ОПТИЧЕСКИ ЧИСТОЕ ОКСАСПИРО-ЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРРОЛОПИРАЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D487/04 A61K31/4162 A61K31/4439 A61K31/4433 A61P29/00 A61P25/04 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Настоящее раскрытие относится к классу оптически чистых оксаспиро-замещенных производных пирролопиразола, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим производные, их применению в качестве терапевтических средств, в частности, в качестве агонистов рецептора MOR, и их применению в получении лекарственных средств для лечения и предупреждения боли и заболеваний, связанных с болью.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Опиоидные рецепторы представляют собой важный класс рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), с которыми связываются эндогенные опиоидные пептиды и опиоидные лекарственные средства. Эндогенные опиоидные пептиды представляют собой опиоидоподобные активные вещества, которые естественным образом вырабатываются у млекопитающих, а известные эндогенные опиоидные пептиды в широком смысле подразделяются на энкефалины, эндорфины, динорфины и неоэндорфины. Соответствующие опиоидные рецепторы, а именно μ (MOR) рецептор, δ (DOR) рецептор, κ (KOR) рецептор и т.п., присутствуют в центральной нервной системе. Исследованиями установлено, что обезболивающий эффект эндогенных опиоидных пептидов в основном зависит от уровня экспрессии опиоидных рецепторов, мишеней, на которые действуют обезбаливающие эффекты опиоидных лекарственных средств, а также эндогенных опиоидных пептидов.

[0003] Текущие исследования предполагают, что GPCR опосредуют и регулируют физиологические функции в основном двумя сигнальными путями: сигнальным путем G-белка и сигнальным путем β-аррестина. После того, как обычный агонист GPCR связывается с рецептором, активируется сигнальный путь G-белка, который включает системы вторичных мессенджеров, такие как ионы кальция, аденилциклазу (АС) и митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК), в то время как β-лиганд, связанный с аррестином, в основном активирует сигнальный путь β-аррестина. Опосредуя ответы GPCR, β-аррестин в основном действует следующим образом: 1) в качестве негативного регулятора он действует вместе с рецептором киназы, связанным с G-белком (GRK), чтобы снизить чувствительность GPCR и остановить передачу сигнала G-белка; 2) в качестве каркасного белка он рекрутирует эндоцитарные белки и индуцирует эндоцитоз GPCR; и 3) в качестве адаптерного белка он образует комплекс с нижестоящими сигнальными молекулами GPCR для активации молекул передачи сигнала, таких как МАРК, протеинтирозинкиназа Src и Akt, независимым от G-белка способом. Различия в стимулированной лигандом передаче сигналов G-белка и/или передаче сигналов β-аррестина в конечном счете определяют лиганд-специфические клеточные биологические эффекты GPCR.

[0004] MOR является мишенью действия эндогенных энкефалинов и опиоидных обезбаливающих средств, таких как морфин. Ранние исследования показали, что эндогенные энкефалины и опиоидные лекарственные средства, такие как эторфин, могут активировать G-белки и запускать эндоцитоз рецепторов, но морфин совсем не запускает эндоцитоз рецепторов, потому что морфин слишком слаб, чтобы бороться с фосфорилированием MOR, и может захватывать только следовые количества β-аррестина на клеточной мембране (Zhang et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95(12): 7157-7162). Такие лиганды осуществляют свои физиологические функции исключительно через сигнальный путь G-белка, а не через сигнальный путь β-аррестина. Исследования показали, что обезболивающий эффект при посредничестве передачи сигналов G-белка сильнее и сохраняется в течение более длительного времени после инъекции морфина мышам с нокаутом по β-аррестину-2 (Bohn et al., Science, 1999). Можно ожидать, что если такие лиганды в значительной степени отрицательно связаны с β-аррестином и могут даже избежать снижения чувствительности рецепторов, опосредованного β-аррестином, лиганды могут приводить к длительной передаче сигналов G-белком и более сильным обезболивающим эффектам.

[0005] В настоящее время агонисты MOR раскрыты в патентных заявках WO 2017106547, WO 2017063509, WO 2012129495, WO 2017106306 и т.д.

[0006] Длительное использование опиоидных лекарственных средств вызывает толерантность, а также побочные эффекты, такие как угнетение дыхания и запор, которые, как было показано, тесно связаны с функциями β-аррестина. Чтобы уменьшить побочные эффекты опиоидных лекарственных средств, лекарственные средства могут быть разработаны на основе отрицательных лигандов MOR, основанных на β-аррестине, для уменьшения побочных эффектов, опосредованных β-аррестином, и усиления терапевтических эффектов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Целью настоящего раскрытия является создание соединения с новой структурой, которое можно применять в качестве агониста рецептора MOR.

[0008] В первом аспекте в настоящем раскрытии предложено соединение, представленное в формуле (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство:

[0009] где

[0010] каждый из R_a и R_b независимо представляет собой водород, галоген (предпочтительно F или Cl), С_1-6 алкил (предпочтительно С_1-3 алкил), галогенированный C_1-6 алкил (предпочтительно галогенированный C_1-3 алкил), или галогенированный C_1-6 алкоксил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкоксил); или R_a и R_b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо или трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо, в котором каждое четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо и трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо не замещено или замещено одной, двумя или тремя замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из циано, гидроксила, гидроксиметила, цианометила, галогена, С_1-3 алкоксила, С_1-3 алкила, -СО(С_1-3 алкила), CONR_a1R_b1, NR_a1R_b1, -NHCO(C_1-3 алкила), -NHSO₂NR_a1R_b1, -NHSO₂(C_1-3 алкила), -NHSO₂NR_a1R_b1 и -NHSO₂(C₃-₆ циклоалкила);

[0011] R_c представляет собой водород, галоген (предпочтительно F или Cl), C_1-6 алкил (предпочтительно С_1-3 алкил), С_2-6 алкенил (предпочтительно С_2-4 алкенил), С_2-6 алкинил (предпочтительно С_2-4 алкинил), С_1-6 алкоксил (предпочтительно C_1-3 алкоксил), галогенированный C_1-6 алкил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкил), галогенированный C_1-6 алкоксил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкоксил), -CO(C_1-6 алкил) (предпочтительно -CO(C_1-3 алкил)), -CONR_a1R_b1, NR_a1R_b1, -NHCO(C_1-6 алкил) (предпочтительно -NHCO(C_1-3 алкил)), -NHCONR_a1R_1b -NHSO₂(C_1-3 алкил), -NHSO₂NR_a1R_1b -NHSO₂(C₃-₆ циклоалкил), -SO₂(C_1-3 алкил), -SO₂NR_a1R_b1, четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, С_6-10 арил или пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил, в котором каждое четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, С_6-10 арил и пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил не замещены или замещены одной, двумя или тремя замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из циано, гидроксила, гидроксиметила, цианометила, галогена, С_1-3 алкоксила, С_1-3 алкила, -CO(С_1-3 алкил), -CONR_alR_1b, NR_alR_1b, -NHCO(С_1-3 алкила), -NHCONR_alR_1b.], -NHSO₂(C_1-3 алкила), -NHSO₂NR_alR_bl и -NHSO₂(C₃-₆ циклоалкила);

[0012] каждый из R_a1 и R_b1 независимо представляет собой водород, С_1-6 алкил (предпочтительно С_1-3 алкил), галогенированный С_1-6 алкил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкил), С_3-6 циклоалкил или четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо; или R_a1 и R_b1 вместе со связанным с ними атомом азота образуют четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, в котором четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо не замещено или замещено одной, двумя или тремя группами С_1-3 алкила; и

[0013] * указывает на конфигурацию R или S.

[0014] В другом предпочтительном варианте осуществления соединение, представленное в формуле (I), имеет структуру, представленную в формуле (I-а) или в формуле (I-б):

[0015] В другом предпочтительном варианте осуществления R_a и R_b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, которое выбрано из группы, состоящей из азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1 -диоксида и тетрагидропирана.

[0016] В другом предпочтительном варианте осуществления R_a и R_b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо, которое выбрано из группы, состоящей из циклопропильного кольца, циклобутильного кольца, циклопентильного кольца и циклогексильного кольца.

[0017] В другом предпочтительном варианте осуществления пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил, связанный с R_c, выбран из тиофена, фурана, тиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина.

[0018] В другом предпочтительном варианте осуществления четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, связанное с R_c, выбрано из группы, состоящей из азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана.

[0019] В другом предпочтительном варианте осуществления четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, связанное с R_a1 и R_b1, выбрано из группы, состоящей из азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана.

[0020] В другом предпочтительном варианте осуществления четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, связанное с R_a1 и R_b1, выбраны из группы, состоящей из азетидина, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина и тиоморфолин-1,1-диоксида.

[0021] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R_a и R_b независимо представляет собой водород, галоген или С_1-3 алкил; или R_a и R_b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо.

[0022] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R_a и R_b независимо представляет собой водород, фтор, метил или этил.

[0023] В другом предпочтительном варианте осуществления R_a и R_b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо или циклопентильное кольцо.

[0024] В другом предпочтительном варианте осуществления R_c представляет собой водород, галоген, С_1-3 алкил, С_1-3 алкоксил или галогенированный C_1-3 алкил.

[0025] В другом предпочтительном варианте осуществления R_c представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0026] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R_a и R_b независимо представляет собой водород, фтор или метил; и R_c представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0027] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R_a и R_b представляют собой метил; и R_c представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0028] В другом предпочтительном варианте осуществления R_a и R_b представляют собой фтор; и R_c представляет собой водород, фтор, метил или этил.

[0029] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R_a и R_b представляют собой водород; и R_c представляет собой водород, фтор, метил, этил или трифторметил.

[0030] В другом предпочтительном варианте осуществления R_a представляет собой водород; R_b представляет собой метил; и R_c представляет собой метил или этил.

[0031] В другом предпочтительном варианте осуществления R_a и R_b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо или циклопентильное кольцо; и R_c представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0032] Во втором аспекте в настоящем раскрытии предложено соединение, представленное в формуле (II), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство:

[0033] где

[0034] каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, галоген (предпочтительно F или Cl), C_1-6 алкил (предпочтительно C_1-3 алкил), галогенированный C_1-6 алкил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкил), или галогенированный С_1-6 алкоксил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкоксил); или R₁ и R₂ вместе со связанным с ними атомом углерода образуют четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо или трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо, где каждое четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо и трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо не замещено или замещено одной, двумя или тремя замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из циано, гидроксила, гидроксиметила, цианометила, галогена, С_1-3 алкоксила, С_1-3 алкила, -CO(C_1-3 алкила), -CONR₁₁R₁₂, NR₁₁R₁₂, -NHCO(C_1-3 алкила), -NHCONR₁₁R₁₂, -NHSO₂(C_1-3 алкила), -NHSO₂NR₁₁R₁₂ и -NHSO₂(C₃-₆ циклоалкила);

[0035] R₃ представляет собой водород, галоген (предпочтительно F или Cl), C_1-6 алкил (предпочтительно C_1-3 алкил), С₂-₆ алкенил (предпочтительно С₂-₄ алкенил), C_2-6 алкинил (предпочтительно С_2-4 алкинил), C_1-6 алкоксил (предпочтительно С_1-3 алкоксил), галогенированный С_1-6 алкил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкил), галогенированный С_1-6 алкоксил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкоксил), -CO(C_1-6 алкил) (предпочтительно -CO(C_1-3 алкил)), -CONR₁₁R₁₂, NR₁₁R₁₂, -NHCO(C_1-6 алкил) (предпочтительно -NHCO(С_1-3 алкил)), -NHCONR₁₁R₁₂, -NHSO₂(С_1-3 алкил), -NHSO₂NR₁₁R₁₂, -NHSO₂(C₃-₆ циклоалкил), -SO₂(C_1-3 алкил), -SO₂NR₁₁R₁₂, четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, С_6-10 арил или пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил и четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, С_6-10 арил, где каждое четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, С_6-10 арил и пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил не замещены или замещены одной, двумя или тремя замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из циано, гидроксила, гидроксиметила, цианометила, галогена, С_1-3 алкоксила, С_1-3 алкила, -СО(С_1-3 алкила), -CONR₁₁R₁₂, NR₁₁R₁₂, -NHCO(С_1-3 алкила), -NHCONR₁₁R₁₂, -NHSO₂(С_1-3 алкила), -NHSO₂NR₁₁R₁₂ и -NHSO₂(C_3-6 циклоалкила);

[0036] каждый из R₁₁ и R₁₂ независимо представляет собой водород, С_1-6 алкил (предпочтительно С_1-3 алкил), галогенированный C_1-6 алкил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкил), С_3-6 циклоалкил или четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо; или R₁₁ и R₁₂ вместе со связанным с ними атомом азота образуют четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, где четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо не замещено или замещено одной, двумя или тремя группами С_1-3 алкила; и

[0037] * указывает на конфигурацию R или S.

[0038] В другом предпочтительном варианте осуществления соединение, представленное в формуле (II), имеет структуру, представленную в формуле (II-а) или в формуле (II-б):

[0039] В другом предпочтительном варианте осуществления R₁ и R₂ вместе со связанным с ними атомом углерода образуют четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, которое выбрано из группы, состоящей из азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, ти ом орф олин-1,1-диоксид а и тетрагидропирана.

[0040] В другом предпочтительном варианте осуществления R₁ и R₂ вместе со связанным с ними атомом углерода образуют трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо, которое выбрано из группы, состоящей из циклопропильного кольца, циклобутильного кольца, циклопентильного кольца и циклогексильного кольца.

[0041] В другом предпочтительном варианте осуществления пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил связанный с R₃, выбран из группы, состоящей из тиофена, фурана, тиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина.

[0042] В другом предпочтительном варианте осуществления четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, связанное с R₃, выбрано из группы, состоящей из азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана.

[0043] В другом предпочтительном варианте осуществления четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, связанное с R₁₁ и R₁₂, выбрано из группы, состоящей из азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана.

[0044] В другом предпочтительном варианте осуществления R₁₁ и R₁₂ вместе со связанным с ними атомом азота образуют четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, которое выбрано из группы, состоящей из азетидина, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина и тиоморфолин-1,1-диоксида.

[0045] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, галоген, или С_1-3 алкил; или R₁ и R₂ вместе со связанным с ними атомом углерода образуют трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо.

[0046] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, фтор, метил или этил.

[0047] В другом предпочтительном варианте осуществления R₁ и R₂ вместе со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо или циклопентильное кольцо.

