КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ ВЫЗВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ НЕЙТРОПЕНИИ С ПОМОЩЬЮ ВВЕДЕНИЯ ПЛИНАБУЛИНА И АГЕНТА Г-КСФ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/496 A61K31/337 A61K31/351 A61P29/00 A61P37/04 

уровень техники

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к области химии и медицины. Более конкретно настоящее изобретение относится к способу уменьшения или ослабления нейтропении с применением плинабулина.

Уровень техники

[0002] Миелосупрессия является основной причиной токсичности при многих схемах химиотерапии, что часто ограничивает их применимость. Продолжительность нейтропении 4 степени, а также величина максимального снижения уровня нейтрофилов коррелирует с тяжелыми и опасными для жизни инфекциями. В результате предотвращение нейтропении является основной целью специалистов-онкологов как с точки зрения безопасности, так и с точки зрения соотношения «стоимость - эффективность» и качества жизни.

[0003] Нейтропения представляет собой частое и потенциально опасное для жизни осложнение цитотоксической миелосупрессивной химиотерапии. Исследования показали, что пациенты, у которых развивается нейтропения, более восприимчивы к инфекциям, при которых часто требуется лечение антибиотиками и в тяжелых случаях требуется госпитализация. Более того, тяжелая нейтропения часто вызывает необходимость изменения режима химиотерапии, что ставит под угрозу конечный успех плана лечения рака.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения вызванной химиотерапией нейтропении, включающему совместное введение плинабулина и одного или более соединений, представляющих собой гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ).

[0005] Некоторые варианты реализации относятся к способу уменьшения боли в костях, включающему введение эффективного количества плинабулина. В некоторых вариантах реализации указанная боль в костях вызвана лекарственным средством Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации указанная боль в костях вызвана пэгфилграстимом.

[0006] Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживания нейтрофилов, включающему совместное введение плинабулина и одного или более соединений Г-КСФ.

[0007] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения пациента, которому вводят доцетаксел в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, при этом указанный способ включает совместное введение плинабулина и одного или более соединений Г-КСФ для ослабления или предотвращения уменьшения количества нейтрофилов у указанного пациента.

[0008] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения нейтропении, вызванной доцетакселом, у субъекта, включающему совместное введение плинабулина и одного или более соединений Г-КСФ, где плинабулин вводят в дозе, составляющей от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м².

[0009] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения нейтропении, вызванной доцетакселом, у субъекта, страдающего от распространенного рака груди (например, раннего или метастатического рака груди), включающему идентификацию пациента, страдающего от распространенного или метастатического рака груди; и совместное введение плинабулина и одного или более соединений Г-КСФ, где плинабулин вводят в дозе, составляющей от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м².

[0010] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения нейтропении, вызванной доцетакселом, у субъекта, страдающего от немелкоклеточного рака легкого, включающему идентификацию пациента, страдающего от немелкоклеточного рака легкого; и совместное введение плинабулина и одного или более соединений Г-КСФ, где плинабулин вводят в дозе, составляющей от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м².

[0011] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения нейтропении, вызванной доцетакселом, у субъекта, страдающего от гормонорезистентного метастатического рака предстательной железы, включающему идентификацию пациента, страдающего от гормонорезистентного метастатического рака предстательной железы; и совместное введение плинабулина и одного или более соединений Г-КСФ, где плинабулин вводят в дозе, составляющей от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м².

[0012] Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживания нейтрофилов, включающему совместное введение плинабулина и одного или более соединений Г-КСФ, где плинабулин вводят в дозе, составляющей от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м².

[0013] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей от примерно 1 мг до примерно 150 мг, от 1 мг до примерно 100 мг или от примерно 1 мг до примерно 40 мг плинабулина.

[0014] Некоторые варианты реализации относятся к стерильной емкости, содержащей доцетаксел и от примерно 1 мг до примерно 150 мг, от 1 мг до примерно 100 мг или от примерно 1 мг до примерно 40 мг плинабулина, где доцетаксел и плинабулин обеспечены в двух отдельных стерильных емкостях.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0015] Фигура 1 представляет собой график, показывающий изменение количества нейтрофилов с течением времени при лечении плинабулином по сравнению с пэгфилграстимом.

[0016] Фигура 2 представляет собой график, на котором определено изменение медианного значения среднего количества нейтрофилов (СКН) в течение первых 10 суток цикла 1 лечения химиотерапией у пациентов, получавших комбинацию плинабулина и Г-КСФ или только лекарственное средство Г-КСФ.

[0017] Фигура 3 представляет собой гистограмму, показывающую частоту возникновения нейтропении 3/4 степени в цикле 1 лечения TAC у пациентов, страдающих от рака груди, которые получали комбинацию плинабулина и Г-КСФ или только Г-КСФ.

[0018] Фигура 4 представляет собой гистограмму, показывающую частоту возникновения боли в костях в цикле 1 лечения TAC у пациентов, страдающих от рака груди, которые получали комбинацию плинабулина и Г-КСФ или только лекарственное средство Г-КСФ.

[0019] Фигура 5 представляет собой график, показывающий продолжительность боли в костях в цикле 1 лечения TAC у пациентов, страдающих от рака груди, которые получали комбинацию плинабулина и Г-КСФ или только Г-КСФ.

[0020] Фигура 6 представляет собой график, показывающий процентную долю пациентов, у которых значение индекса соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ) составляло более 5, в различных группах лечения.

[0021] На фигуре 7A показана процентная доля пациентов с ИСНЛ более 5, получавших плинабулин в отдельности (20 мг/м²), плинабулин (20 мг/м²) + 6 мг Неуласты (Neulasta^®) и Неуласту (6 мг). На фигуре 7B показана процентная доля пациентов с индексом соотношения лимфоцитов и моноцитов (ИСЛМ) менее 3,2, получавших плинабулин в отдельности (20 мг/м²), плинабулин (20 мг/м²) + 6 мг Неуласты и Неуласту (6 мг).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИ

[0022] Плинабулин, (3Z,6Z)-3-бензилиден-6-{[5-(2-метил-2-пропанил)-1H-имидазол-4-ил]метилен}-2,5-пиперазиндион, представляет собой синтетический аналог природного соединения фенилахистина (phenylahistin). Плинабулин может быть легко получен в соответствии со способами и методиками, подробно описанными в патентах США №№ 7064201 и 7919497, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылок. В некоторых вариантах реализации плинабулин может эффективно стимулировать захват антигенов и миграцию дендритных клеток в лимфатические узлы, где дендритные клетки презентируют опухолеспецифические антигены, что приводит к примированию иммунных эффекторных клеток. Подвергание дендритных клеткок действию плинабулина может индуцировать созревание дендритных клеток и значительно увеличивать их способность примировать T-клетки. В некоторых вариантах реализации плинабулин может опосредовать уменьшение размера опухоли за счет иммуномодуляции микроокружения опухоли, которая способствует проявлению противоопухолевых иммуностимулирующих эффектов. В некоторых вариантах реализации сочетание плинабулина с Г-КСФ может обеспечить существенный терапевтический синергетический эффект.

[0023] Плинабулин представляет собой низкомолекулярное соединение, обладающее подавляющим опухоли и иммуностимулирующим эффектами. Плинабулин индуцирует созревание дендритных клеток и выработку цитокинов интерлейкина-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, каждый из которых имеет важное значение для выживания нейтрофилов. Плинабулин также индуцирует выработку молекул ГКГ класса II, CD40, CD80 и CD86 и связанную с этим активацию антигенспецифических T-клеток. Плинабулин может вызывать созревание дендритных клеток, что приводит к высвобождению цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и ИЛ-12 из моноцитов/дендритных клеток, и указанные цитокины защищают нейтрофилы от апоптоза. В частности, ИЛ-6 может опосредовать предотвращение апоптоза нейтрофилов, а ИЛ-1β - повышение количества нейтрофилов. Плинабулин может предотвращать нейтропению, вызванную доцетакселом или циклофосфамидом, посредством механизма действия, отличного от механизма действия аналогов Г-КСФ. При применении плинабулина для лечения солидной опухоли был показан его защитный эффект в отношении нейтропении. В исследовании фазы 2 (Ph2) добавление плинабулина к доцетакселу (Plin + Doc; n = 38) у пациентов с НМРЛ (пациенты) с очагами, поддающимися измерению, улучшало медиану общей выживаемости (mOS) на 4,6 месяцев по сравнению с Doc в отдельности (n = 38). Продолжительность ответа (DOR) (маркер иммунного эффекта) составляла примерно на 1 год больше (p < 0,05) при применении плинабулина + доцетаксела по сравнению с доцетакселом в отдельности. Плинабулин оказывал иммуностимулирующее действие (DOR) без усиления иммуноопосредованных побочных эффектов (IR-AE).

[0024] Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) относится к соединениям или факторам, которые стимулируют пролиферацию, дифференцировку, коммитирование и функциональную активацию гранулоцитов на терминальной стадии дифференцировки у животного, включая человека. Термин «Г-КСФ или вариант Г-КСФ» включает все природные варианты Г-КСФ (с лидерной последовательностью или без нее), биоаналоги Г-КСФ, а также полученные из них белки Г-КСФ, модифицированные с помощью технологии рекомбинантной ДНК, в частности, слитые белки, которые содержат дополнительные полипептидные последовательности помимо фрагмента Г-КСФ. Например, специалист может: (1) увеличить период полувыведения (или приготовить лекарственную форму для перорального введения, например) молекулы Г-КСФ путем, например, уменьшения способности протеаз к воздействию на молекулу Г-КСФ или добавления химических модификаций в молекулу Г-КСФ, таких как одна или более молекул полиэтиленгликоля или кишечнорастворимые оболочки в случае состава для перорального введения, которые будут изменять некоторые характеристики молекулы Г-КСФ, как описано выше, например, увеличивать сывороточный или другой период полувыведения или снижать антигенность; (2) получить гибридную молекулу, например, путем сочетания Г-КСФ с фрагментом или целой молекулой другого белка, такого как другой цитокин или другой белок, который влияет на передачу сигнала посредством проникновения в клетку с помощью механизма передачи «Г-КСФ-рецептор Г-КСФ»; или (3) повысить биологическую активность, такую как, например, способность к селективной стимуляции нейтрофилов (по сравнению с немодифицированной молекулой Г-КСФ). Г-КСФ включает производные, миметики, варианты и химически модифицированные соединения или их гибриды, описанные в патентах США №№ 5399345; 5416195; 5981551; 6166183 и 6261550, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылок. Соединения Г-КСФ включают, но не ограничиваются перечисленными, филграстим и пэгфилграстим. Примеры Г-КСФ включают, но не ограничиваются перечисленными, Нейпоген (Neupogen^®) (Amgen), Теваграстим (Tevagrastim^®) (Teva), Биограстим (Biograstim^®) (CT Arzneimittel), Ратиограстим (Ratiograstim^®) (Ratiopharm GmbH), Зарксио (Zarxio^®) (Sandoz GmbH), Филграстим Гексал (Filgrastim Hexal^®) (Hexal AG), Неуласту (Neulasta^®) (Amgen), Граноцит (Granocyte^®) и Нейтрогин (Neutrogin^®) (Chugai) и Неу-ап (Neu-up^®) (Kyowa Hakko), Ролонтис (Rolontis^®) (Spectrum, эфлапеграстим (eflapegrastim)), Аидуо (Aiduo) (мекапэгфилграстим (mecapegfilgrastim), Hengrui), Фулфилу (Fulphila™) (пэгфилграстим-jmdb, Mylan). Г-КСФ часто назначают для лечения вызванной химиотерапией тяжелой нейтропении. Г-КСФ, такой как пэгфилграстим, представляет собой колониестимулирующий фактор, который действует на гемопоэтические клетки путем связывания со специфическими рецепторами клеточной поверхности, стимулируя таким образом пролиферацию, дифференцировку, коммитирование и функциональную активацию клеток на терминальной стадии дифференцировки.

[0025] Фебрильная нейтропения (ФН) представляет собой потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся развитием лихорадки (≥ 38,3 °C) и нейтропении, вызванной доцетакселом (абсолютное количество нейтрофилов [АКН] < 0,5 × 10⁹/л). Риск развития тяжелой нейтропении, включая ФН, может быть снижен за счет уменьшения дозировок доцетаксела или увеличения интервала времени между введениями агентов. Однако в исследованиях было показано, что указанные меры непосредственно коррелируют с более низкими показателями долгосрочной выживаемости вследствие снижения относительной интенсивности дозы лекарственного средства. В связи с этим, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), такой как филграстим (Neupogen^®) или пэгфилграстим (Neulasta^®), может быть назначен для лечения вызванной химиотерапией тяжелой нейтропении и для обеспечения более эффективного проведения химиотерапии. В соответствии с указанными рекомендациями, профилактическое применение Г-КСФ рекомендовано пациентам, имеющим значительный риск развития ФН в зависимости от режима химиотерапии и факторов риска для конкретного пациента. Однако профилактическое применение Г-КСФ имеет некоторые существенные ограничения с точки зрения безопасности, стоимости и удобства применения. Лечение должно быть проведено в течение 14 суток после начала химиотерапии. Более того, терапию Г-КСФ нельзя начинать раньше чем через 24 часа после введения последней дозы химиотерапевтического средства для каждого цикла лечения, и обычно эту терапию проводят один раз на каждый цикл химиотерапии (требуется исходный общий анализ крови [ОАК] и определение количества тромбоцитов во время терапии). Затруднение при введении Г-КСФ в день химиотерапии заключается в том, что усиление роста миелоидных клеток может повысить чувствительность к цитотоксическим химиотерапевтическим агентам. Поскольку цитотоксическая химиотерапия причиняет наибольший вред быстрорастущим клеткам, назначение агента, вызывающего более быстрый рост миелоидных клеток, одновременно с проведением химиотерапии может приводить к большей токсичности. Продолжение терапии Г-КСФ предназначено для ослабления вызванной химиотерапией нейтропении и зависит от миелосупрессивного потенциала применяемого режима химиотерапии. Пациенты нуждаются либо в самостоятельном введении лекарственного средства, либо в повторном посещении центра для лечения и обследования, что часто является затруднительным и дорогостоящим для пациента.

[0026] Особые указания и меры предосторожности для пэгфилграстима включают разрыв селезенки, острый респираторный дистресс-синдром, аллергические реакции, включая анафилаксию, фатальный серповидно-клеточный криз, гломерулонефрит, синдром повышенной проницаемости капилляров и лейкоцитоз. Наиболее частые побочные реакции представляют собой боль в костях и боль в конечностях, которые возникали у 31% и 9% пациентов, соответственно. Дополнительные заметные побочные эффекты включают острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, кожный васкулит и развитие реакции в месте инъекции.

[0027] Плинабулин может быть эффективным для ослабления тяжелой нейтропении, связанной с приемом доцетаксела (включая ФН), характеризуется лучшим профилем безопасности (в значительно меньшей степени ассоциирован с болью в костях) и является более удобным для пациента благодаря тому, что количество необходимых пациенту обращений к врачу сокращается и, возможно, также уменьшается нагрузка на систему здравоохранения. Что особенно важно, плинабулин можно назначать после цикла доцетаксела (например, через 30 мин или 1 час), в отличие от 24 часов после завершения цикла (как предусмотрено в случае пэгфилграстима, Г-КСФ и его биоаналогов).

[0028] Пациенты с солидными опухолями, получавшие лечение в виде монотерапии плинабулином (в отсутствие химиотерапии), не испытывали каких-либо клинически значимых неблагоприятных изменений гематологических или биохимических лабораторных показателей; однако частота возникновения нейтропении у пациентов, получавших плинабулин плюс доцетаксел, была значительно ниже, чем в группе монотерапии доцетакселом.

[0029] Клинические осложнения нейтропении (фебрильная нейтропения, инфекции, сепсис и летальный исход) возникают при нейтропении 4 степени в отличие от нейтропениии 2 или 3 степени. Что касается деятельности контрольно-надзорных органов, Федеральное управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и органы здравоохранения обращают пристальное внимание на данные по нейтропении 4 степени. Нейтропения 4 степени/тяжелая нейтропения представляет собой состояние, при котором абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л. В исследованиях на животных моделях было показано, что плинабулин предотвращал нейтропению, вызванную рядом химиотерапевтических лекарственных средств, имеющих различные механизмы действия: доцетакселом, цисплатином, адриамицином, циклофосфамидом, топотеканом и гемцитабином. В таблице 1 представлены многие преимущества плинабулина перед лекарственным средством Г-КСФ для лечения или ослабления нейтропении.

Таблица 1. Плинабулин имеет лучшие характеристики по сравнению с Г-КСФ/Неуластой

Г-КСФ Плинабулин Тип лекарственного средства Фактор роста Противораковый агент Боль в костях (% пациентов) > 20%¹ < 4% Госпитализация
(% пациентов) 20% 6% Введение дозы через 24 часа после химиотерапии через 0,5-1 час после химиотерапии Тип лекарственного средства Биологический препарат Низкомолекулярное соединение

[0030] По сравнению с лечением доцетакселом в отдельности добавление плинабулина к доцетакселу значимо (p < 0,0003) уменьшало долю пациентов с нейтропенией 4 степени от 33,3% до 4,6% в цикле 1. Данные показывают уменьшение доли пациентов с нейтропенией 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов [АКН] < 0,5 × 10⁹/л) на 8е сутки, т.е. сутки после введения доцетаксела, приблизительно соответствующие наибольшему снижению количества нейтрофилов. Плинабулин также уменьшал клинические последствия, ассоциированные с нейтропенией, вызванной доцетакселом (сепсис, инфекции, госпитализации, необходимость снижения дозы доцетаксела и применение Г-КСФ). Боль в костях отмечали у 4% пациентов, получавших плинабулин. Плинабулин характеризуется благоприятным профилем безопасности; наиболее выраженное нарушение представляло собой транзиторную гипертензию 3 степени у 20% и 5% пациентов, получавших 30 мг/м² и 20 мг/м² плинабулина, соответственно.

[0031] Плинабулин может быть эффективным для смягчения нейтропении, вызванной доцетакселом. При введении путем внутривенной инфузии в те же сутки, что и введение доцетаксела (приблизительно через 30 минут или 1 час после введения доцетаксела), плинабулин может быть назначен в виде однократной дозы, которую определяют на каждый цикл. Плинабулин потенциально представляет собой эффективную, безопасную (в значительно меньшей степени ассоциированную с болью в костях), оптимальную по соотношению «стоимость - эффективность» и удобную альтернативу Г-КСФ для предотвращения нейтропении, вызванной доцетакселом.

