СЛИТЫЙ БЕЛОК, СОДЕРЖАЩИЙ ВАРИАНТЫ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО БЕЛКА LEFTY А, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07K14/495 C07K19/00 A61K38/18 A61K47/64 A61K47/68 A61P21/00 A61P21/04 

Область техники

Настоящее изобретение относится к варианту человеческого белка Лефти-А (англ. Lefty А) с улучшенной продуктивностью и стабильностью, слитому белку, содержащему указанный вариант белка, и композиции для предотвращения и/или лечения нервно-мышечного заболевания, содержащей вариант белка или слитый белок.

Уровень техники

Lefty (фактор детерминации лево-право) представляет собой фактор морфологической дифференцировки, который принадлежит к суперсемейству трансформирующих факторов роста-бета (TGF-β) и играет решающую роль в дифференцировке и развитии эмбриональных клеток путем связывания с другими лигандами TGF-β (Shiratori Н et al., Semin Cell Dev Biol. 2014; 32:80-4).

Гены LEFTY человека включают два гена (LEFTY2, кодирующий белок Lefty А, и LEFTY1, кодирующий белок Lefty В), которые сложены путем независимой дупликации (Gharib WH, Robinson-Rechavi М, Brief Bioinform. 2011; 12(5):436-41). Расшифрованные аминокислотные последовательности Lefty А и Lefty В являются идентичными друг другу на 96%.

Человеческий ген LEFTY транслируется в полипептид, состоящий из 366 аминокислот, а N-концевой сигнальный пептид, состоящий из 21 аминокислоты, расщепляется во время транслокации в эндоплазматический ретикулум (ЭР) и, наконец, высвобождается внеклеточно в виде пробелка 42 кДа. Высвободившийся белок Lefty 42 кДа может подвергаться процессингу путем удаления пропептида посредством протеазного расщепления по его N-концевому сайту расщепления (RXXR). В отличие от других членов семейства TGF-b, Lefty имеет два, а не один предполагаемых сайта расщепления (RXXR) и не имеет консервативного цистеина, необходимого для образования гомодимера. (Juan et al., Genes to Cells. 2001; 6:923-30).

Полипептид Lefty может быть расщеплен конвертазами пробелка на карбоксильном конце второго аргинина каждого сайта расщепления и процессирован в полипептиды 34 кДа и 28 кДа. Протеолитический процессинг полипептида Lefty можно предотвратить путем мутации обоих остатков аргинина в первом сайте расщепления (RGKR) до глицина или первого аргинина на втором сайте расщепления (RHGR) до глицина (Ulloa L et al., J Biol Chem. 2001; 276:217387-96).

Сообщалось, что пробелок Lefty 42 кДа, а также зрелый белок 28 кДа, могут индуцировать активацию MAPK (Ulloa L et al., J Biol Chem. 2001; 276:217387-96).

Lefty действует как эндогенный ингибитор Nodal, который играет важную роль в раннем эмбриональном развитии позвоночных, например индуцирует дифференцировку мезодермы и энтодермы и контролирует лево-правую асимметрию (Schier AF, Annu Rev Cell Biol. 2003; 19:589-621). Точный механизм действия, посредством которого Lefty ингибирует Nodal, все еще неясен, но известно, что Lefty может связываться с Nodal и тем самым предотвращать связывание Nodal с рецепторами активина (например, ActRI или ActRII) и корецептором EGF-CFC (Branford et al., Current Biol. 2004; 14:341-3 и Chen et al. Current Biol. 2004; 14:618-24). Кроме того, сообщалось, что Lefty ингибирует передачу сигналов TGF-β или BMP (Ulloa L et al., J Biol Chem. 2001; 276(24): 21397-404).

Существует ряд лигандов суперсемейства TGF-β, таких как костные морфогенетические белки (BMP), фактор роста и дифференцировки (GDF), Nodal, активин и TGF-β.Они играют важную роль в регулировании эмбрионального развития и функции многих клеток и органов после рождения. Например, члены семейства TGF-β участвуют в нейрональной дифференцировке и регулируют различные части центральной нервной системы на всех стадиях развития, от ранних эмбрионов до взрослых (Myers ЕА and Kessler JA, Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017; 9(8)). TGF-β ингибирует выживание шванновских клеток во время нейрональной дифференцировки (Parkinson et al., J Neurosci. 2001; 21:8572-85). BMP7 ингибирует процесс миелинизации шванновских клеток, активируя р38 в периферическом нерве (Liu X et al., Sci Rep. 2016; 6:31049). GDF8 (миостатин) ингибирует рост скелетных мышц, и его сверхэкспрессия вызывает атрофию скелетных мышц (Elkina Y et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2001; 2:143-51).

Болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ) является одной из наиболее распространенных наследственных периферических нейропатий с распространенностью 1 из 2500. Идентифицировано более 80 генов, вызывающих ШМТ У пациентов с ШМТ развивается медленно прогрессирующая мышечная атрофия и потеря чувствительности, которая начинается в нижних конечностях.

ШМТ является фенотипически и генетически гетерогенным заболеванием и делится на демиелинизирующий тип (ШМТ1) и аксональный тип (ШМТ2) на основе скоростей проводимости двигательных нервов верхних конечностей (MNCV). Среди этих типов демиелинизирующий тип (ШМТ1) составляет примерно 70% всех пациентов с ШМТ и вызван сверхэкспрессией или мутацией белков миелина, таких как РМР22 и MPZ. Хотя патофизиологические механизмы не выяснены, предполагается, что ЭР-стресс вызывается сверхэкспрессией или мутациями белков с последующим апоптозом шванновских клеток в качестве одного из механизмов. Поскольку не существует одобренных лекарственных средств для лечения ШМТ, интерес к разработке эффективных терапевтических средств для лечения ШМТ возрастает.

На основе данного уровня техники, авторы настоящего изобретения сконструировали вариант с повышенной продуктивностью и стабильностью путем введения мутации в человеческий белок Lefty А, чтобы обеспечить солюбилизацию белка Lefty А с целью лечения нейропатии или мышечного заболевания, тем самым завершая настоящее изобретение.

Информация, раскрытая в разделе «Уровень техники», предназначена только для упрощения понимания предыстории настоящего изобретения и, следовательно, может не содержать информации, которая составляет предшествующий уровень техники, который уже был бы известен специалисту в данной области техники.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Задачей настоящего изобретения является обеспечение варианта человеческого белка Lefty А с повышенной продуктивностью и стабильностью.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение слитого белка, содержащего вариант человеческого белка Lefty А.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей слитый белок, вектора экспрессии, содержащего молекулу нуклеиновой кислоты, рекомбинантной клетки, в которую был введен вектор экспрессии, и способа получения слитого белка с применением рекомбинантной клетки.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции для предотвращения и/или лечения нервно-мышечного заболевания, которая содержит либо вариант белка, либо слитый белок.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение способа предотвращения и/или лечения нервно-мышечного заболевания, который содержит введение субъекту либо варианта белка, либо слитого белка.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение применения варианта белка или слитого белка для предотвращения и/или лечения нервно-мышечного заболевания.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение применения либо варианта белка, либо слитого белка для получения лекарственного средства для лечения нервно-мышечного заболевания.

Техническое решение

Для достижения вышеуказанных задач в настоящем изобретении предложен вариант человеческого белка Lefty А, содержащий аминокислотную последовательность L22-P366 человеческого белка Lefty А, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131, при этом вариант человеческого белка Lefty А содержит: (1) замену одного или более аминокислотных остатков в сайтах процессинга (R74-R77 и R132-R135); и (2) замену одного или более аминокислотных остатков в пропептидном домене (L22-S73).

Настоящее изобретение также относится к слитому белку, содержащему вариант человеческого белка Lefty А.

В настоящем изобретении также предложена молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая слитый белок, содержащий вариант человеческого белка Lefty А, вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, рекомбинантная клетка, в которую был введен вектор экспрессии, и способ получения слитого белка, содержащего вариант человеческого белка Lefty А, с применением рекомбинантной клетки.

В настоящем изобретении также предложена композиция для предотвращения и/или лечения нервно-мышечного заболевания, которая включает либо вариант человеческого белка Lefty А, либо слитый белок, содержащий вариант человеческого белка Lefty А.

В настоящем изобретении также предложен способ предотвращения и/или лечения нервно-мышечного заболевания, который содержит введение либо варианта человеческого белка Lefty А, либо слитого белка, содержащего вариант человеческого белка Lefty А.

В настоящем изобретении также предложено применение либо варианта человеческого белка Lefty А, либо слитого белка, содержащего вариант человеческого белка Lefty А, для предотвращении и/или лечения нервно-мышечного заболевания.

В настоящем изобретении также предложено применение либо варианта человеческого белка Lefty А, либо слитого белка, содержащего вариант человеческого белка Lefty А, для получения лекарственного средства для лечения нервно-мышечного заболевания.

Краткое описание чертежей

На ФИГ. 1 представлена схематическая диаграмма слитых человеческих белков Lefty А.

На ФИГ. 2 представлен вестерн-блот-анализ супернатантов культур для оценки экспрессии слитых с человеческим сывороточным альбумином (ЧСА) вариантов человеческого белка Lefty А.

На ФИГ. 3 представлен SDS-PAGE анализ белка 42 LFc после аффинной очистки ProA.

На ФИГ. 4 представлен анализ SDS-PAGE и SEC вариантов белка Lefty А (комбинации) после аффинной очистки ProA.

На ФИГ. 5 представлен анализ жизнеспособности клеток и вестерн-блот-анализ с анти-PARP антителом (от англ. poly(ADP-ribose) polymerase - поли(АДФ-рибоза)-полимераза) для оценки эффектов совместного культивирования с человеческими мезенхимальными стволовыми клетками (МСК), полученными из вартонова студня, на апоптоз шванновских клеток S16, индуцированный тапсигаргином.

На ФИГ. 6 представлена электрофизиологическая оценка терапевтических эффектов вариантов слитого человеческого белка Lefty А у мышей Tr-J.

На ФИГ. 7 представлен вестерн-блот для оценки экспрессии KROX20 и основной белок миелина (MBP, от англ. myelin basic protein) (А) или Krox20 и фосфорилированного/нефосфорилированного р38 (В) в шванновских клетках RT4, обработанных Nodal или/и вариантом слитого человеческого белка Lefty А.

На ФИГ. 8 представлена электрофизиологическая оценка терапевтических эффектов внутрибрюшинной инъекции варианта слитого человеческого белка Lefty А у мышей С22.

На ФИГ. 9 представлены тесты вращающегося стержня (А) и силы захвата задних конечностей (В) у мышей С22, которым внутрибрюшинно вводили посредством инъекции вариант слитого человеческого белка Lefty А.

На ФИГ. 10 представлен анализ магнитно-резонансной томографии икроножной мышцы мышей С22, которым внутрибрюшинно вводили посредством инъекции вариант слитого человеческого белка Lefty А.

На ФИГ. 11 представлен анализ походки мышей дикого типа и мышей С22, которым внутрибрюшинно вводили посредством инъекции вариант слитого человеческого белка Lefty А.

На ФИГ. 12 представлена электрофизиологическая оценка терапевтических эффектов внутрибрюшинной инъекции варианта слитого человеческого белка Lefty А у мышей С22.

На ФИГ. 13 представлены тесты силы захвата задних конечностей (А) и вращающегося стержня (В) у мышей С22, которым внутрибрюшинно вводили посредством инъекции вариант слитого человеческого белка Lefty А.

На ФИГ. 14 представлен анализ походки у мышей С22, которым внутрибрюшинно вводили посредством инъекции вариант слитого человеческого белка Lefty А.

На ФИГ. 15 представлен электрофизиологический анализ у мышей С22, которым подкожно вводили посредством инъекции вариант слитого человеческого белка Lefty А в течение 4 недель, начиная с 3-недельного возраста.

На ФИГ. 16 представлен тест силы захвата задних конечностей у мышей С22, которым подкожно вводили посредством инъекции вариант слитого человеческого белка Lefty А в течение 4 недель, начиная с 3-недельного возраста.

На ФИГ. 17 представлен анализ репортерного гена люциферазы на основе клеток А204 для оценки эффекта варианта слитого человеческого белка Lefty А на передачу сигналов миостатином.

На ФИГ. 18 представлен вестерн-блот-анализ лизатов седалищного нерва мышей С22, которым вводили посредством инъекции вариант слитого человеческого белка Lefty А.

На ФИГ. 19 представлен электрофизиологический анализ у мышей С22, которым подкожно вводили посредством инъекции вариант слитого человеческого белка Lefty А в течение 4 недель, начиная с 5-недельного возраста. 3

На ФИГ. 20 представлены тесты вращающегося стержня (А) и силы захвата всеми конечностями (В) у мышей С22, которым подкожно вводили посредством инъекции вариант слитого человеческого белка Lefty А в течение 4 недель, начиная с 5-недельного возраста.

На ФИГ. 21 представлен вестерн-блот-анализ для оценки эффекта варианта слитого человеческого белка Lefty А на Nodal-индуцированную передачу сигналов в клетках Р19.

На ФИГ. 22 и 23 представлены аминокислотные последовательности вариантов слитого человеческого белка Lefty А согласно настоящему изобретению.

Наилучший способ осуществления изобретения

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют такое же значение, которое обычно понимается обычным специалистом в области техники, к которой относится изобретение. Обычно используемая в настоящем документе номенклатура и способы экспериментов, которые будут описаны ниже, хорошо известны и обычно используются в данной области техники.

В настоящем изобретении слитый белок, содержащий вариант человеческого белка Lefty A (Uniprot №000292; NCBI DB NM_003240) с повышенной продуктивностью и стабильностью, имеет улучшенную продуктивность и стабильность в клетках СНО по сравнению с белком дикого типа, и ранее сообщалось, что варианты человеческого Lefty А также связываются с человеческим Nodal и ингибируют Nodal-опосредованную передачу сигналов, что может способствовать улучшению симптомов периферической нейропатии. Таким образом, слитый белок можно эффективно применять отдельно или в комбинации с обычным фармацевтически приемлемым носителем, терапевтическим агентом для лечения нейропатии, терапевтическим агентом для лечения мышечных заболеваний и т.д. в качестве композиции для предотвращения или лечения нейропатии и мышечных заболеваний.

Таким образом, согласно одному аспекту настоящее изобретение направлено на вариант человеческого белка Lefty А, содержащий аминокислотную последовательность L22-P366 человеческого белка Lefty А, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131, при этом вариант человеческого белка Lefty А содержит: (1) замену одного или более аминокислотных остатков в сайтах процессинга (R74-R77 и R132-R135); и (2) замену одного или более аминокислотных остатков в пропептидном домене (L22-S73).

От M1 до А21 в человеческом белке Lefty А, имеющем аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131 соответствует сигнальному пептиду.