[0048] В другом предпочтительном варианте осуществления R₃ представляет собой водород, галоген, С_1-3 алкил, С_1-3 алкоксил или галогенированный С_1-3 алкил.

[0049] В другом предпочтительном варианте осуществления R₃ представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0050] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, фтор или метил; и R₃ представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0051] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R₁ и R₂ представляют собой метил; и R₃ представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0052] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R₁ и R₂ представляют собой фтор; и R₃ представляет собой водород, фтор, метил или этил.

[0053] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R₁ и R₂ представляют собой водород; и R₃ представляет собой водород, фтор, метил, этил или трифторметил.

[0054] В другом предпочтительном варианте осуществления R₁ представляет собой водород; R₂ представляет собой метил; и R₃ представляет собой метил или этил.

[0055] В другом предпочтительном варианте осуществления R₁ и R₂ вместе со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо или циклопентильное кольцо; и R₃ представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0056] В другом предпочтительном варианте осуществления четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо выбрано из следующих структур:

и атомы водорода в

четырех-шестичленном насыщенном моногетероциклическом кольце необязательно замещены одной, двумя или тремя замещающими группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из циано, гидроксила, гидроксиметила, цианометила, галогена, C_1-3 алкоксила, С_1-3 алкила, -CO(C_1-3 алкила), -CONR_a1R_b1, NR_a1R_b1, -NHCO(С_1-3 алкила), -NHCONR_a1R_b1, -NHSO₂(С_1-3 алкила), -NHSO₂NR_a1R_b1 и -NHSO₂(C_3-6 циклоалкила).

[0057] В другом предпочтительном варианте осуществления пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил, связанный с R_c или R₃, выбран из следующих структур:

и пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил, необязательно замещен одной, двумя или тремя замещающими группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из циано, гидроксила, гидроксиметила, цианометила, галогена, C_1-3 алкоксила, C_1-3 алкила, -CO(C_1-3 алкила), -CONR_a1R_1b, NR_a1R_1b, -NHCO(C_1-3 алкила), -NHCONR_a1R_b1, -NHSO₂(C_1-3 алкила), -NHSO₂NR_a1R_b1 и -NHSO₂(C_3-6 циклоалкила).

[0058] В другом предпочтительном варианте осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из:

[0059] В третьем аспекте в настоящем раскрытии предложена фармацевтическая композиция, которая включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство в соответствии с первым или вторым аспектом настоящего раскрытия, и фармацевтически приемлемый носитель.

[0060] В четвертом аспекте в настоящем раскрытии предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в соответствии с первым или вторым аспектом настоящего раскрытия, или фармацевтической композиции в соответствии с третьим аспектом настоящего раскрытия при производстве лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения заболевания, опосредованного агонистом рецептора MOR.

[0061] В пятом аспекте в настоящем раскрытии предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в соответствии с первым или вторым аспектом настоящего раскрытия, или фармацевтической композиции в соответствии с третьим аспектом настоящего раскрытия при производстве лекарственного препарата для активации или противодействия рецепторам MOR.

[0062] В шестом аспекте в настоящем раскрытии предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в соответствии с первым или вторым аспектом настоящего раскрытия, или фармацевтической композиции в соответствии с третьим аспектом настоящего раскрытия при производстве лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения боли и заболевания, связанного с болью.

[0063] В другом предпочтительном варианте осуществления заболевание, опосредованное агонистом рецептора MOR, выбрано из группы, состоящей из боли, иммунной дисфункции, воспаления, рефлюкса пищевода, неврологических и психических заболеваний, урологических и репродуктивных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и респираторных заболеваний, предпочтительно боли.

[0064] В другом предпочтительном варианте осуществления боль выбрана из группы, состоящей из послеоперационной боли, боли, вызванной раком, невропатической боли, травматической боли и боли, вызванной воспалением.

[0065] В другом предпочтительном варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака шейки матки, рака кожи, рака предстательной железы, рака яичников, опухоли маточной трубы, опухоли яичника, гемофилии и лейкемии.

[0066] В седьмом аспекте в настоящем раскрытии предложен способ предупреждения и/или лечения заболевания, опосредованного агонистом рецептора MOR, который включает: введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в соответствии с первым или вторым аспектом настоящего раскрытия, или фармацевтической композиции в соответствии с третьим аспектом настоящего раскрытия.

[0067] В восьмом аспекте в настоящем раскрытии предложен способ предупреждения и/или лечения боли и заболевания, связанного с болью, который включает: введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в соответствии с первым или вторым аспектом настоящего раскрытия, или фармацевтической композиции в соответствии с третьим аспектом настоящего раскрытия.

[0068] В другом предпочтительном варианте осуществления заболевание, опосредованное агонистом рецептора MOR, выбрано из группы, состоящей из боли, иммунной дисфункции, воспаления, рефлюкса пищевода, неврологических и психических заболеваний, урологических и репродуктивных заболеваний, и сердечно-сосудистых заболеваний, и респираторных заболеваний, предпочтительно боли.

[0069] В другом предпочтительном варианте осуществления боль выбрана из группы, состоящей из послеоперационной боли, боли, вызванной раком, невропатической боли, травматической боли и боли, вызванной воспалением.

[0070] В другом предпочтительном варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака шейки матки, рака кожи, рака предстательной железы, рака яичников, опухоли маточной трубы, опухоли яичника, гемофилии и лейкемии.

[0071] В девятом аспекте в настоящем раскрытии предложен способ получения соединения, представленного в формуле (I), который включает следующие шаги:

[0072] проведение восстановительного аминирования соединения 16 и соединения, представленного в формуле (I-1), с получением соединения, представленного в формуле (I),

[0073] где группы в каждой формуле являются такими, как определено в описании.

[0074] В других предпочтительных вариантах осуществления соединение, представленное в формуле (I-1), имеет структуру, представленную в формуле (I-1а) или (I-1б):

[0075] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R_a и R_b независимо представляет собой водород, фтор или метил; или R_a и R_b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо или циклопентильное кольцо; и R_c представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0076] В другом предпочтительном варианте осуществления восстановительное аминирование проводят в восстановительной системе, содержащей инертный растворитель, и восстановитель.

[0077] В другом предпочтительном варианте осуществления инертный растворитель представляет собой C_1-4 алкиловый спирт, толуол, ксилол, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, ацетонитрил, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид или их комбинацию.

[007S] В другом предпочтительном варианте осуществления восстановитель выбран из группы, состоящей из боргидрида тетрабутиламмония, малонилоксиборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия, боргидрида натрия, боргидрида лития, боргидрида калия и борана.

[0079] В десятом аспекте в настоящем раскрытии предложен способ получения соединения, представленного в формуле (II), который включает следующие шаги:

[0080] проведение восстановительного аминирования соединения 16 и соединения, представленного в формуле (II-1), с получением соединения, представленного в формуле (II),

[0081] где группы в каждой формуле являются такими, как определено в описании.

[0082] В другом предпочтительном варианте осуществления соединение, представленное в формуле (II-1), имеет структуру, представленную в формуле (II-1а) или (П-1б):

[0083] В другом предпочтительном варианте осуществления каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, фтор или метил; или R₁ и R₂ вместе со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо или циклопентильное кольцо; и R₃ представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0084] В другом предпочтительном варианте осуществления восстановительное аминирование проводят в реакционной системе, содержащей инертный растворитель, и восстановитель.

[0085] В другом предпочтительном варианте осуществления инертный растворитель представляет собой С_1-4 алкиловый спирт, толуол, ксилол, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диокеан, диэтиловый эфир, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, ацетонитрил, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид или их комбинации.

[0086] В другом предпочтительном варианте осуществления восстановитель выбран из группы, состоящей из боргидрида тетрабутиламмония, малонилоксиборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия, боргидрида натрия, боргидрида лития, боргидрида калия и борана.

[0087] В одиннадцатом аспекте в настоящем раскрытии предложено соединение, представленное в формуле (III), или его соль, энантиомер, диастереомер, рацемат или смесь диастереомеров:

[0088] где

[0089] каждый из R_la и R_1b независимо представляет собой водород, галоген (предпочтительно F или Cl), С_1-6 алкил (предпочтительно С_1-3 алкил), галогенированный С_1-6 алкил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкил), или галогенированный С_1-6 алкоксил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкоксил); или R_a и R_b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо или трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо, где каждое четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо и трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо не замещено или замещено одной, двумя или тремя замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из циано, гидроксила, гидроксиметила, цианометила, галогена, С_1-3 алкоксила, С_1-3 алкила, -СО(С_1-3 алкила), -CONR_a1R_b1, NR_a1R_b1, -NHCO(C_1-3 алкила), -NHCONR_a1R_b1, -NHSO₂(С_1-3 алкила), -NHSO₂NR_a1R_b1 и -NHSO₂(C₃.₆ циклоалкила);

[0090] R_1b представляет собой водород, галоген (предпочтительно F или Cl), C_1-6 алкил (предпочтительно С_1-3 алкил), С_2-6 алкенил (предпочтительно С₂-₄ алкенил), С_2-6 алкинил (предпочтительно С₂-₄ алкинил), С_1-6 алкоксил (предпочтительно С_1-3 алкоксил), галогенированный C_1-6 алкил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкил), галогенированный С_1-6 алкоксил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкоксил), -CO(C_1-6 алкил) (предпочтительно -CO(C_1-3 алкил)), -CONR_a1R_b1, NR_a1R_b1, -NHCO(C_1-6 алкил) (предпочтительно -NHCO(C_1-3 алкил)), -NHCONR_a1R_b1, -NHSO₂(С_1-3 алкил), -NHSO₂NR_a1R_b1, -NHSO₂(C₃-₆ циклоалкил), -SO₂(C_1-3 алкил), -SO₂NR_a1R_b1, четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, С_6-10 арил или пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил, где каждое четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, С_6-10 арил и пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил не замещены или замещены одной, двумя или тремя замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из циано, гидроксила, гидроксиметила, цианометила, галогена, С_1-3 алкоксила, С_1-3 алкила, -CO(C_1-3 алкила), -CONR_a1R_b1, NR_a1R_b1, -NHCO(С_1-3 алкила), -NHCONR_a1R_b1, -NHSO₂(С_1-3 алкила), -NHSO₂NR_a1R_b1 и -NHSO₂(C_3-6 циклоалкила); и

[0091] каждый из R_a1 и R_b1 независимо представляет собой водород, С_1-6 алкил (предпочтительно С_1-3 алкил), галогенированный C_1-6 алкил (предпочтительно галогенированный С_1-3 алкил), С_3-6 циклоалкил или четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо; или R_a1 и R_b1 вместе со связанным с ними атомом азота образуют четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, где четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо не замещено или замещено одной, двумя или тремя группами С_1-3 алкила.

[0092] В некоторых вариантах осуществления каждый из R_1a и R_1b независимо представляет собой водород, галоген, или С_1-3 алкил; или R_1a и R_1b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо.

[0093] В некоторых вариантах осуществления каждый из R_1a и R_1b независимо представляет собой водород, фтор, метил или этил.

[0094] В некоторых вариантах осуществления R_1a и R_1b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо или циклопентильное кольцо.

[0095] В некоторых вариантах осуществления R_1c представляет собой водород, галоген, С_1-3 алкил, С_1-3 алкоксил или галогенированный С_1-3 алкил.

[0096] В некоторых вариантах осуществления R_1c представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0097] В некоторых вариантах осуществления каждый из R_1a и R_1b независимо представляет собой водород, фтор или метил; и R_1c представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0098] В некоторых вариантах осуществления каждый из R_1a и R_1b представляют собой метил; и R_1c представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0099] В некоторых вариантах осуществления каждый из R_1a и R_1b представляют собой фтор; и R_1c представляет собой водород, фтор, метил или этил.

[0100] В некоторых вариантах осуществления каждый из R_1a и R_1b представляют собой водород; и R_1c представляет собой водород, фтор, метил, этил или трифторметил.

[0101] В некоторых вариантах осуществления R_1a представляет собой водород; R_1b представляет собой метил; и R_1c представляет собой метил или этил.

[0102] В некоторых вариантах осуществления R_1a и R_1b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо или циклопентильное кольцо; и R_1c представляет собой водород, фтор, метил, этил, метокси или трифторметил.

[0103] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное в формуле (III), имеет структуру, представленную в формуле (I-1) или в формуле (II-1):

[0104] где R_a, R_b и R_c в формуле (1-1) являются такими, которые определены в соединении, представленном в формуле (I); R₁, R₂ и R₃ в формуле (II-1) являются такими, которые определены в соединении, представленном в формуле (II); и * представляет собой хиральный атом углерода в конфигурации R или S.

[0105] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное в формуле (I-1), имеет структуру, представленную в формуле (I-1а) или в формуле (I-1б); и соединение, представленное в формуле (II-1), имеет структуру, представленную в формуле (II-1а) или в формуле (II-1б):

[0106] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное в формуле (I-1а), выбрано из следующих структур:

[0107] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное в формуле (I-1б), выбрано из следующих структур:

[0108] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное в формуле (II-1а), выбрано из следующих структур:

[0109] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное в формуле (II-1б), выбрано из следующих структур:

[0110] Настоящее раскрытие также относится к способам получения соединений, представленных в формуле (I-а), формуле (I-б), формуле (II-а) и формуле (II-б), или их солей и таким образом синтезируются практически оптически чистые оксаспиро-замещенные производные пирролопиразола, причем производное практически не содержит других стереоизомеров. Существует необходимость в получении таких соединений в форме практически чистого стереоизомера с изомерной чистотой по меньшей мере 98% э.и., наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% э.и. Значение изомерного избытка определяется как количественное измерение процентного содержания основного изомера, превышающего процентное содержание второстепенных изомеров, которые существуют одновременно с основным изомером, и может быть легко измерено с помощью соответствующих способов, установленных и известных в этой области техники, таких как хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), хиральная газовая хроматография (ГХ) и ядерный магнитный резонанс (ЯМР) с использованием реактивов хирального сдвига.

[0111] Следует понимать, что в рамках настоящего раскрытия вышеуказанные технические признаки настоящего раскрытия и технические признаки, конкретно описанные ниже (например, варианты осуществления), могут быть объединены друг с другом для создания новых или предпочтительных технических решений. Из-за ограничений по объему они не будут повторяться в данном документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0112] ФИГ. 1 представляет собой структурную схему монокристаллов соединения V5.

