным содержанием 1,8-цинеола, преимущественно с содержанием цинеола 80-95%, что достигается многократной ректификацией эвкалиптового масла.

Известно, что эвкалиптовое масло обладает мощным противовоспалительным действием. Оно оказывают бактерицидное, противопротозойное, фунгицидное, противовирусное действие. При ингаляционном использовании развивается муколитический, отхаркивающий, антигипоксический эффекты. Эти свойства эвкалиптового масла во многом обусловлены наличием 1,8-цинеола в его составе.

Известно, что количество 1,8-цинеола в эвкалиптовом эфирном масле зависит от сорта растений, возраста, и приемов извлечения масла. Соответственно, от этих условий будут различаться и указанные показатели 1,8-цинеола.

В соответствии с ГФ СССР X издания (ст. 278), эфирного масла в листьях эвкалипта пепельного и эвкалипта шарикового должно быть не менее 2,5%, а содержание цинеола в этом эфирном масле должно быть не менее 60% (ст. 475, ГФ X). Однако этого количества цинеола в эвкалиптовом масле явно недостаточно для проявления высокой терапевтической активности заявляемой фармацевтической композиции.

Авторами было проведено определение цинеола в образцах средства по прототипу (препарат «Цистенал» чешского производства) и средства по предлагаемому изобретению. В эвкалиптовом эфирном масле количество эфиров 1,8-цинеола определялось методом газожидкостной хроматографии. На хроматограмме обнаруживается 3 пика, где один из пиков отражает содержание 1,8-цинеола. Расчет количественного содержания цинеола проводят по специальной формуле, в которой используют величины S_A, S_B, S_C - площадь пика, равная произведению высоты пика на его ширину на половине высоты; Х_А - процентное содержание цинеола.

Результаты исследований показали, что содержание 1,8-цинеола в средстве по предлагаемому изобретению на 20-30% выше, чем в препарате «Цистенал».

Примеры приготовления заявленного средства:

Пример №1

Настойка корня марены красильной 0,0093 г Магния салицилат 0,1250 г Эвкалиптовое эфирное масло 2,7500 г Анисовое эфирное масло 1,4000 г Фенхелевое эфирное масло 1,4000 г Этанол безводный 0,7000 г

Смесь линолевой и линоленовой кислот:

Линолевая кислота 0,7000 г Линоленовая кислота 0,6500 г Касторовое масло до 10 мл

В 10 мл готового средства количество 1,8-цинеола составило 2,2000 г. В составе было использовано эвкалиптовое масло с содержанием цинеола 80%.

Пример №2

Настойка корня марены красильной 0,0093 г Магния салицилат 0,1400 г Эвкалиптовое эфирное масло 2,8000 г Анисовое эфирное масло 1,4750 г Фенхелевое эфирное масло 1,4750 г Этанол безводный 0,7500 г

Смесь линолевой и линоленовой кислот:

Линолевая кислота 0,7000 г Линоленовая кислота 0,7000 г Касторовое масло до 10 мл

В 10 мл готового средства количество 1,8-цинеола составило 2,5200 г. В составе было использовано эвкалиптовое масло с содержанием цинеола 90%.

Пример №3

Настойка корня марены красильной 0,0100 г Магния салицилат 0,1550 г Эвкалиптовое эфирное масло 2,8600 г Анисовое эфирное масло 1,5000 г Фенхелевое эфирное масло 1,5000 г Этанол безводный 0,8000 г

Смесь линолевой и линоленовой кислот:

Линолевая кислота 0,6000 г Линоленовая кислота 0,8500 г Касторовое масло до 10 мл

В 10 мл готового средства количество 1,8-цинеола составило 2,6600 г. В составе было использовано эвкалиптовое масло с содержанием цинеола 93%.

Пример №4

Настойка корня марены красильной 0,0093 г

Магния салицилат 0,1400 г Эвкалиптовое эфирное масло 2,8000 г Анисовое эфирное масло 1,4750 г Фенхелевое эфирное масло 1,4750 г Салициловая кислота 0,0250 г Этанол безводный 0,7500 г

Смесь линолевой и линоленовой кислот:

Линолевая кислота 0,7000 г Линоленовая кислота 0,7000 г Касторовое масло до 10 мл

В 10 мл готового средства количество 1,8-цинеола составило 2,5200 г. В составе было использовано эвкалиптовое масло с содержанием цинеола 90%.

При испытании образцы с добавлением салициловой кислоты показывали большую устойчивость к микробному осеменению и окислению масел.

Литолитическая терапевтическая активность при использовании заявляемого средства показана в следующих наблюдениях.

Терапевтическая эффективность препарата была исследована в клинике. Для этого были отобраны 3 группы добровольцев с диагнозом мочекислый диатез: уратурия, оксалурия и фосфатурия. Больным 1 группы (всего 8 человек) был назначен препарат Цистенал, а больным 2 и 3 группы (по 9 человек) - заявленное средство, изготовленное по примеру 2 и 3 соответственно. Оба средства принимали по 3-4 капли на кусочке сахара 3 раза в сутки за 30 минут до еды.

Через 4-5 недель после приема препаратов у пациентов 2 группы соли определяли только у 2 пациентов, у больных 3 группы солей в моче не обнаружено, а у 5 из 8 человек 1 группы определяли соли, в количестве 20-30% от первоначального содержания.

Терапевтическая активность в отношении диуретического, противовоспалительного и литолитического действия предлагаемого средства.