[0032] Плинабулин и Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) могут оказывать синергетическое действие при лечении или предотвращении нейтропении, возникшей во время химиотерапии. Химиотерапия может включать лечение с применением химиотерапевтических агентов или лучевой терапии. Комбинация плинабулина и Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может способствовать лечению вызванной химиотерапией тяжелой нейтропении, поддержанию количества нейтрофилов у пациента во время лечения и обеспечивать более эффективное проведение химиотерапии. Кроме того, введение плинабулина и лекарственного средства Г-КСФ может способствовать сокращению продолжительности тяжелой нейтропении и поддержанию абсолютного количества нейтрофилов в пределах нормы.

Определения

[0033] Если не указано иное, все технические и научные термины в настоящем описании имеют то же самое значение, которое обычно понятно специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее раскрытие. Полное содержание всех патентов, заявок на патент, опубликованных заявок на патент и других публикаций включено в настоящее описание посредством ссылок. В случае наличия нескольких определений для термина, используемого в настоящем описании, приведенные в этом разделе определения имеют преимущественную силу, если не указано иное.

[0034] В настоящем описании «субъект» означает человека или отличное от человека млекопитающее, например собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, отличного от человека примата или птицу, например курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.

[0035] Термин «млекопитающее» используется в его обычном биологическом смысле. Таким образом, он, в частности, включает, но не ограничивается перечисленными, приматов, включая обезьян (шимпанзе, человекообразных обезьян, макаков) и людей, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей, морских свинок или тому подобное.

[0036] Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» в настоящем описании относится к количеству терапевтического агента, которое является эффективным для облегчения, до некоторой степени, или уменьшения вероятности возникновения одного или более симптомов заболевания или состояния и включает излечение заболевания или состояния.

[0037] «Лечить», «лечение» или «осуществление лечения» в настоящем описании относится к введению соединения или фармацевтической композиции субъекту в профилактических и/или терапевтических целях. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще не проявляются симптомы заболевания или состояния, но который восприимчив к конкретному заболеванию или состоянию или иным образом подвержен риску его развития, при этом указанное лечение уменьшает вероятность того, что у пациента разовьется данное заболевание или состояние. Термин «терапевтическое лечение» относится к проведению лечения в отношении субъекта, который уже страдает от заболевания или состояния, у которого происходит или по всей видимости происходит развитие заболевания или состояния.

[0038] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения и которые не являются в биологическом или ином отношении нежелательными для применения в фармацевтическом средстве. Во многих случаях соединения, раскрытые в настоящем описании, способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря присутствию амино- и/или карбоксильных групп или групп, подобных им. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены с применением неорганических кислот и органических кислот. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли также могут быть получены с применением неорганических и органических оснований. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, основания, содержащие натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное; предпочтительными, в частности, являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. В некоторых вариантах реализации обработка соединений, раскрытых в настоящем описании, неорганическим основанием приводит к потере лабильного атома водорода из молекулы соединения с получением солевой формы, содержащей неорганический катион, такой как Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ и Ca²⁺ и тому подобное. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, в частности, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области техники и описаны в источнике WO 87/05297, Johnston et al., опубликованном 11 сентября 1987 года (полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки).

Способ лечения

[0039] Плинабулин может быть эффективным для ослабления или лечения связанной с химиотерапией (например, связанной с доцетакселом, TAC или TC) тяжелой нейтропении (включая ФН) и имеет лучший профиль безопасности. Пациенты, получавшие лечение плинабулином, в меньшей степени страдали от боли в костях, с меньшей частототой подвергались госпитализации и с меньшей частотой страдали от нейтропении 4 степени в цикле 1 по сравнению с другими способами лечения (например, Г-КСФ). Кроме того, лечение плинабулином также приводило к минимальной или меньшей степени фебрильной нейтропении по сравнению с другими способами лечения (например, Г-КСФ). Благодаря превосходящим свойствам плинабулина пациент может иметь лучшее качество жизни.

[0040] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ может быть введен с плинабулином при лечении вызванной химиотерапией нейтропении, как описано в настоящем документе.

[0041] В некоторых вариантах реализации химиотерапия включает только доцетаксел без какого-либо другого дополнительного химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах реализации химиотерапия не включает доцетаксел.

[0042] В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть введен совместно с Г-КСФ для уменьшения, ослабления или предотвращения нейтропении, вызванной химиотерапией или лучевой терапией. В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть введен совместно с Г-КСФ для стимуляции образования или пролиферации нейтрофилов. В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть введен совместно с Г-КСФ для уменьшения, ослабления или предотвращения нейтропении, вызванной доцетакселом. В соответствии с преимуществом, которое дает предотвращение нейтропении, пациенты, получающие плинабулин, могут испытывать меньшую потребность в лечении Г-КСФ. Совместно введенные плинабулин и Г-КСФ могут оказывать синергетическое действие в отношении постоянного поддерживания количества нейтрофилов у пациента и снижения риска прекращения химиотерапии по причине серьезного побочного эффекта.

[0043] Некоторые варианты реализации включают совместное введение композиции и/или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, с дополнительным лекарственным средством. Например, некоторые описанные выше варианты реализации включают совместное введение плинабулина и одного или более лекарственных средств Г-КСФ. «Совместное введение» означает, что два или более агентов вводят таким образом, что введение одного или более агентов обеспечивает широкий эффект одновременно с эффектом одного или более других агентов независимо от того, когда или каким образом их фактически вводят. В одном варианте реализации агенты вводят одновременно. В одном таком варианте реализации введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в лекарственную форму с однократной дозировкой. В другом варианте реализации агенты вводят последовательно. В одном варианте реализации агенты вводят посредством одного и того же пути, например, перорально или внутривенно. В другом варианте реализации агенты вводят посредством разных путей, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации период времени между введением одного или более агентов и введением совместно вводимых одного или более агентов может составлять примерно 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 40 мин, 45 мин, 50 мин, 55 мин, 1 час, 65 мин, 70 мин, 75 мин, 90 мин, 2 часа, 3 часа, 5 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 15 часов, 18 часов, 20 часов, 24 часа, 36 часов, 48 часов, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток, 10 суток, 14 суток, 21 сутки, 28 суток или 30 суток. В некоторых вариантах реализации период времени между введением одного или более агентов и введением совместно вводимых одного или более агентов может составлять примерно 1 мин - 5 мин, 1 мин - 10 мин, 1 мин - 20 мин, 1 мин - 30 мин, 1 мин - 40 мин, 1 мин - 50 мин, 1 мин - 1 ч, 1 мин - 2 ч, 1 мин - 4 ч, 1 мин - 6 ч, 1 мин - 8 ч, 1 мин - 10 ч, 1 мин - 12 ч, 1 мин - 24 ч, 1 мин - 36 ч, 1 мин - 48 ч, 1 мин - 60 ч, 1 мин - 72 ч, 5 мин - 10 мин, 5 мин - 20 мин, 5 мин - 30 мин, 5 мин - 40 мин, 5 мин - 50 мин, 5 мин - 1 ч, 5 мин - 75 мин, 5 мин - 2 ч, 5 мин - 4 ч, 5 мин - 6 ч, 5 мин - 8 ч, 5 мин - 10 ч, 5 мин - 12 ч, 5 мин - 24 ч, 5 мин - 36 ч, 5 мин - 48 ч, 5 мин - 60 ч, 5 мин - 72 ч, 10 мин - 20 мин, 10 мин - 30 мин, 10 мин - 40 мин, 10 мин - 50 мин, 10 мин - 1 ч, 10 мин - 75 мин, 10 мин - 2 ч, 10 мин - 4 ч, 10 мин - 6 ч, 10 мин - 8 ч, 10 мин - 10 ч, 10 мин - 12 ч, 10 мин - 24 ч, 10 мин - 36 ч, 10 мин - 48 ч, 10 мин - 60 ч, 10 мин - 72 ч, 30 мин - 40 мин, 30 мин - 50 мин, 30 мин - 1 ч, 30 мин - 75 мин, 30 мин - 2 ч, 30 мин - 4 ч, 30 мин - 6 ч, 30 мин - 8 ч, 30 мин - 10 ч, 30 мин - 12 ч, 30 мин - 24 ч, 30 мин - 36 ч, 30 мин - 48 ч, 30 мин - 60 ч, 30 мин - 72 ч, 1 ч - 2 ч, 1 ч - 4 ч, 1 ч - 6 ч, 1 ч - 8 ч, 1 ч - 10 ч, 1 ч - 12 ч, 1 ч - 24 ч, 1 ч - 36 ч, 1 ч - 48 ч, 1 ч - 60 ч, 1 ч - 72 ч, 6 ч - 8 ч, 6 ч - 10 ч, 6 ч - 12 ч, 6 ч - 24 ч, 6 ч - 36 ч, 6 ч - 48 ч, 6 ч - 60 ч, 6 ч - 72 ч, 12 ч - 24 ч, 12 ч - 36 ч, 12 ч - 48 ч, 12 ч - 60 ч или 12 ч - 72 ч.

[0044] Пациентам, получающим комбинированное лечение плинабулином и Г-КСФ, с меньшей вероятностью потребуется снижение дозы химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC). Профиль безопасности плинабулина лучше, чем у других лекарственных средств, применяемых для лечения или ослабления нейтропении, вызванной доцетакселом (например, лечение Г-КСФ).

[0045] У пациентов, получающих комбинированное лечение плинабулином и Г-КСФ, может быть обнаружено по меньшей мере одно из следующих состояний: 1) меньшая частота возникновения нейтропении 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов [АКН] < 0,5 × 10⁹/л); 2) меньшая частота возникновения фебрильной нейтропении (ФН) (АНК < 0,5 × 10⁹/л и температура тела ≥ 38,3°C); 3) большее количество нейтрофилов во время цикла лечения; 4) меньшая частота возникновения подтвержденных инфекций в циклах 1-4; 5) меньшая частота и более короткая продолжительность госпитализаций и меньшая смертность вследствие ФН во время цикла лечения; 6) лучшее качество жизни, связанное с состоянием здоровья; 7) меньшая продолжительность тяжелой нейтропении; 7) поддержание количества нейтрофилов в пределах нормального диапазона и предотвращение выхода количества нейтрофилов за пределы нормального диапазона. По сравнению с лечением Г-КСФ (например, пэгфилграстимом или филграстимом), лечение плинабулином характеризовалось меньшей частотой применения антибиотиков, меньшей частотой задержки введения дозы, снижения дозы и/или прекращения введения дозы доцетаксела, меньшими частотой возникновения, количеством случаев и тяжестью побочных эффектов (ПЭ)/серьезных побочных эффектов (СПЭ), меньшими частотой возникновения, количеством случаев и тяжестью боли в костях, лучшей общей переносимостью (по данным медицинского осмотра и оценки безопасности в лабораторных исследованиях).

[0046] В некоторых вариантах реализации лечение нейтропении включает уменьшение вероятности или частоты возникновения нейтропении, уменьшение продолжительности нейтропении и/или поддержание среднего числа нейтрофилов у субъекта в диапазоне, приемлемом для химиотерапевтического лечения.

[0047] В некоторых вариантах реализации плинабулин может применяться для уменьшения частоты развития боли в костях. В некоторых вариантах реализации плинабулин может применяться для сокращения продолжительности боли в костях. В некоторых вариантах реализации боль в костях вызвана лекарственным средством Г-КСФ.

[0048] В некоторых вариантах реализации плинабулин может применяться для ослабления иммуносупрессивного эффекта Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации иммуносупрессивный эффект вызван лекарственным средством Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации плинабулин может применяться для ослабления иммуносупрессивного эффекта, вызванного лекарственным средством Г-КСФ, во время химиотерапии или лучевой терапии.

[0049] В некоторых вариантах реализации плинабулин может применяться для уменьшения значения ИСНЛ (отношения между абсолютным количеством нейтрофилов и абсолютным количеством лимфоцитов) у пациента, получающего химиотерапию. В некоторых вариантах реализации плинабулин может применяться для уменьшения значения ИСНЛ у пациента, получающего лекарственное средство Г-КСФ во время химиотерапии. В некоторых вариантах реализации значение ИСНЛ у пациента составляет менее 5. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, может обеспечить уменьшение количества пациентов, у которых значение ИСНЛ составляет более 5. ИСНЛ более 5 является неблагоприятным прогностическим фактором низкой выживаемости. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, может обеспечить уменьшение количества пациентов, у которых значение ИСНЛ составляет более 5, и это количество уменьшается по меньшей мере на 10%. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, может обеспечить уменьшение количества пациентов, у которых значение ИСНЛ составляет более 5, и это количество уменьшается по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40% или 50%.

[0050] В некоторых вариантах реализации плинабулин может применяться для уменьшения значения ИСЛМ (отношения между абсолютным количеством лимфоцитов и абсолютным количеством моноцитов) у пациента, получающего химиотерапию. В некоторых вариантах реализации пациенту также вводят лекарственное средство Г-КСФ. Значение ИСЛМ, составляющее менее чем 3,6, является неблагоприятным прогностическим фактором низкой выживаемости.

[0051] В некоторых вариантах реализации, способ, описанный в настоящем документе, включает идентификацию пациента, у которого развивается боль в костях или который подвержен риску развития боли в костях после получения лечения Г-КСФ.

[0052] В некоторых вариантах реализации химиотерапия может независимо включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, MVAC (метотрексата, винбластина, доксорубицина и цисплатина), доцетаксела, трастузумаба, циклофосфамида, паклитаксела, химиотерапии AC с сокращенными интервалами, за которой следует химиотерапия T (т.е. доксорубицина, циклофосфамида, паклитаксела), TAC (доцетаксела, доксорубицина, циклофосфамида), фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, BEACOPP (блеомицина, этопозида, доксорубицина, циклофосфамида, винкристина, прокарбазина, преднизона), гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, ICE (ифосфамида, карбоплатина, этопозида), ритуксимаба, RICE (ритуксимаба, ифосфамида, карбоплатина, этопозида), CHOP-14 (циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, преднизона), месны, новантрона, MINE (месны, ифосфамида, новантрона, этопозида), дексаметазона, цитарабина, DHAP (дексаметазона, цисплатина, цитарабина), метилпреднизолона, ESHAP (этопозида, метилпреднизолона, цисплатина, цитарабина), HyperCVAD и ритуксимаба (циклофосфамида, винкристина, доксорубицина, дексаметазона, ритуксимаба), дакарбазина, винбластина, комбинации на основе дакарбазина (дакарбазина, цисплатина, винбластина), комбинации на основе дакарбазина с ИЛ-2 и интерфероном альфа (дакарбазина, цисплатина, винбластина, ИЛ-2, интерферона альфа), топотекана, MAID (месны, доксорубицина, ифосфамина, дакарбазина), VeIP (винбластина, ифосфамида, цисплатина), VIP (этопозида, ифосфамида, цисплатина), TIP (паклитаксела, ифосфамида, цисплатина), гемцитабина, классической схемы CMF (циклофосфамида, метотрексата, фторурацила), AC (доксорубицина, циклофосфамида), FEC (фторурацила, эпирубицина, циклофосфамида), TC (доцетаксела, циклофосфамида), цисплатина/топотекана, паклитаксела/цисплатина, иринотекана, FOLFOX (фторурацила, лейковорина, оксалиплатина), иринотекана/цисплатина, эпирубицина/цисплатина/5-фторурацила, эпирубицина/цисплатина/капецитабина, DT-PACE (дексаметазона/талидомида/цисплатина/доксорубицина/циклофосфамида/этопозида), ET-PACE и бортезомиба, EPOCH (этопозида, преднизона, винкристина, циклофосфамида, доксорубицина), GDP (гемцитабина, дексаметазона, цисплатина), GDP и ритуксимаба, FMR (флударабина, митоксантрона, ритуксимаба), CHOP и ритуксимаба (циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, преднизона, ритуксимаба), цисплатина/паклитаксела, цисплатина/винорелбина, цисплатина/доцетаксела, цисплатина/этопозида, карбоплатина/паклитаксела, карбоплатина/доцетаксела, FOLFIRINOX (5-ФУ/лейковорина, иринотекана и оксалиплатина), кабазитаксела, этопозида/карбоплатина, этопозида/цисплатина. В некоторых вариантах реализации химиотерапия может независимо включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, доцетаксела, трастузумаба, циклофосфамида, паклитаксела, фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, месны, новантрона, цитарабина, метилпреднизолона, ритуксимаба, дакарбазина, винбластина, топотекана, гемцитабина, иринотекана, эпирубицина, 5-фторурацила, капецитабина, бортезомиба и кабазитаксела. В некоторых вариантах реализации химиотерапия не включает таксан. В некоторых вариантах реализации химиотерапия не включает доцетаксел в отдельности. В некоторых вариантах реализации, когда химиотерапия включает введение более одного химиотерапевтического агента, по меньшей мере один из химиотерапевтических агентов не является таксаном. В некоторых вариантах реализации, когда химиотерапия включает введение более одного химиотерапевтического агента, по меньшей мере один из химиотерапевтических агентов не является доцетакселом. В некоторых вариантах реализации, когда химиотерапия включает только один химиотерапевтический агент, последний не является таксаном. В некоторых вариантах реализации, когда химиотерапия включает только один химиотерапевтический агент, последний не является доцетакселом. В некоторых вариантах реализации химиотерапия включает введение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC); доцетаксела и циклофосфамида (TC); доксорубицина и циклофосфамида (AC); доцетаксела и доксорубицина (TA); доцетаксела; доксорубицина или циклофосфамида. В некоторых вариантах реализации химиотерапия включает введение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC).

