СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАПИНАРОФА Российский патент 2023 года по МПК C07C37/07 C07C39/21 C07C45/63 C07C49/697 C07C51/38 C07C59/84 C07C67/08 C07C69/738 A61K31/05 A61P17/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

[0001] Данная заявка испрашивает преимущество и приоритет предварительной заявки США №62/584192, озаглавленной «PROCESS», поданной 10 ноября 2017 года, содержание которой включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения предлагаются способы получения соединения формулы (I) или его соли, а также новые промежуточные соединения, используемые при этом.

[0003] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения описано соединение формулы (IIa) или его соль

и способы их получения.

[0004] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения описано соединение формулы (IVa) или его соль

и способы их получения.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения описано соединение формулы (V) или его соль

и способы их получения.

[0005] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения описано соединение формулы (VI) или его соль

и способы их получения.

[0006] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения описана фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I), или его соль, или его сольват, полученные в соответствии со способами по данному изобретению, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0007] На Фиг. 1 проиллюстрирована порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) соединения формулы (I) в кристаллической твердой форме (форма 1).

[0008] На Фиг. 2 проиллюстрирована порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) сольвата с уксусной кислотой соединения формулы (I) в кристаллической твердой форме.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] 3,5-Дигидрокси-4-изопропил-транс-стильбен, также известный как (Е)-2-изопропил-5-стирилбензол-1,3-диол или тапинароф, формулы (I), представляет собой продукт природного происхождения, полученный из бактерий

[0010] Это соединение обладает несколькими потенциально полезными биологическими реакциями, включая антибактериальную, антиокислительную и противораковую активность. В заявке на патент РСТ WO 200142231 раскрыты полигидроксистильбены и оксиды стильбена в качестве противопсориазных средств и ингибиторов протеинкиназы.

[0011] В данной области техники известно несколько путей синтеза соединения формулы (I). В китайской патентной заявке CN 101648851 описан путь синтеза через образование (Е)-олефина посредством олефинирования по Хорнеру-Уодсворту-Эммонсу. Также известны пути, которые осуществляются посредством введения изопропильной группы в замещенное производное резорцина посредством алкилирования по Фриделю-Крафтсу.

[0012] Альтернативный синтетический подход, аналогичный известному пути биосинтеза, был описан автором Kronenwerth et al. (Eur. J. Org. Chem. 2014, 8026-8028). Однако, на этом пути в процессе синтеза возникают проблемы с низкими выходами промежуточных соединений и конечного продукта. Существует также проблема токсичности, связанная с неполным удалением следовых количеств ртути в изопропилстильбене, что делает этот путь непригодным для крупномасштабного производства лекарственного препарата.

[0013] Schamp et al. (Tetrahedron, 1973, 29, 3857-3859) раскрывает синтез простых 2-замещенных резорцинолов, например, 2-метил-, 2-бензил- и 2-ацетилрезорцинола из соответствующих 1,3-циклогександионов. Указанные условия включают в себя хлорирование 1,3-циклогександионов с последующим удалением HCl при нагревании с 25%-ным раствором сухого хлороводорода в диметилформамиде.

[0014] Существует потребность в эффективном и масштабируемом способе крупномасштабного производства соединения формулы (I), в частности, высокопродуктивного синтеза без потенциальных проблем с токсичностью.

[0015] В данном изобретении предложен ряд вариантов осуществления изобретения, относящихся к способу, который приведен на схеме 1 ниже:

Получение соединения формулы (I) - способ А

[0016] В некоторых вариантах осуществления изобретения описан способ получения соединения формулы (I) или его соли или сольвата

включающий в себя одну или большее количество стадий (а), (b) и (с) способа, при этом:

стадия (а) включает в себя химическое взаимодействие соединения формулы (III) или его соли

с образованием соединения формулы (II) или его соли

где X представляет собой Cl, Br или I, и после этого (ii) превращение соединения формулы (II) или его соли в соединение формулы (I) или его соль или сольват;

стадия (b) включает в себя превращение соединения формулы (VI) или его соли

в соединение формулы (III) или его соль

и после этого превращение соединения формулы (III) или его соли в соединение формулы (I) или его соль или сольват; и

стадия (с) включает в себя превращение соединения формулы (IX) или его соли

в соединение формулы (VI) или его соль

и после этого превращение соединения формулы (VI) или его соли в соединение формулы (I) или его соль или сольват.

[0017] В некоторых вариантах осуществления изобретения описаны способы получения соединений формулы (I) или их соли или сольвата, включающие в себя по меньшей мере одну из стадий (а)-(с) способа. Способы по данному изобретению могут включать в себя одну, две или все три стадии (а), (b) и (с) способа.

[0018] Продукт каждой из стадий (а), (b) и (с) способа, необязательно, может быть кристаллизован.

[0019] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), полученное способом (а), (b) или (с), находится в кристаллической твердой форме. В одном варианте осуществления изобретения предложено соединение формулы (I) в кристаллической твердой форме (форма 1), которое имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 1. В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение формулы (I) в кристаллической твердой форме, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2. и 27,9 градусах (все значения ± 0,1° 2θ погрешности эксперимента). В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение формулы (I) в кристаллической твердой форме, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере девять, или по меньшей восемь, или по меньшей мере семь, или по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусов (все значения ± 0,1° 2θ погрешности эксперимента).

Стадия (а) способа

[0020] В некоторых вариантах осуществления изобретения X представляет собой Cl.

[0021] В некоторых вариантах осуществления изобретения, где X представляет собой Cl, химическую реакцию проводят с использованием реагента для хлорирования, выбранного из группы, состоящей из 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (DCDMH), N-хлорсукцинимида (NCS) и трихлоризоциануровой кислоты (ТССА).

[0022] В некоторых вариантах осуществления изобретения реагент для хлорирования представляет собой DCDMH.

[0023] В некоторых вариантах осуществления изобретения превращение соединения формулы (II) или его соли в соединение формулы (I) или его соль осуществляют в подходящем растворителе и, необязательно, с добавочным веществом.

[0024] Было обнаружено, что хорошие выходы такого превращения были достигнуты при использовании ряда растворителей. В некоторых вариантах осуществления изобретения превращение соединения формулы (II) или его соли с получением соединения формулы (I) или его соли осуществляют в подходящем растворителе, который представляет собой полярный апротонный растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида (DMF), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (DMPU), диметилацетамида (DMAC) и сульфолана.

[0025] Хотя использование растворителя, например, DMF, было самым простым с практической точки зрения, его использование при изготовлении лекарственного препарата вызывает потенциальную обеспокоенность в связи с его репродуктивной токсичностью. Поэтому был найден альтернативный растворитель, который был бы пригоден для использования при крупномасштабном производстве лекарственного препарата.

[0026] Однако, было обнаружено, что превращение соединения формулы (II) или его соли, например, где X представляет собой Cl, в соединение формулы (I) или его соль не протекало хорошо с альтернативными растворителями, включая некоторые широко используемые растворители. В таких обстоятельствах было обнаружено, что использование добавочного вещества, например, хлорида бензилэтиламмония, способствовало этой реакции с получением хороших выходов. Это продемонстрировано в таблице 1 ниже.

[0027] Поэтому было проведено дальнейшее исследование использования ряда различных добавочных веществ при превращении соединения формулы (II) или его соли, где X представляет собой Cl, в соединение формулы (I) или его соль или сольват. Эти результаты представлены в таблице 2 ниже.

[0028] В некоторых вариантах осуществления изобретения превращение соединения формулы (II) или его соли в соединение формулы (I) или его соль осуществляют в присутствии добавочного реагента, который представляет собой четвертичную аммониевую соль, например, соль четвертичного бромида аммония или соль четвертичного хлорида аммония. В некоторых вариантах осуществления изобретения соль четвертичного бромида аммония представляет собой бромид тетрабутиламмония. В некоторых вариантах осуществления изобретения соль четвертичного хлорида аммония выбрана из группы, состоящей из хлорида бензилтриэтиламмония, хлорида тетрабутиламмония, хлорида тетраэтиламмония и хлорида тетраметиламмония. В некоторых вариантах осуществления изобретения соль четвертичного хлорида аммония представляет собой хлорид тетраэтиламмония.

[0029] В некоторых вариантах осуществления изобретения превращение соединения формулы (II) или его соли с получением соединения формулы (I) или его соли или сольвата в присутствии добавочного реагента осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящий из ацетонитрила, толуола, 2-метилтетрагидрофурана, изопропилацетата, ацетона и метилизобутилкетона. Было обнаружено, что ацетонитрил обеспечивает наилучшее сочетание растворимости и высокой температуры кипения. В некоторых вариантах осуществления изобретения это превращение осуществляют в растворителе, который представляет собой ацетонитрил.

[0030] В вариантах осуществления данного изобретения описано соединение формулы (IIa) или его соль

[0031] Соединение формулы (I) может быть получено в форме его сольвата с уксусной кислотой. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения описано соединение формулы (I) в форме его сольвата с уксусной кислотой. Было обнаружено, что образование сольвата с уксусной кислотой соединения формулы (I) обеспечивает возможность очистки от примесей и красителей для способа по изобретению. Сольват с уксусной кислотой соединения формулы (I) может быть затем превращен в соединение формулы (I).

[0032] В некоторых вариантах осуществления изобретения предложен сольват с уксусной кислотой соединения формулы (I) в кристаллической твердой форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложен сольват с уксусной кислотой соединения формулы (I) в кристаллической твердой форме, который имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 2. В другом варианте осуществления изобретения предложен сольват с уксусной кислотой соединения формулы (I) в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2, и 24,8 градусах (все 2θ значения, погрешность эксперимента ± 0,1° 2θ). В другом варианте осуществления изобретения предложен сольват с уксусной кислотой соединения формулы (I) в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из пиков при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ± 0,1° 2θ).

[0033] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает в себя стадию перекристаллизации соединения формулы (I) или его соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления изобретения перекристаллизацию проводят с использованием метанола и воды.

Стадия (b)способа

[0034] В некоторых вариантах осуществления изобретения превращение соединения формулы (VI) или его соли в соединение формулы (III) или его соль включает в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли с образованием соединения формулы (V) или его соли

с последующей этерификацией соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IV) или его соли

где R представляет собой С_1-4 алкил; и после этого циклизацию соединения формулы (IV) или его соли с образованием соединения формулы (III) или его соли.

[0035] В некоторых вариантах осуществления изобретения превращение соединения формулы (VI) или его соли в соединение формулы (V) или его соль включает в себя декарбоксилирование в присутствии основания. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В конкретных вариантах осуществления изобретения основание представляет собой триэтиламин.

[0036] В некоторых вариантах осуществления изобретения R представляет собой метил, этил, пропил или бутил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R представляет собой трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R представляет собой метил.

[0037] В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификацию соединения формулы (V) или его соли до соединения формулы (IV) или его соли проводят с использованием метанола, например, этерификацию проводят с использованием метанола и соляной кислоты.

[0038] В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизацию соединения формулы (IV) или его соли до соединения формулы (III) или его соли проводят с использованием трет-бутоксида калия.