Подразумевается, что вариант человеческого белка Lefty А согласно настоящему изобретению также включает варианты, в которых аминокислотные остатки в определенных положениях аминокислотных остатков консервативно заменены.

Используемый в настоящем документе термин «консервативная замена» относится к модификациям варианта белка Lefty А, которые включают замену одной или более аминокислот на аминокислоты, имеющие аналогичные биохимические свойства, которые не приводят к потере биологической или биохимической функции варианта белка Lefty А.

«Консервативная аминокислотная замена» представляет собой замену, при которой аминокислотный остаток заменяется аминокислотным остатком, имеющим аналогичную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих аналогичные боковые цепи, были определены и хорошо известны в области, к которой относится настоящее изобретение. Эти семейства включают аминокислоты (например, лизин, аргинин и гистидин) с основными боковыми цепями, аминокислоты (например, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота) с кислотными боковыми цепями, аминокислоты (например, глицин, аспарагин, глутамин, серии, треонин, тирозин и цистеин) с незаряженными полярными боковыми цепями, аминокислоты (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин и триптофан) с неполярными боковыми цепями, аминокислоты (например, треонин, валин и изолейцин) с бета-разветвленными боковыми цепями, и аминокислоты (например, тирозин, фенилаланин, триптофан и гистидин) с ароматическими боковыми цепями.

Предполагается, что вариант белка Lefty А согласно настоящему изобретению может все еще сохранять активность, хотя он имеет консервативные аминокислотные замены.

Кроме того, вариант человеческого белка Lefty А согласно настоящему изобретению интерпретируется как включающий вариант белка Lefty А, имеющий по существу такую же функцию и/или эффект, как и вариант белка Lefty А согласно настоящему изобретению, и имеющий гомологию аминокислотной последовательности по меньшей мере 80% или 85%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%, с вариантом белка Lefty А согласно настоящему изобретению.

Предпочтительно вариант человеческого белка Lefty А согласно настоящему изобретению может содержать аминокислотную последовательность L22-P366 любой последовательности, выбранной из группы, состоящей из последовательностей с SEQ ID NO: 86 по SEQ ID NO: 111, или аминокислотную последовательность L23-P367 любой из последовательностей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: с 112 по 129 и 133, но не ограничивается ими.

Следует понимать, что вариант белка Lefty А согласно настоящему изобретению также включает те, которые имеют по существу такой же эффект, что и вариант белка Lefty А согласно настоящему изобретению, даже несмотря на то, что некоторые аминокислотные остатки на N-конце, С-конце или его внутренняя аминокислотная последовательность расщеплены или заменены.

У Lefty А дикого типа мутации, то есть замены аминокислотных остатков в положениях R74-R77, отсутствуют, и, таким образом, когда происходит индуцированное протеазой расщепление соответствующей области, получают фрагмент белка Lefty А массой 34 кДа. Кроме того, мутации в положениях R132-R135 отсутствуют, и, таким образом, когда происходит индуцированное протеазой расщепление соответствующей области, получают фрагмент белка Lefty А массой 28 кДа.

Соответственно, вариант человеческого белка Lefty А в настоящем изобретении предпочтительно включает замену одной или более аминокислот в сайтах процессинга, состоящих R74-R77 и R132-R135.

В настоящем изобретении замена аминокислотных остатков в пропептидном домене (L22-S73) может представлять собой замену аминокислотных остатков в одном или более положениях, выбранных из группы, состоящей из: Е24, L27, R33, S38, V40, V42, R45, М48, K50, А55, V63, R66, R67, G70 и D71, но не ограничиваясь ими.

Предпочтительно замена аминокислотных остатков в пропептидном домене (L22-S73) может представлять собой одну или более замен аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из: E24G, S38K, V42T, K50E, А55Т, V63A и R66Q.

Наиболее предпочтительно замена аминокислотных остатков в пропептидном домене (L22-S73) может включать V63A и может дополнительно включать одну или более замен аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из: E24G, S38K, V42T, K50E, А55Т и R66Q.

В настоящем изобретении замена одного или более аминокислотных остатков в сайтах процессинга (R74-R77 и R132-R135) может представлять собой замену одного или более аминокислотных остатков, выбранную из группы, состоящей из: R74G, R77G, R77V, R132G и R135G.

Аминокислотная последовательность положений R74-R77 может представлять собой RGKR, GGKG, RGKA, RGKV или RHGG, а аминокислотная последовательность положений R132-R135 может представлять собой RHGR, GHGR, RHGG, RHER, GHGG, RHGA или RHGV, которые являются результатом замены одного или более аминокислотных остатков в сайтах процессинга (R74-R77 и R132-R135).

В настоящем изобретении вариант человеческого белка Lefty А может дополнительно включать замену одного или более аминокислотных остатков в сайте расщепления тромбином (L311, Р313, R314, L359, Р361 или R362), но не ограничивается ими.

Предпочтительно аминокислотные остатки в одном или более положениях, выбранных из группы, состоящей из сайтов расщепления тромбином L311, Р313, R314, L359, Р361 и R362, могут быть заменены аминокислотными остатками, выбранными из группы, состоящей из аспарагиновой кислоты (D), глутаминовой кислоты (Е), серина (S), лизина (K) и глутамина (Q).

В настоящем изобретении вариант человеческого белка Lefty А может дополнительно включать замену одного или более аминокислотных остатков в сайте фрагментации (S202 или S223) аминокислотными остатками, отличными от серина (S) и цистеина (С).

В настоящем изобретении вариант человеческого белка Lefty А может дополнительно содержать сигнальный пептид на N-конце.

В настоящем описании сигнальный пептид используется в том же смысле, что и сигнальная последовательность, и представляет собой короткую аминокислотную последовательность, играющую важную роль, позволяя новому экспрессированному полипептиду нацеливаться на эндоплазматический ретикулум и вступать в секреторный путь. Когда белок синтезируется в клетке и выходит из клетки, сигнальная последовательность расщепляется, и N-конец варианта белка Lefty А начинается с L22. Сигнальная последовательность, которая используется в настоящем изобретении, может представлять собой сигнальную последовательность (М1-А21), полученную из белка Lefty А, но не ограничивается этим. Также можно применять сигнальную последовательность, полученную из белка, отличного от белка Lefty А, которая может представлять собой, например, последовательность, полученную из антитела, такую как (UniProt: A0A0C4DH73; SEQ ID NO: 132), но не ограничивается этим.

В другом аспекте настоящее изобретение направлено на слитый белок, содержащий вариант человеческого белка Lefty А.

В настоящем изобретении «слитый белок, содержащий вариант белка Lefty А» используется в том же смысле, что и «вариант слитого белка Lefty А».

В настоящем изобретении слитый белок может быть получен путем слияния варианта человеческого белка Lefty А с Fc или альбумином, но не ограничивается этим.

Предпочтительно, слитый белок согласно настоящему изобретению может быть получен путем слияния Fc или альбумина с N-концом или С-концом, предпочтительно с С-концом варианта человеческого белка Lefty А. Кроме того, слитый белок согласно настоящему изобретению может быть получен путем слияния варианта человеческого белка Lefty А с Fc или альбумином через линкер.

Fc в настоящем изобретении относится к Fc (кристаллизующемуся фрагменту) области антитела и может представлять собой Fc антитела, выбранного из группы, состоящей из: IgG, IgA, IgM и IgE. Предпочтительно, он может представлять собой Fc антитела, выбранного из группы, состоящей из человеческих IgG, IgA, IgM и IgE, но не ограничиваясь ими.

Более предпочтительно, Fc может быть выбран из человеческого IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, которые происходят из человеческого IgG, и наиболее предпочтительно он может представлять собой Fc, происходящий из человеческого IgG1, но не ограничиваясь ими. Кроме того, Fc в настоящем изобретении может представлять собой Fc дикого типа или вариант его аминокислотной последовательности.

Кроме того, альбумин в настоящем изобретении включает все альбумины животного происхождения. Предпочтительно можно применять человеческий альбумин, но объем настоящего изобретения не ограничивается этим.

В настоящем изобретении слитый белок может иметь любую одну аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, указанных в SEQ ID NO: 134-178, но не ограничивается ими.

В настоящем изобретении аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 134-159, относятся к аминокислотным последовательностям L22-K614, за исключением сигнальной последовательности в аминокислотных последовательностях, указанных в SEQ ID NO: 86-SEQ ID NO: 111 соответственно. Аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 160-178, относятся к аминокислотным последовательностям L23-K615, за исключением сигнальной последовательности в аминокислотных последовательностях, указанных в SEQ ID NO: 112-129 и SEQ ID NO: 133 соответственно (ФИГ. 22a-22j и ФИГ. 23a-23m).

Слитый белок согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать сигнальный пептид на N-конце. Сигнальный пептид, способный связываться с N-концом слитого белка, может представлять собой сигнальную последовательность (М1-А21), полученную из белка Lefty А, подобную таковой из варианта человеческого белка Lefty А, но не ограничивается этим. Сигнальный пептид, который используется в настоящем изобретении, может представлять собой сигнальную последовательность, полученную из белка, отличного от белка Lefty А, например, производную от антитела последовательность, такую как (UniProt: A0A0C4DH73; SEQ ID NO: 132), но не ограничивается этим.

В еще одном аспекте настоящее изобретение направлено на молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую слитый белок, вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, рекомбинантную клетку, в которую был введен вектор экспрессии, и способ получения слитого белка, содержащего вариант человеческого белка Lefty А с применением рекомбинантной клетки.

Используемый в настоящем документе термин «молекула нуклеиновой кислоты» подразумевает всестороннее включение молекул ДНК (гДНК и кДНК) и РНК, а нуклеотид, который является основной единицей молекулы нуклеиновой кислоты, также включает аналоги с модифицированным сахаром или основанием, а также природный нуклеотид (Scheit, Nucleotide Analogs, John Wiley, New York (1980); Uhlman and Peyman, Chemical Reviews. 1990; 90:543-84). Последовательность молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей вариант человеческого слитого белка Lefty А согласно настоящему изобретению, может быть модифицирована. Модификация включает добавление, делецию или неконсервативную замену или консервативную замену нуклеотидов.

Используемый в настоящем документе термин «вектор» включает плазмидный вектор; космидный вектор; вектор бактериофага; и вирусный вектор, например, аденовирусный вектор, ретровирусные векторы и аденоассоциированные вирусные векторы в качестве средства экспрессии целевого гена в клетке-хозяине. Предпочтительно вектор может включать плазмидный вектор, но не ограничивается этим.

Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая слитый белок, содержащий вариант человеческого белка Lefty А в векторе согласно настоящему изобретению, может быть функционально связана с промотором.

Используемый в настоящем документе термин «функционально связанный» относится к функциональной связи между последовательностью контроля экспрессии нуклеиновой кислоты (например, последовательностью промотора, сигнальной последовательностью или сайтом связывания фактора регуляции транскрипции) и другой последовательностью нуклеиновой кислоты, и, таким образом, контрольная последовательность контролирует транскрипцию и/или трансляцию другой последовательности нуклеиновой кислоты.

Система рекомбинантного вектора согласно настоящему изобретению может быть сконструирована различными способами, известными в соответствующей области, и подробный способ описан в Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001), который включен в настоящий документ посредством ссылки.

Вектор обычно может быть сконструирован как вектор клонирования или вектор экспрессии. Вектор может быть сконструирован как вектор, который использует прокариотическую клетку или эукариотическую клетку в качестве хозяина.

Например, когда вектор согласно настоящему изобретению является вектором экспрессии, а прокариотическая клетка используется в качестве клетки-хозяина, в целом включен сильный промотор, способный стимулировать транскрипцию (такой как промотор tac, промотор lac, промотор lacUV5, промотор lpp, промотор pLλ, промотор pRλ, промотор rac5, промотор amp, промотор recA, промотор SP6, промотор trp, промотор Т7 и т.п.), сайт связывания рибосомы для инициации трансляции и последовательность терминации транскрипции/трансляции. Когда в качестве клетки-хозяина используется Е. coli, такая как НВ101, BL21, DH5α и т.п., оператор и промотор для биосинтеза триптофана Е. coli (Yanofsky, С., J. Bacteriol., (1984) 158:1018-1024) и левый промотор фага λ (промотор pLλ, Herskowitz, I. and Hagen, D., Ann. Rev. Genet., (1980) 14:399-445) можно использовать в качестве регуляторной последовательности. Когда в качестве клеток-хозяев используются бациллы, промотор гена токсина (белка) из bacillus thuringiensis (Appl. Environ. Microbiol. (1998) 64:3932-3938; Mol. Gen. Genet. (1996) 250:734-741) или любые промоторы, которые могут быть экспрессированы в бациллах, можно использовать в качестве регуляторной последовательности.

Между тем, вектор экспрессии согласно настоящему изобретению может быть сконструирован путем манипуляций с плазмидами (например, pCL, pSC101, pGV1106, pACYC177, ColE1, pKT230, pME290, pBR322, pUC8/9, pUC6, pBD9, pHC79, pIJ61, pLAFR1, pHV14, серии pGEX, серии pET, pUC19 и т.д.), фагами (например, λgt⋅4λB, λ-Charon, λΔz1, M13 и т.д.) или вирусами (например, SV40 и т.д.), которые обычно используются в данной области техники. Например, вектор экспрессии согласно настоящему изобретению может быть сконструирован путем манипуляции с вектором экспрессии pCL, в частности с вектором экспрессии pCLS05 (регистрационный номер корейского патента №10-1420274), но не ограничивается этим.

Кроме того, когда вектор согласно настоящему изобретению является вектором экспрессии, а эукариотическая клетка используется в качестве клетки-хозяина, можно применять промоторы, происходящие из геномов клеток млекопитающих (например, промотор металлотионеина, промотор β-актина, промотор гемоглобина человека и промотор мышечного креатинина человека), или промоторы, полученные из вирусов млекопитающих (например, поздний промотор аденовируса, промотор 7.5K вируса коровьей оспы, промотор SV40, промотор цитомегаловируса (ЦМВ), промотор tk HSV, промотор вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV), промотор LTR ВИЧ, промотор вируса Молони, промотор вируса Эпштейна-Барра (EBV) и промотор вируса саркомы Рауса (RSV). И вектор обычно включает полиаденилированную последовательность в качестве последовательности терминации транскрипции. В частности, рекомбинантный вектор согласно настоящему изобретению включает промотор ЦМВ.

Рекомбинантный вектор согласно настоящему изобретению может быть слит с другой последовательностью для облегчения очистки рекомбинантного белка, экспрессируемого из него. Слитая последовательность включает, например, глутатион-S-трансферазу (Pharmacia, США), белок, связывающий мальтозу (NEB, США), FLAG (IBI, США), 6х His (гексагистидин; Quiagen, США) и т.п. Кроме того, поскольку Fc слит с белком, экспрессируемым вектором согласно настоящему изобретению, экспрессированный белок может быть легко очищен с помощью колонки с белком А или подобным, не требуя дополнительной последовательности для очистки.