[0053] В некоторых вариантах реализации химиотерапия может включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, MVAC (метотрексата, винбластина, доксорубицина и цисплатина), трастузумаба, циклофосфамида, химиотерапии AC с сокращенными интервалами, за которой следует химиотерапия T (т.е. доксорубицина, циклофосфамида, паклитаксела), фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, BEACOPP (блеомицина, этопозида, доксорубицина, циклофосфамида, винкристина, прокарбазина, преднизона), гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, ICE (ифосфамида, карбоплатина, этопозида), ритуксимаба, RICE (ритуксимаба, ифосфамида, карбоплатина, этопозида), CHOP-14 (циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, преднизона), месны, новантрона, MINE (месны, ифосфамида, новантрона, этопозида, дексаметазона, цитарабина, DHAP (дексаметазона, цисплатина, цитарабина), метилпреднизолона, ESHAP (этопозида, метилпреднизолона, цисплатина, цитарабина), HyperCVAD и ритуксимаба (циклофосфамида, винкристина, доксорубицина, дексаметазона, ритуксимаба), дакарбазина, винбластина, комбинации на основе дакарбазина (дакарбазина, цисплатина, винбластина), комбинации на основе дакарбазина с ИЛ-2 и интерфероном альфа (дакарбазина, цисплатина, винбластина, ИЛ-2, интерферона альфа), топотекана, MAID (месны, доксорубицина, ифосфамина, дакарбазина), VeIP (винбластина, ифосфамида, цисплатина), VIP (этопозида, ифосфамида, цисплатина), TIP (паклитаксела, ифосфамида, цисплатина). В некоторых вариантах реализации, гемцитабина, классической схемы CMF (циклофосфамида, метотрексата, фторурацила), AC (доксорубицина, циклофосфамида), FEC (фторурацила, эпирубицина, циклофосфамида), цисплатина/топотекана, паклитаксела/цисплатина, иринотекана, FOLFOX (фторурацила, лейковорина, оксалиплатина), иринотекана/цисплатина, эпирубицина/цисплатина/5-фторурацила, эпирубицина/цисплатина/капецитабина, DT-PACE (дексаметазона/талидомида/цисплатина/доксорубицина/циклофосфамида/этопозида), ET-PACE и бортезомиба, EPOCH (этопозида, преднизона, винкристина, циклофосфамида, доксорубицина), GDP (гемцитабина, дексаметазона, цисплатина), GDP и ритуксимаба, FMR (флударабина, митоксантрона, ритуксимаба), CHOP и ритуксимаба (циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, преднизона, ритуксимаба), цисплатина/паклитаксела, цисплатина/винорелбина, цисплатина/этопозида, карбоплатина/паклитаксела, FOLFIRINOX (5-ФУ/лейковорина, иринотекана и оксалиплатина), кабазитаксела, этопозида/карбоплатина, этопозида/цисплатина. В некоторых вариантах реализации химиотерапия может включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, трастузумаба, циклофосфамида, фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, месны, новантрона, цитарабина, метилпреднизолона, ритуксимаба, дакарбазина, винбластина, топотекана, гемцитабина, иринотекана, эпирубицина, 5-фторурацила, капецитабина и бортезомиба.

[0054] Некоторые варианты реализации относятся к способу уменьшения или предотвращения вызванной химиотерапией нейтропении, включающему совместное введение плинабулина и одного или более соединений Г-КСФ пациенту, проходящему лечение химиотерапией. Некоторые варианты реализации относятся к способу уменьшения или предотвращения нейтропении, вызванной доцетакселом, включающему совместное введение плинабулина и одного или более соединений Г-КСФ пациенту, проходящему лечение доцетакселом.

[0055] Химиотерапия, такая как Таксотер, Адриамицин и циклофосфамид (TAC), и Таксотер и циклофосфамид (TC), также может вызывать тяжелую нейтропению. TAC ассоциирована с высоким риском (> 20%) развития ФН. В некоторых вариантах реализации во время химиотерапии TAC компонент доксорубицина исключают, и проводят химиотерапию TA. Например, во время лечения TAC в циклах 2-4 компонент доксорубицина может быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо TAC могут быть введены TC. Некоторые варианты реализации относятся к способу уменьшения или предотвращения нейтропении, вызванной TAC или TC, включающему введение плинабулина пациенту, проходящему лечение доцетакселом. В некоторых вариантах реализации химиотерапия включает только TAC без какого-либо другого дополнительного химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах реализации химиотерапия включает только TC без какого-либо другого дополнительного химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах реализации схема введения TAC включает: 1 сутки: доксорубицин 50 мг/м² внутривенно, затем циклофосфамид 500 мг/м² внутривенно, затем доцетаксел 75 мг/м² внутривенно через интервал 1 час. В некоторых вариантах реализации схема введения TC включает: 1 сутки: доцетаксел 75 мг/м² внутривенно, затем циклофосфамид 600 мг/м² внутривенно.

[0056] Плинабулин подходит для предотвращения, лечения или ослабления уменьшения количества нейтрофилов, обусловленного лечением химиотерапией (например, доцетакселом, TAC или TC).

[0057] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения пациента, которому вводят доцетаксел в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, включающему совместное введение плинабулина и одного или более соединений Г-КСФ для ослабления или предотвращения уменьшения количества нейтрофилов у пациента.

[0058] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения пациента, которому вводят химиотерапию в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, включающему совместное введение плинабулина и Г-КСФ для ослабления или предотвращения уменьшения количества нейтрофилов у пациента.

[0059] Некоторые варианты реализации относятся к совместному введению плинабулина и Г-КСФ для облегчения степени нейтропении и сокращения продолжительности тяжелой нейтропении.

[0060] В некоторых вариантах реализации пациент страдает от распространенного или метастатического рака груди, рака груди на ранней стадии, немелкоклеточного рака легкого, резистентного метастатического рака предстательной железы. В некоторых вариантах реализации пациент страдает от рака головы и шеи, рака легкого, рака желудка, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака груди, рака почки, рака мочевого пузыря, рака яичника, рака шейки матки, меланомы, глиобластомы, миелоидного лейкоза, миеломы, лимфомы или лейкоза. В некоторых вариантах реализации пациент страдает от почечно-клеточной карциномы, злокачественной меланомы, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рака яичника, лимфомы Ходжкина или плоскоклеточной карциномы. В некоторых вариантах реализации пациент страдает от рака груди, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака легкого, рака предстательной железы, меланомы, лейкоза, рака яичника, рака желудка, почечно-клеточной карциномы, рака печени, рака поджелудочной железы, лимфом и миеломы. В некоторых вариантах реализации пациент страдает от солидной опухоли или рака кроветворной системы. В некоторых вариантах реализации пациент страдает от острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), рака надпочечника, базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, рака желчного протока, рака мочевого пузыря, рака кости, опухолей головного и спинного мозга, рака груди, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ), колоректального рака, рака эндометрия, рака пищевода, рака глаза (меланомы и лимфомы глаза), рака желчного пузыря, карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта, гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), гестационной трофобластической болезни, лимфомы Ходжкина, саркомы Капоши, рака почки, рака гортани и гипофарингеального рака, лейкоза, рака печени, рака легкого, карциноидной опухоли легкого, лимфомы, злокачественной мезотелиомы, меланомного рака кожи, рака кожи из клеток Меркеля, множественной миеломы, миелодиспластических синдромов, рака носовой полости и околоносовых пазух, рака носоглотки, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, немелкоклеточного рака легкого, рака полости рта и ротоглотки, остеосаркомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнной железы, рака кожи, мелкоклеточного рака легкого, рака тонкой кишки, саркомы мягких тканей, рака желудка, рака яичка, рака тимуса, рака щитовидной железы, саркомы матки, рака влагалища, рака вульвы, макроглобулинемии Вальденстрема или опухоли Вильмса.

[0061] Некоторые варианты реализации относятся к лечению вызванной химиотерапией (например, доцетакселом, TAC или TC) нейтропении у субъекта, страдающего от распространенного или метастатического рака груди, включающему идентификацию пациента, страдающего от распространенного или метастатического рака груди; и совместное введение фармацевтически эффективного количества плинабулина и фармацевтически эффективного количества соединения Г-КСФ.

[0062] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения вызванной химиотерапией (например, доцетакселом, TAC или TC) нейтропении у субъекта, страдающего от немелкоклеточного рака легкого, включающему идентификацию пациента, страдающего от немелкоклеточного рака легкого; и совместное введение фармацевтически эффективного количества плинабулина и фармацевтически эффективного количества соединения Г-КСФ.

[0063] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения вызванной химиотерапией (например, доцетакселом, TAC или TC) нейтропении у субъекта, страдающего от гормонорезистентного метастатического рака предстательной железы, включающему идентификацию пациента, страдающего от гормонорезистентного метастатического рака предстательной железы; и совместное введение фармацевтически эффективного количества плинабулина и фармацевтически эффективного количества соединения Г-КСФ.

[0064] В некоторых вариантах реализации указанная нейтропения представляет собой фебрильную нейтропению. В некоторых вариантах реализации указанная нейтропения представляет собой нейтропению, вызванную лекарственным средством. В некоторых вариантах реализации указанная нейтропения представляет собой нейтропению, вызванную таксаном.

[0065] Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживания нейтрофилов, включающему совместное введение плинабулина и Г-КСФ, где плинабулин вводят в дозе, составляющей от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м². Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживания нейтрофилов, включающему совместное введение плинабулина и одного или более соединений Г-КСФ.

[0066] В некоторых вариантах реализации лекарственное средство Г-КСФ вводят с применением нательного инъектора (on-body injector) (например, нательного инъектора Onpro^®). В некоторых вариантах реализации лекарственное средство Г-КСФ вводят подкожно.

[0067] В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, дополнительно включает контроль абсолютного количества нейтрофилов пациента. В некоторых вариантах реализации способ, описанный в настоящем документе, дополнительно включает контроль абсолютного количества нейтрофилов пациента и введение лекарственного средства Г-КСФ, когда указанный пациент имеет абсолютное количество нейтрофилов, составляющее менее чем примерно 1,5 × 10⁹/л, примерно 1,0 × 10⁹/л или примерно 0,5 × 10⁹/л.

[0068] В некоторых вариантах реализации, когда плинабулин вводят совместно с Г-КСФ для лечения нейтропении, пациент имеет абсолютное количество нейтрофилов (АКН), составляющее менее чем 500 нейтрофилов/мкл, или АКН, составляющее менее чем 1000 нейтрофилов/мкл, и предполагаемое снижение до значения не более чем 500 нейтрофилов/мкл в течение следующих 48 часов. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят совместно с Г-КСФ для лечения нейтропении у пациента, имеющего АКН, составляющее менее чем 100 нейтрофилов/мкл. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят совместно с Г-КСФ для лечения нейтропении у пациента, имеющего АКН, составляющее менее чем 500 нейтрофилов/мкл. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят совместно с Г-КСФ для лечения нейтропении у пациента, имеющего АКН, составляющее менее чем 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100 или 50 нейтрофилов/мкл. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят совместно с Г-КСФ для лечения нейтропении у пациента, имеющего АКН в диапазоне, составляющем примерно 1000-100, 900-100, 800-100, 700-100, 600-100, 500-100, 400-100, 300-100, 200-100, 1000-200, 900-200, 800-200, 700-200, 600-200, 500-200, 400-200, 300-200, 1000-300, 900-300, 800-300, 700-300, 600-300, 500-300, 400-300, 1000-400, 900-400, 800-400, 700-400, 600-400, 500-400, 1000-500, 900-500, 800-500, 700-500 или 600-500 нейтрофилов/мкл.

[0069] В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, составляющей примерно 1-50 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, составляющей менее чем примерно 20 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, составляющей примерно 10-30 или примерно 15-25 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, составляющей примерно 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5- 6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7-25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5-15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20, t 2,5-22,5 или 9,5-21,5 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, составляющей примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, составляющей менее чем примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, составляющей более чем примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 мг/м² площади поверхности тела.

[0070] В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в виде однократной дозы на цикл лечения. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в виде двух или более доз на цикл лечения. В некоторых вариантах реализации указанный цикл лечения представляет собой 21-суточный цикл лечения.

[0071] В некоторых вариантах реализации общая доза плинабулина, вводимого за 21-суточный цикл, составляет примерно 1-50 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общая доза плинабулина, вводимого за 21-суточный цикл, составляет менее чем примерно 20 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общая доза плинабулина, вводимого за 21-суточный цикл, составляет примерно 10-30 или примерно 15-25 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общая доза плинабулина, вводимого за 21-суточный цикл, составляет примерно 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5- 6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7-25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5-15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20, t 2,5-22,5 или 9,5-21,5 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общая доза плинабулина, вводимого за 21-суточный цикл, составляет примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общая доза плинабулина, вводимого за 21-суточный цикл, составляет менее чем примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общая доза плинабулина, вводимого за 21-суточный цикл, составляет более чем примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 мг/м² площади поверхности тела.

[0072] В некоторых вариантах реализации, когда однократную дозу плинабулина вводят один раз за цикл лечения химиотерапией (например, доцетакселом, TAC или TC) (например, 21 сутки), общее количество плинабулина, вводимого за цикл лечения химиотерапией, составляет примерно 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5- 6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7-25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5-15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20, 2,5-22,5 или 9,5-21,5 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимого за цикл лечения химиотерапией, составляет примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимого за цикл лечения химиотерапией, составляет менее чем примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимого за цикл лечения химиотерапией, составляет более чем примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимого за цикл лечения химиотерапией, составляет примерно 20 мг/м² площади поверхности тела.

[0073] В некоторых вариантах реализации доза плинабулина составляет примерно 5 мг - 300 мг, 5 мг - 200 мг, 7,5 мг - 200 мг, 10 мг - 100 мг, 15 мг - 100 мг, 20 мг - 100 мг, 30 мг - 100 мг, 40 мг - 100 мг, 10 мг - 80 мг, 15 мг - 80 мг, 20 мг - 80 мг, 30 мг - 80 мг, 40 мг - 80 мг, 10 мг - 60 мг, 15 мг - 60 мг, 20 мг - 60 мг, 30 мг - 60 мг, примерно 40 мг - 60 мг, 1 мг - 40 мг, 1 мг - 35 мг, 1 мг - 30 мг, 10 мг - 40 мг, 10 мг - 35 мг или 20 мг - 35 мг. В некоторых вариантах реализации вводимый плинабулин составляет примерно 20 мг - 60 мг, 27 мг - 60 мг, 20 мг - 45 мг или 27 мг - 45 мг. В некоторых вариантах реализации вводимый плинабулин составляет примерно 5 мг - 7,5 мг, 5 мг - 9 мг, 5 мг - 10 мг, 5 мг - 12 мг, 5 мг - 14 мг, 5 мг - 15 мг, 5 мг - 16 мг, 5 мг - 18 мг, 5 мг - 20 мг, 5 мг - 22 мг, 5 мг - 24 мг, 5 мг - 26 мг, 5 мг - 28 мг, 5 мг - 30 мг, 5 мг - 32 мг, 5 мг - 34 мг, 5 мг - 36 мг, 5 мг - 38 мг, 5 мг - 40 мг, 5 мг - 42 мг, 5 мг - 44 мг, 5 мг - 46 мг, 5 мг - 48 мг, 5 мг - 50 мг, 5 мг - 52 мг, 5 мг - 54 мг, 5 мг - 56 мг, 5 мг - 58 мг, 5 мг - 60 мг, 7 мг - 7,7 мг, 7 мг - 9 мг, 7 мг - 10 мг, 7 мг - 12 мг, 7 мг - 14 мг, 7 мг - 15 мг, 7 мг - 16 мг, 7 мг - 18 мг, 7 мг - 20 мг, 7 мг - 22 мг, 7 мг - 24 мг, 7 мг - 26 мг, 7 мг - 28 мг, 7 мг - 30 мг, 7 мг - 32 мг, 7 мг - 34 мг, 7 мг - 36 мг, 7 мг - 38 мг, 7 мг - 40 мг, 7 мг - 42 мг, 7 мг - 44 мг, 7 мг - 46 мг, 7 мг - 48 мг, 7 мг - 50 мг, 7 мг - 52 мг, 7 мг - 54 мг, 7 мг - 56 мг, 7 мг - 58 мг, 7 мг - 60 мг, 9 мг - 10 мг, 9 мг - 12 мг, 9 мг - 14 мг, 9 мг - 15 мг, 9 мг - 16 мг, 9 мг - 18 мг, 9 мг - 20 мг, 9 мг - 22 мг, 9 мг - 24 мг, 9 мг - 26 мг, 9 мг - 28 мг, 9 мг - 30 мг, 9 мг - 32 мг, 9 мг - 34 мг, 9 мг - 36 мг, 9 мг - 38 мг, 9 мг - 40 мг, 9 мг - 42 мг, 9 мг - 44 мг, 9 мг - 46 мг, 9 мг - 48 мг, 9 мг - 50 мг, 9 мг - 52 мг, 9 мг - 54 мг, 9 мг - 56 мг, 9 мг - 58 мг, 9 мг - 60 мг, 10 мг - 12 мг, 10 мг - 14 мг, 10 мг - 15 мг, 10 мг - 16 мг, 10 мг - 18 мг, 10 мг - 20 мг, 10 мг - 22 мг, 10 мг - 24 мг, 10 мг - 26 мг, 10 мг - 28 мг, 10 мг - 30 мг, 10 мг - 32 мг, 10 мг - 34 мг, 10 мг - 36 мг, 10 мг - 38 мг, 10 мг - 40 мг, 10 мг - 42 мг, 10 мг - 44 мг, 10 мг - 46 мг, 10 мг - 48 мг, 10 мг - 50 мг, 10 мг - 52 мг, 10 мг - 54 мг, 10 мг - 56 мг, 10 мг - 58 мг, 10 мг - 60 мг, 12 мг - 14 мг, 12 мг - 15 мг, 12 мг - 16 мг, 12 мг - 18 мг, 12 мг - 20 мг, 12 мг - 22 мг, 12 мг - 24 мг, 12 мг - 26 мг, 12 мг - 28 мг, 12 мг - 30 мг, 12 мг - 32 мг, 12 мг - 34 мг, 12 мг - 36 мг, 12 мг - 38 мг, 12 мг - 40 мг, 12 мг - 42 мг, 12 мг - 44 мг, 12 мг - 46 мг, 12 мг - 48 мг, 12 мг - 50 мг, 12 мг - 52 мг, 12 мг - 54 мг, 12 мг - 56 мг, 12 мг - 58 мг, 12 мг - 60 мг, 15 мг - 16 мг, 15 мг - 18 мг, 15 мг - 20 мг, 15 мг - 22 мг, 15 мг - 24 мг, 15 мг - 26 мг, 15 мг - 28 мг, 15 мг - 30 мг, 15 мг - 32 мг, 15 мг - 34 мг, 15 мг - 36 мг, 15 мг - 38 мг, 15 мг - 40 мг, 15 мг - 42 мг, 15 мг - 44 мг, 15 мг - 46 мг, 15 мг - 48 мг, 15 мг - 50 мг, 15 мг - 52 мг, 15 мг - 54 мг, 15 мг - 56 мг, 15 мг - 58 мг, 15 мг - 60 мг, 17 мг - 18 мг, 17 мг - 20 мг, 17 мг - 22 мг, 17 мг - 24 мг, 17 мг - 26 мг, 17 мг - 28 мг, 17 мг - 30 мг, 17 мг - 32 мг, 17 мг - 34 мг, 17 мг - 36 мг, 17 мг - 38 мг, 17 мг - 40 мг, 17 мг - 42 мг, 17 мг - 44 мг, 17 мг - 46 мг, 17 мг - 48 мг, 17 мг - 50 мг, 17 мг - 52 мг, 17 мг - 54 мг, 17 мг - 56 мг, 17 мг - 58 мг, 17 мг - 60 мг, 20 мг - 22 мг, 20 мг - 24 мг, 20 мг - 26 мг, 20 мг - 28 мг, 20 мг - 30 мг, 20 мг - 32 мг, 20 мг - 34 мг, 20 мг - 36 мг, 20 мг - 38 мг, 20 мг - 40 мг, 20 мг - 42 мг, 20 мг - 44 мг, 20 мг - 46 мг, 20 мг - 48 мг, 20 мг - 50 мг, 20 мг - 52 мг, 20 мг - 54 мг, 20 мг - 56 мг, 20 мг - 58 мг, 20 мг - 60 мг, 22 мг - 24 мг, 22 мг - 26 мг, 22 мг - 28 мг, 22 мг - 30 мг, 22 мг - 32 мг, 22 мг - 34 мг, 22 мг - 36 мг, 22 мг - 38 мг, 22 мг - 40 мг, 22 мг - 42 мг, 22 мг - 44 мг, 22 мг - 46 мг, 22 мг - 48 мг, 22 мг - 50 мг, 22 мг - 52 мг, 22 мг - 54 мг, 22 мг - 56 мг, 22 мг - 58 мг, 22 мг - 60 мг, 25 мг - 26 мг, 25 мг - 28 мг, 25 мг - 30 мг, 25 мг - 32 мг, 25 мг - 34 мг, 25 мг - 36 мг, 25 мг - 38 мг, 25 мг - 40 мг, 25 мг - 42 мг, 25 мг - 44 мг, 25 мг - 46 мг, 25 мг - 48 мг, 25 мг - 50 мг, 25 мг - 52 мг, 25 мг - 54 мг, 25 мг - 56 мг, 25 мг - 58 мг, 25 мг - 60 мг, 27 мг - 28 мг, 27 мг - 30 мг, 27 мг - 32 мг, 27 мг - 34 мг, 27 мг - 36 мг, 27 мг - 38 мг, 27 мг - 40 мг, 27 мг - 42 мг, 27 мг - 44 мг, 27 мг - 46 мг, 27 мг - 48 мг, 27 мг - 50 мг, 27 мг - 52 мг, 27 мг - 54 мг, 27 мг - 56 мг, 27 мг - 58 мг, 27 мг - 60 мг, 30 мг - 32 мг, 30 мг - 34 мг, 30 мг - 36 мг, 30 мг - 38 мг, 30 мг - 40 мг, 30 мг - 42 мг, 30 мг - 44 мг, 30 мг - 46 мг, 30 мг - 48 мг, 30 мг - 50 мг, 30 мг - 52 мг, 30 мг - 54 мг, 30 мг - 56 мг, 30 мг - 58 мг, 30 мг - 60 мг, 33 мг - 34 мг, 33 мг - 36 мг, 33 мг - 38 мг, 33 мг - 40 мг, 33 мг - 42 мг, 33 мг - 44 мг, 33 мг - 46 мг, 33 мг - 48 мг, 33 мг - 50 мг, 33 мг - 52 мг, 33 мг - 54 мг, 33 мг - 56 мг, 33 мг - 58 мг, 33 мг - 60 мг, 36 мг - 38 мг, 36 мг - 40 мг, 36 мг - 42 мг, 36 мг - 44 мг, 36 мг - 46 мг, 36 мг - 48 мг, 36 мг - 50 мг, 36 мг - 52 мг, 36 мг - 54 мг, 36 мг - 56 мг, 36 мг - 58 мг, 36 мг - 60 мг, 40 мг - 42 мг, 40 мг - 44 мг, 40 мг - 46 мг, 40 мг - 48 мг, 40 мг - 50 мг, 40 мг - 52 мг, 40 мг - 54 мг, 40 мг - 56 мг, 40 мг - 58 мг, 40 мг - 60 мг, 43 мг - 46 мг, 43 мг - 48 мг, 43 мг - 50 мг, 43 мг - 52 мг, 43 мг - 54 мг, 43 мг - 56 мг, 43 мг - 58 мг, 42 мг - 60 мг, 45 мг - 48 мг, 45 мг - 50 мг, 45 мг - 52 мг, 45 мг - 54 мг, 45 мг - 56 мг, 45 мг - 58 мг, 45 мг - 60 мг, 48 мг - 50 мг, 48 мг - 52 мг, 48 мг - 54 мг, 48 мг - 56 мг, 48 мг - 58 мг, 48 мг - 60 мг, 50 мг - 52 мг, 50 мг - 54 мг, 50 мг - 56 мг, 50 мг - 58 мг, 50 мг - 60 мг, 52 мг - 54 мг, 52 мг - 56 мг, 52 мг - 58 мг или 52 мг - 60мг. В некоторых вариантах реализации доза плинабулина составляет более чем примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 35 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг. В некоторых вариантах реализации доза плинабулина составляет менее чем примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 35 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.