[0039] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (III) или его соль подкисляют и выделяют посредством осаждения метилциклогексаном.

[0040] В некоторых вариантах осуществления изобретения превращение соединения формулы (VI) или его соли в соединение формулы (III) или его соль ускоряют таким образом, что соединения формулы (V) или его соли и формулы (IV) или его соли не выделяют в чистом виде.

[0041] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IVa) или его соль

[0042] Соединение формулы (IVa), а именно (Е)-метил 7-метил-5-оксо-3-стирилоктаноат, характеризуется следующими данными.

[0043] ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 7.33 (м, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,20 (м, 1H), 6,37 (д, 1H, J=16,0 Гц), 6,15 (дд, 1H, J=8,1 Гц, J=16,0 Гц), 3,56 (с, 3Н), 3,09 (м, 1H), 2,60 (м, 2Н), 2,50 (дд, 1H, 6,1 Гц, J=15,4 Гц), 2,42 (дд, 1H, J=8,1 Гц, J=15,4 Гц), 2,29 (д, 2Н, 7,0 Гц), 2,00 (м, 1H), 0,82 (с, 6Н, 6,7 Гц).

[0044] ¹³С ЯМР (125 МГц, DMSO) δ 208,7 (С), 171,8 (С), 136,8 (С), 131,9 (СН), 129,5 (СН), 128,5 (СН), 127,2 (СН), 125,9 (СН), 51,4 (СН₂), 51,2 (СН₃), 46,7 (СН₂), 38,5 (СН₂), 34,4 (СН), 23,8 (СН), 22,29 (СН₃), 22,26 (СН₃).

[0045] MCBP-APCI (m/z) [М+Н]⁺ рассчитано для C₁₈H₂₅O₃, 289,1798; найдено 289,1719.

[0046] В некоторых вариантах осуществления изобретения предложено соединение формулы (V) или его соль

[0047] Соединение формулы (V), а именно (Е)-7-метил-5-оксо-3-стирилоктановая кислота, характеризуется следующими данными.

[0048] ¹Н ЯМР (700 МГц, DMSO) δ 12,13 (с, 1H), 7,33 (м, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,20 (м, 1H), 6,37 (д, 1H, J=16 Гц), 6,17 (дд, 1H, J=8,0 Гц, J=16,0 Гц), 3,07 (м, 1H), 2,60 (м, 2Н), 2,46 (дд, 1H, J=6,2 Гц, J=15,5 Гц), 2,33 (дд, 1H, J=8,0, J=15,5 Гц), 2,30 (д, 2Н, J=7,1 Гц), 2,0 (м, 1H), 0,82 (д, 6Н, J=6,6 Гц).

[0049] ¹³С ЯМР (176 МН, DMSO) δ 208,8 (С), 172,9 (С), 136,9 (С), 132,2 (СН), 129,3 (СН), 128,5 (СН), 127,1 (СН), 125,9 (СН), 51,4 (СН₂), 46,8 (СН₂), 38,9 (СН₂), 34,4 (СН), 23,8 (СН), 22,3 (СН₃), 22,3 (СН₃).

[0050] MCBP-APCI (m/z) [M+H]⁺ рассчитано для C₁₇H₂₃O₃, 275,1642; найдено 275,1635.

[0051] В некоторых вариантах осуществления изобретения предложено соединение формулы (VI) или его соль.

[0052] Соединение формулы (III) или его соль может быть превращено в соединение формулы (I) или его соль или сольват способами, описанными в данном документе (например, на стадии (а) способа), или способами, известными специалисту в данной области техники (например, способами, описанными в Kronenwerth, М. et al.). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (III) или его соль может быть превращено в соединение формулы (I) или его соль или сольват на стадии (а) способа.

Стадия (с) способа

[0053] В некоторых вариантах осуществления изобретения превращение соединения формулы (IX) или его соли в соединение формулы (VI) или его соль включает в себя конденсацию соединения формулы (IX) или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

с последующим добавлением сложного эфира малоновой кислоты (R₁O(O)C-CH₂-С(О)OR₂) с образованием соединения формулы (VII) или его соли

где R₁ и R₂ независимо представляют собой С_1-4 алкил;

и после этого гидролиз соединения формулы (VII) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0054] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсацию соединения формулы (IX) или его соли в соединение формулы (VIII) или его соль проводят с использованием гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле.

[0055] В некоторых вариантах осуществления изобретения превращение соединения формулы (VIII) или его соли в соединение формулы (VII) или его соль включает в себя добавление сложного эфира малоновой кислоты, который представляет собой ди-трет-бутилмалонат или диэтилмалонат.

[0056] В некоторых вариантах осуществления изобретения превращение соединения формулы (IX) или его соли в соединение формулы (VI) или его соль наращивают таким образом, что соединения формулы (VII) и формулы (VIII) или их соли не выделяют в чистом виде.

[0057] В некоторых вариантах осуществления изобретения предложено соединение формулы (VIIa) или его соль.

[0058] Соединение формулы (VIIa), а именно (Е)-диэтил 2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малонат, характеризуется следующими данными.

[0059] ¹Н ЯМР (700 МГц, DMSO) δ 7,30 (м, 2Н), 7,30 (м, SH0, 7,21 (м, 1H), 6,39 (д, 1H) J=15,8 Гц), 6,14 (дд, 1H, J=15,99 Гц, J=8,9 Гц), 4,12 (кв, 2Н, J=7,13 Гц), 4,06 (м, 2Н), 3,68 (д, 1H, J=8,1 Гц), 3,33 (м, 1H), 2,73 (дд, 1H, J=16,9 Гц, J=9,0 Гц), 2,63 (м, 1H), 2,28 (д, 2Н, 6,9 Гц), 1,98 (м, 1H, 6,7 Гц), 1,16 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 1,10 (т, 3Н, J=7,0 Гц), 0,81 (д, 3Н, J=6,6 Гц), 0,80 (д, 3Н, J=6,7 Гц).

[0060] ¹³С ЯМР (176 МГц, DMSO) δ 208,1 (С), 167,7 (С), 167,6 (С), 136,6 (С), 131,4 (СН), 128,9 (СН), 127,4 (СН), 125,9 (СН), 61,0 (СН2), 60,8 (СН2), 55,0 (СН), 51,3 (СН2), 44,8 (СН2), 37,7 (СН), 23,8 (СН), 22,3 (СН3), 22,2 (СН3), 13,9 (СН3), 13,9 (СН3).

[0061] MCBP-APCI (m/z) [M+H]⁺ рассчитано для C₂₂H₃₁O₅, 375,2166; найдено 375,2158.

[0062] Соединение формулы (VI) или его соль может быть превращено в соединение формулы (I) или его соль или сольват способами, описанными в данном документе (например, на стадиях (а) и (b) способа), или способами, известными специалисту в данной области техники (например, способами, описанными в Kronenwerth, М. et al.). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (VI) или его соль может быть превращено в соединение формулы (I) или его соль или сольват на стадиях (а) и (b) способа.

Получение соединения формулы (I) - Способ В

[0063] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описан способ получения соединения формулы (I) или его соли или сольвата

включающий в себя ароматизацию соединения формулы (II) или его соли

где X представляет собой Cl, Br или I; с получением соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя очистку соединения формулы (I) или его соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления изобретения очистка включает в себя кристаллизацию соединения формулы (I) или его соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой кристаллическую форму, описанную в любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой кристаллическую форму 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой безводный кристалл. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусах (все значения ± 0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере девять, или по меньшей мере восемь, или по меньшей мере семь, или по меньшей мере шесть, или при по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусов (все значения ± 0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, который имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 2. В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ± 0,1° 2θ). В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из пиков при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ± 0,1° 2θ). В некоторых вариантах осуществления изобретения X представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию проводят в подходящем растворителе и, необязательно, с добавочным реагентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию проводят в подходящем растворителе, который представляет собой полярный апротонный растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида (DMF), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию проводят в присутствии добавочного реагента в растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, толуола, 2-метил-тетрагидрофурана, изопропилацетата, ацетона и метилизобутилкетона. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию проводят в ацетонитриле в присутствии добавочного реагента. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавочный реагент представляет собой четвертичную аммониевую соль. В некоторых вариантах осуществления изобретения четвертичная аммониевая соль выбрана из группы, состоящей из бромида тетрабутиламмония, хлорида бензилтриэтиламмония, хлорида тетрабутиламмония, хлорида тетраэтиламмония и хлорида тетраметиламмония. В некоторых вариантах осуществления изобретения четвертичная аммониевая соль представляет собой хлорид тетраэтиламмония. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию проводят в ацетонитриле с хлоридом тетраэтиламмония.

[0064] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя галогенирование соединения формулы (III) или его соли

галогенирующим реагентом с получением соединения формулы (II) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент выбран из 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (DCDMH); N-хлорсукцинимида (NCS); и трихлоризоциануровой кислоты (ТССА). В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой DCDMH и соединение формулы (II) или его соль представляет собой соединение формулы (IIa) или его соль:

В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирование проводят в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой DCDMH и галогенирование проводят в метаноле.

[0065] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя циклизацию соединения формулы (IV) или его соли

где R представляет собой С_1-4 алкил, с получением соединения формулы (III) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения R выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила или бутила. В некоторых вариантах осуществления изобретения R представляет собой трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизация включает в себя приведение в контакт соединения формулы (IV) или его соли с основанием. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизацию проводят с использованием трет-бутоксида калия. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизацию проводят в 2-метилтетрагидрофуране. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизация включает в себя обработку соединения формулы (IV) или его соли, например, соединения (IVa) или его соли, трет-бутоксидом калия в 2-метилтетрагидрофуране. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (III) или его соль дополнительно подкисляют и выделяют посредством осаждения метилциклогексаном.

[0066] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя этерификацию соединения формулы (V) или его соли

с получением соединения формулы (IV) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификацию проводят с использованием метанола и соляной кислоты с получением соединения (IV). В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификация включает в себя обработку соединения формулы (V) или его соли водной соляной кислотой в метаноле.

[0067] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли

с получением соединения формулы (V) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование включает в себя присутствие основания. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триметиламина.

[0068] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя гидролиз соединения формулы (VII) или его соли

где каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой С_1-4 алкил; с получением соединения формулы (VI) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из R₁ и R₂ представляет собой этил (VIIa). В некоторых вариантах осуществления изобретения гидролиз включает в себя обработку соединения формулы (VII) или его соли гидроксидом натрия. В некоторых вариантах осуществления изобретения гидролиз включает в себя обработку соединения формулы (VII) или его соли гидроксидом натрия в этаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ включает в себя гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли, включающий в себя обработку соединения формулы (VIIa) или его соли гидроксидом натрия в этаноле.

[0069] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя добавление диалкилмалонового эфира (R₁O(O)C-CH₂-C(O)OR₂, где каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой С_1-4 алкил) к соединению формулы (VIII) или его соли

с получением соединения формулы (VII) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения диалкилмалоновый эфир представляет собой ди-трет-бутилмалонат или диэтилмалонат. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление включает в себя приведение в контакт диалкилмалонового эфира с соединением формулы (VIII) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина.