В 2-х группах больных у 19 больных мочекаменной болезнью было проведено лечение с помощью заявленного средства (композиция по примеру №2 у 10 человек - 1 группа) и цистенала (9 человек - 2 группа). Камни располагались в почке у 2-х больных (1 группа), у остальных - в мочеточнике. Курс лечения составил 1 месяц из расчета по 3-4 капли предлагаемой композиции или Цистенала на кусочке сахара 3 раза в сутки за 30 минут до еды. Всем больным проведено обследование в условиях урологической клиники. Анализировались данные УЗИ в динамике. Выполнялось так же радиоизотопное исследование, а у 8 больных - доплеровское сканирование почек. Жалоб на ухудшение состояния не было. После приема препаратов болевой симптом в 1 группе снизился у 5 из 8 пациентов с болевым синдромом, а во 2 группе - у 2 из 8 пациентов, предъявлявших жалобы на колющие и ноющие боли. Почечная колика отмечалась у 2 больных в 1 группе. В условиях обычной водной нагрузки диурез увеличился в среднем на 250 мл в 1 группе и 200 мл во 2 группе. Микроскопия мочи дала следующие результаты: до начала лечения у всех больных лейкоцитурия - от 40-60 до 400 в п/з, эритроцитурия - от 10-15 до 250 в п/зр. рН мочи - от щелочной до кислой: от 7,5 до 5,5. При микробиологическом анализе мочи обнаружены: эпидермальный стафилококк, кишечная палочка, дрожжевые грибы, в титре от 10³ до 10⁸ микробных тел/мл. После лечения у больных 1 группы лейкоцитурия уменьшилась до 2-4 в п/зр., и во 2 группе - до 10-12. У больных 1 группы было отмечено уменьшение размеров конкрементов в среднем на 30-40%, а у пациентов 2 группы на 15-20%. При этом у 4-х больных 1 группы было отмечено полное отхождение камней из уретры.

Заявленное средство было проверено также в эксперименте на проявление им спазмолитической активности, ответственной за снятие болевого симптома.

Исследование спазмолитической активности было проведено в 2 группах экспериментов на изолированных отрезках тонкой кишки крысы путем использования серотонина в концентрации 10^-4 мкг/кг, которое вызывает сокращение отрезка тонкой кишки белой крысы равное в среднем 33,4±8,5 мм. Далее в каждой емкости кишку отмывали от серотонина и в инкубационную среду одной группы добавляли композицию, содержащую:

настойка корня марены красильной 0,0093 г; магния салицилат 0,1400 г; эвкалиптовое эфирное масло 2,8000 г; анисовое эфирное масло 1,4750 г; фенхелевое эфирное масло 1,4750 г; этанол безводный 0,7500 г; линолевая кислота 0,7000 г; линоленовая кислота 0,7000 г; касторовое масло до 10 мл.

В готовом средстве количество цинеола составило 2,520 г (1 группа). В среду 2-й группы добавляли «Цистенал» с содержанием цинеола 1,6700 г а 10 мл. Затем в инкубационные среды добавляли серотонин. Сокращение кишки в 1 группе составило 6,0±0,8, а во 2 группе 13,2±1,2. Этот опыт наглядно показывает большую спазмолитическую активность средства по заявленному изобретению, чем средства по прототипу.

Таким образом, обнаружена большая терапевтическая литолитическая, противовоспалительная и диуретическая активность предлагаемого средства по сравнению с известным препаратом «Цистенал».

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству литолитического, диуретического и противовоспалительного действия. Лекарственное средство литолитического, диуретического и противовоспалительного действия, содержащее настойку корня марены красильной, магния салицилат, эфирные масла с набором биологически активных веществ, спирт этиловый и растительное масло, при этом композиция дополнительно содержит смесь линолевой и линоленовой кислот, в качестве растительного масла - касторовое масло, в качестве эфирных масел композиция содержит эвкалиптовое эфирное масло, анисовое эфирное масло и фенхелевое эфирное масло, а в качестве биологически активного вещества эфирных масел - 1,8-цинеол эвкалиптового эфирного масла, при определенном соотношении ингредиентов композиции. Вышеописанное средство характеризуется более выраженным терапевтическим эффектом при разрушении и выведении камней мочевыводящих путей, а также более выраженный противовоспалительный и диуретический эффекты. 1 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Лекарственное средство литолитического, диуретического и противовоспалительного действия, содержащее настойку корня марены красильной, магния салицилат, эфирные масла с набором биологически активных веществ, спирт этиловый и растительное масло, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит смесь линолевой и линоленовой кислот, в качестве растительного масла - касторовое масло, в качестве эфирных масел композиция содержит эвкалиптовое эфирное масло, анисовое эфирное масло и фенхелевое эфирное масло, а в качестве биологически активного вещества эфирных масел - 1,8-цинеол эвкалиптового эфирного масла в количестве 2,2000-2,6600 г на 10 мл композиции, при следующем соотношении ингредиентов композиции на 10 мл:

Настойка корня марены красильной 0,0093-0,0100 г Магния салицилат 0,1250-0,1550 г Эвкалиптовое эфирное масло 2,7500-2,8600 г Анисовое эфирное масло 1,4000-1,5000 г Фенхелевое эфирное масло 1,4000-1,5000 г Этанол безводный 0,7000-0,8000 г Смесь линолевой и линоленовой кислот 1,3500-1,4500 г Касторовое масло до 10 мл

2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что содержит салициловую кислоту в количестве 0,0180-0,0370 г на 10 мл.