[0113] ФИГ. 2 представляет собой структурную схему монокристаллов соединения V6.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0114] Благодаря масштабным и глубоким исследованиям изобретатели неожиданно обнаружили такие оптически чистые оксаспиро-замещенные производные пирролопиразола, которые обладают не только превосходным обезболивающим действием, но и хорошей погрешностью измерения. К тому же, соединения по настоящему раскрытию обладают превосходными фармакокинетическими свойствами. Таким образом, ожидается, что эти соединения будут разработаны в качестве лекарственных средств для лечения и предупреждения боли и заболеваний, связанных с болью. На этом основании изобретатели завершили настоящее раскрытие.

[0115] Определение терминов

[0116] Используемый в данном документе термин «алкил» относится к линейной и разветвленной насыщенной алифатической гидрокарбильной группе. C_1-10 алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительным является С_1-6 алкил, и более предпочтительным является С_1-3 алкил, которые имеют аналогичные определения. Примеры алкила более предпочтительно включают, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2.2- диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3.3- диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил, их различные разветвленные изомеры и т.д.

[0117] Используемый в данном документе термин «алкенил» относится к линейной или разветвленной ненасыщенной алифатической углеводородной группе, имеющей углерод-углеродные двойные связи (С=С), которая предпочтительно содержит от 2 до 10 атомов углерода (С_2-10), более предпочтительно содержит от 2 до 6 атомов углерода (С_2-6) и еще более предпочтительно содержит от 2 до 4 атомов углерода (С_2-4). Примеры алкенила включают, но без ограничения, винил, пропенил, изопропенил, н-бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил и т.д.

[0118] Используемый в данном документе «алкинил» относится к линейной и разветвленной ненасыщенной алифатической углеводородной группе, имеющей углерод-углеродные тройные связи, которая предпочтительно содержит от 2 до 10 атомов углерода (С_2-10), более предпочтительно содержит от 2 до 6 атомов углерода (С_2-6) и еще более предпочтительно содержит от 2 до 4 атомов углерода (С₂-₄). Примеры алкинила включают, но без ограничения, этинил, пропинил, н-бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил и т.д.

[0119] Используемые в данном документе термины «циклоалкил» и «циклоалкильное кольцо» могут использоваться взаимозаменяемо, и оба они относятся к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим или полициклическим углеводородным группам. «С₃-₈ циклоалкил» относится к циклической гидрокарбильной группе, имеющей от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительным является C₃-₆ циклоалкил, который имеет аналогичное определение. Примеры циклоалкила включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т.д., а циклопропил, циклопентил и циклогексенил являются предпочтительными.

[0120] Используемый в данном документе термин «спирокольцо» относится к полициклической группе, в которой моноциклические кольца имеют один общий атом углерода (называемый спироатомом), эти моноциклические кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. По количеству колец спирокольца делятся на спиробициклические кольца и спирополициклические кольца, причем спиробициклические кольца являются предпочтительными. Четырехчленное/пятичленное, пятичленное/пятичленное или пятичленное/шестичленное спиробициклическое кольцо является более предпочтительным. Например:

[0121] Используемый в данном документе термин «спирогетероциклическое кольцо» относится к полициклическому углеводороду, в котором моноциклические кольца имеют один общий атом (называемый спироатомом), один или два кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), а другие атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Эти кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. По количеству колец спирогетероциклические кольца делятся на бициклические спирогетероциклические кольца и полициклические спирогетероциклические кольца, причем бициклические спирогетероциклические кольца являются предпочтительными. Четырехчленное/пятичленное, пятичленное/пятичленное или пятичленное/шестичленное бициклическое спирогетероциклическое кольцо является более предпочтительным. Например:

[0122] Используемый в данном документе термин «мостиковое кольцо» относится к полициклической группе, в которой два или более общих атома углерода являются общими, при этом общие атомы углерода называются мостиковыми атомами углерода, и два мостиковых атома углерода могут быть связаны углеродной цепью или связью, которая называется мостом. Это мостиковое кольцо может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Бициклическое или трициклическое мостиковые кольца являются предпочтительными. Например:

[0123] Используемый в данном документе термин «мостиковое гетероциклическое кольцо» относится к полициклической группе, в которой два или более общих атома являются общими, один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), а другие атомы кольца представляют собой атомы углерода. Мостиковое гетероциклическое кольцо может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную π-электронную систему. Мостиковые гетеробициклическое или гетеротрициклическое кольца являются предпочтительными. Например:

[0124] Используемый в данном документе термин «восьми-десятичленное бициклическое кольцо» относится к мостиковому кольцу, содержащему два кольца с от 8 до 10 атомов в кольце, а бициклическое кольцо может быть насыщенным полностью углеродным бициклическим кольцом или частично ненасыщенным полностью углеродным бициклическим кольцом. Примеры восьми-десятичленного бициклического кольца включают, но без ограничения,

[0125] Используемый в данном документе термин «восьми-десятичленное гетеробициклическое кольцо» относится к мостиковому гетероциклическому кольцу, содержащему два кольца с от 8 до 10 атомов в кольце, в котором один, два, три, четыре или пять атомов углерода в кольце замещены гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы. Примеры восьми-десятичленного гетеробициклического кольца включают, но без ограничения тетрагидрохинолиновое кольцо, тетрагидроизохинолиновое кольцо, декагидрохинолиновое кольцо и т.д.

[0126] Используемый в данном документе термин «C_1-8 алкоксил» относится к -O-(C_1-8 алкилу), где алкил является таким, как определено выше. Предпочтительным является C_1-6 алкоксил, предпочтительным является С_1-4 алкоксил, а более предпочтительным является С_1-3 алкоксил. Примеры алкоксила включают, но без ограничения, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, изобутокси, пентилокси и т.д.

[0127] Используемый в данном документе термин «С_3-8 циклоалкоксил» относится к -O-(С_3-8 циклоалкилу), где циклоалкил является таким, как определено выше. Предпочтительным является С₃-₆ циклоалкоксил. Примеры циклоалкоксила включают, но без ограничения, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.д.

[0128] Используемые в данном документе термины «С_6-10 арил» и «С_6-10 ароматическое кольцо» могут использоваться взаимозаменяемо, при этом оба относятся к полностью углеродной моноциклической или конденсированной полициклической (то есть кольца имеют общие соседние пары атомов углерода) группе, имеющей сопряженную π-электронную систему и относятся к арильной группе, имеющей от 6 до 10 атомов углерода. Предпочтительными являются фенил и нафтил, а более предпочтительным является фенил.

[0129] Используемый в данном документе термин «одна связь» относится к ковалентной связи, посредством которой связаны две группы.

[0130] Используемый в данном документе термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

[0131] Используемый в данном документе термин «галогенированный» относится к тому, что один или более (например, один, два, три, четыре или пять) атомов водорода в группе замещены галогеном.

[0132] Например, «галогенированный C_1-10 алкил» означает, что алкильная группа замещена одним или более (например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью) атомами галогена, в которых алкил является таким, как определено выше. Предпочтительным является галогенированный C_1-8 алкил, более предпочтительным является галогенированный С_1-6 алкил, более предпочтительным является галогенированный С_1-4 алкил, а еще более предпочтительным является галогенированный С_1-3 алкил. Примеры галогенированного C_1-6 алкила включают, но без ограничения, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил и т.д.

[0133] В другом примере «галогенированный Сыо алкоксил» означает, что алкоксильная группа замещена одним или более (например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью) атомами галогена, в которых алкоксил является таким, как определено выше. Предпочтительным является галогенированный C_1-8 алкоксил, более предпочтительным является галогенированный C_1-6 алкоксил, более предпочтительным является галогенированный С_1-4 алкоксил, а еще более предпочтительным является галогенированный С_1-3 алкоксил. Галогенированные алкоксильные группы включают, но без ограничения, трифторметокси, трифторэтокси, монофторметокси, монофторэтокси, дифторметокси, дифторэтокси и т.д.

[0134] В другом примере «галогенированный С₃-₈ циклоалкил» означает, что циклоалкильная группа замещена одним или более (например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью) атомами галогена, в которых циклоалкил является таким, как определено выше. Предпочтительным является С_3-6 циклоалкил. Примеры включают, но без ограничения, трифторциклопропил, монофторциклопропил, монофторциклогексил, дифторциклопропил, дифторциклогексил и т.д.

[0135] Используемый в данном документе термин «дейтерированный C_1-8 алкил» означает, что алкильная группа замещена одним или более (например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью) атомами дейтерия, в которых алкил является таким, как определено выше. Предпочтительным является дейтерированный С_1-6 алкил, а более предпочтительным является дейтерированный С_1-3 алкил. Примеры дейтерированной алкильной группы включают, но без ограничения, моно-дейтерометил, моно-дейтероэтил, ди-дейтерометил, ди-дейтероэтил, три-дейтерометил, три-дейтероэтил и т.д.

[0136] Используемый в данном документе термин «амино» относится к NH₂, «циано» относится к CN, «нитро» относится к NO₂, «бензил» относится к -СН₂-фенилу, «оксогруппа» относится к =O, «карбоксил» относится к -С(O)ОН, «ацетил» относится к -С(O)СН₃, «гидроксиметил» относится к -СН₂ОН, «гидроксиэтил» относится к -СН₂СН₂ОН или -СНОНСН₃, «гидроксил» относится к -ОН, «тиол» относится к SH и «циклопропилиден» имеет следующую структуру:

[0137] Используемые в данном документе термины «гетероарильное кольцо» и «гетероарил» могут использоваться взаимозаменяемо, оба относятся к группе, имеющей от 5 до 10 атомов в кольце, 6, 10 или 14 общих π-электронов в массиве колец и от 1 до 5 гетероатомов в дополнение к атомам углерода. «Гетероатом» относится к азоту, кислороду или сере. Предпочтительным является пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил или восьми-десятичленный бициклический гетероарил.

[0138] Используемый в данном документе термин «трех-семичленное (четырех-семичленное) насыщенное моноциклическое кольцо» относится к насыщенному полностью углеродному моноциклическому кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов в кольце, а трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо является предпочтительным. Примеры насыщенных моноциклических колец включают, но без ограничения, циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо, циклопентильное кольцо, циклогексильное кольцо, циклогептильное кольцо, циклооктильное кольцо и т.д.

[0139] Используемый в данном документе термин «трех-семичленное (четырех-семичленное) насыщенное моногетероциклическое кольцо» означает, что один, два или три атома углерода в трех-семичленном насыщенном моноциклическом кольце замещены гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или S(O)_t (где t представляет собой целое число от 0 до 2), кольцевой фрагмент -О-О-, -O-S- или -S-S- не включен, а другие атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Предпочтительным является четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо, а более предпочтительным является пяти- или шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо. Пример насыщенного моногетероциклического кольца включает, но без ограничения, пропилен оксид, азетидин, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидропиррол, пиперидин, пирролин, оксазолидин, пиперазин, диоксолан, диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидропиран и т.д.

[0140] Используемые в данном документе термины «пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо» и «пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил» могут использоваться взаимозаменяемо и оба они относятся к моноциклическому гетероарильному кольцу, имеющему 5 или 6 атомов в кольце, которые включают, но без ограничения, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо, тиазоловое кольцо, имидазовое кольцо, оксазоловое кольцо, пирроловое кольцо, пиразоловое кольцо, триазоловое кольцо, 1.2.3-триазоловое кольцо, 1,2,4-триазоловое кольцо, 1,2,5-триазоловое кольцо, 1.3.4-триазоловое кольцо, тетразоловое кольцо, изоксазоловое кольцо, оксадиазоловое кольцо, 1,2,3-оксадиазоловое кольцо, 1,2,4-оксадиазоловое кольцо, 1.2.5-оксадиазоловое кольцо, 1,3,4-оксадиазоловое кольцо, тиадиазоловое кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо и т.д.

[0141] Используемые в данном документе термины «восьми-десятичленное бициклическое гетероарильное кольцо» и «восьми-десятичленный бициклический гетероарил» могут использоваться взаимозаменяемо, и оба они относятся к бициклическому гетероарильному кольцу, содержащему от 8 до 10 атомов в кольце, включая, но без ограничения, бензофуран, бензотиофен, индол, изоиндол, хинолин, изохинолин, индазол, бензотиазол, бензимидазол, хиназолин, хиноксалин, циннолин, фталазин, пиридо[3,2-d]пиримидин, пиридо[2,3-d]пиримидин, пиридо[3,4-d]пиримидин, пиридо[4,3-d]пиримидин, 1,8-нафтиридин, 1,7-нафтиридин, 1,6-нафтиридин и 1,5-нафтиридин.

[0142] Используемый в данном документе термин «замещенный» означает, что каждый из одного или более атомов водорода, предпочтительно от одного до пяти атомов водорода и более предпочтительно от одного до трех атомов водорода в группе независимо замещены соответствующим количеством замещающих групп, то есть замещающие группы находятся только в их возможных химических положениях, и специалисты в данной области техники могут определить (экспериментально или теоретически) возможные или невозможные замены без каких-либо усилий. Например, связывание амино- или гидроксильной группы, имеющей свободные атомы водорода, с атомами углерода, имеющими ненасыщенные (например, олефиновые) связи, может быть нестабильным.

[0143] Если не указано иное, используемая в данном документе фраза «каждая замещающая группа независимо выбрана из...» означает, что, когда более одного атома водорода в группе замещены замещающими группами, замещающие группы могут быть одного типа или разных типов, и выбранные замещающие группы являются независимыми с точки зрения их типов.

[0144] Если не указано иное, используемая в данном документе фраза «…являются одинаковыми или разными, и каждая из них независимо...» означает, что, когда в общей формуле существует более одной одинаковой замещающей группы, группы могут быть одинаковыми или разными и независимыми по своим типам. Например, при условии, что L представляет собой (CR₀₁R₀₂)s, когда s равно 2, то есть L представляет собой (CR₀₁R₀₂)-(CR₀₁R₀₂), где две группы R₀₁ или R₀₂ могут быть одинаковыми или разными и независимыми по своим типам. Например, L может представлять собой C(CH₃)(CN)-C(CH₂CH₃)(OH), C(CH₃)(CN)-C(CH₃)(OH) или C(CN)(CH₂CH₃)-C(OH)(CH₂CH₃).