[0070] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя конденсацию транс-коричного альдегида (соединения формулы (IX)) или его соли

с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле.

Получение соединения формулы (I) - Способ С

[0071] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описан способ получения соединения формулы (I) или его соли или сольвата

включающий в себя:

а) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли

с образованием соединения формулы (V) или его соли

b) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IV) или его соли

где R представляет собой С_1-4 алкил;

c) циклизацию соединения формулы (IV) или его соли с образованием соединения формулы (III) или его соли,

d) галогенирование соединения формулы (III) или его соли с образованием соединения формулы (II) или его соли,

где X выбран из Br, Cl и I; и

e) ароматизацию соединение формулы (II) или его соли с образованием соединения формулы (I) или его соли или сольвата.

[0072] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя выделение соединения формулы (III) или его соли на стадии с). В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ включает в себя выделение соединения формулы (II) или его соли на стадии d). В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя очистку соединения формулы (I) или его соли или сольвата, полученного на стадии е). В некоторых вариантах осуществления изобретения очистка включает в себя кристаллизацию соединения формулы (I) или его соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой кристаллическую форму, описанную в любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой кристаллическую форму 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой безводный кристалл. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусах (все значения ± 0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере девять, или по меньшей мере восемь, или по меньшей мере семь, или по меньшей мере шесть, или при по меньшей мере пять или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусов (все значения ± 0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, который имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 2. В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ± 0,1° 2θ). В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из пиков при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ± 0,1° 2θ).

[0073] В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли на стадии а) включает в себя присутствие основания. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триметиламина.

[0074] В некоторых вариантах осуществления изобретения R соединения формулы (IV) или его соли на стадии b) выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила или бутила. В некоторых вариантах осуществления изобретения R соединения формулы (IV) или его соли на стадии b) представляет собой трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R соединения формулы (IV) или его соли на стадии b) представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификацию соединения формулы (V) или его соли на стадии b) проводят с использованием метанола и соляной кислоты с получением соединения (IV) или его соли или сольвата. В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификация включает в себя обработку соединения формулы (V) или его соли водной соляной кислотой в метаноле.

[0075] В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизация на стадии с) включает в себя приведение в контакт соединения формулы (IV) или его соли с основанием. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизацию проводят с использованием трет-бутоксида калия. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизацию проводят в 2-метилтетрагидрофуране. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизация включает в себя обработку соединения формулы (IV) или его соли, например, соединения (IVa) или его соли, трет-бутоксидом калия в 2-метилтетрагидрофуране. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (III) или его соль дополнительно подкисляют и выделяют посредством осаждения метилциклогексаном.

[0076] В некоторых вариантах осуществления изобретения X соединения формулы (II) или его соли на стадии d) представляет собой Cl, Br или I. В некоторых вариантах осуществления изобретения X соединения формулы (II) или его соли на стадии d) представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирование включает в себя обработку соединения формулы (III) или его соли галогенирующим реагентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент выбран из 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (DCDMH); N-хлорсукцинимида (NCS); и трихлоризоциануровой кислоты (ТССА). В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой DCDMH, а соединение формулы (II) или его соль представляет собой соединение формулы (IIa) или его соль.

[0077] В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию на стадии е) проводят в подходящем растворителе и, необязательно, с добавочным реагентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию на стадии е) проводят в подходящем растворителе, который представляет собой полярный апротонный растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида (DMF), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию на стадии е) проводят в присутствии добавочного реагента в растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, толуола, 2-метилтетрагидрофурана, изопропилацетата, ацетона и метилизобутилкетона. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию проводят в ацетонитриле в присутствии добавочного реагента. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавочный реагент представляет собой четвертичную аммониевую соль. В некоторых вариантах осуществления изобретения четвертичная аммониевая соль выбрана из группы, состоящей из бромида тетрабутиламмония, хлорида бензилтриэтиламмония, хлорида тетрабутиламмония, хлорида тетраэтиламмония и хлорида тетраметиламмония. В некоторых вариантах осуществления изобретения четвертичная аммониевая соль представляет собой хлорид тетраэтиламмония. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию проводят в ацетонитриле с хлоридом тетраэтиламмония.

[0078] В некоторых вариантах осуществления изобретения R на стадии b) представляет собой метил, а X на стадии d) представляет собой хлор.

[0079] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (VI) или его соль на стадии а) получают способом, включающим в себя:

i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

ii. добавление диалкилмалонового эфира формулы R₁O(O)C-CH₂-C(O)OR₂, где каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой С_1-4 алкил, к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VII) или его соли

где каждый R₁ и R₂ имеют значения, определенные для диалкилмалонового эфира;

iii. гидролиз соединения формулы (VII) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0080] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии i. включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии i. включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле.

[0081] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из R¹ и R² на стадии ii. представляет собой этил. В некоторых вариантах осуществления изобретения диалкилмалоновый эфир на стадии ii. представляет собой ди-трет-бутилмалонат или диэтилмалонат. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление на стадии ii. включает в себя приведение в контакт малонового эфира с соединением формулы (VIII) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина.

Получение соединения формулы (I) - Способ D

[0082] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описан способ получения соединения формулы (I) или его соли или сольвата

включающий в себя:

а) нагревание соединения формулы (VI)

с каталитическим триэтиламином с образованием соединения формулы (V)

b) нагревание соединения формулы (V) с метанолом и водной соляной кислотой с образованием соединения формулы (IVa)

c) обработку охлажденного раствора соединения формулы (IVa) трет-бутоксидом калия с образованием соединения формулы (III)

d) нагревание соединения формулы (III) с 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоином с образованием соединения формулы (IIa)

e) нагревание соединения формулы (IIa) с хлоридом тетраэтиламмония с образованием соединения формулы (I), его соли или сольвата.

[0083] В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя очистку соединения формулы (I) из стадии е) посредством кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя после стадии с) стадию ci) выделения соединения формулы (III). В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя после стадии d) стадию di) выделения соединения формулы (IIa). В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает в себя очистку соединения формулы (I), полученного на стадии е). В некоторых вариантах осуществления изобретения очистка включает в себя кристаллизацию соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой кристаллическую форму, описанную в любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой кристаллическую форму 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой безводный кристалл. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусах (все значения ± 0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере девять, или по меньшей мере восемь, или по меньшей мере семь, или по меньшей мере шесть, или при по меньшей мере пять или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусов (все значения ± 0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, который имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 2. В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ± 0,1° 2θ). В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из пиков при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ± 0,1° 2θ).

[0084] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (VI) на стадии а) получают способом, включающим в себя:

i. обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом в присутствии метанольного гидроксида натрия с образованием соединения формулы (VIII)

ii. обработку соединения формулы (VIII) диэтилмалонатом в присутствии бромида лития и триэтиламина с образованием соединения формулы (VIIa)

iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) гидроксидом натрия и этанолом с получением соединения формулы (VI).

Получение соединения формулы (I) - Способ Е

[0085] В некоторых вариантах осуществления изобретения описан способ для конкретного варианта осуществления изобретения по данному изобретению, показанный на схеме 2 ниже и подробно описанный в примерах.

Способ получения соединения формулы (VI)

[0086] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описан способ получения соединения формулы (VI) или его соли

включающий в себя:

а) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0087] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление на стадии b) включает в себя приведение в контакт диэтилмалоната с соединением формулы (VIIIa) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина.

Способ получения соединения формулы (V)

[0088] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описан способ получения соединения формулы (V) или его соли

включающий в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли

в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триметиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (VI) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя:

a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0089] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описан способ получения соединения формулы (V) или его соли

включающий в себя:

a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли

d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли.

[0090] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление на стадии b) включает в себя приведение в контакт диэтилмалоната с соединением формулы (VIIIa) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование на стадии d) включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триметиламина.

Способ получения соединения формулы (IVa)

[0091] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описан способ получения соединения формулы (IVa) или его соли

включающий в себя этерификацию соединения формулы (V) или его соли

с образованием соединения формулы (IVa) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификацию соединения формулы (V) или его соли проводят с использованием метанола и соляной кислоты с получением соединения (IVa). В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификация включает в себя обработку соединения формулы (V) или его соли водной соляной кислотой в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (V) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли

в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (VI) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя:

i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

ii. добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0092] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описан способ получения соединения формулы (IVa) или его соли

включающий в себя:

a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли

d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли

e) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IVa) или его соли.

[0093] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление на стадии b) включает в себя приведение в контакт диэтилмалоната с соединением формулы (VIIIa) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование на стадии d) включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триметиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификацию соединения формулы (V) или его соли на стадии е) проводят с использованием метанола и соляной кислоты с получением соединения (IVa). В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификация на стадии е) включает в себя обработку соединения формулы (V) или его соли водной соляной кислотой в метаноле.

Способ получения соединения формулы (IIa)

[0094] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описан способ получения соединения формулы (IIa) или его соли

включающий в себя галогенирование соединения формулы (III) или его соли

с образованием соединения формулы (IIa) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирование включает в себя обработку соединения формулы (III) или его соли галогенирующим реагентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент выбран из 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (DCDMH); N-хлорсукцинимида (NCS); и трихлоризоциануровой кислоты (ТССА). В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой DCDMH. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (III) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (III) или его соль получают способом, включающим в себя циклизацию соединения формулы (IVa) или его соли

с образованием соединения формулы (III) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (IVa) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (IVa) или его соль получают способом, включающим в себя этерификацию соединения формулы (V) или его соли

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (V) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли

в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (VI) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя:

i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

ii. добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

и

iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0095] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описан способ получения соединения формулы (IIa) или его соли

включающий в себя:

a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли

d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли

е) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IVa) или его соли

f) циклизацию соединения формулы (IVa) или его соли с образованием соединения формулы (III) или его соли

g) галогенирование соединения формулы (III) или его соли с образованием соединения формулы (IIa) или его соли.

[0096] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление на стадии b) включает в себя приведение в контакт диэтилмалоната с соединением формулы (VIIIa) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование на стадии d) включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триметиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификацию соединения формулы (V) или его соли на стадии е) проводят с использованием метанола и соляной кислоты с получением соединения (IVa). В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификация на стадии е) включает в себя обработку соединения формулы (V) или его соли водной соляной кислотой в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирование на стадии g) включает в себя обработку соединения формулы (III) или его соли галогенирующим реагентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент выбран из 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (DCDMH); N-хлорсукцинимида (NCS); и трихлоризоциануровой кислоты (ТССА). В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой DCDMH.

Соединение формулы (I), полученное способом А

[0097] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описано соединение формулы (I) или его соль или сольват

полученное способом, включающим в себя:

а) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли

с образованием соединения формулы (V) или его соли

b) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IV) или его соли

, где R представляет собой С_1-4 алкил;

с) циклизацию соединения формулы (IV) или его соли с образованием соединения формулы (III) или его соли

d) галогенирование соединения формулы (III) или его соли с образованием
соединения формулы (II) или его соли

где X выбран из Br, Cl и I; и

е) ароматизацию соединение формулы (II) или его соли с образованием соединения формулы (I) или его соли или сольвата.

