АНТИ-CD39 АНТИТЕЛА, КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИ-CD39 АНТИТЕЛА, И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИ-CD39 АНТИТЕЛ Российский патент 2023 года по МПК C07K16/28 A61K39/395 A61P35/00 A61P37/04 

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

[0001] Для настоящей заявки испрашивается приоритет в отношении предварительной заявки США №62/539,527, поданной 31 июля 2017 года, которая включается в настоящий документ полностью посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ

[0002] В настоящем документе представлены антитела со специфичностью связывания с CD39 и композиции, содержащие эти антитела, включающие фармацевтические композиции, диагностические композиции и наборы. Также здесь представлены способы применения антител анти-CD39 в терапевтических и диагностических целях.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] CD39 представляет собой интегральный мембранный белок, который фосфогидролизует АТФ, в результате чего получают АДФ и АМФ. Человеческий CD39 это белок из 510 аминокислот с семью потенциальными N-связанными центрами гликозилирования, 11 цистеиновыми остатками и двумя трансмембранными областями. В структурном плане он характеризуется двумя трансмембранными доменами, малым цитоплазматическим доменом, содержащим NH₂- и СООН-терминальные сегменты, и большим внеклеточным гидрофобным доменом, состоящим из пяти высококонсервативных доменов, известных как апираза-консервативные области (ACR) 1-5, которые играют центральную роль в катаболической активности фермента. CD39 становится каталитически активным при его локализации на поверхности клетки, и его гликозилирование важно для фолдинга белка, мембранного таргетирования и ферментной активности.

[0004] CD39 конститутивно экспрессируется в селезенке, вилочковой железе, легких и плаценте, и в этих тканях он ассоциируется, главным образом, с эндотелиальными клетками и с популяциями иммунных клеток, такими как В-клетки, естественные клетки-киллеры, дендритные клетки, клетки Лангерганса, моноциты, макрофаги, мезангиальные клетки, нейтрофилы и регуляторные Т-лимфоциты (Treg). Учитывая то, что CD39, наряду с другими ферментами, вызывает разложение АТФ, АДФ и АМФ в аденозин, CD39 можно рассматривать как иммунологический переключатель, который переводит АТФ-управляемую активность провоспалительных иммунных клеток в противовоспалительное состояние, опосредованное аденозином.

[0005] В условиях новообразования раковые и иммунные клетки могут тесно взаимодействовать, создавая иммуносуппрессивную среду посредством высвобождения иммуномодулирующих факторов, которые способствуют росту новообразования. Экспрессия CD39 повышена во многих солидных опухолях (например, в случае колоректального рака, рака головы и шеи, рака поджелудочной железы (Kunzli и др., Am J Physiol, 2006, 292: 223-230), рака мочевого пузыря, рака мозга, рака груди, рака желудка, гепатоклеточной карциномы, рака легких, немелкоклеточного рака легкого (Li и др., Oncoimmunology, 2017, 6: 6), хронического лимфолейкоза (Pulte и др., Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2011, 11(4): 367-372) и лимфомы, меланомы (Dzhandzhugazyan и др., FEBS Letters, 1998, 430: 227-230), рака яичников и рака предстательной железы, помимо прочего), что указывает на то, что данный фермент участвует в развитии и прогрессировании злокачественных новообразований. Модуляторы CD39 могут найти применение в лечении данных типов рака.

[0006] Взаимодействие между клетками опухоли и их микросредой важно для онкогенеза. CD39 может участвовать в ускользании опухоли от иммунного надзора посредством ингибирования активации, клональной экспансии и хоминга опухолеспецифичных Т-клеток, нарушая уничтожение опухолевых клеток эффекторными Т-лимфоцитами. В дополнение к таким иммунорегуляторным функциям CD39 может напрямую участвовать в модуляции роста, дифференциации, инвазии, миграции раковых клеток, метастаза и ангиогенеза. CD39 важен как для начала ангиогенеза, так и для прогрессирования неоваскуляризации. CD39 в сосудистой сети является посредником в процессе ангиогенеза в моделях меланомы, злокачественных образований легких и печени у мышей.

[0007] Модуляторы активности CD39 также могут найти применение в лечении состояний, связанных с CD39, которые включают, помимо прочего, аутоиммунные заболевания и инфекции. В частности, модуляторы активности CD39 могут найти применение в лечении таких заболеваний, как, например, помимо прочего, целиакия (Cook и др., American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, 2017, Article in Press), колит (Longhi и др., JCI Insight. 2017, 2(9)), тромботические заболевания (Marcus и др., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, 1: 9-16), ВИЧ-инфекция (zur Wiesch и др., Journal of Virology, 2011, Feb: 1287-1297), ВГВ-инфекция, хроническая инфекция ИФН-альфа-устойчивым вирусом гепатита С и воспалительное заболевание кишечника (Friedman и др. PNAS, 2009, 106, 39: 16788-16793) и болезнь Крона (Bai и др., J Immunol, 2014, 3366-3377).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] В настоящем документе представлены антитела, которые селективно связываются с CD39. В некоторых вариантах осуществления такие антитела связываются с человеческим CD39. В некоторых вариантах осуществления такие антитела также связываются с гомологами человеческого CD39.

[0009] В некоторых вариантах осуществления антитела содержат минимум одну CDR последовательность, определяемую консенсусной последовательностью, представленной в настоящем описании изобретения. В некоторых вариантах осуществления антитела содержат иллюстративную CDR, V_H или V_L последовательность, представленную в настоящем описании изобретения, тяжелую цепь или легкую цепь, представленные в настоящем описании изобретения, либо их вариант. В некоторых аспектах таким вариантом является вариант с одной или несколькими консервативными аминокислотными заменами.

[0010] Также представлены композиции и наборы, содержащие эти антитела. В некоторых вариантах осуществления такими композициями являются фармацевтические композиции. Допускается применение любой подходящей фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления такой фармацевтической композицией является композиция для парентерального введения.

[0011] В настоящем описании изобретения также представлены методы применения описанных здесь антител анти-CD39. В некоторых вариантах осуществления таким методом является метод лечения. В некоторых вариантах осуществления таким методом является метод диагностики. В некоторых вариантах осуществления таким методом является метод анализа. В некоторых вариантах осуществления таким методом является метод очистки и/или количественного определения CD39.

[0012] В некоторых вариантах осуществления такие антитела используются для лечения заболевания или нарушения. В некоторых аспектах такое заболевание или нарушение выбираются из рака, аутоиммунного заболевания и инфекции.

КРАТКИЕ ОПИСАНИЯ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0013] НА ФИГ. 1 представлена таблица, показывающая моновалентную аффинность антител анти-huCD39 к внеклеточному домену рекомбинантного человеческого CD39. В таблице представлена кинетика связывания антител анти-CD39, взаимодействующих с внеклеточным доменом (ECD) растворимого рекомбинантного человеческого CD39 (ENTDP1), посредством биослойной интерферометрии (ForteBio Octet). Антитела анти-CD39 были захвачены на сенсор антител против Fc-фрагмента человека и подвержены действию ECD рекомбинантного человеческого CD39 с концентрацией в диапазоне 10-300 нМ. Эти кинетические данные глобально совместили с простой моделью связывания Ленгмюра 1:1, в результате чего получили значения скорости ассоциации (kon) и скорости диссоциации (koff). Равновесные константы диссоциации (K_D) рассчитали на основании значений kon и koff.

[0014] На ФИГ. 2А-Е показано ингибирование ферментного катаболизма АТФ и АДФ в Pi внеклеточным доменом (ECD) человеческого CD39. Рекомбинантный человеческий CD39 с конечной концентрацией в 10 нМ (A-D) либо 5 нМ (Е) инкубировали с анти-CD39 IgGs с конечной концентрацией 1 мкМ (A-D) либо 0.25 мкМ (Е) в 25 мМ Трис, 5 мМ CaCl₂, pH 7.5, при комнатной температуре в течение 2 часов. АТФ (500 мкМ) добавили к реакционной смеси и инкубировали при 37°С в течение 60 минут. Остаточные уровни АТФ в реакционной смеси измерили с использованием метода анализа CellTiter-Glo. Значения данных представляют собой значения двух параллельных анализов.

[0015] На ФИГ. 2F показаны антитела, которые связываются с клетками яичников китайского хомячка (ЯКХ), экспрессирующими CD39 человека или яванского макака.

[0016] На ФИГ. 3 показан анализ связывания антител с клетками MEL-28 (А) и 721 (В). Антитела анти-CD39 (номера всех клонов антител показаны на рисунке) титрировали в диапазоне от 15 до 0.001 мкг/мл. EC₅₀ вычислили при помощи программного обеспечения GraphPad Prism. На рисунке представлены три независимых эксперимента.

[0017] На ФИГ. 4 представлена оценка управляемого антителами ингибирования гидролиза CD39 АТФ на клетках MEL-28 в краткосрочном анализе АТФ. На ФИГ. 4А показаны результаты сравнения антител анти-CD39 с неспецифическими низкомолекулярными ингибиторами РОМ-1 и ARL. Ингибирование определяется снижением высвобождения фосфатов (Pi). Данные являются репрезентативными для минимум 10 независимых экспериментов. Антитела анти-CD39 (номера всех клонов антител показаны на рисунке) титрировали в диапазоне от 15 до 0.001 мкг/мл. Значения IC50 рассчитали при помощи программного обеспечения GraphPad Prism, что можно видеть на ФИГ. 4В. Было проведено три независимых эксперимента.

[0018] На ФИГ. 5 приведена иллюстрация количественного определения, когда на клетки MEL-28 воздействуют ферментными ингибиторами CD39. На ФИГ. 5А приведена оценка уровней АТФ после инкубирования клеток MEL-28 с титрованием дозы антител анти-CD39, которые ингибируют активность ферментов. На ФИГ. 5В представлены значения IC50, рассчитанные при помощи GrapPad Prism. Было проведено минимум три независимых эксперимента.

[0019] На ФИГ. 6 показано, что для антител был проведен анализ на ингибирование ферментной активности CD39 на протяжении ночи на клетках MEL-28. На ФИГ. 6А показано, что антитела анти-CD39 (каждый номер представляет уникальный клон, показанный на рисунке) титрировали в диапазоне от 100 нМ до 0.000610 нМ. На ФИГ. 6В представлены значения IC50, рассчитанные при помощи программного обеспечения GraphPad Prism. Представлено три независимых эксперимента.

[0020] На ФИГ. 7 показаны результаты испытаний для антител на связывание с CD39 на первичных В-клетках человека и яванского макака. На ФИГ. 7А показано, что антитела анти-CD39 титрировали на очищенных В-клетках от здорового донора и обнаруживали при помощи вторичного антитела против IgG-PE человека. Значение ЕС50 было рассчитано при помощи программного обеспечения GrapPad Prism. На ФИГ. 7В показано, что антитела анти-CD39 титрировали на мононуклеарных клетках периферической крови яванского макака и выявляли при помощи вторичного антитела против IgG-PE человека. В-клетки гейтировали при помощи программного обеспечения FlowJo, значения EC₅₀ вычисляли при использовании GraphPad Prism.

[0021] На ФИГ. 8 представлены антитела, которые были проанализированы на ингибирование активности CD39 на первичных В-клетках человека. Антитела анти-CD39 (каждый уникальный номер клона антитела показан на рисунке) титрировали в диапазоне от 100 до 0.00013 нМ.

[0022] На ФИГ. 9 представлена оценка ингибирования активности CD39 на первичных моноцитах человека (а) и яванского макака (b). Антитела анти-CD39 (каждый номер представляет уникальный номер клона антитела, что показано на рисунке) титрировали в диапазоне от 100 до 0.00013 нМ и выдерживали с моноцитами в присутствии АТФ. Высвобождение фосфата при воздействии CD39 на АТФ определяли в количественном отношении посредством анализа с использованием малахитового зеленого.

[0023] На ФИГ. 10 показано связывание антител анти-CD39 на очищенных человеческих CD4⁺CD25⁺CD127^{тусклых} регуляторных Т-клетках посредством метода анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией. Антитела анти-CD39 титрировали на очищенных регуляторных Т-клетках от здорового донора и обнаруживали при помощи вторичного антитела против IgG человека. EC₅₀ вычислили при помощи программного обеспечения GraphPad Prism.

[0024] На ФИГ. 11 показаны результаты анализа способности антител ингибировать активность CD39 первичных регуляторных Т-клеток. CD24⁺CD25⁺CD127^{тусклые} регуляторные Т-клетки инкубировали с последовательно разбавленными антителами анти-CD39 и анализировали на АТФазную активность после добавления экзогенного АТФ. Для определения активности CD39 использовали свободный фосфат (Pi).

[0025] На ФИГ. 12 показано, что использование антител анти-CD39 повышает процент ИФН-гамма-продуцирующих CD8⁺ Т-клеток, которые реагируют на пептиды ЦМВ при анализе вторичного ответа на антиген.

[0026] На ФИГ. 13 показана оценка для антител на ингибирование активности CD39 на MEL-28 (ФИГ. 13А.) и человеческих моноцитах (ФИГ. 13В.) в сравнении с антителами анти-CD39, сгенерированными на основе Innate/Orega (BY-40v9) и Igenica (9-8В), и их вариантов. Антитела анти-CD39 титрировали в соответствии с указаниями и инкубировали в присутствии АТФ. Высвобождение фосфата при воздействии CD39 на АТФ определяли в количественном отношении посредством анализа с использованием малахитового зеленого.

[0027] На ФИГ. 14A-G приведены примеры антител. На ФИГ. 14А приведены примеры антител, которые связываются с ECD растворимого рекомбинантного CD39 и клеточным CD39, но не ингибируют АТФазную активность и не конкурируют с клеточными ингибиторами за связывание с ингибиторами ECD. На ФИГ. 14В приведены примеры антител, которые обладают ограниченной способностью ингибировать АТФазную активность растворимого рекомбинантного и клеточного CD39 и связываются отдельно от других ингибиторов клеточного CD39. На ФИГ. 14С представлены примеры антител, которые ингибируют АТФазную активность ECD растворимого рекомбинантного CD39, но не ингибируют клеточный CD39 и связываются отдельно от других ингибиторов ECD CD39. На ФИГ. 14D представлены примеры антител, которые ингибируют АТФазную активность ECD и клеточного CD39 и связываются отдельно от других ингибиторов ECD CD39 и/или клеточных ингибиторов. На ФИГ. 14Е представлены примеры ингибирующих антител, которые очевидно связываются с CD39. На ФИГ. 14Е приведены две таблицы. Таблица 1 и Таблица 2. В Таблице 1 приведены примеры ингибирующих антител, которые очевидно связываются с CD39. В Таблице 2 приведены примеры ингибирующих антител, которые связываются с критическими, формирующими очевидную связь остатками с CD39. На ФИГ. 14F и ФИГ. 14G приведены графики анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией, указывающие на важность определенных остатков человеческого CD39.

[0028] На ФИГ. 15 показано, что антитела анти-CD39 ингибируют CD39 на 75-90%. Антитела анти-CD39 (100 нМ), антитело изотипического контроля (100 нМ) или ARL (200 мкМ) инкубировали с клетками MEL-28, эндогенно экспрессирующими CD39, в течение 2 часов. Затем добавили АТФ и контролировали скорость гидролиза АТФ в Pi посредством CD39 при помощи анализа на обнаружение кинетического Pi EnzChek. Первоначальную ферментную скорость, v0, определяли по линейной области кривой взаимосвязи Pi и времени на протяжении первых 15 минут после добавления АТФ. Каждое значение представляет собой значение 3 параллельных анализов.

[0029] На ФИГ. 16А-В показано, что ингибитор CD39 29872 не является конкурентным ингибитором из-за подавления V_max суппрессии.

[0030] На ФИГ. 17 показано, что антитела анти-CD39 могут индуцировать интернализацию CD39 на моноцитах яванского макака.

[0031] На ФИГ. 18 приведено сравнение систем нумерации Кабата и Чотиа для CDR-H1. Источник: Martin A.C.R. (2010). Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In R. Kontermann & S. (Eds.), Antibody Engineering vol. 2 (pp. 33-51). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg.

[0032] На ФИГ. 19 показано, что антитело анти-CD39 повышает пролиферацию стимулированных CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток.

[0033] На ФИГ. 20 показано, что антитело анти-CD39 повышает стимулированную секрецию мононуклеарными клетками периферической крови INF-γ, TNF-α и IL-2.

[0034] На ФИГ. 21 показано, что антитело анти-CD39 повышает стимулированную секрецию мононуклеарными клетками периферической крови INF-γ, TNF-α, IL-2 и IL-1β.

[0035] На ФИГ. 22 показано, что ингибирование CD39 приводит к накапливанию АТФ и блокирует создание аденозина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

1. Определения

[0036] Если не дано иное определение, все специальные термины, обозначения и другая научная терминология, используемая в настоящем документе, имеют значения, которые обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится данное изобретение. В некоторых случаях в настоящем документе приводятся термины с общепонятными значениями в целях ясности и/или для удобства, и включение таких определений в настоящий документ не обязательно должно трактоваться как указание на отличие от того, что обычно понимается в данной области техники. Техники и процедуры, описанные или упомянутые в настоящем документе, как правило, хорошо известны и широко применяются с использованием традиционных методов специалистами в данной области техники, например, широко применяемые методы молекулярного клонирования, описанные в работе Sambrook и др., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. В соответствующих случаях процедуры, включающие использование имеющихся в продаже наборов и реагентов, обычно проводятся в соответствии с описанными производителем протоколами и/или параметрами, если не указано иное.

[0037] В контексте настоящего документа единственное число подразумевает использование множественного числа, если контекст явно не предполагает иное.

[0038] Термин "около" обозначает и включает указанное значение и диапазон значений выше и ниже данного значения. В некоторых вариантах осуществления термин "около" обозначает указанное значение ±10%, ±5% или ±1%. В некоторых вариантах осуществления термин "около" обозначает указанное значение ± одно стандартное отклонение от данного значения.

[0039] Термин "их комбинация" включает любую возможную комбинацию элементов, к которым относится данный термин.

[0040] Термины "CD39" и "антиген CD39" и "кластер дифференцировки 39" в настоящем документе используются взаимозаменяемо. CD39 также известен как эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза-1 (ген: ENTPD1; белок: NTPDase1, См www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/953). CD39 также обозначается как АТФ-дифосфогидролаза и SPG64. Все из данных указанных терминов могут применяться взаимозаменяемо. Если не указано иное, данные термины включают любые варианты, изоформы и видовые гомологи человеческого CD39, которые естественно экспрессируются клетками или которые экспрессируются клетками, трансфицированными геном CD39. В некоторых вариантах осуществления белки CD39 включают мышиные CD39. В некоторых вариантах осуществления белки CD39 включают CD39 яванского макака.

[0041] Термин "иммуноглобулин" означает класс структурно родственных белков, обычно содержащих две пары полипептидных цепей: одну пару легких (L) цепей и одну пару тяжелых (Н) цепей. В "интактном иммуноглобулине" все четыре из этих цепей взаимосвязаны дисульфидными связями. К настоящему времени структура иммуноглобулинов хорошо охарактеризована. См., например, Paul, Fundamental Immunology 7th ed., Ch. 5 (2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Если описать вкратце, каждая тяжелая цепь обычно содержит вариабельную область тяжелой цепи (V_H) и константную область тяжелой цепи (C_H). Константная область тяжелой цепи обычно содержит три домена. C_H1, C_H2 и C_H3. Каждая легкая цепь обычно содержит вариабельную область легкой цепи (V_L) и константную область легкой цепи. Константный участок легкой цепи обычно содержит один домен, который сокращается как C_L.

[0042] Термин "антитело" описывает тип молекулы иммуноглобулина и используется в настоящем документе в своем самом широком значении. В частности, термин "антитело" включает интактные антитела (например, интактные иммуноглобулины) и фрагменты антитела. Антитела включают минимум один антигенсвязывающий домен. Одним примером антигенсвязывающего домена является антигенсвязывающий домен, сформированный V_H-V_L димером. "Антитело CD39," "антитело анти-CD39," "CD39 Ab," "CD39-специфическое антитело" или "анти-CD39 Ab" означает антитело, описанное в настоящем документе, которое специфически связывается с антигеном CD39. В некоторых вариантах осуществления антитело связывается с внеклеточным доменом CD39.

[0043] Области V_H и V_L можно далее разделить на области гипервариабельности ("гипервариабельные области (HVR)"; также называемые "определяющие комплементарность области" (CDR)), перемежающиеся областями, которые являются более консервативными. Эти более консервативные области называются каркасными областями (FR). Каждая область V_H и V_L обычно содержит три CDR и четыре FR, организованные в следующей последовательности (от N-конца до С-конца): FR1 - CDR1 -FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4. CDR участвуют в связывании антигена и обеспечивают специфичность антигена и аффинность связывания антитела. См. работу Kabat и др., Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, которая включается в настоящий документ полностью посредством ссылки.

[0044] Легкую цепь от любого вида позвоночных можно отнести к одному из двух типов, называемых каппа и лямбда, в зависимости от последовательности константного домена.

[0045] Тяжелую цепь от любого вида позвоночных можно отнести к одному из пяти различных классов (или изотипов): IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. Эти классы также обозначаются α, δ, ε, γ и μ, соответственно. Классы IgG и IgA далее разделяются на подклассы на основании различий в последовательности и функции. Для человека выделяются следующие подклассы: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2.

[0046] Специалист в данной области может определить границы аминокислотной последовательности CDR при помощи одной из нескольких известных номенклатур, включая номенклатуры, описанные в работе Kabat и др., выше (номенклатура Кабата); Al-Lazikani и др., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 (номенклатура Чотиа); MaeCallum и др., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745 (номенклатура Contact); Lefranc и др., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 (номенклатура IMGT); и Honegge and , J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 (номенклатура АНо), каждая из которых включается в настоящий документ полностью посредством ссылки.

[0047] В Таблице 1 представлены позиции CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 согласно номенклатурам Кабата и Чотиа. Для CDR-H1 нумерация остатков указана по обеим номенклатурам Кабата и Чотиа. На ФИГ. 1 приведено сравнение номенклатур Кабата и Чотиа для CDR-H1. См. Martin (2010), выше.

[0048] Если не указано иное, в качестве номенклатуры для идентификации определенной области CDR в настоящем документе используется номенклатура Кабата/Чотиа. В случае, если имеются расхождения для остатков, которые охватываются этими двумя номенклатурами, указывается, какая именно номенклатура используется - Кабата либо Чотиа.

[0049] "Номенклатура ЕС" обычно используется для обозначения остатка в константной области тяжелой цепи антитела (например, см. Kabat и др., выше). Если не указано иное, номенклатура ЕС используется для обозначения остатков в константных областях тяжелой цепи антитела, описанных в настоящем документе.

[0050] "Фрагмент антитела" означает часть интактного антитела, такую как антигенсвязывающую или вариабельную область интактного антитела. Фрагменты антитела включают, например, Fv фрагменты. Fab фрагменты, F(ab')₂ фрагменты. Fab' фрагменты, scFv (sFv) фрагменты и scFv-Fc фрагменты.

[0051] "Fv" фрагменты включают нековалентносвязанный димер одного вариабельного домена тяжелой цепи и одного вариабельного домена легкой цепи.

[0052] "Fab" фрагменты включают, в дополнение к вариабельным доменам тяжелой и легкой цепей, константный домен легкой цепи и первый константный домен (C_H1) тяжелой цепи. Fab фрагменты могут создаваться, например, при расщеплении папаином полноразмерного антитела.

[0053] "F(ab')₂" фрагменты содержат два Fab' фрагмента, соединенных дисульфидными связями рядом с шарнирной областью. F(ab')₂ фрагменты могут создаваться, например, при расщеплении пепсином интактного антитела. F(ab') фрагменты могут диссоциироваться, например, под воздействием β-меркаптоэтанола.

[0054] "Одноцепочечные Fv" или "sFv" или "scFv" фрагменты антитела содержат V_H домен и V_L домен в одной полипептидной цепи. V_H и V_L обычно соединяются пептидным линкером. См. работы A. (1994). Antibodies from Escherichia coli. In Rosenberg M. & Moore G.P. (Eds.), The Pharmacology of Monoclonal Antibodies vol. 113 (pp. 269-315). Springer-Verlag, New York, включенные в настоящий документ полностью посредством ссылки. "scFv-Fc" фрагменты содержат scFv, присоединенный к Fc домену. Например, Fc домен может присоединяться к С-концу scFv. Fc может следовать за V_H или V_L, в зависимости от ориентации вариабельных доменов в scFv (i.e., V_H-V_L или V_L-V_H). Может использоваться любой подходящий Fc домен, известный в данной области техники или описанный в настоящей работе.

[0055] Термин "моноклональное антитело" означает антитело из популяции, главным образом, гомогенных антител. Популяция, главным образом, гомогенных антител включает антитела, которые, главным образом, похожи и которые связываются с одним и тем же эпитопом (эпитопами), за исключением вариантов, которые могут обычно возникать во время образования моноклонального антитела. Такие варианты обычно присутствуют только в незначительных количествах. Моноклональное антитело обычно получают в процессе, который включает выбор одного антитела из множества антител. Например, таким процессом выбора может быть выбор уникального клона из множества клонов, такого как пул гибридомных клонов, фаговых клонов, дрожжевых клонов, бактериальных клонов или других клонов с рекомбинантной ДНК. Выбранное антитело может быть в дальнейшем изменено, например, для улучшения аффинности к мишени ("созревание аффинности"), для гуманизации антитела, для улучшения его продуцирования в клеточной культуре и/или для снижения его иммуногенности в субъекте.

[0056] Термин "химерное антитело" означает антитело, в котором часть тяжелой и/или легкой цепи получают от определенного источника или вида, а оставшуюся часть тяжелой и/или легкой цепи получают от другого источника или вида.

[0057] "Гуманизированные" формы антител нечеловеческого происхождения являются химерными антителами, которые содержат минимальную последовательность, полученную от антитела нечеловеческого происхождения. Гуманизированным антителом обычно является человеческий иммуноглобулин (реципиентное антитело), в котором остатки от одной или нескольких CDR замещаются остатками от одной или нескольких CDR антитела нечеловеческого происхождения (донорское антитело). Донорским антителом может быть любое подходящее антитело нечеловеческого происхождения, например, антитело мыши, крысы, курицы или нечеловекообразного примата с необходимой специфичностью, аффинностью или биологическим действием. В некоторых случаях выбранные остатки каркасной области реципиентного антитела замещаются соответствующими остатками каркасной области от донорского антитела. Гуманизированные антитела также могут содержать остатки, которые нельзя обнаружить у реципиентного антитела или донорского антитела. Такие модификации могут выполняться для дальнейшего улучшения функции антител. Более подробную информацию см. в работах Jones и др., Nature, 1986, 321:522-525; Riechmann и др., Nature, 1988, 332:323-329; и Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-596, каждая из которых включается в настоящий документ полностью посредством ссылки.

[0058] "Человеческое антитело" - антитело, которое имеет аминокислотную последовательность, соответствующую последовательности антитела, созданного человеком или человеческой клеткой либо полученного от источника нечеловеческого происхождения, который использует спектр человеческих антител или последовательности, кодирующие человеческое антитело (например, полученные от источников человеческого происхождения или созданные de novo). Следует особо отметить, что человеческие антитела не включают гуманизированные антитела.

[0059] "Выделенное антитело" - антитело, которое было выделено и/или восстановлено из компонента его естественной среды. Компоненты естественной среды могут включать ферменты, гормоны и другие белковые или небелковые материалы. В некоторых вариантах осуществления выделенное антитело очищается до степени, достаточной для получения минимум 15 остатков N-конца или внутренней аминокислотной последовательности, например, при помощи секвенатора с вращающимся стаканом. В некоторых вариантах осуществления выделенное антитело очищается до гомогенности посредством электрофореза (например, SDS-PAGE) в восстанавливающих или невосстанавливающих условиях, с детекцией при помощи кумасси голубого или серебряного. Выделенное антитело включает антитело in situ в рекомбинантных клетках, если отсутствует минимум один компонент естественной среды антитела. В некоторых аспектах выделенное антитело приготовляют посредством минимум одного этапа очищения.

[0060] В некоторых вариантах осуществления выделенное антитело очищают до минимум 80%, 85%, 90%, 95% или 99% по весу. В некоторых вариантах осуществления выделенное антитело предоставляется в виде раствора, содержащего минимум 85%, 90%, 95%, 98%, 99%-100% по весу антитела, а оставшуюся часть веса представляет вес других материалов, растворенных в растворителе.

[0061] "Аффинность" означает прочность совокупности нековалентных взаимодействий между одним участком связывания молекулы (например, антитела) и его партнером по связыванию (например, антигеном). Если не указано иное, в контексте настоящего документа "аффинность связывания" означает истинную аффинность связывания, которая отражает взаимодействие 1:1 между членами связывающейся пары (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы Х к ее партнеру Y можно, в общем, представить константой диссоциации (K_D). Аффиность можно измерить распространенными методами, известными в данной области, включая методы, описанные в настоящем документе. Аффинность можно определить, например, при помощи технологии поверхностного плазменного резонанса (SPR), к примеру, прибора Biacore^®.

[0062] Что касается связывания антитела с целевой молекулой, термины "специфическое связывание", "специфически связывается с", "специфический к", "селективно связывается" и "селективный к" в отношении определенного антигена (например, полипептидной мишени) или эпитопа на определенном антигене означает связывание, которое значительно отличается от неспецифического или неселективного взаимодействия. Специфическое связывание можно измерить, например, посредством определения связывания молекулы по сравнению со связыванием контрольной молекулы. Специфическое связывание также можно определить посредством конкуренции с контрольной молекулой, которая схожа с мишенью, например, преобладающей немеченой мишенью. В этом случае специфическое связывание определяется, если связывание меченой мишени с зондом конкурентно ингибируется преобладающей немеченой мишенью.

[0063] Термин "k_d" (сек^-1) в контексте настоящего документа означает константу скорости диссоциации определенного взаимодействия антитела и антигена. Данное значение также называют значением k_off.

[0064] Термин "k_a" (M^-1×сек^-1) в контексте настоящего документа означает константу скорости ассоциации определенного взаимодействия антитела и антигена. Это значение также называют значением k_on.

[0065] Термин "K_D" (M) в контексте настоящего документа означает константу равновесия при диссоциации определенного взаимодействия антитела и антигена. K_D = k_d/k_a.

[0066] Термин "K_A" (М^-1) в контексте настоящего документа означает константу равновесия при ассоциации определенного взаимодействия антитела и антигена. K_A = k_a/k_d.

[0067] Антителом "с созревшей аффинностью" является антитело с одним или несколькими изменениями в одной или нескольких областях CDR или FR, которые обуславливают улучшение в аффинности антитела к его антигену, по сравнению с исходным антителом, в котором нет такого изменения (изменений). В одном варианте осуществления антитело с созревшей аффинностью имеет наномолярную или пикомолярную аффинность к целевому антигену. Антитела с созревшей аффинностью могут создаваться при помощи различных методов, известных в данной области. Например, в работе Marks и др. (Bio/Technology, 1992, 10:779-783, включенной в настоящий документ полностью посредством ссылки) описывается созревание аффинности посредством перетасовки доменов V_H и V_L. Случайный мутагенез остатков CDR и/или каркаса описан, например, в работах Barbas и др. (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:3809-3813); Schier и др., Gene, 1995, 169:147-155; Yelton и др., J. Immunol., 1995, 155:1994-2004; Jackson и др., J. Immunol., 1995, 154:3310-33199; и Hawkins и др., J. Mol. Biol., 1992, 226:889-896, каждая из которых включается в настоящий документ полностью посредством ссылки.

[0068] При использовании в настоящем документе в контексте двух или нескольких антител термин "конкурирует с" или "кросс-конкурирует с" означает, что два или несколько антител конкурируют за связывание с антигеном (например, CD39). В одном типовом анализе CD39 наносят на планшет и позволяют ему связаться с первым антителом, после чего добавляют второе, меченое антитело. Если присутствие первого антитела уменьшает связывание второго антитела, тогда эти антитела конкурируют. Термин "конкурирует с" также включает комбинации антител, в которых одно антитело уменьшает связывание другого антитела, но в которых конкуренция не наблюдается, когда антитела добавляются в обратном порядке. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления первое и второе антитела ингибируют связывание друг друга независимо от порядка, в котором они добавляются. В некоторых вариантах осуществления одно антитело уменьшает связывание другого антитела с его антигеном минимум на 50%, минимум на 60%, минимум на 70%, минимум на 80% или минимум на 90%.

[0069] Термин "эпитоп" означает часть антигена, способную к специфическому связыванию с антителом. Эпитопы часто состоят из поверхностно-доступных аминокислотных остатков и/или сахарных боковых цепей и могут иметь специфические трехмерные структурные характеристики, а также специфические зарядные характеристики. Конформационные и неконформационные эпитопы различаются тем, что связывание с первыми, но не с последними утрачивается в присутствии денатурирующих растворителей. Эпитоп может содержать аминокислотные остатки, которые принимают прямое участие в связывании, и другие аминокислотные остатки, которые напрямую не участвуют в связывании. Эпитоп, с которым связывается антитело, можно определить при помощи известных методов определения эпитопов, таких как, например, проверки на связывание антитела с вариантами CD39 с различными точковыми мутациями.