Между тем, рекомбинантный вектор согласно настоящему изобретению включает ген устойчивости к антибиотикам, обычно используемый в данной области техники в качестве селективного маркера, и может включать, например, гены, обладающие устойчивостью к ампициллину, гентамицину карбенициллину, хлорамфениколу, стрептомицину, канамицину, генетицину, неомицину и тетрациклину.

Рекомбинантная клетка, которая способна стабильно и последовательно клонировать и экспрессировать вектор согласно настоящему изобретению, может использоваться в качестве любых клеток-хозяев, известных в данной области техники. Клетка-хозяин включает прокариотическую клетку-хозяин, например, такую как штамм, принадлежащий к роду Bacillus, такой как Escherichia coli, Bacillus subtilis и Bacillus thuringiensis, Streptomyces, Pseudomonas (например, Pseudomonas putida), Proteus mirabilis и Staphylococcus (например, Staphylococcus carnosus), но не ограничивается этим.

Эукариотические клетки-хозяева, которые подходят для применения с вектором, включают грибы, такие как Aspergillus sp., и дрожжи, такие как Pichia pastoris, Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces и Neurospora crassa, и другие низшие эукариотические клетки и высшие эукариотические клетки, такие как клетки, полученные из насекомых, и клетки, полученные из растений и млекопитающих.

В частности, клетки-хозяева могут представлять собой клетки почек обезьяны (COS7), клетки NSO, SP2/0, клетки яичников китайского хомячка (СНО), W138, клетки почек детенышей хомячка (BHK), MDCK, клетки миеломы, клетки HuT 78 или клетки HEK293.

Применение микроорганизмов, таких как Е. coli, обеспечивает более высокую продуктивность, чем у животных клеток и т.п., но не является предпочтительным для получения белка из-за таких проблем, как образование дисульфидных связей или гликозилирование. Однако этот микроорганизм можно применять для получения с целью повышения стабильности лекарственного средства in vivo путем пегилирования или тому подобного.

В настоящем изобретении трансфекция или трансформация в клетку-хозяин включает любой способ, с помощью которого нуклеиновые кислоты могут быть введены в организмы, клетки, ткани или органы, и, как известно в данной области техники, может осуществляться с применением подходящей стандартной методики, выбранной в соответствии с типом клетки-хозяина. Эти способы включают, помимо прочего, электропорацию, слияние протопластов, осаждение фосфатом кальция (CaPO₄), осаждение хлоридом кальция (CaCl₂), перемешивание с волокном карбида кремния, а также трансформация, опосредованная агробактериями, PEG-, сульфатом декстрана, липофектамином и потерей влаги/ингибированием.

В настоящем изобретении предложен способ получения рекомбинантного белка с применением рекомбинантной клетки. В частности, способ может представлять собой способ получения варианта слитого человеческого белка Lefty А, включающий стадии: (а) культивирования рекомбинантной клетки, трансформированной рекомбинантным вектором согласно настоящему изобретению; и (b) экспрессии рекомбинантного белка в рекомбинантной клетке.

Стадия культивирования при получении рекомбинантного белка может быть выполнена с применением подходящей среды и условий культивирования, известных в данной области техники. Специалист в данной области техники сможет без труда изменить условия культивирования в соответствии с выбранными конкретными штаммами. Данные способы культивирования раскрыты в различных документах (например, James М. Lee, Biochemical Engineering, Prentice-Hall International Editions, 138-176). Способы культивирования клеток можно разделить на суспензионную культуру и адгезивную культуру в зависимости от режима роста клеток, а также на периодический способ, периодический способ с подпиткой и непрерывный способ в соответствии с режимом культивирования. Среду, используемую для культивирования, следует выбирать таким образом, чтобы она соответствовала условиям, требуемым для конкретных используемых штаммов.

В культуре клеток животных среда включает источник углерода, источник азота и компонент микроэлементов. Примеры источника углерода, который можно применять в настоящем изобретении, включают углеводы, такие как глюкоза, сахароза, лактоза, фруктоза, мальтоза, крахмал и целлюлоза, жир, такой как соевое масло, масло семян подсолнечника, касторовое масло и кокосовое масло, жирные кислоты, такие как как пальмитиновая кислота, стеариновая кислота и линолевая кислота, спирт, такой как глицерин и этанол, и органическую кислоту, такую как уксусная кислота. Эти источники углерода можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.

Источник азота, который можно применять в настоящем изобретении, включает, например, источник органического азота, такой как пептон, дрожжевой экстракт, мясной экстракт (gravy), солодовый экстракт, кукурузный сироп (CSL) и порошок соевого шрота, а также неорганический источник азота, такой как мочевина, сульфат аммония, хлорид аммония, фосфат аммония, карбонат аммония и нитрат аммония, и эти источники азота можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них. Среда может включать в качестве источника фосфата дигидрофосфат калия, гидрофосфат калия и соответствующие им натрийсодержащие соли. Кроме того, в качестве источника фосфата в среду могут быть включены соли металлов, такие как сульфат магния или сульфат железа. Кроме того, в среду могут быть включены аминокислоты, витамины и соответствующие предшественники.

Во время культивирования клеток рН среды для культивирования клеток можно регулировать путем добавления соединений, таких как гидроксид аммония, гидроксид калия, аммиак, фосфорная кислота и серная кислота, в культуральную среду подходящим способом. Кроме того, во время процесса культивирования можно применять противовспенивающий агент, такой как сложный полигликолевый эфир жирной кислоты, для подавления образования пузырьков. Кроме того, в культуральную среду вводят кислород или кислородсодержащий газ (например, воздух) для поддержания аэробности культуры. Температура культуры обычно составляет от 20°С до 45°С, предпочтительно от 25°С до 40°С.

Рекомбинантный белок, полученный путем культивирования трансформированной рекомбинантной клетки, можно применять без очистки или можно применять после его очистки до высокой степени чистоты различными общепринятыми способами, например диализом, высаливанием и хроматографией. Среди этих способов наиболее часто применяют способ на основе хроматографии, и тип и последовательность хроматографии могут быть выбраны из ионообменной хроматографии, эксклюзионной хроматографии по размеру, аффинной хроматографии и т.п., в зависимости от характеристик рекомбинантного белка, способа культивирования и т.д.

В еще одном аспекте настоящее изобретение направлено на композицию для предотвращения и/или лечения нервно-мышечного заболевания, которая содержит либо вариант человеческого белка Lefty А, либо слитый белок.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение направлено на способ предотвращения и/или лечения нервно-мышечного заболевания, который включает введение субъекту либо варианта человеческого белка Lefty А, либо слитого белка, содержащего вариант человеческого белка Lefty А.

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение направлено на применение либо варианта человеческого белка Lefty А, либо слитого белка, содержащего вариант человеческого белка Lefty А, для предотвращения и/или лечения нервно-мышечного заболевания.

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение направлено на применение либо варианта человеческого белка Lefty А, либо слитого белка, содержащего вариант человеческого белка Lefty А, для получения лекарственного средства для лечения нервно-мышечного заболевания.

Используемый в настоящем документе термин «предотвращать/предотвращение» означает любое действие, которое ингибирует или задерживает развитие заболеваний, таких как нервно-мышечное заболевание и тому подобное, путем введения композиции согласно настоящему изобретению, а «лечить/лечение» означает подавление развития, облегчение или устранение заболеваний, таких как нервно-мышечные заболевания и т.п.

В одном примере настоящего изобретения было подтверждено, что слитый белок, содержащий вариант человеческого белка Lefty А согласно настоящему изобретению, может связываться с человеческим Nodal и ингибировать Nodal-индуцированную передачу сигналов, улучшая, таким образом, параметры, связанные с периферической нейропатией. Кроме того, в одном примере настоящего изобретения было подтверждено, что вариант слитого человеческого белка Lefty А может ингибировать передачу сигналов миостатина дозозависимым образом. Кроме того, было обнаружено, что вариант слитого человеческого белка Lefty А может блокировать передачу сигналов р38, отрицательного регулятора миелинизации, и, таким образом, может использоваться в качестве средства для лечения периферической нейропатии, особенно нейропатии, вызванной демиелинизацией.

Следовательно, в настоящем изобретении нервно-мышечное заболевание может представлять собой заболевание, возникающее в периферических нервах или мышцах, предпочтительно заболевание, связанное с сигнальными путями Nodal и/или миостатина, но не ограничивается этим. Заболевание, связанное с сигнальными путями Nodal и/или миостатина, может представлять собой миопатию, периферическую нейропатию или синдром ригидного позвоночника.

Миопатия может быть выбрана из группы, состоящей из: саркопении, мышечной дистрофии, миастении гравис, бокового амиотрофического склероза (или болезни Лу Герига), первичного бокового склероза, прогрессирующей мышечной атрофии, болезни Кеннеди (или спинобульбарной мышечной атрофии), спинальной мышечной атрофии и дистальной миопатии.

Периферическая нейропатия может быть выбрана из группы, состоящей из: болезни Шарко-Мари-Тута, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, синдрома запястного канала, диабетической периферической нейропатии и синдрома Гийена-Барре.

Композиция может быть предложена в форме фармацевтической композиции, квазилекарственной композиции или оздоровительной функциональной пищевой композиции.

Композиция для предотвращения или лечения заболевания согласно настоящему изобретению может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю или разбавителю, который не ухудшает биологическую активность и характеристики вводимого соединения без раздражения организма. В качестве фармацевтически приемлемого носителя в композиции, приготовленной в виде жидкого раствора, применяют стерильный и биосовместимый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой физиологический раствор, стерильную воду, забуференный физиологический раствор, раствор альбумина для инъекций, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин или смесь двух или более из них. Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может, если необходимо, содержать другие обычные добавки, включая антиоксиданты, буферы и бактериостатические агенты. Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена в виде инъекционных форм, таких как водные растворы, суспензии или эмульсии, с помощью разбавителей, диспергирующих веществ, поверхностно-активных веществ, связующих и смазывающих веществ. Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена в форме пилюль, капсул, гранул или таблеток.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена в виде пероральной или парентеральной лекарственной формы. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению приготовлена с применением разбавителей или вспомогательных веществ, таких как наполнители, увеличивающие объем средства, связующие вещества, смачивающие агенты, разрыхлители или поверхностно-активные вещества, которые обычно применяют. Твердые составы для перорального введения включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и т.д. Такие твердые составы получают путем смешивания одного или более соединений по меньшей мере с одним вспомогательным веществом, таким как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза, желатин и т.д. В дополнение к простым комбинациям также могут быть добавлены смазывающие вещества, такие как стеарат магния, тальк и т.д. Жидкие составы для перорального введения, такие как суспензии, внутренние растворы, эмульсии, сиропы и т.д., могут включать простые разбавители, например воду и жидкий парафин, а также различные вспомогательные вещества, например смачивающие агенты, подсластители, ароматизаторы, консерванты и т.д. Составы для парентерального введения включают стерилизованные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизированные агенты и суппозитории. Неводные растворители и суспензии могут быть получены с применением пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, растительных масел, таких как оливковое масло, или сложных эфиров для инъекций, таких как этилолеат. В качестве основы для суппозиториев можно применять витепсол, макрогол, твин 61, какао-жир, лауриновый жир, глицерожелатин и т.д.

Фармацевтически приемлемый носитель и составы подробно описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (19-е изд., 1995).

Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Парентеральное введение осуществляют путем внутривенной инъекции, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции, эндотелиального введения, местного введения, интраназального введения, внутрилегочного введения, ректального введения и т.п. Для перорального введения активный ингредиент в композиции должен быть приготовлен в виде лекарственной формы с покрытием или в виде лекарственной формы, которая может быть защищена активным ингредиентом от разложения в желудке, учитывая, что пептиды и белки перевариваются в желудке. В качестве альтернативы, композицию согласно настоящему изобретению можно вводить через любое устройство, с помощью которого активный ингредиент может перемещаться к представляющей интерес клетке-мишени.

Подходящая дозировка композиции для предотвращения или лечения заболевания согласно настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от таких факторов, как способ приготовления, способ введения, возраст пациента, масса тела, пол, патологическое состояние, питание, время введения, путь введения, скорость выведения и аллергическая реакция. Таким образом, врач с общей квалификацией может легко определить и прописать дозировку, эффективную для желаемого лечения или предотвращения представляющего интерес заболевания.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения суточная дозировка фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может составлять от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически эффективное количество» относится к количеству, достаточному для предотвращения, лечения и диагностики заболеваний, таких как нервно-мышечное заболевание и тому подобное.

Композиция для предотвращения или лечения заболевания согласно настоящему изобретению может быть приготовлена с применением фармацевтически приемлемого носителя и/или вспомогательного вещества в соответствии со способом, который может быть легко осуществлен специалистами в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, таким образом, что она должна быть предоставлена в виде стандартной лекарственной формы или помещена во флаконы с множеством доз. В настоящем документе составы могут быть в форме растворов, суспензий или эмульсий в маслах или водных средах или в форме экстрактов, зерен, суппозиториев, порошков, гранул, таблеток или капсул и могут дополнительно включать диспергирующие или стабилизирующие агенты.

Предпочтительно композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена в форме для инъекций, и в этом случае композиция для инъекций может представлять собой либо восстановленную лиофилизированную композицию, либо жидкую композицию, представленную в форме, готовой для инъекции (RTI), но не ограничивается этим.

Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить в форме индивидуального терапевтического агента или в комбинации с другим терапевтическим агентом, и ее можно вводить последовательно или одновременно с обычным терапевтическим агентом.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что эти примеры предназначены только для иллюстративных целей и не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1: Конструирование слитых человеческих белков Lefty А

Пример 1-1: Конструирование вариантов человеческого белка Lefty А

Аминокислотная последовательность человеческого белка Lefty А дикого типа представляет собой следующую:

В аминокислотной последовательности М1-А21 соответствует последовательности сигнального пептида, L22-S73 соответствует пропептидному домену, a R74-R77 и R132-R135 соответствуют сайтам процессинга.

Человеческий белок Lefty А дикого типа перед процессингом представляет собой форму 42 кДа, но процессируется до формы 34 кДа или 28 кДа, в то время как область, содержащая пропептидный домен, удаляется конвертазами пробелка. Для выяснения функции этих трех форм белкового фрагмента были сконструированы векторы экспрессии белка 42, 34 и 28 кДа.