[0098] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль или сольват, при этом указанный способ дополнительно включает в себя выделение соединения формулы (III) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль или сольват, при этом указанный способ включает в себя выделение соединения формулы (II) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль или сольват, при этом указанный способ дополнительно включает в себя очистку соединения формулы I, полученного на стадии е). В некоторых вариантах осуществления изобретения очистка включает в себя кристаллизацию соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой кристаллическую форму I. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой безводный кристалл. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусах (все значения ±0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере девять, или по меньшей мере восемь, или по меньшей мере семь, или по меньшей мере шесть, или при по меньшей мере пять или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусов (все значения ±0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, который имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 2. В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ±0,1° 2θ). В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из пиков при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ±0,1° 2θ).

[0099] В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли на стадии а) включает в себя присутствие основания. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триметиламина.

[0100] В некоторых вариантах осуществления изобретения R соединения формулы (IV) или его соли на стадии b) выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила или бутила. В некоторых вариантах осуществления изобретения R соединения формулы (IV) или его соли на стадии b) представляет собой трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R соединения формулы (IV) или его соли на стадии b) представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификацию соединения формулы (V) или его соли на стадии b) проводят с использованием метанола и соляной кислоты с получением соединения (IV). В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификация включает в себя обработку соединения формулы (V) или его соли водной соляной кислотой в метаноле.

[0101] В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизация на стадии с) включает в себя приведение в контакт соединения формулы (IV) или его соли с основанием. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизацию проводят с использованием трет-бутоксида калия. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизацию проводят в 2-метилтетрагидрофуране. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизация включает в себя обработку соединения формулы (IV) или его соли, например, соединения (IVa) или его соли, трет-бутоксидом калия в 2-метилтетрагидрофуране. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (III) или его соль дополнительно подкисляют и выделяют посредством осаждения метилциклогексаном.

[0102] В некоторых вариантах осуществления изобретения X соединения формулы (II) или его соли на стадии d) представляет собой Cl, Br или I. В некоторых вариантах осуществления изобретения X соединения формулы (II) или его соли на стадии d) представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирование включает в себя обработку соединения формулы (III) или его соли галогенирующим реагентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент выбран из 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (DCDMH); N-хлорсукцинимида (NCS); и трихлоризоциануровой кислоты (ТССА). В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой DCDMH, а соединение формулы (II) или его соль представляет собой соединение формулы (IIa) или его соль.

[0103] В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию на стадии е) проводят в подходящем растворителе и, необязательно, с добавочным реагентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию на стадии е) проводят в подходящем растворителе, который представляет собой полярный апротонный растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида (DMF), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию на стадии е) проводят в присутствии добавочного реагента в растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, толуола, 2-метилтетрагидрофурана, изопропилацетата, ацетона и метилизобутилкетона. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию проводят в ацетонитриле в присутствии добавочного реагента. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавочный реагент представляет собой четвертичную аммониевую соль. В некоторых вариантах осуществления изобретения четвертичная аммониевая соль выбрана из группы, состоящей из бромида тетрабутиламмония, хлорида бензилтриэтиламмония, хлорида тетрабутиламмония, хлорида тетраэтиламмония и хлорида тетраметиламмония. В некоторых вариантах осуществления изобретения четвертичная аммониевая соль представляет собой хлорид тетраэтиламмония. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию проводят в ацетонитриле хлоридом тетраэтиламмония.

[0104] В некоторых вариантах осуществления изобретения R на стадии b) представляет собой метил, а X на стадии d) представляет собой хлор.

[0105] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль, при этом соединение формулы (VI) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль или сольват, при этом соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя:

i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

ii. добавление диалкилмалонового эфира формулы R₁O(O)C-CH₂-C(O)OR₂, где каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой С_1-4 алкил, к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VII) или его соли

где каждый R₁ и R₂ имеют значения, определенные для диалкилмалонового эфира;

iii. гидролиз соединения формулы (VII) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0106] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии i. включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии i. включает в себя обработку метилизобутилкетона транс- коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле.

[0107] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из R¹ и R² на стадии ii. представляет собой этил. В некоторых вариантах осуществления диалкилмалоновый эфир на стадии ii. представляет собой ди-трет-бутилмалонат или диэтилмалонат. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление на стадии ii. включает в себя приведение в контакт малонового эфира с соединением формулы (VIII) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина.

Соединение формулы (I), полученное способом В

[0108] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описано соединение формулы (I) или его соль или сольват

полученное способом, включающим в себя:

а) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли

с образованием соединения формулы (V) или его соли

b) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IVa) или его соли

с) циклизацию соединения формулы (IVa) или его соли с образованием соединения формулы (III) или его соли

d) галогенирование соединения формулы (III) или его соли с образованием соединения формулы (IIa) или его соли

и

е) ароматизацию соединения формулы (IIa) или его соли с образованием соединения формулы (I) или его соли или сольвата.

[0109] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль или сольват, при этом указанный способ дополнительно включает в себя выделение соединения формулы (III) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль или сольват, при этом указанный способ включает в себя выделение соединения формулы (IIa) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль или сольват, при этом указанный способ дополнительно включает в себя очистку соединения формулы (I), полученного на стадии е). В некоторых вариантах осуществления изобретения очистка включает в себя кристаллизацию соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой кристаллическую форму 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой безводный кристалл. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусах (все значения ±0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере девять, или по меньшей мере восемь, или по меньшей мере семь, или по меньшей мере шесть, или при по меньшей мере пять или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из 15,0,17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусов (все значения ±0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, который имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 2. В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ±0,1° 2θ). В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из пиков при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ±0,1° 2θ).

[0110] В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли на стадии а) включает в себя присутствие основания. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триметиламина.

[0111] В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификацию соединения формулы (V) или его соли на стадии b) осуществляют с использованием метанола и соляной кислоты с получением соединения формулы (IVa). В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификация включает в себя обработку соединения формулы (V) или его соли водной соляной кислотой в метаноле.

[0112] В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизация на стадии с) включает в себя приведение в контакт соединения формулы (IVa) или его соли с основанием. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизацию проводят с использованием трет-бутоксида калия. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизацию проводят в 2-метилтетрагидрофуране. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклизация включает в себя обработку соединения формулы (IVa) или его соли трет-бутоксидом калия в 2-метилтетрагидрофуране. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (III) или его соль дополнительно подкисляют и выделяют посредством осаждения метилциклогексаном.

[0113] В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирование на стадии d) включает в себя обработку соединения формулы (III) или его соли галогенирующим реагентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент выбран из 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (DCDMH); N-хлорсукцинимида (NCS); и трихлоризоциануровой кислоты (ТССА). В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой DCDMH.

[0114] В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию на стадии е) проводят в подходящем растворителе и, необязательно, с добавочным реагентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию на стадии е) проводят в подходящем растворителе, который представляет собой полярный апротонный растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилформамида (DMF), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию на стадии е) проводят в присутствии добавочного реагента в растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, толуола, 2-метилтетрагидрофурана, изопропилацетата, ацетона и метилизобутилкетона. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию проводят в ацетонитриле в присутствии добавочного реагента. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавочный реагент представляет собой четвертичную аммониевую соль. В некоторых вариантах осуществления изобретения четвертичная аммониевая соль выбрана из группы, состоящей из бромида тетрабутиламмония, хлорида бензилтриэтиламмония, хлорида тетрабутиламмония, хлорида тетраэтиламмония и хлорида тетраметиламмония. В некоторых вариантах осуществления изобретения четвертичная аммониевая соль представляет собой хлорид тетраэтиламмония. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматизацию проводят в ацетонитриле хлоридом тетраэтиламмония.

[0115] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль, при этом соединение формулы (VI) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль, при этом соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя:

i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

ii. добавление диэтилмалонового эфира к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

и

iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0116] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии i. включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии i. включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле.

[0117] В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление на стадии ii. включает в себя приведение в контакт диэтилмалонового эфира с соединением формулы (VIII) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина.

Соединение формулы (I), полученное способом С

[0118] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль или сольват

полученное способом, включающим в себя:

а) нагревание соединения формулы (VI)

с каталитическим триэтиламином с образованием соединения формулы (V)

b) нагревание соединения формулы (V) с метанолом и водной соляной кислотой с образованием соединения формулы (IVa)

с) обработку соединения формулы (IVa) трет-бутоксидом калия с
образованием соединения формулы (III)

d) хлорирование соединения формулы (III) 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоином с образованием соединения формулы (IIa)

е) нагревание соединения формулы (IIa) в ацетонитриле с хлоридом тетраэтиламмония с образованием соединения формулы (I) или его соли или сольвата.

[0119] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль или сольват, при этом указанный способ дополнительно включает в себя выделение соединения формулы (III). В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I), при этом указанный способ включает в себя выделение соединения формулы (IIa). В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль или сольват, при этом указанный способ дополнительно включает в себя очистку соединения формулы (I), полученного на стадии е). В некоторых вариантах осуществления изобретения очистка включает в себя кристаллизацию соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой кристаллическую форму 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой безводный кристалл. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусах (все значения ±0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) находится в кристаллической твердой форме, характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере девять, или по меньшей мере восемь, или по меньшей мере семь, или по меньшей мере шесть, или при по меньшей мере пять или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусов (все значения ±0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, который имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 2. В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ±0,1° 2θ). В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой в кристаллической твердой форме, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из пиков при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 2θ, погрешность эксперимента ±0,1° 2θ).

[0120] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль, при этом соединение формулы (VI) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его соль или сольват, при этом соединение формулы (VI) получают способом, включающим в себя:

i. обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом в присутствии метанольного гидроксида натрия с образованием соединения формулы (VIII)

ii. обработку соединения формулы (VIII) диэтилмалонатом в присутствии бромида лития и триэтиламина с образованием соединения формулы (VIIa)

iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) гидроксидом натрия и этанолом с образованием соединения формулы (VI).

Соединение формулы (VI), полученное способом по изобретению

[0121] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описано соединение формулы (VI) или его соль

полученное способом, включающим в себя:

а) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

с) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0122] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление на стадии b) включает в себя приведение в контакт диэтилмалоната с соединением формулы (VIIIa) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина.

Соединение формулы (V), полученное способом по изобретению

[0123] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описано соединение формулы (V) или его соль

полученное способом, включающим в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли

в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триметиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (VI) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (V) или его соль, при этом соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя:

i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

ii. добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

и

iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0124] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описано соединение формулы (V) или его соль

полученное способом, включающим в себя:

a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли

d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли.

[0125] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление на стадии b) включает в себя приведение в контакт диэтилмалоната с соединением формулы (VIIIa) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование на стадии d) включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триметиламина.

Соединение формулы (IVa), полученное способом по изобретению

[0126] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описано соединение формулы (IVa) или его соль

полученное способом, включающим в себя этерификацию соединения формулы (V)
или его соли

с образованием соединения формулы (IVa) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификацию соединения формулы (V) или его соли проводят с использованием метанола и соляной кислоты с получением соединения (IVa) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификация включает в себя обработку соединения формулы (V) или его соли водной соляной кислотой в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IVa) или его соль, при этом соединение формулы (V) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IVa) или его соль, при этом соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли

в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IVa) или его соль, при этом соединение формулы (V) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IVa) или его соль, при этом соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли

в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IVa) или его соль, при этом соединение формулы (VI) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IVa) или его соль, при этом соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя:

i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

ii. добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0127] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описано соединение формулы (IVa) или его соль

полученное способом, включающим в себя:

a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли

d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли

и

е) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IVa) или его соли.

[0128] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление на стадии b) включает в себя приведение в контакт диэтилмалоната с соединением формулы (VIIIa) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование на стадии d) включает в себя нагревание соединения формулы VI или его соли в присутствии триметиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификацию соединения формулы (V) или его соли на стадии е) проводят с использованием метанола и соляной кислоты с получением соединения (IVa). В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификация на стадии е) включает в себя обработку соединения формулы (V) или его соли водной соляной кислотой в метаноле.

Соединение формулы (IIa), полученное способом по изобретению

[0129] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описано соединение формулы (IIa) или его соль

полученное способом, включающим в себя галогенирование соединения формулы (III)
или его соли

с образованием соединения формулы (IIa) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирование включает в себя обработку соединения формулы (III) или его соли галогенирующим реагентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент выбран из 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (DCDMH); N-хлорсукцинимида (NCS); и трихлоризоциануровой кислоты (ТССА). В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IIa) или его соль, при этом соединение формулы (III) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IIa) или его соль, при этом соединение формулы (III) или его соль получают способом, включающим в себя циклизацию соединения формулы (IVa) или его соли

с образованием соединения формулы (III) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IIa) или его соль, при этом соединение формулы (IVa) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IIa) или его соль, при этом соединение формулы (IVa) или его

соль получают способом, включающим в себя этерификацию соединения формулы (V) или его соли

В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IIa) или его соль, при этом соединение формулы (V) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IIa) или его соль, при этом соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли

в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IIa) или его соль, при этом соединение формулы (VI) или его соль получают любым способом, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IIa) или его соль, при этом соединение формулы (VI) или его соль получают способом, включающим в себя:

i. конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

ii. добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

и

iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли.

[0130] В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе описано соединение формулы (IIa) или его соль

полученное способом, включающим в себя:

a) конденсацию транс-коричного альдегида или его соли с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII) или его соли

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) или его соли с образованием соединения формулы (VIIa) или его соли

c) гидролиз соединения формулы (VIIa) или его соли с образованием соединения формулы (VI) или его соли

d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) или его соли в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли

e) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IVa) или его соли

f) циклизацию соединения формулы (IVa) или его соли с образованием соединения формулы (III) или его соли

и

g) галогенирование соединения формулы (III) или его соли с образованием соединения формулы (IIa) или его соли.

[0131] В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида натрия, например, конденсацию проводят с использованием гидроксида калия или гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения конденсация на стадии а) включает в себя обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом или его солью в присутствии гидроксида натрия в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения добавление на стадии b) включает в себя приведение в контакт диэтилмалоната с соединением формулы (VIIIa) или его солью в присутствии бромида лития/триэтиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) выбрано из имидазола, пиридина и лутидина (2,6-диметилпиридина). В некоторых вариантах осуществления изобретения основание на стадии d) представляет собой триметиламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения декарбоксилирование на стадии d) включает в себя нагревание соединения формулы (VI) или его соли в присутствии триметиламина. В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификацию соединения формулы (V) или его соли на стадии е) проводят с использованием метанола и соляной кислоты с получением соединения (IVa). В некоторых вариантах осуществления изобретения этерификация на стадии е) включает в себя обработку соединения формулы (V) или его соли водной соляной кислотой в метаноле. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирование на стадии g) включает в себя обработку соединения формулы (III) или его соли галогенирующим реагентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент выбран из 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (DCDMH); N-хлорсукцинимида (NCS); и трихлоризоциануровой кислоты (ТССА). В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой DCDMH.

Соединения

[0132] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (I) в кристаллической твердой форме (форма 1), которое имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) в форме 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусах (все значения ±0,1° 2θ погрешности эксперимента). В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) в форме 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере девять, или по меньшей восемь, или по меньшей мере семь, или по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусов (все значения ±0,1° 2θ погрешности эксперимента). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 по меньшей мере на 80%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 по меньшей мере на 85%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 по меньшей мере на 95%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 по меньшей мере на 99%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98% или на около 99%

[0133] В некоторых вариантах осуществления изобретения описан сольват с уксусной кислотой соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретения сольват с уксусной кислотой соединения формулы (I), который находится в кристаллической твердой форме, имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как проиллюстрировано на Фиг. 2. В другом варианте осуществления изобретения сольват с уксусной кислотой соединения формулы (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 29, погрешность эксперимента ±0,1° 2θ). В другом варианте осуществления изобретения сольват с уксусной кислотой соединения формулы (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из пиков при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах (все значения 29, погрешность эксперимента ±0,1° 2θ). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) по меньшей мере на 80%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) по меньшей мере на 85%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) по меньшей мере на 95%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) по меньшей мере на 99%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98% или на около 99%.

[0134] Специалисту в данной области техники будет понятно, что процентное содержание конкретной формы соединения формулы (I) выражено по отношению ко всем формам формулы (I), присутствующим в образце. Например, фраза «соединение формулы (I) представляет собой форму 1 по меньшей мере на 95% предназначена для обозначения того, что по меньшей мере 95% всех форм соединения формулы (I) находится в форме 1. Аналогично, фраза «соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) по меньшей мере на 80% означает, что по меньшей мере 80% образца соединения формулы (I) находится в форме сольвата с уксусной кислотой.

[0135] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IIa) или его соль

[0136] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (IVa) или его соль

[0137] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (V) или его соль

[0138] В некоторых вариантах осуществления изобретения описано соединение формулы (VI) или его соль

Фармацевтические композиции

[0139] Варианты осуществления изобретения в данном документе описывают фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его соль или сольват, полученное в соответствии с любым вариантом осуществления изобретения, описанным в данном документе, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

[0140] В некоторых вариантах осуществления изобретения описана фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) формы 1 и фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция формулы (I) формы 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) с конкретными пиками при 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусах 2θ (±0,1° 2θ). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) формы 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере девять, или по меньшей мере восемь, или по меньшей мере семь, или по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из 15,0, 17,8, 19,1, 20,2, 21,5, 22,4, 23,3, 24,5, 26,2 и 27,9 градусов 2θ (±0,1° 2θ). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 по меньшей мере на 80%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 по меньшей мере на 85%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 по меньшей мере на 95%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 по меньшей мере на 99%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой форму 1 на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98% или на около 99%.

[0141] В некоторых вариантах осуществления изобретения описана фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество сольвата с уксусной кислотой соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых вариантах осуществления изобретения сольват с уксусной кислотой соединения формулы (I), который находится в кристаллической твердой форме, имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRPD) с конкретными пиками при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах 2θ (±0,1° 2θ). В некоторых вариантах осуществления изобретения сольват с уксусной кислотой соединения формулы (I) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), имеющей по меньшей мере шесть, или по меньшей мере пять, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере три конкретных пика, выбранных из пиков при 6,7, 10,2, 11,1, 15,4, 16,9, 17,2 и 24,8 градусах 2θ (±0,1° 2θ). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) по меньшей мере на 80%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) по меньшей мере на 85%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) по меньшей мере на 95%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) по меньшей мере на 99%. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой сольват с уксусной кислотой формулы (I) на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%), на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98% или на около 99%.

[0142] В некоторых вариантах осуществления изобретения описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IIa) и фармацевтически приемлемый наполнитель.

[0143] В некоторых вариантах осуществления изобретения описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IVa) и фармацевтически приемлемый наполнитель.

[0144] В некоторых вариантах осуществления изобретения описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (V) и фармацевтически приемлемый наполнитель.

[0145] В некоторых вариантах осуществления изобретения описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (VI) и фармацевтически приемлемый наполнитель.

[0146] В любой из вышеупомянутых фармацевтических композиций соединение формулы (I) присутствует в терапевтически эффективном количестве.

[0147] Способы приготовления фармацевтических композиций соединения формулы (I) и их солей и сольватов известны специалистам в данной области техники и описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition 2006.

[0148] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его соль или сольват, полученное любым способом, описанным в данном документе, является чистым по меньшей мере на 80% по массе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его соль или сольват, полученное любым способом, описанным в данном документе, является чистым по меньшей мере на 85% по массе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его соль или сольват, полученное любым способом, описанным в данном документе, является чистым по меньшей мере на 90% по массе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его соль или сольват, полученное любым способом, описанным в данном документе, является чистым по меньшей мере на 95% по массе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его соль или сольват, полученное любым способом, описанным в данном документе, является чистым по меньшей мере на 99% по массе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или его соль или сольват, полученное любым способом, описанным в данном документе, является чистым на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98% или на около 99% по массе.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0149] Термин «С_1-4 алкил» означает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере один и, самое большее, четыре атома углерода. Примеры «С_1-4 алкила», используемого в данном документе, включают в себя, но не ограничиваются ими: метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, изопропил и трет-бутил.

[0150] Приведенные в данном документе ссылки на соединения указанных формул и «их соли» охватывают соединения в виде свободных оснований или в виде их солей, например, в виде их фармацевтически приемлемых солей. Для обзора подходящих фармацевтически приемлемых солей см. Berge et ah, J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977).

[0151] Могут образовываться «сольваты» соединений указанных формул, в которых молекулы растворителя вводятся в кристаллическую решетку в процессе кристаллизации. Сольваты могут заключать в себе неводные растворители, например, этанол, изопропиловый спирт, N,N-диметилсульфоксид (DMSO), уксусную кислоту, этаноламин и этилацетат, или они могут заключать в себе воду в качестве растворителя, который вводится в кристаллическую решетку.

[0152] Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» относится к одному или большему количеству фармацевтически приемлемых веществ, композиций или носителей, участвующих в придании формы или консистенции фармацевтической композиции. Каждый наполнитель должен быть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешивании таким образом, чтобы исключить взаимодействия, которые могут существенно снизить эффективность соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при введении пациенту.

[0153] Используемая в данном документе порошковая рентгеновская дифрактограмма, которая «по существу такая, как проиллюстрировано на Фиг. 1» или «по существу такая, как проиллюстрировано на Фиг. 2», относится к порошковой рентгеновской дифрактограмме, которая должна рассматриваться специалистом в данной области техники для представления соединения, обладающего той же кристаллической формой, что и соединение, которое обеспечивало порошковую рентгеновскую дифрактограмму на Фиг. 1 или Фиг. 2. Специалистам в данной области техники хорошо известно и понятно, что применяемое устройство, влажность, температура, ориентация порошковых кристаллов и другие параметры, участвующие в получении порошковой рентгеновской дифрактограммы, могут вызывать некоторую изменчивость внешнего вида, интенсивностей и положения линий на дифрактограмме. Таким образом, порошковая рентгеновская дифрактограмма, которая является «по существу такой, как проиллюстрировано на Фиг. 1» или «по существу такой, как проиллюстрировано на Фиг. 2», необязательно может показывать каждую из линий любой из дифрактограмм, представленных в данном документе, и/или может показывать небольшое изменение внешнего вида, интенсивности или смещения положения указанных линий в результате различий в условиях, связанных с получением данных. Специалист в данной области техники способен определить (например, посредством наложения), имеет ли образец кристаллического соединения ту же форму или форму, отличную от формы, раскрытой в данном документе, посредством сравнения их порошковых рентгеновских дифрактограмм.

[0154] Во всем описании и формуле изобретения, которая приведена ниже, если контекст не требует иного, будет подразумеваться, что слово «содержат» и такие варианты, как «содержит» и «содержащий», подразумевают включение указанного целого числа, или шага, или группы целых чисел, но не исключая любое другое целое число, или шаг, или группу целых чисел или шагов.

[0155] «Терапевтически эффективное количество» соединения, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции в соответствии с любым вариантом осуществления изобретения, описанным в данном документе, представляет собой количество, достаточное для того, чтобы оказывать выбранный эффект по меньшей мере на один симптом или параметр конкретного заболевания или расстройства. Терапевтический эффект может быть объективным (т.е. измеряемым с использованием какого-либо теста или маркера) или субъективным (т.е. субъект дает показание или чувствует эффект, или врач наблюдает изменение). Эффект, рассматриваемый в данном документе, включает в себя как лекарственное терапевтическое, так и/или профилактическое лечение, в зависимости от ситуации. Конкретная доза соединения, вводимого в соответствии с данным раскрытием для получения терапевтических и/или профилактических эффектов, определяется конкретными обстоятельствами, связанными с этим случаем, включая, например, вводимое соединение, способ введения, совместное введение других активных ингредиентов, состояние, подвергаемое лечению, активность используемого конкретного соединения, конкретную применяемую композицию, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения, а также продолжительность лечения. Вводимое терапевтически эффективное количество будет определяться врачом в свете вышеизложенных соответствующих обстоятельств и принятия обоснованного врачебного решения. Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с любым вариантом осуществления изобретения, описанным в данном документе, как правило, представляет собой такое количество, что, при его введении в физиологически переносимой композиции наполнителя, является достаточным для достижения эффективной системной концентрации или локальной концентрации в ткани.

[0156] Хотя данное изобретение было описано довольно подробно со ссылкой на некоторые его предпочтительные варианты осуществления, возможны другие варианты. Следовательно, сущность и объем прилагаемой формулы изобретения не должны ограничиваться описанием и предпочтительными версиями, содержащимися в данном описании. Различные варианты осуществления данного изобретения будут проиллюстрированы со ссылкой на следующие ниже неограничивающие примеры. Следующие ниже примеры приведены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение каким-либо образом.

[0157] Используемые в данном документе символы и условные обозначения, используемые в этих способах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе, например, в Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry. Если не указано иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дальнейшей очистки. В частности, в примерах и в описании могут использоваться следующие сокращения:

СОКРАЩЕНИЯ

АсОН - уксусная кислота

APCI - химическая ионизация при атмосферном давлении

водн. - водный

CH₃CN - ацетонитрил

СН₃СООН - уксусная кислота

СН₃ОН - метанол

DCDMH - 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин

DMAC - диметилацетамид

DMF - N,N-диметилформамид

DMPU - 1,3-диметилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он

DMCO - диметилсульфоксид

Et - этил

EtOH - этанол

экв. - эквиваленты

HCl - соляная кислота

МСВР - масс-спектрометрия высокого разрешения

iPr - изопропил

KOH - гидроксид калия

KOtбутоксид - трет-бутоксид калия

LiBr - бромид лития

Me - метил

2-MeTHF - 2-метил тетрагидрофуран

ПРИМЕРЫ

[0158] Общие экспериментальные процедуры. Все реакции проводили в атосфере азота с положительным давлением в лабораторном реакторе с рубашкой, оснащенном верхним перемешиванием и тефлоновыми перегородками.

[0159] Материалы: коммерческие растворители и реагенты использовались в том виде, в котором они были получены.

[0160] Инструментарий:

[0161] Если не указано иное, спектры протонного ядерного магнитного резонанса (¹Н ЯМР) регистрировали при 400 МГц и 25°С. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., шкала δ) ниже тетраметилсилана и относятся к остаточному протону в растворителе ЯМР. Данные представлены следующим образом: химический сдвиг, мультиплетность (с = синглет, д = дублет, септ = септет, м = мультиплет и/или многократные резонансы, ушир. = уширенный), интеграция, константа связи в герцах и назначение. Спектры углеродного ядерного магнитного резонанса с расщепленными сигналами протонов (¹³С ЯМР) регистрировали при 100 МГц и 25°С. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., шкала δ) ниже тетраметилсилана и относятся к углеродным резонансам растворителя. Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР) была получена с использованием масс-анализатора Orbitrap.

[0162] Данные порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRPD) были получены на порошковом дифрактометре PANalytical X'Pert Pro, модель PW3050/60, с использованием детектора X'Celerator. Условия регистрации были следующими: излучение: Cu Kα, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, размер шага: 0,017° 2θ, время на шаг: 500 секунд, тип щели с расхождением: фиксированный, размер щели с расхождением: 0,4354°, температура измерения: 20-25°С, радиус гониометра: 240 мм. Образец приготовили посредством упаковки образца в 0,9 мм капиллярный или силиконовый держатель образца с нулевым фоном. Пиковые положения были получены с использованием программного обеспечения PANalytical X'Pert Highscore Plus. Предел погрешности составляет приблизительно ± 0,1° 2θ для каждого из распределений пиков.

Пример 1

Синтез (5Е,7Е)-2-метил-8-фенилокта-5,7-диен-4-она (соединение формулы (VIII))

[0163] Раствор гидроксида натрия (11,4 г, 284 ммоль, 1,5 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли по каплям в течение 1 часа при -5°С к перемешиваемому раствору коричного альдегида (соединение формулы (IX)) (25 г, 189 ммоль, 1 экв.) и метилизобутилкетона (75 мл, 602 ммоль, 3,2 экв.). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С. Толуол (250 мл) и воду (125 мл) затем добавили непосредственно в реактор при 0°С, и перемешиваемой двухфазной смеси дали нагреться до 20°С. Водный слой удалили, а органический слой промыли водой (2×75 мл). Промытый органический слой затем сушили азеотропной перегонкой в вакууме до конечного объема раствора 75 мл или до тех пор, пока анализ титрованием по Карлу Фишеру не выявлял содержание воды менее 0,2%. Сырой материал использовали в следующем превращении без какой-либо дальнейшей обработки.

Пример 2

Синтез (Е)-ди-трет-бутил 2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоната (соединение формулы VII, где R₁+R₂=tBu)

[0164] Концентрированный раствор, полученный на предыдущей стадии (пример 1), разбавили толуолом таким образом, что общий объем раствора составил 175 мл. К раствору (5Е,7Е)-2-метил-8-фенилокта-5,7-диен-4-она (соединение формулы (VIII)) в толуоле при 20°С затем добавили ди-трет-бутилмалонат (40,3 мл, 180 ммоль, 0,95 экв.), триэтиламин (13,1 мл, 94,5 ммоль, 0,5 экв.) и измельченный в порошок бромид лития (3,28 г, 37,8 ммоль, 0,2 экв.). Гетерогенную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 20°С. Затем воду (200 мл) загрузили непосредственно в перемешиваемую реакционную смесь. Слоям дали разделиться, а водный слой удалили. Полученный раствор продукта использовали в следующем превращении без какой-либо дальнейшей обработки. В альтернативном варианте, продукт присоединения ди-трет-бутилмалоната (E)-ди-трет-бутил 2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоната (соединение формулы (VII)) также может быть выделен посредством концентрирования раствора толуола и кристаллизации из изопропилового спирта/воды (3:2) с получением (E)-ди-трет-бутил 2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоната (соединения формулы (VII)) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0165] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,32-7,29 (м, 4Н), 7,24-7,18 (м, 1H), 6,38 (д, 1H, J=16 Гц), 6,12 (дд, 1H, J=16, 8,4 Гц), 3,39 (д, 1H, J=8,4 Гц), 3,27-3,20 (м, 1H), 2,70 (дд, 1H, J=16,8, 9,2 Гц), 2,58 (дд, 1H, J=16,8, 4,4 Гц), 2,28 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 1,98 (септ, 1H, J=6,8 Гц), 1,39 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н), 0,81 (д, 3Н, J=6,4 Гц), 0,80 (д, 3Н, J=6,4 Гц).

[0166] ¹³С ЯМР (100 МГц, DMSO) δ 208,2 (С), 167,0 (С), 166,8 (С), 136,7 (С), 131,2 (СН), 129,1 (СН), 128,6 (СН), 127,3 (СН), 125,9 (СН), 81,2 (С), 80,9 (С), 56,8 (СН), 51,4 (СН₂), 45,0 (СН₂), 37,7 (СН), 27,5 (СН₃), 27,4 (СН₃), 23,9 (СН), 22,3 (СН₃), 22,2 (СН₃).

[0167] MCBP-APCI (m/z) [M+H]⁺ рассчитано для C₂₆H₃₉O₅, 431,2792; найдено 431,2754.

Пример 3

Синтез (Е)-диэтил-2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоната (соединение формулы VIIa)

[0168] Концентрированный раствор (5Е,7E)-2-метил-8-фенилокта-5,7-диен-4-она (около 7,6 моль) разбавили толуолом. К раствору (5Е,7Е)-2-метил-8-фенилокта-5,7-диен-4-она (соединение формулы (VIII)) в толуоле при 20°С затем добавили диэтилмалонат (1,83 кг, 1,73 л, 1,5 экв.), триэтиламин (1,15 кг, 1,58 л, 1,5 экв.), и измельченный в порошок бромид лития (131 г, 0,2 экв.). Гетерогенную реакционную смесь перемешивали при 35-40°С в течение по меньшей мере 8 часов. Затем воду (8 л, 8 об.) загрузили непосредственно в перемешиваемую реакционную смесь и перемешивали при 35°С в течение 15-30 минут. Слоям дали разделиться, а водный слой удалили. Полученный раствор продукта использовали в следующем превращении без какой-либо дальнейшей обработки. В альтернативном варианте, продукт присоединения диэтилмалоната (E)-диэтил-2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоната (соединение формулы (VIIa)) также может быть выделен посредством концентрации раствора толуола и кристаллизации с получением (E)-диэтил-2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоната (соединения формулы (VIIa)).