[0074] В некоторых вариантах реализации нейтропения вызвана химиотерапией. Период введения может представлять собой многонедельный цикл лечения при условии, что опухоль остается под контролем, и режим является клинически переносимым. В некоторых вариантах реализации указанная химиотерапия и плинабулин могут быть введены один раз в три недели. В некоторых вариантах реализации указанная химиотерапия и плинабулин могут быть введены один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации указанная химиотерапия и плинабулин могут быть введены один раз в неделю и предпочтительно один раз на каждые 1 сутки и 8 сутки трехнедельного (21 сутки) цикла лечения. В некоторых вариантах реализации указанная химиотерапия и плинабулин могут быть введены один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежесуточно в течение цикла лечения, составляющего одну неделю, две недели, три недели, четыре недели или пять недель. Введение может происходить в один и тот же или различные дни каждой недели указанного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят до введения указанной химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят одновременно с введением указанной химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после введения указанной химиотерапии.

[0075] Лекарственное средство Г-КСФ, описанное в настоящем документе, включает лекарственные средства Г-КСФ короткого действия или длительного действия. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ длительного действия может включать лекарственные средства, содержащие пегилированный линкер или другие линкеры для достижения эффекта пролонгированного высвобождения. В некоторых вариантах реализации лекарственное средство Г-КСФ представляет собой лекарственное средство короткого действия, которое требует ежесуточного введения в течение периода вплоть до двух недель или до тех пор, пока АКН не достигнет уровня, приемлемого для пациента, проходящего химиотерапию. В некоторых вариантах реализации лекарственное средство Г-КСФ представляет собой лекарственное средство длительного действия, которое не требует ежесуточного введения. В некоторых вариантах реализации лекарственное средство Г-КСФ представляет собой лекарственное средство длительного действия, в случае которого требуется одна доза на цикл лечения. В некоторых вариантах реализации лекарственное средство Г-КСФ длительного действия может представлять собой пэгфилграстим, эфлапеграстим, макафилграстим (macafilgrastim). В некоторых вариантах реализации Г-КСФ короткого действия может представлять собой филграстим. В некоторых вариантах реализации лекарственное средство Г-КСФ может быть выбрано из Нейпогена (Neupogen^®) (Amgen), Теваграстима (Tevagrastim^®) (Teva), Биограстима (Biograstim^®) (CT Arzneimittel), Ратиограстима (Ratiograstim^®) (Ratiopharm GmbH), Зарксио (Zarxio^®) (Sandoz GmbH), Филграстима Гексала (Filgrastim Hexal^®) (Hexal AG), Неуласты (Neulasta^®) (Amgen), Граноцита (Granocyte^®) и Нейтрогина (Neutrogin^®) (Chugai) и Неу-апа (Neu-up^®) (Kyowa Hakko), Ролонтиса (Rolontis^®) (Spectrum, эфлапеграстима), Аидуо (Aiduo) (мекапэгфилграстима, Hengrui) и Фулфилы (Fulphila™) (пэгфилграстима-jmdb, Mylan).

[0076] В некоторых вариантах реализации в течение цикла лечения химиотерапией химиотерапевтический агент (агенты) вводят только один раз в начале указанного цикла лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в течение указанного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации в течение цикла лечения химиотерапией химиотерапевтический агент (агенты) вводят только один раз в начале указанного цикла лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации в течение цикла лечения химиотерапией химиотерапевтический агент (агенты) вводят только один раз в начале указанного цикла лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежесуточно в течение цикла лечения, составляющего одну неделю, две недели, три недели, четыре недели или пять недель. В некоторых вариантах реализации в течение цикла лечения химиотерапией химиотерапевтический агент (агенты) вводят только один раз в начале указанного цикла лечения с последующим введением плинабулина один раз за цикл лечения, а затем введением Г-КСФ, причем указанное лекарственное средство Г-КСФ может быть введено или один раз за цикл лечения при применении Г-КСФ длительного действия, или несколько раз за цикл лечения при применении Г-КСФ короткого действия. Введение лекарственного средства Г-КСФ осуществляют через ≥ 24 часа после введения указанной химиотерапии. В некоторых вариантах реализации в течение цикла лечения химиотерапией химиотерапевтический агент (агенты) вводят на 1е сутки указанного цикла лечения с последующим введением плинабулина один раз на 1е сутки цикла лечения, а затем введением Г-КСФ на 2е сутки цикла лечения. В некоторых вариантах реализации, когда лечение химиотерапией включает применение более одного химиотерапевтического агента, указанные химиотерапевтические агенты вводят на 1е и 2е сутки указанного цикла лечения, плинабулин вводят на 1е сутки после введения первого химиотерапевтического агента, а затем вводят Г-КСФ на 3е сутки цикла лечения. В некоторых вариантах реализации, когда лечение химиотерапией включает применение более одного химиотерапевтического агента, указанные химиотерапевтические агенты вводят на 1, 2 и 3 сутки указанного цикла лечения, плинабулин вводят на 1е сутки после введения первого химиотерапевтического агента, а затем вводят Г-КСФ на 4е сутки цикла лечения. В некоторых вариантах реализации указанное лекарственное средство Г-КСФ может быть введено или один раз за цикл лечения при применении Г-КСФ длительного действия, или несколько раз за цикл лечения при применении Г-КСФ короткого действия. Введение лекарственного средства Г-КСФ осуществляют через ≥ 24 часа после введения указанной химиотерапии.

[0077] В некоторых вариантах реализации нейтропения вызвана доцетакселом. Период введения может представлять собой многонедельный цикл лечения при условии, что опухоль остается под контролем, и режим является клинически переносимым. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин могут быть введены один раз в три недели. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин могут быть введены один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин могут быть введены один раз в неделю и предпочтительно один раз на каждые 1 сутки и 8 сутки трехнедельного (21 сутки) цикла лечения. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин могут быть введены один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежесуточно в течение цикла лечения, составляющего одну неделю, две недели, три недели, четыре недели или пять недель. Введение может происходить в один и тот же или различные дни каждой недели указанного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят одновременно с введением доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после введения доцетаксела.

[0078] В некоторых вариантах реализации плинабулин и Г-КСФ вводят совместно после введения химиотерапии. Когда плинабулин и/или Г-КСФ вводят после введения химиотерапии, это относится к введению плинабулина и/или Г-КСФ после того, как последний химиотерапевтический агент (агенты) указанной химиотерапии был полностью введен пациентам. Например, введение плинабулина примерно через 30 мин после введения химиотерапии TAC относится к началу введения плинабулина примерно через 30 мин после завершения введения последнего химиотерапевтического агента (например, доцетаксела). В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят более чем примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин - 5 мин, 1 мин - 10 мин, 1 мин - 15 мин, 1 мин - 20 мин, 1 мин - 25 мин, 1 мин - 30 мин, 1 мин - 45 мин, 1 мин - 1 ч, 1 мин - 75 мин, 1 мин - 90 мин, 1 мин - 120 мин, 0,25 ч - 0,5 ч, 0,25-0,75 ч, 15 мин - 45 мин, 15 мин - 75 мин, 15 мин - 90 мин, 15 мин - 120 мин, 0,25-1 ч, 30 мин - 45 мин, 30 мин - 75 мин, 30 мин - 90 мин, 0,5 ч - 1 ч, 0,5 ч - 2 ч, 0,5 ч - 2,5 ч, 1 ч - 2 ч, 1 ч - 3 ч, 1 ч - 5 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят через 30 мин после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем через 1 час после введения химиотерапии.

[0079] В некоторых вариантах реализации плинабулин и Г-КСФ могут быть введены после введения химиотерапии. Когда плинабулин и/или Г-КСФ вводят после введения химиотерапии, это относится к введению плинабулина и/или Г-КСФ после того, как последний химиотерапевтический агент (агенты) указанной химиотерапии был полностью введен пациентам. Например, введение плинабулина примерно через 30 мин после введения химиотерапии TAC относится к началу введения плинабулина примерно через 30 мин после завершения введения последнего химиотерапевтического агента (например, доцетаксела). В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят более чем примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин - 5 мин, 1 мин - 10 мин, 1 мин - 15 мин, 1 мин - 20 мин, 1 мин - 25 мин, 1 мин - 30 мин, 1 мин - 45 мин, 1 мин - 1 ч, 1 мин - 75 мин, 1 мин - 90 мин, 1 мин - 120 мин, 0,25 ч - 0,5 ч, 0,25-0,75 ч, 15 мин - 45 мин, 10 мин - 20 мин, 10-30 мин, 10-40 мин, 10-50 мин, 15 мин - 75 мин, 15 мин - 90 мин, 15 мин - 120 мин, 20 мин - 30 мин, 20 мин - 40 мин, 20 мин - 50 мин, 25 мин - 35 мин, 28 мин - 32 мин, 0,25-1 ч, 30 мин - 45 мин, 30 мин - 75 мин, 30 мин - 90 мин, 0,5 ч - 1 ч, 0,5 ч - 2 ч, 0,5 ч - 2,5 ч, 1 ч - 2 ч, 1 ч - 3 ч, 1 ч - 5 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 30 мин после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем через 1 час после введения химиотерапии.

[0080] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят примерно через 5 ч, 10 ч, 12 ч, 15 ч, 20 ч, 24 ч, 30 ч, 36 ч, 41 ч, 48 ч или 54 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят менее чем примерно через 24 ч, 30 ч, 36 ч, 42 ч, 48 ч, 54 ч или 60 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят более чем примерно через 10 ч, 12 ч, 15 ч, 20 ч, 24 ч, 30 ч, 36 ч, 41 ч, 48 ч или 54 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят примерно через 10 ч - 36 ч, 10 ч - 48 ч, 10 ч - 54 ч, 24 ч - 36 ч, 24 ч - 48 ч, 24 ч - 54 ч или 24 ч - 60 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят по меньшей мере через 24 ч после введения химиотерапии.

[0081] В некоторых вариантах реализации плинабулин и Г-КСФ вводят после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят более чем примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин - 5 мин, 1 мин - 10 мин, 1 мин - 15 мин, 1 мин - 20 мин, 1 мин - 25 мин, 1 мин - 30 мин, 1 мин - 45 мин, 1 мин - 1 ч, 1 мин - 75 мин, 1 мин - 90 мин, 1 мин - 120 мин, 0,25 ч - 0,5 ч, 0,25-0,75 ч, 15 мин - 45 мин, 15 мин - 75 мин, 15 мин - 90 мин, 15 мин - 120 мин, 0,25-1 ч, 30 мин - 45 мин, 30 мин - 75 мин, 30 мин - 90 мин, 0,5 ч - 1 ч, 0,5 ч - 2 ч, 0,5 ч - 2,5 ч, 1 ч - 2 ч, 1 ч - 3 ч, 1 ч - 5 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят через 30 мин после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем через 1 час после введения доцетаксела.

[0082] В некоторых вариантах реализации, когда плинабулин и Г-КСФ вводят совместно до введения химиотерапии, плинабулин вводят примерно за 1 мин - 5 мин, 1 мин - 10 мин, 1 мин - 15 мин, 1 мин - 20 мин, 1 мин - 25 мин, 1 мин - 30 мин, 0,25 ч - 0,5 ч, 0,25-0,75 ч, 0,25-1 ч, 0,5 ч - 1 ч, 0,5 ч - 2 ч, 0,5 ч - 2,5 ч, 1 ч - 2 ч, 1 ч - 3 ч, 1 ч - 5 ч до введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч до введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч до введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят более чем примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч до введения химиотерапии.

[0083] В некоторых вариантах реализации, когда плинабулин и Г-КСФ вводят совместно до введения доцетаксела, плинабулин вводят примерно за 1 мин - 5 мин, 1 мин - 10 мин, 1 мин - 15 мин, 1 мин - 20 мин, 1 мин - 25 мин, 1 мин - 30 мин, 0,25 ч - 0,5 ч, 0,25-0,75 ч, 0,25-1 ч, 0,5 ч - 1 ч, 0,5 ч - 2 ч, 0,5 ч - 2,5 ч, 1 ч - 2 ч, 1 ч - 3 ч, 1 ч - 5 ч до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин или Г-КСФ вводят примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин или Г-КСФ вводят менее чем примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин или Г-КСФ вводят более чем примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч до введения доцетаксела.

[0084] В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет менее чем примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет более чем примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет примерно 1 мин - 5 мин, 1 мин - 10 мин, 1 мин - 15 мин, 1 мин - 20 мин, 1 мин - 25 мин, 1 мин - 30 мин, 1 мин - 45 мин, 1 мин - 1 ч, 1 мин - 75 мин, 1 мин - 90 мин, 1 мин - 120 мин, 0,25 ч - 0,5 ч, 0,25-0,75 ч, 15 мин - 45 мин, 15 мин - 75 мин, 15 мин - 90 мин, 15 мин - 120 мин, 0,25-1 ч, 30 мин - 45 мин, 30 мин - 75 мин, 30 мин - 90 мин, 0,5 ч - 1 ч, 0,5 ч - 2 ч, 0,5 ч - 2,5 ч, 1 ч - 2 ч, 1 ч - 3 ч, 1 ч - 5 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет 30 мин для однократной дозы (например, 5, 10, 20 или менее чем 30 мг/м²). В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет примерно 1 час (например, для 20, 30 или более чем 30 мг/м²).