Для белков формы 42 кДа и 34 кДа во время конструирования были введены мутации сайта процессинга (42: R74G/R77G/R132G, 34: R132G), чтобы предотвратить дополнительное расщепление (THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol. 276, No. 24, Issue of June 15, pp. 21387-21396, 2001). Фрагмент человеческого Lefty A 42 (L22-P366, R74G/R77G/R132G), фрагмент 34 (F78-P366, R132G) и фрагмент 28 (L136-P366) были синтезированы компанией Bioneer Co., Ltd. (Корея) и использованы в качестве матриц для ПЦР. С применением пары праймеров L1_F (SEQ ID NO: 13) и L2_R (SEQ ID NO: 14) и системы ProFlex (Applied Biosystems, США), процесс амплификации осуществляли с Ex taq (Takara, Япония) в соответствии с инструкциями производителя в следующих условиях, тем самым получая фрагменты человеческого Lefty А 42, 34 и 28: 22 цикла, каждый из которых состоит из денатурации при 95°С в течение 60 сек, отжига праймеров при 58°С в течение 60 сек и удлинения при 72°С в течение 60 сек.

Пример 1-2: Конструирование слитых белков, содержащих Fc на С-конце

Три вектора экспрессии слитых белков, содержащих Fc на С-конце (42 Fc (SEQ ID NO: 1), 34 Fc (SEQ ID NO: 2) и 28 Fc (SEQ ID NO: 3)) были сконструированы путем связывания Fc человеческого IgG1 с вариантами человеческого белка Lefty А из Примера 1-1. 28 Fc, 34 Fc и 42 Fc означают, что Fc слит на С-конце каждого из 28, 34 и 42 кДа белков Lefty А.

С применением ДНК, кодирующей последовательность человеческого IgG1 (Uniprot: Р01857) в качестве матрицы и пары праймеров L3_F (SEQ ID NO: 15) и L4_R (SEQ ID NO: 16), амплификацию осуществляли в тех же условиях, что и условия, использованные для ПЦР-амплификации фрагментов человеческого Lefty А с получением фрагментов человеческого IgG1. Полученные продукты ПЦР разделяли и очищали электрофорезом в 1,5% агарозном геле, а затем подвергали реакции сборки ПЦР в тех же условиях. Полученные продукты реакции разделяли и очищали электрофорезом в 1,5% агарозном геле, а затем расщепляли рестрикционными ферментами Hind III и Xho I (NEB, США). Каждый из продуктов расщепления лигировали с вектором pCLS05 (заявка на патент Кореи №2011-0056685), расщепленным рестрикционными ферментами Hind III и Xho I при 25°С в течение 60 минут, а затем продукты лигирования трансформировали в Е. coli DH5α. Трансформированные клетки культивировали в течение ночи в среде LB, содержащей 100 мкг/мл ампициллина, и плазмиды экстрагировали из полученных колоний, а затем секвенировали с помощью службы Cosmo Genetech Co., Ltd. (Корея), тем самым подтверждая, что были сконструированы три вектора экспрессии слитого белка, содержащего Fc на С-конце.

Пример 1-3: Конструирование слитых белков, содержащих связанный через линкер Fc на С-конце

Три вектора экспрессии слитых белков, содержащих связанный через линкер Fc на С-конце (42 LFc (SEQ ID NO: 4), 34 LFc (SEQ ID NO: 5) и 28 LFc (SEQ ID NO: 6)), были сконструированы путем связывания Fc человеческого IgG1 с человеческим Lefty А через линкер (SEQ ID NO: 130). 28 LFc, 34 LFc и 42 LFc означают, что Fc слит на С-конце каждого из 28, 34 и 42 кДа белков Lefty А через линкер.

Фрагменты человеческого Lefty А 42, 34 и 28 были получены таким же образом, как описано для конструирования векторов экспрессии слитого белка, содержащего Fc на С-конце. Для Fc-линкер фрагментов с использованием ДНК, кодирующей последовательность человеческого IgG1 (Uniprot: Р01857) в качестве матрицы и пары праймеров L5_F (SEQ ID NO: 17) и L4_R (SEQ ID NO: 16), амплификацию ПЦР выполняли в тех же условиях, тем самым получая фрагменты линкера IgG1 человека. Последующая процедура была такой же, как описано выше в отношении конструирования слитых белков, содержащих Fc на С-конце.

Пример 1-4: Конструирование слитых белков, содержащих Fc на N-конце

Были сконструированы три вектора экспрессии слитых белков, содержащих Fc на N-конце (Fc 42 (SEQ ID NO: 7), Fc 34 (SEQ ID NO: 8) и Fc 28 (SEQ ID NO: 9)). Fc 28, Fc 34 и Fc 42 означают, что Fc слит на N-конце каждого из 28, 34 и 42 кДа белков Lefty А.

Используя пары праймеров L6_F (SEQ ID NO: 18), L7_F (SEQ ID NO: 19), L8_F (SEQ ID NO: 20) и L9_R (SEQ ID NO: 21), были получены 42, 34 и 28 фрагменты человеческого Lefty А. Каждый из полученных продуктов реакции разделяли и очищали электрофорезом в 1,5% агарозном геле, а затем лигировали с векторной ДНК pCLS05, кодирующей Fc человеческого IgG1, расщепленной рестрикционным ферментом Xho I, с использованием набора In-Fusion® HD Cloning Kit (Clontech, 639650) при 50°C в течение 15 минут. Последующая процедура была такой же, как описано выше в отношении конструирования слитых белков, содержащих Fc на С-конце.

Пример 1-5: Конструирование слитых белков, содержащих ЧСА на С-конце

Слитый белок, содержащий Fc человеческого IgG1, образует гомодимер при экспрессии в клетках животных. По этой причине для конструирования мономерных слитых белков были сконструированы слитые с человеческим сывороточным альбумином (ЧСА) белки. Были сконструированы три вектора экспрессии слитых белков, содержащих ЧСА на С-конце (42 ЧСА (SEQ ID NO: 10), 34 ЧСА (SEQ ID NO: 11) и 28 ЧСА (SEQ ID NO: 12)). 28 ЧСА, 34 ЧСА и 42 ЧСА означают, что ЧСА слит на С-конце каждого из 28, 34 и 42 кДа белков Lefty А.

Используя пару праймеров L1_F (SEQ ID NO: 13) и L9_R (SEQ ID NO: 21), фрагменты Lefty A 42, 34 и 28 были получены таким же образом, как в Примере 1. Каждый из фрагментов расщепляли рестрикционными ферментами Hind III и Xho I и лигировали с вектором pCLS05, лигированным Hind III и Xho I, при 25°С в течение 60 минут. Продукты лигирования трансформировали в Е. coli DH5α. Трансформированные клетки культивировали в течение ночи в среде LB, содержащей 100 мкг/мл ампициллина, и плазмиды экстрагировали из полученных колоний, а затем секвенировали, тем самым подтверждая первую стадию клонирование.

При второй стадии клонирования, с использованием гена человеческого сывороточного альбумина, синтезированного Bioneer, в качестве матрицы и пары праймеров L10_F (SEQ ID NO: 22) и L11_R (SEQ ID NO: 23), были получены фрагменты, содержащие человеческий сывороточный альбумин, при тех же условиях ПЦР, которые использовали в примере 1. Полученные продукты ПЦР разделяли и очищали электрофорезом в 1,5% агарозном геле, а затем лигировали с ДНК (кодирующими 42, 34 и 28 фрагменты человеческого Lefty А, полученные на первой стадии клонирования), расщепленными рестриктазой Xho I, с использованием набора In-Fusion® HD Cloning Kit (Clontech, 639650) при 50°C в течение 15 минут. Последующая процедура была такой же, как описано выше в отношении конструирования слитых белков, содержащих Fc на С-конце.

Схематическая диаграмма векторов экспрессии, сконструированных в примерах 1-1 - примерах 1-5, показана на ФИГ. 1, их аминокислотные последовательности показаны в таблице 1 ниже, а праймеры, используемые при конструировании слитых белков, показаны в таблице 2 ниже.

Пример 1-6: Временная экспрессия, очистка и анализ слитых человеческих белков Lefty А

Человеческий Lefty А и его белки-варианты экспрессировали с использованием системы экспрессии Freestyle™ MAX СНО Expression system. В частности, клетки Freestyle™ CHO-S (от англ. Chinese hamster ovary - яичник китайского хомячка) (Invitrogen, США) трансфицировали векторами экспрессии, описанными выше, и выращивали в бессывороточной среде СНО (Invitrogen, США) в течение 5 дней. Культуральную среду центрифугировали, супернатант собирали, фильтровали и затем использовали для анализа уровня экспрессии белка и очистки Lefty А в культуральной среде.

Fc-слитый белок из культуры очищали аффинной хроматографией на основе белка А с использованием смолы MabSelect Protein A (GE Healthcare, США). Колонку, заполненную смолой с белком А, уравновешивали фосфатно-солевым буфером (PBS, рН 7,4), а затем на колонку загружали отфильтрованный супернатант клеточной культуры. После промывания 10 объемами колонки (CV) с применением PBS, затем белок элюировали с применением 5 CV буфера для элюирования (0,1 М цитрат натрия), и элюат нейтрализовали добавлением 200 мкл 1 М трис-HCl (рН 8,0). Для замены буфера в элюированной фракции рекомбинантного белка на PBS (рН 7,4) использовали центробежный фильтр Amicon Ultra-15 (MWCO: 30000) (Millipore, кат. № UFC903096). Помещали объединенный образец очищенной белковой фракции, центрифугировали при 4000 об/мин и 4°С в течение 10 минут, разбавляли в 10 раз, а затем центрифугировали три раза, таким образом буфер был заменен в 1000 раз или более. Очищенный рекомбинантный белок фильтровали через 25 мм шприцевой фильтр из PES (0,22 мкм; Nalgene, кат. № NAL-194-2520) на чистом столе, сводя к минимуму потерю образца, а затем герметично закрывали и хранили при 4°С, не подвергая воздействию окружающей среды.

ЧСА-слитый белок очищали с использованием ЧСА-аффинной матрицы CaptureSelectTM (ThermoFisher Scientific, США) или смолы HiTrap Blue HP, которая специфически связывается с ЧСА. Отфильтрованный культуральный супернатант пропускали через аффинную колонку CaptureSelect, заполненную PBS, промывали 20 мМ Трис-Cl, содержащим 1 М NaCl, а затем элюировали 20 мМ Трис-Cl, содержащим 1 М аргинин и 1 М NaCl. В качестве альтернативы приготовленный супернатант культуры пропускали через колонку HiTrap Blue HP, заполненную 20 мМ фосфатом натрия (рН 7,0) в качестве связывающего буфера, так что только желаемый белок связывался со смолой, а затем белок элюировали с использованием 20 мМ фосфата натрия (рН 7,0) с использованием 2 М NaCl. После завершения очистки концентрацию белка в каждой фракции измеряли при длине волны 280 нм с помощью спектрофотометра NANODROP 2000 (Thermo Scientific, Кат. № ND-2000). Чтобы определить, будет ли каждая фракция содержать желаемый белок, использовали ВЭЖХ серии 1200 (Agilent Technologies) с колонкой SW×1 Guard (TOSOH, кат. №08543) и TSKgel G3000SW×1 (TOSOH, кат. №08541) в качестве исключения эксклюзионной ВЭЖХ по размеру.

Каждый из очищенных слитых белков анализировали с помощью SDS-PAGE и эксклюзионной хроматографии (SEC). SDS-PAGE выполняли на трис/глицин 4-12% акриламидном геле (Invitrogen, США). Гель для анализа окрашивали кумасси синим и визуализировали с помощью цифрового сканирования. Каждый из очищенных белков анализировали с помощью эксклюзионной хроматографии по размеру (SEC) с использованием колонки TSK-GEL G300 SWXL (7,8×300 мм, Tosohaas, США), уравновешенной фосфатно-солевым буфером, содержащим 0,02% NaN₃, при скорости потока 0,5 мл/мин, таким образом определяя уровень экспрессии и чистоту белка. Результаты показаны в таблице 3 ниже.

Fc-слитый белок 34 или 28 не экспрессировался независимо от сайта слияния Fc. В случае фрагментов «42», эффективность экспрессии белка с С-концевым слиянием («42 Fc») значительно увеличилась по сравнению с эффективностью экспрессии белка с N-концевым слиянием («Fc 42»), и, в частности, в случае слияния с Fc через линкер («42 LFc») эффективность экспрессии белка значительно увеличилась. Кроме того, в случае ЧСА-слитых белков экспрессировался только 42 ЧСА, и ни 34 ЧСА, ни 28 ЧСА не экспрессировались. Это также было подтверждено вестерн-блоттингом культуры (ФИГ. 2).

На основании этих данных экспрессии и данных об эффективности in vivo, описанных в примере 6, 42 Fc или 42 LFc использовали позже в качестве матрицы при конструировании вариантов.

Пример 2: Конструирование вариантов слитого человеческого белка Lefty А с улучшенной продуктивностью и стабильностью

На основе вектора экспрессии, описанного в примере 1, были сконструированы варианты слитого белка Lefty А с улучшенной стабильностью белка и экспрессией в клетках животных по сравнению с 42 LFc.

Пример 2-1: Конструирование векторов экспрессии варианта слитого человеческого белка Lefty А

Слитые белки с удаленным пропептидом, сконструированные в примере 1, в основном не экспрессировались. Даже белок 42 LFc плохо экспрессировался в клетках-хозяевах, а очищенный белок имел низкую чистоту и более низкий выход. Как показано на ФИГ. 3, после аффинной очистки 42 белков LFc на геле SDS-PAGE появились дополнительные полосы меньшего размера, что может быть вызвано расщеплением в сайтах процессинга или не специфическим расщеплением вследствие нестабильности белка (ФИГ. 3). Кроме того, потенциальные сайты расщепления, расщепляемые различными ферментами и химическими веществами в последовательности человеческого Lefty А, были предсказаны с использованием ExPASy PeptideCutter DB (https://web.expasy.org/peptide_cutter/), и в результате было предсказано, что остатки лейцина в положениях 311 и 359 расщепляются ферментом тромбином. Таким образом, в пропептидный домен, сайты процессинга и положения L311, Р313, R314, L359, Р361 и R362 была введена мутация, чтобы повысить уровень экспрессии, стабильность и чистоту очистки вариантов слитого человеческого белка Lefty А. С использованием гена 42 LFc в качестве матрицы и пары праймеров, показанных в таблице 4 ниже, соответствующие фрагменты были получены с помощью ПЦР в тех же условиях, которые описаны в примере 1, а затем подверглись реакции сборки ПЦР. Каждый из полученных продуктов реакции разделяли и очищали электрофорезом в 1,5% агарозном геле, а затем лигировали с вектором pCLS05, расщепленным рестрикционными ферментами Hind III и Xho I, с использованием набора In-Fusion® HD Cloning Kit (Clontech, 639650) при 50°C в течение 15 минут. Последующая процедура была такой же, как описано выше в отношении конструирования слитых белков, содержащих Fc на С-конце.