[0145] Если не указано иное, любая из описанных в данном документе групп может быть замещенной или незамещенной. Если указанная выше группа является замещенной, при этом замещающие группы предпочтительно представляют собой от одной до пяти групп, каждая из которых независимо выбрана из CN, галогена, С_1-10 алкила (предпочтительно С_1-6 алкила и более предпочтительно C_1-3 алкила), С_1-10 алкоксила (предпочтительно C_1-6 алкоксила и более предпочтительно С_1-3 алкоксила), галогенированного С_1-8 алкила (предпочтительно галогенированного С_1-6 алкила и более предпочтительно галогенированного С_1-3 алкила), С_3-8 циклоалкила (предпочтительно С_3-6 циклоалкила), галогенированного С_1-8 алкоксила (предпочтительно галогенированного С_1-6 алкоксила и более предпочтительно галогенированного С_1-3 алкоксила), C_1-8 алкилзамещенного амидо, амидо, галогенированного С_1-8 С_1-8 алкилзамещенного амидо, ацетила, гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, карбоксила, нитро, С_6-10 арила (предпочтительно фенила), С_3-8 циклоалкоксила (предпочтительно С_3-6 циклоалкоксила), С_2-10 алкенила (предпочтительно С_2-6 алкенила и более предпочтительно С_2-4 алкенила), С₂-₁₀ алкинила (предпочтительно С_2-6 алкинила и более предпочтительно С_2-4 алкинила), -CONR_a0R_b0, -C(O)O(C_1-10 алкила) (предпочтительно -С(O)O(С_1-6 алкила) и более предпочтительно -C(O)O(C_1-3 алкила)), -СНО, -OC(O)(C_1-10 алкила) (предпочтительно -ОС(O)(С_1-6 алкила) и более предпочтительно -OC(O)(C_1-3 алкила)), -SO₂(C_1-10 алкила) (предпочтительно -SO₂(C_1-6 алкила) и более предпочтительно -SO₂(C_1-3 алкила)), -SO₂(C_6-10 арила) (предпочтительно -SO₂(С₆ арила), а именно -SO₂-фенила), -СО(С_6-10 арила) (предпочтительно -CO(C₆ арила), а именно -СО-фенила), четырех-шестичленного насыщенного или ненасыщенного моногетероциклического кольца, четырех-шестичленного насыщенного или ненасыщенного моноциклического кольца, пяти- или шестичленного моноциклического гетероарильного кольца, восьми-десятичленного бициклического гетероарильного кольца, спирокольца, спирогетероциклического кольца, мостикового кольца и мостикового гетероциклического кольца, в которой каждый из R_a0 и R_b0 независимо представляет собой водород или С_1-3 алкил.

[0146] Каждая описанная выше замещающая группа сама по себе может быть также замещена описанными в данном документе группами.

[0147] Когда описанное в данном документе четырех-шестичленное (пятнили шестичленное) насыщенное моногетероциклическое кольцо является замещенным, замещающие группы могут находиться в их возможных химических положениях. Репрезентативные замены типичных моногетероциклических колец показаны ниже:

замещ, где «заместитель» относится к различным замещающим группам, описанным в данном документе, а« относится к связи с другими атомами.

[0148] Если не указано иное, когда описанное в данном документе четырех-шестичленное насыщенное моногетероциклическое кольцо представляет собой замещающую группу, она также может быть замещена или замещена одной, двумя или тремя замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила, O=, NR_a0Rb_0, гидроксиметила, гидроксиэтила, карбоксила, -C(O)O(С_1-3 алкила), ацетила, галогенированного C_1-3 алкила, C₁-₃ алкоксила, С₃-₆ циклоалкила, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, оксазолидина, пиперазина, диоксолана, диоксана, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, тиофенового кольца, N-алкилпирролового кольца, фуранового кольца, тиазолового кольца, имидазолового кольца, оксазолового кольца, пирролового кольца, пиразолового кольца, триазолового кольца, тетразолового кольца, изоксазолового кольца, оксадиазолового кольца, тиадиазолового кольца, пиридинового кольца, пиридазинового кольца, пиримидинового кольца и пиразинового кольца, в котором каждый из R_a0 и R_b0 независимо представляет собой водород или C_1-3 алкил.

[0149] «Фармацевтически приемлемая соль» включает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания.

[0150] «Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты» относятся к солям, образованным с неорганическими или органическими кислотами, которые могут сохранять биологическую эффективность свободной щелочи, не вызывая других побочных эффектов.

[0151] «Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания» включают, но без ограничения, соли, такие как соли натрия, соли калия, соли кальция и соли магния, неорганические щелочи и соли, такие как соли аммония, соли триэтиламина, соли лизина и соли аргинина органических щелочей.

[0152] «Сольват», описанный в данном документе, относится к комплексу, образованному соединением по настоящему раскрытию и растворителем. Соединения либо реагируют в растворителях, либо осаждаются или кристаллизуются из растворителей. Например, комплекс, образованный соединением и водой, называется «гидрат». Сольваты соединения, представленного в формуле (I), входят в объем настоящего раскрытия.

[0153] Настоящее раскрытие дополнительно относится к пролекарствам вышеуказанных соединений. Пролекарства включают известные аминозащитные группы и карбоксизащитные группы, которые гидролизуются в физиологических условиях или высвобождаются посредством ферментативных реакций с получением исходных соединений. Конкретные способы получения пролекарств смотрите в Saulnier, M.G.; Frennesson, D.B.; Deshpande, M.S.; Hansel, S.B and Vysa, D.M. Bioorg. Med. Chem Lett. 1994, 4, 1985-1990; и Greenwald. R.B.; Choe, Y.H.; Conover, CD.; Shum, K.; Wu, D.; Royzen, M.J. Med. Chem. 2000, 43, 475.

[0154] Обычно соединение или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство по настоящему раскрытию и один или более фармацевтических носителей могут быть получены в виде подходящих составов для введения. Эти составы подходят для перорального введения, ректального введения, местного введения, внутриротового введения и другого парентерального (например, подкожного, внутримышечного и внутривенного) введения. Например,составы, подходящие для перорального введения, включают капсулы, таблетки, гранулы, сиропы и т.д. Соединение по настоящему раскрытию, содержащееся в этих составах, может представлять собой твердый порошок или частицы, раствор или суспензию в водной или неводной жидкости, или эмульсию вода-в-масле или масло-в-воде. Вышеуказанные составы могут быть получены из активного соединения и одного или более носителей или наполнителей универсальными фармацевтическими способами. Вышеупомянутые носители должны быть совместимы с активным соединением или другими вспомогательными веществами. Для твердых составов обычно используемые нетоксичные носители включают, но без ограничения, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, целлюлозу, глюкозу, сахарозу и т.д. Для жидких составов обычно используемые носители включают воду, физиологический раствор, водный раствор глюкозы, этиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д. Активное соединение может образовывать раствор или суспензию с указанным выше носителем.

[0155] Композиции по настоящему раскрытию получают, дозируют и вводят в соответствии с рекомендациями по медицинской практике. «Терапевтически эффективное количество» вводимого соединения определяется такими факторами, как конкретное заболевание, подлежащее лечению, индивидуум, подлежащий лечению, причины нарушения, цель лекарственного средства, способ введения и т.д.

[0156] Используемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения по настоящему раскрытию, которое вызовет биологический или медицинский ответ у индивидуума, например, снижение или ингибирование ферментативной или белковой активности или облегчение симптомов, облегчение нарушения, замедление или задержку прогрессирования заболевания и предупреждение заболевания.

[0157] Обычно, хотя эффективная доза соединения по настоящему раскрытию, используемого для лечения, может сильно различаться при применении настоящего раскрытия в зависимости от конкретного применения, заболевания или патологического состояния, при этом доза может быть легко определена специалистами в данной области техники. Для каждой из соответствующих композиций, описанных в данном документе, и для достижения терапевтического эффекта при каждом из заболеваний, описанных в данном документе, подходящая терапевтически эффективная доза соединения, представленного в формуле (I) или в формуле (II), или терапевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства по настоящему раскрытию, которые содержатся в фармацевтической композиции по настоящему раскрытию, обычно составляет от 0,1 мкг до 5 г на килограмм массы тела пациента в день и предпочтительно от 1 до 1000 мг на килограмм массы тела в день.

[0158] Необходимую дозу предпочтительно вводят в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более частей дозы с соответствующими интервалами в течение дня. Эти части дозы можно вводить в виде стандартной дозы. Например, каждая стандартная доза содержит от 10 мкг до 1000 мг, предпочтительно от 50 мкг до 500 мг, более предпочтительно от 50 мкг до 250 мг, а наиболее предпочтительно от 50 мкг до 10 мг активного ингредиента. Или дозу можно вводить посредством непрерывной инфузии, в зависимости от потребности заболевания пациента.

[0159] Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к нетоксичным, инертным и твердым или полутвердым веществам или жидким наполнителям, разбавителям, инкапсулирующим материалам, или адъювантам, или вспомогательным веществам любого типа, которые совместимы с пациентами, предпочтительно млекопитающими, и более предпочтительно с людьми, и подходит для доставки активного реагента к мишени без прекращения действия реагента.

[0160] Используемый в данном документе термин «пациент» относится к животному, предпочтительно млекопитающему, а более предпочтительно к человеку. Термин «млекопитающее» относится к теплокровным позвоночным млекопитающим, к которым относятся кошки, собаки, кролики, медведи, лисы, волки, обезьяны, олени, мыши или крысы, свиньи и люди.

[0161] Используемый в данном документе термин «лечение» относится к облегчению, замедлению прогрессирования, ослаблению, предупреждению или поддержанию существующего заболевания или нарушения (например, рака). Лечение также включает выздоровление от одного или более симптомов заболевания или нарушения, предупреждение развития или облегчение до определенной степени.

[0162] Способы получения

[0163] Экспериментальный способ, описанный в следующих примерах без введения конкретных условий, обычно соответствует обычным условиям, например тем, которые описаны в Sambrook, et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbour Laboratory Press, 1989), или условиям, рекомендованным производителями.

[0164] Если не указано иное, используемые в данном документе термины имеют те же значения, что и термины, известные специалистам в данной области техники. Кроме того, любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, могут быть применимы к настоящему раскрытию.

[0165] Способы получения соединений по настоящему раскрытию:

[0166] Соединения, представленные в формуле (I) и в формуле (II), можно получать с помощью существующих способов, таких как следующие способы, способов, эквивалентных следующим способам, и способов, описанных в примерах. В следующих способах получения необработанное исходное соединение может быть в форме соли, а соль может быть любой фармацевтически приемлемой солью, как показано для соединений, представленных в формуле (I) и в формуле (II) настоящего раскрытия.

[0167] Реакционная схема (а)

[0168] В каждой формуле, приведенной выше реакционной схемы, * представляет собой хиральный атом углерода в R- или S-конфигурации (такая же далее в данном документе), и все группы являются такими, как определено в описании.

[0169] В частности, соединение, представленное в формуле (I), можно получать с помощью следующего способа: восстановительное аминирование проводят на соединении, представленном в формуле (I-1), и соединении 1б с получением соединения, представленного в формуле (I). Восстановительное аминирование проводят в инертном растворителе, при этом соединение, представленное в формуле (I-1), соединение 1б и восстановитель реагируют при определенной температуре (например, от -20°С до 80°С, предпочтительно от 0°С до 60°С и более предпочтительно от 20°С до 60°С) в течение периода времени (например, от 0,5 ч. до 48 ч., предпочтительно от 0,5 ч. до 5 ч.) с получением соединения, представленного в формуле (I). Инертный растворитель и восстановитель, известные в данной области техники, причем восстановитель может быть выбран из боргидрида тетрабутиламмония, малонилоксиборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, циано боргидрида натрия, боргидрида натрия, боргидрида лития, боргидрида калия, борана и т.д. Инертный растворитель может быть выбран из С_1-4 алкилового спирта, толуола, ксилола, метил-трет-бути лов ого эфира, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, диэтилового эфира, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, этилацетата, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N,N-диметилформамида или их комбинации.

[0170] Соединение, представленное в (I-1), можно получать с помощью реакционной схемы (а-1) или реакционной схемы (а-2).

[0171] Реакционная схема (а-1)

[0172] В каждой формуле, приведенной выше схемы все группы, являются такими, как определено в описании.

[0173] В частности, соединение, представленное в формуле (i-2), можно получать путем конденсации соединения, представленного в формуле (i-1), и (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (в присутствии катализатора, такого как как этоксид титана и изопропоксид титана); при этом соединение, представленное в формуле (ii-2), восстанавливают с помощью восстановителя (например, боргидрида натрия, три-втор-бутилборгидрида лития, цианоборгидрида натрия и гидрида диизобутилалюминия) и разделяют с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением двух отдельных изомеров, т.е. соединений, представленных в формуле (i-3а) и в формуле (i-3б); и при этом соединения, представленные в формуле (i-3а) и в формуле (i-3б), подвергают снятию защиты с аминогруппы с использованием кислоты (например, гидрида хлора) с получением соединений, представленных в формуле (I-1а) и в формуле (I-1б), соответственно.

[0174] Реакционная схема (а-2)

[0175] В каждой формуле, приведенной выше схемы все группы, являются такими, как определено выше.

[0176] В частности, соединение, представленное в формуле (i-2), можно получать путем конденсации соединения, представленного в формуле (i-1), и (3)-2-метилпропан-2-сульфинамида (в присутствии катализатора, такого как этоксид титана и изопропоксид титана); хиральное разделение проводят на соединении, представленном в формуле (i-2), с получением двух отдельных изомеров, т.е. соединений, представленных в формуле (i-2a) и формуле (i-26); при этом соединения, представленные в формуле (i-2a) и формуле (i-26), соответственно восстанавливают восстановителями (например, боргидридом натрия, три-втор-бутилборгидридом лития, цианоборгидридом натрия и гидридом диизобутилалюминия) с получением соединений, представленных в формуле (i-3а) и в формуле (i-3б); при этом соединения, представленные в формуле (i-3а) и в формуле (i-3б), подвергают снятию защиты с аминогруппы с использованием кислоты (например, гидрида хлора) с получением соединений, представленных в формуле (I-1а) и формуле (I-1б), соответственно.

[0177] Хиральное вспомогательное вещество, т.е. (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид, в реакционных схемах (а-1) и (а-2) можно заменять другими хиральными вспомогательными веществами, обладающими такой же хиральной индукционной функцией, такой как (S)-метилбензиламин.

[0178] Реакционная схема (б)

[0179] В каждой формуле, приведенной выше схемы * указывает на конфигурацию R или S, и все группы являются такими, как определено в описании.