[0085] В некоторых вариантах реализации, когда плинабулин вводят совместно с Г-КСФ, схема лечения включает введение химиотерапии с последующим введением плинабулина один раз в 3 недели. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии с последующим введением плинабулина примерно через 30 мин после введения химиотерапии, и плинабулин вводят один раз в 3 недели в течение цикла лечения. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии с последующим введением плинабулина один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии с последующим введением плинабулина два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии с последующим введением плинабулина один раз в неделю в течение цикла лечения, составляющего 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии с последующим введением плинабулина два раза в неделю в течение цикла лечения, составляющего 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии с последующим введением плинабулина на 1е сутки, 8е сутки и 15е сутки 21-суточного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение плинабулина после каждой дозы введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение плинабулина после начальной дозы/цикла введения химиотерапии, а затем введение плинабулина после каждых двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение плинабулина после каждой второй дозы введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после каждых двух доз, каждых трех доз, каждых четырех доз, каждых пяти доз или каждых шести доз введения химиотерапии.

[0086] В некоторых вариантах реализации первую дозу плинабулина или Г-КСФ вводят сразу же после подозрения на развитие нейтропении или подтверждения ее развития.

[0087] В некоторых вариантах реализации, когда плинабулин вводят совместно с Г-КСФ, схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим введением плинабулина один раз в 3 недели. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим введением плинабулина примерно через 30 мин после введения указанной химиотерапии, и плинабулин вводят один раз в 3 недели в течение цикла лечения. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим введением плинабулина один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим введением плинабулина два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим введением плинабулина один раз в неделю в течение цикла лечения, составляющего 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим введением плинабулина два раза в неделю в течение цикла лечения, составляющего 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим введением плинабулина на 1е сутки, 8е сутки и 15е сутки 21-суточного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после каждой дозы введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC). В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после начальной дозы введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC), а затем совместное введение плинабулина и Г-КСФ после каждых двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз введения указанной химиотерапии. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после каждой второй дозы введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC). В некоторых вариантах реализации плинабулин и/или Г-КСФ вводят после каждых двух доз, каждых трех доз, каждых четырех доз, каждых пяти доз или каждых шести доз введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC).

[0088] В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в 3 недели. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ, и плинабулин вводят один раз в 3 недели в течение цикла лечения. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю в течение цикла лечения, составляющего 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ два раза в неделю в течение цикла лечения, составляющего 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ на 1е сутки, 8е сутки и 15е сутки 21-суточного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после каждой дозы введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC). В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после начальной дозы введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC), а затем введение плинабулина после каждых двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз введения указанной химиотерапии. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после каждой второй дозы введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC). В некоторых вариантах реализации плинабулин и Г-КСФ вводят после каждых двух доз, каждых трех доз, каждых четырех доз, каждых пяти доз или каждых шести доз введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC).

[0089] В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ включает введение только одной дозы Г-КСФ после введения начальной дозы плинабулина и отсутствие введения Г-КСФ после второй дозы плинабулина за цикл лечения химиотерапией. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ включает введение одной дозы Г-КСФ после введения каждой дозы плинабулина. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ включает введение плинабулина один раз, а затем введение Г-КСФ ежесуточно в течение периода вплоть до одной недели, двух недель или трех недель или до тех пор, пока АКН пациента не вернется к уровню, приемлемому для химиотерапии.

[0090] В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после каждого цикла введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC). В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение плинабулина после начального цикла введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC), а затем введение плинабулина после каждых двух циклов, трех циклов, четырех циклов, пяти циклов или шести циклов введения указанной химиотерапии. В некоторых вариантах реализации указанная схема лечения включает введение плинабулина после каждого второго цикла введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC). В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после каждых двух циклов, каждых трех циклов, каждых четырех циклов, каждых пяти циклов или каждых шести циклов введения химиотерапии (например, доцетаксела, TAC или TC).

[0091] Цикл лечения можно повторять до тех пор, пока указанный режим является клинически переносимым. В некоторых вариантах реализации цикл лечения для доцетаксела или другой химиотерапии повторяют n раз, где n представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 30. В некоторых вариантах реализации n составляет 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах реализации новый цикл лечения может осуществляться сразу после завершения предыдущего цикла лечения. В некоторых вариантах реализации новый цикл лечения может осуществляться через период времени после завершения предыдущего цикла лечения.

[0092] В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшать частоту возникновения нейтропении 3 и/или 4 степени по меньшей мере примерно на 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 10 %, 12,5 %, 15 %, 17,5 %, 20 %, 22,5 %, 25 %, 27,5 %, 30 %, 32,5 %, 35 %, 37,5 %, 40 %, 42,5 %, 45 %, 47,5 %, 50 %, 52,5 %, 55 %, 57,5 %, 60 %, 62,5 %, 65 %, 67,5 %, 70 %, 72,5 %, 75 %, 77,5 %, 80 %, 82,5 %, 85 %, 87,5 %, 90 %, 95 % или 100 %. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшать частоту возникновения нейтропении 3 и/или 4 степени по меньшей мере примерно на 5 %, 10 %, 12,5 %, 15 %, 17,5 %, 20 %, 22,5 %, 25 %, 27,5 %, 30 %, 32,5 %, 35 %, 37,5 %, 40 %, 42,5 %, 45 %, 47,5 %, 50 %, 52,5 %, 55 %, 57,5 %, 60 %, 62,5 %, 65 %, 67,5 %, 70 %, 72,5 %, 75 %, 77,5 %, 80 %, 82,5 %, 85 %, 87,5 %, 90 %, 95 % или 100 %. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшать частоту возникновения нейтропении 3 и/или 4 степени менее чем примерно на 5 %, 10 %, 12,5 %, 15 %, 17,5 %, 20 %, 22,5 %, 25 %, 27,5 %, 30 %, 32,5 %, 35 %, 37,5 %, 40 %, 42,5 %, 45 %, 47,5 %, 50 %, 52,5 %, 55 %, 57,5 %, 60 %, 62,5 %, 65 %, 67,5 %, 70 %, 72,5 %, 75 %, 77,5 %, 80 %, 82,5 %, 85 %, 87,5 %, 90 %, 95 % или 100 %. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшать частоту возникновения нейтропении 3 и/или 4 степени на значение в диапазоне, составляющем примерно 1 % - 5 %, 1 % - 10 %, 1 % - 15 %, 1 % - 20 %, 1 % - 30 %, 1 % - 40 %, 1 % - 50 %, 2,5 % - 10 %, 2,5 % - 15 %, 2,5 % - 20 %, 2,5 % - 30 %, 5 % - 10 %, 5 % - 15 %, 5 % - 20 %, 5 % - 30 %, 5 % - 40 %, 10 % - 40 %, 12,5 % - 40 %, 5 % - 50 %, 10 % - 50 %, 12,5 % - 50 %, 15 % - 50 %, 17,5 % - 50 %, 20 % - 50 %, 25 % - 50 %, 27,5 % - 50 %, 30 % - 50 %, 5 % - 60 %, 10 % - 60 %, 12,5 % - 60 %, 15 % - 60 %, 17,5 % - 60 %, 20 % - 60 %, 25 % - 60 %, 27,5 % - 60 %, 30 % - 60 %, 35 % - 60 %, 37,5 % - 60 %, 40 % - 60 %, 45 % - 70 % или 50 % - 80 %.

[0093] В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть примерно на 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 225 %, 250 %, 275 %, 300 %, 350 % 400 %, 450 % или 500 % более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) для уменьшения частоты возникновения нейтропении 3 и/или 4 степени. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть более чем примерно на 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 225 %, 250 %, 275 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 % или 500 % более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) для уменьшения частоты возникновения нейтропении 3 и/или 4 степени. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть менее чем примерно на 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 225 %, 250 %, 275 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 % или 500 % более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) для уменьшения частоты возникновения нейтропении 3 и/или 4 степени. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть более чем примерно на 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 225 %, 250 %, 275 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 % или 500 % более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) для уменьшения частоты возникновения нейтропении 3 и/или 4 степени.

[0094] В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшать продолжительность тяжелой нейтропении примерно на 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 10 %, 12,5 %, 15 %, 17,5 %, 20 %, 22,5 %, 25 %, 27,5 %, 30 %, 32,5 %, 35 %, 37,5 %, 40 %, 42,5 %, 45 %, 47,5 %, 50 %, 52,5 %, 55 %, 57,5 %, 60 %, 62,5 %, 65 %, 67,5 %, 70 %, 72,5 %, 75 %, 77,5 %, 80 %, 82,5 %, 85 %, 87,5 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 225 %, 250 %, 275 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 %, 900 %, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшать продолжительность тяжелой нейтропении более чем примерно на 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 10 %, 12,5 %, 15 %, 17,5 %, 20 %, 22,5 %, 25 %, 27,5 %, 30 %, 32,5 %, 35 %, 37,5 %, 40 %, 42,5 %, 45 %, 47,5 %, 50 %, 52,5 %, 55 %, 57,5 %, 60 %, 62,5 %, 65 %, 67,5 %, 70 %, 72,5 %, 75 %, 77,5 %, 80 %, 82,5 %, 85 %, 87,5 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 225 %, 250 %, 275 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 %, 900 %, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшать продолжительность тяжелой нейтропении менее чем примерно на 5 %, 10 %, 12,5 %, 15 %, 17,5 %, 20 %, 22,5 %, 25 %, 27,5 %, 30 %, 32,5 %, 35 %, 37,5 %, 40 %, 42,5 %, 45 %, 47,5 %, 50 %, 52,5 %, 55 %, 57,5 %, 60 %, 62,5 %, 65 %, 67,5 %, 70 %, 72,5 %, 75 %, 77,5 %, 80 %, 82,5 %, 85 %, 87,5 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 225 %, 250 %, 275 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 %, 900 %, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшать продолжительность тяжелой нейтропении на значение в диапазоне, составляющем примерно 5 % - 10 %, 5 % - 20 %, 5 % - 30 %, 5 % - 40 %, 5 % - 50 %, 5 % - 60 %, 5 % - 70 %, 5 % - 80 %, 5 % - 100 %, 5 % - 2 раза, 5 % - 5 раз, 5 % - 15 раз, 20 % - 10 раз или 50 % - 500 %.

[0095] В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть примерно на 5 %, 10 %, 12,5 %, 15 %, 17,5 %, 20 %, 22,5 %, 25 %, 27,5 %, 30 %, 32,5 %, 35 %, 37,5 %, 40 %, 42,5 %, 45 %, 47,5 %, 50 %, 52,5 %, 55 %, 57,5 %, 60 %, 62,5 %, 65 %, 67,5 %, 70 %, 72,5 %, 75 %, 77,5 %, 80 %, 82,5 %, 85 %, 87,5 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 225 %, 250 %, 275 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 %, 900 %, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) для уменьшения продолжительности тяжелой нейтропении. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть более чем примерно на 5 %, 10 %, 12,5 %, 15 %, 17,5 %, 20 %, 22,5 %, 25 %, 27,5 %, 30 %, 32,5 %, 35 %, 37,5 %, 40 %, 42,5 %, 45 %, 47,5 %, 50 %, 52,5 %, 55 %, 57,5 %, 60 %, 62,5 %, 65 %, 67,5 %, 70 %, 72,5 %, 75 %, 77,5 %, 80 %, 82,5 %, 85 %, 87,5 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 225 %, 250 %, 275 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 %, 900 %, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) для уменьшения продолжительности тяжелой нейтропении. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть менее чем примерно на 5 %, 10 %, 12,5 %, 15 %, 17,5 %, 20 %, 22,5 %, 25 %, 27,5 %, 30 %, 32,5 %, 35 %, 37,5 %, 40 %, 42,5 %, 45 %, 47,5 %, 50 %, 52,5 %, 55 %, 57,5 %, 60 %, 62,5 %, 65 %, 67,5 %, 70 %, 72,5 %, 75 %, 77,5 %, 80 %, 82,5 %, 85 %, 87,5 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 225 %, 250 %, 275 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 %, 900 %, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) для уменьшения продолжительности тяжелой нейтропении. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть на значение в диапазоне примерно 5 % - 15 раз, 20 % - 10 раз или 50 % - 500 % более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) для уменьшения продолжительности тяжелой нейтропении.

[0096] Плинабулин и Г-КСФ могут быть совместно введены после химиотерапии для лечения или ослабления нейтропении. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, или эфлапеграстима, или другого Г-КСФ длительного действия) может составлять от 0,1 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 6 мг, от 0,1 мг до примерно 7 мг, от 0,5 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 1 мг до примерно 50 мг, от примерно 1 мг до примерно 25 мг, от примерно 1 мг до примерно 15 мг, от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 8 мг, от примерно 1 мг до примерно 7 мг, от примерно 1 мг до примерно 6 мг, от примерно 1 мг до примерно 5 мг, от примерно 1 мг до примерно 4 мг, от примерно 1 мг до примерно 3 мг, от примерно 2 мг до примерно 50 мг, от примерно 2 мг до примерно 25 мг, от примерно 2 мг до примерно 15 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 8 мг, от примерно 2 мг до примерно 7 мг, от примерно 2 мг до примерно 6 мг, от примерно 2 мг до примерно 5 мг, от примерно 2 мг до примерно 4 мг, от примерно 2 мг до примерно 3 мг, от примерно 3 мг до примерно 50 мг, от примерно 3 мг до примерно 25 мг, от примерно 3 мг до примерно 15 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 8 мг, от примерно 3 мг до примерно 7 мг, от примерно 3 мг до примерно 6 мг, от примерно 3 мг до примерно 5 мг, от примерно 3 мг до примерно 4 мг, от примерно 4 мг до примерно 50 мг, от примерно 4 мг до примерно 25 мг, от примерно 4 мг до примерно 15 мг, от примерно 4 мг до примерно 10 мг, от примерно 4 мг до примерно 6 мг, от примерно 4 мг до примерно 5 мг, от примерно 5 мг до примерно 25 мг, от примерно 5 мг до примерно 15 мг, от примерно 5 мг до примерно 10 мг или от примерно 5 мг до примерно 8 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, или эфлапеграстима, или другого Г-КСФ длительного действия) может составлять количество, эквивалентное количеству филграстима, составляющему от 0,5 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 1 мг до примерно 50 мг, от примерно 1 мг до примерно 25 мг, от примерно 1 мг до примерно 15 мг, от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 8 мг, от примерно 1 мг до примерно 7 мг, от примерно 1 мг до примерно 6 мг, от примерно 1 мг до примерно 5 мг, от примерно 1 мг до примерно 4 мг, от примерно 1 мг до примерно 3 мг, от примерно 2 мг до примерно 50 мг, от примерно 2 мг до примерно 25 мг, от примерно 2 мг до примерно 15 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 8 мг, от примерно 2 мг до примерно 7 мг, от примерно 2 мг до примерно 6 мг, от примерно 2 мг до примерно 5 мг, от примерно 2 мг до примерно 4 мг, от примерно 2 мг до примерно 3 мг, от примерно 3 мг до примерно 50 мг, от примерно 3 мг до примерно 25 мг, от примерно 3 мг до примерно 15 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 8 мг, от примерно 3 мг до примерно 7 мг, от примерно 3 мг до примерно 6 мг, от примерно 3 мг до примерно 5 мг, от примерно 3 мг до примерно 4 мг, от примерно 4 мг до примерно 50 мг, от примерно 4 мг до примерно 25 мг, от примерно 4 мг до примерно 15 мг, от примерно 4 мг до примерно 10 мг, от примерно 4 мг до примерно 6 мг, от примерно 4 мг до примерно 5 мг, от примерно 5 мг до примерно 25 мг, от примерно 5 мг до примерно 15 мг, от примерно 5 мг до примерно 10 мг или от примерно 5 мг до примерно 8 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, эфлапеграстима или другого Г-КСФ длительного действия) может составлять от примерно 3 мг до примерно 10 мг, или от примерно 4 мг до примерно 8 мг, или количество, эквивалентное количеству филграстима в диапазонах, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, эфлапеграстима или другого Г-КСФ длительного действия) может составлять более чем примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг или примерно 10 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, эфлапеграстима или другого Г-КСФ длительного действия) может составлять менее чем примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг или примерно 15 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, эфлапеграстима или другого Г-КСФ длительного действия) может составлять примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг или примерно 10 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, эфлапеграстима или другого Г-КСФ длительного действия) может составлять примерно 6 мг.