[0169] ¹Н ЯМР (700 МГц, DMSO) δ 7,30 (м, 2Н), 7,30 (м, SH0, 7,21 (м, 1H), 6,39 (д, 1H) J=15,8 Гц), 6,14 (дд, 1H, J=15,99 Гц, J=8,9 Гц), 4,12 (кв, 2Н, J=7,13 Гц), 4,06 (м, 2Н), 3,68 (д, 1H, J=8,1 Гц), 3,33 (м, 1H), 2,73 (дд, 1H, J=16,9 Гц, J=9,0 Гц), 2,63 (м, 1H,), 2,28 (д, 2Н, 6,9 Гц), 1,98 (м, 1H, 6,7 Гц), 1,16 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 1,10 (т, 3Н, J=7,0 Гц), 0,81 (д, 3Н, J=6,6 Гц), 0,80 (д, 3Н, J=6,7 Гц).

[0170] ¹³С ЯМР (176 МГц, DMSO) δ 208,1 (С), 167,7 (С), 167,6 (С), 136,6 (С), 131,4 (СН), 128,9 (СН), 127,4 (СН), 125,9 (СН), 61,0 (СН₂), 60,8 (СН₂), 55,0 (СН), 51,3 (СН₂), 44,8 (СН₂), 37,7 (СН), 23,8 (СН), 22,3 (СН₃), 22,2 (СН₃), 13,9 (СН₃), 13,9 (СН₃).

[0171] MCBP-APCI (m/z) [M+H]⁺ рассчитано для C₂₂H₃₁O₅, 375,2166; найдено 375,2158.

Пример 4

Синтез (E)-2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоновой кислоты (соединение формулы (VI))

Способ А

[0172] Толуольный раствор (E)-ди-трет-бутил 2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоната (соединение формулы (VII)), полученный на предыдущей стадии, разбавили уксусной кислотой (50 мл) и при 60°С добавляли по каплям в течение 1 часа к перемешиваемому раствору, состоящему из уксусной кислоты (100 мл) и концентрированной водной соляной кислоты (75 мл). По завершении добавления полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при 60°С. Смеси продукта дали остыть в течение 30 минут до 20°С и добавили воду (200 мл). Два слоя энергично перемешивали при 20°С, а затем дали отстояться. Водный слой затем удалили, а толуольный слой концентрировали досуха. К полученному маслу добавили толуол (250 мл) и раствор нагрели до 60°С при перемешивании. Затем теплому толуольному раствору дали медленно остыть до 20°С в течение 1 часа, после чего из раствора осадили (E)-2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоновую кислоту (соединение формулы (VI)). Затем твердое вещество отфильтровали и влажный осадок промыли толуолом (100 мл). Затем влажный осадок сушили в вакууме при 30°С в течение 12 часов с получением (Е)-2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоновой кислоты (соединение формулы (VI)) в виде белого кристаллического твердого вещества (37,3 г, 62% от коричного альдегида (соединение формулы (IX)).

Способ В

[0173] В толуольный раствор (E)-диэтил-2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоната примера 3 (около 7,6 моль, соединение формулы (VIIa)) при 20-30°С загрузили 6 М водный раствор гидроксида натрия (5,05 л, 4 экв.), толуол (0,5 л или 0,5 об.) и этанол 200 г (2 об.) и содержимое перемешивали в течение не менее 4 ч при T_J=20°С. После завершения температуру довели до 35-50°С и после перемешивания в течение по меньшей мере 30 минут перемешивание прекратили, а слои разделили. Водный слой охладили до 0-5°С и рН довели концентрированной HCl до рН 0-1 (требуется 2,9 л или 4,7 экв.), поддерживая температуру на уровне 10°С или ниже в процессе добавления. Как только был достигнут желаемый рН, в емкость загрузили ТВМЕ (3 л, 3 об.) и двухфазную смесь нагрели до 20-25°С. Смесь перемешивали в течение 15-30 минут и слои разделили. К органическому слою добавили толуол (7 л, 7 об.) и воду (6 л, 6 об.) и смесь перемешивали в течение 15-30 минут. Слои разделили и добавляли толуол, пока не достигли наполнения 16-18 об. (3 л, 3 об.). Смесь перегнали до около 9-9,5 об. с использованием вакуумной перегонки, температуру довели до 40-45°С и в смесь внесли затравку из 5 г соединения VI (0,2% мас./мас. от теоретического выхода). Смесь перемешивали при 40-45°С в течение 30-60 минут. После того как визуально определили зарождение кристаллов, смесь разбавили толуолом до 12 объемов и выдерживали при 40-45°С в течение по меньшей мере 1 часа. Суспензию охладили до 10-20°С со скоростью 0,5°С/мин и выдерживали при 10-20°С в течение по меньшей мере 1 часа. Твердое вещество выделили фильтрованием, а осадок на фильтре промыли толуолом (2×7 об.). Твердое вещество сушили при 25-35°С в течение ночи в вакуумной печи с получением (Е)-2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоновой кислоты (соединение формулы (VI))

[0174] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,78 (ушир. с, 2Н), 7,32-7,27 (м, 4Н), 7,23-7,19 (м, 1H), 6,39 (д, 1H, J=16 Гц), 6,17 (дд, 1H, J=16, 8,4 Гц), 3,43 (д, 1H, J=8,4 Гц), 3,31-3,24 (м, 1H), 2,72 (дд, 1H, J=16,8, 8,8 Гц), 2,63 (дд, 1H, J=16,4, 4 Гц), 2,28 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 1,98 (септ, 1H, J=6,8 Гц), 0,81 (д, 3Н, J=6,4 Гц), 0,80 (д, 3Н, J=6,4 Гц).

[0175] ¹³С ЯМР (100 МГц, DMSO) δ 208,4 (С), 169,6 (С), 169,5 (С), 136,8 (С), 130,9 (СН), 129,6 (СН), 128,5 (СН), 127,3 (СН), 126,0 (СН), 55,7 (СН), 51,4 (СН₂), 45,1 (СН₂), 37,6 (СН), 23,9 (СН), 22,3 (СН₃), 22,2 (СН₃).

[0176] MCBP-APCI (m/z) [М+Н]⁺ рассчитано для C₁₈H₂₃O₅, 319,1540; найдено 319,1528.

Пример 5

Синтез (E)-2-изопропил-5-стирилциклогексан-1,3-диона (соединение формулы (III))

[0177] Триэтиламин (4,4 мл, 31,4 ммоль, 0,25 экв.) загрузили в перемешиваемую суспензию (E)-2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоновой кислоты (соединение формулы (VI)) (40,0 г, 126 ммоль, 1 экв.) в толуоле (210 мл). Полученную смесь нагрели до 110°С и оставили перемешиваться 2 часа. Затем реакционную смесь, содержащую не выделенную в чистом виде промежуточную (Е)-7-метил-5-оксо-3-стирилоктановую кислоту (соединение формулы V), оставили охлаждаться до 20°С, загрузили метанол (120 мл) и концентрированную водную соляную кислоту (10,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при 60°С. Полученную смесь, содержащую не выделенный в чистом виде промежуточный (Е)-метил-7-метил-5-оксо-3-стирилоктаноат (соединение формулы (IVa)), оставили охлаждаться до 20°С и промыли водой (200 мл). Промытый органический слой затем сушили вакуумной перегонкой до конечного объема раствора 120 мл. Раствор метилового эфира (E)-метил-7-метил-5-оксо-3-стирилоктаноата (соединение формулы IVa) затем охладили до 0°С. Затем раствор трет-бутоксида калия (19,7 г, 176 ммоль, 1,4 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (80 мл) добавляли по каплям в течение 1 часа к охлажденному раствору (E)-метил 7-метил-5-оксо-3-стирилоктаноат (соединение формулы (IVa)). После завершения добавления реакционную смесь нагревали в течение 30 минут до 20°С. Нагретый раствор перемешивали 1 час при 20°С. В полученную смесь продуктов затем загрузили 1,0 М водную соляную кислоту (180 мл) и двухфазную смесь перемешивали 10 минут. Водный слой затем удалили, а органический слой промыли 10% водным раствором хлорида натрия (2×160 мл). К раствору (E)-2-изопропил-5-стирилциклогексан-1,3-диона (соединения формулы (III)) затем добавляли метилциклогексан (400 мл) по каплям в течение 1 часа, после чего продукт начал выпадать в осадок. Затем суспензию отфильтровали и влажный осадок промыли метилциклогексаном (120 мл). Затем влажный осадок сушили в вакууме при 30°С в течение 12 часов с получением (E)-2-изопропил-5-стирилциклогексан-1,3-диона (соединения формулы (III)) в виде белого кристаллического твердого вещества (25,3 г, 79% от (E)-2-(7-метил-5-оксо-1-фенилокт-1-ен-3-ил)малоновой кислоты (соединения формулы (VI)).

[0178] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,33 (ушир. с, 1H, ОН), 7,39-7,37 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 2Н), 7,24-7,20 (м, 1H), 6,43 (д, 1H, J=16 Гц), 6,27 (дд, 1H, J=16, 7,2 Гц), 3,08 (септ, 1H, J=7,2 Гц), 2,87-2,78 (м, 1H), 2,40 (ушир., 4Н), 1,08 (д, 6Н, J=7,2 Гц).

[0179] ¹³С ЯМР (100 МГц, DMSO) δ 136,8 (С), 132,5 (СН), 128,9 (СН), 128,6 (СН), 127,3 (СН), 126,0 (СН), 119,2 (С), 36,1 (СН), 22,6 (СН), 20,4 (СН₃), другие атомы углерода подвергаются таутомеризации енолом.

[0180] MCBP-APCI (m/z) [М+Н]⁺ рассчитано для C₁₇H₂₁O₂, 257,1536; найдено 257,1519.

Пример 6

Синтез (E)-2-хлор-2-изопропил-5-стирилциклогексан-1,3-диона (соединение формулы (IIa))

[0181] В 1-литровый лабораторный реактор с рубашкой загрузили (Е)-2-изопропил-5-стирилциклогексан-1,3-дион (соединение формулы (III)) (55 г, 215 ммоль, 1 экв.) и метанол (495 мл), в результате чего получили гетерогенную суспензию. Смесь нагрели до внутренней температуры ~45-50°С, в этот момент получили гомогенный раствор. В этот раствор последовательно загрузили твердый 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин (23,3 г, 118 ммоль, 0,55 экв.) пятью равными порциями. Раствор продукта затем охладили до 40°С в течение 10 минут и внесли затравку из 146 мг (E)-2-хлор-2-изопропил-5-стирилциклогексан-1,3-диона (соединение формулы (IIa)). Смесь выдерживали в течение 30 минут, затем охладили до 23°С в течение 60 минут. Затем к суспензии по каплям в течение 1 часа добавляли воду (330 мл) и смесь перемешивали 30 минут при 20°С. Затем суспензию отфильтровали и влажный осадок промыли смесью 1:1 метанола и воды (2×110 мл). Затем влажный осадок сушили в вакууме при 45°С в течение 12 часов с получением (E)-2-хлор-2-изопропил-5-стирилциклогексан-1,3-диона (соединения формулы (IIa)) в виде белого кристаллического твердого вещества, существующего в виде смеси ~2:1 диастереомеров (60,0 г, 96%).

Изомер 1:

[0182] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,41-7,39 (м, 2Н), 7,36-7,32 (м, 2Н), 7,23-7,22 (м, 1H), 6,54 (д, 1H, J=16 Гц), 6,32 (дд, 1H, J=16, 7,2 Гц), 3,20-3,14 (м, 3Н), 2,84-2,77 (м, 1H), 2,73-2,72 (м, 1H), 2,70-2,69 (м, 1H), 0,82 (д, 6Н, J=6,8 Гц).

[0183] ¹³С ЯМР (100 МГц, DMSO) δ 198,5 (С), 136,5 (С), 130,4 (CH), 129,9 (CH), 128,6 (CH), 127,5 (CH), 126,1 (CH), 94,6 (С), 43,4 (СН₂), 35,0 (CH), 32,8 (CH), 16,7 (СН₃).

Изомер 2:

[0184] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,33-7,28 (м, 4Н), 7,25-7,21 (м, 2Н), 6,35 (дд, 1H, J=16, 2 Гц), 6,03 (дд, 1H, J=16, 5,6 Гц), 3,48 (дд, 1H, J=14,8, 6 Гц), 3,24-3,18 (м, 1H), 3,10 (септ, 1H, J=6,4 Гц), 2,86 (дд, 1H, J=14,8, 3,6 Гц), 0,83 (д, 6Н, J=6,4 Гц).

[0185] ¹³С ЯМР (100 МГц, DMSO) δ 199,6 (С), 136,1 (С), 130,3 (CH), 130,1 (CH), 128,6 (CH), 127,7 (CH), 126,1 (CH), 94,5 (С), 42,2 (СН₂), 34,7 (CH), 30,9 (CH), 16,9 (СН₃).

[0186] MCBP-APCI (m/z) [М+Н]⁺ рассчитано для C₁₇H₂₀ClO₂, 291,1146; найдено 291,1132.

Пример 7

Синтез (Е)-2-изопропил-5-стирилбензол-1,3-диола (соединение формулы (I))

[0187] В лабораторный реактор с рубашкой загрузили (E)-2-хлор-2-изопропил-5-стирилциклогексан-1,3-дион (соединение формулы (IIa)) (407 г, 1,4 моль, 1 экв.), хлорид тетраэтиламмония (464 г, 2,8 моль, 2 экв.) и ацетонитрил (1,2 л). Смесь нагревали до 75-80°С в течение 6 часов. Затем смесь продуктов охладили в течение 30 минут до 20°С и разбавили трет-бутилметиловым эфиром (3,26 л). Полученный раствор промыли четыре раза водой (по 2 л каждый раз). Полученный раствор концентрировали до объема ~610 мл. Загрузили уксусную кислоту (815 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении до объема ~1,3 л. Полученную суспензию нагревали до 55°С, пока она не достигла гомогенного состояния, затем медленно охладили до 35°С в течение 1 часа, в течение которого началось осаждение продукта. Метилциклогексан (6,5 л) добавляли к суспензии в течение 2 часов. После завершения добавления смесь дополнительно охладили до ~23°С в течение одного часа. Твердые вещества отфильтровали и дважды промыли смесью 6:1 метилциклогексана и АсОН. Выделенное твердое вещество затем сушили в вакууме при 80°С в течение 24 часов с получением (Е)-2-изопропил-5-стирилбензол-1,3-диола (соединения формулы (I)) в виде белого кристаллического твердого вещества (305 г, 86%).

[0188] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,05 (с, 2Н, ОН), 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,00 (д, 1H, J=16,4 Гц), 6,87 (д, 1H, J=16,4 Гц), 6,47 (с, 2Н), 3,43 (септ, 1H, J=7,2 Гц), 1,24 (д, 6Н, J=7,2 Гц).

[0189] ¹³С ЯМР (100 МГц, DMSO) δ 156,4 (С), 137,0 (С), 134,7 (С), 128,9 (СН), 128,7 (СН), 127,4 (СН), 126,7 (СН), 126,3 (СН), 120,1 (С), 105,1 (СН), 23,7 (СН), 20,6 (СН₃).

[0190] MCBP-APCI (m/z) [М+Н]⁺ рассчитано для C₁₇H₁₉O₂, 255,1380; найдено 255,1376.

Настоящее изобретение относится к вариантам способа получения соединения формулы (I) , которое обладает несколькими потенциально полезными биологическими реакциями, включая антибактериальную, антиокислительную и противораковую активность, или его соли или сольвата, к способам получения промежуточных соединений, а также к промежуточным соединениям для получения соединения формулы I. Один из вариантов способа получения соединения формулы I включает ароматизацию соединения формулы (II)

, где X представляет собой Cl, Br или I. Технический результат – разработка высокопродуктивного синтеза соединения формулы I без потенциальных проблем с токсичностью. 12 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 7 пр.

1. Способ получения соединения формулы (I) или его соли или сольвата

включающий ароматизацию соединения формулы (II)

где X представляет собой Cl, Br или I с получением соединения формулы (I).

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий галогенирование соединения формулы (III)

галогенирующим реагентом с получением соединения формулы (II).

3. Способ по п. 2, дополнительно включающий циклизацию соединения формулы (IV)

где R представляет собой С_1-4 алкил, с получением соединения формулы (III).

4. Способ по п. 3, дополнительно включающий этерификацию соединения формулы (V) или его соли

с получением соединения формулы (IV).

5. Способ по п. 4, дополнительно включающий декарбоксилирование соединения формулы (VI)

в присутствии основания с получением соединения формулы (V) или его соли.

6. Способ по п. 5, дополнительно включающий гидролиз соединения формулы (VII)

где каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой С_1-4 алкил; с получением соединения формулы (VI).

7. Способ по п. 6, дополнительно включающий добавление диалкилмалонового эфира к соединению формулы (VIII)

с получением соединения формулы (VII).

8. Способ по п. 7, дополнительно включающий конденсацию транс-коричного альдегида (IX)

с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII).

9. Способ получения соединения формулы (I) или его соли или сольвата

включающий:

a) декарбоксилирование соединения формулы (VI)

с образованием соединения формулы (V) или его соли

b) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IV)

где R представляет собой С_1-4 алкил;

c) циклизацию соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (III)

d) галогенирование соединения формулы (III) с образованием соединения формулы (II)

где X выбран из Br, Cl и I; и

e) ароматизацию соединения формулы (II) с образованием соединения формулы (I) или его соли или сольвата.

10. Способ по п. 9 дополнительно включающий одну или более из следующих стадий:

аа) получение соединения формулы (VI) способом, включающим:

i. конденсацию транс-коричного альдегида с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII)

ii. добавление диалкилмалонового эфира формулы R₁O(O)C-CH₂-C(O)OR₂, где каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой С_1-4 алкил, к соединению формулы (VIII) с образованием соединения формулы (VII)

где каждый из R₁ и R₂ является таким, как определено для диалкилмалонового эфира;

iii. гидролиз соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (VI); или

f) очистку соединения формулы (I), полученного на стадии (e), посредством кристаллизации.

11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что R на стадии (b) представляет собой метил, а Х на стадии (d) представляет собой хлор.

12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой этил.

13. Способ получения соединения формулы (I) или его соли или сольвата

включающий:

а) нагревание соединения формулы (VI)

с каталитическим триэтиламином с образованием соединения формулы (V)

b) нагревание соединения формулы (V) с метанолом и водной соляной кислотой с образованием соединения формулы (IVa)

c) обработку охлажденного раствора соединения формулы (IVa) трет-бутоксидом калия с образованием соединения формулы (III)

d) нагревание соединения формулы (III) с 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоином с образованием соединения формулы (IIa)

e) нагревание соединения формулы (IIa) с хлоридом тетраэтиламмония с образованием соединения формулы (I).

14. Способ по п. 13, дополнительно включающий одну или более из следующих стадий:

i. обработку метилизобутилкетона транс-коричным альдегидом в присутствии метанольного гидроксида натрия с образованием соединения формулы (VIII)

ii. обработку соединения формулы (VIII) диэтилмалонатом в присутствии бромида лития и триэтиламина с образованием соединения формулы (VIIa)

iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) гидроксидом натрия и этанолом с получением соединения формулы (VI),

f) очистку соединения формулы (I), полученного на стадии (е), посредством кристаллизации.

15. Способ получения соединения формулы (V) или его соли

включающий декарбоксилирование соединения формулы (VI)

в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли.

16. Способ получения соединения формулы (IVa)

включающий в себя этерификацию соединения формулы (V) или его соли,

с образованием соединения формулы (IVa).

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим в себя декарбоксилирование соединения формулы (VI)

в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли.

18. Способ получения соединения формулы (IIa)

включающий галогенирование соединения формулы (III)

с образованием соединения формулы (IIa).

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что соединение формулы (III) получают способом, включающим циклизацию соединения формулы (IVa)

с образованием соединения формулы (III).

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что соединение формулы (IVa) получают способом, включающим этерификацию соединения формулы (V) или его соли

с образованием соединения формулы (IVa).

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что соединение формулы (V) или его соль получают способом, включающим декарбоксилирование соединения формулы (VI)

в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли.

22. Способ по любому из пп. 15, 17 или 21, отличающийся тем, что соединение формулы (VI) получают способом, включающим:

i. конденсацию транс-коричного альдегида с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII)

ii. добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) с образованием соединения формулы (VIIa)

iii. гидролиз соединения формулы (VIIa) с образованием соединения формулы (VI).

23. Соединение формулы (V) или его соль

полученное способом, включающим:

a) конденсацию транс-коричного альдегида с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII)

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) с образованием соединения формулы (VIIa)

c) гидролиз соединения формулы (VIIa) с образованием соединения формулы (VI)

d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) в присутствии основания с образованием соединения формулы (V).

24. Соединение формулы (IVa)

полученное способом, включающим:

a) конденсацию транс-коричного альдегида с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII)

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) с образованием соединения формулы (VIIa)

c) гидролиз соединения формулы (VIIa) с образованием соединения формулы (VI)

d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли

е) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IVa).

25. Соединение формулы (IIa)

полученное способом, включающим:

a) конденсацию транс-коричного альдегида с метилизобутилкетоном с образованием соединения формулы (VIII)

b) добавление диэтилмалоната к соединению формулы (VIII) с образованием соединения формулы (VIIa)

c) гидролиз соединения формулы (VIIa) с образованием соединения формулы (VI)

d) декарбоксилирование соединения формулы (VI) в присутствии основания с образованием соединения формулы (V) или его соли

e) этерификацию соединения формулы (V) или его соли с образованием соединения формулы (IVa)

f) циклизацию соединения формулы (IVa) с образованием соединения формулы (III)

g) галогенирование соединения формулы (III) с образованием соединения формулы (IIa).

26. Соединение формулы (IIa)

27. Соединение формулы (IVa)

28. Соединение формулы (V) или его соль