[0180] В частности, соединение, представленное в формуле (II), можно получать с помощью следующего способа: восстановительное аминирование проводят на соединении, представленном в формуле (II-1), и соединении 1б с получением соединения, представленного в формуле (II). Восстановительное аминирование проводят в инертном растворителе, и при этом соединение, представленное в формуле (II-1), соединение 1б и восстановитель вступают в реакцию при определенной температуре (например, от -20°С до 80°С, предпочтительно от 0°С до 60°С и более предпочтительно от 20°С до 60°С) в течение периода времени (например, от 0,5 ч. до 48 ч., предпочтительно от 0,5 ч. до 5 ч.) с получением соединения, представленного в формуле (I). Инертный растворитель и восстановитель, известные в данной области техники, причем восстановитель может быть выбран из боргидрида тетрабутиламмония, малонилоксиборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия, боргидрида натрия, боргидрида лития, боргидрида калия, борана и т.д. Инертный растворитель может быть выбран из C_1-4 алкилового спирта, толуола, ксилола, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, диэтилового эфира, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, этилацетата, ацетонитрила, диметилсульфоксида, N,N-диметилформамида или их комбинации.

[0181] Соединение, представленное в формуле (II-1), можно получать с помощью реакционной схемы (б-1) или реакционной схемы (б-2).

[0182] Реакционная схема (б-1)

[0183] В каждой формуле, приведенной выше схемы, все группы являются такими, как определено в описании.

[0184] В частности, соединение, представленное в формуле (ii-2), можно получать путем конденсации соединения, представленного в формуле (ii-1), и (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (в присутствии катализатора, такого как этоксид титана и изопропоксид титана); при этом соединение, представленное в формуле (ii-2), восстанавливают с помощью восстановителя (например, боргидрида натрия, три-втор-бутилборгидрида лития, цианоборгидрида натрия и гидрида диизобутилалюминия) и разделяют с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединений, представленных в формуле (ii-3а) и в формуле (ii-3б); и при этом соединения, представленные в формуле (ii-3a) и в формуле (i-3б), подвергают аминозащите с использованием кислоты (например, гидрида хлора) с получением соединений, представленных в формуле (II-1а) и в формуле (II-1б), соответственно.

[0185] Реакционная схема (б-2)

[0186] В каждой формуле, приведенной выше схемы все группы, являются такими, как определено в описании.

[0187] В частности, соединение, представленное в формуле (ii-2), можно получать путем конденсации соединения, представленного в формуле (ii-1), и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (в присутствии катализатора, такого как этоксид титана и изопропоксид титана); хиральное разделение проводят на соединении, представленном в формуле (ii-2), с получением двух отдельных изомеров, т.е. соединений, представленных в формуле (ii-2а) и в формуле (ii-2б); при этом соединения, представленные в формуле (ii-2а) и в формуле (ii-2б), соответственно восстанавливают восстановителями (например, боргидридом натрия, три-втор-бутилборгидридом лития, цианоборгидридом натрия, гидридом диизобутилалюминия) с получением соединений, представленных в формуле (ii-3а) и в формуле (ii-3б); при этом соединения, представленные в формуле (ii-3а) и в формуле (ii-3б), подвергают снятию защиты с аминогруппы с использованием кислоты (например, гидрида хлора) с получением соединений, представленных в формуле (П-1а) и в формуле (II-16), соответственно.

[0188] Хиральное вспомогательное вещество, т.е. (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид, в реакционных схемах (б-1) и (б-2) можно заменять другими хиральными вспомогательными веществами, обладающими такой же хиральной индукционной функцией, такой как (R)-метилбензиламин.

[0189] Соединения, содержащие аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу, которые используются в настоящем раскрытии, можно получать из соединений, которые были защищены защитными группами, обычно используемыми для групп при необходимости, и после процесса реакции, описанной выше реакционной схемы, может быть выполнено известное снятие защиты.

[0190] По сравнению с предшествующим уровнем техники настоящее раскрытие в основном имеет следующие преимущества.

[0191] Настоящее раскрытие обеспечивает ряд оптически чистых оксаспиро-замещенных производных пирролопиразола с новыми структурами, которые обладают высокой ингибирующей активностью (ЕС₅₀ составляет от 1 нМ до 50 нМ, более предпочтительно от 1 нМ до 30 нМ, а наиболее предпочтительно от 1 нМ до 10 нМ) по отношению к цАМФ с большими значениями Emax (более 50%, предпочтительно более 80%) и обладают прекрасными обезболивающими эффектами. Кроме того, соединения по настоящему раскрытию имеют небольшие значения Emax по отношению к β-аррестину (менее 50%, более предпочтительно менее 20%, а наиболее предпочтительно менее 10%) и имеют хорошую погрешность измерения. Таким образом, соединения по настоящему раскрытию могут быть превращены в лекарственные средства для лечения и предупреждения боли и заболеваний, связанных с болью.

[0192] Настоящее раскрытие будет дополнительно описано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что эти примеры предназначены только с целью описания настоящего раскрытия, а не ограничения объема настоящего раскрытия. Экспериментальный способ, описанный в следующих примерах без введения конкретных условий, обычно соответствует обычным условиям или условиям, рекомендованным производителями. Если не указано иное, процентное содержание и части рассчитывают на основе веса. Если не указано иное, используемые в данном документе термины имеют те же значения, что и термины, известные специалистам в данной области техники. Кроме того, любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, могут быть применимы к настоящему раскрытию.

[0193] Реактивы и инструменты

[0194] ¹НЯМР: ЯМР-спектрометр Bruker AVANCE-400, внутренний стандарт: тетраметилсилан (ТМС);

[0195] ЖХ-МС: спектрометр Agilent 1290 HPLC System/6130/6150 MS LC/MS (производитель: Agilent), колонка: Waters BEH/CHS, 50 × 2,1 мм, 1,7 мкм.

[0196] Обнаружение монокристаллов осуществляли с использованием монокристаллического рентгеновского дифрактометра Bruker D8 VENTURE.

[0197] Препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография (пре-ВЭЖХ): GX-281 (производитель: Gilson).

[0198] Использовали автоматический хроматограф ISCO CombiFlash Rf75 или Rf200 с одноразовыми колонками с силикагелем Agela 4 г, 12 г, 20 г, 40 г, 80 г и 120 г.

[0199] Известные исходные материалы можно синтезировать с помощью существующих в данной области техники способов или могут быть приобретены у ABCR GmbH&Co.KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Chembee Chemicals и т.д.

[0200] В примерах процесс реакции можно контролировать с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), а соединения можно очищать с помощью колоночной хроматографии. Система проявляющего растворителя, используемая для колоночной хроматографии или ТСХ, может быть выбрана из системы дихлорметан-метанол, системы н-гексан-этилацетат, системы петролейный эфир-этилацетат, системы ацетона и т.д., а объемное соотношение растворителей регулировали в соответствии с полярностью соединения.

[0201] Используемый в данном документе ДХЭ относится к 1,2-дихлорэтану, ТГФ относится к тетрагидрофурану, ЭА относится к этилацетату, ПЭ относится к петролейному эфиру, ДХМ относится к дихлорметану, n-BuLi относится к n-бутиллию, HATU относится к 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфату, ДМФ относится к диметилформамиду, ДМСО относится к диметилсульфоксиду, ДИЭА или ДИПЭА относится к N,N-диизопропилэтиламину, ДБУ относится к 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ену и DIBAL-H относится к гидриду диизобутилалюминия.

[0202] Используемая в данном документе комнатная температура относится к приблизительно от 20°С до 25°С.

[0203] Промежуточное соединение 1б

[0204] (R)-2-(9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил)ацетонитрил (11 г, 43 ммоль, приобретен у Shanghai Yucheng Pharmaceutical Technology Co., Ltd., CAS) №1401031-38-6) растворяли в растворе ДХМ (100 мл), добавляли по каплям раствор гидрида диизобутилалюминия (1,0 М, 86 мл) при -78°С и реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли декагидрат сульфата натрия (30 г), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого маслянистого промежуточного соединения. Промежуточное соединение растворяли в растворе этанола (100 мл), добавляли раствор соляной кислоты (6 и, 100 мл) и реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 36 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной жидкостной хроматографией с получением (R)-2-(9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил) ацетальдегида (промежуточное соединение 1б, 6,5 г) с выходом 59%. МС м/з (ИЭР): 260,2 [М+1].

[0205] Промежуточное соединение VI

[0206] На шаге 1: неовалеральдегид (17,2 г, 0,2 моль) растворяли в ацетонитриле (400 мл), добавляли триэтилфосфоноацетат (48 г, 0,21 моль) и хлорид лития (8,8 г, 0,21 моль), реакционный раствор охлаждали до 2-5°С, медленно добавляли ДБУ (30,4 г, 0,2 моль) и реакционный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрировали, полученный остаток разбавляли ЭА (300 мл), промывали водой (100 мл × 2), промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 1), сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали, а полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=10/1) с получением соединения V1-1 (25,6 г, желтая маслянистая жидкость) с выходом 82%. МС м/з (ИЭР): 157,2 [М+1].

[0207] На шаге 2: раствор ацетонитрила (80 мл) и ДБУ (11,4 г, 75 ммоль) добавляли в запаянную пробирку, в которой находились соединение VI-1 (7,8 г, 50 ммоль) и помещали пиразол (5,1 г, 75 ммоль), реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 48 ч., охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, полученный остаток разбавляли ЭА (150 мл), промывали водой (60 мл х 1)_; промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х 1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=6/1) с получением соединения V1-2 (8,96 г, желтая маслянистая жидкость) с выходом 80%. МС м/з (ИЭР): 225,1 [М+1].

[0208] На шаге 3: соединение V1-2 (8,96 г, 40 ммоль) растворяли в смеси метанола (100 мл) и воды (20 мл), добавляли гидроксид натрия (3,2 г, 80 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. до завершения реакции. Реакционный раствор концентрировали, полученный остаток растворяли в воде (70 мл), добавляли 2 М соляную кислоту для доведения значения рН смеси до 3-4, смесь экстрагировали с помощью ДХМ (90 мл × 3), объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения V1-3 (7 г, желтая маслянистая жидкость) с выходом 90%. МС м/з (ИЭР): 197,2 [М+1].

[0209] На шаге 4: соединение V1-3 (7 г, 35,7 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (120 мл), реакционный раствор охлаждали до -70°С под защитой газообразного азота и медленно по каплям добавляли 2,5 М раствор бутиллития в ТГФ (35,7 мл, 89,2 ммоль). После завершения добавления по каплям реакционный раствор медленно нагревали до -40°С и перемешивали в течение 45 мин. Реакционный раствор гасили водой (3 мл), фильтровали и полученный фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=6/1) с получением соединения VI (4,76 г, желтая маслянистая жидкость) с выходом 15%. МС м/з (ИЭР): 179,2 [М+1].

[0210] Промежуточное соединение V2

[0211] На шаге 1: к ДМФ (80 мл), HATU (45,6 г, 0,12 моль) и ДИЭА (50 мл, 0,30 мл) добавляли 1-метилциклопропанкарбоновую кислоту (10 мг, 0,10 моль) и гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (14,6 г, 0,15 моль) последовательно добавляли и реакционный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ЭА (500 мл). Полученную органическую фазу промывали 1 н. соляной кислотой (100 мл × 2) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием системы элюентов (ПЭ/ЭА=от 1/0 до 1/1) с получением соединения V2-1 (11,3 г, бледно-желтого маслянистого вещества) с выходом 79%. МС м/з (ИЭР): 144,1 [М+1].

[0212] На шаге 2: соединение V2-1 (14,5 г, 101 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (90 мл), реакционный раствор охлаждали до -78°С и медленно добавляли по каплям 1 М гидрида диизобутилалюминия (152 мл, 152 ммоль). Реакционный раствор выдерживали при -78°С в течение 2 ч., добавляли 1 М НС1 (16 мл) для гашения реакции и после нагревания реакционного раствора до 0°С снова добавляли 1 М HCl (16 мл). Полученный раствор сушили над безводным сульфатом натрия (70 г) и фильтровали, получая соединение V2-2.

[0213] На шаге 3: хлорид лития (6,5 г, 153 ммоль) добавляли к ацетонитрилу (60 мл), последовательно добавляли триэтилфосфоноацетат (24,5 мл, 122 ммоль) и ДБУ (18,1 мл, 121 ммоль) после того, как реакционный раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям соединение V2-2 (8,5 г) и реакционный раствор оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (150 мл), смесь экстрагировали ЭА (150 мл × 3), полученные органические фазы объединяли, объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюентов (ПЭ/ЭА=1/0-10/1) с получением соединения V2-3 (10,5 г, бесцветная маслянистая жидкость) с выходом 68%. МС м/з (ИЭР): 155,0 [М+1].

[00214] На шаге 4: к ДМФА (50 мл) добавляли соединение V2-3 (10,5 г, 0,068 моль), пиразол (9,3 г, 0,137 моль) и карбонат калия (18,8 г, 0,136 моль) и реакционный раствор помещали при 65°С на 45 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли ЭА (300 мл), полученную органическую фазу промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюентов (ПЭ/ЭА=1/0-5/1) с получением соединения V2-4 (12,3 г, бесцветная маслянистая жидкость) с выходом 82%. МС м/з (ИЭР): 223,1 [М+1].

[0215] На шаге 5: соединение V2-4 (12,3 г, 55,3 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (50 мл) и метанола (20 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (3,6 г, 85,7 ммоль) и воды (30 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 6 М раствор соляной кислоты для доведения значения рН реакционного раствора до 3, органический растворитель удаляли центрифугированием при пониженном давлении, полученную водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл × 3), полученные органические фазы объединяли, объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии с получением соединения V2-5 (9,2 г, бесцветная маслянистая жидкость) с выходом 86%. МС м/з (ИЭР): 195,0 [М+1].

[0216] На шаге 6: соединение V2-5 (3,05 г, 15,7 ммоль) растворяли в ТГФ (80 мл), реакционный раствор охлаждали до -78°С, медленно по каплям добавляли 2,5 М н-бутиллитий (15,7 мл, 39,3 ммоль) и реакционный раствор реагировал при -78°С в течение 0,5 ч. и реагировал при -45°С в течение 1 ч. Для гашения реакции добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл), реакционный раствор экстрагировали с помощью ЭА (50 мл × 4), полученные органические фазы объединяли, объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюентов (ПЭ/ЭА=от 1/0 до 3/1) с получением соединения V2 (460 мг, бесцветная маслянистая жидкость) с выходом 16,7%. МС м/з (ИЭР): 177,0 [М+1].