[0097] В некоторых вариантах реализации общая доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, или эфлапеграстима, или другого Г-КСФ длительного действия), вводимого за 21-суточный цикл лечения, может составлять от 0,1 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 6 мг, от 0,1 мг до примерно 7 мг, от 0,5 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 1 мг до примерно 50 мг, от примерно 1 мг до примерно 25 мг, от примерно 1 мг до примерно 15 мг, от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 8 мг, от примерно 1 мг до примерно 7 мг, от примерно 1 мг до примерно 6 мг, от примерно 1 мг до примерно 5 мг, от примерно 1 мг до примерно 4 мг, от примерно 1 мг до примерно 3 мг, от примерно 2 мг до примерно 50 мг, от примерно 2 мг до примерно 25 мг, от примерно 2 мг до примерно 15 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 8 мг, от примерно 2 мг до примерно 7 мг, от примерно 2 мг до примерно 6 мг, от примерно 2 мг до примерно 5 мг, от примерно 2 мг до примерно 4 мг, от примерно 2 мг до примерно 3 мг, от примерно 3 мг до примерно 50 мг, от примерно 3 мг до примерно 25 мг, от примерно 3 мг до примерно 15 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 8 мг, от примерно 3 мг до примерно 7 мг, от примерно 3 мг до примерно 6 мг, от примерно 3 мг до примерно 5 мг, от примерно 3 мг до примерно 4 мг, от примерно 4 мг до примерно 50 мг, от примерно 4 мг до примерно 25 мг, от примерно 4 мг до примерно 15 мг, от примерно 4 мг до примерно 10 мг, от примерно 4 мг до примерно 6 мг, от примерно 4 мг до примерно 5 мг, от примерно 5 мг до примерно 25 мг, от примерно 5 мг до примерно 15 мг, от примерно 5 мг до примерно 10 мг или от примерно 5 мг до примерно 8 мг. В некоторых вариантах реализации общая доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, или эфлапеграстима, или другого Г-КСФ длительного действия) за 21-суточный цикл может составлять количество, эквивалентное количеству филграстима, составляющему от 0,5 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 1 мг до примерно 50 мг, от примерно 1 мг до примерно 25 мг, от примерно 1 мг до примерно 15 мг, от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 8 мг, от примерно 1 мг до примерно 7 мг, от примерно 1 мг до примерно 6 мг, от примерно 1 мг до примерно 5 мг, от примерно 1 мг до примерно 4 мг, от примерно 1 мг до примерно 3 мг, от примерно 2 мг до примерно 50 мг, от примерно 2 мг до примерно 25 мг, от примерно 2 мг до примерно 15 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 8 мг, от примерно 2 мг до примерно 7 мг, от примерно 2 мг до примерно 6 мг, от примерно 2 мг до примерно 5 мг, от примерно 2 мг до примерно 4 мг, от примерно 2 мг до примерно 3 мг, от примерно 3 мг до примерно 50 мг, от примерно 3 мг до примерно 25 мг, от примерно 3 мг до примерно 15 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 8 мг, от примерно 3 мг до примерно 7 мг, от примерно 3 мг до примерно 6 мг, от примерно 3 мг до примерно 5 мг, от примерно 3 мг до примерно 4 мг, от примерно 4 мг до примерно 50 мг, от примерно 4 мг до примерно 25 мг, от примерно 4 мг до примерно 15 мг, от примерно 4 мг до примерно 10 мг, от примерно 4 мг до примерно 6 мг, от примерно 4 мг до примерно 5 мг, от примерно 5 мг до примерно 25 мг, от примерно 5 мг до примерно 15 мг, от примерно 5 мг до примерно 10 мг или от примерно 5 мг до примерно 8 мг. В некоторых вариантах реализации общая доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, эфлапеграстима или другого Г-КСФ длительного действия) за 21-суточный цикл может составлять от примерно 3 мг до примерно 10 мг, или от примерно 4 мг до примерно 8 мг, или количество, эквивалентное количеству филграстима в диапазонах, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации общая доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, эфлапеграстима или другого Г-КСФ длительного действия) за 21-суточный цикл может составлять более чем примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг или примерно 10 мг. В некоторых вариантах реализации общая доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, эфлапеграстима или другого Г-КСФ длительного действия) за 21-суточный цикл может составлять менее чем примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг или примерно 15 мг. В некоторых вариантах реализации общая доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, эфлапеграстима или другого Г-КСФ длительного действия) за 21-суточный цикл может составлять примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг или примерно 10 мг. В некоторых вариантах реализации общая доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима, эфлапеграстима или другого Г-КСФ длительного действия) за 21-суточный цикл может составлять примерно 6 мг.

[0098] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, филграстим или другой Г-КСФ короткого действия) может быть введен в количестве примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, филграстим или другой Г-КСФ короткого действия) может быть введен в количестве более чем примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, филграстим или другой Г-КСФ короткого действия) может быть введен в количестве менее чем примерно 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40 или 50 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, филграстим или другой Г-КСФ короткого действия) может быть введен в количестве примерно 1-5, 1-10, 1-15, 1-20, 1-30, 2,5-5, 2,5-7,5, 2,5-10, 2,5-15, 2,5-20, 5-10, 5-15, 5-20, 5-25 или 5-30 мкг/кг/сутки. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят в количестве примерно 0,05, 0,75, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,48, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,5, 1,75 или 2 мг на дозу. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят в количестве в диапазоне, составляющем примерно 0,05-0,5 мг, 0,05-1,0 мг, 0,1-1,0 мг или 0,05-2,0 мг на дозу.

[0099] Введение плинабулина и Г-КСФ может способствовать предотвращению или лечению тяжелой нейтропении, вызванной лечением химиотерапией. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят один раз за цикл химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) не вводят в период от 14 часов до 24 часов после введения цитотоксической химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) не вводят ранее, чем через 24 часа после введения цитотоксической химиотерапии. В некоторых вариантах реализации две дозы Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) вводят с интервалом в одну неделю. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз, семь раз в неделю в течение одной недели или двух недель. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят один раз в неделю, каждые две недели, каждые три недели, каждые четыре недели, каждые пять недель или каждые шесть недель. В некоторых вариантах реализации первую дозу Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) вводят сразу же после подозрения на воздействие миелосупрессивной химиотерапии или миелосупрессивной дозы излучения или подтверждения такого воздействия. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят подкожно.

[0100] В некоторых вариантах реализации в течение цикла лечения химиотерапией химиотерапевтический агент (агенты) вводят только один раз в начале указанного цикла лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в течение указанного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации в течение цикла лечения химиотерапией химиотерапевтический агент (агенты) вводят только один раз в начале указанного цикла лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации в течение цикла лечения химиотерапией химиотерапевтический агент (агенты) вводят только один раз в начале указанного цикла лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежесуточно в течение цикла лечения, составляющего одну неделю, две недели, три недели, четыре недели или пять недель.

[0101] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин могут быть введены совместно или введены по отдельности один раз в три недели. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин могут быть введены совместно или введены по отдельности один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин могут быть введены совместно или введены по отдельности один раз в неделю. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин могут быть введены совместно или введены по отдельности один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежесуточно в течение цикла лечения, составляющего одну неделю, две недели, три недели, четыре недели или пять недель. Введение может происходить в один и тот же или различные дни каждой недели указанного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят до введения Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят одновременно с введением Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после введения Г-КСФ.

[0102] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят после введения плинабулина. В некоторых других вариантах реализации Г-КСФ вводят через период времени от примерно 10 часов до примерно 72 часов, от примерно 20 часов до примерно 72 часов, от примерно 20 часов до примерно 70 часов, от примерно 20 часов до примерно 60 часов, от примерно 20 часов до примерно 50 часов, от примерно 20 до примерно 48 часов, от примерно 20 часов до примерно 40 часов, от примерно 20 часов до примерно 36 часов, от примерно 20 часов до примерно 30 часов или от примерно 20 часов до примерно 24 часов после введения плинабулина. В некоторых других вариантах реализации Г-КСФ вводят в течение 48 часов, в течение 24 часов или в течение 12 часов после введения плинабулина.

[0103] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят примерно через 6 ч, 12 ч, 18 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч или 72 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят менее чем примерно через 12 ч, 18 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 60 ч, 72 ч, 84 ч, 96 ч, 5 суток, 6 суток или 7 суток после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят примерно через 1 ч - 24 ч, 12 ч - 36 ч, 10 ч - 40 ч, 24 часа - 36 часов, 1 сутки - 2 суток, 1 сутки - 5 суток, 1 сутки - 1 неделю после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят по меньшей мере примерно через 24 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят по меньшей мере примерно через 48 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят примерно через 24 ч после введения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (если применяют Г-КСФ короткого действия, то первую дозу Г-КСФ) вводят примерно через 48 ч после введения химиотерапии.

[0104] Некоторые варианты реализации включают введение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести или более циклов режима химиотерапии, при этом каждый цикл режима химиотерапии независимо включает введение одного или более химиотерапевтических агентов на 1е сутки, 2е сутки, 3е сутки, 4е сутки, 5е сутки или их комбинацию, введение плинабулина на 1е сутки, 2е сутки, 3е сутки, 4е сутки, 5е сутки, 6е сутки, 7е сутки или их комбинацию и введение одного или более лекарственных средств Г-КСФ на 2е сутки, 3е сутки, 4е сутки, 5е сутки, 6е сутки, 7е сутки, 8е сутки, 9е сутки, 10е сутки, 11е сутки, 12е сутки, 13е сутки, 14е сутки или их комбинацию. В некоторых вариантах реализации один или более химиотерапевтических агентов могут быть введены независимо в каждом цикле химиотерапии согласно приведенному выше описанию или любому описанию в другом месте настоящего документа. В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть введен независимо в каждом цикле химиотерапии согласно приведенному выше описанию или любому описанию в другом месте настоящего документа. В некоторых вариантах реализации одно или более лекарственных средств Г-КСФ могут быть введены независимо в каждом цикле химиотерапии согласно приведенному выше описанию или любому описанию в другом месте настоящего документа. В некоторых вариантах реализации каждый цикл режима химиотерапии продолжается вплоть до 30 суток, вплоть до 21 суток, вплоть до 14 суток или вплоть до 7 суток. В некоторых вариантах реализации каждый цикл режима химиотерапии продолжается 30 суток, 21 сутки, 14 суток или 7 суток.

[0105] Введение фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, может осуществляться с помощью любого из общепринятых способов введения для агентов, которые служат аналогичному назначению, включая, но не ограничиваясь перечисленным, введение перорально, подъязычно, буккально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, чрескожно, внутрикожно, внутрибрюшинно, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально или интраокулярно. Пероральное и парентеральное введения являются обычными при лечении в случае показаний, которые являются предметом предпочтительных вариантов реализации.

Фармацевтическая Композиция

[0106] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей плинабулин. Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей от примерно 1 мг до примерно 100 мг плинабулина.

[0107] В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить или применять в комбинации с лечением доцетакселом.

[0108] Другие варианты реализации включают совместное введение плинабулина, Г-КСФ и доцетаксела в отдельных композициях или в одной и той же композиции. Таким образом, некоторые варианты реализации включают первую фармацевтическую композицию, содержащую: (a) безопасное и терапевтически эффективное количество доцетаксела или его фармацевтически приемлемых солей и (b) фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию; вторую фармацевтическую композицию, содержащую: (a) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина и (b) фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию, и третью фармацевтическую композицию, содержащую: (a) безопасное и терапевтически эффективное количество Г-КСФ и (b) фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию. Некоторые варианты реализации включают фармацевтическую композицию, содержащую: (a) безопасное и терапевтически эффективное количество доцетаксела или его фармацевтически приемлемых солей; (b) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина; (c) безопасное и терапевтически эффективное количество Г-КСФ и (d) фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0109] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых разбавителей. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемый разбавитель может содержать коллифор (Kolliphor^®) (полиэтиленгликоль (15)-гидроксистеарат). В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемый разбавитель может содержать пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемые разбавители могут содержать коллифор (Kolliphor HS 15) и пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемые разбавители могут содержать коллифор и пропиленгликоль, при этом содержание коллифора составляет примерно 40 % по массе, а содержание пропиленгликоля составляет примерно 60 % по массе из расчета на общую массу разбавителей. В некоторых вариантах реализации композиция может дополнительно содержать одно или более других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

[0110] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть получены с применением стандартных способов получения фармацевтических составов, таких как способы, раскрытые в публикации Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Соответственно, некоторые варианты реализации включают фармацевтические композиции, содержащие: (a) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина или его фармацевтически приемлемых солей и (b) фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0111] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые и все из растворителей, дисперсионных сред, покрытий, антибактериальных и противогрибковых агентов, изотонических агентов и агентов, замедляющих абсорбцию, и тому подобного. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда любые обычные среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предполагается их применение в терапевтических композициях. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, такие как обычно применяемые в данной области техники. Рекомендации по включению различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в публикациях Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th Ed., Pergamon Press, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0112] Некоторые примеры веществ, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями или их компонентами, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновую кислоту; эмульгаторы, такие как твины; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты; агенты для таблетирования, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенную воду; изотонический солевой раствор и фосфатные буферные растворы.

[0113] Композиции, описанные в настоящем документе, предпочтительно обеспечены в виде единичной лекарственной формы. В настоящем описании «единичная лекарственная форма» представляет собой композицию, содержащую количество соединения, или композицию, которая подходит для введения животному, предпочтительно млекопитающему, в виде однократной дозы в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Однако получение лекарственной формы с однократной дозировкой или единичной лекарственной формы не подразумевает, что лекарственную форму вводят один раз в сутки или один раз за курс терапии. Предполагается, что такие лекарственные формы вводят один, два, три или более раз в сутки, и что они могут быть введены в виде инфузии в течение некоторого периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов) или введены в виде непрерывной инфузии и могут быть назначены более чем один раз в течение курса терапии, однако конкретно не исключено однократное введение. Квалифицированному специалисту в данной области техники будет понятно, что состав конкретно не рассматривают в качестве полного курса терапии, и такие решения оставлены на усмотрение специалистов в области лечения, нежели в области получения составов.

[0114] Описанные выше подходящие композиции могут находиться в любой из различных подходящих форм для различных путей введения, например, для перорального, подъязычного, буккального, назального, ректального, местного (включая чрескожный и внутрикожный), глазного, внутримозгового, внутричерепного, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного или другого парентерального путей введения. Квалифицированному специалисту в данной области техники будет понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции и получают с применением доступных способов. В зависимости от конкретного целевого пути введения могут применяться различные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропы, поверхностно-активные агенты и инкапсулирующие вещества. Необязательно, могут быть включены фармацевтически активные вещества, которые по существу не препятствуют проявлению активности соединения или композиции. Количество носителя, применяемого в сочетании с соединением или композицией, достаточно для обеспечения практического количества вещества для введения на каждую разовую дозу соединения. Способы и композиции для получения лекарственных форм, подходящих для способов, описанных в настоящем документе, описаны в следующих публикациях, каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки: Modern Pharmaceutics, 4^th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989) и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8^th Edition (2004).

[0115] Могут применяться различные лекарственные формы для перорального введения, включая такие твердые формы как таблетки, капсулы (например, жидкие желатиновые капсулы и твердые желатиновые капсулы), гранулы и нефасованные порошки. Таблетки могут быть прессованными, растертыми в порошок, покрытыми кишечнорастворимой оболочкой, покрытыми сахарной оболочкой, покрытыми пленкой или многократно прессованными, содержать подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, разрыхляющие агенты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, агенты, препятствующие слеживанию, и агенты, снижающие температуру замерзания. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, агенты, снижающие температуру замерзания, окрашивающие агенты и ароматизирующие агенты.

[0116] Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения единичных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известны в данной области техники. Таблетки, как правило, содержат в качестве инертных разбавителей обычные фармацевтически совместимые адъюванты, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхляющие вещества, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения реологических характеристик порошковой смеси могут применяться глиданты, такие как диоксид кремния. Для обеспечения внешнего вида могут быть добавлены окрашивающие агенты, такие как красители в соответствии с Федеральным законом США о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметических средствах (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act; FD&C). Подсластители и ароматизирующие агенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, мята перечная, сахароза и фруктовые ароматизаторы, являются подходящими адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы, как правило, содержат один или более раскрытых выше твердых разбавителей. Выбор компонентов носителя зависит от вторичных факторов, таких как вкус, стоимость и стабильность в течение срока хранения, которые не являются определяющими, и может быть легко сделан специалистом в данной области техники.

[0117] Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Типичные суспендирующие агенты для суспензии включают метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, Авицел RC-591 (Avicel RC-591), трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения также могут содержать один или более раскрытых выше компонентов, таких как подсластители, ароматизирующие агенты и окрашивающие вещества.

[0118] Такие композиции также могут содержать покрытия, нанесенные с помощью обычных способов, как правило, покрытия, свойства которых зависят от величины pH или от времени таким образом, что заявленная композиция высвобождается в желудочно-кишечном тракте вблизи от целевого места применения, либо в различные моменты времени, что обеспечивает продление желаемого действия. Такие лекарственные формы, как правило, включают, но не ограничиваются перечисленными, один или более из ацетата-фталата целлюлозы, поливинилацетатфталата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Эудрагит, восков и шеллака.

[0119] Композиции, описанные в настоящем документе, необязательно могут содержать другие активные лекарственные средства.

[0120] Другие композиции, подходящие для обеспечения системной доставки заявленных соединений, включают лекарственные формы для подъязычного, буккального и назального введения. Такие композиции, как правило, содержат один или более растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующие вещества, такие как гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены раскрытые выше глиданты, смазывающие вещества, подсластители, окрашивающие вещества, антиоксиданты и ароматизирующие агенты.

[0121] Жидкая композиция, полученная для местного офтальмологического применения, приготовлена таким образом, чтобы можно было вводить ее местно в глаз. Может быть обеспечен максимально возможный комфорт, однако в некоторых случаях факторы, обусловленные составом (например, стабильность лекарственного средства), могут неизбежно приводить к менее чем оптимальному уровню комфорта. В случае, когда уровень комфорта не может быть максимальным, жидкость может быть приготовлена таким образом, чтобы пациент переносил ее местное офтальмологическое применение. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость может либо быть упакована для одноразового применения, либо содержать консервант для предотвращения контаминации в случае многократного применения.

[0122] Растворы или лекарственные средства для офтальмологического применения часто готовят с использованием физиологического солевого раствора в качестве основной переносящей среды. Значения pH офтальмологических растворов предпочтительно могут поддерживаться в пределах комфортного диапазона с помощью соответствующей буферной системы. Составы также могут содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.

[0123] Консерванты, которые могут применяться в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем описании, включают, но не ограничиваются перечисленными, бензалкония хлорид, полигексаметиленбигуанид (ПГМБ), хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути. Подходящее поверхностно-активное вещество представляет собой, например, Твин 80. Аналогичным образом, в офтальмологических препаратах, раскрытых в настоящем описании, могут применяться различные подходящие переносящие среды. Указанные переносящие среды включают, но не ограничиваются перечисленными, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.

[0124] При необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничиваются перечисленными, соли, в частности, хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин, или любой другой подходящий офтальмологически приемлемый регулятор тоничности.

[0125] Для регулирования pH могут применяться различные буферы и средства при условии, что полученный препарат является офтальмологически приемлемым. pH многих композиций будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. При необходимости для регулирования pH указанных составов могут применяться кислоты или основания.

[0126] Офтальмологически приемлемые антиоксиданты включают, но не ограничиваются перечисленными, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.

[0127] Другие вспомогательные компоненты, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, представляют собой хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является эдетат динатрия (ЭДТА), однако другие хелатирующие агенты также могут применяться вместо него или в сочетании с ним.

[0128] Для местного введения применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и так далее, содержащие композицию, раскрытую в настоящем описании. Составы для местного применения обычно могут состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителя проникновения, системы консервантов и смягчающего вещества.

[0129] Для внутривенного введения композиции, описанные в настоящем документе, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как солевой раствор или раствор декстрозы. Для достижения желаемого pH могут быть добавлены подходящие вспомогательные вещества, включающие, но не ограничивающиеся перечисленными, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. В различных вариантах реализации pH конечной композиции составляет от 2 до 8 или предпочтительно от 4 до 7. Антиоксидантные вспомогательные вещества могут включать бисульфит натрия, ацетонбисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, присутствующих в конечной композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Дополнительные приемлемые вспомогательные вещества описаны в публикациях Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, полное содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Для получения бактериостатического или фунгистатического раствора также могут быть добавлены противомикробные агенты, включающие, но не ограничивающиеся перечисленными, нитрат фенилртути, тимеросал, бензетония хлорид, бензалкония хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол.

[0130] Композиции для внутривенного введения могут быть предложены лицам, осуществляющим уход за пациентами, в форме одного или более твердых веществ, которые восстанавливают с помощью подходящего разбавителя, такого как стерильная вода, водный физиологический раствор или водный раствор декстрозы, незадолго до введения. В других вариантах реализации композиции предложены в виде готового для парентерального введения раствора. В других вариантах реализации композиции предложены в виде раствора, который дополнительно разбавляют перед введением. В вариантах реализации, которые включают введение комбинации соединения, описанного в настоящем документе, и другого агента, указанная комбинация может быть предложена лицам, осуществляющим уход за пациентами, в виде смеси, либо лица, осуществляющие уход за пациентами, могут смешивать два агента перед введением, либо два агента могут быть введены по отдельности.

[0131] Фактическая доза плинабулина, описанная в настоящем документе, зависит от применяемого химиотерапевтического агента и от состояния, подлежащего лечению; выбор подходящей дозы находится в рамках знаний квалифицированного специалиста в данной области техники. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять от примерно 5 мг/м² до примерно 150 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 5 мг/м² до примерно 100 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м² до примерно 100 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м² до примерно 80 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м² до примерно 50 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м² до примерно 40 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м² до примерно 30 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м² до примерно 100 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м² до примерно 80 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м² до примерно 50 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м² до примерно 40 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м² до примерно 30 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 15 мг/м² до примерно 80 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 15 мг/м² до примерно 50 мг/м² площади поверхности тела или от примерно 15 мг/м² до примерно 30 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять от примерно 13,5 мг/м² до примерно 30 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять более чем примерно 5 мг/м², примерно 10 мг/м², примерно 12,5 мг/м², примерно 13,5 мг/м², примерно 15 мг/м², примерно 17,5 мг/м², примерно 20 мг/м², примерно 22,5 мг/м², примерно 25 мг/м², примерно 27,5 мг/м², примерно 30 мг/м², примерно 40 мг/м², примерно 50 мг/м², примерно 60 мг/м², примерно 70 мг/м², примерно 80 мг/м², примерно 90 мг/м² или примерно 100 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять менее чем примерно 5 мг/м², примерно 10 мг/м², примерно 12,5 мг/м², примерно 13,5 мг/м², примерно 15 мг/м², примерно 17,5 мг/м², примерно 20 мг/м², примерно 22,5 мг/м², примерно 25 мг/м², примерно 27,5 мг/м², примерно 30 мг/м², примерно 40 мг/м², примерно 50 мг/м², примерно 60 мг/м², примерно 70 мг/м², примерно 80 мг/м², примерно 90 мг/м² или примерно 100 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять примерно 5 мг/м², примерно 10 мг/м², примерно 12,5 мг/м², примерно 13,5 мг/м², примерно 15 мг/м², примерно 17,5 мг/м², примерно 20 мг/м², примерно 22,5 мг/м², примерно 25 мг/м², примерно 27,5 мг/м², примерно 30 мг/м², примерно 40 мг/м², примерно 50 мг/м², примерно 60 мг/м², примерно 70 мг/м², примерно 80 мг/м², примерно 90 мг/м² или примерно 100 мг/м² площади поверхности тела.

[0132] Некоторые варианты реализации относятся к композиции, содержащей от примерно 1 мг до 100 мг плинабулина. В некоторых вариантах реализации композиция содержит от примерно 5 мг до примерно 300 мг, от примерно 5 мг до примерно 200 мг, от примерно 7,5 мг до примерно 200 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 15 мг до примерно 100 мг, от примерно 20 мг до примерно 100 мг, от примерно 30 мг до примерно 100 мг, от примерно 40 мг до примерно 100 мг, от примерно 10 мг до примерно 80 мг, от примерно 15 мг до примерно 80 мг, от примерно 20 мг до примерно 80 мг, от примерно 30 мг до примерно 80 мг, от примерно 40 мг до примерно 80 мг, от примерно 10 мг до примерно 60 мг, от примерно 15 мг до примерно 60 мг, от примерно 20 мг до примерно 60 мг, от примерно 30 мг до примерно 60 мг или от примерно 40 мг до примерно 60 мг плинабулина. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от примерно 20 мг до примерно 60 мг, от примерно 27 мг до примерно 60 мг, от примерно 20 мг до примерно 45 мг или от примерно 27 мг до примерно 45 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять более чем примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять менее чем примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.

[0133] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей плинабулин и одно или более лекарственных средств Г-КСФ.

[0134] Некоторые варианты реализации относятся к стерильной емкости, содержащей фармацевтическую композицию плинабулина, описанную в настоящем документе. Некоторые варианты реализации относятся к набору, содержащему химиотерапевтический агент, от примерно 1 мг до примерно 80 мг плинабулина и от примерно 0,1 мг до примерно 20 мг Г-КСФ, в котором химиотерапевтическое средство, Г-КСФ и плинабулин обеспечены в отдельных стерильных емкостях.

[0135] В некоторых вариантах реализации количество плинабулина в указанном наборе составляет менее 50 мг. В некоторых вариантах реализации количество плинабулина в стерильной емкости составляет примерно 10 мг. В некоторых вариантах реализации количество плинабулина в стерильной емкости составляет примерно 20 мг. В некоторых вариантах реализации количество плинабулина в стерильной емкости составляет примерно 30 мг. В некоторых вариантах реализации количество плинабулина в стерильной емкости составляет примерно 40 мг. В некоторых вариантах реализации количество Г-КСФ в стерильной емкости составляет менее 10 мг. В некоторых вариантах реализации количество Г-КСФ в стерильной емкости составляет примерно 6 мг. В некоторых вариантах реализации количество Г-КСФ в стерильной емкости составляет примерно 3 мг. В некоторых вариантах реализации количество Г-КСФ в стерильной емкости составляет примерно 1,5 мг.

[0136] Некоторые варианты реализации включают набор, содержащий плинабулин, Г-КСФ и доцетаксел. В одном варианте реализации плинабулин, Г-КСФ и доцетаксел обеспечены в отдельных стерильных емкостях. В случае твердых веществ, предназначенных для восстановления, агенты могут быть добавлены в емкость одновременно или могут быть добавлены в емкость в виде сухих порошков отдельными порциями. В некоторых вариантах реализации твердые вещества представляют собой стерильные кристаллические продукты. В другом варианте твердые вещества представляют собой лиофилизированные вещества.

ПРИМЕР

Пример 1

[0137] Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование для оценки продолжительности тяжелой нейтропении при лечении плинабулином по сравнению с пэгфилграстимом у пациентов с солидными опухолями, получавших миелосупрессивную химиотерапию доцетакселом. Пациенты были случайным образом распределены в следующие группы (с соответствующими объемами выборки): группа 1: доцетаксел (75 мг/м²) + пэгфилграстим (6 мг) (n = 14); группа 2: доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (20 мг/м²) (n = 14); группа 3: доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (10 мг/м²) (n = 14) и группа 4: доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (5 мг/м²) (n = 13). Результаты исследования представлены на фигуре 1.

[0138] На фигуре 1 показано, что количество нейтрофилов в группе, получавшей пэгфилграстим, начинало резко снижаться через 10 суток, тогда как количество нейтрофилов в группах, получавших плинабулин, начинало снова возрастать на 10 сутки. Результаты показали, что плинабулин был эффективен при лечении нейтропении, вызванной химиотерапевтическим агентом. Плинабулин и пэгфилграстим характеризовались разными профилями уменьшения нейтропении, и моменты времени, соответствующие минимальному уровню количества нейтрофилов, отличались для плинабулина и пэгфилграстима, что позволяет предположить, что эти два лекарственных средства могут применяться в комбинации для постоянного поддержания уровня нейтрофилов. Плинабулин предотвращал превышение нормы АКН во время восстановления уровня количества нейтрофилов. Результаты также позволили предположить, что количество лекарственного средства Г-КСФ или плинабулина, необходимое для лечения нейтропении, может быть уменьшено благодаря дополнительному эффекту, присущему комбинации.

Пример 2

[0139] Было проведено многоцентровое рандомизированное исследование с применением Г-КСФ и плинабулина. Часть исследования, соответствующая фазе 2, была рандомизированной и открытой. Решение о завершении части исследования, соответствующей фазе 2, в виде открытого исследования было принято с целью уменьшения сложностей проведения исследования и обеспечения возможности оценки, по параметру качества жизни (QoL), введения плинабулина в те же сутки (т.е. в сутки введения химиотерапии) по сравнению с введением на следующие сутки Г-КСФ. Исследование включало пациентов, получавших терапию первой линии для лечения рака груди.

[0140] Пациенты получали до 4 циклов химиотерапии на основе доцетаксела/доксорубицина/циклофосфамида каждые 3 недели (21 сутки). На 1е сутки цикла 1 все пациенты получали доцетаксел (75 мг/м²), доксорубицин (50 мг/м²) и циклофосфамид (500 мг/м²) - Таксотер, Адриамицин и циклофосфамид (TAC).

[0141] Во время циклов 2-4 компонент доксорубицина мог быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо TAC могли быть введены TC.

[0142] Соответствие всех пациентов критериям отбора определяли посредством скрининга в течение 28 суток.

[0143] Поскольку плинабулин демонстрировал эффективность против нейтропении, вызванной доцетакселом, у людей и поскольку в доклинических исследованиях также были продемонстрированы положительные эффекты плинабулина с двумя другими компонентами режима TAC, плинабулин способствовал ослаблению нейтропении, вызванной TAC.

[0144] Фаза 2 (открытое исследование): В фазе 2 пациентов случайным образом распределяли в одну из групп лечения, обозначение групп и планируемое вмешательство представлены в таблице 2.

Таблица 2: Лечение, проводимое в фазе 2

Циклы 1-4, 1 сутки 21-суточного цикла (TAC) Циклы 1-4, 1 сутки 21-суточного цикла
30 (± 2) минут после окончания инфузии доцетаксела Циклы 1-4, 2 сутки 21-суточного цикла
≥ 24 часов после 1 суток Группа 1 Медикаментозная подготовка (до 30 минут)
Доксорубицин (50 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 15 минут
Циклофосфамид (500 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 30 минут
Доцетаксел (75 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 60 минут Без введения лекарственных средств Пэгфилграстим (6,0 мг)
Однократная доза ПК Группа 2 Медикаментозная подготовка (до 30 минут)
Доксорубицин (50 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 15 минут
Циклофосфамид (500 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 30 минут
Доцетаксел (75 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 60 минут Внутривенная инфузия плинабулина (20 мг/м²) в течение 30 минут Пэгфилграстим (6,0 мг) Группа 3 Медикаментозная подготовка (до 30 минут)
Доксорубицин (50 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 15 минут
Циклофосфамид (500 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 30 минут
Доцетаксел (75 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 60 минут Внутривенная инфузия плинабулина (20 мг/м²) в течение 30 минут Пэгфилграстим (3,0 мг) Группа 4 Медикаментозная подготовка (до 30 минут)
Доксорубицин (50 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 15 минут
Циклофосфамид (500 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 30 минут
Доцетаксел (75 мг/м²) = ВВ введение в течение примерно 60 минут Внутривенная инфузия плинабулина (20 мг/м²) в течение 30 минут Пэгфилграстим (1,5 мг)

Сокращения: ВВ = внутривенное; ПК = подкожно.

Примечание: во время циклов 2-4 компонент доксорубицина может быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо TAC будут введены TC.

[0145] Пациенты были рандомизированы для получения TAC (или TC для циклов 2-4) + пэгфилграстим или комбинации плинабулина и пэгфилграстима в каждой из групп 1, 2, 3 и 4.

[0146] В фазе 2 (открытое исследование) циклы 1-4 состояли из TAC (или из TC для циклов 2-4), вводимых внутривенно на 1е сутки каждые 21 сутки. Пациенты в группах 2 и 3 получали однократную дозу плинабулина в течение 30 минут (± 5 минут) через 30 минут после окончания инфузии TAC (или TC для циклов 2-4) на 1е сутки. На 2е сутки каждого цикла (≥24 часов после завершения химиотерапии) пациенты в группе 1 получали однократную дозу пэгфилграстима (6,0 мг) (подкожную инъекцию) в качестве лечения в открытом режиме.

[0147] Доцетаксел: доцетаксел вводили в дозе 75 мг/м². Введение осуществляли посредством внутривенной инфузии в течение 1 часа в соответствии с протоколом учреждения в дозе, предписанной протоколом этого клинического исследования (75 мг/м²). Дексаметазон (16 мг в сутки вводили два раза в сутки по 8 мг или в соответствии со стандартом учреждения) назначали за сутки до инфузии доцетаксела, в сутки инфузии (1 сутки) и на следующие сутки после инфузии (2 сутки).

[0148] Доксорубицин: доксорубицин вводили в дозе 50 мг/м². Доксорубицин потенциально является кардиотоксичным. Риск кардиотоксичности доксорубицина возрастает с увеличением суммарной дозы доксорубицина в течение жизни. Что касается дозы и схеме введения доксорубицина, которые применяли в этом исследовании, пациенты получали суммарную дозу доксорубицина 240 мг/м² площади поверхности тела, ниже порога симптоматической сердечной дисфункции. Пациентов наблюдали в соответствии с установленным стандартом учреждения в отношении проявления кардиотоксичности доксорубицина.

[0149] Во время циклов 2-4 компонент доксорубицина мог быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо TAC могли быть введены TC.

[0150] Циклофосфамид: циклофосфамид вводили в дозе 500 мг/м².

[0151] Режим TAC: все пациенты получали циклы химиотерапии TAC продолжительностью 3 недели. В каждом цикле сначала вводили доксорубицин (50 мг/м²) в виде внутривенной инфузии в течение 15 минут, затем незамедлительно вводили циклофосфамид (500 мг/м²) в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут и затем вводили доцетаксел (75 мг/м²) в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа (указанные значения времени инфузии являются приблизительными). Пациенты, получавшие химиотерапию TAC в качестве адъювантной терапии раннего рака груди, получили 4 цикла химиотерапии TAC и, по усмотрению исследователя, до 6 циклов химиотерапии TAC (т.е. после завершения 4 циклов по протоколу указанные пациенты продолжали получать химиотерапию TAC, но с открытым введением пэгфилграстима для предотвращения нейтропении).

[0152] TAC ассоциирована с высоким риском (>20%) развития ФН. Руководство Национальной комплексной онкологической сети США (NCCN) рекомендует стандартную первичную профилактику с поддержкой миелоидного фактора роста при лечении пациентов с применением режимов, ассоциированных с высоким риском, таких как TAC. Во время циклов 2-4 компонент доксорубицина может быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо TAC могут быть введены TC.

[0153] Комбинация плинабулина и Г-КСФ (например, пэгфилграстима) неожиданно оказалась эффективной в отношении уменьшения нейтропении. На фигуре 2 показано медианное значение АКН в группе, получавшей пэгфилграстим, и в группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (6 мг). Согласно фигуре 2, комбинация плинабулина (20 мг/м²) и пэгфилграстима (6 мг) обеспечивала поддержание минимального уровня АКН в пределах нормы, тогда в группе, получавшей пэгфилграстим, минимальный уровень АКН находился в диапазоне, соответствующем нейтропении 3/4 степени.

[0154] Результаты исследования также показали, что комбинация плинабулина и пэгфилграстима значительно уменьшала частоту возникновения тяжелой нейтропении. Согласно фигуре 3, в группе, получавшей пэгфилграстим (6 мг), частота возникновения нейтропении 3/4 степени в цикле 1 после лечения рака груди с применением TAC составляла 81 %, тогда как в группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (6 мг), частота возникновения нейтропении 3/4 степени составляла 50 %, и в группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (3 мг), частота возникновения нейтропении 3/4 степени в цикле 1 после лечения рака груди с применением TAC составляла 57%.

[0155] Кроме того, комбинация плинабулина и пэгфилграстима значительно уменьшала частоту возникновения боли в костях и также сокращала продолжительность боли в костях. Согласно фигуре 4, в группе, получавшей пэгфилграстим (6 мг), частота возникновения боли в костях в цикле 1 после лечения рака груди с применением TAC составляла 95 %, тогда как в группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (6 мг), частота возникновения боли в костях составляла 6 %, в группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (3 мг), частота возникновения боли в костях составляла 33%, и в группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (1,5 мг), частота возникновения боли в костях в цикле 1 после лечения рака груди с применением TAC составляла 36%. Согласно фигуре 5, в группе, получавшей пэгфилграстим (6 мг), более 90% пациентов испытывали боль в костях в течение по меньшей мере одних суток и более 80% пациентов испытывали боль в костях в течение по меньшей мере двух суток, почти 40% пациентов испытывали боль в костях в течение по меньшей мере трех суток в цикле 1 после лечения рака груди с применением TAC. Для сравнения, в группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (6 мг), менее чем 10% пациентов испытывали боль в костях в течение по меньшей мере одних суток и ни у одного из пациентов не наблюдали боли в костях в течение по меньшей мере трех суток. В группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (3 мг), менее чем 40% пациентов испытывали боль в костях в течение по меньшей мере одних суток, и в группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (1,5 мг), также менее чем 40% пациентов испытывали боль в костях в цикле 1 после лечения рака груди с применением TAC.

[0156] Результаты исследования также показали, что плинабулин был эффективен в отношении ослабления иммуносупрессивного эффекта пэгфилграстима, что определяли по индексу соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ) и ИСЛМ (индексу соотношения лимфоцитов и моноцитов). На фигуре 6 показана процентная доля пациентов, у которых значение ИСНЛ составляло более 5, в различных группах лечения. Повышенное значение ИСНЛ часто ассоциировано с подавлением иммунитета и является неблагоприятным прогнозом при лечении рака. Согласно фигуре 6, в группе, получавшей пэгфилграстим (6 мг), ИСНЛ более 5 наблюдали у 76% пациентов в цикле 1 после лечения рака груди с применением TAC, тогда как в группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (6 мг), ИСНЛ более 5 наблюдали у 50% пациентов, в группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (3 мг), ИСНЛ более 5 наблюдали у 35% пациентов, и в группе, получавшей плинабулин (20 мг/м²) и пэгфилграстим (1,5 мг), ИСНЛ более 5 наблюдали у 7 % пациентов в цикле 1 после лечения рака груди с применением TAC.

[0157] На фигуре 7A показана процентная доля пациентов, у которых ИСНЛ составлял более 5 и которые получали плинабулин в отдельности (20 мг/м²), плинабулин (20 мг/м²) + 6 мг Неуласты и Неуласту (6 мг). На фигуре 7B показана процентная доля пациентов, у которых ИСЛМ составлял менее чем 3,2, и которые получали плинабулин в отдельности (20 мг/м²), плинабулин (20 мг/м²) + 6 мг Неуласты и Неуласту (6 мг).

В таблице 3 кратко представлены результаты исследования в цикле 1 после лечения рака груди с применением TAC

Пэгфилграстим 6 мг
(n = 21) Плинабулин 20 мг/м² +пэгфилграстим 6 мг
(n = 16) Плинабулин 20 мг/м² +пэгфилграстим 3 мг
(n = 21) Плинабулин 20 мг/м² +пэгфилграстим 1,5 мг
(n = 14) Продолжительность тяжелой нейтропении (степень 3/4) 1,4 ± 1,0 0,9 ± 1,1(уменьшение на 36 %) 1,6 ± 1,6 2,6 ± 1,6 % пациентов с нейтропенией (степень 4) 57 % 38 %
(уменьшение на 33 %) 52 % 57 % % пациентов с нейтропенией (степень 3/4) 81 % 50 % 57 % 86 % % пациентов с болью в костях (по меньшей мере в течение одних суток) 95 % 6 % 33 % 36 %

Таблица 4. Сравнение комбинации плинабулина и пэгфилграстима (6 мг) и стандартного лечения пэгфилграстимом

Пэгфилграстим 6 мг Плинабулин 20 мг/м² + пэгфилграстим 6 мг Продолжительность тяжелой нейтропении (степень 3/4) Значительно больше 1 суток Меньше 1 суток % пациентов с нейтропенией (степень 3/4) Высокий (> 80%) Низкий (50%) Медианное значение минимального уровня АКН (10⁹ клеток/л) 0,47 (> 50% пациентов с нейтропенией 4 степени) 1,00 (> 50% пациентов, избежавших развития нейтропении 3/4 степени) % пациентов с болью в костях Почти все Ограниченное число Противораковое действие Нет Да

[0158] В таблице 4 показан лучший профиль комбинации плинабулина и пэгфилграстима по сравнению с лечением пэгфилграстимом.

Пример 3

[0159] Осуществляется проведение многоцентрового рандомизированного исследования фазы 3. Часть исследования, соответствующая фазе 3, является двойной слепой. Примерно 180 пациентов, страдающих от рака груди, могут быть включены в фазу 3 этого исследования. Пациенты стратифицированы по регионам (Китай и Япония по сравнению с остальным миром).

[0160] Пациенты получают до 4 циклов химиотерапии на основе доцетаксела/доксорубицина/циклофосфамида каждые 3 недели (21 сутки). На 1е сутки цикла 1 все пациенты получают доцетаксел (75 мг/м²), доксорубицин (50 мг/м²) и циклофосфамид (500 мг/м²) - Таксотер, Адриамицин и циклофосфамид (TAC).

[0161] В фазе 3 (лечение в двойном слепом режиме) циклы 1-4 состоят из TAC (или TC для циклов 2-4), вводимых внутривенно на 1е сутки каждые 21 сутки. Пациенты получают однократную дозу плинабулина или плацебо внутривенно в течение 30 минут (±5 минут) в двойном слепом режиме через 30 минут после окончания инфузии TAC (или TC для циклов 2-4). На 2е сутки каждого цикла (≥ 24 часов после завершения химиотерапии) пациенты получают однократную дозу пэгфилграстима (6,0 мг) или плацебо (подкожную инъекцию) в двойном слепом режиме. Плинабулин и соответствующее плацебо вводят в равном объеме. Пэгфилграстим вводят в дозе 6 мг, используя шприц для однократной дозы. Соответствующее плацебо вводят в том же объеме.

Пример 4

[0162] Исследуют эффект комбинации Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) и плинабулина в отношении уменьшения нейтропении, вызванной химиотерапией или лучевой терапией. Пациенты, страдающие от рака и получающие миелосупрессивную химиотерапию или лучевую терапию, разделены на следующие группы: группе (1) вводят комбинацию Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима), составляющего примерно 1 мг - 25 мг (например, 0,1 мг - 6 мг, 1 мг - 5,5 мг, 2 мг - 5,5 мг, 2 мг - 4 мг, 3 мг - 6 мг, 3 мг - 5,5 мг, 4 мг - 5,5 мг или менее чем 6 мг), и плинабулина, составляющего примерно 1 мг/м² - 50 мг/м² (например, 1-20, 1-30, 5-10, 5-30, 5, 10, 20, 30 мг/м²); группе (2) вводят только Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим); группе (3) вводят только плинабулин и группе (4) вводят плацебо.

[0163] Плинабулин или соответствующее плацебо: плинабулин вводят в выбранной дозе (например, 1-20, 1-30, 5-10, 5-30, 5, 10, 20, 30 мг/м²). В одной контрольной группе соответствующее плацебо вводят в равном объеме. Пэгфилграстим или соответствующее плацебо: пэгфилграстим вводят подкожно в выбранной дозе (например, 0,1 мг - 6 мг, 1 мг - 5,5 мг, 2 мг - 5,5 мг, 2 мг - 4 мг, 3 мг - 6 мг, 3 мг - 5,5 мг, 4 мг - 5,5 мг или менее чем 6 мг), используя шприц для однократной дозы. В другой контрольной группе соответствующее плацебо вводят в равном объеме.

[0164] Для характеристики фармакокинетических параметров плинабулина и пэгфилграстима после проведения химиотерапии или лучевой терапии может быть использован подход популяционной фармакокинетики. Оценка фармакодинамических параметров включает величину артериального давления и продолжительность тяжелой нейтропении в различных циклах исследования.

[0165] Ожидается, что комбинация Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) и плинабулина будет эффективной в отношении уменьшения частоты возникновения нейтропении, в частности, тяжелой нейтропении 3/4 степени, и что указанная комбинация сможет обеспечить поддержание количества нейтрофилов у пациента, которое допускало бы продолжение лечения химиотерапией.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к способу лечения вызванной химиотерапией нейтропении и способу стимулирования выживания нейтрофилов, включающим совместное введение плинабулина и одного или более лекарственных средств Г-КСФ, набору для применения в способе лечения вызванной химиотерапией нейтропении, способу уменьшения боли в костях, вызванной лекарственным средством Г-КСФ, и способу ослабления эффекта иммуносупрессии, вызванного лекарственным средством Г-КСФ, включающим введение эффективного количества плинабулина, способу лечения вызванной химиотерапией нейтропении или стимулирования выживания нейтрофилов, включающему один или более циклов режима химиотерапии, применению плинабулина в комбинации с одним или более лекарственными средствами Г-КСФ для лечения вызванной химиотерапией нейтропении, применению вышеуказанных средств для стимулирования выживания нейтрофилов, применению плинабулина для уменьшения боли в костях, вызванной лекарственным средством Г-КСФ, применению плинабулина для ослабления эффекта иммуносупрессии, вызванного лекарственным средством Г-КСФ, применению плинабулина в комбинации с одним или более лекарственными средствами Г-КСФ для лечения вызванной химиотерапией нейтропении или стимулирования выживания нейтрофилов в одном или более циклах режима химиотерапии. Способ лечения вызванной химиотерапией нейтропении, включающий совместное введение плинабулина и одного или более лекарственных средств, представляющих собой гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ), где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии. Способ стимулирования выживания нейтрофилов, включающий совместное введение плинабулина и одного или более лекарственных средств Г-КСФ, где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии. Набор для применения в вышеуказанном способе лечения вызванной химиотерапией нейтропении, содержащий химиотерапевтический агент, от 1 мг до 80 мг плинабулина и от 0,1 мг до 20 мг Г-КСФ, причем указанные химиотерапия, Г-КСФ и плинабулин обеспечены в отдельных стерильных емкостях. Способ уменьшения боли в костях, вызванной лекарственным средством Г-КСФ, включающий введение эффективного количества плинабулина, где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии. Способ ослабления эффекта иммуносупрессии, вызванного лекарственным средством Г-КСФ, включающий введение эффективного количества плинабулина, где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии. Способ лечения вызванной химиотерапией нейтропении или стимулирования выживания нейтрофилов, включающий один или более циклов режима химиотерапии, при этом каждый цикл указанного режима химиотерапии независимо включает: введение одного или более химиотерапевтических агентов на 1-е сутки, введение плинабулина на 1-е сутки и введение одного или более лекарственных средств Г-КСФ на 2-е сутки, причем плинабулин вводят в течение 30 минут после введения указанных одного или более химиотерапевтических агентов, общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл. Применение плинабулина в комбинации с одним или более лекарственными средствами Г-КСФ для лечения вызванной химиотерапией нейтропении, где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии. Применение плинабулина в комбинации с одним или более лекарственными средствами Г-КСФ для стимулирования выживания нейтрофилов. Применение плинабулина для уменьшения боли в костях, вызванной лекарственным средством Г-КСФ. Применение плинабулина для ослабления эффекта иммуносупрессии, вызванного лекарственным средством Г-КСФ. Применение плинабулина в комбинации с одним или более лекарственными средствами Г-КСФ для лечения вызванной химиотерапией нейтропении или стимулирования выживания нейтрофилов в одном или более циклах режима химиотерапии, при этом каждый цикл указанного режима химиотерапии независимо включает: введение одного или более химиотерапевтических агентов на 1-е сутки, введение плинабулина на 1-е сутки и введение одного или более лекарственных средств Г-КСФ на 2-е сутки, причем плинабулин вводят в течение 30 минут после введения указанных одного или более химиотерапевтических агентов, общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл. Вышеуказанная группа изобретений обеспечивает существенный терапевтический синергетический эффект при лечении нейтропении. 11 н. и 40 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл., 4 пр.

1. Способ лечения вызванной химиотерапией нейтропении, включающий совместное введение плинабулина и одного или более лекарственных средств, представляющих собой гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ), где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии.

2. Способ стимулирования выживания нейтрофилов, включающий совместное введение плинабулина и одного или более лекарственных средств Г-КСФ, где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором указанное лекарственное средство Г-КСФ представляет собой пэгфилграстим или филграстим.

4. Способ по п. 1 или 2, в котором указанное лекарственное средство Г-КСФ выбрано из Нейпогена (Neupogen®), Теваграстима (Tevagrastim®), Биограстима (Biograstim®), Ратиограстима (Ratiograstim®), Зарксио (Zarxio®), Филграстима Гексала (Filgrastim Hexal®), Неуласты (Neulasta®), Граноцита (Granocyte®), Нейтрогина (Neutrogin®), Неу-апа (Neu-up®), Ролонтиса (Rolontis®), Аидуо (Aiduo) (мекапэгфилграстима, Hengrui) и Фулфилы (Fulphila®).

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором указанное лекарственное средство Г-КСФ представляет собой пэгфилграстим.

6. Способ по п. 1, в котором общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 6 мг.

7. Способ по п. 1, в котором общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1,5 мг.

8. Способ по п. 1, в котором общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ за 21-суточный цикл составляет 3 мг.

9. Способ по п. 1, в котором общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ за 21-суточный цикл составляет 6 мг.

10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят в виде однократной дозы за 21-суточный цикл.

11. Способ по любому из пп. 1-9, в котором указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят в виде двух или более доз за 21-суточный цикл.

12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят с применением нательного инъектора.

13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят подкожно.

14. Способ по любому из пп. 1-13, включающий введение указанного лекарственного средства Г-КСФ, когда пациент имеет абсолютное количество нейтрофилов, составляющее менее чем примерно 1,5 × 10⁹/л.

15. Способ по любому из пп. 1-14, включающий введение однократной дозы плинабулина за 21-суточный цикл лечения.

16. Способ по любому из пп. 1-15, включающий введение плинабулина в общей дозе, составляющей 20 мг/м² за 21-суточный цикл.

17. Способ по любому из пп. 1-16, в котором указанная химиотерапия включает введение доцетаксела без какого-либо другого химиотерапевтического агента.

18. Способ по любому из пп. 1-16, в котором указанная химиотерапия включает введение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC); доцетаксела и циклофосфамида (TC); доксорубицина и циклофосфамида (AC); доцетаксела и доксорубицина (ТА); доцетаксела; доксорубицина или циклофосфамида.

19. Способ по любому из пп. 1-16, в котором указанная химиотерапия не включает доцетаксел.

20. Способ по любому из пп. 1-19, в котором пациент страдает от распространенного или метастатического рака груди, раннего рака груди, немелкоклеточного рака легкого, резистентного метастатического рака предстательной железы.

21. Способ по любому из пп. 1-19, в котором пациент страдает от рака головы и шеи, рака легкого, рака желудка, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака груди, рака почки, рака мочевого пузыря, рака яичника, рака шейки матки, меланомы, глиобластомы, миелоидного лейкоза, миеломы, лимфомы или лейкоза.

22. Способ по любому из пп. 1-21, в котором указанная нейтропения представляет собой нейтропению 3 или 4 степени.

23. Способ по любому из пп. 1-22, в котором указанная нейтропения представляет собой нейтропению 4 степени.

24. Способ по любому из пп. 1-23, включающий уменьшение частоты возникновения нейтропении 3 или 4 степени по меньшей мере на 5%.

25. Способ по любому из пп. 1-24, включающий уменьшение продолжительности нейтропении 3 или 4 степени по меньшей мере примерно в 2 раза.

26. Набор для применения в способе лечения вызванной химиотерапией нейтропении по п. 1, содержащий химиотерапевтический агент, от 1 мг до 80 мг плинабулина и от 0,1 мг до 20 мг Г-КСФ, причем указанные химиотерапия, Г-КСФ и плинабулин обеспечены в отдельных стерильных емкостях.

27. Набор по п. 26, где количество плинабулина составляет менее 50 мг.

28. Набор по п. 26, где количество плинабулина составляет 10 мг.

29. Набор по п. 26, где количество плинабулина составляет 20 мг.

30. Набор по п. 26, где количество плинабулина составляет 30 мг.

31. Набор по п. 26, где количество плинабулина составляет 40 мг.

32. Набор по любому из пп. 26-31, где количество Г-КСФ составляет менее 10 мг.

33. Набор по любому из пп. 26-32, где количество Г-КСФ составляет 6 мг.

34. Набор по любому из пп. 26-32, где количество Г-КСФ составляет 3 мг.

35. Набор по любому из пп. 26-32, где количество Г-КСФ составляет 1,5 мг.

36. Способ уменьшения боли в костях, вызванной лекарственным средством Г-КСФ, включающий введение эффективного количества плинабулина, где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии.

37. Способ ослабления эффекта иммуносупрессии, вызванного лекарственным средством Г-КСФ, включающий введение эффективного количества плинабулина, где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии.

38. Способ лечения вызванной химиотерапией нейтропении или стимулирования выживания нейтрофилов, включающий один или более циклов режима химиотерапии, при этом каждый цикл указанного режима химиотерапии независимо включает:

введение одного или более химиотерапевтических агентов на 1-е сутки,

введение плинабулина на 1-е сутки и

введение одного или более лекарственных средств Г-КСФ на 2-е сутки,

причем плинабулин вводят в течение 30 минут после введения указанных одного или более химиотерапевтических агентов,

общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл.

39. Способ по п. 38, включающий от двух до четырех циклов указанного режима химиотерапии.

40. Способ по п. 38, в котором каждый цикл указанного режима химиотерапии независимо продолжают вплоть до 30 суток.

41. Способ по п. 38, в котором каждый цикл указанного режима химиотерапии продолжают 21 сутки.

42. Способ по п. 38, в котором указанные один или более химиотерапевтических агентов независимо в каждом цикле указанного режима химиотерапии выбраны из группы, состоящей из доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида.

43. Способ по п. 41, в котором плинабулин независимо в каждом цикле указанного режима химиотерапии вводят в виде однократной дозы или многократных доз.

44. Способ по п. 38, в котором указанные одно или более лекарственных средств Г-КСФ независимо в каждом цикле указанного режима химиотерапии выбраны из группы, состоящей из Neupogen®, Tevagrastim®, Biograstim®, Ratiograstim®, Zarxio®, Filgrastim Hexal®, Neulasta®, Granocyte®, Neutrogin®, Neu-up®, Rolontis®, Aiduo (мекапэгфилграстима, Hengrui) и Fulphila®.

45. Способ по п. 38, в котором указанные одно или более лекарственных средств Г-КСФ представляют собой пэгфилграстим или филграстим.

46. Способ по п. 38, в котором указанные одно или более лекарственных средств Г-КСФ независимо в каждом цикле указанного режима химиотерапии вводят в виде однократной дозы или многократных доз.

47. Применение плинабулина в комбинации с одним или более лекарственными средствами Г-КСФ для лечения вызванной химиотерапией нейтропении, где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии.

48. Применение плинабулина в комбинации с одним или более лекарственными средствами Г-КСФ для стимулирования выживания нейтрофилов, где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии.

49. Применение плинабулина для уменьшения боли в костях, вызванной лекарственным средством Г-КСФ, где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии.

50. Применение плинабулина для ослабления эффекта иммуносупрессии, вызванного лекарственным средством Г-КСФ, где общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл; где указанное лекарственное средство Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения химиотерапии, где плинабулин вводят в течение 30 минут после введения химиотерапии.

51. Применение плинабулина в комбинации с одним или более лекарственными средствами Г-КСФ для лечения вызванной химиотерапией нейтропении или стимулирования выживания нейтрофилов в одном или более циклах режима химиотерапии, при этом каждый цикл указанного режима химиотерапии независимо включает:

введение одного или более химиотерапевтических агентов на 1-е сутки,

введение плинабулина на 1-е сутки и

введение одного или более лекарственных средств Г-КСФ на 2-е сутки,

причем плинабулин вводят в течение 30 минут после введения указанных одного или более химиотерапевтических агентов,

общая доза указанного лекарственного средства Г-КСФ, применяемого за 21-суточный цикл, составляет 1-8 мг и общая доза плинабулина составляет 19-22,5 мг/м² за 21-суточный цикл.