[0070] "Процент идентичности" между полипептидной последовательностью и эталонной последовательностью определяется как процентное соотношение аминокислотных остатков в полипептидной последовательности, которые идентичны аминокислотным остаткам в эталонной последовательности, после выравнивания последовательностей и гэпов, в случае необходимости, для достижения максимального процента идентичности последовательностей. Выравнивание в целях определения процента идентичности аминокислотных последовательностей можно обеспечить различными способами, известными в данной области техники, например, при помощи общедоступного компьютерного программного обеспечения, такого как BLAST, BLAST-2, ALIGN, MEGALIGN (DNASTAR), CLUSTALW или CLUSTAL OMEGA. Специалисты в данной области могут определить соответствующие параметры для выравнивания последовательностей, включая любые алгоритмы, необходимые для достижения максимального выравнивания по всей длине сравниваемых последовательностей.

[0071] "Консервативная замена" или "консервативная аминокислотная замена" означают замену одной или нескольких аминокислот одной или несколькими химически или фукционально схожими аминокислотами. В данной области хорошо известны таблицы консервативных замен, представляющие похожие аминокислоты. Полипептидные последовательности с такими заменами известны как "консервативно модифицированные варианты". Такие консервативно модифицированные варианты дополняют, но не исключают полиморфные варианты, межвидовые гомологи и аллели. Например, следующие группы аминокислот считаются консервативными заменами друг для друга.

Дополнительные консервативные замены можно найти, например, в работе Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties 2nd ed. (1993) W.H. Freeman & Co., New York, NY. Антитело, созданное при помощи одной или нескольких консервативных замен аминокислотных остатков в исходном антителе, называют "консервативно модифицированным вариантом".

[0072] Термин "аминокислота" означает двадцать распространенных аминокислот природного происхождения. Аминокислоты природного происхождения включают аланин (Ala; А), аргинин (Arg; R), аспарагин (Asn; N), аспарагиновую кислоту (Asp; D), цистеин (Cys; С); глутаминовую кислоту (Glu; Е), глутамин (Gln; Q), глицин (Gly; G); гистидин (Н-; Н), изолейцин (Ile; I), лейцин (Leu; L), лизин (Lys; K), метионин (Met; М), фенилаланин (Phe; F), пролин (Pro; Р), серии (Ser; S), треонин (Thr; Т), триптофан (Trp; W), тирозин (Tyr; Y) и валин (Val; V).

[0073] "Лечение" любого заболевания или нарушения означает, в некоторых вариантах осуществления, уменьшение интенсивности заболевания или нарушения, имеющегося у субъекта. В другом варианте осуществления "лечение" включает уменьшение интенсивности минимум одного физического параметра, который субъект может не воспринимать. В другом варианте осуществления "лечение" включает модуляцию заболевания или нарушения физически (например, посредством стабилизации невоспринимаемого симптома), или физиологически (например, посредством стабилизации физического параметра), или и физически, и физиологически одновременно. В другом варианте осуществления "лечение" включает откладывание или предотвращение наступления заболевания или нарушения.

[0074] В контексте настоящего документа "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" означает количество антитела или композиции, которое при введении субъекту является эффективным для лечения заболевания или нарушения.

[0075] В контексте настоящего документа "субъект" означает субъект-млекопитающее. Примеры субъектов, помимо прочего, включают людей, обезьян, собак, кошек, мышей, крыс, коров, лошадей, верблюдов, пернатых, коз и овец. В некоторых вариантах осуществления таким субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется рак, аутоиммунное заболевание или состояние и/или инфекция, которые можно лечить при помощи описанных здесь антител. В некоторых вариантах осуществления таким субъектом является человек, у которого подозревают наличие рака, аутоиммунного заболевания или состояния и/или инфекции.

2. Антитела

[0076] Здесь представлены антитела, которые селективно связываются с человеческим CD39, а также с нуклеиновыми кислотами, которые кодируют антитела. В некоторых аспектах антитело селективно связывается с внеклеточным доменом человеческого CD39.

[0077] В некоторых аспектах антитело связывается с гомологами человеческого CD39. В некоторых аспектах антитело связывается с гомологом человеческого CD39 от вида, выбранного среди обезьян, мышей, собак, кошек, крыс, коров, лошадей, коз и овец. В некоторых аспектах таким гомологом является гомолог яванского макака. В некоторых аспектах таким гомологом является гомолог мыши.

[0078] В некоторых вариантах осуществления антитело имеет одну или несколько CDR с определенными длинами, в плане количества аминокислотных остатков. В некоторых вариантах осуществления CDR-H1 антитела по Чотиа имеет 6, 7, 8 или 9 остатков в длину. В некоторых вариантах осуществления CDR-H1 антитела по Кабату имеет 4, 5, 6 или 7 остатков в длину. В некоторых вариантах осуществления CDR-H2 антитела по Чотиа имеет 5, 6 или 7 остатков в длину. В некоторых вариантах осуществления CDR-H2 антитела по Кабату имеет 15, 16, 17 или 18 остатков в длину. В некоторых вариантах осуществления CDR-H3 антитела по Кабату/Чотиа имеет 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 остатков в длину.

[0079] В некоторых аспектах CDR-L1 антитела по Кабату/Чотиа имеет 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 остатков в длину. В некоторых аспектах CDR-L2 антитела по Кабату/Чотиа имеет 6, 7 или 8 остатков в длину. В некоторых аспектах CDR-L3 антитела по Кабату/Чотиа имеет 8, 9, 10, 11 или 12 остатков в длину.

[0080] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит легкую цепь. В некоторых аспектах такой легкой цепью является легкая цепь каппа. В некоторых вариантах осуществления такой легкой цепью является легкая цепь лямбда.

[0081] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит тяжелую цепь. В некоторых аспектах такой тяжелой цепью является IgA. В некоторых аспектах такой тяжелой цепью является IgD. В некоторых аспектах такой тяжелой цепью является IgE. В некоторых аспектах такой тяжелой цепью является IgG. В некоторых аспектах такой тяжелой цепью является IgM. В некоторых аспектах такой тяжелой цепью является IgG1. В некоторых аспектах такой тяжелой цепью является IgG2. В некоторых аспектах такой тяжелой цепью является IgG3. В некоторых аспектах такой тяжелой цепью является IgG4, В некоторых аспектах этой тяжелой цепью является IgA1. В некоторых аспектах этой тяжелой цепью является IgA2.

[0082] В некоторых вариантах осуществления таким антителом является фрагмент антитела. В некоторых аспектах таким фрагментом антитела является Fv фрагмент. В некоторых аспектах таким фрагментом антитела является Fab фрагмент. В некоторых аспектах таким фрагментом антитела является F(ab')₂ фрагмент. В некоторых аспектах таким фрагментом антитела является Fab' фрагмент. В некоторых аспектах таким фрагментом антитела является scFv (sFv) фрагмент. В некоторых аспектах таким фрагментом антитела является scFv-Fc фрагмент.

[0083] В некоторых вариантах осуществления таким антителом является моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления таким антителом является поликлональное антитело.

[0084] В некоторых вариантах осуществления таким антителом является химерное антитело. В некоторых вариантах осуществления таким антителом является гуманизированное антитело. В некоторых вариантах осуществления таким антителом является антитело человека.

[0085] В некоторых вариантах осуществления таким антителом является антитело с созревшей аффинностью. В некоторых аспектах такое антитело является антителом с созревшей аффинностью, полученное от иллюстративной последовательности, представленной в настоящем описании изобретения.

[0086] В некоторых аспектах антитело ингибирует конверсию ферментом CD39 АТФ в АДФ и/или АДФ в АМФ. В некоторых аспектах антитело снижает уровни фосфата, АДФ, АМФ и/или аденозина и/или повышает уровни АТФ.

[0087] В некоторых вариантах осуществления антитело повышает пролиферацию стимулированных CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления антитело повышает стимулированную секрецию мононуклеарными клетками периферической крови INF-γ, TNF-α, IL-2 и/или IL-1β.

[0088] В некоторых вариантах осуществления антитело повышает функцию эффекторных Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления антитело уменьшает количество регуляторных Т-клеток в тканях или в циркулирующей крови. В некоторых вариантах осуществления антитело подавляет активность регуляторных или Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления антитело повышает функцию В-клеток. В некоторых вариантах осуществления антитело повышает функцию антигенпредставляющих клеток. В некоторых вариантах осуществления антитело снижает или предотвращает активацию фосфо антигенспепифических Т-клеток, выбранных из ассоциированных со слизистой инвариантных клеток и гамма дельта Т-клеток.

[0089] В некоторых аспектах такое снижение представляет собой снижение около или менее 10%, снижение около или менее 20%, снижение около или менее 30%, снижение около или менее 40%, снижение около или менее 50%, снижение около или менее 60%, снижение около или менее 70%, снижение около или менее 80%, снижение около или менее 90% или практически полное снижение. В некоторых аспектах повышение представляет собой повышение около или более 10%, повышение около или более 20%, повышение около или более 30%, повышение около или более 40%, повышение около или более 50%, повышение около или более 60%, повышение около или более 70%, повышение около или более 80%, повышение около или более 90% или полное повышение.

[0090] Учитывая то, что под воздействием CD39 АТФ и АДФ разлагаются в аденозин, CD39 можно рассматривать как иммунологический переключатель, который переводит АТФ-управляемую активность провоспалительных иммунных клеток в противовоспалительное состояние, опосредованное аденозином. CD39 участвует в регулировании функции нескольких типов иммунных клеток, включая лимфоциты, нейтрофилы, моноциты/макрофаги, дендритные клетки и эндотелиальные клетки, и переключение этого переключателя может оказывать значительное влияние на заболевание. Например, создание аденозина посредством CD39 признано основным механизмом иммуносуппрессивной функции регуляторных Т-клеток (Treg).

[0091] Представленные здесь антитела могут быть полезны в лечении различных заболеваний и состояний, включая рак, аутоиммунные заболевания и инфекции. В некоторых вариантах осуществления антитело ингибирует функцию CD39 на опухолевых клетках. В некоторых вариантах осуществления антитело ингибирует ангиогенез.

[0092] Частота CD39⁺ Treg и экспрессия на поверхности клеток повышены в нескольких случаях рака у человека, и важность CD39⁺ Treg в стимулировании роста опухоли и метастазов была продемонстрирована при помощи нескольких моделей in vivo. Иммуногистохимическое окрашивание нормальных и опухолевых тканей показало, что экспрессия CD39 значительно выше в нескольких типах рака человека, чем в нормальных тканях. В образцах с раком CD39 экспрессируется инфильтрующими лимфоцитами, стромой опухоли и и/или клетками опухоли. CD39 в раковых клетках демонстрирует АТФазную активность и создает аденозин. Раковые клетки CD39⁺ ингибировали пролиферацию CD4 и CD8 Т-клеток и создание цитотоксических и эффекторных CD8 Т-клеток (ЦТЛ) CD39- и аденозин-зависимым образом.

2.1. CDR-H3 последовательности

[0093] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 82-109. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 83. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 84. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 85. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 86. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 88. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 89. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 90. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 91. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 92. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 93. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 94. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 95. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 96. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 97. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 98. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 99. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 100. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 101. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 102. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 103. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 104. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 105. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 106. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 107. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 108. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-H3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 109.

[0094] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной CDR-H3 последовательности, представленной в настоящем описании изобретения: В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных CDR-H3 последовательностей, представленных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных CDR-H3 последовательностей, представленных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

2.2. V_H последовательности, содержащие иллюстративные CDR

[0095] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую одну или несколько CDR-H последовательностей, содержащих, состоящих из или, главным образом, состоящих из одной или нескольких иллюстративных CDR-H последовательностей, представленных в настоящем описании изобретении, и ее варианты.

2.2.1. V_H последовательности, содержащие иллюстративные CDR по Кабату

[0096] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую одну или несколько CDR-H последовательностей по Кабату, содержащих, состоящих из или, главным образом, состоящих из одной или нескольких иллюстративных CDR-H последовательностей по Кабату, представленных в настоящем описании изобретении, и ее варианты.

2.2.1.1. CDR-H3 по Кабату

[0097] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 82-109. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 83. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 84. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 85. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 86. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 88. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 89. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 90. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 91. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 92. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 93. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 94. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 95. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 96. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 97. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 98. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 99. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 100. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 101. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 102. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 103. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 104. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 105. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 106. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 107. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 108. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 109.

2.2.1.2. CDR-H2 по Кабату

[0098] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 63-81. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 63. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 64. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 65. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 66. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 67. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 68. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 69. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 70. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 71. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 72. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 73. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 74. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 75. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 76. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 77. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 78. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 79. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 80, В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 81.

2.2.1.3. CDR-H1 по Кабату

[0099] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 25-45. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 25. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 26. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 27. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 28. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 29. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 30. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 31. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 32. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 33. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 34. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 35. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 36. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 37. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 38. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 39. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 40. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 41. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 42. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 43. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 44. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 45.

2.2.1.4. CDR-H3 по Кабату + CDR-H2 по Кабату

[00100] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 82-109, и CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 63-81. В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность по Кабату и CDR-H2 последовательность по Кабату обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-H3 по Кабату и CDR-H2 по Кабату обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 179-218.

2.2.1.5. CDR-H3 по Кабату + CDR-H1 по Кабату

[00101] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 82-109, и CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 25-45. В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность по Кабату и CDR-H1 последовательность по Кабату обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-H3 по Кабату и CDR-H1 по Кабату обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 179-218.

2.2.1.6. CDR-H1 по Кабату + CDR-H2 по Кабату

[00102] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 25-45, и CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 63-81. В некоторых аспектах CDR-H1 последовательность по Кабату и CDR-H2 последовательность по Кабату обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-H1 по Кабату и CDR-H2 по Кабату обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 179-218.

2.2.1.7. CDR-H1 по Кабату + CDR-H2 по Кабату + CDR-H3 по Кабату

[00103] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 25-45, и CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 63-81, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 82-109. В некоторых аспектах CDR-H1 последовательность по Кабату, CDR-H2 последовательность по Кабату и CDR-H3 последовательность по Кабату все получены от одной иллюстративной V_H последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-H1 по Кабату, CDR-H2 по Кабату и CDR-H3 по Кабату все получены от одной иллюстративной V_H последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 179-218.

[00104] В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 25, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 63, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 64, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 83. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 27, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 84. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 64, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 85. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 64, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 86. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 25, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 66, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 27, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 28, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 67, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 29, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 68, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 64, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 31, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 88. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 32, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 71, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 89. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 33, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 90. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 34, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 72, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 91. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 71, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 92. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 35, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 93. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 33, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 92. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 36, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 72, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 73, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 37, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 74, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 75, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 94. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 39, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 76, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 95. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 40, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 76, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 96. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 39, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 76, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 94. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 97. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 41, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 98. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 41, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 99. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 41, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 100. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 75, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 101. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 42, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 78, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 102. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 75, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 103. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 43, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 79, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 104. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 103. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 106. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 107. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 44, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 80, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 108. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 45, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 81, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 109.

[00105] В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 83. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 84. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 85. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 86. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 64, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 84. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 64, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 86. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 27, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-Н3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 83. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 27, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 86. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 71, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 93. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 73, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 72, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 31, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 31, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 71, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 32, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 71, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 33, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 71, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 33, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 72, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 33, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 33, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 71, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 93. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 33, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 93. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 34, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 72, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 71, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 35, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 35, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-Н3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 90. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 39, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 76, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 94.

2.2.1.8. Варианты V_H последовательностей, содержащих иллюстративные CDR по Кабату

[00106] В некоторых вариантах осуществления V_H последовательности, описанные в настоящем документе, содержат вариант иллюстративной CDR-H3, CDR-H2 и/или CDR-H1 последовательности по Кабату, приведенной в настоящем описании изобретения.

[00107] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность по Кабату содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной CDR-H3 последовательности по Кабату, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность по Кабату содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных CDR-H3 последовательностей по Кабату, приведенных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность по Кабату содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных CDR-H3 последовательностей по Кабату, приведенных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

[00108] В некоторых аспектах CDR-H2 последовательность по Кабату содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной CDR-H2 последовательности по Кабату, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность по Кабату содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных CDR-H3 последовательностей по Кабату, приведенных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах CDR-H2 последовательность по Кабату содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных CDR-H2 последовательностей по Кабату, приведенных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

[00109] В некоторых аспектах CDR-H1 последовательность по Кабату содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной CDR-H1 последовательности по Кабату, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах CDR-H1 последовательность по Кабату содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных CDR-H1 последовательностей по Кабату, приведенных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах CDR-H1 последовательность по Кабату содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных CDR-H1 последовательностей по Кабату, приведенных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

2.2.2. V_H последовательности, содержащие иллюстративные CDR по Чотиа

[00110] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую одну или несколько CDR-H последовательностей по Чотиа, содержащих, состоящих из или, главным образом, состоящих из одной или нескольких иллюстративных CDR-H последовательностей по Чотиа, описанных в настоящем изобретении, и их варианты.

2.2.2.1. CDR-H3 по Чотиа

[00111] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 82-109. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 83. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 84. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 85. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 86. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 88. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 89. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 90. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 91. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 92. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 93. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 94. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 95. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 96. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 97. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 98. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 99. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 100. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 101. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 102. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 103. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 104. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 105. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 106. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 107. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 108. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 109.

2.2.2.2. CDR-H2 по Чотиа

[00112] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 46-62. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 46. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 47. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 48. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 49. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 50. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 51. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 52. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 53. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 54. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 55. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 56. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 57. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 58. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 59. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 60. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 61. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 62.

2.2.2.3. CDR-H1 по Чотиа

[00113] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 1-24. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 1. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 2. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 3. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 4. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 5. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 6. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 7. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 8. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 9. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 10. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 11. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 12. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 13. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 14. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 15. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 16. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 17. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 18. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 19. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 20. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 21. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 22. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 23. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 24.

2.2.2.4. CDR-H3 по Чотиа + CDR-H2 по Чотиа

[00114] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 82-109 и CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 46-62. В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность по Чотиа и CDR-H2 последовательность по Чотиа обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-H3 по Чотиа и CDR-H2 по Чотиа обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 179-218.

2.2.2.5. CDR-H3 по Чотиа + CDR-H1 по Чотиа

[00115] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 82-109, и CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 1-24. В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность по Чотиа и CDR-H1 последовательность по Чотиа обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-H3 по Чотиа и CDR-H1 по Чотиа обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 179-218.

2.2.2.6. CDR-H1 по Чотиа + CDR-H2 по Чотиа

[00116] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 1-24, и CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 46-62. В некоторых аспектах CDR-H1 последовательность по Чотиа и CDR-H2 последовательность по Чотиа обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-H1 по Чотиа и CDR-H2 по Чотиа обе получены от одной иллюстративной V_H последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 179-218.

2.2.2.7. CDR-H1 по Чотиа + CDR-H2 по Чотиа + CDR-H3 по Чотиа

[00117] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 1-24, и CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 46-62, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 82-109. В некоторых аспектах CDR-H1 последовательность по Чотиа, CDR-H2 последовательность по Чотиа и CDR-H3 последовательность по Чотиа все получены от одной иллюстративной V_H последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-H1 по Чотиа, CDR-H2 по Чотиа и CDR-H3 по Чотиа все получены от одной иллюстративной V_H последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 179-218.

[00118] В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 1, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-Н2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 47, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 83. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 1, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 84. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 47, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 83. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 3, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID NО: 47, и CDR-НЗ последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 86. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 4, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 5, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 49, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 6, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 50, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 47, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 7, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 8, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 88. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 9, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 53, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 89. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 90. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 11, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 54, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 91. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 12, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 53, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 92. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 13, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 93. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 92. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 14, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 54, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 15, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 55, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 16, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 56, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 94. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 18, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 57, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 95. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 19, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 57, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 96. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 21, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 57, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 94. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 97. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 22, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 98. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 22, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 99. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 22, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 100. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 101. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 59, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 102. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 103. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 23, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 60, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 104. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 105. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 106. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 107. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 61, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 108. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 62, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 109.

[00119] В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 83. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-Н2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 84. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 85. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 86. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 47, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 84. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 47, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 86. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 1, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 83. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 1, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 86. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 53, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 93. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 55, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 54, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 8, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 8, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 53, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 9, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 53, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 53, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 54, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 53, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 93. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 93. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 11, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 54, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 12, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 53, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 13, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 13, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 90. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 15, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 18, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 57, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 94.

2.2.2.8. Варианты V_H последовательностей, содержащих иллюстративные CDR по Чотиа

[00120] В некоторых вариантах осуществления V_H последовательности, описанные в настоящем документе, содержат вариант иллюстративной CDR-H3, CDR-H2 и/или CDR-Н1 последовательности по Чотиа, приведенной в настоящем описании изобретения.

[00121] В некоторых аспектах последовательность CDR-H3 по Чотиа содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной CDR-H3 последовательности по Чотиа, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-H3 по Чотиа содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных последовательностей CDR-Н3 по Чотиа, приведенных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-H3 по Чотиа содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных последовательностей CDR-H3 по Чотиа, приведенных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

[00122] В некоторых аспектах последовательность CDR-H2 по Чотиа содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной CDR-H2 последовательности по Чотиа, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-H2 по Чотиа содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных последовательностей CDR-Н2 по Чотиа, приведенных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-H2 по Чотиа содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных последовательностей CDR-H2 по Чотиа, приведенных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

[00123] В некоторых аспектах последовательность CDR-H1 по Чотиа содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной CDR-H1 последовательности по Чотиа, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-H1 по Чотиа содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичность с любой из иллюстративных последовательностей CDR-Н1 по Чотиа, приведенных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-H1 по Чотиа содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных последовательностей CDR-H1 по Чотиа, приведенных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

2.3. V_H последовательности

[00124] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 179-218. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 179. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 180. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 181. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 182. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 183. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 184. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 185. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 186. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 187. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 188. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 189 В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 190. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 191. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 192. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 193. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 194. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 195. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 196. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 197. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 198. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 199. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 200. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 201. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 202. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 203. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 204. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 205. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 206. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 207. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 208. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 209. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 210. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 211. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 212. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 213. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 214. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 215. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 216. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 217. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 218.

2.3.1. Варианты V_H последовательностей

[00125] В некоторых вариантах осуществления V_H последовательности, представленные в настоящем документе, содержат, состоят из или, главным образом, состоят из варианта иллюстративной V_H последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения.

[00126] В некоторых аспектах V_H последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной V_H последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах V_H последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности минимум с 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% и 99.5% идентичности с любой из иллюстративных V_H последовательностей, приведенных в настоящем описании изобретения.

[00127] В некоторых вариантах осуществления V_H последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из V_H последовательностей, приведенных в настоящем описании изобретения, 20 или менее, 19 или менее, 18 или менее, 17 или менее, 16 или менее, 15 или менее, 14 или менее, 13 или менее, 12 или менее, 11 или менее, 10 или менее, 9 или менее, 8 или менее, 7 или менее, 6 или менее, 5 или менее, 4 или менее, 3 или менее, 2 или менее либо 1 или менее аминокислотных замен. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

2.4. CDR-L3 последовательности

[00128] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 142. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 143. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 144. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 145. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 146. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 147. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 149. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 150. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 151. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 152. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 153. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 154. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 155. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 156. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 157. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 158. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 159. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 160. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 161. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 162. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 163. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 164. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 165. В некоторых аспектах антитело содержит CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 166.

[00129] В некоторых аспектах последовательность CDR-L3 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения: В некоторых аспектах последовательность CDR-L3 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных последовательностей CDR-L3, приведенных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-L3 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных последовательностей CDR-L3, приведенных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

2.5. V_L последовательности, содержащие иллюстративные CDR

[00130] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_L последовательность, содержащую одну или несколько CDR-L последовательностей, содержащих, состоящих из или, главным образом, состоящих из одной или нескольких иллюстративных CDR-L последовательностей, приведенных в настоящем описании изобретения, и их варианты.

2.5.1. CDR-L3

[00131] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 142. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 143. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 144. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 145. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 146. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 147. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 149. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 150. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 151. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 152. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 153. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 154. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 155. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 156. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 157. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 158. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 159. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 160. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 161. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 162. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 163. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 164. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 165. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 166.

2.5.2. CDR-L2

[00132] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 125-140. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 125. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 126. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 127. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 128. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 129. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 130. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 131. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 132. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 133. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 134. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 135. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 136. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 137. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 138. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 139. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 140.

2.5.3. CDR-L1

[00133] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 110-124. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 110. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 111. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 112. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 113. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 114. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 115. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 116. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 117. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 118. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 119. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 120. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 121. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 122. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 123. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 124.

2.5.4. CDR-L3 + CDR-L2

[00134] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 141-166, и CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 125-140. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность и CDR-L2 последовательность обе получены от одной иллюстративной V_L последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-L3 и CDR-L2 обе получены от одной иллюстративной V_L последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID NO: 219-248.

2.5.5. CDR-L3 + CDR-L1

[00135] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 141-166, и CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 110-124. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность и CDR-L1 последовательность обе получены от одной иллюстративной V_L последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-L3 и CDR-L1 обе получены от одной иллюстративной V_L последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 219-248.

2.5.6. CDR-L1 + CDR-L2

[00136] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 110-124, и CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 125-140. В некоторых аспектах CDR-L1 последовательность и CDR-L2 последовательность обе получены от одной иллюстративной V_L последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-L1 и CDR-L2 обе получены от одной иллюстративной V_L последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 219-248.

2.5.7. CDR-L1 + CDR-L2 + CDR-L3

[00137] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_L последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 110-124, и CDR-L2 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 125-140, и CDR-L3 последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L1 последовательность, CDR-L2 последовательность и CDR-L3 последовательность все получены от одной иллюстративной V_L последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. Например, в некоторых аспектах CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 все получены от одной иллюстративной V_L последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID NO: 219-248.

[00138] В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 111, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 126, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 142. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 127, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность, выбранную из последовательности SEQ ID: 142. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 143. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 112, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 128, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 144. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 111, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 126, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 145. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 113, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 129, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 146. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 114, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 130, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 147. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 116, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 149. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 132, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID NO: 149. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 117, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 133, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 150. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 134, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 135, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 151. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 135, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 152. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 136, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 152. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 153. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 119, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 154. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 120, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 137, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 155. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 156. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 157. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 122, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 158. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 159. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 135, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 160. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 139, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 161. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 123, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 140, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 162. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 163. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 139, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 164. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 120, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 137, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 165. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 124, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 166.

[00139] В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 128, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 144. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 144. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 126, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность, выбранную из последовательности SEQ ID: 144. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 116, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 150. В некоторых аспектах антитело содержит VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 117, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 134, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 150.

2.5.8. Варианты V_L последовательностей, содержащих иллюстративные CDR-L

[00140] В некоторых вариантах осуществления V_L последовательности, описанные в настоящем документе, содержат вариант иллюстративной CDR-L3, CDR-L2 и/или CDR-L1 последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения.

[00141] В некоторых аспектах последовательность CDR-L3 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения: В некоторых аспектах последовательность CDR-L3 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных последовательностей CDR-L3, приведенных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-L3 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных последовательностей CDR-L3, приведенных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

[00142] В некоторых аспектах последовательность CDR-L2 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной CDR-L2 последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-L2 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных последовательностей CDR-L2, приведенных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-L2 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных последовательностей CDR-L2, приведенных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

[00143] В некоторых аспектах последовательность CDR-L1 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной CDR-L1 последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-L1 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных последовательностей CDR-L1, приведенных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-L1 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных последовательностей CDR-L1, приведенных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

2.6. V_L последовательности

[00144] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности, выбранной из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 219. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 220. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 221. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 222. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 223. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 224. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 225. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 226. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 227. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 228. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 229. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 230. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 231. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 232. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 233. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 234. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 235. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 236. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 237. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 238. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 239. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 240. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 241. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 242. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 243. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 244. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 245. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 246. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 247. В некоторых аспектах антитело содержит V_L последовательность, содержащую, состоящую из или, главным образом, состоящую из последовательности SEQ ID: 248.

2.6.1. Варианты V_L последовательностей

[00145] В некоторых вариантах осуществления V_L последовательности, представленные в настоящем документе, содержат, состоят из или, главным образом, состоят из варианта иллюстративной V_L последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения.

[00146] В некоторых аспектах V_L последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной V_L последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах V_L последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности минимум с 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% и 99.5% идентичности с любой из иллюстративных V_L последовательностей, приведенных в настоящем описании изобретения.

[00147] В некоторых вариантах осуществления V_L последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из V_L последовательностей, приведенных в настоящем описании изобретения, 20 или менее, 19 или менее, 18 или менее, 17 или менее, 16 или менее, 15 или менее, 14 или менее, 13 или менее, 12 или менее, 11 или менее, 10 или менее, 9 или менее, 8 или менее, 7 или менее, 6 или менее, 5 или менее, 4 или менее, 3 или менее, 2 или менее либо 1 или менее аминокислотных замен. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

2.7. Пары

2.7.1. Пары CDR-H3 - CDR-L3

[00148] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H3 последовательность и CDR-L3 последовательность. В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является частью V_H, a CDR-L3 последовательность является частью VL.

[00149] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является CDR-H3 последовательностью, содержащей, состоящей из или, главным образом, состоящей из последовательностей SEQ ID: 82-109, и CDR-L3 последовательность является CDR-L3 последовательностью, содержащей, состоящей из или, главным образом, состоящей из последовательностей SEQ ID: 141-166.

[00150] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 82, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00151] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 82, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00152] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 84, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00153] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 85, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00154] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 86, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00155] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 87, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00156] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 88, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00157] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 89, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ED: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00158] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 90, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ LD: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00159] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 91, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ LD: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 16S. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00160] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 92, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00161] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 93, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00162] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 94, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00163] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 95, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00164] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 96, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00165] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 97, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00166] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 98, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00167] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 99, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей с идентификационными номерами: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00168] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 100, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00169] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 101, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00170] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 102, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00171] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 103, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00172] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 104, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ГО. 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00173] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 105, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID NO: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00174] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 106, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00175] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 107, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00176] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 108, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

[00177] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 109, и CDR-L3 последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 141-166. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 141. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 142. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 143. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 144. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 145. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 146. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 147. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 148. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 149. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 150. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 151. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 152. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 153. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 154. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 155. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 156. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 157. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 158. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 159. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 160. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 161. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 162. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 163. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 164. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 165. В некоторых аспектах CDR-L3 последовательность является последовательностью SEQ ID: 166.

2.7.1.1. Варианты пар CDR-H3 - CDR-L3

[00178] В некоторых вариантах осуществления пары CDR-H3 - CDR-L3, описанные в настоящем документе, содержат вариант иллюстративной CDR-H3 и/или CDR-L1 последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения.

[00179] В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной CDR-H3 последовательности, представленной в настоящем описании изобретения: В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных CDR-H3 последовательностей, представленных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах CDR-H3 последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных CDR-H3 последовательностей, представленных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

[00180] В некоторых аспектах последовательность CDR-L3 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения: В некоторых аспектах последовательность CDR-L3 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности, имеющую минимум 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичности с любой из иллюстративных последовательностей CDR-L3, приведенных в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах последовательность CDR-L3 содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из иллюстративных последовательностей CDR-L3, приведенных в настоящем описании изобретения, с 1, 2 или 3 аминокислотными заменами. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

2.7.2. Пары V_H-V_L

[00181] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит V_H последовательность и V_L последовательность.

[00182] В некоторых аспектах V_H последовательность является V_H последовательностью, содержащей, состоящей из или, главным образом, состоящей из последовательностей SEQ ID: 179-218, и V_L последовательность является V_L последовательностью, содержащей, состоящей из или, главным образом, состоящей из последовательностей SEQ ID: 219-248.

[00183] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 179, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00184] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 180, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00185] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 181, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00186] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 182, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00187] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 183, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00188] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 184, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 23S. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00189] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 185, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00190] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 186, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах VL последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00191] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 187, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00192] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 188, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00193] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 189, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00194] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 190, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00195] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 191, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00196] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 192, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00197] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 193, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00198] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 194, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00199] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 195, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00200] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 196, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00201] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 197, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00202] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 198, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00203] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 199, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 22S. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00204] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 200, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00205] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 201, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00206] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 202, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 22S. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00207] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 203, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00208] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 204, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00209] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 205, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00210] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 206, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00211] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 207, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00212] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 208, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00213] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 209, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00214] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 210, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00215] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 211, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00216] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 212, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00217] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 213, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID NO: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00218] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 214, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227.

В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00219] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 215, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00220] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 216, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00221] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 217, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

[00222] В некоторых аспектах V_H последовательность является последовательностью SEQ ID: 218, и V_L последовательность выбирается из последовательностей SEQ ID: 219-248. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 219. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 220. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 221. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 222. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 223. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 224. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 225. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 226. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 227. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 228. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 229. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 230. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 231. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 232. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 233. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 234. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 235. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 236. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 237. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 238. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 239. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 240. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 241. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 242. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 243. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 244. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 245. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 246. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 247. В некоторых аспектах V_L последовательность является последовательностью SEQ ID: 248.