[0217] Промежуточное соединение V3

[0218] На шаге 1: в одногорлую колбу объемом 3 л добавляли триэтилфосфоноацетат (476 мл, 2,4 моль), ДБУ (365 г, 2,4 моль), хлорид лития (127 г, 3 моль) и ацетонитрил (1,2 л) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. под защитой газообразного аргона. Реакционный раствор охлаждали до 0°С (внутренняя температура) и медленно по каплям добавляли изобутиральдегид (144 г, 2 моль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После того как ЖХ-МС отслеживала завершение процесса реакции, реакционный раствор фильтровали и полученный осадок на фильтре промывали с помощью ЭА (100 мл × 2). Добавляли воду (1 л), затем экстрагировали с помощью ЭА (1,5 л × 2), промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью центрифугирования с получением соединения V3-1 (175 г, бесцветная жидкость).

[0219] На шаге 2: ДМФА (1 л) добавляли в одногорлую колбу объемом 3 л, в которую помещали соединение V3-1 (300 г, 2,1 моль), карбонат калия (579 г, 4,2 моль) и при перемешивании добавляли пиразол (287 г, 4,2 моль), реакционный раствор перемешивали при 65°С в течение 18 ч., после того как завершение процесса реакции контролировали посредством ЖХ-МС, реакционный раствор сушили непосредственно центрифугированием, полученный твердый остаток смешивали с ацетонитрилом (150 мл) с образованием суспензии, и суспензию фильтровали с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество отфильтровывали и полученный осадок на фильтре промывали ЭА (500 мл × 2), затем промывали насыщенным солевым раствором (300 мл × 3)_, сушили над безводным сульфатом натрия, и сушили с помощью центрифугирования, и очищали с помощью колоночной хроматографии (подвижная фаза - ПЭ, содержащий 5% ЭА) с получением соединения V3-2 (25 8 г, бесцветная жидкость) с выходом 5 8%. МС м/з (ИЭР): 211,1 [М+1].

[0220] На шаге 3: к гидроксиду калия (133 г, 3,32 моль) добавляли воду (200 мл) для растворения и водный раствор предварительно охлаждали до 5°С. В колбу вместимостью 3 л добавляли соединение V3-2 (465 г, 2,21 моль), метанол (0,5 л) и ТГФ (0,5 л), добавляли предварительно охлажденный водный раствор гидроксида калия, реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч, добавляли концентрированную соляную кислоту для доведения значения рН реакционного раствора до примерно 3, реакционный раствор экстрагировали ДХМ (800 мл × 2), все полученные органические фазы объединяли, объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением V3-3 (410,5 г, белое твердое вещество) с выходом 100%. МС м/з (ИЭР): 183,1 [М+1].

[0221] На шаге 4: под защитой газообразного азота соединение V3-3 (10,2 г, 0,055 моль) и ТГФ (200 мл) добавляли в трехгорлую колбу (500 мл) и реакционный раствор охлаждали до - 75°С. Медленно по каплям добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в ТГФ (55 мл, 0,137 моль) и после завершения добавления по каплям реакционный раствор медленно нагревали до -10°С и снова перемешивали в течение 3 ч. Для гашения реакции добавляли насыщенный хлорид аммония, добавляли воду (100 мл), реакционный раствор экстрагировали ЭА (400 мл × 2), полученные органические фазы объединяли, объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, получая коричневую жидкость. Коричневую жидкость очищали с помощью колоночной хроматографии (подвижной фазой был ПЭ, содержащий 30% ЭА) с получением соединения V3 (4 г, белое твердое вещество) с выходом 22,2%. МС м/з (ИЭР): 165,1 [М+1].

[0222] Промежуточное соединение V4

[0223] На шаге 1: 1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоновую кислоту (6,8 г, 44 ммоль) растворяли в растворе ДМФ (100 мл), добавляли раствор гидрохлорида диметилгидроксиламина (5,14 г, 53 ммоль), HATU (25 г, 66 ммоль) триэтиламин (13,3 г, 132 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ЭА (400 мл), затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, полученную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью тонкослойной хроматографии с использованием элюентов (ПЭ: ЭА=1: 1) с получением соединения V4-1 (8 г) с выходом 92%. МС м/з (ИЭР): 198,1 [М+1].

[0224] На шаге 2: соединение V4-1 (8 г, 4,06 ммоль) растворяли в растворе ТГФ (100 мл), добавляли DIBAL-H (1,0 М, 60 мл, 6,1 ммоль) при -78°С и реакционную смесь раствора перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли декагидрат сульфата натрия, полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения V4-2.

[0225] На шаге 3: соединение V4-2 (5,6 г, 40,6 ммоль) растворяли в растворе ацетонитрила (100 мл), добавляли этилдиэтоксифосфинилформиат (13,64 г, 60,9 ммоль), ДБУ (12,34 г, 81,2 ммоль) и хлорид лития (3,4 г, 81,2 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ЭА (300 мл), затем промывали насыщенным солевым раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, полученную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью тонкослойной хроматографии с использованием элюентов (ПЭ: ЭА=2: 1) с получением соединения V4-3 (4 г) с выходом 47%. МС м/з (ИЭР): 209,1 [М+1].

[0226] На шаге 4: пиразол (2,61 г, 38,5 ммоль) растворяли в растворе ДМФА (100 мл), добавляли соединение V4-3 (4 г, 19,2 ммоль) и карбонат калия (7,95 г, 57,6 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение ночи. Добавляли ЭА (300 мл), затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, полученную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью тонкослойной хроматографии с использованием элюентов (ПЭ: ЭА=1:1) с получением соединения V4-4 (3,3 г) с выходом 62%. МС м/з (ИЭР): 277,1 [М+1].

[0227] На шаге 5: соединение V4-4 (3,3 г, 12 ммоль) растворяли в растворе метанола (20 мл) и воды (5 мл), добавляли гидроксид лития (0,55 г, 24 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли раствор соляной кислоты (3 н.) для доведения значения рН реакционного раствора до 2, реакционный раствор экстрагировали смесью ДХМ и метанола (10/1), полученную органическую фазу перегоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии с получением соединения V4-5 (1,8 г) с выходом 61%. МС м/з (ИЭР): 249,1 [М+1].

[0228] На шаге 6: соединение V4-5 (1,8 г, 7,26 ммоль) растворяли в растворе ТГФ (30 мл), добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М, 7,3 мл, 18,1 ммоль) при -78°С и реакционный раствор перемешивали при -20°С в течение 30 мин. Добавляли водный раствор хлорида натрия, раствор экстрагировали ЭА, полученную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью тонкослойной хроматографии с использованием элюентов (ПЭ: ЭА=1:2) с получением соединения V4 (700 мг) с выходом 42%. МС м/з (ИЭР): 231,1 [М+1].

[0229] Соединение V5

[0230] Соединение 3-3а (0,11 г, 0,67 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл), добавляли триэтиламин (0,2 г, 2 ммоль) и 4-бромбензолсульфонилхлорид (0,204 г, 0,804 ммоль) при 0°С, реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч., добавляли дихлорметан (10 мл), полученный раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии с получением 4-бром-N-((4S,6S)-6-изопропил-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-б]пиразол-4-ил)бензол сульфонамида (соединение V5, 0,06 г, белое твердое вещество) с выходом 23,3%. МС м/з (ИЭР): 384,1 [М+1].

[0231] Получение монокристаллов соединения V5: небольшое количество соединения V5 помещали в небольшой стакан, добавляли этилацетат для растворения, стакан запечатывали тонкой пленкой и прокалывали пленку для образования небольших отверстий. Петролейный эфир помещали в большой измельчитель, малый измельчитель помещали в большой измельчитель, большой измельчитель герметизировали и помещали при комнатной температуре для кристаллизации и из раствора осаждали кристаллы. Монокристаллический рентгеновский анализ кристаллов выполняли с использованием монокристаллического рентгеновского дифрактометра Bruker D8 VENTURE и определяли, что абсолютной конфигурацией кристаллов была конфигурация (4S, 6S). Структура показана на ФИГ. 1. Таким образом, на основании строения монокристаллов соединения V5 было определено, что абсолютной конфигурацией соединения 3-3а является конфигурация (4S, 6S).

[0232] Параметры прибора

[0233] Соединение V6

[0234] Соединение V6 получали в соответствии со способом получения соединения V5. МС м/з (ИЭР): 384,1 [М+1].

[0235] Получение монокристаллов соединения V6: небольшое количество соединения V6 помещали в небольшой стакан, добавляли этилацетат для растворения, стакан запечатывали тонкой пленкой и прокалывали пленку для образования небольших отверстий. Петролейный эфир помещали в большой измельчитель, малый измельчитель помещали в большой измельчитель, большой измельчитель герметизировали и помещали при комнатной температуре для кристаллизации и из раствора осаждали кристаллы. Монокристаллический рентгеновский анализ кристаллов выполняли с использованием монокристаллического рентгеновского дифрактометра Bruker D8 VENTURE и определяли, что абсолютной конфигурацией кристаллов была конфигурация (4R, 6R). Структура показана на ФИГ. 2.

[0236] Параметры прибора

[0237] Пример 1.

(4S,6S)-6-трет-бутил-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил) этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-1а) и

(4S,6R)-6-трет-бутил-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-1б)

[0238] На шаге 1: соединение VI (1 г, 5,6 ммоль) и ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1 г, 8,4 ммоль) растворяли в толуоле (70 мл), добавляли изопропоксид титана (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 10 мл воды, перемешивали 20 мин. и фильтровали, к полученному фильтрату добавляли боргидрид натрия (425 мг, 11,2 ммоль), смесь перемешивали в течение 0,5 ч., к реакционному раствору добавляли воду (5 мл), раствор перемешивали в течение 0,5 мин. и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=4/1) с получением соединения 1-1 (1,26 г, твердое вещество желтого цвета) с выходом 85%. МС м/з (ИЭР): 284,1 [М+1].

[0239] На шаге 2: соединение 1-1 (0,8 г) очищали с помощью препаративной хроматографии (условия получения: препаративная колонка: колонка С18 21,2 × 250 мм; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длины волн: 254/214 им; градиенты: 30%-60% изменений в ацетонитриле) с получением продукта 1-2а одинарной конфигурации (340 мг, время удерживания 9,5 мин) и продукта 1-26 одинарной конфигурации (300 мг, время удерживания 10,5 мин.), соответственно.

[0240] На шаге 3: 0,3 г (1 ммоль) соединения 1-2а растворяли в ДХМ (15 мл), добавляли 4 М раствор гидрохлорида диоксана и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали с получением соединения 1-3а (179 мг, твердое вещество желтого цвета) с выходом 100%. МС м/з (ИЭР): 180,1 [М+1].

[0241] На шаге 4: соединение 1-3а (179 мг, 1 ммоль) и соединение 16 (259 мг, 1 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (248 мг, 4 ммоль), реакционный раствор перемешивали в течение 5 ч., добавляли воду (5 мл), смесь перемешивали в течение 0,5 мин., фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной хроматографии (условия получения: препаративная колонка: колонка С18 21,2 × 250 мм; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длины волн: 254/214 нм; градиенты: 30%-60% изменений в ацетонитриле) с получением соединения Н-1а одинарной конфигурации (110 мг, белое твердое вещество) с выходом 31%. МС м/з (ИЭР): 423,2 [М+1]; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,52-8,50 (м, 1Н), 7,70-7,68 (м, 1Н), 7,45-7,42 (м, 1Н), 7,30 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,17-7,15 (м, 1H), 5,71 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,85-3,81 (м, 2Н), 3,57-3,55 (м, 2Н), 2,57-2,55 (м, 1H), 2,46-2,38 (м, 2Н), 2,32-2,30 (м, 1H), 2,01-1,88 (м, 1Н), 1,91-1,63 (м, 4Н), 1,67-1,21 (м, 9Н), 0,91 (с, 9Н), 0,62-0,59 (м, 1Н).

[0242] На шаге 5: соединение 1-36 получали из соединения 1-26 в соответствии со способом получения на шаге 3.

[0243] На шаге 6: соединение Н-16 (110 мг, белое твердое вещество) получали из соединения 1-36 в соответствии со способом получения на шаге 4 с выходом 31%. МС м/з (ИЭР): 423,2 [М+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,51-8,48 (м, 1H), 7,71-7,69 (м, 1Н), 7,45-7,43 (м, 1Н), 7,29 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,18-7,16 (м, 1H), 5,64 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,83-3,81 (м, 2Н), 3,58 (д, J=3,0 Гц, 2Н), 2,54-2,51 (м, 1Н), 2,45-2,26 (м, 3Н), 1,99-1,97(м, 1Н), 1,89-1,64 (м, 4Н), 1,65-1,23 (м, 9Н), 0,91 (с, 9Н), 0,58-0,56 (м, 1Н).

[0244] Пример 2.

(4S,6S)-6-(1-метилциклопропил)-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-2а) и

(4S,6R)-6-(1-метилциклопропил)-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-2б)

[0245] На шаге 1: к толуолу (20 мл), этилату титана (2 мл, 9,54 ммоль) добавляли соединение V2 (460 мг, 2,61 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (475 мг, 3,92 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 120°С в течение 2 ч., добавляли воду (5 мл), чтобы погасить реакцию, реакционный раствор фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюентов (ПЭ/ЭА=1/0-1/1) с получением соединения 2-1 (612 мг, желтая маслянистая жидкость) с выходом 84%. МС м/з (ИЭР): 280,1 [М+1].

[0246] На шаге 2: соединение 2-1 (612 мг, 2,19 ммоль) добавляли к метанолу (50 мл). После охлаждения смеси до 0°С добавляли боргидрид натрия (166 мг, 4,39 ммоль), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии (препаративная колонка: колонка С18 21,2 × 250 мм; система: 10 мМ NH₄HCO₃ H₂O; длины волн: 254/214 нм; градиенты: 30%-60% изменений в ацетонитриле) с получением моноизомера 2-2а (254 мг, бесцветная маслянистая жидкость, время удерживания 9 мин.) с выходом 41% и моноизомера 2-26 (242 мг, бесцветная маслянистая жидкость, время удерживания 10 мин.) с выходом 39%, соответственно. МС м/з (ИЭР): 282,1 [М+1].

[0247] На шаге 3: соединение 2-2а (254 мг, 0,90 ммоль) добавляли к метанолу (20 мл). Добавляли 1,4-диоксановый раствор 4 М соляной кислоты (4,5 мл, 18 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл), смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (15: 1) (50 мл × 4), полученные органические фазы объединяли, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением одного изомерного соединения 2-3а (151 мг, бледно-желтая маслянистая жидкость) с выходом 94%. МС м/з (ИЭР): 178,1 [М+1].

[0248] На шаге 4: к метанолу (20 мл) добавляли соединение 2-3а (151 мг, 0,85 ммоль), соединение 16 (243 мг, 0,94 ммоль) и цианоборгидрид натрия (268 мг, 4,26 ммоль). Реакционный раствор реагировал при 40°С в течение 4 ч. и перемешивался при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной жидкостной хроматографией (препаративная колонка: колонка С18 21,2 × 250 мм; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длины волн: 254/214 нм; градиенты: 30%-60% изменений в ацетонитриле) с получением соединения Н-2а (186,25 мг, белое твердое вещество) с выходом 52%. МС м/з (ИЭР): 421,1 [М+1]; ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,53-8,48 (м, 1H), 7,79-7,72 (м, 1Н), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,24-7,21 (м, 1Н), 5,89 (дд, 3=1,9, 0,7 Гц, 1H), 4,02 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 3,77-3,71 (м, 2Н), 3,49 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 2,81-2,73 (м, 1Н), 2,70-2,59 (м, 1H), 2,53 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 2,41 (дд, J=13,7, 1,9 Гц, 1H), 2,11-2,00 (м, 3Н), 1,91 (д, J=13,8 Гц, 1H), 1,77-1,38 (м, 8Н), 1,13-1,06 (м, 1H), 0,84 (с, 3Н), 0,76-0,69 (м, 2Н), 0,60-0,55 (м, 1H), 0,51-0,42 (м, 1Н), 0,38-0,29 (м, 1H).

[0249] На шаге 5: соединение 2-26 (242 мг, 0,86 ммоль) добавляли к метанолу (20 мл). Добавляли 1,4-диоксановый раствор 4 М соляной кислоты (4,3 мл, 17,2 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл), смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (15: 1) (50 мл × 4), полученные органические фазы объединяли, объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением одного изомерного соединения 2-36 (151 мг, бледно-желтая маслянистая жидкость) с выходом 99%. МС м/з (ИЭР): 178,1 [М+1].

[0250] На шаге 6: к метанолу (10 мл) добавляли соединение 2-36 (151 мг, 0,85 ммоль), соединение 16 (243 мг, 0,94 ммоль) и цианоборгидрид натрия (267 мг, 4,25 ммоль). Реакционный раствор вступал в реакцию при 40°С в течение 4 ч. и перемешивался при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной жидкостной хроматографией (препаративная колонка: колонка С18 21,2 × 250 мм; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длины волн: 254/214 нм; градиенты: 30%-60% изменений в ацетонитриле) с получением соединения Н-26 (215,62 мг, белое твердое вещество) с выходом 60%. МС м/з (ИЭР): 421,1 [М+1]; ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,54-8,49 (м, 1H), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,42 (д, 3=1,9 Гц, 1H), 7,25-7,22 (м, 1H), 5,91-5,80 (м, 1Н), 4,02 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 3,82-3,66 (м, 2Н), 3,49 (т, J=7,8 Гц, 1H), 2,79-2,72 (м, 1H), 2,63-2,47 (м, 2Н), 2,41 (дд, J=13,7, 1,9 Гц, 1H), 2,16-1,97 (м, 3Н), 1,91 (д, J=13,8 Гц, 1H), 1,79-1,35 (м, 9Н), 1,12-1,06 (м, 1Н), 0,83 (с, 3Н), 0,74-0,69 (м, 2Н), 0,61-0,53 (м, 1Н), 0,49-0,44 (м, 1Н), 0,38-0,29 (м, 1Н).

[0251] Пример 3.

(4S,6S)-6-изопропил-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-3а) и (4S,6R)-6-изопропил-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-3б)

[0252] На шаге 1: соединение V3 (17 г, 103,5 ммоль) растворяли в толуоле (250 мл), (R)-2-метилпропан-2-сульфинамиде (18,8 г, 155 ммоль) и изопропоксиде титана (117 г, 414 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (80 мл), добавляли ДХМ (600 мл), смесь фильтровали, полученный осадок промывали с помощью ДХМ (100 мл) и стратифицировали, полученную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, полученный концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (подвижная фаза - ПЭ, содержащий 30% ЭА) с получением соединения 3-1 (20,3 г, коричневая жидкость) с выходом 73,5%. МС м/з (ИЭР): 268,1 [М+1].

[0253] На шаге 2: в одногорлую колбу добавляли соединение 3-1 (0,39 г, 1,45 ммоль) и метанол (5 мл), смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли боргидрид натрия (0,11 г, 2,9 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционного раствора до 0°С добавляли воду со льдом (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл×2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью центрифугирования, а полученный остаток очищали с помощью препаративной хроматографии (препаративная колонка: колонка С18 21,2 × 250 мм; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длины волн: 254/214 нм; градиенты: 28%-30% изменений в ацетонитриле) с получением одного диастереоизомерного соединения 3-2а (150 мг, белое твердое вещество, время удерживания 9,5 мин) с выходом 38,4%: МС м/з (ИЭР):270.0 [М+1] и одно диастереоизомерное соединение 3-26 (100 мг, белое твердое вещество, время удерживания 10,5 мин.) с выходом 25,6%: МС м/з (ИЭР):270,0 [М+1].

[0254] На шаге 3: в одногорлую колбу добавляли соединение 3-2а (120 мг, 0,45 ммоль) и метанол (3 мл), смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор хлористого водорода в метаноле (1,2 мл, 4,5 ммоль, 4 моль/л). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли насыщенный бикарбонат натрия, чтобы довести значение рН реакционного раствора примерно до 8, смесь экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл × 2), все полученные органические фазы объединяли, объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, с получением соединения 3-3а (70 мг, желтая жидкость) с выходом 95,12%. МС м/з (ИЭР): 166,1 [М+1].

[0255] На шаге 4: соединение 3-За (50 мг, 0,3 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли соединение 16 (78,3 мг, 0,3 ммоль) и цианборгидрид натрия (94 мг, 1,5 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Добавляли воду (20 мл), смесь экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл × 2), объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный концентрат с помощью препаративной хроматографии (препаративная колонка: колонка С18 21,2 × 250 мм; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длины волн: 254/214 нм; градиенты: 30%-60% изменений в ацетонитриле) с получением соединения Н-3а одинарной конфигурации (10,12 мг, белое твердое вещество) с выходом 8,26%. Абсолютную конфигурацию соединения Н-За определяли путем вывода на основе абсолютной конфигурации соединения V5. МС м/з (ИЭР):409,2 [М+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,51 (ддд, 3=4,9, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,79-7,71 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,22 (ддд, J=7,5, 4,9, 1,0 Гц, 1H), 5,87 (дд, 3=1,9, 0,6 Гц, 1H), 4,07 (ддд, J=21,0, 11,7, 6,2 Гц, 2Н), 3,81-3,69 (м, 2Н), 2,73-2,58 (м, 2Н), 2,52 (дд, J=14,0, 2,3 Гц, 1Н), 2,48-2,35 (м, 2Н), 2,12-1,97 (м, 2Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,78-1,65 (м, ЗН), 1,64-1,36 (м, 5Н), 1,14-1,04 (м, 1Н), 0,99 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 0,79-0,65 (м, 4Н).

[0256] На шаге 3: в одногорлую колбу добавляли соединение 3-26 (100 мг, 0,37 ммоль) и метанол (3 мл), смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор хлористого водорода в метаноле (0,93 мл, 3,7 ммоль, 4 моль/л). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли насыщенный бикарбонат натрия, чтобы довести значение рН реакционного раствора примерно до 8, смесь экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл × 2), все полученные органические фазы объединяли, объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, с получением соединения 3-36 (50 мг, желтая жидкость) с выходом 81,2%. МС м/з (ИЭР): 166,1 [М+1].

[0257] На шаге 6: соединение 3-36 (50 мг, 0,3 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли соединение 16 (78,3 мг, 0,3 ммоль) и цианборгидрид натрия (94 мг, 1,5 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду (20 мл), смесь экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл × 2), объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный концентрат с помощью препаративной хроматографии (препаративная колонка: колонка С18 21,2 × 250 мм; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длины волн: 254/214 нм; градиенты: 30%-60% изменений в ацетонитриле) с получением соединения Н-3б одинарной конфигурации (30,01 мг, белое твердое вещество) с выходом 24,5%. МС м/з (ИЭР):409,3 [М+1]; ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,59-8,52 (м, 1Н), 7,79 (тд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,27 (ддд, J=7,4, 4,9, 0,9 Гц, 1H), 5,86 (дд, J=1,9, 0,7 Гц, 1H), 4,11 (ддд, J=15,3, 10,4, 6,3 Гц, 2Н), 3,86-3,71 (м, 2Н), 2,69 (от, J=13,l, 7,8 Гц, 1H), 2,63-2,51 (м, 2Н), 2,50-2,39 (м, 2Н), 2,15 (тд, J=11,4, 4,7 Гц, 1H), 2,09-1,98 (м, 1Н), 1,91 (ддд, J=15,3, 13,5, 8,6 Гц, 2Н), 1,83-1,38 (м, 8Н), 1,16-1,08 (м, 1H), 1,02 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 0,81-0,64 (м, 4Н).

[0258] Пример 4.

(4S,6S)-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-6-(1-(трифторметил)циклопропил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-4а) и (4S,6R)-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-6-(1-(трифторетил)циклопропил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-4,)

[0259] На шаге 1: соединение V4 (700 мг, 3,04 ммоль) растворяли в растворе толуола (10 мл), (R)-2-метилпропан-2-сульфинамиде (442 мг, 3,65 ммоль) и изопропоксиде титана (0,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Полученную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с использованием элюентов (ПЭ: ЭА=3: 7) с получением соединения 4-1 (600 мг) с выходом 49%. МС м/з (ИЭР): 334,1 [М+1].

[0260] На шаге 2: соединение 4-1 (600 мг, 1,8 ммоль) растворяли в метанольном растворе (10 мл), добавляли боргидрид натрия (205 мг, 5,4 ммоль) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду, смесь фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии (условия получения: препаративная колонка: колонка С18 21,2 × 250 мм; система: 10 мМ NH₄HCO₃H₂O; длины волн: 254/214 нм; градиенты: 28%-30% изменений в ацетонитриле), с получением соединения 4-2а одинарной конфигурации (150 мг, время удерживания 8,5 мин.) с выходом 25% и соединения 4-26 одинарной конфигурации (150 мг, время удерживания 9,5 мин.) с выходом 25%. МС м/з (ИЭР): 336,1 [М+1].

[0261] На шаге 3: соединение 4-2а (150 мг, 0,45 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли раствор хлороводорода в ТГФ (4 М, 2 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли ДХМ (50 мл), затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и полученную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, с получением соединения 4-3а (100 мг).

[0262] На шаге 4: соединение 16 (112 мг, 0,43 ммоль) растворяли в метанольном растворе (10 мл), добавляли соединение 4-3а (100 мг, 0,43 ммоль) и цианоборгидрид натрия (55 мг, 0,86 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Добавляли воду, смесь фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии с получением соединения Н-4а (72,70 мг) с выходом 36%. МС м/з (ИЭР): 475,1 [М+1]; ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,51-8,50 (м, 1Н), 7,70-7,67 (м, 1H), 7,45-7,43 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,18-7,15 (м, 1H), 5,75 (д, 3=1,2 Гц, 1Н), 4,42-4,38 (т, J=8 Гц, 1Н), 3,84-3,82 (м, 1Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 2,93-2,89 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 3Н), 1,97-1,74 (м, 5Н), 1,57-1,31 (м, 10Н), 1,02-0,80 (м, 2Н), 0,61-0,55 (м, 1Н).

[0263] На шаге 5: соединение 4-3б получали из соединения 4-2б в соответствии со способом получения на шаге 3.

[0264] На шаге 6: соединение Н-4б (90,52 мг) получали из соединения 4-3б в соответствии со способом получения на шаге 4 с выходом 44%. МС м/з (ИЭР): 475,1 [М+1]; ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,51-8,49 (м, 1H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,44-7,42 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,18-7,16 (м, 1Н), 5,70 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 4,41-4,37 (т, J=8 Гц, 1H), 3,86-3,84 (м, 1H), 3,58-3,56 (м, 2Н), 2,90-2,87 (м, 1H), 2,32-2,29 (м, 3Н), 2,00-1,74 (м, 5Н), 1,64-1,30 (м, 9Н), 0,97-0,90 (м, 3Н), 0,81-0,78 (м, 1H).

[0265] Пример 5.

(4R,6S)-6-трет-бутил-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-5а) и

(4R,6R)-6-трет-бутил-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-5б)

[0266] Два соединения получали в соответствии со способами получения по примеру 1. Отличие заключалось в том, что соединение (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид заменяли на соединение (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид, а также получали соединение Н-5а с одинарной конфигурацией и соединение Н-56 с одинарной конфигурацией: МС м/з (ИЭР):423,2 [М+1].

[0267] Пример 6.

(4R,6S)-6-(1-метилциклопропил)-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-ба) и (4R,6R)-6-(1-метилциклопропил)-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-6б)

[0268] Два соединения получали в соответствии со способами получения по примеру 2. Отличие заключалось в том, что соединение (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид заменяли на соединение (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид, а также получали соединение Н-6а с одинарной конфигурацией и соединение Н-6б с одинарной конфигурацией: МС м/з (ИЭР): 421,1 [М+1].

[0269] Пример 7.

(4R,6S)-6-изопропил-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил) этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-7а) и (4R,6R)-6-изопропил-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-4-амин (Н-7б)

[0270] Два соединения получали в соответствии со способами получения по примеру 3. Отличие заключалось в том, что соединение (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид заменяли на соединение (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид, а также получали соединение Н-7а с одинарной конфигурацией и соединение Н-76 с одинарной конфигурацией: МС м/з (ИЭР): 409,3 [М+1].

[0271] Пример 8.

(4R,6S)-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-6-(1-(трифторметилциклопропил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-8а) и (4R,6R)-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-6-(1-(трифторметил)циклопропил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-4-амин (Н-8б)

[0272] Два соединения получали в соответствии со способами получения по примеру 4. Отличие заключалось в том, что соединение (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид заменяли на соединение (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид, а также получали соединение Н-8а с одинарной конфигурацией и соединение Н-8б с одинарной конфигурацией: МС м/з (ИЭР): 475,1 [М+1].

[0273] Биоанализ

[0274] Клеточные линии, используемые в следующих анализах, представляют собой клеточную линию β-аррестина PathHunter® СНО-К1 OPRM1 от DiscoverX, каталожный №93-0213С2, партия №13К0402.

[0275] Используемые реактивы, поставщики, каталожный номер и температура хранения указаны ниже:

[0276] Набор для клеточных культур Assay Complete™ 107, DiscoverX, 92- 3107G, -20°С;

[0277] Реактив для оттаивания Assay Complete™, DiscoverX, 92-4002TR, -20°С;

[0278] Реактив для отделения клеток Assay Complete™, DiscoverX, 92-0009, -20°С;

[0279] Реактив для клеточного покрытия Assay Complete™, DiscoverX, 93- 0563R2, -20°С;

[0280] Набор для обнаружения Pathhunter, DiscoverX, 93-0001, -20°С;

[0281] PBS (lx) 0,0067М (Р04), Hyclone, SH30256,01, 4°C;

[0282] ДМСО, Sigma, D5879-100ML, комнатная температура;

[0283] NKH477, Sigma, 1603, -20°C; и

[0284] IBMX, Tocris, 15879, -20°C.

[0285] Используемые инструменты, модели и поставщики указаны ниже:

[0286] Countsatr BioMed, IM1200, ALIT;

[0287] Микроскоп, 1X51, OLYMPUS;

[0288] Центрифуга, 5804, Eppendorf;

[0289] Термостатическая водяная баня, DK-S420, Шанхайский завод термостатического оборудования Shenxian;

[0290] Клеточный инкубатор, 3111, Thermo;

[0291] Шкаф биологической безопасности BSC-1300IIA2, AIRTECH;

[0292] Белый непрозрачный материал OptiPlate-384, 6007290, Perkin Elmer;

[0293] Многорежимный считыватель планшетов Victor Х5, PerkinElmer; и

[0294] Белый непрозрачный планшет для культивирования-384, обработанный ТС, 6007680, PerkinElmer.

[0295] Пример испытания 1. Эксперимент с клетками HTRF-цАМФ

[0296] Экспериментальные способы и шаги

[0297] I. Реанимация клеток

[0298] 1. Раствор для реанимации доставали из холодильника при 4°С и предварительно прогревали над водяной баней при 37°С в течение 15 мин.

[0299] 2. Клетки поколения Р6 извлекали из контейнера с жидким азотом, пробирку для криоконсервации замороженных клеток сразу же помещали на водяную баню при 37°С и осторожно встряхивали в течение от 30 с до 1 мин. до появления мелких кристаллов льда или до полного оттаивания клеток.

[0300] 3. Пробирку для криоконсервации тщательно стерилизовали 70% спиртом и вытирали насухо.

[0301] 4. Клетки центрифугировали для удаления криопротектора и ресуспендировали в предварительно нагретом свежем растворе для реанимации.

[0302] а. 3 мл предварительно нагретого раствора для реанимации клеток отсасывали и помещали в центрифужную пробирку на 15 мл.

[0303] б. Клетки центрифугировали при 1300 об./мин. в течение 3 мин.

[0304] в. Удаляли надосадочную жидкость криопротектора, а клетки ресуспендировали с 4 мл предварительно нагретого реанимационного раствора.

[0305] 5. Клеточную суспензию переносили в колбу для культивирования клеток Т25 и культивировали с 5% CO₂ при 37°С в течение 24 ч.

[0306] 6. После культивирования клеток в течение 24 ч. реанимационный раствор в колбе для культивирования клеток заменяли на предварительно нагретую среду для культивирования клеток.

[0307] П. Субкультура клеток

[0308] 1. После того как плотность роста клеток в культуральной колбе Т25 превышала 70%, клетки переваривали с помощью раствора для диссоциации клеток для пересева.

[0309] а. Среду из колбы для культивирования удаляли отсасыванием, добавляли 4 мл предварительно нагретого PBS, колбу для культивирования осторожно встряхивали, чтобы промыть клетки, и PBS удаляли отсасыванием.

[0310] б. 1 мл раствора для диссоциации клеток отсасывали и добавляли в колбу для культивирования Т25.

[0311] в. Колбу с культурой неоднократно встряхивали, чтобы раствор для диссоциации полностью покрыл культуральную колбу, и помещали в инкубатор с 5% CO₂ при 37°С на 5 мин.

[0312] г. Извлекали колбу с клеточной культурой и клетки наблюдали под микроскопом, чтобы увидеть, диссоциировали ли клетки.

[0313] д. Для прекращения переваривания добавляли 3 мл предварительно нагретой среды для культивирования клеток.

[0314] е. Колбу для культивирования клеток повторно осторожно промывали средой для культивирования клеток, собирали клеточную суспензию и помещали в центрифужную пробирку объемом 15 мл.

[0315] ж. Клетки центрифугировали при 1300 об./мин. в течение 3 мин. и удаляли надосадочную жидкость.

[0316] и. Клетки ресуспендировали с 3 мл среды для культивирования клеток.

[0317] 2. Пересев клеток проводили в соотношении 1:3 (то есть 1 мл раствора для ресуспендирования клеток и 3 мл среды для культивирования клеток помещали в каждую колбу для культивирования клеток Т25).

[0318] III. Посев клеток в планшет

[0319] 1. Шаг 2.2.1 (от а до и) повторяли до тех пор, пока не были получены клетки поколения Р8. Клетки подсчитывали и ресуспендировали с 2х/1 мМ буферного раствора для стимуляции IBMX до тех пор, пока плотность клеток не составила 1,2×10⁶ клеток/мл.

[0320] 2. Раствор клеток с плотностью 1,2×10⁶ клеток/мл инокулировали в 384-луночный планшет с помощью многоканальной пипетки по 10 мкл/лунку (т.е. 12000 клеток/лунку).

[0321] IV. Анализ ц-АМФ

[0322] 1. Получали соответствующие реагенты, а соединения получали в соответствии с таблицами получения растворов лекарственных средств.

[0323] а. 1х Буферный раствор для стимуляции: добавляли 1 мл исходного буферного раствора 5х для стимуляции и равномерно смешивали с 4 мл дистиллированной воды.

[0324] б. 2х/1 мМ буферного раствора для стимуляции IBMX (5 мл): 10 мкл исходного раствора IBMX с концентрацией 500 мМ добавляли к 4990 мкл среды для культивирования клеток и равномерно перемешивали путем осторожного пипетирования.

[0325] в. Таблица получения градиентного разведения для положительного лекарственного средства морфина:

[0326] г. Перед разбавлением соединение растворяли в ДМСО до концентрации при хранении 10 мМ.

[0327] Таблица подготовки разведения для положительного лекарственного средства TRV130 и различных соединений:

[0328] д. 50 мкМ NK477 (1 мл): 1 мкл 50 мМ исходного раствора NKH477 добавляли к 999 мкл 1х буферного раствора для стимуляции и однородно перемешивали встряхиванием.

[0329] Реагенты для обнаружения

[0330] А. Реакционный раствор цАМФ-криптата (донорный, лиофилизированный): 1 мл исходного раствора 5х цАМФ-криптат добавляли к 4 мл 1х буферного раствора для лизиса и обнаружения и аккуратно перемешивали до однородности.

[0331] Б. Реакционный раствор анти-цАМФ-с12 (акцепторный, лиофилизированный): 1 мл исходного раствора 5х анти-цАМФ-с12 добавляли к 4 мл 1х буферного раствора для лизиса и обнаружения и аккуратно перемешивали до однородности.

[0332] 2. Шаги анализа цАМФ

[0333] а. 12000 клеток инокулировали в каждую лунку, содержащую 10 мкл 2х буферного раствора для стимуляции IBMX.

[0334] б. К клеткам в каждую лунку добавляли по 8 мкл разбавленного раствора образца соединения.

[0335] в. В каждую лунку добавляли по 2 мкл приготовленного 10* раствора NKH477.

[0336] г. Клетки инкубировали при 37°С в течение 45 мин.

[0337] д. Добавляли 10 мкл цАМФ-с12 и 10 мкл реакционного раствора анти-цАМФ-криптата.

[0338] е. Клетки инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 60 мин.

[0339] ж. Планшет с клеточной культурой считывали с помощью HTRF.

[0340] 3. Обнаружение RFU и считывание планшета

[0341] После инкубации клеток в течение 60 мин. планшет со всеми образцами подвергали обнаружению и считывали по гомогенной флуоресценции с временным разрешением.

[0342] Анализ данных

[0343] Данные, которые включали два значения сигнала соответственно при 665 нм и 620 нм, экспортировали из соответствующего программного обеспечения на компьютер, подключенный к многорежимному считывателю планшетов. Формула расчета отношения была следующей: отношение = значение сигнала при 665 нм/значение сигнала при 620 нм × 10000. Данные анализировали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism. Наилучшей подходящей кривой был логарифм (агонист) против ответа. Значения ЕС50 соединений определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа компьютерных кривых доза-ответ; PEC50=-logEC50 (единицей значений ЕС50 был моль); % максимального значения эффекта морфина=(соотношение образцов соединения -соотношение холостых лунок)/ТОР × 100 (примечание: ТОР представляет собой верхнее значение кривой соотношения образцов морфина и холостых лунок, которое было проанализировано и подобрано с использованием программного обеспечения Graphpad Prism). Результаты представлены в таблице 1:

[0344] Таблица 1 Активность соединений в отношении цАМФ

[0345] Пример испытания 2. Эксперимент с клетками β-аррестина

[0346] Экспериментальный способ и шаги

[0347] I. Реанимация клеток

[0348] 1. Раствор для реанимации достали из холодильника при 4°С и предварительно прогрели над водяной баней при 37°С в течение 15 мин.

[0349] 2. Клетки поколения Р6 извлекали из контейнера с жидким азотом, пробирку для культивирования замороженных клеток сразу же помещали на водяную баню при 37°С и осторожно встряхивали в течение от 30 с до 1 мин. до появления мелких кристаллов льда или до полного оттаивания клеток.

[0350] 3. Пробирку для культивирования тщательно стерилизовали 70% спиртом и вытирали насухо.

[0351] 4. Клетки центрифугировали для удаления криопротектора и ресуспендировали в предварительно нагретом свежем растворе для реанимации.

[0352] а. 3 мл предварительно нагретого раствора для реанимации клеток отсасывали и помещали в центрифужную пробирку на 15 мл.

[0353] б. Клетки центрифугировали при 1300 об./мин. в течение 3 мин.

[0354] в. Удаляли надосадочную жидкость, а клетки ресуспендировали с 4 мл предварительно нагретого реанимационного раствора.

[0355] 5. Клеточную суспензию переносили в колбу для культивирования клеток Т25 и культивировали с 5% CO₂ при 37°С в течение 24 ч.

[0356] 6. После культивирования клеток в течение 24 ч. реанимационный раствор в колбе для культивирования клеток заменяли на предварительно нагретую среду для культивирования клеток.

[0357] П. Субкультура клеток

[0358] 1. После того как плотность роста клеток в культуральной колбе Т25 превышала 70%, клетки переваривали с помощью раствора для диссоциации клеток для пересева.

[0359] а. Среду из колбы для культивирования удаляли отсасыванием, добавляли 4 мл предварительно нагретого PBS, колбу для культивирования осторожно встряхивали, чтобы промыть клетки, и PBS удаляли отсасыванием.

[0360] б. 1 мл раствора для диссоциации клеток отсасывали и добавляли в колбу для культивирования Т25.

[0361] в. Колбу с культурой неоднократно встряхивали, чтобы раствор для диссоциации полностью покрыл культуральную колбу, и помещали в инкубатор с 5% CO₂ при 37°С на 5 мин.

[0362] г. Извлекали колбу с клеточной культурой и клетки наблюдали под микроскопом, чтобы увидеть, диссоциировали ли клетки.

[0363] д. Для прекращения переваривания добавляли 3 мл предварительно нагретой среды для культивирования клеток.

[0364] е. Колбу для культивирования клеток повторно осторожно промывали средой для культивирования клеток, клеточную суспензию окончательно переносили в центрифужную пробирку объемом 15 мл.

[0365] ж. Клетки центрифугировали при 1300 об./мин. в течение 3 мин. и удаляли надосадочную жидкость.

[0366] и. Клетки ресуспендировали с 3 мл среды для культивирования клеток.

[0367] 2. Пересев клеток проводили в соотношении 1:3 (то есть 1 мл раствора для ресуспендирования клеток и 3 мл среды для культивирования клеток помещали в каждую колбу для культивирования клеток Т25).

[0368] 3. Шаг 2.2.1 (от а до и) повторяли до тех пор, пока не были получены клетки поколения Р8.

[0369] III. Посев клеток в планшет

[0370] 1. Пипеткой отбирали 20 мкл клеточной суспензии и измеряли количество клеток с помощью счетчика для клеток.

[0371] 2. Клетки центрифугировали при 1300 об./мин. в течение 3 мин. для осаждения клеток.

[0372] 3. Удаляли надосадочную жидкость и добавляли соответствующий раствор для культивирования клеток до тех пор, пока плотность клеток не составляла 2×10⁵ клеток/мл.

[0373] 4. Раствор клеток с плотностью 2×10⁵ клеток/мл инокулировали в 384-луночный планшет с помощью многоканальной пипетки по 20 мкл/лунку (т.е. 4000 клеток/лунку).

[0374] 5. Засеянный клетками 384-луночный планшет помещали в инкубатор с 5% CO₂ при 37°С на 24 ч.

[0375] IV. Анализ β-аррестина

[0376] 1. Соединения получали в соответствии со следующими таблицами разведения.

[0377] а. Таблица получения градиентного разведения для положительного лекарственного средства морфина:

[0378] б. Перед разбавлением соединение растворяли в ДМСО до концентрации при хранении 10 мМ.

[0379] Таблица подготовки разведения для положительного лекарственного средства TRV130 и различных соединений:

[0380] 2. В 384-луночный планшет добавляли по 5 мкл разбавленного раствора образца соединения.

[0381] 3. После добавления образцов 384-луночный планшет помещали в инкубатор с 5% CO₂ при 37°С на 90 мин.

[0382] V. Определение RLU

[0383] 1. Перед завершением инкубации соединения готовили рабочий раствор для обнаружения (в темноте) в соответствии со следующим соотношением. