ПРИМЕНЕНИЕ 2-(2-(4-НИТРОБЕНЗОИЛ)ГИДРАЗОНО)-4-ОКСО-4-(ТИОФЕН-2-ИЛ)БУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 2022 года по МПК C07D333/22 A61K31/38 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(тиофен-2-ил) бутановой кислоте 1 формулы:

Которая обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить ее использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2501795 С1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замешенных производных 2-амино-4-дноксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(тиофен-2-ил)бутановой кислоты, которая обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2,4-дноксо-4-(тиофен-2-ил)бут-2-еновой кислоты с гидразидом п-нитробензойной кислоты в изопропиловом спирте при 85°С и интенсивном перемешивании в течение часа с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1: смесь 1,98 г (0,01 моль) 2,4-диоксо-4-(таофен-2-ил)бут-2-еновой кислоты и 1,81 г (0,01 моль) гидразида п-нитро бензойной кислоты растворяли в 30 мл изопропилового спирта, полученный раствор нагревали до 85°С при интенсивном перемешивании и выдерживали при данной температуре в течение часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 3.07 г (85%), т.пл. 148-150°С (этанол). Спектр ЯМР ¹Н, (400 МГц, ДМСО-d₆), м.д.: 4.55 уш.с (2Н, СН₂), 7.26-7.30 м (1H, Н_аром), 8.02-8.07 м (4Н, Н_аром), 8.29-8.38 м (2Н, Н_аром), 11.61 с (1H, NH). Найдено, %: С 49.89; Н 3.05; N 11.64. C₁₅H₁₁N₃O₆S. Вычислено, %: С 49.86; Н 3.07; N 11.63.

Полученное соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Острую токсичность (ЛП₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(тиофен-2-ил)бутановой кислоте формулы 1, обладающей анальгетической активностью. Технический результат - анальгетическая активность, проявляемая соединением формулы 1. 1 табл., 1 пр.

2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(тиофен-2-ил)бутановая кислота 1:

,

обладающая анальгетической активностью.