2.7.3. CDR-H1+CDR-H2+CDR-H3+CDR-L1+CDR-L2+CDR-L3

[00223] В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 25, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 63, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 64, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 83, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 111, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 126, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 142. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 27, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 84, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 64, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 85, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 64, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 86, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 127, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 142. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 25, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 66, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 143. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 112, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 128, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 144. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 27, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 65, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 111, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 126, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 145. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 28, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 67, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 113, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 129, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 146. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 29, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 68, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 114, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 130, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 147. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 26, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 64, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 31, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 88, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID NO: 116, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 149. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 32, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 71, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 89, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 33, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 90, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 132, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 149. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 34, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 72, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 91, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 71, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 92, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 35, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 93, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 117, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 133, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 150. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 33, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 70, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 92, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 134, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 36, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 72, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 30, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 73, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 37, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 74, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 87, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 75, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 94, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 135, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 151. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 39, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 76, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 95, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 135, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 152. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 40, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 76, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 96, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 136, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 152. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 39, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 76, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 94, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 135, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 152. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 97, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 153. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 41, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 98, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 119, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 154. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 41, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 99, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 120, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 137, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 155. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 41, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 100, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 156. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 75, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 101, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 157. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 42, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 78, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 102, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 122, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 158. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 75, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 103, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 159. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 43, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 79, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 104, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 135, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 160. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 75, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 103, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 139, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 161. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 105, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 123, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 140, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 162. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 106, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 163. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 38, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 69, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 107, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 139, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 164. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 44, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 80, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 108, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 120, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 137, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 165. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 45, CDR-H2 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 81, и CDR-H3 последовательность по Кабату, содержащую последовательность SEQ ID: 109, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 124, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 166.

[00224] В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 1, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 47, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 83, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 111, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 126, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 142. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 1, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 84, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 47, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 85, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 3, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID NO: 47, и CDR-Н3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 86, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 127, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 142. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 4, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 143. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 112, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 128, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 144. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 1, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 46, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 111, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 126, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 145. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 5, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 49, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 113, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 129, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 146. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 6, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 50, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 114, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 130, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 147. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 2, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 47, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 82, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 110, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 141. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 7, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 8, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 88, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID NO: 116, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 149. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 9, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 53, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 89, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 90, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 132, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 149. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 11, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 54, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 91, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 12, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 53, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 92, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 13, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 93, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 117, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 133, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 150. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 10, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 92, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 134, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 14, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 54, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 15, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 55, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 16, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 56, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 87, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 148. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 94, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 135, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 151. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 18, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 57, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 95, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 135, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность с идентификационным номером: 152. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 19, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 57, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 96, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 136, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 152. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 21, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 57, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 94, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 135, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 152. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 97, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 115, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 153. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 22, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 52, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 98, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 119, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 131, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 154. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 22, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 99, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 120, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 137, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 155. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 22, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 100, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 156. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 101, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 157. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 59, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 102, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 122, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 158. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 103, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 159. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 23, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 60, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 104, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 118, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 135, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 160. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 103, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 139, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 161. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 105, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 123, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 140, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 162. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 106, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 138, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 163. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 51, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 107, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 121, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 139, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 164. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 61, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 108, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 120, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 137, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 165. В некоторых аспектах антитело содержит V_H последовательность, содержащую CDR-H1 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 17, CDR-H2 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 62, и CDR-H3 последовательность по Чотиа, содержащую последовательность SEQ ID: 109, и VL последовательность, содержащую CDR-L1 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 124, CDR-L2 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 125, и CDR-L3 последовательность, содержащую последовательность SEQ ID: 166.

2.7.3.1. Варианты пар V_H - V_L

[00225] В некоторых вариантах осуществления пары V_H - V_L, описанные в настоящем документе, содержат вариант иллюстративной V_H и/или V_L последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения.

[00226] В некоторых аспектах V_H последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной V_H последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах V_H последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности минимум с 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% и 99.5% идентичности с любой из иллюстративных V_H последовательностей, приведенных в настоящем описании изобретения.

[00227] В некоторых вариантах осуществления V_H последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из V_H последовательностей, приведенных в настоящем описании изобретения, 20 или менее, 19 или менее, 18 или менее, 17 или менее, 16 или менее, 15 или менее, 14 или менее, 13 или менее, 12 или менее, 11 или менее, 10 или менее, 9 или менее, 8 или менее, 7 или менее, 6 или менее, 5 или менее, 4 или менее, 3 или менее, 2 или менее либо 1 или менее аминокислотных замен. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

[00228] В некоторых аспектах V_L последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из варианта иллюстративной V_L последовательности, приведенной в настоящем описании изобретения. В некоторых аспектах V_L последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из последовательности минимум с 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% и 99.5% идентичности с любой из иллюстративных V_L последовательностей, приведенных в настоящем описании изобретения.

[00229] В некоторых вариантах осуществления V_L последовательность содержит, состоит из или, главным образом, состоит из любой из V_L последовательностей, приведенных в настоящем описании изобретения, 20 или менее, 19 или менее, 18 или менее, 17 или менее, 16 или менее, 15 или менее, 14 или менее, 13 или менее, 12 или менее, 11 или менее, 10 или менее, 9 или менее, 8 или менее, 7 или менее, 6 или менее, 5 или менее, 4 или менее, 3 или менее, 2 или менее либо 1 или менее аминокислотных замен. В некоторых аспектах такими аминокислотными заменами являются консервативные аминокислотные замены.

2.7.4 HC + LC

[00230] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит или состоит из одной или нескольких тяжелых цепей, состоящих из НС последовательности, и одной или нескольких легких цепей, состоящих из LC последовательности. В некоторых вариантах осуществления антитело содержит или состоит из двух идентичных тяжелых цепей, состоящих из НС последовательности, и двух идентичных легких цепей, состоящих из LC последовательности.

[00231] В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, содержащая, состоящая из или, главным образом, состоящая из последовательности SEQ ID: 255, последовательности SEQ ID: 257, последовательности SEQ ID: 259, последовательности SEQ ID: 261, последовательности SEQ ID: 263, последовательности SEQ ID: 265, последовательности SEQ ID: 267, последовательности SEQ ID: 269, последовательности SEQ ID: 271, последовательности SEQ ID: 273, последовательности SEQ ID: 275, последовательности SEQ ID: 277, последовательности SEQ ID: 279, последовательности SEQ ID: 281, последовательности SEQ ID: 283, последовательности SEQ ID: 285, последовательности SEQ ID: 287, последовательности SEQ ID: 289, последовательности SEQ ID: 291, последовательности SEQ ID: 293, последовательности SEQ ID: 295, последовательности SEQ ID: 297, и LC последовательностью является LC последовательность, содержащая, состоящая из или, главным образом, состоящая из последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 258, последовательности SEQ ID: 260, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 270, последовательности SEQ ID: 272, последовательности SEQ ID: 274, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 280, последовательности SEQ ID: 282, последовательности SEQ ID: 284, последовательности SEQ ID: 286, последовательности SEQ ID: 288, последовательности SEQ ID: 290, последовательности SEQ ID: 292, последовательности SEQ ID: 294, последовательности SEQ ID: 296, последовательности SEQ ID: 298. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 255, последовательности SEQ ID: 257, последовательности SEQ ID: 259, последовательности SEQ ID: 261, последовательности SEQ ID: 263, последовательности SEQ ID: 265, последовательности SEQ ID: 267, последовательности SEQ ID: 269, последовательности SEQ ID: 271, последовательности SEQ ID: 273, последовательности SEQ ID: 275, последовательности SEQ ID: 277, последовательности SEQ ID: 279, последовательности SEQ ID: 281, последовательности SEQ ID: 283, последовательности SEQ ID: 285, последовательности SEQ ID: 287, последовательности SEQ ID: 289, последовательности SEQ ID: 291, последовательности SEQ ID: 293, последовательности SEQ ID: 295, последовательности SEQ ID: 297, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 258, последовательности SEQ ID: 260, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 270, последовательности SEQ ID: 272, последовательности SEQ ID: 274, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 256, последовательности SEQ ID: 280, последовательности SEQ ID: 282, последовательности SEQ Ю: 284, последовательности SEQ ID: 286, последовательности SEQ ID: 288, последовательности SEQ ID: 290, последовательности SEQ ID: 292, последовательности SEQ ID: 294, последовательности SEQ ID: 296, последовательности SEQ ID: 298.

[00232] В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 255, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 256. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 257, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 258. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 259, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 260. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 261, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 262. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 263, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 264. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 265, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 266. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 267, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 268. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 269, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 270. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 271, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 272. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 273, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 274. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 275, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 276. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 277, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 278. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 279, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 280. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 281, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 282. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 283, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 284. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 285, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 286. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 287, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 288. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 289, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 290. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 291, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 292. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 293, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 294. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 295, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 296. В некоторых вариантах осуществления такой НС последовательностью является НС последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 297, и LC последовательностью является LC последовательность, состоящая из последовательности SEQ ID: 298.

2.8. Консенсусные последовательности

[00233] В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе представлены антитела анти-CD39, содержащие одну или несколько последовательностей, определенных консенсусными последовательностями. Каждая консенсусная последовательность основывается, как минимум, частично, на одном или нескольких выравниваниях двух или более полезных анти-CD39 CDR последовательностей, представленных в настоящем описании изобретения. На основании таких выравниваний специалисту в данной области будет понятно, что различные аминокислотные остатки могут быть полезными в определенных позициях CDR. Соответственно, каждая консенсусная последовательность охватывает две или более полезные анти-CD39 CDR последовательности.

2.8.1. Консенсусные последовательности CDR-H3

[00234] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H3 последовательность, определенную консенсусной последовательностью G-K-R-E-G-G-T-E-Y-L-R-У₁₂ (последовательности SEQ ID: 82-86), где У₁₂ представляет собой Н, K, S, N или V.

[00235] В некоторых аспектах У₁₂ представляет собой Н. В некоторых аспектах У₁₂ представляет собой K. В некоторых аспектах У₁₂ представляет собой S. В некоторых аспектах У₁₂ представляет собой N. В некоторых аспектах У₁₂ представляет собой V.

[00236] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H3 последовательность, определенную консенсусной последовательностью E-S-G-Ф₄-Y-R-D-H-R-L-Ф₁₁-V (последовательности SEQ ID: 94-96), где Ф₄ представляет собой G или Т и Ф₁₁ представляет собой D или G.

[00237] В некоторых аспектах Ф₄ представляет собой G, когда Ф₁₁ представляет собой D или G. В некоторых аспектах Ф₁₁ представляет собой D, когда Ф₄ представляет собой G или Т.

[00238] В некоторых аспектах Ф₄ представляет собой G и Ф₁₁ представляет собой D. В некоторых аспектах Ф₄ представляет собой Т и Ф₁₁ представляет собой D. В некоторых аспектах Ф₄ представляет собой G и Ф₁₁ представляет собой G.

[00239] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H3 последовательность, определенную консенсусной последовательностью G-G-A-K-Y-A-Э₇-Э₈-Э₉-G-M-D-V (последовательности SEQ ID: 87-93), где Э₇ представляет собой S, V, G, or R; Э₈ - Т, Q, K, G или R; а Э₉ представляет собой Y, Н, L или W.

[00240] В некоторых аспектах Э₇ представляет собой S, когда Э₈ - Т, Q или K, и Э₉ представляет собой Y, Н, L или W. В некоторых аспектах Э₈ представляет собой Т, когда Э₇ представляет собой S или R, и Э₉ представляет собой Y или Н. В некоторых аспектах Э₉ представляет собой Y, когда Э₇ представляет собой S, V, G или R, и Э₈ представляет собой Т, G или R.

[00241] В некоторых аспектах Э₇ представляет собой S, когда Э₈ представляет собой Т и Э₉ представляет собой Y. В некоторых аспектах Э₇ представляет собой S, когда Э₈ представляет собой Т и Э₉ представляет собой Н. В некоторых аспектах Э₇ представляет собой S, когда Э₈ представляет собой Q и Э₉ представляет собой L. В некоторых аспектах Э₇ представляет собой S, когда Э₈ представляет собой K и Э₉ представляет собой W. В некоторых аспектах Э₇ представляет собой V, когда Э₈ представляет собой G и Э₉ представляет собой Y. В некоторых аспектах Э₇ представляет собой G: когда Э₈ представляет собой R и Э₉ представляет собой Y. В некоторых аспектах Э₇ представляет собой R, когда Э₈ представляет собой Т и Э₉ представляет собой Y.

2.8.2. Консенсусные последовательности CDR-H2 по Чотиа

[00242] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H2 последовательность по Чотиа, определенную консенсусной последовательностью N-P-ε₅-ε₆-G-S-T (последовательности SEQ ID: 46-48), где ε₅ представляет собой L, R или S и ε₆ представляет собой G или V.

[00243] В некоторых аспектах, когда ε₅ представляет собой S, ε₆ представляет собой G или V. В некоторых аспектах, когда ε₆ представляет собой G, ε₅ представляет собой S, L или R.

[00244] В некоторых аспектах, когда ε₅ представляет собой L, ε₆ представляет собой G. В некоторых аспектах, когда ε₅ представляет собой S, ε₆ представляет собой G. В некоторых аспектах, когда ε₅ представляет собой S, ε₆ представляет собой V. В некоторых аспектах, когда ε₅ представляет собой R, ε₆ представляет собой G.

[00245] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H2 последовательность по Чотиа, определенную консенсусной последовательностью α₃-α₄-α₅-α₆-G-T-A (последовательности SEQ ID: 51-54), где α₃ представляет собой I или L или отсутствует; α₄ представляет собой Р или отсутствует; и α₅ представляет собой I, G или R; и α₆ представляет собой A, F или G.

[00246] В некоторых аспектах, когда α₃ представляет собой I, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой I или R; и α₆ представляет собой F или G. В некоторых аспектах, когда α₃, представляет собой L, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой I; и α₆ представляет собой А или G. В некоторых аспектах, когда α₄, представляет собой Р, α₃ представляет собой I или L; α₅ представляет собой I или R; и α₆ представляет собой A, F или G. В некоторых аспектах, когда α₅, представляет собой I, α₃ представляет собой I или L; α₄ представляет собой Р; и α₆ представляет собой A, F или G. В некоторых аспектах, когда α₆, представляет собой F, α₃ представляет собой I или отсутствует; α₄ представляет собой Р или отсутствует; и α₅ представляет собой I или G. В некоторых аспектах, когда α₆, представляет собой G, α₃ представляет собой I или L; α₄ представляет собой Р; и α₅ представляет собой I или R.

[00247] В некоторых аспектах, когда α₃ представляет собой L, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой I; и α₆ представляет собой А. В некоторых аспектах, когда α₃ представляет собой I, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой I; и α₆ представляет собой F. В некоторых аспектах, когда α₃ отсутствует, α₄ отсутствует; α₅ представляет собой G; и α₆ представляет собой F. В некоторых аспектах, когда α₃ представляет собой L, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой I; и α₆ представляет собой G. В некоторых аспектах, когда α₃ представляет собой I, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой R; и α₆ представляет собой G.

[00248] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H2 последовательность по Чотиа, определенную консенсусной последовательностью I-P-β₅-β₆-G-β₈-A (последовательности SEQ ID: 56-60), где β₅ представляет собой I, Е, S или Т; β₆ представляет собой F, I или S; и β₈ представляет собой I или Т.

[00249] В некоторых аспектах, когда β₅ представляет собой I, β₆ представляет собой F или S и β₈ представляет собой Т. В некоторых аспектах, когда β₆ представляет собой F, β₅ представляет собой Е, I или Т и β₈ представляет собой I или Т. В некоторых аспектах, когда β₈ представляет собой Т, β₅ представляет собой I, S или Т и β₆ представляет собой F, I или S.

[00250] В некоторых аспектах, когда β₅ представляет собой I, β₆ представляет собой F и β₈ представляет собой Т. В некоторых аспектах, когда β₅ представляет собой Е, β₆ представляет собой F и β₈ представляет собой I. В некоторых аспектах, когда β₅ представляет собой S, β₆ представляет собой I и β₈ представляет собой Т. В некоторых аспектах, когда β₅ представляет собой I, β₆ представляет собой S и β₈ представляет собой Т. В некоторых аспектах, когда β₅ представляет собой Т, β₆ представляет собой S и β₈ представляет собой Т.

2.8.3. Консенсусные последовательности CDR-H1 по Чотиа

[00251] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H1 последовательность по Чотиа, определенную консенсусной последовательностью G-Y-T-F-Ω₅-S-Y (последовательности SEQ ID: 1-2 и 4-6), где Ω₅ представляет собой Т, K, Q, F или V.

[00252] В некоторых аспектах Ω₅ представляет собой Т. В некоторых аспектах Ω₅ представляет собой K. В некоторых аспектах Ω₅ представляет собой Q. В некоторых аспектах Ω₅ представляет собой F. В некоторых аспектах Ω₅ представляет собой V.

[00253] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H1 последовательность по Чотиа, определенную консенсусной последовательностью G-G-T-F-ν₅-ν₆-Y (последовательности SEQ ID: 17-22 и 24), где ν₅ представляет собой S, G или Е и ν₆ представляет собой S, K, R или S.

[00254] В некоторых аспектах ν₅ представляет собой S, когда ν₆ представляет собой S или K. В некоторых аспектах ν₆ представляет собой S, когда ν₅ представляет собой S или Е.

[00255] В некоторых аспектах ν₅ представляет собой S, когда ν₆ представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления ν₅ представляет собой S, когда ν₆ представляет собой K. В некоторых вариантах осуществления ν₅ представляет собой G, когда ν₆ представляет собой R. IB некоторых аспектах ν₅ представляет собой Е, когда ν₆ представляет собой S.

[00256] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H1 последовательность по Чотиа, определенную консенсусной последовательностью G-G-T-F-κ₅-κ₆-κ₇ (последовательности SEQ ID: 7-16), где κ₅ представляет собой S, Q, Р или А; κ₆ представляет собой S, K, Н, L, А или W; и κ₇ представляет собой Y, L, Т, N или М.

[00257] В некоторых аспектах, когда κ₅ представляет собой S, κ₆ представляет собой S, K, Н, L, А или W и κ₇ представляет собой Y, L, Т или М. В некоторых аспектах, когда κ₆ представляет собой S, κ₅ представляет собой S, Q, Р или А и κ₇ представляет собой Y, L или N. В некоторых аспектах, когда κ₇ представляет собой L, κ₅ представляет собой S, Q или А и κ₆ представляет собой S, K, L или W.

[00258] В некоторых аспектах, когда κ₅ представляет собой S, κ₆ представляет собой S и κ₇ представляет собой Y. В некоторых аспектах, когда κ₅ представляет собой S, κ₆ представляет собой S и κ₇ представляет собой L. В некоторых аспектах, когда κ₅ представляет собой S, κ₆ представляет собой K и κ₇ представляет собой L. В некоторых аспектах, когда κ₅ представляет собой S, κ₆ представляет собой Н и κ₇ представляет собой Т. В некоторых аспектах, когда κ₅ представляет собой S, κ₆ представляет собой L и κ₇ представляет собой L. В некоторых аспектах, когда κ₅ представляет собой Q, κ₆ представляет собой S и κ₇ представляет собой L. В некоторых аспектах, когда κ₅ представляет собой Р, κ₆ представляет собой S и κ₇ представляет собой N. В некоторых аспектах, когда κ₅ представляет собой S, κ₆ представляет собой А и κ₇ представляет собой М. В некоторых аспектах, когда κ₅ представляет собой А, κ₆ представляет собой S и κ₇ представляет собой L. В некоторых аспектах, когда κ₅ представляет собой S, κ₆ представляет собой W и κ₇ представляет собой L.

2.8.4. Консенсусные последовательности CDR-H2 по Кабату

[00259] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H2 последовательность по Кабату, определенную консенсусной последовательностью ε₁-I-N-P-ε₅-ε₆-G-S-T-ε₁₀-Y-A-Q-K-F-Q-G (последовательности SEQ ID: 63-66 и 68), где ε₁ представляет собой K, S, R или V; ε₅ представляет собой L, R или S; ε₆ представляет собой G или V; и ε₁₀ представляет собой S или W.

[00260] В некоторых аспектах, когда ε₁ представляет собой V; ε₅ представляет собой L или S; ε₆ представляет собой G; и ε₁₀ представляет собой S. В некоторых аспектах, когда ε₁ представляет собой R; ε₅ представляет собой S; ε₆ представляет собой V или G; и ε₁₀ представляет собой W. В некоторых аспектах, когда ε₅ представляет собой S; ε₁ представляет собой R или V; ε₆ представляет собой G или V; и ε₁₀ представляет собой S или W. В некоторых аспектах, когда ε₆ представляет собой G; ε₁ R или V; ε₅ представляет собой S; и ε₁₀ представляет собой S или W. В некоторых аспектах, когда ε₁₀ представляет собой S; ε₁ представляет собой V или S; ε₅ представляет собой L, R или S; и ε₆ представляет собой G. В некоторых аспектах, когда ε₁₀ представляет собой W; ε₁ представляет собой K или R; ε₅ представляет собой S; и ε₆ представляет собой G или V.

[00261] В некоторых аспектах, когда ε₁ представляет собой V; ε₅ представляет собой L; ε₆ представляет собой G; и ε₁₀ представляет собой S. В некоторых аспектах, когда ε₁ представляет собой V; ε₅ представляет собой S; ε₆ представляет собой G; и ε₁₀ представляет собой S. В некоторых аспектах, когда ε₁ представляет собой R; ε₅ представляет собой S; ε₆ представляет собой V; и ε₁₀ представляет собой W. В некоторых аспектах, когда ε₁ представляет собой R; ε₅ представляет собой S; ε₆ представляет собой G; и ε₁₀ представляет собой W. В некоторых аспектах, когда ε₁ представляет собой K; ε₅ представляет собой S; ε₆ представляет собой G; и ε₁₀ представляет собой W. В некоторых аспектах, когда ε₁ представляет собой S; ε₅ представляет собой R; ε₆ представляет собой G; и ε₁₀ представляет собой S.

[00262] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H2 последовательность по Кабату, определенную консенсусной последовательностью G-I-α₃-α₄-α₅-α₆-G-T-A-N-Y-A-Q-K-F-Q-G (последовательности SEQ ID: 69-72), где α₃ - I или L или отсутствует; α₄ представляет собой Р или отсутствует; и α₅ представляет собой I, G или R; и α₆ представляет собой A, F или G.

[00263] В некоторых аспектах, когда α₃, представляет собой I, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой I или R; и α₆ представляет собой F или G. В некоторых аспектах, когда α₃, представляет собой L, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой I; и α₆ представляет собой А или G. В некоторых аспектах, когда α₄, представляет собой Р, α₃ представляет собой I или L; α₅ представляет собой I или R; и α₆ представляет собой A, F или G. В некоторых аспектах, когда α₅, представляет собой I, α₃ представляет собой I или L; α₄ представляет собой Р; и α₆ представляет собой A, F или G. В некоторых аспектах, когда α₆, представляет собой F, α₃ представляет собой I или отсутствует; α₄ представляет собой Р или отсутствует; и α₅ представляет собой I или G. В некоторых аспектах, когда α₆, представляет собой G, α₃ представляет собой I или L; α₄ представляет собой Р; и α₅ представляет собой I или R.

[00264] В некоторых аспектах, когда α₃ представляет собой L, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой I; и α₆ представляет собой А. В некоторых аспектах, когда α₃ представляет собой I, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой I; и α₆ представляет собой F. В некоторых аспектах, когда α₃ отсутствует, α₄ отсутствует; α₅ представляет собой G; и α₆ представляет собой F. В некоторых аспектах, когда α₃ представляет собой L, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой I; и α₆ представляет собой G. В некоторых аспектах, когда α₃ представляет собой I, α₄ представляет собой Р; α₅ представляет собой R; и α₆ представляет собой G.

[00265] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H2 последовательность по Кабату, определенную консенсусной последовательностью β₁-I-I-P-β₅-β₆-G-β₈-A-N-Y-A-Q-K-F-G-Q (последовательности SEQ ID: 74 и 76-79), где β₁ представляет собой S или G; β₅ представляет собой I, Е, S, или Т; β₆ представляет собой F, I или S; и β₈ представляет собой I или Т.

[00266] В некоторых аспектах, когда β₁ представляет собой S, β₅ представляет собой Е, I или S; β₆ представляет собой I или F; и β₈ представляет собой I или Т. В некоторых аспектах, когда β₁ представляет собой G, β₅ представляет собой I или Т; β₆ представляет собой F или S; и β₈ представляет собой Т. В некоторых аспектах, когда β₅ представляет собой I, β₁ представляет собой G или S; β₆ представляет собой F или S; и β₈ представляет собой Т. В некоторых аспектах, когда β₆ представляет собой F, β₁ представляет собой G или S; β₅ представляет собой Е, I или Т; и β₈ представляет собой I или Т. В некоторых аспектах, когда β₈ представляет собой Т, β₁ представляет собой G или S; β₅ представляет собой I, S или Т; и β₆ представляет собой F, I или S.

[00267] В некоторых аспектах, когда β₁ представляет собой S, β₅ представляет собой I; β₅ представляет собой F; и β₈ представляет собой Т. В некоторых аспектах, когда β₁ представляет собой S, β₅ представляет собой Е; β₅ представляет собой F; и β₈ представляет собой I. В некоторых аспектах, когда β₁ представляет собой S, β₅ представляет собой S; β₅ представляет собой I; и β₈ представляет собой Т. В некоторых аспектах, когда β₁ представляет собой G, β₅ представляет собой I; β₅ представляет собой F; и β₈ представляет собой Т. В некоторых аспектах, когда β₁ представляет собой G, β₅ представляет собой I; β₅ представляет собой S; и β₈ представляет собой Т. В некоторых аспектах, когда β₁ представляет собой G, β₅ представляет собой Т; β₅ представляет собой F; и β₈ представляет собой Т.

2.8.5. Консенсусные последовательности CDR-H1 по Кабату

[00268] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H1 последовательность по Кабату, определенную консенсусной последовательностью S-Y-Δ₃-М-Δ₅ (последовательности SEQ ID: 25-29 и 44-45), где Δ₃ представляет собой Е, F, Q или Y и Δ₅ представляет собой Н или Y.

[00269] В некоторых аспектах, когда Δ₃ представляет собой Y, Δ₅ представляет собой Н или Y. В некоторых аспектах, когда Δ₅ представляет собой Н, Δ₃ представляет собой Е, F, Q или Y.

[00270] В некоторых аспектах Δ₃ представляет собой Y, когда Δ₅ Н. В некоторых аспектах Δ₃ представляет собой Y, когда Δ₅ представляет собой Y. В некоторых аспектах Δ₃ представляет собой Е, когда Δ₅ представляет собой Н. В некоторых аспектах Δ₃ представляет собой Q, когда Δ₅ представляет собой Н. В некоторых аспектах Δ₃ представляет собой F, когда Δ₅ представляет собой Н.

[00271] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H1 последовательность по Кабату, определенную консенсусной последовательностью θ₁-θ₂-θ₃-I-S (последовательности SEQ ID: 30-37), где θ₁ представляет собой А, Н, K, L, S или W; θ₂ представляет собой L, М, N или Т; и θ₃ представляет собой А или Р.

[00272] В некоторых аспектах, когда θ₁ представляет собой S, θ₂ представляет собой L или N и θ₃ представляет собой А или Р. В некоторых аспектах, когда θ₂ представляет собой L, θ₁ представляет собой K, L, S или W и θ₃ представляет собой А или Р. В некоторых аспектах, когда θ₃ представляет собой А, θ₁ представляет собой А, Н, K, L, S или W и θ₂ представляет собой L, М, N или Т.

[00273] В некоторых аспектах θ₁ представляет собой S, когда θ₂ представляет собой L и θ₃ представляет собой А. В некоторых аспектах θ₁ представляет собой K, когда θ₂ представляет собой L и θ₃ представляет собой А. В некоторых аспектах θ₁ представляет собой Н, когда θ₂ представляет собой Т и θ₃ представляет собой А. В некоторых аспектах θ₁ представляет собой S, когда θ₂ представляет собой L и θ₃ представляет собой Р. В некоторых аспектах θ₁ представляет собой L, когда θ₂ представляет собой L и θ₃ представляет собой А. В некоторых аспектах θ₁ представляет собой S, когда θ₂ представляет собой N и θ₃ представляет собой А. В некоторых аспектах θ₁ представляет собой А, когда θ₂ представляет собой М и θ₃ представляет собой А. В некоторых аспектах θ₁ представляет собой W, когда θ₂ представляет собой L и θ₃ представляет собой А.

[00274] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-H1 последовательность по Кабату, определенную консенсусной последовательностью η₁-Y-η₃-I-S (последовательности SEQ ID: 38-41), где η₁ представляет собой S, K, N или R и η₃ представляет собой А или G.

[00275] В некоторых аспектах η₁ представляет собой S, где η₃ представляет собой А или G. В некоторых аспектах η₃ представляет собой А, где η₁ представляет собой N или S. В некоторых аспектах η₃ представляет собой G, где η₁ представляет собой K, R или S.

[00276] В некоторых аспектах, когда η₁ представляет собой S, η₃ представляет собой А. В некоторых аспектах, когда η₁ представляет собой S, η₃ представляет собой G. В некоторых аспектах, когда η₁ представляет собой K, η₃ представляет собой G. В некоторых аспектах, когда η₁ представляет собой R, η₃ представляет собой G. В некоторых аспектах, когда η₁ представляет собой N, η₃ представляет собой А.

2.8.6. Консенсусные последовательности CDR-L3

[00277] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-L3 последовательность, определенную консенсусной последовательностью Q-Q-Y-π₄-π₅-π₆-π₇-Т (последовательности SEQ ID: 141-147), где π₄ представляет собой G, Н или Y; π₅ представляет собой S, N, F, G или R; π₆ представляет собой S, Y, A, G или R; и π₇ представляет собой Р, I или L.

[00278] В некоторых аспектах ты представляет собой Н, когда π₅ представляет собой S, N, G или R; π₆ представляет собой Y, A, G или R; и π₇ представляет собой I или L. В некоторых аспектах π₅ представляет собой S, когда π₄ представляет собой G или Н; π₆ представляет собой S, Y или А; и π₇ представляет собой Р, I или L. В некоторых аспектах π₆ представляет собой Y, когда π₄ представляет собой Н или Y; π₅ представляет собой S или F; и π₇ представляет собой I. В некоторых аспектах π₆ представляет собой А, когда π₄ представляет собой Н; π₅ представляет собой N или S; и π₇ представляет собой I или L. В некоторых аспектах π₇ представляет собой I, когда π₄ представляет собой Н или Y; π₅ представляет собой S, N, F, G или R; и π₆ представляет собой Y, A, G или R.

[00279] В некоторых аспектах π₄ представляет собой G, когда π₅ представляет собой S; π₆ представляет собой S; и π₇ представляет собой Р. В некоторых аспектах π₄ представляет собой Н, когда π₅ представляет собой S; π₆ представляет собой Y; и π₇ представляет собой I. В некоторых аспектах π₄ представляет собой Н, когда π₅ представляет собой N; π₆ представляет собой I; и π₇ представляет собой А. В некоторых аспектах π₄ представляет собой Y, когда π₅ представляет собой F; π₆ представляет собой Y; и π₇ представляет собой I. В некоторых аспектах π₄ представляет собой Н, когда π₅ представляет собой S; π₆ представляет собой А; и π₇ представляет собой L. В некоторых аспектах π₄ представляет собой Н, когда π₅ представляет собой G; π₆ представляет собой G; и π₇ представляет собой I. В некоторых аспектах π₄ представляет собой Н, когда π₅ представляет собой R; π₆ представляет собой R; и π₇ представляет собой I.

[00280] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-L3 последовательность, определенную консенсусной последовательностью Q-Q-λ₃-λ₄-λ₅-λ₆-P-Т (последовательности SEQ ID: 148-150), где λ₃ - R, F, Н, S, L, D, Y или V; λ₄ представляет собой S, V, Т, G, L, Y или N; λ₅ представляет собой N, L, F, K или V; и λ₆ представляет собой W, F, Y или L.

[00281] В некоторых аспектах λ₃ представляет собой R, когда λ₄ представляет собой S или N; λ₅ представляет собой N или F; и λ₆ представляет собой W или Y. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой Н, когда λ₄ представляет собой V или Т; λ₅ представляет собой N или V; и λ₆ представляет собой F или W. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой S, когда λ₄ представляет собой V или Y; λ₅ представляет собой F; и λ₆ представляет собой W или L. В некоторых аспектах λ₄ представляет собой V, когда λ₃ представляет собой F, Н, S или D; λ₅ представляет собой L, N или F; и λ₆ представляет собой W или F. В некоторых аспектах λ₄ представляет собой Т, когда λ₃ представляет собой L или Н; λ₅ представляет собой K или V; и λ₆ представляет собой W. В некоторых аспектах λ₅ представляет собой N, когда λ₃ представляет собой R, Н или V; λ₄ представляет собой S, V или L; и λ₆ представляет собой W, F или Y. В некоторых аспектах λ₅ представляет собой L, когда λ₃ представляет собой F, D или Y; λ₄ представляет собой V или G; и λ₆ представляет собой W или F. В некоторых аспектах λ₅ представляет собой F, когда λ₃ - S или R; λ₄ представляет собой V, Y или N; и λ₆ представляет собой W, L или Y. В некоторых аспектах λ₆ представляет собой W, когда λ₃ представляет собой R, F, S, L, D или Н; λ₄ представляет собой S, V или Т; и λ₅ представляет собой N, L, F, K или V. В некоторых аспектах λ₆ представляет собой F, когда λ₃ представляет собой Н или Y; λ₄ представляет собой V или G; и λ₅ представляет собой N или L. В некоторых аспектах λ₆ представляет собой Y, когда λ₃ представляет собой V или R; λ₄ представляет собой L или N; и λ₅ представляет собой N или F.

[00282] В некоторых аспектах λ₃ представляет собой R, когда λ₄ представляет собой S; λ₅ представляет собой N; и λ₆ представляет собой W. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой F, когда λ₄ представляет собой V; λ₅ представляет собой L; и λ₆ представляет собой W. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой Н, когда λ₄ представляет собой V; λ₅ представляет собой N; и λ₆ представляет собой F. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой S, когда λ₄ представляет собой V; λ₅ представляет собой F; и λ₆ представляет собой W. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой L, когда λ₄ представляет собой Т; λ₅ представляет собой K; и λ₆ представляет собой W. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой D, когда λ₄ представляет собой V; λ₅ представляет собой L; и λ₆ представляет собой W. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой Y, когда λ₄ представляет собой G; λ₅ представляет собой L; и λ₆ представляет собой F. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой Н, когда λ₄ представляет собой Т; λ₅ представляет собой V; и λ₆ представляет собой W. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой V, когда λ₄ представляет собой L; λ₅ представляет собой N; и λ₆ представляет собой Y. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой S, когда λ₄ представляет собой Y; λ₅ представляет собой F; и λ₆ представляет собой L. В некоторых аспектах λ₃ представляет собой R, когда λ₄ представляет собой N; λ₅ представляет собой F; и λ₆ представляет собой Y.

[00283] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-L3 последовательность, определенную консенсусной последовательностью Q-Q-Y-ρ₃-ρ₄-W-P-L-T (последовательности SEQ ID: 151 и 152), где ρ₃ представляет собой N или L и ρ₄ представляет собой N или L.

[00284] В некоторых аспектах ρ₃ представляет собой N, когда ρ₄ представляет собой L. В некоторых аспектах ρ₃ представляет собой L, когда ρ₄ представляет собой L.

[00285] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-L3 последовательность, определенную консенсусной последовательностью Q-Q-ω₃-ω₄-ω₅-ω₆-Р-ω₈-T (последовательности SEQ ID: 153-156), где ω₃ представляет собой Y или F; ω₄ представляет собой Y или W; ω₅ представляет собой S, L, Т или F; ω₆ представляет собой Т, Y или F; и ω₈ представляет собой L или Р.

[00286] В некоторых аспектах ω₃ представляет собой Y, когда ω₄ представляет собой Y или W; ω₅ представляет собой S, L или Т; ω₆ представляет собой Т или Y; и ω₈ представляет собой L. В некоторых аспектах ω₄ представляет собой Y, когда ω₃ - Y или F; ω₅ представляет собой S, L или F; ω₆ представляет собой Т или Y; и ω₈ представляет собой L или Р. В некоторых аспектах ω₆ представляет собой Y, когда ω₃ представляет собой Y; ω₄ представляет собой Y или W; ω₅ представляет собой L или Т; и ω₈ представляет собой L. В некоторых аспектах ω₈ представляет собой L, когда ω₃ представляет собой Y; ω₄ представляет собой Y или W; ω₅ представляет собой S, L или Т; и ω₆ представляет собой Т или Y.

[00287] В некоторых аспектах ω₃ представляет собой Y, когда ω₄ представляет собой Y; ω₅ представляет собой S; ω₆ представляет собой Т; и ω₈ представляет собой L. В некоторых аспектах ω₃ представляет собой Y, когда ω₄ представляет собой Y; ω₅ представляет собой L; ω₆ представляет собой Y; и ω₈ представляет собой L. В некоторых аспектах ω₃ представляет собой Y, когда ω₄ представляет собой W; ω₅ представляет собой Т; ω₆ представляет собой Y; и ω₈ представляет собой L. В некоторых аспектах ω₃ представляет собой F, когда ω₄ представляет собой Y; ω₅ представляет собой F; ω₆ представляет собой F; и ω₈ представляет собой Р.

2.8.7. Консенсусные последовательности CDR-L2

[00288] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-L2 последовательность, определенную консенсусной последовательностью ψ₁-A-S-ψ₄-R-ψ₆-ψ₇ (последовательности SEQ ID: 125-136), где ψ₁ представляет собой G или Y, ψ₄ представляет собой S или N; ψ₆ представляет собой А или Н; и ψ₇ представляет собой Т, Y или N.

[00289] В некоторых аспектах представляет собой G, когда ψ₄ представляет собой S или N; ψ₆ представляет собой А или Н; и ψ₇ представляет собой Т или N. В некоторых аспектах ψ₁ представляет собой Y, когда представляет собой S или N; ψ₆ представляет собой А; и ψ₇ представляет собой Y или Т. В некоторых аспектах ψ₄ представляет собой S, когда ψ₁ представляет собой G или Y; ψ₆ представляет собой А; и ψ₇ представляет собой Т, Y, или N. В некоторых аспектах ψ₄ представляет собой N, когда представляет собой G или Y; ψ₆ представляет собой Н или А; и ψ₇ представляет собой Т. В некоторых аспектах ψ₆ представляет собой А, когда представляет собой G или Y; ψ₄ представляет собой S или N; и ψ₇ представляет собой Т, Y, или N. В некоторых аспектах ψ₇ представляет собой Т, когда ψ₁ представляет собой G или Y; ψ₄ представляет собой S или N; и ψ₆ представляет собой А или Н.

[00290] В некоторых аспектах ψ₁ представляет собой G, когда ψ₄ представляет собой S; ψ₆ представляет собой А; и ψ₇ представляет собой Т. В некоторых аспектах ψ₁ представляет собой G, когда ψ₄ представляет собой N; ψ₆ представляет собой Н; и ψ₇ представляет собой Т. В некоторых аспектах ψ₁ представляет собой Y, когда ψ₄ представляет собой S; ψ₆ представляет собой А; и ψ₇ представляет собой Y. В некоторых аспектах ψ₁ представляет собой G, когда ψ₄ представляет собой S; ψ₆ представляет собой А; и ψ₇ представляет собой N. В некоторых аспектах ψ₁ представляет собой Y, когда ψ₄ представляет собой N; ψ₆ представляет собой А; и ψ₇ представляет собой Т.

[00291] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-L2 последовательность, определенную консенсусной последовательностью D-A-S-χ₄-R-A-T (последовательности SEQ ID: 138 и 139), где представляет собой N или K.

[00292] В некоторых аспектах χ₄ представляет собой N. В некоторых аспектах χ₄ представляет собой K.

[00293] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-L2 последовательность, определенную консенсусной последовательностью W-A-S-T-R-σ₆-S (последовательности SEQ ID: 131 и 133-134), где σ₆ представляет собой А, Е или Q.

[00294] В некоторых аспектах σ₆ представляет собой А. В некоторых аспектах σ₆ представляет собой Е. В некоторых аспектах σ₆ представляет собой Q.

2.8.8. Консенсусные последовательности CDR-L1

[00295] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-L1 последовательность, определенную консенсусной последовательностью φ₁-A-S-φ₄-φ₅-V-φ₇-φ₈-φ₉-Y-L-А (последовательности SEQ ID: 1101-114), где φ₁ представляет собой Е, K или R; φ₄ представляет собой Q или Е; φ₅ представляет собой S или Y; φ₇ представляет собой S или А; φ₈ представляет собой S или Y; и φ₉ представляет собой D или S.

[00296] В некоторых аспектах φ₁ представляет собой R, когда φ₄ представляет собой Q или Е; φ₅ представляет собой S или Y; φ₇ представляет собой S или А; φ₈ представляет собой S или Y; и φ₉ представляет собой S или D. В некоторых аспектах φ₄ представляет собой Е, когда φ₁ представляет собой K или R; φ₅ представляет собой S; φ₇ представляет собой S; φ₈ представляет собой S; и φ₉ представляет собой S. В некоторых аспектах φ₄ представляет собой Q, когда φ₁ представляет собой Е или R; φ₅ представляет собой S или Y; φ₇ представляет собой S или А; φ₈ представляет собой S или Y; и φ₉ представляет собой S или D. В некоторых аспектах φ₅ представляет собой S, когда φ₁ представляет собой Е, K, или R; φ₄ представляет собой Е или Q; φ₇ представляет собой S или А; φ₈ представляет собой S или Y; и φ₉ представляет собой S или D. В некоторых аспектах φ₇ представляет собой S, когда φ₁ представляет собой Е, K, или R; φ₄ представляет собой Е или Q; φ₅ представляет собой S или Y; φ₈ представляет собой S или Y; и φ₉ представляет собой S или D. В некоторых аспектах φ₈ представляет собой S, когда φ₁ представляет собой K или R; φ₄ представляет собой Е или Q; φ₅ представляет собой S или 5; φ₇ представляет собой А или S; и φ₉ представляет собой S или D. В некоторых аспектах φ₈ представляет собой R, когда φ₁ представляет собой Е или R; φ₄ представляет собой Q; φ₅ представляет собой S; φ₇ представляет собой S; и φ₉ - S. В некоторых аспектах φ₉ представляет собой S, когда φ₁ представляет собой Е, K, или R; φ₄ представляет собой Е или Q; φ₅ представляет собой S или Y; φ₇ представляет собой А или S; и φ₈ представляет собой S или Y.

[00297] В некоторых аспектах φ₁ представляет собой K, когда φ₄ представляет собой Е; φ₅ представляет собой S; φ₇ представляет собой S; φ₈ представляет собой S; и φ₉ представляет собой S. В некоторых аспектах φ₁ представляет собой Е, когда φ₄ представляет собой Q; φ₅ представляет собой S; φ₇ представляет собой S; φ₈ представляет собой Y; и φ₉ представляет собой S. В некоторых аспектах φ₁ представляет собой R, когда φ₄ представляет собой Q; φ₅ представляет собой S; φ₇ представляет собой S; φ₈ представляет собой S; и φ₉ представляет собой D. В некоторых аспектах φ₁ представляет собой R, когда φ₄ представляет собой Q; φ₅ представляет собой S; φ₇ представляет собой S; φ₈ - S; и φ₉ представляет собой S. В некоторых аспектах φ₁ представляет собой R, когда φ₄ - Q; φ₅ представляет собой S; φ₇ представляет собой А; φ₈ представляет собой S; и φ₉ представляет собой S. В некоторых аспектах φ₁ представляет собой R, когда φ₄ представляет собой Q; φ₅ представляет собой S; φ₇ представляет собой S; φ₈ представляет собой Y; и φ₉ представляет собой S. В некоторых аспектах φ₁ представляет собой R, когда φ₄ представляет собой Е; φ₅ представляет собой S; φ₇ представляет собой S; φ₈ представляет собой S; и φ₉ представляет собой S. В некоторых аспектах φ₁ представляет собой R, когда φ₄ представляет собой Q; φ₅ представляет собой Y; φ₇ представляет собой S; φ₈ представляет собой S; и φ₉ представляет собой S.

[00298] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-L1 последовательность, определенную консенсусной последовательностью σ₁-A-S-Q-σ₅-σ₆-σ₇-σ₈-σ₉-L-σ₁₁ (последовательности SEQ ID: 118 и 120-123), где σ₁ представляет собой Q или R1; σ₅ представляет собой D или S; σ₆ представляет собой I или V; σ₇ представляет собой G или S; σ₈ представляет собой N, R или S; σ₉ представляет собой N, Y или W; и σ₁₁ представляет собой А или N.

[00299] В некоторых аспектах, когда σ₁ представляет собой R, σ₅ представляет собой S; σ₆ представляет собой I или V; σ₇ представляет собой G или S; σ₈ - R или S; σ₉ представляет собой N, Y или W; и σ₁₁ представляет собой А. В некоторых аспектах, когда σ₅ представляет собой S, σ₁ представляет собой R; σ₆ представляет собой I или V; σ₇ представляет собой G или S; σ₈ представляет собой R или S; σ₉ представляет собой N, Y, или W; и σ₁₁ представляет собой А. В некоторых аспектах, когда σ₆ представляет собой I, σ₁ представляет собой Q или R; σ₅ представляет собой D или S; σ₇ представляет собой S; σ₈ представляет собой N или S; σ₉ представляет собой Y или W; и σ₁₁ представляет собой А или N. В некоторых аспектах, когда σ₆ представляет собой V, σ₁ представляет собой R; σ₅ представляет собой S; σ₇ представляет собой G или S; σ₈ представляет собой R или S; σ₉ представляет собой N или W; и σ₁₁ представляет собой А. В некоторых аспектах, когда σ₇ представляет собой S, σ₁ представляет собой Q или R; σ₅ представляет собой D или S; σ₆ представляет собой I или V; σ₈ представляет собой N, S или R; σ₉ представляет собой Y или W; и σ₁₁ представляет собой А или N. В некоторых аспектах, когда σ₈ представляет собой S, σ₁ представляет собой R; σ₅ представляет собой S; σ₆ представляет собой I или V; σ₇ представляет собой S; σ₉ представляет собой N, Y или W; и σ₁₁ представляет собой А. В некоторых аспектах, когда σ₉ представляет собой Y, σ₁ представляет собой Q или R; σ₅ представляет собой D или S; σ₆ представляет собой I или V; σ₇ представляет собой S; σ₈ представляет собой N, S или R; и σ₁₁ представляет собой А или N. В некоторых аспектах, когда σ₁₁ представляет собой А, σ₁ представляет собой R; σ₅ представляет собой S; σ₆ представляет собой I или V; σ₇ представляет собой S или G; σ₈ представляет собой S или R; и σ₉ представляет собой N, W или Y.

[00300] В некоторых аспектах, когда σ₁ представляет собой R, σ₅ представляет собой S; σ₆ представляет собой V; σ₇ представляет собой S; σ₈ представляет собой S; σ₉ представляет собой Y; и σ₁₁ представляет собой А. В некоторых аспектах, когда σ₁ представляет собой Q, σ₅ представляет собой D; σ₆ представляет собой I; σ₇ представляет собой S; σ₈ представляет собой N; σ₉ представляет собой Y; и σ₁₁ представляет собой N. В некоторых аспектах, когда σ₁ представляет собой R, σ₅ представляет собой S; σ₆ представляет собой V; σ₇ представляет собой S; σ₈ представляет собой R; σ₉ представляет собой Y; и σ₁₁ представляет собой А. В некоторых аспектах, когда σ₁ представляет собой R, σ₅ представляет собой S; σ₆ представляет собой V; σ₇ представляет собой G; σ₈ представляет собой S; σ₉ представляет собой N; и σ₁₁ представляет собой А. В некоторых аспектах, когда σ₁ представляет собой R, σ₅ представляет собой S; σ₆ представляет собой I; σ₇ представляет собой S; σ₈ представляет собой S; σ₉ представляет собой W; и σ₁₁ представляет собой А.

[00301] В некоторых вариантах осуществления антитело содержит CDR-L1 последовательность, определенную консенсусной последовательностью K-S-S-Г₄-S-V-L-Г₈-S-Г₁₀-N-N-K-N-Y-L-A (последовательности SEQ ID: 115-117), где Г₄ представляет собой Q, R или K; Г₈ представляет собой F или Y; и Г₁₀ представляет собой S или N.

[00302] В некоторых аспектах Г₄ представляет собой Q, когда Г₈ представляет собой F или Y и Г₁₀ представляет собой S. В некоторых аспектах Г₈ представляет собой F, когда Г₄ представляет собой Q или R и Г₁₀ представляет собой S. В некоторых аспектах Г₈ представляет собой Y, когда Г₄ представляет собой K или Q и Г₁₀ представляет собой S или N. В некоторых аспектах Г₁₀ представляет собой S, когда Г₄ представляет собой R или Q и Г₈ представляет собой F или Y.

[00303] В некоторых аспектах Г₄ представляет собой Q, когда Г₈ представляет собой Y и Г₁₀ представляет собой S. В некоторых аспектах Г₄ представляет собой K, когда Г₈ представляет собой Y и Г₁₀ представляет собой N. В некоторых аспектах Г₄ представляет собой Q, когда Г₈ представляет собой F и Г₁₀ представляет собой S. В некоторых аспектах Г₄ представляет собой R, когда Г₈ представляет собой F и Г₁₀ представляет собой S.

3. Зародышевая линия

[00304] В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфически связывается с CD39, это антитело, содержащее вариабельную область, которая кодируется определенным геном зародышевой линии, или ее вариант. Иллюстративные антитела, представленные в настоящем документе, содержат вариабельные области, которые кодируются генами зародышевой линии вариабельной области тяжелой цепи VH1-46, VH1-69, 1-69 и VH1-46, или их варианты; а также генами зародышевой линии вариабельной области легкой цепи VK3-20, VK3-11, VK4-01, VK3 и VK3-15, или их варианты. Специалисту в данной области будет понятно, что CDR последовательности, представленные в настоящем документе, также могут быть полезными при комбинировании с вариабельными областями, кодированными другими генами зародышевой линии вариабельных областей, или их вариантами. В частности, представленные здесь CDR последовательности могут быть полезными при комбинировании с вариабельными областями, кодированными генами зародышевой линии вариабельной области, или их вариантами, которые структурно схожи с указанными выше генами зародышевой линии вариабельной области. Например, в некоторых вариантах осуществления, представленная здесь CDR-H последовательность может комбинироваться с вариабельной областью, кодированной геном зародышевой линии вариабельной области, выбранной из семейства VH1 или VH3, или ее вариантом. В некоторых вариантах осуществления представленная здесь CDR-L последовательность может комбинироваться с вариабельной областью, кодированной геном зародышевой линии вариабельной области, выбранной из семейств Vλ3, Vκ1, Vκ3 и Vκ4, или ее вариантом.

4. Аффинность

[00305] В некоторых вариантах осуществления аффинность антитела к CD39, что показывает K_D, менее, чем около 10^-5 М, менее, чем около 10^-6 М, менее, чем около 10^-7 М, менее, чем около 10^-8 М, менее, чем около 10^-9 М, менее, чем около 10^-10 М, менее, чем около 10^-11 М, или менее, чем около 10^-12 М. В некоторых вариантах осуществления аффинность антитела находится в диапазоне от около 10^-7 М до 10^-11 М. В некоторых вариантах осуществления аффинность антитела находится в диапазоне от около 10^-7 М до 10^-10 М. В некоторых вариантах осуществления аффинность антитела находится в диапазоне от около 10^-7 М до 10^-9 М. В некоторых вариантах осуществления аффинность антитела находится в диапазоне от около 10^-7 М до 10^-8 М. В некоторых вариантах осуществления аффинность антитела находится в диапазоне от около 10^-8 М до 10^-11 М. В некоторых вариантах осуществления аффинность антитела находится в диапазоне от 10^-8 М до 10^-10 М. В некоторых вариантах осуществления аффинность антитела находится в диапазоне от 10^-9 М до 10^-11 М. В некоторых вариантах осуществления аффинность антитела находится в диапазоне от 10^-10 М до 10^-11 М.

[00306] В некоторых вариантах осуществления аффинность антитела к человеческому CD39 находится в диапазоне от около 4.09×10^-7 М до 7.31×10^-11 М. В некоторых вариантах осуществления аффинность антитела к человеческому CD39 составляет около 1.14×10^-7 М, около 1.31×10^-7 М, около 1.67×10^-7 М, около 1.43×10^-7 М, около 1.30×10^-7 М, около 1.27×10^-8 М, около 1.13×10^-8 М, около 1.60×10^-8 М, около 1.34×10^-9 М, около 1.16×10^-9 М, около 7.31×10^-11 М, около 7.60×10^-10 М, около 2.66×10^-10 М, около 9.22×10^-10 М, около 6.72×10^-10 М, около 9.24×10^-10 М, около 5.58×10^-10 М, около 5.48×10^-8 М, около 3.37×10^-8 М, около 3.11×10^-8 М, около 1.88×10^-8 М, около 1.63×10^-8 М около 1.64×10^-8 М, около 1.01×10^-8 М, около 2.44×10^-7 М, около 4.09×10^-7 М, около 3.35×10^-8 М, около 1.91×10^-8 М, около 1.73×10^-8 М или около 2.39×10^-8 М.

[00307] В некоторых вариантах осуществления антитело имеет k_on при ассоциации с человеческим CD39 от около 1.93×10⁴ М^-1×сек^-1 до около 1.72×10⁶ М^-1×сек^-1. В некоторых вариантах осуществления антитело имеет k_a при ассоциации с человеческим CD39 около 6.59×10⁴ М^-1×сек^-1, около 1.93×10⁴ М^-1×сек^-1, около 4.44×10⁵ М^-1×сек^-1, около 2.72×10⁵ М^-1×сек^-1, около 6.39×10⁵ М^-1×сек^-1, около 8.93×10⁵ М^-1×сек^-1, около 9.55×10⁵ М^-1×сек^-1, около 2.11×10⁵ М^-1×сек^-1, около 1.17×10⁵ М^-1×сек^-1, около 2.02×10⁵ М^-1×сек^-1, около 1.76×10⁵ М^-1×сек^-1, около 1.72×10⁵ М^-1×сек^-1, около 2.73×10⁵ М^-1×сек^-1, около 1.43×10⁵ М^-1×сек^-1, около 9.01×10⁵ М^-1×сек^-1, около 3.13×10⁵ М^-1×сек^-1, около 5.03×10⁵ М^-1×сек^-1, около 3.02×10⁵ М^-1×сек^-1, около 2.73×10⁵ М^-1×сек^-1, около 1.78×10⁵ М^-1×сек^-1, около 2.98×10⁵ М^-1×сек^-1, около 4.31×10⁵ М^-1×сек^-1, около 2.27×10⁵ М^-1×сек^-1, около 3.14×10⁵ М^-1×сек^-1, около 2.81×10⁵ М^-1×сек^-1, около 4.73×10⁵ М^-1×сек^-1, около 3.26×10⁵ М^-1×сек^-1, около 1.73×10⁵ М^-1×сек^-1, около 2.68×10⁵ М^-1×сек^-1, около 2.63×10⁵ М^-1×сек^-1, около 3.82×10⁵ М^-1×сек^-1, около 2.46×10⁵ М^-1×сек^-1, около 3.11×10⁵ М^-1×сек^-1, около 4.53×10⁵ М^-1×сек^-1, около 4.63×10⁵ М^-1×сек^-1, около 9.01×10⁵ М^-1×сек^-1, около 1.03×10⁶ М^-1×сек^-1, около 1.52×10⁶ М^-1×сек^-1 или около 3.53×10⁵ М^-1×сек^-1.

[00308] В некоторых вариантах осуществления антитело имеет k_off около 7.51×10^-3 сек^-1, около 6.33×10^-2 сек^-1, около 4.70×10^-2 сек^-1, около 7.82×10^-4 сек^-1, около 4.70×10^-2 сек^-1, около 1.05×10^-2 сек^-1, около 3.65×10^-1 сек^-1, около 1.60×10^-1 сек^-1, около 7.11×10^-3 сек^-1, около 6.44×10^-3 сек^-1, около 3.85×10^-2 сек^-1, около 2.30×10^-2 сек^-1, около 5.33×10^-2 сек^-1, около 9.14×10^-2 сек^-1, около 1.80×10^-3 сек^-1, около 8.15×10^-3 сек^-1, около 3.85×10^-4 сек^-1, около 1.34×10^-4 сек^-1, около 2.29×10^-4 сек^-1, около 4.37×10^-3 сек^-1, около 3.71×10^-3 сек^-1, около 4.06×10^-3 сек^-1, около 6.66×10^-2 сек^-1, около 2.02×10^-3 сек^-1, около 2.00×10^-4 сек^-1, около 5.26×10^-3 сек^-1, около 1.13×10^-2 сек^-1, около 3.28×10^-3 сек^-1, около 2.76×10^-3 сек^-1, около 2.86×10^-4 сек^-1, около 2.43×10^-4 сек^-1, около 2.13×10^-4 сек^-1, около 6.09×10^-4 сек^-1, около 8.39×10^-4 сек^-1, около 8.15×10^-3 сек^-1, около 1.32×10^-4 сек^-1, около 1.11×10^-4 сек^-1, около 2.43×10^-4 сек^-1, около 2.13×10^-4 сек^-1, около 6.09×10^-4 сек^-1, около 8.15×10^-3 сек^-1, около 1.32×10^-4 сек^-1 или около 1.11×10^-4 сек^-1.

[00309] В некоторых аспектах K_D, k_a и k_d определяются при 25°С. В некоторых вариантах осуществления K_D, k_a и k_d определяются посредством поверхностного плазменного резонанса. В некоторых вариантах осуществления K_D, k_a и k_d определяются с использованием методов, описанных в примерах.

5. Ингибирование CD39

[00310] В некоторых аспектах антитело снижает аффинность CD39 к его субстрату. В некоторых аспектах антитело ингибирует функцию CD39 на опухолевые клетки. В некоторых аспектах антитело ингибирует или блокирует высвобождение АДФ или АМФ из CD39. В некоторых аспектах антитело ингибирует или блокирует процессивность CD39.

[00311] В некоторых аспектах антитело связывается с CD39, но не ингибирует АТФазу. В некоторых аспектах антитело связывается с CD39 и ингибирует активность внеклеточного CD39, но не активность клеточной АТФазы. В некоторых аспектах антитело связывается и с внеклеточным доменом CD39, и с клеточным CD39 и может ингибировать и внеклеточный домен CD39, и клеточный CD39. В некоторых аспектах данные антитела не конкурируют с А1 и/или другими антителами за связывание с внеклеточным доменом.

6. Анализ CD39

[00312] В некоторых вариантах осуществления антитело связывается с эпитопом CD39. В некоторых аспектах CD39 имеет последовательность, идентичную аминокислотной последовательности, представленной в последовательности SEQ ID: 249. В некоторых аспектах эпитоп имеет последовательность, которая идентична аминокислотной последовательности, представленной в последовательности SEQ ID: 249. В некоторых аспектах эпитоп находится во внеклеточном домене CD39. В некоторых аспектах внеклеточный домен соответствует всем или минимум части аминокислот 38-478 последовательности SEQ ID: 249. В некоторых аспектах эпитоп имеет аминокислотную последовательность, которая на 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентична последовательности, представленной в последовательности SEQ ID: 249, либо внеклеточному домену целиком или его части. В некоторых аспектах эпитоп имеет последовательность, которая идентична или соответствует остаткам 143-158 и/или остаткам 274-277 последовательности SEQ ID: 249. В некоторых аспектах эпитоп находится в области Е143 - N158 на полипептиде человеческого CD39 с последовательностью, представленной в последовательности SEQ ID: 249. В некоторых аспектах эпитоп имеет последовательность, которая на 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентична остаткам 143-158 или 274-277 последовательности, представленной в последовательности SEQ ID: 249. В некоторых аспектах эпитоп имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 замен от остатков 143-158 последовательности, представленной в последовательности SEQ ID: 249. В некоторых аспектах эпитоп имеет 1, 2 или 3 замены от остатков 274-277 последовательности SEQ ID: 249. В некоторых аспектах антитело контактирует с любыми из остатков, указанных на ФИГ. 14Е, Таблица 1. В некоторых аспектах антитело контактирует с любыми из остатков, указанных на ФИГ. 14Е, Таблица 2. В некоторых аспектах антитело связывается с D150, Е153 и/или R154 или с N99 и с ни одним из, с одним, двумя или тремя из D150, Е153 и R154 или с любым из выше указанных по-отдельности или в комбинации.

[00313] В некоторых аспектах антитело конкурирует с 1, 2, 3, 4 или 5 антителами 27536, 27571, 28347, 27579 или 27597, что показано на ФИГ. 14А. В некоторых аспектах антитело конкурирует с 1, 2, 3, 4 или 5 антителами 27536, 27571, 28347, 27579 или 27597, что показано на ФИГ. 14А. В некоторых аспектах антитело конкурирует с 1, 2 или 3 антителами 25571, 27536 или 27549, что показано на ФИГ. 14С. В некоторых аспектах антитело конкурирует с 1, 2 или 3 антителами 25571, 27536 или 27549, что показано на ФИГ. 14С.

[00314] В некоторых аспектах антитело ингибирует конверсию ферментом CD39 АТФ в АДФ и/или АДФ в АМФ. В некоторых аспектах антитело ингибирует агрегацию тромбоцитов. В некоторых аспектах антитело снижает или предотвращает активацию фосфо антигенспецифических Т-клеток, выбранных из ассоциированных со слизистой инвариантных клеток и γδ Т-клеток. В некоторых аспектах антитело ингибирует ангиогенез. В некоторых аспектах антитело снижает урони фосфата, АДФ, АМФ и/или аденозина и/или повышает уровни АТФ. В некоторых аспектах антитело повышает функцию эффекторных Т-клеток. В некоторых аспектах антитело снижает количество регуляторных Т-клеток в тканях или в циркулирующей крови. В некоторых аспектах антитело снижает количество регуляторных Т-клеток или активность регуляторных Т-клеток. В некоторых аспектах антитело повышает функцию В-клеток. В некоторых аспектах антитело повышает функцию антигенпредставляющих клеток. В некоторых аспектах антитело ингибирует переработку минимум одного фосфо-антигена из фосфолированного изопреноида, фосфолированного метаболита витамина В и/или фосфолированного рибофлавина.

[00315] В некоторых аспектах антитело имеет ограниченную возможность ограничивать АТФазу растворимого или внеклеточного домена. В некоторых аспектах антитело имеет ограниченную возможность ингибировать АТФазу клеточного и/или внеклеточного домена CD39.

7. Варианты гликозилирования

[00316] В определенных вариантах осуществления антитело может быть изменено таким образом, чтобы увеличить, уменьшить или устранить степень, в которой оно гликозилировано. Гликозилирование полипептидов обычно либо "N-сцепленное", либо "О-сцепленное".

[00317] "N-сцепленное" гликозилирование означает присоединение углеводного фрагмента к боковой цепи аспарагинового остатка. Трипептидные последовательности аспарагин-Х-серин и аспарагин-Х-треонин, где Х это любая аминокислота, за исключением пролина, являются узнаваемыми последовательностями для ферментного присоединения углеводного фрагмента к аспарагиновой боковой цепи. Таким образом, присутствие любой из этих трипептидных последовательностей в полипептиде создает потенциальный сайт гликозилирования.

[00318] "O-сцепленное" гликозилирование означает присоединение одного из сахаров N-ацетилгалактозамина, галактозы или ксилозы к гидроксиаминокислоте, чаще всего, серину или треонину, хотя также может применяться 5-гидроксипролин или 5-гидроксилизин.

[00319] Добавление сайтов N-сцепленного гликозилирования к антителу или их удаление может выполняться посредством изменения аминокислотной последовательности, когда создается или удаляется одна или несколько вышеописанных трипептидных последовательностей. Добавление сайтов O-сцепленного гликозилирования к антителу или их удаление может выполняться посредством добавления, удаления или замены одного или нескольких остатков серина или треонина к последовательности или в последовательности антитела (в зависимости от ситуации).

[00320] В определенных вариантах осуществления такое антитело является гликозилированным. В определенных вариантах осуществления такое антитело является дегликозилированным. Углеводы могут быть удалены стандартными способами. В определенных вариантах осуществления такое антитело является агликозилированным, например, посредством экспрессии в системе, которая не гликозилируется.

8. Варианты Fc области

[00321] В определенных вариантах осуществления в Fc область представленного здесь антитела могут быть введены аминокислотные модификации для создания варианта Fc области. В определенных вариантах осуществления вариант Fc области имеет некоторые, но не все эффекторные функции. Такие антитела могут быть полезны, например, в областях применения, в которых важен период полужизни антитела in vivo, но при этом определенные эффекторные функции являются ненужными или разрушительными. Примеры эффекторных функций включают комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC) и антитело-направленную комплемент-опосредованную цитотоксичность (ADCC). В данной области техники известны многочисленные замены или делении с измененной эффекторной функцией.

[00322] Изменение в активности CDC и/или ADCC можно проверить при помощи in vitro и/или in vivo анализа. Например, для измерения связывания FcγR можно провести анализ связывания Fc рецептора (FcR). Первичные клетки для опосредования ADCC, естественные киллерные клетки, экспрессируют только FcγRIII, а моноциты экспрессируют FcγRI, FcγRII и FcγRIII. FcR экспрессия в гемопоэтических клетках описана в работе Ravetch and Kinet, Ann. Rev. Immunol., 1991, 9:457-492.

[00323] Неограничивающие примеры in vitro анализа по оценке активности ADCC представляющей интерес молекулы представлены в Патентах США №5,500,362 и 5,821,337; Hellstrom и др., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, 83:7059-7063; Hellstrom и др., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, 82:1499-1502; и Bruggemann и др., J. Exp. Med., 1987, 166:1351-1361. Полезные эффекторные клетки для такого анализа включают мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) и естественные киллерные (NK) клетки. В качестве альтернативы, или дополнительно, активность ADCC представляющей интерес молекулы можно проанализировать in vivo при помощи животной модели, например, той, которая описана в работе Clynes и др. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:652-656.

[00324] Также можно провести анализ C1q связывания для проверки того, что антитело не способно связываться с C1q и в связи с этим не имеет активности CDC. Примеры анализа C1q связывания включают примеры, описанные в WO 2006/029879 и WO 2005/100402.

[00325] Реакции связывания комплемента включают те, которые описаны, например, в работах Gazzano-Santoro и др., J. Immunol. Methods, 1996, 202:163-171; Cragg и др., Blood, 2003, 101:1045-1052; и Cragg and Glennie, Blood, 2004, 103:2738-2743.

[00326] FcRn связывание и in vivo клиренс (определение полужизни) также можно измерить, например, при помощи методов, описанных в работе Petkova и др., Intl. Immunol., 2006, 18:1759-1769.

9. Подготовка антител

9.1. Подготовка антигена

[00327] Антигеном CD39, который используется для продуцирования антител, может быть интактный CD39 или фрагмент CD39. Интактный CD39 или фрагмент CD39 могут иметь форму выделенного белка или могут быть экспрессированы клеткой. Специалистам в данной области техники также очевидны другие формы CD39, полезные для создания антител.

9.2. Моноклональные антитела

[00328] Моноклональные антитела можно получить, например, при помощи гибридомного метода, впервые описанного в работе Kohler и др.. Nature, 1975, 256:495-497, и/или при помощи методов с рекомбинантной ДНК (см., например. Патент США №4,816,567). Моноклональные антитела также можно получить, например, при помощи фаговых или дрожжевых библиотек. См., например. Патенты США №8,258,082 и 8,691,730.

[00329] Согласно гибридомному методу, мышиную модель или модель другого подходящего животного-хозяина иммунизируют для индуцирования лимфоцитов, которые производят или способны производить антитела, специфически связывающиеся с белком, используемым для иммунизации. В качестве альтернативы лимфоциты можно иммунизировать in vitro. Далее лимфоциты сливают с миеломными клетками при использовании подходящего фактора, вызывающего слияние клеток, такого как полиэтиленгликоль, в результате чего образуется клетка гибридомы. См. Goding J.W., Monoclonal Antibodies: Principles and Practice 3^rd ed. (1986) Academic Press, San Diego, CA.

[00330] Клетки гибридомы высеивают и выращивают в подходящей культурной среде, которая содержит одно или несколько веществ, которые ингибируют рост или выживание неслившихся, исходных миеломных клеток. Например, если в исходных миеломных клетках мало фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HGPRT или HPRT), культурная среда для гибридомы обычно будет содержать гипоксантин, аминоптерин и тимидин (среду ГАТ), вещества, которые препятствуют росту клеток с дефицитом HGPRT.

[00331] Полезные миеломные клетки - это клетки, которые сливаются эффективным образом, поддерживают стабильное высокоуровневое продуцирование антитела выбранными антитело-продуцирующими клетками и являются чувствительными к условиям среды, таким как присутствие или отсутствие среды ГАТ. Среди таких клеток предпочтительными линиями миеломных клеток являются мышиные миеломные линии, полученные из мышиных опухолей МОР-21 и МС-11 (доступно в центре Salk Institute Cell Distribution Center, Сан-Диего, Калифорния), и клетки SP-2 или X63-Ag8-653 (доступно в American Type Culture Collection, Роквилл, Мэриленд). Также имеются описания продуцирования человеческих моноклональных антител клеточными линиями миеломы человека и гетеромиеломы мыши-человека. См., например, Kozbor, J. Immunol., 1984, 133:3001.

[00332] После идентификации гибридомных клеток, которые продуцируют антитела с желаемой специфичностью, аффинностью и/или биологической активностью, выбранные клоны могут быть субклонированы в процедурах предельного разведения и выращены стандартными методами. См. Goding, выше. Подходящие культурные среды для этих целей включают, например, среду D-MEM или RPMI-1640. Кроме того, гибридомные клетки можно выращивать in vivo как асцитные опухоли у животного.

[00333] ДНК, кодирующую моноклональные антитела, можно незамедлительно выделить и секвенировать при помощи стандартных процедур (например, при использовании олигонуклеотидных зондов, способных специфически связываться с генами, кодирующими тяжелые и легкие цепи моноклональных антител). Таким образом, гибридомные клетки могут служить полезным источником ДНК, кодирующей антитела с желаемыми свойствами. После выделения ДНК можно поместить в экспрессирующие векторы, которые затем трансфицируются в клетки-хозяева, такие как бактерии (например, Е. coli), дрожжи (например, Saccharomyces или Pichia sp.), COS клетки, клетки яичника китайского хомячка или миеломные клетки, которые не продуцируют антитело иным образом, для продуцирования моноклональных антител.

9.3. Гуманизированные антитела

[00334] Гуманизированные антитела могут создаваться путем замены большей части или всех структурных частей моноклонального антитела с соответствующими последовательностями человеческого антитела. Соответственно, создается гибридная молекула, в которой только антиген-специфическая переменная, или CDR, состоит из последовательности нечеловеческого происхождения. Способы получения гуманизированных антител включают способы, описание, например, в работах Winter and Milstein, Nature, 1991, 349:293-299; Rader и др., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915; Steinberger и др., J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078; Queen и др., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033; и в Патентах США №5,585,089, 5,693,761, 5,693,762 и 6,180,370.

9.4. Человеческие антитела

[00335] Человеческие антитела можно получать различными способами, известными в данной области, например, при использовании трансгенных животных (например, гуманизированных мышей). См., например, Jakobovits и др., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551; Jakobovits и др., Nature, 1993, 362:255-258; Bruggermann и др., Year in Immuno., 1993, 7:33; и Патенты США №5,591,669, 5,589,369 и 5,545,807. Человеческие антитела также можно получить из фаг-дисплейных библиотек (см., например, Hoogenboom и др., J. Mot. Biol., 1991, 227:381-388; Marks и др., J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597; и Патенты США №5,565,332 и 5,573,905). Человеческие антитела также можно получить при помощи in vitro активированных В-клеток (см. например, Патенты США №5,567,610 и 5,229,275). Человеческие антитела также можно получить из дрожжевых библиотек (см., например. Патент США №8,691,730).

10. Векторы, клетки-хозяева и рекомбинантные способы

[00336] Настоящее изобретение также представляет выделенные нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела анти-CD39, векторы и клетки-хозяева, содержащие нуклеиновые кислоты, и рекомбинантные способы продуцирования антител.

[00337] Для рекомбинантного продуцирования антитела кодирующую его нуклеиновую кислоту можно выделить и ввести в реплицируемый вектор для дальнейшего клонирования (например, амплификации ДНК) или экспрессии. В некоторых аспектах нуклеиновую кислоту можно получить посредством гомологической рекомбинации, например, той, которая описана в Патенте США №5,204,244.

[00338] В данной области известно много различных векторов. Векторные компоненты обычно включают, помимо прочего, один или несколько следующих компонентов: сигнальную последовательность, ориджин репликации, один или несколько маркерных генов, энхансерный элемент, промотор и последовательность терминации транскрипции, например, описанные в Патенте США №5,534,615.

[00339] Далее приведены иллюстративные примеры подходящих клеток-хозяев.

Примеры подходящих клеток-хозяев не ограничиваются приведенными.

[00340] Подходящие клетки-хозяева включают любые прокариотические клетки (например, бактериальные), низшие эукариотические клетки (например, дрожжевые) или высшие эукариотические клетки (например, клетки млекопитающих). Подходящие прокариоты включают эубактерии, такие как грамотрицательные или грамположительные организмы, например, энтеробактерии, такие как Escherichia (E. coli), Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Proteus, Salmonella (S. typhimurium), Serratia (S. marcescans), Shigella, Bacilli (B. subtilis and B. licheniformis), Pseudomonas (P. aeruginosa) и Streptomyces. Одним полезным хозяином для клонирования E. coli является E. coli 294, хотя также подходят и другие штаммы, такие как E. coli В, E.coli X1776 и E. coli W3110.

[00341] В дополнение к прокариотам, также подходящими хозяевами для клонирования или экспрессии для векторов, кодирующих антитело анти-CD39, являются эукариотические микробы, такие как мицелиальные грибы или дрожжи. Saccharomyces cerevisiae, или обычные пекарские дрожжи - широко используемый низший эукариотический микроорганизм-хозяин. Тем не менее, доступными и полезными являются ряд других родов, видов и штаммов, таких как Schizosaccharomyces pombe, Kluyveromyces (K. lactis, K. fragilis, K. bulgaricus K. wickeramii, K. waltii, K. drosophilarum, K. thermotolerans, and K. marxianus), Yarrowia, Pichia pastoris, Candida (C. albicans), Trichoderma reesia, Neurospora crassa, Schwanniomyces (S. occidentalis), и мицелиальные грибы как, например Penicillium, Tolypocladium и Aspergillus (A. nidulans и A. niger).

[00342] Полезные клетки-хозяева млекопитающих включают клетки COS-7, клетки НЕК293; клетки почки новорожденного хомяка (BHK); клетки яичника китайского хомячка (СНО); клетки сертоли мыши; клетки почки африканской зеленой обезьяны (VERO-76) и подобные им.

[00343] Клетки-хозяева, используемые для продуцирования антитела анти-CD39, приведенного в настоящем описании изобретения, могут культивироваться в различных средах. Для культивирования клеток-хозяев подходят коммерчески доступные среды, такие как Ham's F10, минимальная питательная среда (MEM), RPMI-1640 и среда Игла в модификации Дульбекко (DMEM). Кроме того, допускается использовать любую из сред, описанных в работах Ham и др., Meth. Enz., 1979, 58:44; Bames и др., Anal. Biochem., 1980, 102:255; и в Патентах США №4,767,704, 4,657,866, 4,927,762, 4,560,655 и 5,122,469 или WO 90/03430 и WO 87/00195.

[00344] Любые из таких сред можно при необходимости дополнить гормонами и/или другими факторами роста (такими как инсулин, трансферрин или эпидермальный фактор роста), солями (такими как хлорид натрия, кальций, магний и фосфат), буферами (таким как HEPES), нуклеотидами (такими как аденозин и тимидин), антибиотиками, микроэлементами (определяемыми как неорганические соединения, обычно присутствующие с конечными концентрациями в микромолярном диапазоне) и глюкозой либо эквивалентным источником энергии. Также можно включать любые другие необходимые добавки с соответствующими концентрациями, известные специалистам в данной области.

[00345] Условия среды, такие как температура, рН и подобные им - условия, которые ранее использовались для клеток-хозяев, выбранных для экспрессии, и они являются очевидными для специалистов в данной области.

[00346] При использовании рекомбинантных методов антитело может продуцироваться внутриклеточно, в периплазматическом пространстве или напрямую выделяться в среду. Если антитело продуцируется внутриклеточно, в качестве первого этапа дебрис, либо клетки-хозяева, либо лизированные фрагменты, удаляют, например, центрифугированием или ультрафильтрацией. Например, в работе Carter и др. (Bio/Technology, 1992, 10:163-167) описана процедура выделения антител, которые секретируются в периплазматическое пространство Е. coli. Если описать вкратце, клеточную суспензию размораживают в присутствии ацетата натрия (рН 3.5), ЭДТК и фенилметилсульфонилфторида (ФМСФ) на протяжении около 30 минут. Клеточный дебрис можно удалить посредством центрифугирования.

[00347] В некоторых вариантах осуществления антитело продуцируется в бесклеточной системе. В некоторых аспектах такой бесклеточной системой является in vitro транскрипционная и трансляционная система, описанная в работе Yin и др., mAbs, 2012, 4:217-225, которая включается в настоящий документ полностью посредством ссылки. В некоторых аспектах бесклеточная система использует бесклеточный экстракт из эукариотической клетки или из прокариотической клетки. В некоторых аспектах такой прокариотической клеткой является Е. coli. Бесклеточная экспрессия антитела может быть полезна, например, в случаях, когда антитело накапливается в клетке в виде нерастворимой совокупности или когда выход от периплазматической экспрессии низкий.

[00348] Когда антитело выделяется в среду, супернатанты от таких систем экспрессии обычно сначала концентрируются при помощи коммерчески доступного фильтра концентрации белка, например, установки для ультрафильтрации Amicon® или Millipore® Pellcon®. На любом из предшествующих этапов можно использовать ингибитор протеазы, такой как ПМСФ, для ингибирования протеолиза, и можно использовать антибиотики для предотвращения роста адвентиционных загрязнителей.

[00349] Состав антител, приготовленный из клеток, можно очистить, например, посредством хроматографии с гидроксиапатитом, электрофореза в геле, диализа и аффинной хроматографии, при этом особенно полезным способом очистки является аффинная хроматография. Пригодность белка А в качестве аффинного лиганда зависит от вида и изотипа любого домена Fc иммуноглобулина, присутствующего в антителе. Белок А можно использовать для очистки антител, основанных на человеческих тяжелых цепях γ1, γ2 или γ4 (Lindmark и др., J. Immunol. Meth., 1983, 62:1-13). Белок G полезен для всех мышиных изотопов и для человеческого γ3 (Guss и др., EMBO J., 1986, 5:1567-1575).

[00350] Матрица, к которой присоединяется аффинный лиганд, чаще всего является агарозой, но также доступны другие матрицы. Механически стабильные матрицы, такие как стекло с заданным размером пор или поли(стиролдивинил)бензол, обеспечивают более высокие скорости потока и меньшее время на процессинг по сравнению с агарозой. Если антитело содержит C_H3 домен, для очистки используют смолу BakerBond ABX®.

[00351] Также существуют и могут применяться специалистами в данной области другие способы очистки белка, такие как фракционирование на ионообменной колонке, этаноловая преципитация, обращенно-фазовая ВЭЖХ, хроматография на кремнии, хроматография на гепарин-сефарозе (heparin Sepharose®), хроматофокусировка, электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS-PAGE) и фракционирование сульфатом аммония.

[00352] После любого предварительного этапа (этапов) очистки смесь, содержащую представляющее интерес антитело и загрязнители, можно подвергнуть хроматографии с гидрофобным взаимодействием с низким показателем рН с использованием элюирующего буфера при рН в диапазоне от около 2.5 до около 4.5, которая обычно проводится при низких концентрациях солей (например, от около 0 до около 0.25 М соли).

11. Фармацевтические композиции и способы введения

[00353] Любые из описанных здесь соединений могут быть включены в любую соответствующую фармацевтическую композицию и могут быть введены при помощи любого подходящего способа введения. Подходящие способы введения включают, помимо прочего, ингаляционный, внутриартериальный, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, назальный, парентеральный, пульмональный и подкожный способы.

[00354] Такая фармацевтическая композиция может содержать одно или несколько фармацевтических вспомогательных веществ. Можно использовать любое подходящее фармацевтическое вспомогательное вещество, и специалист в данной области может выбрать подходящие фармацевтические вспомогательные вещества. Соответственно, указанные далее фармацевтические вспомогательные вещества являются иллюстративными, и эти примеры не являются ограничивающими. Дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества включают, например, вещества, описанные в "Справочнике фармацевтических вспомогательных веществ" (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe и др. (Eds.) 6th Ed. (2009)), который включается в настоящий документ полностью посредством ссылки.

[00355] В некоторых вариантах осуществления такая фармацевтическая композиция содержит пеногаситель. Допускается использование любого подходящего пеногасителя. В некоторых аспектах пеногаситель выбирают из спирта, эфира, масла, воска, силикона, поверхностно-активного вещества и их комбинации. В некоторых аспектах пеногаситель выбирают из минерального масла, растительного масла, этилен-бис-стеарамида, парафинового воска, воска эфира, воска жирного спирта, длинноцепочечного жирного спирта, жирнокислотного мыла, жирнокислотного эфира, силикон-гликоля, фторосиликона, сополимера полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль, полидиметилсилоксана-кремния диоксида, эфира, октанового спирта, каприлового спирта, сорбитантриолеата, этилового спирта, 2-этил-гексанола, диметикона, олеилового спирта, симетикона и их комбинаций.

[00356] В некоторых вариантах осуществления такая фармацевтическая композиция содержит сорастворитель. Иллюстративные примеры сорастворителей включают этанол, поли(этилен)гликоль, бутиленгликоль диметилацетамид, глицерин и пропиленгликоль.

[00357] В некоторых вариантах осуществления такая фармацевтическая композиция содержит буфер. Иллюстративные примеры буферов включают ацетат, борат, карбонат, лактат, малат, фосфат, цитрат, гидроксид, диэтаноламин, моноэтаноламин, глицин, метионин, гуаровую камедь и глутамат натрия.

[00358] В некоторых вариантах осуществления такая фармацевтическая композиция содержит носитель или наполнитель. Иллюстративные примеры носителей или наполнителей включают лактозу, мальтодекстрин, маннитол, сорбитол, хитозан, стеариновую кислоту, ксантановую камедь и гуаровую камедь.

[00359] В некоторых вариантах осуществления такая фармацевтическая композиция содержит поверхностно-активное вещество. Иллюстративные примеры поверхностно-активных веществ включают d-альфа токоферол, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетримид, цетилпиридиния хлорид, докузат натрия, глицерилбегенат, глицерил моноолеат, лауриновую кислоту, макрогол 15 гидроксистеарат, миристиловый спирт, фосфолипиды, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты, полиоксиэтиленстеараты, полиоксилглицериды, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбитана и полиэтиленгликольсукцинат витамина Е.

[00360] В некоторых вариантах осуществления такая фармацевтическая композиция содержит антикомкователь. Иллюстративные примеры антикомкователей включают фосфат кальция (третичный), гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и оксид магния.

[00361] Другие вспомогательные вещества, которые могут использоваться в фармацевтических композициях, включают, например, альбумин, антиоксиданты, антибактериальные средства, противогрибковые средства, биодеградируемые полимеры, хелирующие средства, средства с контролируемым высвобождением, разбавители, диспергирующие средства, усилители растворения, эмульгирующие средства, желирующие средства, основы мази, усилители проникновения, консерванты, солюбилизирующие средства, растворители, стабилизирующие средства и сахара. Конкретные примеры каждого из таких средств описаны, например, в "Справочнике фармацевтических вспомогательных средств" - Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe и др. (Eds.) 6th Ed. (2009), The Pharmaceutical Press, который включается в настоящий документ полностью посредством ссылки.

[00362] В некоторых вариантах осуществления такая фармацевтическая композиция содержит растворитель. В некоторых аспектах таким растворителем является физиологический раствор, такой как стерильный изотонический физиологический раствор или раствор декстрозы. В некоторых аспектах таким растворителем является вода для инъекций.

[00363] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции существуют в форме частиц, таких как микрочастицы или наночастицы. Микрочастицы и наночастицы могут образовываться из любого подходящего материала, такого как полимер или липид. В некоторых аспектах такими микрочастицами или наночастицами являются мицеллы, липосомы или полимерсомы. В определенных вариантах осуществления представленной здесь композицией является фармацевтическая композиция или единичная дозированная лекарственная форма. Представленные здесь фармацевтические композиции и единичные дозированные лекарственные формы содержат профилактически или терапевтически эффективное количество одного или нескольких профилактических или терапевтических антител.

[00364] Далее в настоящем документе представлены безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, содержащие антитело, поскольку вода может ускорять разложение некоторых антител.

[00365] Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, приведенные в настоящем документе, могут быть приготовлены при использовании безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и условий с низким содержанием влаги или низкой влажностью воздуха. Фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат лактозу и минимум один активный ингредиент, который содержит первичный или вторичный амин, могут быть безводными, если ожидается значительный контакт с влагой и/или влажностью воздуха во время производства, упаковки и/или хранения.

[00366] Безводную фармацевтическую композицию следует приготовлять и хранить таким образом, чтобы ее безводная природа сохранялась. Соответственно, безводные композиции можно упаковывать с использованием материалов, которые, насколько известно, предотвращают воздействие воды, чтобы они могли быть включены в подходящие формулярные наборы. Примеры подходящей упаковки включают, помимо прочего, герметично запечатанные пакеты из фольги, упаковку из пластика, однодозовые упаковки (например, ампулы), блистерную упаковку и контурную упаковку.

11.1. Лекарственные формы для парентерального применения

[00367] В определенных вариантах осуществления представлены лекарственные формы для парентерального применения. Лекарственные формы для парентерального применения могут вводиться субъектам различными способами, включая, помимо прочего, подкожное, внутривенное (включая внутривенное струйное введение), внутримышечное и внутриартериальное введение. Поскольку их введение обычно обходит естественную защиту субъектов от загрязнителей, лекарственные формы для парентерального применения обычно являются стерильными или допускают стерилизацию перед введением субъекту. Примеры лекарственных форм для парентерального применения включают, помимо прочего, растворы, готовые для инъекции, сухие продукты, готовые для приготовления раствора или суспензии в фармацевтически приемлемой основе для инъекции, суспензии, готовые для инъекции, и эмульсии.

[00368] Подходящие основы, которые можно использовать для приготовления лекарственных форм для парентерального введения, хорошо известны специалистам в данной области. Примеры включают, помимо прочего: Воду для инъекций Ф. США; водные основы, такие как, помимо прочего, физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, физиологический раствор декстрозы для инъекций и лактатный раствор Рингера для инъекций; водорастворимые основы, такие как, помимо прочего, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные основы, такие как, помимо прочего, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

[00369] Вспомогательные вещества, которые повышают растворимость одного или нескольких антител, представленных в настоящем описании изобретения, также могут быть включены в лекарственные формы для парентерального применения.

11.2. Дозированные и единичные дозированные лекарственные формы

[00370] В лечении человека врач определяет дозировку, которую он считает самой подходящей в соответствии с профилактическим или терапевтическим лечением и в соответствии с возрастом, весом, состоянием и другими факторами, относящимися к субъекту, получающему лечение.

[00371] Количество антитела или композиции, которое будет терапевтически или профилактически эффективным в лечении заболевания или одного или нескольких его симптомов, будет зависеть от характера и степени тяжести заболевания или состояния, а также способа введения антитела. Частота и дозировка также будут варьироваться в соответствии с факторами, специфическими для каждого субъекта в зависимости от специфического лечения (например, терапевтических или профилактических средств), степени тяжести нарушения, заболевания или состояния, способа применения, а также возраста, телосложения, веса, реакции и анамнеза субъекта. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых зависимости "доза-эффект", полученных из тест-систем in vitro или основанных на модели животного.

[00372] В некоторых вариантах осуществления типовые дозы композиции включают количества антитела в миллиграммах или микрограммах на килограмм веса субъекта или образца (например, от около 10 микрограммов на килограмм до около 50 миллиграммов на килограмм, от около 100 микрограммов на килограмм до около 25 миллиграммов на килограмм, или от около 100 микрограммов на килограмм до около 10 миллиграммов на килограмм). В определенных вариантах осуществления дозировка указанного здесь антитела, основанная на весе антитела, которое вводится субъекту для предотвращения, лечения, контроля или облегчения заболевания или одного или нескольких его симптомов, составляет 0.1 мг/кг, 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг или более веса тела субъекта. В другом варианте осуществления доза данной композиции или представленной в настоящем документе композиции, вводимой субъекту для предотвращения, лечения, контроля или облегчения заболевания или одного или нескольких его симптомов, составляет от 0.1 мг до 200 мг, от 0.1 мг до 100 мг, от 0.1 мг до 50 мг, от 0.1 мг до 25 мг, от 0.1 мг до 20 мг, от 0.1 мг до 15 мг, от 0.1 мг до 10 мг, от 0.1 мг до 7.5 мг, от 0.1 мг до 5 мг, от 0.1 мг до 2.5 мг, от 0.25 мг до 20 мг, от 0.25 мг до 15 мг, до 0.25 мг до 12 мг, от 0.25 to 10 мг, от 0.25 мг до 7.5 мг, от 0.25 мг до 5 мг, от 0.5 мг до 2.5 мг, от 1 мг до 20 мг, от 1 мг до 15 мг, от 1 мг до 12 мг, от 1 мг до 10 мг, от 1 мг до 7.5 мг, от 1 мг до 5 мг или от 1 мг до 2.5 мг.

[00373] Эта доза может вводиться в соответствии с подходящим графиком, например, один раз, два раза, три раза или четыре раза в неделю. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в использовании доз антитела, выходящих за пределы указанных здесь диапазонов, если это будет очевидным для специалистов в данной области. Более того, отмечается, что клинический или лечащий врач будет знать, как и когда прервать, изменить или прекратить лечение в соответствии с реакцией субъекта.

[00374] Для различных заболеваний и условий могут применяться различные терапевтически эффективные количества, которые будут известны специалистам в данной области. Аналогичным образом, количества, достаточные для предотвращения, контроля, лечения или облегчения таких заболеваний, но не достаточные для того, чтобы вызвать неблагоприятные воздействия, или достаточные для уменьшения таких воздействий, ассоциируемых с указанными здесь антителами, также входят в описанные здесь дозы и графики принятия доз. В дальнейшем, когда субъекту вводятся несколько доз указанной здесь композиции, не все дозы обязательно должны быть одинаковыми. Например, доза, вводимая субъекту, может быть повышена для улучшения профилактического или терапевтического эффекта композиции либо может быть уменьшена для уменьшения одного или нескольких побочных эффектов, который испытывает конкретный субъект.

[00375] В определенных вариантах осуществления лечение или профилактику можно начать с одной или нескольких ударных доз указанного здесь антитела или композиции с последующими одной или несколькими поддерживающими дозами.

[00376] В определенных вариантах осуществления доза указанного здесь антитела или композиции может применяться для достижения стационарной концентрации антитела в крови или сыворотке субъекта. Стационарную концентрацию можно определить посредством измерений в соответствии с методами, известными специалистам в данной области, либо она может основываться на физических характеристиках субъекта, таких как рост, вес и возраст.

[00377] В определенных вариантах осуществления введение этой же композиции может быть повторено, и такие введения могут разделяться минимум 1 сутками, 2 сутками, 3 сутками, 5 сутками, 10 сутками, 15 сутками, 30 сутками, 45 сутками, 2 месяцами, 75 днями, 3 месяцами или 6 месяцами. В других вариантах осуществления введение этого же профилактического или терапевтического средства может быть повторено, и такие введения могут разделяться минимум 1 сутками, 2 сутками, 3 сутками, 5 сутками, 10 сутками, 15 сутками, 30 сутками, 45 сутками, 2 месяцами, 75 днями, 3 месяцами или 6 месяцами.

12. Применение в терапевтических целях

[00378] Для применения в терапевтических целях представленные в настоящем описании изобретения антитела вводят млекопитающему, как правило, человеку, в фармацевтически приемлемой дозированной форме, такой как формы, известные в данной области, и формы, описанные выше. Например, представленные в настоящем описании изобретения антитела, могут вводиться человеку внутривенно струйно или посредством непрерывной инфузии в течение определенного периода времени, внутримышечным, внутрибрюшинным, внутрицереброспинальным, подкожным, внутриартериальным, внутрисуставным, интратекальным или внутриопухолевым способами. Представленные антитела также могут вводиться около опухоли, внутрь очага или около очага для оказания местного и системного терапевтических воздействий. Внутрибрюшинный способ введения может быть особенно полезным, например, в лечении опухоли яичника.

[00379] Представленные здесь антитела могут быть полезными для лечения любого заболевания или состояния, связанного с CD39, такого как рак, аутоимунного заболевания и инфекции.

[00380] Представленные здесь антитела могут использоваться в лечении любого соответствующего вида рака. Иллюстративные соответствующие виды рака включают, например, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, адренокортикальную карциному, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитому, базальноклеточную карциному, опухоль головного мозга, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак костей, рак груди, бронхиальную опухоль, лимфому Беркитта, карциному невыявленного первичного генеза, опухоль сердца, рак шейки матки, хордому, хронический лимфоцитарный лейкоз, хроническую гранулоцитную лейкемию, хроническое миелопролиферативное новообразование, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиому, кожную Т-клеточную лимфому, дуктальную карциному, эмбриональную опухоль, рак эндометрия, эпендимому, рак пищевода, эстезионейробластому, фиброзную гистиоцитоксантому, саркому Юинга, рак глаза, герминогенную опухоль, рак желчного пузыря, рак желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечную карциноидную опухоль, желудочно-кишечную стромальную опухоль, гестапионную трофобластическую болезнь, глиому, рак головы и шеи, лейкоз ворсистых клеток, печеночноклеточный рак, гистиоцитоз, лимфому Ходжкина, гипофарингиальный рак, интраокулярную меланому, опухоль островков поджелудочной железы, саркому Калоши, рак почки, лангергансоклеточный гистиоцитоз, рак гортани, лейкемию, рак губ и полости рта, рак печени, лобулярную карциному in situ, рак лугких, лимфому, макроглобулинемию, злокачественную фиброзную гистиоцитому, меланому, рак кожи Меркеля, мезотелиому, метастатический плоскоклеточный оккультный рак шеи, срединную карциному, связанную с геном NUT, рак ротовой полости, синдром множественной эндокринной неоплазии, множественную миелому, фунгоидный микоз, миелодиспластический синдром, миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование, рак носовой полости и придаточной пазухи носа, рак носоглотки, нейробластому, неходжкиновскую лимфому, немелкоклеточный рак легкого, рак ротоглотки, остеосаркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиому, рак паращитовидных желез, рак полового члена, фарингеальный рак, феохромобластому, опухоль гипофиза, плевролегочную бластому, первичную лимфому головного мозга, рак простаты, рак прямой кишки, почечно-клеточный рак, рак почечной лоханки и мочеточника, ретинобластому, рабдоидную опухоль, рак слюнных желез, синдром Сезари, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркому мягких тканей, рак спинного мозга, рак желудка, Т-клеточную лимфому, тератоидную опухоль, рак яичка, рак горла, тимому и рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вильмса.

[00381] Представленные здесь антитела могут использоваться в лечении любого соответствующего аутоиммунного заболевания. Иллюстративные примеры аутоиммунные заболеваний, или заболеваний с аутоиммунным компонентом, включают, например, острый рассеянный энцефаломиелит, острый некротизирующий геморрагический лейкоэнцефалит, Аддисонову болезнь, агаммаглобулинемию, очаговую алопецию, амипоидоз, анкилозирующий спондилоартрит, анти-КБМ/анти-БМК нефрит, антифосфолипидный синдром, аутоиммунную ангиоэдему, аутоиммунную апластическую анемию, аутоиммунную вегето-сосудистую дистонию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунную гиперлипидемию, аутоиммунный иммунодефицит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха, аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунную ретинопатию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную офтальмопатию, аутоиммунные уртикарная, аксональная и нейрональная нейропатии, болезнь Бало, болезнь Бехчета, буллезный пемфигоид, кардиомиопатию, болезнь Кастлемана, целиакию, болезнь Чагаса, синдром хронической усталости, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, хронический рецидивирующий множественный остеомиелит, синдром Черджа-Стросса, рубцующийся пемфигоид/доброкачественный мукозальный пемфигоид, болезнь Крона, синдром Когана, синдром холодовой агглютинации, колит, врожденную блокаду сердца, Коксаки-миокардит, CREST-болезнь, первичную криоглобулинемию смешанного типа, демиелинизирующую нейропатию, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, болезнь Девика (оптикомиелит), дискоидную волчанку, синдром Дресслера, эндометриоз, эозинофильный эзофагит, эозинофильный фасциит, узловую эритему, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, синдром Эванса, фибромиалгию, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит (темпоральный артериит), гигантоклеточный миокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с полиангиитом (ранее называемый гранулематоз Вегенера), базедову болезнь, синдром Гийена - Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, гемолитическую анемию, пурпуру Шенлейна-Геноха, гестаыионный герпес, гипогаммаглобулинемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, IgA-нефропатию, IgG4-связанное склерозирующее заболевание, иммунорегуляторные липопротеины, миозит с включениями, воспалительное заболевание кишечника, интерстициальный цистит, ювенильный артрит, ювенильный диабет (диабет Типа I), ювенилъный миозит, синдром Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, лейкоцистокластический васкулит, лишай Вильсона, склеротический лишай, деревянистый конъюнктивит, IgA зависимый линейный дерматоз, волчанку (СКВ), болезнь Лайма (хроническая), болезнь Меньера, микроскопический полиангиит, смешанное заболевание соединительной ткани, язва Мурена, болезнь Мухи-Габерманна, множественный склероз, тяжелую миастению, миозит, нарколепсию, оптикомиелит (Девика), нейтропению, окулярный рубцующийся пемфигоид, неврит зрительного нерва, палиндромный ревматизм, синдром PANDAS (детские аутоиммунные нервно-психические расстройства, ассоциированные со стрептококковыми инфекциями), паранеопластическую мозжечковую дегенерацию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию, синдром Парри-Ромберга, синдром Персонейджа-Тернера, парспланит (периферический увеит), пемфигус, периферическую нейропатию, перивенозный энцефаломиелит, пернициозную анемию, POEMS-синдром, нодозный полиартериит, аутоимунные полигландулярные синдромы типа I, II и III, ревматическую полимиалгию, полимиозит, постинфарктный аутоиммунный синдром Дресслера, посткардиотомный синдром, прогестероновый дерматит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангиг, псориаз, псориатический артрит, идиопатический легочный фиброз, гангренозную приодермию, истинную эритроцитарную аплазию, виброболезнь, реактивный артрит, симпатическую рефлекторную дистрофию, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног, ретроперитонеальный фиброз, ревматическую лихорадку, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, склерит, склеродермию, синдром Шегрена, аутоиммунность спермы и яичек, синдром скованного человека, подострый септический эндокардит, синдром Сусака, симпатическую офтальмию, синдром Такаясу, темпоральный артериит/гигантоклеточный артериит, тромботическую болезнь, тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Толоса-Ханта, поперечный миелит, диабет Типа 1, язвенный колит, недифференцированное заболевание соединительной ткани, увеит, васкулит, везикулобуллезный дерматоз, витилиго и гранулематоз Вегенера (современное название - эозинофильный гранулематоз).

[00382] Представленные здесь антитела могут использоваться в лечении любой соответствующей инфекции. Иллюстративные примеры соответствующих инфекций включают, например, вирус гепатита А, вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус иммунодефицита человека и другие вирусные инфекции.

13. Применение в диагностических целях

[00383] В некоторых вариантах осуществления представленные здесь антитела используются в диагностических целях. Например, антитело анти-CD39 можно использовать в анализе на белок CD39. В некоторых аспектах антитело можно использовать для определения экспрессии CD39 в различных клетках и тканях. Такой анализ может быть полезен, например, при оценке рака и аутоиммуного заболевания.

[00384] В некоторых диагностических целях антитело можно помечать обнаруживаемым фрагментом. Подходящие обнаруживаемые фрагменты включают, помимо прочего, радиоизотопы, флуоресцентные метки и фермент-субстратные метки. В другом варианте осуществления изобретения антитело анти-CD39 не нужно помечать, а его присутствие можно определять при помощи меченого антитела, которое специфически связывается с антителом анти-CD39.

14. Реагенты для аффинной очистки

[00385] Антитела настоящего изобретения можно использовать в качестве средств аффинной очистки. В данном процессе антитела могут иммобилизироваться на твердой фазе, такой как смола или бумажный фильтр, при помощи способов, известных в данной области. Иммобилизированное антитело соединяют с образцом, содержащим белок CD39 (или его фрагмент), подлежащим очистке, а затем подложку промывают подходящим растворителем, который в значительной мере удаляет весь материал в образце, за исключением CD39, который связан с иммобилизированным антителом. Наконец, подложку промывают другим подходящим растворителем, таким как глициновый буфер, рН 5.0, который высвобождает белок CD39 из антитела.

15. Наборы

[00386] В некоторых вариантах осуществления представленное здесь антитело анти-CD39 предоставляется в форме набора, а именно, упакованной комбинации реагентов в предопределенных количествах с инструкциями по выполнению процедуры. В некоторых вариантах осуществления такой процедурой является диагностический анализ. В других вариантах осуществления такой процедурой является терапевтическая процедура.

[00387] В некоторых вариантах осуществления такой набор также содержит растворитель для восстановления антитела анти-CD39. В некоторых вариантах осуществления антитело анти-CD39 предоставляется в форме фармацевтической композиции.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Селекция CD39 антигенсвязывающих белков

[00388] CD39 антигенсвязывающие белки выбрали из синтетической библиотеки человеческих антител, присутствующих на поверхности дрожжевых клеток в IgG формате, что описано, в общем, например, в документах WO2009036379; WO2010105256; WO2012009568; и в работе Xu и др.. Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26:663-670 (каждый из которых включен в настоящий документ полностью посредством ссыпки), и более подробно далее. Последовательности и характеристики антигенсвязывающих белков, выделенных из рекомбинантной библиотеки, представлены в Таблице S.

[00389] Восемь наивных человеческих синтетических дрожжевых библиотек, каждая с разнообразием ^~10Е+09, размножили так, как описано в источниках WO2009036379; WO2010105256; WO2012009568; и в работе Xu и др.. Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26:663-670; каждый из которых включен в настоящий документ полностью посредством ссылки. Для первых двух раундов селекции использовали метод сортинга на основе магнитных микроносителей с применением системы Miltenyi MACS®, что описано в работе Siegel и др., J. Immunol. Meth., 2004, 286:141-153. Следующие раунды селекции провели при помощи сортинга на основе проточной цитометрии. Для всех раундов селекции антигеном являлся внеклеточный домен (ранее именуемый ECD) биотинилированного человеческого CD39, и на каждом последующем раунде селекции использовали уменьшающиеся концентрации антигена. В дополнение к селекции на антигене провели несколько раундов селекции для снижения числа неспецифических связывающих компонентов с использованием растворимых мембранных белков из клеток яичника китайского хомячка (см. источники WO2014179363 и Xu и др., Protein Eng. Des. Sel., 2013, 26:663-670, каждый из которых включен в настоящий документ полностью посредством ссылки). После последнего раунда сортинга дрожжи высеяли на планшет и выбрали отдельные колонии для характеристики и для выбора клонов для созревания аффинности.

[00390] Были синтезированы представляющие интерес вариабельные домены антитела, с оптимизацией кодонов для максимального усиления транзиентной экспрессии в клетках-хозяевах. Вариабельные области клонировали в экспрессионные векторы, содержащие константные домены человеческого иммуноглобулина, и проверили их последовательность. Пары векторов тяжелой и легкой цепей антитела трансфицировали в клетки Expi293 с помощью системы Expifectamine (Invitrogen). Транзиентные культуры собрали на День 4 и титр IgG осветленного супернатанта клеточной культуры проанализировали посредством биослойной интерферометрии с использованием платформы Octet (ForteBio). Затем антитела очистили на колонке с Белком А и элюировали с использованием глицина с низким рН. Далее очищенные образцы антител подвергли замене буфера или диализировали в буферы, совместимые с дальнейшими процессами.

[00391] Чистоту антител оценивали проверкой образцов посредством электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додепилсульфата натрия и на аналитической колонке эксклюзионной хроматографии по размеру.

[00392] Перестановка легкой цепи: Плазмиды легкой цепи экстрагировали из наивных продуктов (описанных в настоящем документе) и трансформировали в готовую наивную библиотеку легких цепей с разнообразием 10Е+06. Селекции выполнялись так, как описано выше, с одним раундом магнитного сортинга и тремя раундами флуоресцентного сортинга с использованием уменьшающихся количеств биотинилированного антигена ECD для соответствующих раундов. Выбранные отдельные тяжелые цепи в первичном процессе обнаружения также независимо трансформировали в отдельные готовые библиотеки легких цепей с разнообразием 10Е+06, и выбрали селекции так, как было описано выше, с одним раундом магнитного сортинга и тремя раундами флуоресцентного сортинга с использованием уменьшающего количества биотинилированного антигена ECD для соответствующих раундов.

Пример 2: Созревание аффинности

[00393] Оптимизацию наивных клонов выполнили с использованием трех стратегий созревания; диверсификации CDR-H1 и CDR-H2; диверсификации CDR-H3; диверсификации CDR-L1, L2 и L3; перестановки диверсифицированных тяжелых и легких цепей.

[00394] Селекция CDR-H1 и CDR-H2: CDR-H3 от клонов, отобранных от каждой из диверсификаций партии легких цепей, диверсификации легких цепей и анализа по обнаружению наивных компонентов независимо рекомбинировали в готовые библиотеки с вариантами CDR-H1 и CDR-H2 с разнообразием >10Е+8, и селекции выполнили с использованием антигена ECD. Аффинные давления применили при использовании уменьшающихся концентраций антигена.

[00395] Селекция CDR-H3: Клоны, полученные в ходе процедуры селекции CDR-H1 и CDR-H2, подвергли дополнительным раундам созревания аффинности посредством димерного мутагенеза тяжелой цепи. Селекции выполнили при использовании ECD в качестве антигена, в целом, так, как было описано выше, но с тем дополнением, что для всех раундов селекции применили флуоресцентный сортинг.

[00396] Селекция CDR-L1, L2, L3: Клоны, полученные в ходе процедуры селекции CDR-H1 и CDR-H2, подвергли дополнительным раундам созревания аффинности посредством мутагенеза легкой цепи. Источником разнообразия CDR-L1 и CDR-L2 была готовая библиотека, а источником разнообразия CDR-L3 был димерный мутагенез. Селекции выполнили при использовании ECD в качестве антигена, в целом, так, как было описано выше, но с тем дополнением, что для всех раундов селекции применили флуоресцентный сортинг, при этом за одним раундом магнитного сортинга следовали три раунда флуоресцентного сортинга в описанном здесь процессе CDR-L1, L2, L3.

[00397] Перестановка диверсифицированных тяжелых цепей и легких цепей: Продукты от диверсификации тяжелых цепей и диверсификации легких цепей, описанных выше, рекомбинировали, и селекции выполнили при использовании ECD в качестве антигена, в целом, так, как было описано выше, но с тем дополнением, что для всех раундов селекции применили флуоресцентный сортинг.

Пример 3: Моновалентная аффинность антител анти-hCD39 к внеклеточному домену рекомбинантного CD39

[00398] Кинетику связывания измерили при помощи системы Octet Red96 (ForteBio) при 25°С в подвижном буфере (1х буфер для кинетических исследований Pall ForteBio, разбавленный фосфатно-солевым буфером или Трис с рН 7.4). Если описать вкратце, 1.25 мг/мл немеченных антител анти-hCD39 иммобилизировали на сенсоры на основе антител к Fc-фрагменту человека. После короткого опорного этапа в подвижном буфере на сенсоры воздействовали различными концентрациями (10-300 нМ) rhCD39-ECD-His (R&D Systems) для этапа ассоциации. Диссоциацию комплекса контролировали, еще раз подвергнув сенсоры воздействию подвижного буфера. Данные обрабатывались при помощи программы ForteBio Octet с исходной субтракцией, глобальной подгонкой и моделью связывания 1:1 для получения скоростей ассоциации и диссоциации. K_D рассчитали на основании отношения k_d к k_a.

[00399] Для данных, показанных на ФИГ. 1 R² >0.980. PF=неудовлетворительная подгонка. Данные кинетического анализа ассоциации и диссоциации глобально совместили с простой моделью связывания Ленгмюра 1:1, в результате чего получили значения скорости ассоциации (kon) и скорости диссоциации (koff). Равновесные константы диссоциации (K_D) рассчитали на основании значений kon и koff. Значения kon варьировались в диапазоне от 1.93Е+04 до 1.72Е+06 М^-1с^-1, а значения koff варьировались в диапазоне от 3.65Е-01 до 1.HE-04 с^-1. Значения K_D варьировались в диапазоне от 4.09Е-07 до 7.31Е-011 М, что указывало на то, что все антитела связывались с ECD CD39 человека с умеренной или высокой аффинностью.

[00400] Паралог-специфичность антител анти-CD39 оценили посредством биослойной интерферометрии с использованием растворимого рекомбинантного человеческого ENTDP2 и растворимого рекомбинантного человеческого ENTDP3 (оба - R&D Systems). ENTDP2 и ENTDP3 - ферменты с функциями, аналогичными функциям CD39. Ни одно из антител не показало обнаруживаемого связывания с ENTDP2 или ENTDP3 (данные не показаны). Таким образом, все антитела демонстрируют специфическое связывание с CD39 человека.

Пример 4 Ингибирование внеклеточного домена рекомбинантного человеческого CD39

[00401] Ингибирование внеклеточного домена (ECD) рекомбинантного человеческого CD39 антителами анти-CD39 измерили следующим образом. Рекомбинантный человеческий CD39/ENTPD1 (4397-EN от R&D systems), (конечная концентрация 5 или 10 нМ) объединили с анти-CD39 IgGs (конечная концентрация 0.25 или 1 мкМ) в 25 мМ Трис, 5 мМ CaCl₂, pH 7.5 в 96-луночном планшете и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем АТФ (Sigma A1852-1VL) добавили к конечной концентрации 500 мкМ и выдержали при 37°С в течение 60 минут. Затем планшет поместили в среду с комнатной температурой и в каждую лунку аналитического планшета добавили раствор для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo, смешали и прочли на микропланшетном ридере с использованием предустановок "CellTiter-Glo luminescent". Контрольные реакции, состоящие из отрицательного контроля IgG, только IgG (без АТФ), только АТФ (без CD39), выполнили с использованием того же метода. Значения данных представляют собой значения двух параллельных анализов.

[00402] Ингибирование ферментной активности ECD человеческого CD39 антителами анти-CD39 определили посредством измерений уровней АТФ с проведением анализа CellTiter-Glo (ФИГ. 2 А-Е). Ферментный катаболизм АТФ посредством ECD CD39 контролировали в присутствии антитела изотипического контроля или без IgG со средними значениями интенсивности сигнала люминесценции с относительными световыми единицами в диапазоне от 38 до 857. Все антитела анти-CD39 продемонстрировали выраженный ингибирующий катаболизм АТФ посредством CD39, поскольку их средние значения интенсивности сигнала люминесценции были значительно выше, чем для антитела изотопического контроля (средние значения интенсивности сигнала люминесценции варьируются от 4890 до 20329). Напротив, эталонное антитело BY40va не продемонстрировало значительного ингибирования ECD CD39 в ходе данного анализа, поскольку его значения интенсивности сигнала люминесценции были сопоставимы со значениями для антитела изотопического контроля (средние значения интенсивности сигнала люминесценции варьируются от 11 до 415).

Пример 5: Антитела связываются с клетками яичника китайского хомячка, экспрессирующими CD39 человека и яванского макака

[00403] Связывание анти-CD39 IgGs с клетками яичника китайского хомячка K1 CD39. 100 нМ IgGs (каждое антитело показано как уникальный номер клона на ФИГ.) инкубировали при 25°С в течение 30 минут на льду в фосфатно-буферном солевом растворе с родительскими клетками яичника китайского хомячка или с генно-инженерными клетками яичника китайского хомячка для экспрессии CD39 человека или яванского макака (Масаса fascicularis) (CD39 клетки яичника китайского хомячка). Далее клетки промыли ледяным фосфатно-буферным солевым раствором и инкубировали с флуоресцентно-меченым антителом козы к IgG человека в течение 20 минут на льду. Клетки промыли и ресуспендировали в ледяном фосфатно-буферном солевом растворе перед анализом посредством поточной цитометрии. Показанные уровни связывания представляют отношение значений средней интенсивности флуоресценции (MFI) для антител анти-CD39, связывающихся с CD39 клеток яичника китайского хомячка, к значениям MFI для антител анти-CD39, связывающихся с родительскими клетками яичника китайского хомячка.

[00404] Антитела анти-CD39 связались с клетками яичника китайского хомячка, экспрессирующими клеточный человеческий CD39 (CD39 клетками яичника китайского хомячка), и не продемонстрировали значительного связывания с родительскими клетками яичника китайского хомячка (ФИГ. 2F-J). Связывание таких антител с клетками CD39 яичника китайского хомячка варьировалось от кратности 10 до кратности 2033 относительно исходных данных. Антитела 28337 и 27575 не продемонстрировали значительного связывания с клетками CD39 яичника китайского хомячка (только от кратности 2 до кратности 4 относительно исходных данных) (ФИГ. 2F-J), что свидетельствовало о том, что эти антитела не имеют низкую аффинность к клеточной форме человеческого CD39.

[00405] Ортологическую специфичность антител анти-CD39 оценили посредством поточной цитометрии с использованием клеток яичника китайского хомячка, сконструированых экспрессировать CD39 яванского макака или мыши. Антитела анти-CD39 связывались с CD39 яванского макака в той же степени, что и с CD39 человека (ФИГ. 2 F-J). Ни одно из антител анти-CD39 не продемонстрировало обнаруживаемого связывания с CD39 мыши. Таким образом, антитела анти-CD39 являются перекрестно-реагирующими с CD39 яванского макака, но не с CD39 мыши.

Пример 6: Краткосрочный АТФазный анализ связывания антител с CD39 клеточной поверхности в клетках MEL-28 или 721 и антител, ингибирующих CD39 на клетках MEL-28

[00406] Клетки инкубировали с последовательно разбавленными антителами анти-CD39 в течение 30 минут при 4 градусах С. Клетки промыли 3 раза в буфере для анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) (ПС, 2% ФБС и 2 мМ ЭДТК) и затем инкубировали со вторичным антителом (антителом козы к IgG человека, Southern Biotech) в соотношении 1:100 в течение 30 минут при 4 градусах С. Клетки промыли, ресуспендировали в FACS-буфере и проанализировали на связывание посредством поточной цитометрии на BD Celesta.

[00407] 3.5×10⁴ MEL-28 клеток на лунку промыли Трис-буфером и инкубировали с последовательно разбавленным (100-0.00013 нМ) антителом в течение 30 минут при 37 градусах С. 50 мкМ АТФ добавили в каждую лунку и инкубировали с клетками в течение 15 минут. Супернатанты собрали и проанализировали в ходе анализа с использованием малахитового зеленого (R&D) в соответствии с протоколом изготовителя. Фосфат, выделенный в результате процессинга ферментом CD39 АТФ, использовали в качестве показателя ферментной активности. Паливизумаб использовали в качестве изотопического контроля, a ARL (Tocris) и РОМ-1 (Alpha Aesar), неспецифические низкомолекулярные ингибиторы CD39, использовали в качестве положительных контролей при 100 мкм.

[00408] Все антитела связались с эндогенно экспрессированным CD39 на обеих клеточных линиях со схожей аффинностью с диапазонами ЕС50 от 0.05-0.28 мкг/мл на MEL-28 (см. Фиг. 3А) и с диапазонами 0.2-7.5 мкг/мл на клеточной линии 721.22 (см. Фиг. 3В). Максимальный сигнал (средней интенсивности флуоресценции) различался между проанализированными антителами, даже когда значения ЕС50 были схожими (ФИГ. 3А-В).

[00409] После подтверждения клеточного связывания антитела анти-CD39 проанализировали на ингибирование АТФазной активности на клетках MEL-28 в ходе кратковременного 30-минутного фосфатного анализа с использованием малахитового зеленого. Изотипический контроль применили для определения максимального возможного сигнала от процессинга АТФ в клетках MEL-28 -добавление 50 мкм АТФ к клеткам обычно давало сигнал фосфата 55-60 мкМ для данного анализа (см. Фиг. 4А и В). Антитела анти-CD39 ингибировали АТФазную активность в клетках MEL-28 на 60-80% при самой высокой концентрации анализируемых антител (100 нМ) - такой уровень ингибирования был аналогичен неспецифическим АТФазным ингибиторам ARL и РОМ1 (см. Фиг. 4А). Все значения IC50 для антител анти-CD39 при анализе MEL-28 с использованием малахитового зеленого находились в субнаномолярном диапазоне (см. Фиг. 4В).

Пример 7: Консервация АТФ, количественно определенная при воздействии на клетки MEL-28 ферментными ингибиторами CD39

[00410] 3.5×10⁴ клеток MEL-28 нанесли на планшет на ночь при 37 градусах С. Клетки промыли Трис-буфером для удаления фосфата. 100 нМ, титрированных до 0.005 пМ моноклональных антител инкубировали с клетками в течение 30 минут при 37 градусах С. 50 мкМ АТФ добавили и инкубировали в течение 15 минут. Супернатанты собрали и заморозили. Супернатанты разморозили и проанализировали на АТФ при помощи EnzyLight (набора реактивов для анализа АТФ EnzyLight, BioAssay Systems). Паливизумаб использовали в качестве изотипического контроля, a ARL (Tocris) и РОМ-1 (Alpha Aesar), используемые с концентрацией 100 мкМ, которые являются неспецифическими низкомолекулярными ингибиторами, применили в качестве положительных контролей CD39.

[00411] АТФ практически не обнаруживался через 30 минут после добавления АТФ к клеткам в образцах, на которых ничем не воздействовали и/или воздействовали изотипом (см. Фиг. 5А), а все анализируемые антитела анти-CD39 предотвращали процессинг АТФ дозозависимым образом (см. Фиг. 5А, В). Большинство анализируемых антител анти-CD39 предотвращали процессинг АТФ ферментом CD39 в той же степени, что и ARL (см. Фиг. 5А). Значения IC50 антитела анти-CD39 а анализе консервации АТФ варьировались в диапазоне 0.02-0.1 нМ. Общая активность антител при данном анализе была сопоставима с результатами фосфатного анализа с использованием малахитового зеленого.

Пример 8: Анализ ингибирования антителами активности CD39 в MEL-28 на протяжении ночи

[00412] 3.5×10⁴ клеток MEL-28 на лунку нанесли на планшет и инкубировали с антителами на протяжении ночи при 37 градусах С. Клетки промыли для удаления ФБС. Затем на клетки воздействовали антителами в среде без содержания ФБС X-VIVO 15 FBS на протяжении ночи при 37 градусах С. Затем АТФ добавляли с концентрацией 50 мкМ в течение 15 минут. Супернатанты собрали и проанализировали с использованием набора AMP-Glo в соответствии с инструкциями изготовителя (Promega). Паливизумаб использовали в качестве изотипического контроля, а РОМ-1 (Alpha Aesar), неспецифический низкомолекулярный ингибитор CD39, использовали в качестве положительного контроля при 100 мкМ.

[00413] Антитела анти-CD39, проанализированные в ходе анализа AMPGlo на протяжении на клетках MEL-28, продемонстрировали постоянное ингибирование АТФазной активности, на что указывали пониженные уровни АМФ, присутствующего в супернатантах (см. ФИГ. 6А). Ингибирование активности CD39 антителами было эквивалентно либо более активным по сравнению с воздействием РОМ-1. Эти данные были сопоставимыми с результатами, полученными при кратковременном анализе CD39 с использованием малахитового зеленого на MEL-28 (см. ФИГ.4). Антитела, проверенные в ходе анализа на протяжении ночи, показали значения IC50 при анализе ингибирования CD39 AMPGlo, варьировались от 0.01 до 0.3 нМ. (см. Фиг. 6В).

Пример 9: Антитела анти-CD 39 связываются с первичными В-клетками яванского макака и человека

[00414] В-клетки выделили из лейкопака человека-донора с использованием набора по выделению В-клеток EasySep (STEMCELL Technologies). Моноциты яванского макака выделили из свежей крови яванского макака с использованием набора для позитивной селекции CD 14 нечеловеческого примата (Miltenyi), и фильтрат собрали и окрасили антителами CD4, CD8, CD20, CD16 и CD3 (BD). В-клетки человека или клетки яванского макака инкубировали с последовательно разбавленными антителами анти-CD39 (15 мкг/мл, 7.5-кратное последовательное разбавление, 8-точечное) в течение 30 минут при 4 градусах С. Клетки промыли 3 раза в FACS-буфере (ПС, 2% ФБС и 2 мМ ЭДТК) и инкубировали с вторичным антителом (антитела мыши к IgG человека, southern biotech) в соотношении 1:100 в течение 30 минут при 4 градусах С. Клетки промыли 2 раза в FACS-буфере и ресуспендировали в FACS-буфере и проанализировали на BD Celesta.

[00415] Выявление связывание антител соответствует описанию на ФИГ. 7, где В-клетки инкубировали с последовательно разбавленными антителами и выявили с использованием флуоресцентно-меченого антитела и проанализировали посредством проточной цитометрии. Результаты показаны на ФИГ. 7, и, по-видимому, указывают на то, что антитела специфически связываются и с В-клетками яванского макака, и с клетками человека со значениями ЕС506, которые варьируются в диапазоне от 0.02 мкг/мл до 3.18 мкг/мл (человек) и от 0.03 мкг/мл до 0.17 мкг/мл (яванский макак). Похожее связывание наблюдалось на линиях клеток человеческой опухоли (ФИГ. 3), где одна субпопуляция антител имела низкую максимальную среднюю интенсивность флуоресценции и одна субпопуляция имела высокую среднюю интенсивность флуоресценции для В-клеток и яванского макака, и человека.

Пример 10: Антитела ингибируют активность CD39 на В-клетках человека

[00416] В-клетки выделили из человеческого лейкопака с использованием набора для выделения В-клеток EasySep (STEMCELL Technologies). 5×10⁴ В клеток на лунку промыли Трис-буфером и инкубировали последовательно разбавленными (100-0.00013 нМ) антителами в течение 30 минут при 37 градусах С. 50 мкМ АТФ добавили в каждую лунку и инкубировали с клетками в течение 2 часов. Супернатанты собрали и проанализировали в ходе анализа с использованием малахитового зеленого (R&D) в соответствии с протоколом изготовителя. Фосфат, выделенный в результате процессинга ферментом CD39 АТФ, использовали в качестве показателя ферментной активности. Паливизумаб использовали в качестве изотипического контроля, a ARL (Tocris) и РОМ-1 (Alpha Aesar), неспецифические низкомолекулярные ингибиторы CD39, использовали в качестве положительных контролей при 100 мкм.

[00417] Было обнаружено, что антитела связывались с первичными В-клетками человека и яванского макака (см. ФИГ. 7), и следующим этапом была оценка ингибирования АТФ гидролиза обнаружением свободного фосфата (Pi) в ходе анализа с использованием малахитового зеленого. Результаты показаны на ФИГ. 8, и они свидетельствуют о том, что антитела анти-CD39 ингибируют ферментное ингибирование/дефосфорилирование АТФ первичными В-клетками человека. Способность антител ингибировать ферментную активность была сопоставимой независимо от соотношения высокой и низкой макс. средней интенсивности флуоресценции, обнаруживаемой при связывании с человеческими В-клетками (ФИГ. 7).

Пример 11: Антитела анти-CD39 ингибируют АТФазную активность на моноцитах человека и яванского макака

[00418] Человеческие моноциты выделили из лейкопака с использованием набора для выделения человеческих моноцитов EasySep (STEMCELL). Моноциты яванского макака выделили из цельной крови яванского макака с использованием набора для позитивной селекции CD 14 нечеловеческого примата (Miltenyi). Моноциты с концентрацией 5×10⁴ клеток на лунку промыли Трис-буфером и инкубировали с последовательно разбавленными (100-0.00013 нМ) антителами анти-CD39 в течение 30 минут при 37С. 50 мкМ АТФ добавили к клеткам и выдержали 15 минут при 37С, затем супернатанты собрали и проанализировали с использованием малахитового зеленого (R&D) на уровни фосфата. Паливизумаб использовали в качестве изотипического контроля, a ARL (Tocris) и РОМ-1 (Alpha Aesar), неспецифические низкомолекулярные ингибиторы CD39, использовали в качестве положительных контролей при 100 мкМ.

[00419] Экспрессию CD39 определили на человеческих лейкоцитах с самой высокой экспрессией, обнаруженной на моноцитах (Thromb Res. 2007; 121(3):309-17). Ввиду этой информации, было важно оценить способность антител анти-CD39 ингибировать АТФазную активность на клеточной поверхности. Как показано на ФИГ. 7, антитела анти-CD39 связываются с В-клетками и человека, и яванского макака. Следует оценить ингибирование ферментной активности на моноцитах человека и яванского макака. Результаты показывают, что все антитела способны ингибировать АТФазную активность CD39 на моноцитах человека и яванского макака с похожей активностью.

Пример 12: Антитела анти-CD39 связываются с первичными человеческими TReg и ингибируют ферментную активность CD39

[00420] Клетки Treg выделили из лейкопака человека-донора с использованием набора II для выделения CD4⁺CD25⁺CD127^{тусклых} регуляторных Т клеток (Miltenyi). Клетки Treg человека инкубировали с последовательно разбавленными антителами анти-CD39 (100 нМ - 0.00064 нМ) в течение 30 минут при 4 градусах С. Клетки промыли 3 раза в FACS-буфере (ПС, 2% ФБС и 2 мМ ЭДТК) и инкубировали с вторичным антителом (антитела мыши к IgG человека, southern biotech) в соотношении 1:100 в течение 30 минут при 4 градусах С. Клетки промыли 2 раза в FACS-буфере, ресуспендировали в FACS-буфере и проанализировали на BD Fortessa.

[00421] CD4⁺CD25⁺CD127^{тусклые} человеческие клетки Treg промыли 3 раза Трис-буфером. Клетки инкубировали с антителами анти-CD39 (100 нМ - 0.00064 нМ) в течение 30 минут при 37С. К клеткам добавили 50 мкМ АТФ и супернатанты собрали после инкубирования в течение 15 минут при 37С. Супернатанты проанализировали на уровни фосфата при помощи набора реагентов с малахитовым зеленым (R&D). Паливизумаб использовали в качестве изотипического контроля, a ARL (Tocris) и РОМ-1 (Alpha Aesar), неспецифические низкомолекулярные ингибиторы CD39, использовали в качестве положительных контролей при 100 мкм.

[00422] Было обнаружено, что CD39 экспрессируется на человеческих регуляторных Т-клетках (Treg) и важен для их суппрессивной функции посредством гидролиза АТФ в иммуносупрессивный аденозин. (Blood. 2007 Aug 15;110(4):1225-32, Cellular & Molecular Immunology (2017) 14,521-528; doi:10.1038/cmi.2016.30). Чтобы определить, способны ли были антитела анти-CD39 ингибировать ферментную активность CD39, было важно оценить связывание с человеческими Treg. Клетки Treg выделили из мононуклеарных клеток периферической крови человека и Treg очистили и антитела проанализировали на связывание посредством проточной цитометрией. Результат показывает, что антитела анти-CD39 связываются с Treg человека (ФИГ. 10). Следует отметить, что наблюдались и высокий максимальный, и низкий профили средней интенсивности флуоресценции, аналогично окрашиванию человеческих В-клеток (см. ФИГ. 8). Также проанализировали способность антител ингибировать АТФазную способность на человеческих Treg клетках. Все антитела ингибируют ферментную активность CD39 Treg (см. ФИГ. 11) так же хорошо, независимо от наблюдаемого окрашивания с максимальной средней интенсивностью флуоресценции.

Пример 13: Анти-CD39 антитела повышают ответ CD8⁺ Т-клеток при анализе вторичного ответа ЦМВ

[00423] Замороженные мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) разморозили и ресуспендировали при 3×10⁶/мл и культивировали в присутствии пептидов ЦМВ (Miltenyi, PeptTivator ЦМВ рр65) в течение 3 дней в полной (10% ФБС) среде при 37 градусах С. Затем Т-клетки очистили (STEMCELL, EasyStep) и оставили на 24 часа при 37 градусах С. АПК получили посредством элиминации CD2-положительных клеток (STEMCELL, Easystep) из МКПК от того же донора и нанесли на планшет с концентрацией 5×10⁴ на лунку и оставили на ночь при 37 градусах С. На следующий день 5×10⁴ Т-клеток добавили к АПК. Антитела добавили при 25 мкг/мл плюс 100 мкМ АТФ +1 мкМ ЭГНА и Golgi Plug/Stop с пептидами ЦМВ и инкубировали при 37 градусах С в течение 5 часов. Т-клетки окрасили и проанализировали на внутриклеточную ИФН-гамму на поточном цитометре Fortessa (Becton Dicldnson).

[00424] Было обнаружено, что аденозин ингибирует активацию Т-клеток. (bit J Oncol. 2008 Mar; 32(3):527-35). Будучи скорость-лимитирующим ферментом на пути АТФ/АДФ-АМФ-аденозин, ингибирующий CD39 снижал уровни иммуносуппрессивного аденозина и повышал уровень иммуноактивирующего АТФ, что способствовало повышению активности Т-клеток. Для того, чтобы оценить роль анти-CD39 антител, ингибирующих гидролиз АТФ/АДФ-АМФ, предотвращая образование аденозина, что могло привести к повышенному ответу Т-клеток, был проведен анализ вторичного ответа ЦМВ. МКПК культивировали в присутствии пула пептидов ЦМВ в течение 3 дней и затем Т-клетки очистили и культивировали с аутологическими МКПК + пептиды ЦМВ и АТФ + ЭГНА. Через 5 часов Т-клетки проанализировали на продуцирование ИФН-гаммы. Результаты показывают, что некоторые из анти-CD39 антител были способны повысить активность CD8⁺ Т-клеток при анализе вторичного ответа ЦМВ. Это демонстрирует то, что ингибирование ферментной активности CD39 предотвращает образование аденозина и сохраняет уровни АТФ, обеспечивая устойчивый ответ Т-клеток на комплекс пептид: ГКГС. Кроме того, не все антитела, которые связываются с CD39 и ингибируют ферментную активность клеточной поверхности, способны повышать ответ Т-клеток, и важно специфическое взаимодействие между антителом и CD39.

Пример 14: Оценка антител на ингибирование активности CD39 на Mel-28 и человеческих моноцитах

[00425] 3.5×10⁴ MEL-28 клеток на лунку инкубировали с 100 нМ до 0.32 пМ моноклональных антител в течение 30 минут. 50 мкМ АТФ добавили и инкубировали в течение 15 минут. Супернатант проанализировали на свободный фосфат (Pi) с помощью набора для обнаружения фосфата с малахитовым зеленым (R&D Systems кат. №DY996). Паливизумаб использовали в качестве изотипического контроля, a ARL (Tocris) и РОМ-1 (Alpha Aesar), используемые с концентрацией 100 мкМ, которые являются неспецифическими низкомолекулярными ингибиторами, применили в качестве положительных контролей. Моноциты яванского макака выделили из цельной крови яванского макака с использованием набора для позитивной селекции CD 14 нечеловеческого примата (Miltenyi). Моноциты с концентрацией 5×10⁴ клеток на лунку промыли Трис-буфером и инкубировали так, как было описано выше.

[00426] При сравнении антител анти-CD39 на ферментное ингибирование при краткосрочных анализах были выявлены различия. Некоторые были способны блокировать высвобождение свободного фосфата (Pi), измеренного в ходе анализа с использованием малахитового зеленого, а другие продемонстрировали очень низкую активность. Например, BY40v9 и 9-8 В демонстрировали очень незначительное ферментное ингибирование или вообще не демонстрировали его при концентрациях в 100 нМ при использовании клеток MEL-28 или первичных человеческих моноцитов по сравнению с другими антителами анти-CD39 (например, 29579 и 28347), которые способны ингибировать АТФазную активность при низких наномолярных концентрациях.

[00427] 9-8В производился так, как описано в US 2017/ 0335007 A1, при использовании последовательностей SEQ ID 22 и 23, как hIgG4. BY40v9 - это получений с помощью инженерии вариант антитела BY40, описанный в WO 2009/095478 A1, SEQ ID 1 и 5. Мы предприняли попытку экспрессировать BY40 так, как описано, как человеческий IgG4, однако неоднократные попытки оказались безуспешными. В VH, описанной в последовательности SEQ 1, по-видимому, не хватает нескольких N-концевых остатков по сравнению с VH зародышевой линии, поэтому мы добавили при помощи инженерии отсутствующие остатки с самой близкой последовательностью зародышевой линии из IMGT (http://imgt.org/), что дало BY40-v9, который экспрессировался и специфически связывался с rhCD39-ECD и клеточным ECD.

Пример 15: Конструирование химеры и области выраженного связывания

(а) Примеры антител, которые связываются с ECD растворимого рекомбинантного CD39 и клеточным CD39, но не ингибируют АТФазную активность и не конкурируют с клеточными ингибиторами за связывание с ингибиторами ECD

[00428] 0.04-3.3 нМ rhCD39-ECD (R&D Systems) инкубировали с буфером, 50 мкг/мл антитела или 100 мкМ РОМ-1 (Alpha Aesar) в течение 1 часа при 37°С в аналитическом буфере (25 мМ Трис рН 7.5, 5 мМ CaCl₂), после чего добавили АТФ (Sigma) до конечной концентрации в 10 мкМ, и реакционную смесь далее инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Образование свободного фосфата (Pi) в дальнейшем измерили с использованием набора для обнаружения фосфата с малахитовым зеленым (R&D Systems).

[00429] Указанные клетки инкубировали в аналитическом буфере с 10-25 мкг/мл антитела, 100 мкМ РОМ-1 или 100 мкМ ARL в течение 30 мин при 37°С 5% CO₂. АТФ добавили до конечной концентрации в 50 мкМ и инкубирование продолжили в течение 15 мин. Супернатант проанализировали на свободный фосфат (Pi) с использованием набора для обнаружения фосфата с малахитовым зеленым. Паливизумаб используется в качестве изотопического контроля, а РОМ-1 и ARL являются неспецифическими низкомолекулярными ингибиторами CD39.

[00430] А1 антитело иммобилизировали на биосенсор на основе антитела к IgG-Fc мыши (АМС) (ForteBio). За ассоциацией hCD39-ECD затем наблюдали в течение 180 секунд посредством биослойной интерферометрии с использованием системы Octet (ForteBio), после чего биосенсор погрузили в конкурентное антитело и продолжили наблюдение еще в течение 180 секунд. Ассоциацию второго антитела зарегистрировали как смещение вверх в интерференционной записи, и она показывает, что антитела связываются с различными эпитопами на CD39. Отсутствие изменений в интерференционной записи указало на то, что А1 мешает второму антителу связываться с CD39.

[00431] Хотя А1 связывается cECD hCD39 (ФИГ. 1), он не ингибирует его АТФазную активность. Хотя А1 связывается с клеточным CD39 (ФИГ. 2), он не ингибирует АТФазную активность CD39, экспрессированного на OAW42, напрямую в значительной степени. Захват ECD hCD39 антителом А1 препятствует последующему связыванию с А1 (ФИГ. 14А, сенсограмма внизу справа), но не препятствует связыванию ингибирующих антител, таких как 27536, 27571,27579,27597 или 38347.

[00432] Коммерчески доступное антитело А1 представляет группу моноклональных антител против человеческого CD39, которые не ингибируют напрямую АТФазную активность CD39 и не связываются ни с какими другими антителами анти-CD39, описанными здесь. Было обнаружено более 30 антител, которые не ингибируют АТФазную активность ECD, не ингибируют активность АТФазную клеточного CD39, но не конкурируют с А1 за связывание с ECD. Можно считать, что эти антитела связываются с антителом анти-hCD39 A1.

(b) Пример антител, которые обладают ограниченной способностью ингибировать АТФазную активность растворимого рекомбинантного и клеточного CD39 и связываются отдельно от других ингибиторов клеточного CD39

[00433] Использовали те же методы, которые были изложены выше, за тем исключением, что вместо А1 репрезентативное антитело иммобилизировали с использованием биосенсора на основе антитела против IgG-Fc человека (АНС).

[00434] Анти-hCD39 антитела, представленные 27536 и 28337, представляют группу антител, которые связываются с растворимым ECD и клеточным CD39 и имеют способность ингибировать их АТФазную активность, но не конкурируют с другими ингибиторами за связывание с CD39. И 27536, и 28337 способны ингибировать гидролиз АТФ посредством ECD hCD39 по сравнению с изотипическим или буферным контролями, что показывает мкМ Pi, что описано здесь (верхняя левая панель). 27536 и 28337 ингибируют гидролиз CD39, экспрессированного на клетках MEL-28 и OAW42, как показано, по сравнению с изотипическим контролем. Антитела 27536 и 28337 представляют выраженную связывающуюся группу ингибирующих анти-hCD39 антител, поскольку им препятствует связываться с ECD CD39 другая связывающаяся группа, которая не препятствует другим ингибирующим антителам 27571, 27579, 27597 и 38347 (см. вкладку (с) внизу Фиг. 14 В).

(с) Пример антител, которые ингибируют АТФазную активность ECD растворимого рекомбинантного CD39. но не ингибируют клеточный CD39 и связываются отдельно от других ингибиторов ECD CD39.

[00435] Используются методы, соответствующие указанным выше, с добавлением экспериментального дизайна, в котором ингибированию 0.37 нМ CD39 50 мкн/мл антитела препятствовали концентрации АТФ в 3-100 мкМ. Также для антител применили инкубирование на протяжении 18 часов с антителом или изотипическим контролем. Наконец, применили дополнительное контрольное погружение на 30 секунд в буфер между захватом антигена и погружением во второе конкурентное антитело на 300 секунд.

[00436] Анти-hCD39 антитела, представленные 27549, представляют группу антител, которые могут связываться с ECD и клеточным CD39, но могут только ингибировать АТФазную активность ECD, но не АТФазную активность клеточного CD39. На ФИГ. 14С (вверху слева) показано, что антитело 27549 способно ингибировать гидролиз АТФ посредством ECD hCD39 по сравнению с изотипическм и буферным контролями. Также на ФИГ. 14С (вверху справа) можно видеть, что 27549 не способно ингибировать гидролиз CD39, экспрессированного на клетках MEL-28, по сравнению с изотипическим контролем. Антитела 27536 и 28337 представляют выраженную связывающуюся группу ингибирующих анти-hCD39 антител, поскольку им препятствует связываться с ECD CD39 другая связывающаяся группа, которая не препятствует другим ингибирующим антителам, таким как 27571, 27579, 27597 и 38347 (см. ФИГ. 14С, внизу).

[00437] Антитело 27549 представляет группу моноклональных антител против человеческого CD39, которые напрямую ингибируют АТФазную активность ECD растворимого CD39 и при этом ингибируют клеточный CD39 несмотря на способность связываться с CD39, экспрессированным на клетках (Фиг. 2). Оно не конкурирует с А1 или с любыми другими ингибирующими антителами анти-CD39, описанными здесь, за связывание с ECD, поэтому 27549 представляет другую связывающуюся группу антител анти-hCD39 (см. ФИГ. 14С).

(d) Пример антител, которые ингибируют АТФазную активность ECD и клеточного CD39 и связываются отдельно от других ингибиторов ECD CD39 и/или клеточных ингибиторов

[00438] Используются методы, описанные выше.

[00439] Антитела 27571, 27579 и 28347 представляют группу антител против человеческого CD39, которые напрямую ингибируют АТФазную активность ECD растворимого CD39 и ингибируют клеточный CD39 и при этом не конкурируют с А1, клеточными ингибиторами 27536 или 28337 или ингибитором ECD 27549 (ФИГ. 14А-С) за связывание с ECD. 27571, 27579 и 28347 способны ингибировать гидролиз АТФ посредством ECD hCD39 по сравнению с изотипическим и буферным контролями (см. ФИГ. 14D, слева). 27571, 27579 и 28347 также ингибируют гидролиз CD39, экспрессированного на клетках MEL-28, пос сравнению с изотипическим контролем (см. ФИГ. 14D, справа). Эти клеточные ингибиторы представляют другую связывающуюся группу антител анти-hCD39 (см. ФИГ. 14D).

(е) Примеры ингибируюших антител, которые выраженно контактируют с CD39

[00440] Были созданы химеры посредством замены последовательности человеческого CD39 на последовательность мышиного CD39 в экспрессионных векторах млекопитающего. Химеры экспрессировали в клетках яичников китайского хомячка и способность антител против человеческого CD39 связываться с химерами проверили посредством анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS). Если изложить процедуру вкратце, клетки промыли и блокировали в FACS-буфере (ФСБ/ 2% ФБС) в течение 30 мин на льду. Затем их инкубировали в 15 мкг/мл антител против человеческого CD39, разбавленных в FACS-буфере × 1 ч на льду. После 2 промывок клетки инкубировали с флуоресцентно меченными антителами против человеческого Fc, антителами против мышиного Fc или антителом против mCD39 (R&D Systems 495826) разбавленными в FACS-буфере согласно инструкциям производителя × 30 мин. на льду. После 2 промывок клетки ресуспендировали в FACS-буфере и проанализировали на BD Fortessa. Данные обработали при помощи FlowJo. Положительное связывание было обозначено как "да", а отсутствие связывания было обозначено как "нет". Примеры FACS-графиков, использованные для создания данной таблицы, приведены на Фиг. 14.F и 14.G.

[00441] Химеры, образованные между человеческим и мышиным CD39, различаются областями, критически важными для контакта антител, которые являются уникальными для ингибирующих антител, таких как 31414, 31895, 31873, 31901, 31905, эталонных антител, таких как BY40v9 и 9-8 В, и коммерческих антител, таких как А1 и 498403. В столбцах 1 и 3 описаны последовательности человеческого CD39, фланкирующие последовательность мышиного CD39, описанную в столбце 2. В столбце 4 приведена точная мышиная аминопоследовательность в химере.

[00442] Антитела, описание до настоящего момента, не имеют или имеют минимальную перекрестную реактивность к мышиному CD39, который идентичен человеческому CD39 во внеклеточном домене на 78%. В связи с этим были созданы химеры между человеческим и мышиным CD39 для определения той области (областей), которые критически важны для распознавания и связывания антитела. С этой целью было создано 8 химер с заменами последовательности, выбранными на основании разнообразия последовательностей между человеческим и мышиным CD39 и потенциала к поверхностной экспозиции на основании кристаллических структур ENTPD1 крысы и ENTPD2 крысы. Таким образом, эти 8 химер не опрашивают в полном объеме все потенциальные контактные остатки. Все проверенные антитела были способны связываться с Химерами № 1, 3, 5, 6, 7 и 8, что указывало на то, что эти химеры сохраняли общую глобальную структурную целостность. А1 и 498403 утратили способность связывания с Химерой №4, что указывало на то, что остатки, критически важные для их контакта с человеческим CD39, были утрачены. А1, 498403, BY40v9 и 9-8В были способны связаться с Химерой № 2, что указывало на то, что эта Химера сохраняла общую глобальную структурную целостность. Напротив, ингибирующие антитела 31414, 31895, 31901, 31905 и 31873 были способны связаться со всеми химерами, кроме Химеры № 2. Таким образом. Химера № 2 утратила остатки, критически важные для связи с этими антителами, и поэтому E143-N158 образуют часть или весь эпитоп человеческого CD39 для таких антител. Примечательно то, что эти антитела принадлежат к связывающейся группе, представленной 27571, 27579 и 28347 на Фиг. 14D, т.е. они не связываются со связывающимися группами анти-CD39 антител, представленных антителами А1, 27536 или 27549.

[00443] Химеры были созданы при помощи мутагенеза Химеры №2 или WT hCD39 экспрессионных векторов. Остатки для мутагенеза были выбраны на основании дивергенции между человеческим и мышиным CD39. Химеры экспрессировали в клетках яичников китайского хомячка и способность антител против человеческого CD39 связываться с химерами проверили посредством анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS), что описано на Фиг. 14Е. Таблица 2. Положительное связывание было обозначено как "да", а отсутствие связывания было обозначено как "нет". Примеры FACS-графиков, использованные для создания данной таблицы, приведены на Фиг. 14.F и 14.G.

[00444] Специфические остатки, критически важные для связи с антителом, могут отличать ингибирующие антитела 31414, 31418 и 31895 от 31901, 31905 и 31873. Отдельные аминокислоты в мышиной последовательности Химеры №2 человека-мыши, при преобразовании обратно к соответствующий человеческий остаток (в результате чего были получены Химеры №9,10), восстанавливают способность антител 31895, 31414, 31418 связываться с CD39, но не способность 31901,31905 или 31873 связываться с CD39. Мутация отдельных остатков в контексте полностью человеческого CD39 (Химеры № 11, 12) не повлияла на способность связываться любых из проанализированных антител. Со-мутация двух человеческих остатков в когнатные мышиные остатки (Химеры № 13, 14) не повлияла на связывание антител 31414, 31418 или 31895. Напротив, антитела 31901, 31905 и 31873 полностью утратили свою способность связываться с Химерами №13 и 14. Способность указанных антител связываться с указанной химерой была определена посредством анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS). В частности, ФИГ. 14F и ФИГ. 14G показывают репрезентативные FACS-графики, используемые для заполнения данной таблицы, а ФИГ. 14G показывает важность человеческих остатков CD39 N99, R154, и/или S153 в узнавании антителами, представленными 31901, 31905 и 31873.

[00445] Как показывает ФИГ. 14Е, Таблица 1, ингибирующие антитела 31414, 31418, 31895, 31901, 31905 и 31873 можно отличить от других моноклональных анти-CD39 антител на основании их способности узнавать Химеру №2. В Таблице 2 эти антитела также отличаются усилением или утратой способности связываться с мутантами определенной точки hCD39 или Химерой №2. Таким образом, эти антитела, связываясь с той же общей областью человеческого CD39, образуют выраженные связи с различными критически важными остатками в hCD39. Поскольку эти антитела разделяют требование к остаткам E143-N158, они могут иметь некоторые общие остатки связи, но при этом различаться на основании продемонстрированных точек связи.

(f) FACS-графики, указывающие на важность человеческого CD39 остатка D150 и/или Е153 в признание антител, представленных 31414. 31418 и 31895. и FACS-графики, указывающие на важность человеческих CD39 остатков N99. R154 и/или Е153, для узнавания антителами, представленными 31901. 31905 и 31873

[00446] Используются те же методы, которые описаны выше для примеров ингибирующих антител, образующих выраженные связи с CD39.

[00447] Способность указанных антител связываться с указанной химерой была определена посредством FACS.

[00448] При том, что все антитела 31414, 31418, 31895, 31873, 31901 и 31905 разделяют общее требование к остаткам E143-N158 человеческого CD39, эти антитела вступают в различные критически важные связи с остатками в границах данной области или за ее пределами. Таким образом, антитела, принадлежащие к связывающейся группе, представленной антителами 27571, 27579 и 28347 (ФИГ. 14.D), могут также быть распределены, как минимум, еще в две группы на основании чувствительности к выраженным остаткам. Существует минимум 5 сязывающихся групп: (1) A1-подобные антитела, которые конкурируют друг с другом за связывание с ECD, не ингибируют активность ECD, но не конкурируют с антителами в связывающихся группах 2, 3, 4 или 5 за связывание с ECD и образуют критически важные связи с N275-1277, на что указывает потеря связывания с Химерой №4; (2) 27536/28337-подобные антитела, которые конкурируют друг с другом за связывание с ECD и могут ингибировать АТФазную активность и ECD, и клеточного CD39, но не конкурируют с антителами в связывающихся группах 1, 3, 4 или 5 за связывание с ECD; (3) 27549-подобные антитела, которые конкурируют друг с другом за связывание с ECD и могут ингибировать ECD CD39, но не клеточный CD39, и не конкурируют с антителами в связывающихся группах 1, 2, 4 или 5 за связывание с ECD; (4) 31414/31418/31895-подобные антитела, которые образуют критические связи с E143-N158 в клеточном CD39, включая (помимо прочего) D150 и Е153, ингибируют АТФазную активность и ECD, и клеточного CD39, конкурируют друг с другом за связывание с ECD, но не конкурируют с антителами в связывающихся группах 1, 2 или 3 за связывание с ECD; и (5) 31873/31901/31905-подобные антитела, которые образуют критические связи с E143-N158 в клеточном CD39, включая (помимо прочего) Е153 и R154, а также чувствительность к остатку N99, ингибируют АТФазную активность и ECD, и клеточного CD39, конкурируют друг с другом за связывание с ECD, но не конкурируют друг с другом в связывающихся группах 1, 2 или 3 за связывание с ECD. Таким образом, существуют антитела против человеческого CD39, которые могут различаться на основании их аффинности к ECD, аффинности к клеткам, способности ингибировать АТФазную активность ECD, способности ингибировать клеточную АТФазную активность и точек связи с CD39. Например, 27549 хорошо связывается и с ECD (ФИГ. 1), и с клетками (ФИГ. 2), но может только ингибировать АТФазную активность ECD. 27579 слабо связывается с ECD, но является мощным ингибитором клеточного CD39.

Пример 16: Анти-CD39 антитела являются обратимыми аллостерическими, не конкурирующими, ингибиторами из-за V_макс суппрессии V_макс

[00449] Анти-CD39 антитела или антитело изотипического контроля (конечная концентрация 100 нМ) инкубировали с клетками MEL-28 (35,000 MEL-28 клеток на лунку), эндогенно экспрессирующими человеческий CD39 при 37°С в течение 20 минут в присутствии реагентов EnzChek (PNP & MESG). Сразу же после добавления АТФ (конечные концентрации варьируются в диапазоне 0-450 мкМ) скорость гидролиза АТФ в свободный фосфат (Pi) посредством CD39 контролировали с течением времени на Abs360nm при использовании SpectraMax i3x планшет-ридера. Первоначальную ферментную скорость, ν0, определяли по линейной области кривой зависимости Pi и времени для каждой концентрации АТФ. График зависимости ν0 и [АТФ] был построен с использованием нелинейной регрессии кинетической модели Михаэлиса-Ментен.

[00450] Скорость гидролиза АТФ посредством CD39, экспрессированного на клетках MEL-28, может быть значительно снижена анти-CD39 антителами (см. ФИГ. 15). Скорость гидролиза АТФ в присутствии анти-CD39 антител варьируется от 1.2 до 2.7 мкМ Pi в минуту, что гораздо меньше, чем скорость гидролиза АТФ, наблюдаемая в присутствии антитела изотипического контроля (7.7 мкМ Pi в минуту), и аналогично по значению пан-ингибитору АТФазы ARL (1.2 мкМ Pi в минуту).

[00451] График зависимости первоначальной скорости и концентрации АТФ для множества концентраций анти-CD39 антитела 29872 показывает, что механизм ингибирования данного антитела IgG не является конкурентным (см. ФИГ. 16А.). Снижение в первоначальной скорости является постоянным для концентраций АТФ свыше 100 мкМ (100, 200, 300 и 500 мкМ) в присутствии 5 нМ 29872. 29872 мог бы выступать в качестве неконкурентного ингибитора или смешанного ингибитора CD39 (имея свойства как неконкурентного, так и бесконкурентного ингибирования). Моновалентная Fab форма анти-CD39 антитела 29872 продемонстрировала очень похожий профиль ингибирования (см. ФИГ. 16В.), что указывает на то, что активность в отношении ингибирования CD39 29872 не зависит от бивалентной структуры IgG и потенциальных свойств, которые могут стать результатом бивалентности IgG, например, перекрестного связывания CD39.

[00452] Многие из других анти-CD39 антител, проверенных в ходе данного анализа, продемонстрировали похожий профиль для ферментного ингибирования CD39 (данные не показаны), что указывает на то, что они также могут быть неконкурентными ингибиторами, бесконкурентными ингибиторами или смешанными ингибиторами CD39. Механизм ферментного ингибирования этих антител указывает на то, что они сохраняют свое полное ингибирование ферментного ингибирования CD39 при высоких концентрациях АТФ. По-видимому, анти-CD39 антитела являются обратимыми ингибиторами.

Пример 17: Анти-CD39 антитела могут индуцировать интернализацию CD39 на моноцитах яванского макака

[00453] Анти-CD39 антитела ввели посредством инъекции яванским макакам для проверки их способности понижающе регулировать CD39 на клеточной поверхности моноцитов яванского макака. Интернализацию CD39 проанализировали посредством сортировки клеток с активированной флуоресценцией образцов цельной крови, взятых перед введением дозы, в День 1, День 7 и День 14 после лечения антителами. Неконкурирующее анти-CD39-PE антитело (клон А1) использовали для измерения уровней CD39 на CD14+ гейтированных моноцитах. Данные показаны в виде средней интенсивности флуоресценции А1-РЕ на гейтированных моноцитах яванского макака на Фиг. 17.

[00454] Яванским макакам ввели в виде инъекции антитела анти-CD39 с концентрацией 10 мг/кг. Образцы крови взяли перед инъекцией и на День 1, День 7 и День 14 после лечения. Для каждой временной точки 50 мкл цельной крови яванского макака инкубировали с 30 мкл окрашивающего буфера (ФСБ, 2% ФБС, 2 мМ ЭДТК, 3% сыворотки мыши, 5% сыворотки козы), содержащего антитела CD14 и CD20 (eBioscience) и реагент блокировки Fc (BD) в течение 30 минут при 40С. Антитело CD39 (клон eBioA1, eBioscience) добавили к образцу и инкубировали еще в течение 40 минут при 4 градусах С. После инкубирования на образцы воздействовали буфером для лизиса АСК. (ThermoFisher) в течение 10 минут при комнатной температуре для лизирования эритроцитов. Образцы промыли несколько раз окрашивающим буфером и смешали с 1% ПФА (Sigma) перед анализом на поточном цитометре BD Fortessa X-20. Общую экспрессию рецептора CD39 на CD14 положительных моноцитах определили по средней интенсивности флуоресценции.

[00455] CD39 был высоко экспрессированным на моноцитах яванского макака перед лечением антителами во всех проанализированных образцах крови (перед введением дозы). Анти-CD39 антитела, проанализированные in vivo, имели выраженные профили интернализации, когда лечение антителами 1 приводило к понижающему регулированию CD39 на клеточной поверхности моноцитов, а антитело 2 никак не воздействовало на общие уровни CD39. Очевидное снижение уровней CD39 после лечения антителом 1 не было обусловлено конкуренцией антитела А1 с антителом 1 за связывание с CD39, поскольку эпигоны для А1 и антитела 1 отличаются друг от друга.

Пример 18: Анти-CD39 антитело повышает пролиферацию стимулированных человеческих CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток в присутствии экзогенного АТФ

[00456] На Анти-CD3 + анти-CD28 стимулированные мононуклеарные клетки периферической крови воздействовали анти-CD39 антителом 31895 или изотипическим контролем в присутствии 50 мкМ АТФ в течение 96 часов. Пролиферацию CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток измерили посредством поточной цитометрии при использовании набора Cell Trace Violet.

[00457] На ФИГ. 19 показано, что анти-CD39 антитело повышает пролиферацию стимулированных человеческих CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток в присутствии экзогенного АТФ. На левой стороне показаны CD8⁺ Т-клетки, где x-ось показывает антитело (нМ), и y-ось показывает % пролиферации CD8⁺ Т-клеток. На правой стороне показаны CD4⁺ Т-клетки, где ось x показывает антитело (нМ), а ось у показывает % пролиферации CD4⁺ Т-клеток. На вставке справа показаны символы для соответствующих антител и контролей.

Пример 19: Анти-CD39 антитело повышает стимулированную секрецию мононуклеарными клетками периферической крови INF-γ, TNF-α и IL-2.

[00458] На человеческие мононуклеарные клетки периферической крови воздействовали анти-CD3⁺ анти-CD28 и инкубировали их с анти-CD39 антителом 31895 или изотипическим контролем в присутствии (В) или в отсутствие (А) экзогенного АТФ (50 мкМ). Супернатанты собрали через 96 часов и провели измерения уровня цитокинов при использовании набора для определения уровней человеческих цитокинов Meso Scale Discovery.

[00459] На ФИГ. 20 показано, что анти-CD39 антитело 31895 повышает секрецию цитокинов активированными анти-CD3⁺ анти-CD28 мононуклеарными клетками периферической крови в отсутствие (А) или в присутствии (В) экзогенного АТФ дозозависимым способом. В верхнем ряду показаны результаты при добавлении экзогенного АТФ, а в нижнем ряду показаны результаты без добавления экзогенного АТФ. Ось x показывает антитело (нМ), а ось y показывает секрецию INF-γ, TNF-α и IL-2, соответственно.

Пример 20: Анти-CD39 антитело повышает стимулированную секрецию мононуклеарными клетками периферической крови INF-γ, TNF-α, IL-2 и IL-1β.

[00460] Человеческие мононуклеарные клетки периферической крови стимулировали анти-CD⁺ анти-CD28 и инкубировали с анти-CD39 антителами 31895, НАО-391 (см. SEQ ID 10/SEQ ID 11 из WO 2017/089334), HAO mAb4 (см. SEQ ID 12/ SEQ ID 13 из WO 2017157948) или изотопическим контролем с фиксированной концентрацией в 50 мкг/мл в присутствии АТФ. Супернатанты собрали через 96 часов и проанализировали при использовании набора для определения уровней человеческих цитокинов Meso Scale Discovery.

[00461] На ФИГ. 21 показано, что анти-CD39 антитело 31895 повышало высвобождение цитокинов активированными мононуклеарными клетками периферической крови до более высокого уровня по сравнению с анти-CD39 антителами НАО-391 (VL SEQ ID 10; VH SEQ ID 11 из WO 2017/089334) и HAO mAb4 (VL SEQ ID 12; VH SEQ ID 13 из WO2017157948). Ось x показывает антитело и/или условия, а ось y показывает INF-γ, TNF-α, IL-2 и IL-1β, соответственно.

Пример 21: Анти-39 антитело 31895 повышает скопление внеклеточного АТФ и уменьшает продуцирование аденозина CD39⁺CD73⁺SK-MEL-28 клетками

[00462] На SK-MEL-28 клетки воздействовали 31895, изотипическим контролем или низкомолекулярными ингибиторами (ЭГНА, ARL или РОМ-1) в течение 1 часа и 50 мкМ АТФ добавили в течение 15 мин, после чего собрали супернатанты. Супернатанты проанализировали на уровни АТФ при использовании набора AmpGlo Kit (А) и на уровни аденозина посредством жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (В). % Уровни аденозина были нормализованы по изотипическому контролю (100%) и SK-MEL-28 CD39 KO клеткам (0%).

[00463] Результаты показаны на ФИГ. 22. На левом графике показана аккумуляция АТФ, а на правом графике показано образование аденозина (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией). Ось x для каждого графика показывает условия. Ось y для левого графика показывает АТФ (мкМ), а ось y для правого графика показывает % уровней аденозина.

Пример S: Последовательности

[00464] В Таблице S приведены упомянутые здесь последовательности.

Эквиваленты

[00465] Описанное выше изобретение может охватывать множество отдельных изобретений с независимой полезностью. Хотя каждое из этих изобретений было раскрыто в его предпочтительной форме (формах), их конкретные варианты осуществления, раскрытые и проиллюстрированные в настоящем документе, не должны рассматриваться в ограничивающем смысле, поскольку возможно множество вариаций. Предмет изобретений включает все новые и неочевидные комбинации и подкомбинации различных элементов, характеристик, функций и/или свойств, раскрытых в настоящем документе. В следующих пунктах, в частности, выделяются определенные комбинации и подкомбинации, считающиеся новыми и неочевидными. Изобретения, воплощенные в других комбинациях и подкомбинациях характеристик, функций, элементов и/или свойств, могут быть описаны в данной заявке, в заявках, испрашивающих приоритет в отношении данной заявки, или в родственных заявках. Такие притязания, независимо от того, направлены ли они на другое изобретение или на то же самое изобретение, и независимо от того, являются ли они шире, уже, аналогичными или различающимися в области применения по сравнению с оригинальными притязаниями, также считаются включенными в предмет изобретений настоящего изобретения.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> TIZONA THERAPEUTICS

SOROS, Vanessa

KOVALENKO, Maria

CORBIN, John

BEERS, Courtney

WIDBOOM, Paul Fredrick

WARFIELD, Joseph Robert

<120> АНТИТЕЛА АНТИ-CD39, КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА АНТИ-CD39,

И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИТЕЛ АНТИ-CD39

<130> 117851.00014

<150> US 62/539,527

<151> 2017-07-31

<160> 298

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 1

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1 5

<210> 2

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 2

Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr

1 5

<210> 3

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 3

Gly Tyr Ile Phe Lys Ser Tyr

1 5

<210> 4

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 4

Gly Tyr Thr Phe Gln Ser Tyr

1 5

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 5

Gly Tyr Thr Phe Phe Ser Tyr

1 5

<210> 6

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 6

Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr

1 5

<210> 7

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 7

Gly Gly Thr Phe Ser Ser Leu Ala Ile Ser

1 5 10

<210> 8

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 8

Gly Gly Thr Phe Ser Lys Leu Ala Ile Ser

1 5 10

<210> 9

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 9

Gly Gly Thr Phe Ser His Thr

1 5

<210> 10

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 10

Gly Gly Thr Phe Ser Ser Leu

1 5

<210> 11

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 11

Gly Gly Thr Phe Ser Leu Leu

1 5

<210> 12

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 12

Gly Gly Thr Phe Gln Ser Leu

1 5

<210> 13

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 13

Gly Gly Thr Phe Pro Ser Asn

1 5

<210> 14

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 14

Gly Gly Thr Phe Ser Ala Met

1 5

<210> 15

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 15

Gly Gly Thr Phe Ala Ser Leu

1 5

<210> 16

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 16

Gly Gly Thr Phe Ser Trp Leu

1 5

<210> 17

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 17

Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 18

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 18

Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr

1 5

<210> 19

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 19

Gly Gly Thr Phe Ser Lys Tyr

1 5

<210> 20

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 20

Gly Gly Thr Phe Gly Arg Tyr

1 5

<210> 21

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 21

Gly Gly Thr Phe Glu Ser Tyr

1 5

<210> 22

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 22

Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr

1 5

<210> 23

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 23

Gly Gly Ala Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 24

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Chothia

<400> 24

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 25

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 25

Ser Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 26

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 26

Ser Tyr Glu Met His

1 5

<210> 27

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 27

Ser Tyr Gln Met His

1 5

<210> 28

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 28

Ser Tyr Tyr Met Tyr

1 5

<210> 29

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 29

Ser Tyr Phe Met His

1 5

<210> 30

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 30

Ser Leu Ala Ile Ser

1 5

<210> 31

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 31

Lys Leu Ala Ile Ser

1 5

<210> 32

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 32

His Thr Ala Ile Ser

1 5

<210> 33

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 33

Ser Leu Pro Ile Ser

1 5

<210> 34

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 34

Leu Leu Ala Ile Ser

1 5

<210> 35

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 35

Ser Asn Ala Ile Ser

1 5

<210> 36

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 36

Ala Met Ala Ile Ser

1 5

<210> 37

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 37

Trp Leu Ala Ile Ser

1 5

<210> 38

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 38

Ser Tyr Ala Ile Ser

1 5

<210> 39

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 39

Ser Tyr Gly Ile Ser

1 5

<210> 40

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 40

Lys Tyr Gly Ile Ser

1 5

<210> 41

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 41

Asn Tyr Ala Ile Ser

1 5

<210> 42

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 42

Ser Tyr Ala Thr Ser

1 5

<210> 43

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 43

Ser Tyr Ala Ile Gly

1 5

<210> 44

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 44

Ser Tyr Ser Met Asn

1 5

<210> 45

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H1, Kabat

<400> 45

Ser Tyr Gly Met Asn

1 5

<210> 46

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 46

Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr

1 5

<210> 47

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 47

Asn Pro Ser Val Gly Ser

1 5

<210> 48

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 48

Asn Pro Ser Gly Gly Ser

1 5

<210> 49

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 49

Asn Pro Leu Gly Gly Gly

1 5

<210> 50

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 50

Asn Pro Arg Gly Gly Ser

1 5

<210> 51

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 51

Ile Pro Ile Phe Gly Thr

1 5

<210> 52

<211> 4

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 52

Gly Phe Gly Thr

1

<210> 53

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 53

Leu Pro Ile Gly Gly Thr

1 5

<210> 54

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 54

Leu Pro Ile Ala Gly Thr

1 5

<210> 55

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 55

Leu Pro Ile Phe Gly Glu

1 5

<210> 56

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 56

Ile Pro Arg Gly Gly Thr

1 5

<210> 57

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 57

Ile Pro Glu Phe Gly Ile

1 5

<210> 58

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 58

Ile Pro Ser Ile Gly Thr

1 5

<210> 59

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 59

Ile Pro Ile Ser Gly Thr

1 5

<210> 60

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 60

Ile Pro Thr Phe Gly Thr

1 5

<210> 61

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 61

Ser Ser Ser Ser Ser Tyr

1 5

<210> 62

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Chothia

<400> 62

Trp Tyr Asp Gly Ser Asn

1 5

<210> 63

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 63

Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 64

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 64

Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 65

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 65

Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 66

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 66

Lys Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 67

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 67

Val Ile Asn Pro Leu Gly Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 68

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 68

Ser Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 69

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 69

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 70

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 70

Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly

1 5 10 15

<210> 71

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 71

Gly Ile Leu Pro Ile Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 72

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 72

Gly Ile Leu Pro Ile Ala Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 73

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 73

Gly Ile Leu Pro Ile Phe Gly Glu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 74

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 74

Gly Ile Ile Pro Arg Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 75

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 75

Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Arg

1 5 10 15

Gly

<210> 76

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 76

Ser Ile Ile Pro Glu Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 77

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 77

Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 78

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 78

Gly Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Glu Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 79

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 79

Gly Ile Ile Pro Thr Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 80

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 80

Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 81

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H2, Kabat

<400> 81

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 82

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 82

Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His

1 5 10

<210> 83

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 83

Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Lys

1 5 10

<210> 84

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 84

Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Ser

1 5 10

<210> 85

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 85

Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Asn

1 5 10

<210> 86

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 86

Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Val

1 5 10

<210> 87

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 87

Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 88

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 88

Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr His Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 89

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 89

Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Gln Leu Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 90

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 90

Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Lys Trp Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 91

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 91

Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Val Gly Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 92

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 92

Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 93

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 93

Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Arg Thr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 94

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 94

Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val

1 5 10

<210> 95

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 95

Glu Ser Gly Thr Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val

1 5 10

<210> 96

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 96

Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Gly Val

1 5 10

<210> 97

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 97

Asp Phe Thr Asp Tyr Ser Ser Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Thr Tyr

1 5 10 15

<210> 98

<211> 14

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 98

Asp Thr Leu Tyr Ser Ser Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Asn Val

1 5 10

<210> 99

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 99

Ala Lys Arg Gly Tyr Asp Ser Tyr Gly Gly Val Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10 15

<210> 100

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 100

Gly Pro Thr Val Thr Ala Thr Thr Ser Ile Gly Thr His Asn Trp Phe

1 5 10 15

Asp Pro

<210> 101

<211> 28

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 101

Glu Gly Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Arg Tyr Tyr Lys Phe Trp Phe Asp

1 5 10 15

Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

20 25

<210> 102

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 102

Asp Gly Gly Gly Tyr Arg His His Tyr Phe Asp Leu

1 5 10

<210> 103

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 103

Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Lys Leu Asp Val

1 5 10

<210> 104

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 104

Asp Gly Gly Gly Tyr Gln His His Tyr Phe Asp Leu

1 5 10

<210> 105

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 105

Asp Ser Gly Tyr His Arg His Tyr Ser Asp Tyr

1 5 10

<210> 106

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 106

Asp Pro Leu Gly Ile Arg Lys His Trp Phe Asp Pro

1 5 10

<210> 107

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 107

Asp Thr Pro Arg Trp Arg Tyr His Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 108

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 108

Glu Arg Arg Gly Ser Leu Ala Leu Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 109

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-H3

<400> 109

Asp Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Glu Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly

1 5 10 15

Met Asp Val

<210> 110

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 110

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 111

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 111

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 112

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 112

Glu Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 113

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 113

Lys Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 114

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 114

Arg Ala Ser Gln Tyr Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 115

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 115

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 116

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 116

Lys Ser Ser Arg Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 117

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 117

Lys Ser Ser Lys Ser Val Leu Tyr Ser Asn Asn Asn Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 118

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 118

Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 119

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 119

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 120

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 120

Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 121

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 121

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 122

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 122

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 123

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 123

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 124

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L1

<400> 124

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 125

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 125

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 126

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 126

Gly Ala Ser Asn Arg His Thr

1 5

<210> 127

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 127

Tyr Ala Ser Ser Arg Ala Tyr

1 5

<210> 128

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 128

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Asn

1 5

<210> 129

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 129

Tyr Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 130

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 130

Tyr Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 5

<210> 131

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 131

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 132

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 132

Trp Ala Ser Ser Arg Glu Ser

1 5

<210> 133

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 133

Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser

1 5

<210> 134

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 134

Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 135

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 135

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1 5

<210> 136

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 136

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 137

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 137

Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr

1 5

<210> 138

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 138

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 5

<210> 139

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 139

Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr

1 5

<210> 140

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L2

<400> 140

Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser

1 5

<210> 141

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 141

Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile Thr

1 5

<210> 142

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 142

Gln Gln Tyr His Asn Ala Ile Thr

1 5

<210> 143

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 143

Gln Gln Tyr Tyr Phe Tyr Ile Thr

1 5

<210> 144

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 144

Gln Gln Tyr His Ser Ala Leu Thr

1 5

<210> 145

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 145

Gln Gln Tyr His Gly Gly Ile Thr

1 5

<210> 146

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 146

Gln Gln Tyr His Arg Arg Ile Thr

1 5

<210> 147

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 147

Gln Gln Tyr His Ser Gly Ile Thr

1 5

<210> 148

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 148

Gln Gln Tyr Tyr Leu Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 149

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 149

Gln Gln Tyr Trp Thr Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 150

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 150

Gln Gln Tyr Leu Leu Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 151

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 151

Gln Gln Tyr Leu Ile Trp Pro Leu Thr

1 5

<210> 152

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 152

Gln Gln Tyr Leu Leu Trp Pro Leu Thr

1 5

<210> 153

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 153

Gln Gln Phe Tyr Phe Phe Pro Pro Thr

1 5

<210> 154

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 154

Gln Gln Ala Tyr Thr Phe Pro Pro Thr

1 5

<210> 155

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 155

Gln Gln Tyr Tyr Ile Phe Pro Pro Thr

1 5

<210> 156

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 156

Gln Gln Arg Asn Phe Tyr Pro Pro Thr

1 5

<210> 157

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 157

Gln Gln Phe Val Leu Trp Pro Arg Thr

1 5

<210> 158

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 158

Gln Gln His Val Asn Phe Pro Leu Thr

1 5

<210> 159

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 159

Gln Gln Ser Val Phe Trp Pro Ile Thr

1 5

<210> 160

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 160

Gln Gln Leu Thr Lys Trp Pro Leu Thr

1 5

<210> 161

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 161

Gln Gln Asp Val Leu Trp Pro Leu Thr

1 5

<210> 162

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 162

Gln Gln Tyr Gly Leu Phe Pro Ile Thr

1 5

<210> 163

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 163

Gln Gln His Thr Val Trp Pro Ile Thr

1 5

<210> 164

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 164

Gln Gln Val Leu Asn Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 165

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 165

Gln Gln Ser Tyr Phe Leu Pro Pro Thr

1 5

<210> 166

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: CDR-L3

<400> 166

Gln Gln Ala His Ser Ser Pro Tyr Thr

1 5

<210> 167

<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: Leader for scFV, scFv-Fc, Leader

<400> 167

Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Gln Pro Ala Met Ala

20

<210> 168

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: Linker for scFV, scFV-FC, Linker

<400> 168

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 169

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: C-Term Tag for scFV, scFV-FC, C-Term Tag

<400> 169

Gly Pro Gly Gly Gln His His His His His His

1 5 10

<210> 170

<211> 231

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: C-Term Tag for scFv, scFV-FC, C-Term Tag

<400> 170

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

1 5 10 15

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

20 25 30

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

35 40 45

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

50 55 60

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

65 70 75 80

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

85 90 95

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

100 105 110

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

115 120 125

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

130 135 140

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

145 150 155 160

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

165 170 175

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

180 185 190

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

195 200 205

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

210 215 220

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

225 230

<210> 171

<211> 276

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: scFv, 29872

<400> 171

Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Gln Pro Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

20 25 30

Val Lys Glu Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly

35 40 45

Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

50 55 60

Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr

65 70 75 80

Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr

85 90 95

Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu

115 120 125

Tyr Leu Arg His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile Thr Phe

245 250 255

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Pro Gly Gly Gln His His

260 265 270

His His His His

275

<210> 172

<211> 276

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: scFv, 31895

<400> 172

Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Gln Pro Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

20 25 30

Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly

35 40 45

Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

50 55 60

Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr

65 70 75 80

Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr

85 90 95

Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu

115 120 125

Tyr Leu Arg Lys Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Tyr Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Ala Ile Thr Phe

245 250 255

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Pro Gly Gly Gln His His

260 265 270

His His His His

275

<210> 173

<211> 276

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: scFv, 31414

<400> 173

Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Gln Pro Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

20 25 30

Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly

35 40 45

Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

50 55 60

Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr

65 70 75 80

Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr

85 90 95

Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu

115 120 125

Tyr Leu Arg Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile Thr Phe

245 250 255

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Pro Gly Gly Gln His His

260 265 270

His His His His

275

<210> 174

<211> 281

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: scFv, 31905

<400> 174

Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Gln Pro Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

20 25 30

Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly

35 40 45

Gly Thr Phe Pro Ser Asn Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

50 55 60

Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr

65 70 75 80

Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr

85 90 95

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Arg Thr Tyr Gly

115 120 125

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val

145 150 155 160

Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala

165 170 175

Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Lys Ser Val Leu Tyr Ser Asn Asn Asn

180 185 190

Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser

225 230 235 240

Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Leu

245 250 255

Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Pro

260 265 270

Gly Gly Gln His His His His His His

275 280

<210> 175

<211> 496

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: scFv-Fc, 29872

<400> 175

Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Gln Pro Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

20 25 30

Val Lys Glu Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly

35 40 45

Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

50 55 60

Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr

65 70 75 80

Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr

85 90 95

Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu

115 120 125

Tyr Leu Arg His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile Thr Phe

245 250 255

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

260 265 270

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

275 280 285

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

290 295 300

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

305 310 315 320

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

325 330 335

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

340 345 350

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

355 360 365

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

370 375 380

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

385 390 395 400

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

405 410 415

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

420 425 430

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

435 440 445

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

450 455 460

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

465 470 475 480

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

485 490 495

<210> 176

<211> 496

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: scFv-Fc, 31895

<400> 176

Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Gln Pro Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

20 25 30

Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly

35 40 45

Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

50 55 60

Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr

65 70 75 80

Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr

85 90 95

Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu

115 120 125

Tyr Leu Arg Lys Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Tyr Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Ala Ile Thr Phe

245 250 255

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

260 265 270

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

275 280 285

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

290 295 300

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

305 310 315 320

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

325 330 335

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

340 345 350

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

355 360 365

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

370 375 380

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

385 390 395 400

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

405 410 415

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

420 425 430

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

435 440 445

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

450 455 460

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

465 470 475 480

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

485 490 495

<210> 177

<211> 496

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: scFv-Fc, 31414

<400> 177

Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Gln Pro Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

20 25 30

Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly

35 40 45

Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

50 55 60

Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr

65 70 75 80

Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr

85 90 95

Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu

115 120 125

Tyr Leu Arg Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile Thr Phe

245 250 255

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

260 265 270

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

275 280 285

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

290 295 300

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

305 310 315 320

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

325 330 335

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

340 345 350

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

355 360 365

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

370 375 380

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

385 390 395 400

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

405 410 415

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

420 425 430

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

435 440 445

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

450 455 460

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

465 470 475 480

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

485 490 495

<210> 178

<211> 501

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: scFv-Fc, 31905

<400> 178

Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Gln Pro Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

20 25 30

Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly

35 40 45

Gly Thr Phe Pro Ser Asn Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

50 55 60

Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr

65 70 75 80

Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr

85 90 95

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Arg Thr Tyr Gly

115 120 125

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val

145 150 155 160

Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala

165 170 175

Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Lys Ser Val Leu Tyr Ser Asn Asn Asn

180 185 190

Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser

225 230 235 240

Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Leu

245 250 255

Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Pro Lys

260 265 270

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

275 280 285

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

290 295 300

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

305 310 315 320

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

325 330 335

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

340 345 350

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

355 360 365

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

370 375 380

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

385 390 395 400

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

405 410 415

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

420 425 430

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

435 440 445

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

450 455 460

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

465 470 475 480

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

485 490 495

Leu Ser Pro Gly Lys

500

<210> 179

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27579

<400> 179

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 180

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31895

<400> 180

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr

20 25 30

Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Lys Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 181

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31415

<400> 181

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Gln Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Ser Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 182

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31414

<400> 182

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr

20 25 30

Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Asn Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 183

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31891

<400> 183

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Lys Ser Tyr

20 25 30

Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 184

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 29871

<400> 184

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gln Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Lys Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 185

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31418

<400> 185

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr

20 25 30

Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 186

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31431

<400> 186

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Gln Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 187

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31421

<400> 187

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Phe Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Val Ile Asn Pro Leu Gly Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 188

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31429

<400> 188

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr

20 25 30

Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 189

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 29872

<400> 189

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr

20 25 30

Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 190

<211> 122

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 28347

<400> 190

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Leu

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 191

<211> 120

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31896

<400> 191

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Lys Leu

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly

50 55 60

Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu

65 70 75 80

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 192

<211> 122

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31432

<400> 192

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser His Thr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Leu Pro Ile Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Gln Leu Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 193

<211> 120

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31915

<400> 193

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Leu

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly

50 55 60

Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu

65 70 75 80

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Lys Trp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 194

<211> 122

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31436

<400> 194

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Leu Leu

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Leu Pro Ile Ala Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Val Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 195

<211> 122

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31437

<400> 195

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gln Ser Leu

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Leu Pro Ile Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 196

<211> 120

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31905

<400> 196

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Pro Ser Asn

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly

50 55 60

Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu

65 70 75 80

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Arg Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 197

<211> 120

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31901

<400> 197

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Leu

20 25 30

Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly

50 55 60

Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu

65 70 75 80

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 198

<211> 122

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 29852

<400> 198

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Met

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Leu Pro Ile Ala Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 199

<211> 122

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 29851

<400> 199

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ala Ser Leu

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Leu Pro Ile Phe Gly Glu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 200

<211> 122

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 29857

<400> 200

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Trp Leu

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Arg Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 201

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27571

<400> 201

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 202

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31861

<400> 202

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ile Pro Glu Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Gly Thr Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 203

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31873

<400> 203

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Lys Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ile Pro Glu Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Gly Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 204

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 31393

<400> 204

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Glu Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ile Pro Glu Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 205

<211> 124

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27534

<400> 205

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Phe Thr Asp Tyr Ser Ser Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Thr

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 206

<211> 123

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27536

<400> 206

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Thr Leu Tyr Ser Ser Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Asn Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 207

<211> 124

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27588

<400> 207

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Lys Arg Gly Tyr Asp Ser Tyr Gly Gly Val Tyr Phe Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 208

<211> 127

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27590

<400> 208

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Thr Val Thr Ala Thr Thr Ser Ile Gly Thr His Asn

100 105 110

Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 209

<211> 126

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27597

<400> 209

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Arg Tyr Tyr Lys Phe Trp

100 105 110

Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 210

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27575

<400> 210

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Thr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Glu Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Gly Gly Tyr Arg His His Tyr Phe Asp Leu Trp Gly

100 105 110

Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 211

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27568

<400> 211

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Lys Leu Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 212

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27577

<400> 212

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Thr Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Gly Gly Tyr Gln His His Tyr Phe Asp Leu Trp Gly

100 105 110

Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 213

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27587

<400> 213

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Lys Leu Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 214

<211> 120

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27589

<400> 214

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ser Gly Tyr His Arg His Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 215

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27596

<400> 215

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Pro Leu Gly Ile Arg Lys His Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 216

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27535

<400> 216

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Thr Pro Arg Trp Arg Tyr His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 217

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27550

<400> 217

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Arg Gly Ser Leu Ala Leu Gly Met Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 218

<211> 128

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VH, 27549

<400> 218

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Glu Pro Tyr Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 219

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27579

<400> 219

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 220

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31895

<400> 220

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Ala Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 221

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31891

<400> 221

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Ala Ser Ser Arg Ala Tyr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Ala Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 222

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31418

<400> 222

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Phe Tyr Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 223

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31430

<400> 223

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Asn Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ala Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 224

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31431

<400> 224

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Gly Gly Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 225

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31421

<400> 225

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Arg Arg Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 226

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31429

<400> 226

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Gly Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 227

<211> 113

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 28347

<400> 227

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Leu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 228

<211> 113

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31896

<400> 228

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Arg Ser Val Leu Phe Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Trp Thr Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 229

<211> 113

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31915

<400> 229

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ser Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Trp Thr Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 230

<211> 113

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31905

<400> 230

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Lys Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Asn Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Leu Leu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 231

<211> 113

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31901

<400> 231

Gly Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Leu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 232

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27571

<400> 232

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Ile Trp Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 233

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31861

<400> 233

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Leu Trp Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 234

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 31873

<400> 234

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Leu Trp Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 235

<211> 113

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 28337

<400> 235

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Phe Tyr Phe Tyr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 236

<211> 113

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27536

<400> 236

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Ala Tyr Thr Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 237

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27588

<400> 237

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Phe Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 238

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27590

<400> 238

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asn Phe Tyr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 239

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27597

<400> 239

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Val Leu Trp Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 240

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27575

<400> 240

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Val Asn Phe Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 241

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27568

<400> 241

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Val Phe Trp Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 242

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27577

<400> 242

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Thr Lys Trp Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 243

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27587

<400> 243

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Val Leu Trp Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 244

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27589

<400> 244

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Leu Phe Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 245

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27596

<400> 245

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Thr Val Trp Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 246

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27535

<400> 246

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Leu Asn Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 247

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27550

<400> 247

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Phe Leu Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 248

<211> 108

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: VL, 27549

<400> 248

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Ser Pro

85 90 95

Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 249

<211> 510

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: hCD39

<400> 249

Met Glu Asp Thr Lys Glu Ser Asn Val Lys Thr Phe Cys Ser Lys Asn

1 5 10 15

Ile Leu Ala Ile Leu Gly Phe Ser Ser Ile Ile Ala Val Ile Ala Leu

20 25 30

Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys

35 40 45

Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile

50 55 60

Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln

65 70 75 80

Val Glu Glu Cys Arg Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln

85 90 95

Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala

100 105 110

Arg Glu Val Ile Pro Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu

115 120 125

Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu

130 135 140

Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro

145 150 155 160

Phe Asp Phe Gln Gly Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala

165 170 175

Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys

180 185 190

Thr Arg Trp Phe Ser Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr

195 200 205

Phe Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val

210 215 220

Pro Gln Asn Gln Thr Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg

225 230 235 240

Leu Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr

245 250 255

Gly Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val

260 265 270

Ala Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys

275 280 285

Lys Val Val Asn Val Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg

290 295 300

Phe Glu Met Thr Leu Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly

305 310 315 320

Asn Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser

325 330 335

Tyr Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro

340 345 350

Leu Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys

355 360 365

Phe Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu

370 375 380

Met Met Lys Lys Phe Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser

385 390 395 400

Tyr Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly

405 410 415

Thr Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp

420 425 430

Ser Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala

435 440 445

Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala

450 455 460

Glu Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His Ser Thr Tyr Val Phe Leu

465 470 475 480

Met Val Leu Phe Ser Leu Val Leu Phe Thr Val Ala Ile Ile Gly Leu

485 490 495

Leu Ile Phe His Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Asp Met Val

500 505 510

<210> 250

<211> 510

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: mCD39

<400> 250

Met Glu Asp Ile Lys Asp Ser Lys Val Lys Arg Phe Cys Ser Lys Asn

1 5 10 15

Ile Leu Ile Ile Leu Gly Phe Thr Ser Ile Leu Ala Val Ile Ala Leu

20 25 30

Ile Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Pro Leu Pro Glu Asn Val Lys

35 40 45

Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Asn Leu Tyr Ile

50 55 60

Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val Gln Gln

65 70 75 80

Leu Glu Glu Cys Gln Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Tyr Ala Gln

85 90 95

Lys Thr Asp Glu Ile Gly Ala Tyr Leu Ala Glu Cys Met Glu Leu Ser

100 105 110

Thr Glu Leu Ile Pro Thr Ser Lys His His Gln Thr Pro Val Tyr Leu

115 120 125

Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Gln Ser

130 135 140

Ala Asp Glu Val Leu Ala Ala Val Ser Thr Ser Leu Lys Ser Tyr Pro

145 150 155 160

Phe Asp Phe Gln Gly Ala Lys Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala

165 170 175

Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Arg Phe Thr Gln Glu

180 185 190

Gln Ser Trp Leu Ser Leu Ile Ser Asp Ser Gln Lys Gln Glu Thr Phe

195 200 205

Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Ile Thr Phe Val Pro

210 215 220

Gln Asn Ser Thr Ile Glu Ser Pro Glu Asn Ser Leu Gln Phe Arg Leu

225 230 235 240

Tyr Gly Glu Asp Tyr Thr Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly

245 250 255

Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val Ser

260 265 270

Ser Gly Gly Val Leu Lys Asp Pro Cys Phe Asn Pro Gly Tyr Glu Lys

275 280 285

Val Val Asn Val Ser Glu Leu Tyr Gly Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe

290 295 300

Glu Lys Lys Leu Pro Phe Asp Gln Phe Arg Ile Gln Gly Thr Gly Asp

305 310 315 320

Tyr Glu Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Asn Ser His

325 330 335

Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Val Phe Leu Pro Pro Leu

340 345 350

His Gly Ser Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Asp Phe

355 360 365

Phe Lys Lys Val Ala Lys Asn Ser Val Ile Ser Gln Glu Lys Met Thr

370 375 380

Glu Ile Thr Lys Asn Phe Cys Ser Lys Ser Trp Glu Glu Thr Lys Thr

385 390 395 400

Ser Tyr Pro Ser Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser

405 410 415

Gly Ala Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Gln Gly Tyr Asn Phe Thr Asp Ser

420 425 430

Ser Trp Glu Gln Ile His Phe Met Gly Lys Ile Lys Asp Ser Asn Ala

435 440 445

Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala

450 455 460

Glu Gln Pro Leu Ser Pro Pro Leu Pro His Ser Thr Tyr Ile Gly Leu

465 470 475 480

Met Val Leu Phe Ser Leu Leu Leu Val Ala Val Ala Ile Thr Gly Leu

485 490 495

Phe Ile Tyr Ser Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Glu Ala Val

500 505 510

<210> 251

<211> 532

<212> PRT

<213> Macaca fascicularis

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(532)

<223> Macaca fascicularis cCD39

<400> 251

Met Leu Phe Asp Ser Ile Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Lys Leu Val

1 5 10 15

Ser Val Val Ser Ser Pro Ala Ala Ala Leu Ser Lys Ser Asn Val Lys

20 25 30

Thr Phe Cys Ser Lys Asn Ile Leu Ala Ile Leu Gly Phe Ser Ser Ile

35 40 45

Ile Ala Val Ile Ala Leu Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala

50 55 60

Leu Pro Glu Asn Ile Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser

65 70 75 80

His Thr Ser Leu Tyr Ile Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp

85 90 95

Thr Gly Val Val His Gln Val Glu Glu Cys Arg Val Lys Gly Pro Gly

100 105 110

Ile Ser Lys Tyr Val Gln Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr

115 120 125

Asp Cys Met Glu Arg Ala Arg Glu Val Ile Pro Arg Ser Gln His Gln

130 135 140

Glu Thr Pro Val Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg

145 150 155 160

Met Glu Ser Glu Glu Leu Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg

165 170 175

Ser Leu Ser Asn Tyr Pro Phe Asp Phe Gln Gly Ala Arg Ile Ile Thr

180 185 190

Gly Gln Glu Glu Gly Ala Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu

195 200 205

Gly Lys Phe Ser Gln Lys Thr Arg Trp Phe Ser Ile Val Pro Tyr Glu

210 215 220

Thr Asn Asn Gln Glu Thr Phe Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser

225 230 235 240

Thr Gln Ile Thr Phe Val Pro Gln Asn Gln Thr Thr Glu Ser Pro Asp

245 250 255

Asn Ala Leu Gln Phe Arg Leu Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr

260 265 270

His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu

275 280 285

Ala Lys Asp Ile Gln Val Ala Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys

290 295 300

Phe His Pro Gly Tyr Lys Lys Val Val Asn Val Ser Asp Leu Tyr Lys

305 310 315 320

Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe Glu Met Thr Leu Pro Phe Gln Gln Phe

325 330 335

Glu Ile Gln Gly Ile Gly Asn Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Val Leu

340 345 350

Glu Leu Phe Asn Thr Ser Tyr Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn

355 360 365

Gly Ile Phe Leu Pro Pro Leu Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala

370 375 380

Phe Tyr Phe Val Met Asn Phe Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser

385 390 395 400

Gln Glu Lys Val Thr Glu Met Met Lys Lys Phe Cys Ser Gln Pro Trp

405 410 415

Glu Glu Ile Lys Thr Ser Tyr Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser

420 425 430

Glu Tyr Cys Phe Ser Gly Thr Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Leu Gln Gly

435 440 445

Tyr His Phe Thr Ala Asp Ser Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys

450 455 460

Ile Gln Gly Ser Asp Ala Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu

465 470 475 480

Thr Asn Met Ile Pro Ala Glu Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His

485 490 495

Ser Thr Tyr Val Phe Leu Met Val Leu Phe Ser Leu Val Leu Val Ile

500 505 510

Val Ala Ile Ile Gly Leu Leu Ile Phe His Lys Pro Ser Tyr Phe Trp

515 520 525

Lys Asp Met Val

530

<210> 252

<211> 473

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: hCD39 ECD

<400> 252

Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys Tyr Gly Ile Val Leu

1 5 10 15

Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile Tyr Lys Trp Pro Ala

20 25 30

Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln Val Glu Glu Cys Arg

35 40 45

Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln Lys Val Asn Glu Ile

50 55 60

Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala Arg Glu Val Ile Pro

65 70 75 80

Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly

85 90 95

Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu Ala Asp Arg Val Leu

100 105 110

Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro Phe Asp Phe Gln Gly

115 120 125

Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala Tyr Gly Trp Ile Thr

130 135 140

Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys Thr Arg Trp Phe Ser

145 150 155 160

Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr Phe Gly Ala Leu Asp

165 170 175

Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val Pro Gln Asn Gln Thr

180 185 190

Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg Leu Tyr Gly Lys Asp

195 200 205

Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly Lys Asp Gln Ala

210 215 220

Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val Ala Ser Asn Glu Ile

225 230 235 240

Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys Lys Val Val Asn Val

245 250 255

Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe Glu Met Thr Leu

260 265 270

Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly Asn Tyr Gln Gln Cys

275 280 285

His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser Tyr Cys Pro Tyr Ser

290 295 300

Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro Leu Gln Gly Asp Phe

305 310 315 320

Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys Phe Leu Asn Leu Thr

325 330 335

Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu Met Met Lys Lys Phe

340 345 350

Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser Tyr Ala Gly Val Lys

355 360 365

Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly Thr Tyr Ile Leu Ser

370 375 380

Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp Ser Trp Glu His Ile

385 390 395 400

His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala Gly Trp Thr Leu Gly

405 410 415

Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala Glu Gln Pro Leu Ser

420 425 430

Thr Pro Leu Ser His Ser Thr Tyr Val Phe Leu Met Val Leu Phe Ser

435 440 445

Leu Val Leu Phe Thr Val Ala Ile Ile Gly Leu Leu Ile Phe His Lys

450 455 460

Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Asp Met Val

465 470

<210> 253

<211> 473

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: mCD39 ECD

<400> 253

Thr Gln Asn Lys Pro Leu Pro Glu Asn Val Lys Tyr Gly Ile Val Leu

1 5 10 15

Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Asn Leu Tyr Ile Tyr Lys Trp Pro Ala

20 25 30

Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val Gln Gln Leu Glu Glu Cys Gln

35 40 45

Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Tyr Ala Gln Lys Thr Asp Glu Ile

50 55 60

Gly Ala Tyr Leu Ala Glu Cys Met Glu Leu Ser Thr Glu Leu Ile Pro

65 70 75 80

Thr Ser Lys His His Gln Thr Pro Val Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly

85 90 95

Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Gln Ser Ala Asp Glu Val Leu

100 105 110

Ala Ala Val Ser Thr Ser Leu Lys Ser Tyr Pro Phe Asp Phe Gln Gly

115 120 125

Ala Lys Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala Tyr Gly Trp Ile Thr

130 135 140

Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Arg Phe Thr Gln Glu Gln Ser Trp Leu Ser

145 150 155 160

Leu Ile Ser Asp Ser Gln Lys Gln Glu Thr Phe Gly Ala Leu Asp Leu

165 170 175

Gly Gly Ala Ser Thr Gln Ile Thr Phe Val Pro Gln Asn Ser Thr Ile

180 185 190

Glu Ser Pro Glu Asn Ser Leu Gln Phe Arg Leu Tyr Gly Glu Asp Tyr

195 200 205

Thr Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly Lys Asp Gln Ala Leu

210 215 220

Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val Ser Ser Gly Gly Val Leu

225 230 235 240

Lys Asp Pro Cys Phe Asn Pro Gly Tyr Glu Lys Val Val Asn Val Ser

245 250 255

Glu Leu Tyr Gly Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe Glu Lys Lys Leu Pro

260 265 270

Phe Asp Gln Phe Arg Ile Gln Gly Thr Gly Asp Tyr Glu Gln Cys His

275 280 285

Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Asn Ser His Cys Pro Tyr Ser Gln

290 295 300

Cys Ala Phe Asn Gly Val Phe Leu Pro Pro Leu His Gly Ser Phe Gly

305 310 315 320

Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Asp Phe Phe Lys Lys Val Ala

325 330 335

Lys Asn Ser Val Ile Ser Gln Glu Lys Met Thr Glu Ile Thr Lys Asn

340 345 350

Phe Cys Ser Lys Ser Trp Glu Glu Thr Lys Thr Ser Tyr Pro Ser Val

355 360 365

Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly Ala Tyr Ile Leu

370 375 380

Ser Leu Leu Gln Gly Tyr Asn Phe Thr Asp Ser Ser Trp Glu Gln Ile

385 390 395 400

His Phe Met Gly Lys Ile Lys Asp Ser Asn Ala Gly Trp Thr Leu Gly

405 410 415

Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala Glu Gln Pro Leu Ser

420 425 430

Pro Pro Leu Pro His Ser Thr Tyr Ile Gly Leu Met Val Leu Phe Ser

435 440 445

Leu Leu Leu Val Ala Val Ala Ile Thr Gly Leu Phe Ile Tyr Ser Lys

450 455 460

Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Glu Ala Val

465 470

<210> 254

<211> 473

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic: cCD39 ECD

<400> 254

Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Ile Lys Tyr Gly Ile Val Leu

1 5 10 15

Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile Tyr Lys Trp Pro Ala

20 25 30

Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln Val Glu Glu Cys Arg

35 40 45

Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Tyr Val Gln Lys Val Asn Glu Ile

50 55 60

Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala Arg Glu Val Ile Pro

65 70 75 80

Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly

85 90 95

Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu Ala Asp Arg Val Leu

100 105 110

Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro Phe Asp Phe Gln Gly

115 120 125

Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala Tyr Gly Trp Ile Thr

130 135 140

Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys Thr Arg Trp Phe Ser

145 150 155 160

Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr Phe Gly Ala Leu Asp

165 170 175

Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Ile Thr Phe Val Pro Gln Asn Gln Thr

180 185 190

Thr Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg Leu Tyr Gly Lys Asp

195 200 205

Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly Lys Asp Gln Ala

210 215 220

Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val Ala Ser Asn Glu Ile

225 230 235 240

Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys Lys Val Val Asn Val

245 250 255

Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe Glu Met Thr Leu

260 265 270

Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly Asn Tyr Gln Gln Cys

275 280 285

His Gln Ser Val Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser Tyr Cys Pro Tyr Ser

290 295 300

Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro Leu Gln Gly Asp Phe

305 310 315 320

Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Asn Phe Leu Asn Leu Thr

325 330 335

Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu Met Met Lys Lys Phe

340 345 350

Cys Ser Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser Tyr Ala Gly Val Lys

355 360 365

Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly Thr Tyr Ile Leu Ser

370 375 380

Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp Ser Trp Glu His Ile

385 390 395 400

His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala Gly Trp Thr Leu Gly