Аминокислотные последовательности варианта, в котором осуществлена замена аминокислотных остатков в пропептидном домене (L22-S73) в последовательности 42 LFc, показаны в таблице 5 ниже.

LFB 42 LFc представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков E24G, S38K, V42T, K50E, А55Т, V63A и R66Q в последовательности 42 LFc.

Аминокислотные последовательности варианта, в котором осуществлена замена аминокислотных остатков в сайтах процессинга (R74-R77 и R132-R135) в последовательности 42 LFc, показаны в таблице 6 ниже.

42 LFc V1 представляет собой вариант, в котором осуществлена замена аминокислотного остатка G132R в последовательности 42 LFc; 42 LFc V2 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков G132R и R135G в последовательности 42 LFc; и 42 LFc V3 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков G132R и G134E в последовательности 42 LFc. 42 LFc V4 представляет собой вариант, в котором осуществлена замена аминокислотного остатка R135G в последовательности 42 LFc; 42 LFc V5 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков G74R и G77A в последовательности 42 LFc; 42 LFc V6 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков G74R, G77A, G132R и R135A в последовательности 42 LFc; 42 LFc V7 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков G74R, G77A, G132R и R135V в последовательности 42 LFc; 42 LFc V8 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков G74R и G77V в последовательности 42 LFc; 42 LFc V9 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков G74R, G77V, G132R и R135A в последовательности 42 LFc; 42 LFc V10 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков G74R, G77V, G132R и R135V в последовательности 42 LFc; 42 LFc V11 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков G74R, G75H, K76G, G132R и R135G в последовательности 42 LFc; 42 LFc V12 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков G74R, G132R и R135G в последовательности 42 LFc; и 42 LFc V13 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков G74R, G77A, G132R и R135G в последовательности 42 LFc.

В таблице 7 ниже показаны аминокислотные последовательности вариантов, в которых осуществлены следующие замены аминокислотных остатков: замены аминокислотных остатков в пропептидном домене (L22-S73), как показано в таблице 5 выше; замены аминокислотных остатков в сайтах процессинга (R74-R77 и R132-R135), как показано в таблице 6 выше; и дополнительная замена аминокислотного остатка в сайте фрагментации (S202 или S223).

CX196 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков E24G, S38K, V42T, K50E, А55Т, V63A, R66Q, G132R и R135G в последовательности 42 LFc, а СХ197 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков E24G, S38K, V42T, K50E, А55Т, V63A, R66Q, G132R и R135AA в последовательности 42 LFc.

СХ201 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков V63A, R66Q, G132R и R135A в последовательности 42 LFc, а СХ203 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков V63A, R66Q, G132R и G134E в последовательности 42 LFc.

СХ206 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков V63A, R66Q, G132R, R135G и S202T в последовательности 42 LFc, СХ207 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков V63A, R66Q, G132R, R135G и S223G в последовательности 42 LFc, и СХ208 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков V63A, R66Q, G132R, R135G, S202T и S223G в последовательности 42 LFc.

В таблице 8 ниже показан вариант, в котором осуществлена замена аминокислотных остатков в сайте расщепления тромбином (L311, Р313, R314, L359, Р361 или R362) в последовательности СХ201, показанной в таблице 7 выше.

Для варианта сайта тромбина в качестве сигнальной последовательности использовали полученную из антитела последовательность (UniProt: A0A0C4DH73; SEQ ID NO: 132).

Пример 2-2: Временная экспрессия и очистка

Сконструированные векторы экспрессии трансфицировали, и белок экспрессировали и очищали таким же образом, как в примере 1, а затем анализировали его уровень экспрессии и чистоту. Результаты показаны в таблицах с 9 по 12 ниже.

Слитый белок 42-LFc, используемый в качестве основы для конструирования вариантов, показал уровень экспрессии примерно 2,8 мкг/мл и показал среднюю чистоту белка примерно 64,3%, измеренную с помощью эксклюзионной ВЭЖХ по размеру после первой аффинной очистки. Вариант Lefty А, полученный заменой LFB в пропептидном домене, показал примерно 7,5-кратное увеличение экспрессии и показал среднюю чистоту белка примерно 83% по данным эксклюзионной ВЭЖХ по размеру. Замена V63A в пропептидном домене человеческого Lefty А увеличивала уровень экспрессии примерно в 2 раза, а двойная замена V63A/R66Q увеличивала экспрессию примерно в 2,3 раза (таблица 9).

I

Мутации в последовательности вводили в сайты процессинга, и в результате чистота белка, измеренная с помощью эксклюзионной ВЭЖХ по размеру, составила 84,1% в 42 LFc V2, а уровень экспрессии 42 LFc V2 был аналогичен уровню до введения мутаций. 42 LFc V6 показал наивысшую чистоту белка 90,9%, но уровень его экспрессии снизился примерно до 60% по сравнению с уровнем до введения мутаций (таблица 10).

Были проанализированы варианты слитого человеческого белка Lefty А (комбинация), и в результате СХ196, полученный с использованием пропептида LFB, показал примерно 1,8-кратное увеличение уровня экспрессии и увеличение чистоты белка до 94,1%, а СХ201, полученный с использованием человеческого пропептида, показал примерно 1,9-кратное увеличение уровня экспрессии и увеличение чистоты белка до 91,3% (таблица 11 и ФИГ. 4).

Были проанализированы варианты слитого человеческого белка Lefty А (сайт расщепления тромбином), и в результате единичный мутант P361S показал примерно 1,5-кратное увеличение уровня экспрессии. Двойные мутанты L311D/R362Q и L311E/R362Q и тройные мутанты L311D/P361D/R362Q и L311E/P361D/R362Q все показали чистоту белка примерно 95% (что соответствует увеличению примерно на 9%) вместе с 1,5-кратным увеличением уровня экспрессии (таблица 12).

Пример 3: Улучшение стабильности в сыворотке

Используя варианты слитого человеческого белка Lefty А (сайт расщепления тромбином), сконструированные в Примере 2, был проведен тест на стабильность в сыворотке in vitro. Каждый из вариантов белка разводили в сыворотке или плазме мыши до конечной концентрации 10 мкг/мл, инкубировали при 37°С в течение 4 часов, и затем анализировали с помощью сэндвич-ELISA. Стабильность в сыворотке мышей анализировали путем измерения относительного оставшегося количества каждого варианта человеческого Lefty А в сыворотке в условиях in vitro, и относительная стабильность каждого варианта относительно СХ201 показана в таблице 13 ниже. Можно подтвердить, что, когда произошла предполагаемая мутация сайта тромбина, такая как L311D, L311E, P361D или R362Q, стабильность варианта в сыворотке увеличилась.

Пример 4: Пример 4: Измерение аффинности связывания для Nodal

Аффинность связывания между человеческим белком Nodal и вариантом человеческого слитого белка Lefty А измеряли с использованием BIAcore.

В частности, 50 RU белка Nodal человека (R&D systems, 3218-ND-025/CF) фиксировали на сенсорном чипе СМ5. Слитый человеческий белок Lefty А и его варианты разбавляли до концентраций 500, 250, 125, 62,5 и 31,25 нМ и вводили последовательно, начиная с более низких концентраций. Затем каждое разведение связывали путем инъекции при скорости потока 30 мкл/мин в течение 3 минут и диссоциировали с использованием рабочего буфера в течение 5 минут. Чип регенерировали с применением 15 мкл 50 мМ NaOH. Скорости ассоциации и диссоциации для каждого цикла оценивали с применением модели «двухвалентного аналита» в программном обеспечении BIAevaluation версии 4.1, и данные BIAcore суммированы в таблице 14 ниже.

Пример 5: Предотвращение апоптоза шванновских клеток, вызванного ЭР-стрессом, с помощью человеческого белка Lefty А

В этом исследовании, чтобы идентифицировать вещество для лечения наследственной периферической нейропатии, была разработана модель шванновских клеток с использованием лекарственного средства, вызывающего стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР), и ее использовали для идентификации лекарственных средств.

Во-первых, когда мезенхимальные стволовые клетки совместно культивировали в клеточной модели стресса эндоплазматического ретикулума, гибель клеток эффективно подавлялась, в то время как стресс эндоплазматического ретикулума снижался. Индуцированный ЭР-стрессом апоптоз шванновских клеток предотвращался при совместном культивировании с мезенхимальными стволовыми клетками. В частности, индуцированный тапсигаргином ЭР-стресс был индуцирован у шванновских клеток S16 в трансвелл-камере, а затем мезенхимальные стволовые клетки, полученные из пуповины, совместно культивировали в верхней камере, и анализировали гибель клеток S16. В это время совместное культивирование мезенхимальных стволовых клеток, полученных из пуповины, ингибировало гибель шванновских клеток S16 на 30% или более (ФИГ. 5).

Из этого результата можно сделать вывод, что паракринный фактор, секретируемый стволовыми клетками пуповины, ингибировал гибель шванновских клеток. Кроме того, осуществляли анализ последовательности цитокиновых антител для идентификации терапевтического белка, секретируемого мезенхимальными стволовыми клетками. Был проанализирован белок, секреция которого стволовыми клетками пуповины во время совместного культивирования с шванновскими клетками увеличивалась в два или более раз. В частности, было замечено, что секреция белка Lefty А эффективно увеличивалась.

Пример 6: Улучшение функции нервов с помощью слитого человеческого белка Lefty А у мышей Tr-J

Чтобы проверить, улучшит ли слитый человеческий белок Lefty А функцию нервов, было проведено электрофизиологическое исследование с использованием мышей Trembler-J (Tr-J), животной модели ШМТ1 (Meekins et al., J Peripher Nerv Syst 9(3):177-82 (2004)). Мыши Tr-J являются спонтанно мутировавшими мышами, у которых произошла мутация L16P в гене РМР22. Мыши Tr-J имеют фенотип демиелинизации периферических нервов и демонстрируют снижение скорости нервной проводимости и составного потенциала действия мышцы (СМАР, от англ. compound muscle action potential), как это наблюдается у пациентов с ШМТ1 (Henry et al., J Neuropathol Exp Neurol 2(6):688-706 (1983); Valentijin et al., Nat Genet 2(4):288-911992 (1992)).

Мышам Tr-J внутрибрюшинно вводили PBS или слитые человеческие белки Lefty А (1 мкг/кг) каждые два дня, всего 8 раз, с 6-го дня после рождения (р6) до 20-го дня после рождения (р20). Накануне исследования нервной проводимости шерсть на задних конечностях сбривали и удаляли. На следующий день мышей анестезировали, и активный регистрирующий игольчатый электрод помещали в икроножную мышцу, а контрольный электрод помещали непосредственно под регистрирующим электродом, чтобы оценить нервную проводимость в седалищном нерве мышей. Стимулирующий катод помещали в бедренную область на расстоянии 6 мм от регистрирующего электрода и измеряли амплитуду составного потенциала действия мышцы (СМАР) и скорость проводимости двигательного нерва (MNCV, от англ. motor nerve conduction velocity) с помощью устройства Nicolet VikingQuest (Natus Medical, Сан-Карлос, Калифорния).

Как показано на ФИГ. 6 и в таблице 15 ниже, исследование нервной проводимости показало, что слитый белок 42 LFc улучшал функцию нервов у мышей Tr-J.

При дозе 1 мкг/кг LFc-слитый человеческий белок Lefty А значительно увеличивал составной потенциал действия мышцы (СМАР) и скорость проводимости двигательного нерва (MNCV) мышей Tr-J по сравнению с PBS или ЧСА-слитым белком. Эти данные предполагают, что слитый человеческий белок Lefty А можно применять для улучшения функции нервов у пациентов с нейропатией.

Пример 7: Стимулирование миелинизации шванновских клеток вариантом слитого человеческого белка Lefty А

Обработка варианта слитого белка Lefty А (42 LFc; Х-42) шванновских клеток RT4-D6P2T приводила к повышенной экспрессии Krox20, важного регулятора транскрипции миелинизации шванновских клеток, и основного белка миелина (МВР), экспрессия которого индуцируется во время миелинизации (ФИГ. 7А).

С другой стороны, обработка Nodal шванновских клеток RT4-D6P2T приводила к снижению экспрессии Krox20, и ингибирование миелинизации Nodal восстанавливалось с помощью варианта слитого белка Lefty А (ФИГ. 7В и 7С). Эти результаты показывают, что вариант слитого Lefty А способствует миелинизации шванновских клеток, что достигается путем ингибирования nodal, действующего как негативный регулятор миелинизации шванновских клеток.

Пример 8: Улучшение нервных и двигательных функций с помощью внутрибрюшинной инъекции (IP) варианта слитого человеческого белка Lefty А (Х-42) у мышей С22 (мыши р6)

С22 [линия происхождения: (C57BL/6J×CBA/CA)F1] мыши являются трансгенными мышами, несущими 7 копий гена РМР22 человека, и имеют фенотип тяжелой демиелинизации периферических нейронов, и широко изучались в качестве животной модели болезни Шарко-Мари-Тута типа 1А (ШМТ1А) (Robertson et al., J Anat 200(4):377-90 (2002); Norreel et al., Neuroscience 116(3):695-703 (2003)). Вариант слитого человеческого белка Lefty А (42 LFc; Х-42) вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 10 мкг/кг в общей сложности 10 раз каждые два дня с 6-го дня после рождения (р6) до 24-го дня после рождения (р24), и оценивали нервную проводимость и мышечную двигательную активность.

Пример 8-1: Исследование проводимости нервов

Накануне исследования нервной проводимости шерсть на задних конечностях сбривали и удаляли. На следующий день мышей анестезировали, и активный регистрирующий игольчатый электрод помещали в икроножную мышцу, а контрольный электрод помещали непосредственно под регистрирующим электродом, чтобы оценить нервную проводимость в седалищном нерве мышей. Стимулирующий катод помещали в бедренную область на расстоянии 6 мм от регистрирующего электрода и измеряли амплитуду составного потенциала действия мышцы (СМАР) и скорость проводимости двигательного нерва (MNCV) с помощью устройства Nicolet VikingQuest (Natus Medical, Сан-Карлос, Калифорния). Мыши С22 показали значительно сниженные MNCV и СМАР по сравнению с мышами дикого типа. С другой стороны, мыши С22, которым вводили вариант слитого человеческого белка Lefty А, показали значительно повышенные MNCV и СМАР по сравнению с группой, которым вводили носитель (ФИГ. 8).

Пример 8-2: Анализ поведения

Для оценки двигательной функции осуществляли тест вращающегося стержня и анализ силы захвата задних конечностей.

В частности, тест вращающегося стержня проводили, помещая мышь на 3-сантиметровый горизонтальный вращающийся стержень (2 м/мин), и затем измеряя время удержания. Перед тестом мышей обучали в течение 3 дней, и тест проводили четыре раза в неделю. Задержку до падения с вращающегося стержня регистрировали с максимальным пределом, установленным в 5 мин. Как показано на ФИГ. 9А, двигательная способность мышей С22 была намного ниже, чем у мышей дикого типа. Введение варианта слитого человеческого белка Lefty А значительно улучшило двигательные характеристики мышей С22 в тесте вращающегося стержня (ФИГ. 9А).

Силу захвата задних конечностей мышей С22 в возрасте 3-4 недель оценивали с помощью измерителя силы захвата. Мышам позволяли опираться на угловую сетку, обращенную в противоположную сторону от измерителя, задними конечностями. Как только мышь хваталась пальцами задних конечностей за металлическую сетку или треугольную тягу, ее тянули за хвост непосредственно к измерителю с постоянной скоростью. Пиковое усилие регистрировалось устройством в граммах (г). Мыши С22 имели пониженную силу задних конечностей по сравнению с мышами дикого типа, и лечение вариантом человеческого белка Lefty А показало значительный терапевтический эффект в отношении силы захвата (ФИГ. 9В). Сила захвата задними конечностями у мышей С22, которым вводили вариант слитого человеческого белка Lefty А, увеличивалась примерно в 3 раза (ФИГ. 9В).

Пример 9: Увеличение мышечной массы с помощью внутрибрюшинной инъекции (IP) варианта слитого человеческого белка Lefty А (Х-42) у мышей С22 (мыши р6)

Изменение мышечной массы, вызванное вариантом слитого человеческого белка Lefty А, исследовали с использованием 6-дневных (р6) мышей дикого типа или мышей С22. PBS или вариант слитого человеческого белка Lefty А (10 мкг/кг) вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 10 мкг/кг в общей сложности 10 раз каждые два дня с 6-го дня (р6) до 24-го дня (р24), а затем измеряли площадь икроножной мышцы с помощью магнитно-резонансной томографии. Введение варианта человеческого слитого белка Lefty А показало значительное увеличение мышечной массы у мышей модели ШМТ1, а также у мышей дикого типа (ФИГ. 10).

Пример 10: Улучшение походки с помощью внутрибрюшинной инъекции (IP) варианта слитого человеческого белка Lefty А (Х-42) у мышей С22 (мыши р6)

Чтобы выяснить влияние варианта слитого белка Lefty А на походку мышей С22, 6-дневным мышам 10 раз (каждые два дня) вводили PBS или вариант слитого человеческого белка Lefty А (10 мкг/кг) внутрибрюшинно. После того как мышам позволяли пересечь ограниченный путь, отслеживали походку и анализировали углы тазобедренного, коленного и голеностопного суставов, а также два параметра (длину шага и основание опоры (BOS)) (ФИГ. 11). Длину шага рассчитывали путем отслеживания правой задней лапы и левой задней лапы, а значение BOS определяли путем расчета шага левой и правой конечностей. В результате наблюдалось улучшение длины шага задних конечностей в группе мышей, которым вводили вариант слитого белка Lefty А (справа на ФИГ. 11).

По сравнению с мышами дикого типа, мыши С22 показали значительные различия в углах тазобедренных, коленных и голеностопных суставов из-за аномалий походки. Однако изменение угла у мышей С22 было уменьшено, когда слитый белок lefty А вводили мышам С22 (внизу слева на ФИГ. 11). Этот результат показывает, что нервно-мышечная функция была улучшена до некоторой степени, но не на уровне мышей дикого типа.

Пример 11: Улучшение нервных и двигательных функций с помощью внутрибрюшинной инъекции (IP) варианта слитого человеческого белка Lefty А (СХ201) у мышей С22 (мыши р6)

Мышам С22 внутрибрюшинно вводили вариант слитого человеческого белка Lefty А СХ201 в дозе 0,2 мг/кг, всего 10 раз каждые два дня. Инъекцию начали уже на 6-е сутки после рождения, когда миелинизация не началась даже в нормальных условиях. Затем, как описано в Примере 8 выше, проводили исследование нервной проводимости и поведенческий анализ.

Мыши С22, которым вводили посредством инъекции вариант слитого человеческого белка Lefty А СХ201, показали значительное увеличение скорости проводимости двигательного нерва (MNCV) и составного потенциала действия мышцы (СМАР) по сравнению с группой, которым вводили носитель (ФИГ. 12).

Кроме того, как показано на ФИГ. 13, мыши С22, которым вводили СХ201 посредством инъекции, показали статистически значимые улучшения в силе захвата задних конечностей и двигательных характеристиках на вращающемся стержне по сравнению с контрольными, получавшими носитель.

Пример 12: Влияние на походку с помощью внутрибрюшинной инъекции (IP) варианта слитого человеческого белка Lefty А (СХ201) у мышей С22 (мыши р6)

Чтобы выяснить влияние варианта слитого белка Lefty А СХ201 на походку мышей С22, PBS или вариант слитого человеческого белка Lefty А (200 мкг/кг) вводили внутрибрюшинно 6-дневным мышам 10 раз (один раз в сутки каждые два дня), а затем был проведен анализ походки, как описано в Примере 10.

В частности, анализ длины шага от одной пятки до другой пятки показал, что походка мышей С22, которым вводили вариант слитого белка Lefty А, значительно улучшилась (ФИГ. 14).

Пример 13: Улучшение нервных и двигательных функций путем подкожной инъекции варианта слитого человеческого белка Lefty А у мышей С22 (мыши р21)

Вариант слитого человеческого белка Lefty А СХ201 вводили подкожно мышам С22 на 21-й день после рождения (р21), когда преимущественно проявляется развитие миелинизации, и, как описано в примере 8 выше, были выполнены исследования нервной проводимости и поведенческий анализ.

Мыши С22, которым вводили СХ201 в течение 4 недель, показали значительное увеличение как скорости проводимости двигательного нерва, так и смешанного мышечного потенциала действия по сравнению с группой, которым вводили носитель (ФИГ. 15). В частности, сила захвата задними конечностями увеличивалась у самцов мышей со статистической значимостью (ФИГ. 16). Эти данные предполагают, что введение варианта гибридного белка СХ201 на поздней стадии миелинизации, а также на ранней постнатальной стадии может улучшить нервные и двигательные функции.

Пример 14: Ингибирование передачи сигналов миостатина вариантом слитого человеческого белка Lefty А

Анализ репортерного гена использовали для оценки того, может ли вариант слитого человеческого белка Lefty А ингибировать передачу сигналов миостатина. Клетки рабдомиосаркомы А204 трансфицировали Smad2/3-реактивным репортерным вектором люциферазы pGL4.48 (Promega, США), а затем клетки, стабильно трансфицированные вектором, отбирали с применением отбора с помощью антибиотиков. Миостатин предварительно инкубировали с увеличивающимися концентрациями варианта слитого человеческого белка Lefty А в течение 45 минут. После добавления среды клетки инкубировали в течение 6 часов, а затем определяли активность люциферазы, индуцированную миостатином, с использованием реагента для анализа bio-glo люциферазы (Promega, США). Миостатин индуцировал сильную экспрессию люциферазы в клеточной линии со стабильно введенным вектором, а вариант слитого человеческого белка Lefty А дозозависимо ингибировал передачу сигналов миостатина (ФИГ. 17).

Пример 15: Ингибирование передачи сигналов р38 вариантом человеческого слитого белка Lefty А

Известно, что ВМР7 семейства TGF-b подавляет экспрессию генов миелина и замедляет периферическую миелинизацию за счет фосфорилирования р38 (Liu X et al., Sci Rep 6:31049 (2016)). Таким образом, было исследовано, может ли вариант слитого человеческого белка Lefty А ингибировать фосфорилирование р38. В частности, вариант слитого человеческого белка Lefty А вводили мышам С22, как описано в примере 7, фосфорилированный р38 седалищного нерва анализировали с использованием вестерн-блот-способа.

Как показано на ФИГ. 18, фосфорилирование р38 ингибировалось, а экспрессия белка МВР увеличивалась в седалищном нерве мышей С22, которым вводили вариант слитого человеческого белка Lefty А. Эти данные показывают, что вариант слитого человеческого белка Lefty А может способствовать миелинизации, блокируя передачу сигналов р38, негативного регулятора миелинизации. Следовательно, слитый человеческий белок Lefty А можно использовать в качестве средства для лечения периферической нейропатии, такой как нейродегенеративное заболевание, вызванное демиелинизацией.

Пример 16: Конструирование клеточной линии, продуцирующей вариант слитого человеческого белка Lefty А

Клетки CHO-S (банк cGMP) инокулировали в 30 мл среды CD-FortiCHO в 125-мл колбе Эрленмейера при плотности 1×10⁶ клеток/мл. 50 мкг вектора экспрессии, вставленного с вариантом слитого человеческого белка Lefty A (CX201s; содержащий полученную из антитела последовательность в качестве сигнальной последовательности в слитом белке СХ201; человеческий Lefty А, связанный с Fc человеческого IgG1 через линкер SEQ ID NO: 133 в таблице 16) помещали в коническую пробирку объемом 50 мл и добавляли OptiPRO SFM до конечного объема 1,5 мл с последующим перемешиванием на вортексе. 50 мкл реагента Freestyle МАХ помещали в другую коническую пробирку на 50 мл и добавляли OptiPRO SFM до конечного объема 1,5 мл с последующим перемешиванием на вортексе. Раствор Freestyle МАХ добавляли к раствору ДНК, и затем оставляли на 10 минут при комнатной температуре. Через 10 минут колбу Эрленмейера, содержащую клетки, обрабатывали комплексом реагентов DNA-Freestyle МАХ для трансформации клеток.

Первый скрининг и второй скрининг проводили последовательно для индукции амплификации гена. Линия клеток, продуцирующая CX201s, была отобрана с использованием ClonePix из пула, показывающего самый высокий уровень экспрессии среди пулов, полученных после завершения первого и второго скринингов. Отобранные клоны культивировали в течение 6 дней, а затем суспендировали в среде для замораживания (среда CD-FortiCHO 90% плюс ДМСО 10%) до концентрации 1,0×10⁷ клеток/мл, и в каждую из них вносили по 1 мл суспензии в каждую криопробирку, тем самым получая RCB (исследовательский банк клеток).

СХ201 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков V63A, R66Q, G132R и R135A в последовательности 42 LFc, а СХ203 представляет собой вариант, в котором осуществлены замены аминокислотных остатков V63A, R66Q, G132R и G134E в последовательности 42 LFc.

Пример 17: Улучшение нервных двигательных функций путем подкожной инъекции варианта слитого человеческого белка Lefty А у мышей С22 (мыши р35)

Мышам С22 в возрасте 5 недель (р35), перенесшим миелинизацию периферического нерва, вводили подкожно вариант слитого человеческого белка lefty А CX201s один или два раза в неделю в дозе 5 мг/кг или один раз в неделю в дозе 10 мг/кг. Электрофизиологическую оценку функции нервов проводили, как описано в примере 8. Мыши С22, которым вводили CX201s, показали значительное увеличение как скорости проводимости нерва (NCV), так и составного потенциала действия мышцы (СМАР) по сравнению с группой, которой вводили носитель (ФИГ. 19).

Тест вращающегося стержня и анализ силы захвата были выполнены для оценки двигательной функции. Для теста вращающегося стержня мышь помещали на стержень, вращающийся со скоростью 12 об/мин, и регистрировали задержку до падения с стержня с максимальным пределом, установленным на уровне 200 с. Как показано на ФИГ. 19, двигательные характеристики на вращающемся стержне у мышей С22, которым вводили CX201s, были значительно улучшены по сравнению с контрольными, получавшими носитель. Кроме того, для оценки нервно-мышечной функции мышей измеряли силу захвата всеми конечностями у мышей с использованием измерителя силы захвата. Когда мышам С22 вводили CX201s два раза в неделю в дозе 5 мг/кг, сила захвата всеми конечностями статистически значимо улучшалась (ФИГ. 20).

Взятые вместе, подкожная инъекция человеческого варианта слитого белка Lefty A CX201s 5-недельным мышам С22 в течение четырех или более недель улучшала нервную проводимость и двигательную функцию С22. В частности, наиболее эффективным было введение CX201s в дозе 5 мг/кг два раза в неделю.

Пример 18: Ингибирование Nodal-индуцированной передачи сигналов вариантом слитого человеческого белка Lefty А

Nodal, член семейства TGF-β, активирует передачу сигналов Smad. Как только Nodal связывается с рецепторами активина, Smad2 и Smad3 фосфорилируются, связываются с Smad4, перемещаются в ядро, и затем регулируют транскрипцию различных генов. Действие варианта слитого человеческого белка Lefty А на Nodal-индуцированную передачу сигналов Smad оценивали с использованием Nodal-чувствительной линии эмбриональных раковых клеток мышей Р19.

Nodal предварительно инкубировали с различными концентрациями варианта слитого человеческого белка Lefty A CX201s в течение 30 минут. Клетки обрабатывали только Nodal или вариантом слитого белка Nodal-Lefty А в течение 1 часа, а затем оценивали фосфорилирование Smad3, индуцированное Nodal, с использованием клеточных лизатов с помощью вестерн-блот-анализа. Обработка клеток только белком Nodal индуцировала сильное фосфорилирование Smad3, которое дозозависимо ингибировалось вариантом слитого человеческого белка Lefty А (ФИГ. 21).

Промышленная применимость

В соответствии с настоящим изобретением сконструированы вариант человеческого белка Lefty А и слитый белок, содержащий указанный вариант, которые имеют лучшую стабильность, чем природный человеческий белок Lefty А, и, таким образом, экспрессируются на высоких уровнях и продуцируются с высоким выходом в клетках животных. Кроме того, введение сконструированного варианта человеческого белка Lefty А или слитого белка может восстановить нервные и двигательные функции на животных моделях периферической нейропатии. Соответственно, применение варианта человеческого белка Lefty А или слитого белка может эффективно предотвращать или лечить различные нервные заболевания и мышечные заболевания.

Хотя настоящее изобретение было подробно описано со ссылкой на конкретные признаки, специалистам в данной области техники будет очевидно, что это описание относится только к предпочтительному варианту реализации и не ограничивает объем настоящего изобретения. Таким образом, существенный объем настоящего изобретения будет определяться прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL CORP.

SAMSUNG LIFE PUBLIC WELFARE FOUNDATION

<120> СЛИТЫЙ БЕЛОК, СОДЕРЖАЩИЙ ВАРИАНТЫ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО БЕЛКА LEFTY А, И

ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

<130> PF-B2272

<140> PCT/KR2019/017917

<141> 2019-12-17

<150> KR 10-2018-0166802

<151> 2018-12-20

<160> 178

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 598

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 Fc

<400> 1

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Glu Pro

355 360 365

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

370 375 380

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

385 390 395 400

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

405 410 415

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

420 425 430

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

435 440 445

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

450 455 460

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

465 470 475 480

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

485 490 495

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

500 505 510

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

515 520 525

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

530 535 540

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

545 550 555 560

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

565 570 575

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

580 585 590

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

595

<210> 2

<211> 542

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 34 Fc

<400> 2

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg

20 25 30

Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu

35 40 45

Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu

50 55 60

Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu

65 70 75 80

Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val

85 90 95

Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val

100 105 110

Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val

115 120 125

Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln

130 135 140

Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His

145 150 155 160

Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu

165 170 175

Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln

180 185 190

Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys

195 200 205

Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn

210 215 220

Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly

245 250 255

Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val

260 265 270

Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro

275 280 285

Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val

290 295 300

Pro Arg Arg Leu Gln Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

305 310 315 320

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

325 330 335

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

340 345 350

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

355 360 365

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

370 375 380

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

385 390 395 400

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

405 410 415

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

420 425 430

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

435 440 445

Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

450 455 460

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

465 470 475 480

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

485 490 495

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

500 505 510

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

515 520 525

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

530 535 540

<210> 3

<211> 484

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 28 Fc

<400> 3

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr

20 25 30

Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu

35 40 45

Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe

50 55 60

Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg

65 70 75 80

Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro

85 90 95

Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala

100 105 110

Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu

115 120 125

Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr

130 135 140

Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly

145 150 155 160

Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala

165 170 175

Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe

180 185 190

Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala

195 200 205

Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro

210 215 220

Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala

225 230 235 240

Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Glu Pro Lys Ser

245 250 255

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

260 265 270

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

275 280 285

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

290 295 300

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

305 310 315 320

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

325 330 335

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

340 345 350

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

355 360 365

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

370 375 380

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

385 390 395 400

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

405 410 415

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

420 425 430

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

435 440 445

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

450 455 460

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

465 470 475 480

Ser Pro Gly Lys

<210> 4

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc

<400> 4

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 5

<211> 558

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 34 LFc

<400> 5

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg

20 25 30

Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu

35 40 45

Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu

50 55 60

Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu

65 70 75 80

Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val

85 90 95

Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val

100 105 110

Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val

115 120 125

Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln

130 135 140

Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His

145 150 155 160

Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu

165 170 175

Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln

180 185 190

Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys

195 200 205

Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn

210 215 220

Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly

245 250 255

Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val

260 265 270

Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro

275 280 285

Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val

290 295 300

Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

305 310 315 320

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

325 330 335

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

340 345 350

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

355 360 365

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

370 375 380

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

385 390 395 400

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

405 410 415

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

420 425 430

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

435 440 445

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

450 455 460

Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

465 470 475 480

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

485 490 495

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

500 505 510

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

515 520 525

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

530 535 540

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

545 550 555

<210> 6

<211> 500

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 28 LFc

<400> 6

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr

20 25 30

Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu

35 40 45

Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe

50 55 60

Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg

65 70 75 80

Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro

85 90 95

Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala

100 105 110

Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu

115 120 125

Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr

130 135 140

Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly

145 150 155 160

Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala

165 170 175

Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe

180 185 190

Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala

195 200 205

Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro

210 215 220

Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala

225 230 235 240

Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly

245 250 255

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser

260 265 270

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

275 280 285

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

290 295 300

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

305 310 315 320

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

325 330 335

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

340 345 350

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

355 360 365

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

370 375 380

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

385 390 395 400

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

405 410 415

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

420 425 430

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

435 440 445

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

450 455 460

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

465 470 475 480

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

485 490 495

Ser Pro Gly Lys

500

<210> 7

<211> 596

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Fc 42

<400> 7

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

20 25 30

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

35 40 45

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

50 55 60

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

65 70 75 80

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

85 90 95

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

100 105 110

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

115 120 125

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

130 135 140

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

145 150 155 160

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

165 170 175

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

180 185 190

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

195 200 205

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

210 215 220

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

225 230 235 240

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Leu Thr Glu Glu Gln

245 250 255

Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val

260 265 270

Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg

275 280 285

Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Arg

290 295 300

Gly Lys Arg Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu

305 310 315 320

Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg

325 330 335

Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln

340 345 350

Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His Gly Arg Leu Ser Pro

355 360 365

Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp

370 375 380

Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val

385 390 395 400

His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe

405 410 415

Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser

420 425 430

Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu

435 440 445

Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln

450 455 460

Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp

465 470 475 480

Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln

485 490 495

Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val

500 505 510

Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln

515 520 525

Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg

530 535 540

Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile

545 550 555 560

Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met

565 570 575

Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg

580 585 590

Arg Leu Gln Pro

595

<210> 8

<211> 540

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Fc 34

<400> 8

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

20 25 30

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

35 40 45

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

50 55 60

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

65 70 75 80

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

85 90 95

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

100 105 110

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

115 120 125

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

130 135 140

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

145 150 155 160

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

165 170 175

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

180 185 190

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

195 200 205

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

210 215 220

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

225 230 235 240

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Phe Ser Gln Ser Phe

245 250 255

Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu

260 265 270

Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val

275 280 285

Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu

290 295 300

His Arg His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr

305 310 315 320

Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu

325 330 335

Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe

340 345 350

Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg

355 360 365

Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro

370 375 380

Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala

385 390 395 400

Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu

405 410 415

Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr

420 425 430

Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly

435 440 445

Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala

450 455 460

Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe

465 470 475 480

Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala

485 490 495

Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro

500 505 510

Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala

515 520 525

Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro

530 535 540

<210> 9

<211> 482

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Fc 28

<400> 9

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

20 25 30

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

35 40 45

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

50 55 60

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

65 70 75 80

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

85 90 95

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

100 105 110

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

115 120 125

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

130 135 140

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

145 150 155 160

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

165 170 175

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

180 185 190

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

195 200 205

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

210 215 220

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

225 230 235 240

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Leu Ser Pro Arg Ser

245 250 255

Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly

260 265 270

Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu

275 280 285

Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln

290 295 300

Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln

305 310 315 320

Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg

325 330 335

Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu

340 345 350

Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp

355 360 365

Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met

370 375 380

Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu

385 390 395 400

Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro

405 410 415

Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys

420 425 430

Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu

435 440 445

Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val

450 455 460

Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu

465 470 475 480

Gln Pro

<210> 10

<211> 951

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 человеческий сывороточный альбумин (HSA)

<400> 10

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Asp Ala

355 360 365

His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn

370 375 380

Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys

385 390 395 400

Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala

405 410 415

Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu

420 425 430

His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu

435 440 445

Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg

450 455 460

Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg

465 470 475 480

Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn

485 490 495

Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His

500 505 510

Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys

515 520 525

Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu

530 535 540

Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala

545 550 555 560

Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala

565 570 575

Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala

580 585 590

Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His

595 600 605

Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala

610 615 620

Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys

625 630 635 640

Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile

645 650 655

Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala

660 665 670

Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala

675 680 685

Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His

690 695 700

Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu

705 710 715 720

Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr

725 730 735

Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn

740 745 750

Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys

755 760 765

Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val

770 775 780

Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly

785 790 795 800

Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu

805 810 815

Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys

820 825 830

Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val

835 840 845

Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val

850 855 860

Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys

865 870 875 880

Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val

885 890 895

Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala

900 905 910

Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp

915 920 925

Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala

930 935 940

Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu

945 950

<210> 11

<211> 895

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 34 HSA

<400> 11

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg

20 25 30

Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu

35 40 45

Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu

50 55 60

Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu

65 70 75 80

Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val

85 90 95

Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val

100 105 110

Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val

115 120 125

Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln

130 135 140

Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His

145 150 155 160

Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu

165 170 175

Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln

180 185 190

Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys

195 200 205

Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn

210 215 220

Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly

245 250 255

Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val

260 265 270

Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro

275 280 285

Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val

290 295 300

Pro Arg Arg Leu Gln Pro Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg

305 310 315 320

Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala

325 330 335

Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu

340 345 350

Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser

355 360 365

Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu

370 375 380

Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys

385 390 395 400

Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys

405 410 415

Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val

420 425 430

Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr

435 440 445

Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu

450 455 460

Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln

465 470 475 480

Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg

485 490 495

Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser

500 505 510

Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg

515 520 525

Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu

530 535 540

Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu

545 550 555 560

Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu

565 570 575

Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro

580 585 590

Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met

595 600 605

Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp

610 615 620

Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe

625 630 635 640

Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu

645 650 655

Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala

660 665 670

Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys

675 680 685

Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu

690 695 700

Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg

705 710 715 720

Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val

725 730 735

Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu

740 745 750

Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn

755 760 765

Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr

770 775 780

Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala

785 790 795 800

Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr

805 810 815

Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln

820 825 830

Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys

835 840 845

Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe

850 855 860

Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu

865 870 875 880

Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu

885 890 895

<210> 12

<211> 837

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 28 HSA

<400> 12

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr

20 25 30

Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu

35 40 45

Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe

50 55 60

Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg

65 70 75 80

Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro

85 90 95

Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala

100 105 110

Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu

115 120 125

Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr

130 135 140

Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly

145 150 155 160

Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala

165 170 175

Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe

180 185 190

Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala

195 200 205

Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro

210 215 220

Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala

225 230 235 240

Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Asp Ala His Lys

245 250 255

Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys

260 265 270

Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe

275 280 285

Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr

290 295 300

Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr

305 310 315 320

Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr

325 330 335

Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu

340 345 350

Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val

355 360 365

Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu

370 375 380

Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr

385 390 395 400

Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala

405 410 415

Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro

420 425 430

Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln

435 440 445

Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys

450 455 460

Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe

465 470 475 480

Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu

485 490 495

Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu

500 505 510

Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys

515 520 525

Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu

530 535 540

Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp

545 550 555 560

Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp

565 570 575

Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp

580 585 590

Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr

595 600 605

Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys

610 615 620

Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile

625 630 635 640

Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln

645 650 655

Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr

660 665 670

Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys

675 680 685

Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr

690 695 700

Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro

705 710 715 720

Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg

725 730 735

Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys

740 745 750

Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu

755 760 765

Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu

770 775 780

Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met

785 790 795 800

Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys

805 810 815

Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln

820 825 830

Ala Ala Leu Gly Leu

835

<210> 13

<211> 36

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L1_F

<400> 13

aattaagctt gccaccatgt ggcctctgtg gctctg 36

<210> 14

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L2_R

<400> 14

aggttgcaat cgtcttggga caag 24

<210> 15

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L3_F

<400> 15

cttgtcccaa gacgattgca acctgagccc aaatcttgtg acaaa 45

<210> 16

<211> 31

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L4_R

<400> 16

aattctcgag tcatttaccc ggagacaggg a 31

<210> 17

<211> 87

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L5_F

<400> 17

gtcccaagac gattgcaacc tagcggcggt ggcggttctg gcggtggtgg aagtggcggt 60

ggcgggtctg agcccaaatc ttgtgac 87

<210> 18

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L6_F

<400> 18

ctctccctgt ctccgggtaa actcaccgaa gagcagttgt tg 42

<210> 19

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L7_F

<400> 19

ctctccctgt ctccgggtaa attcagccaa tcattccgtg ag 42

<210> 20

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L8_F

<400> 20

ctctccctgt ctccgggtaa actctccccc cgaagcgccc ag 42

<210> 21

<211> 43

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L9_R

<400> 21

gaaggcacag ctcgagtcaa ggttgcaatc gtcttgggac aag 43

<210> 22

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L10_F

<400> 22

gtcccaagac gattgcaacc tgacgctcac aagtctgaag ttgct 45

<210> 23

<211> 48

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L11_R

<400> 23

agatccacgc ggaaccagct cgagtcacag ccccaaagcg gcctgtga 48

<210> 24

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L12_F

<400> 24

actctagagg atcgaaccct t 21

<210> 25

<211> 54

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L12_R

<400> 25

gctggcaact agaaggcaca gctcgagtca tttacccgga gacagggaga ggct 54

<210> 26

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L13_F

<400> 26

ggggccgctc tcacagrgga gcagktgctc gggtcattgt tg 42

<210> 27

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L13_R

<400> 27

caacaatgac ccgagcamct gctccyctgt gagagcggcc cc 42

<210> 28

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L14_F

<400> 28

ctcgggtcat tgttgaggca gcttcagctt tcc 33

<210> 29

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L14_R

<400> 29

ggaaagctga agctgcctca acaatgaccc gag 33

<210> 30

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L15_F

<400> 30

cttcagcttt ccgaagtgcc cgtcctggac aag 33

<210> 31

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L15_R

<400> 31

cttgtccagg acgggcactt cggaaagctg aag 33

<210> 32

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L16_F

<400> 32

ccacccgtcc tggacarggc cgatrtggag gggctcgtta tc 42

<210> 33

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L16_R

<400> 33

gataacgagc ccctccayat cggccytgtc caggacgggt gg 42

<210> 34

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L17_F

<400> 34

aaggccgatg tcgagaagct cgttatccca tcc 33

<210> 35

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L17_R

<400> 35

ggatgggata acgagcttct cgacatcggc ctt 33

<210> 36

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L18_F

<400> 36

gggctcgtta tcccagccca tgtccgggct cag 33

<210> 37

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L18_R

<400> 37

ctgagcccgg acatgggctg ggataacgag ccc 33

<210> 38

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L19_F

<400> 38

cgggctcagt acgttgtgtt gctgcaacat tca 33

<210> 39

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L19_R

<400> 39

tgaatgttgc agcaacacaa cgtactgagc ccg 33

<210> 40

<211> 36

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L20_F

<400> 40

tacgttgcct tgctgagacg gtcacacgct agtaga 36

<210> 41

<211> 36

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L20_R

<400> 41

tctactagcg tgtgaccgtc tcagcaaggc aacgta 36

<210> 42

<211> 36

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L21_F

<400> 42

ctgcaacatt cacacgsakm cagaagtgga ggcaag 36

<210> 43

<211> 36

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L21_R

<400> 43

cttgcctcca cttctgkmts cgtgtgaatg ttgcag 36

<210> 44

<211> 36

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L22_F

<400> 44

tacgttgcct tgctgcrgcr ctcacacgct agtaga 36

<210> 45

<211> 36

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L22_R

<400> 45

tctactagcg tgtgagygcy gcagcaaggc aacgta 36

<210> 46

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L23_F

<400> 46

ggggccgccc tcaccggcga gcagttgttg ggc 33

<210> 47

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L23_R

<400> 47

gcccaacaac tgctcgccgg tgagggcggc ccc 33

<210> 48

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L24_F

<400> 48

cgcgcccaat atgtggycct gctccrgcga tctcacggag at 42

<210> 49

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L24_R

<400> 49

atctccgtga gatcgcygga gcaggrccac atattgggcg cg 42

<210> 50

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L25_F

<400> 50

cgcgcccaat atgtggccct gctccrgcac tctcacggag atagg 45

<210> 51

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L25_R

<400> 51

cctatctccg tgagagtgcy ggagcagggc cacatattgg gcgcg 45

<210> 52

<211> 48

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L26_F

<400> 52

aaggccgatg tcgagaagct cgttatccca gcccatgtcc gggctcag 48

<210> 53

<211> 48

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L26_R

<400> 53

ctgagcccgg acatgggctg ggataacgag cttctcgaca tcggcctt 48

<210> 54

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L27_F

<400> 54

aaggctgccc tgcaccggca tggtcgtctc tccccccgaa gc 42

<210> 55

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L27_R

<400> 55

gcttcggggg gagagacgac catgccggtg cagggcagcc tt 42

<210> 56

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L28_F

<400> 56

ctgcacggcc atggtggcct ctccccccga agc 33

<210> 57

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L28_R

<400> 57

gcttcggggg gagaggccac catggccgtg cag 33

<210> 58

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L29_F

<400> 58

aggagcaggg gcaaggyctt cagccaatca ttc 33

<210> 59

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L29_R

<400> 59

gaatgattgg ctgaagrcct tgcccctgct cct 33

<210> 60

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L30_F

<400> 60

ctgcaccggc atggtgycct ctccccccga agc 33

<210> 61

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L30_R

<400> 61

gcttcggggg gagaggrcac catgccggtg cag 33

<210> 62

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L31_F

<400> 62

ctgcaccggc atggtggcct ctccccccga agc 33

<210> 63

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L31_R

<400> 63

gcttcggggg gagaggccac catgccggtg cag 33

<210> 64

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L32_F

<220>

<221> прочий_признак

<222> (16)..(17)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 64

ctccttctgc aagtgnnkgt ccagcgcgaa cac 33

<210> 65

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L32_R

<220>

<221> прочий_признак

<222> (17)..(18)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 65

gtgttcgcgc tggacmnnca cttgcagaag gag 33

<210> 66

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L33_F

<220>

<221> прочий_признак

<222> (16)..(17)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 66

ctggtgcgat tcgctnnkca gggtgcacca gcc 33

<210> 67

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L33_R

<220>

<221> прочий_признак

<222> (17)..(18)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 67

ggctggtgca ccctgmnnag cgaatcgcac cag 33

<210> 68

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L34_F

<400> 68

ttcaactggc cctttgasgg acctcggcaa tgtattgcca gc 42

<210> 69

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L34_R

<400> 69

gctggcaata cattgccgag gtccstcaaa gggccagttg aa 42

<210> 70

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L35_F

<400> 70

ttcaactggc cctttctcgg agascggcaa tgtattgcca gc 42

<210> 71

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L35_R

<400> 71

gctggcaata cattgccgst ctccgagaaa gggccagttg aa 42

<210> 72

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L36_F

<400> 72

ttcaactggc cctttctcgg atcccggcaa tgtattgcca gc 42

<210> 73

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L36_R

<400> 73

gctggcaata cattgccggg atccgagaaa gggccagttg aa 42

<210> 74

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L37_F

<400> 74

ttcaactggc cctttctcgg acctmagcaa tgtattgcca gc 42

<210> 75

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L37_R

<400> 75

gctggcaata cattgctkag gtccgagaaa gggccagttg aa 42

<210> 76

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L38_F

<400> 76

gcctctgacg gggctgasgt cccaagacga ttgcaacctt ct 42

<210> 77

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L38_R

<400> 77

agaaggttgc aatcgtcttg ggacstcagc cccgtcagag gc 42

<210> 78

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L39_F

<400> 78

gcctctgacg gggctcttgt cgasagacga ttgcaacctt ct 42

<210> 79

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L39_R

<400> 79

agaaggttgc aatcgtctst cgacaagagc cccgtcagag gc 42

<210> 80

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L40_F

<400> 80

gcctctgacg gggctcttgt ctccagacga ttgcaacctt ct 42

<210> 81

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L40_R

<400> 81

agaaggttgc aatcgtctgg agacaagagc cccgtcagag gc 42

<210> 82

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L41_F

<400> 82

gcctctgacg gggctcttgt cccamagcga ttgcaacctt ct 42

<210> 83

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L41_R

<400> 83

agaaggttgc aatcgctktg ggacaagagc cccgtcagag gc 42

<210> 84

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L42_F

<400> 84

gcctctgacg gggctcttgt cgaccagcga ttgcaacctt ct 42

<210> 85

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> L42_R

<400> 85

agaaggttgc aatcgctggt cgacaagagc cccgtcagag gc 42

<210> 86

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc(V63A)

<400> 86

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 87

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc(R66Q)

<400> 87

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 88

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc(V63A/R66Q)

<400> 88

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 89

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc(V63A/R67H)

<400> 89

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Arg His Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 90

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc(V63A/R66Q/R67H)

<400> 90

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Gln His Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 91

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LFB 42 LFc

<400> 91

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Gly Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Lys Glu Val Pro Thr Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Glu Leu Val Ile Pro Thr His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 92

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V1

<400> 92

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 93

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V2

<400> 93

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 94

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V3

<400> 94

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Glu Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 95

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V4

<400> 95

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 96

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V5

<400> 96

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Ala Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 97

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V6

<400> 97

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Ala Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Ala Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 98

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V7

<400> 98

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Ala Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Val Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 99

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V8

<400> 99

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Val Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Gly His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 100

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V9

<400> 100

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Val Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Ala Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 101

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V10

<400> 101

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Val Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Val Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 102

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V11

<400> 102

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Arg His Gly Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 103

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V12

<400> 103

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 104

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V13

<400> 104

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Ala Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 105

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX196

<400> 105

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Gly Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Lys Glu Val Pro Thr Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Glu Leu Val Ile Pro Thr His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 106

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX197

<400> 106

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Gly Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Lys Glu Val Pro Thr Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Glu Leu Val Ile Pro Thr His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Ala Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 107

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201

<400> 107

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 108

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX203

<400> 108

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Glu Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 109

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX206

<400> 109

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Thr Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 110

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX207

<400> 110

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Gly Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 111

<211> 614

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX208

<400> 111

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu

50 55 60

Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Thr Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Gly Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly

355 360 365

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro

370 375 380

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

385 390 395 400

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

405 410 415

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

420 425 430

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

435 440 445

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

450 455 460

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

465 470 475 480

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

485 490 495

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

500 505 510

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

515 520 525

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

530 535 540

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

545 550 555 560

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

565 570 575

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

580 585 590

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

595 600 605

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610

<210> 112

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(L311D)

<400> 112

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Asp Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 113

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(L311E)

<400> 113

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Glu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 114

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(P313D)

<400> 114

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Asp Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 115

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(P313E)

<400> 115

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Glu Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 116

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(P313S)

<400> 116

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Ser Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 117

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(R314K)

<400> 117

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Lys Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 118

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(R314Q)

<400> 118

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Gln Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 119

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(L359D)

<400> 119

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Asp Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 120

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(L359E)

<400> 120

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Glu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 121

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(P361D)

<400> 121

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Asp Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 122

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(P361E)

<400> 122

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Glu Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 123

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(P361S)

<400> 123

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Ser Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 124

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(R362K)

<400> 124

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Lys Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 125

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(R362Q)

<400> 125

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Gln Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 126

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(L311D/R362Q)

<400> 126

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Asp Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Gln Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 127

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(L311E/R362Q)

<400> 127

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Glu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Gln Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 128

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(L311D/P361D/R362Q)

<400> 128

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Asp Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Asp Gln Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 129

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201(L311E/P361D/R362Q)

<400> 129

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Glu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Asp Gln Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 130

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Линкер

<400> 130

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 131

<211> 366

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Человеческий Lefty A

<400> 131

Met Trp Pro Leu Trp Leu Cys Trp Ala Leu Trp Val Leu Pro Leu Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Ala Ala Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu

20 25 30

Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met

35 40 45

Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu

50 55 60

Leu Arg Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Arg Phe Ser Gln

65 70 75 80

Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr

85 90 95

His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu

100 105 110

Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala

115 120 125

Ala Leu His Arg His Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg

130 135 140

Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr

145 150 155 160

Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys

165 170 175

Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg

180 185 190

Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu

195 200 205

Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln

210 215 220

Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu

225 230 235 240

Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro

245 250 255

Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu

260 265 270

Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe

275 280 285

Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu

290 295 300

Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu

305 310 315 320

Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr

325 330 335

Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser

340 345 350

Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro

355 360 365

<210> 132

<211> 22

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> сигнальный пептид

<400> 132

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys

20

<210> 133

<211> 615

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201s

<400> 133

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu

20 25 30

Leu Arg Gln Leu Gln Leu Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp

35 40 45

Met Glu Lys Leu Val Ile Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala

50 55 60

Leu Leu Gln Arg Ser His Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser

65 70 75 80

Gln Ser Phe Arg Glu Val Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser

85 90 95

Thr His Leu Leu Val Phe Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser

100 105 110

Glu Leu Val Gln Ala Val Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys

115 120 125

Ala Ala Leu His Arg His Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala

130 135 140

Arg Val Thr Val Glu Trp Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg

145 150 155 160

Thr Ser Leu Ile Asp Ser Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp

165 170 175

Lys Ala Phe Asp Val Thr Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser

180 185 190

Arg Pro Arg Gln Pro Leu Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His

195 200 205

Leu Gly Pro Leu Ala Ser Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser

210 215 220

Gln Gly Ala Pro Ala Gly Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr

225 230 235 240

Leu Asp Leu Arg Asp Tyr Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala

245 250 255

Pro Met Thr Glu Gly Thr Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp

260 265 270

Leu Gln Gly Met Lys Trp Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly

275 280 285

Phe Leu Ala Tyr Glu Cys Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala

290 295 300

Leu Ala Phe Asn Trp Pro Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser

305 310 315 320

Glu Thr Ala Ser Leu Pro Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg

325 330 335

Thr Arg Pro Gln Val Val Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys

340 345 350

Ser Cys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser

355 360 365

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

370 375 380

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

385 390 395 400

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

405 410 415

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

420 425 430

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

435 440 445

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

450 455 460

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

465 470 475 480

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

485 490 495

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

500 505 510

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

515 520 525

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

530 535 540

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

545 550 555 560

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

565 570 575

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

580 585 590

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

595 600 605

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

610 615

<210> 134

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc(V63A)

<400> 134

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His

100 105 110

Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 135

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc(R66Q)

<400> 135

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Gln Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His

100 105 110

Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 136

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc(V63A/R66Q)

<400> 136

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu Leu Gln Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His

100 105 110

Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 137

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc(V63A/R67H)

<400> 137

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu Leu Arg His Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His

100 105 110

Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 138

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc(V63A/R66Q/R67H)

<400> 138

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu Leu Gln His Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His

100 105 110

Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 139

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LFB 42 LFc

<400> 139

Leu Thr Gly Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Lys Glu Val Pro Thr Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Glu Leu Val Ile

20 25 30

Pro Thr His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu Leu Gln Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His

100 105 110

Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 140

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V1

<400> 140

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 141

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V2

<400> 141

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 142

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V3

<400> 142

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Glu Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 143

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V4

<400> 143

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His

100 105 110

Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 144

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V5

<400> 144

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Ala Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His

100 105 110

Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 145

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V6

<400> 145

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Ala Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Ala Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 146

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V7

<400> 146

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Ala Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Val Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 147

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V8

<400> 147

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Val Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Gly His

100 105 110

Gly Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 148

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V9

<400> 148

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Val Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Ala Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 149

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V10

<400> 149

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Val Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Val Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 150

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V11

<400> 150

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Arg His Gly Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 151

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V12

<400> 151

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 152

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> 42 LFc V13

<400> 152

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Val Leu Leu Arg Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Arg Gly Lys Ala Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 153

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX196

<400> 153

Leu Thr Gly Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Lys Glu Val Pro Thr Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Glu Leu Val Ile

20 25 30

Pro Thr His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu Leu Gln Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 154

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX197

<400> 154

Leu Thr Gly Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Lys Glu Val Pro Thr Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Glu Leu Val Ile

20 25 30

Pro Thr His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu Leu Gln Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Ala Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 155

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX201

<400> 155

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu Leu Gln Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 156

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX203

<400> 156

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu Leu Gln Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Glu Arg Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Ser Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

545 550 555 560

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

565 570 575

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

580 585 590

Lys

<210> 157

<211> 593

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CX206

<400> 157

Leu Thr Glu Glu Gln Leu Leu Gly Ser Leu Leu Arg Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Glu Val Pro Val Leu Asp Arg Ala Asp Met Glu Lys Leu Val Ile

20 25 30

Pro Ala His Val Arg Ala Gln Tyr Val Ala Leu Leu Gln Arg Ser His

35 40 45

Gly Asp Arg Ser Gly Gly Lys Gly Phe Ser Gln Ser Phe Arg Glu Val

50 55 60

Ala Gly Arg Phe Leu Ala Ser Glu Ala Ser Thr His Leu Leu Val Phe

65 70 75 80

Gly Met Glu Gln Arg Leu Pro Pro Asn Ser Glu Leu Val Gln Ala Val

85 90 95

Leu Arg Leu Phe Gln Glu Pro Val Pro Lys Ala Ala Leu His Arg His

100 105 110

Gly Gly Leu Ser Pro Arg Ser Ala Gln Ala Arg Val Thr Val Glu Trp

115 120 125

Leu Arg Val Arg Asp Asp Gly Ser Asn Arg Thr Ser Leu Ile Asp Ser

130 135 140

Arg Leu Val Ser Val His Glu Ser Gly Trp Lys Ala Phe Asp Val Thr

145 150 155 160

Glu Ala Val Asn Phe Trp Gln Gln Leu Ser Arg Pro Arg Gln Pro Leu

165 170 175

Leu Leu Gln Val Thr Val Gln Arg Glu His Leu Gly Pro Leu Ala Ser

180 185 190

Gly Ala His Lys Leu Val Arg Phe Ala Ser Gln Gly Ala Pro Ala Gly

195 200 205

Leu Gly Glu Pro Gln Leu Glu Leu His Thr Leu Asp Leu Arg Asp Tyr

210 215 220

Gly Ala Gln Gly Asp Cys Asp Pro Glu Ala Pro Met Thr Glu Gly Thr

225 230 235 240

Arg Cys Cys Arg Gln Glu Met Tyr Ile Asp Leu Gln Gly Met Lys Trp

245 250 255

Ala Lys Asn Trp Val Leu Glu Pro Pro Gly Phe Leu Ala Tyr Glu Cys

260 265 270

Val Gly Thr Cys Gln Gln Pro Pro Glu Ala Leu Ala Phe Asn Trp Pro

275 280 285

Phe Leu Gly Pro Arg Gln Cys Ile Ala Ser Glu Thr Ala Ser Leu Pro

290 295 300

Met Ile Val Ser Ile Lys Glu Gly Gly Arg Thr Arg Pro Gln Val Val

305 310 315 320

Ser Leu Pro Asn Met Arg Val Gln Lys Cys Ser Cys Ala Ser Asp Gly

325 330 335

Ala Leu Val Pro Arg Arg Leu Gln Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

340 345 350

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

355 360 365

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

385 390 395 400

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

405 410 415

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

420 425 430

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

435 440 445

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

450 455 460

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

465 470 475 480

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

485 490 495

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

500 505 510

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

515 520 525

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

530 535 540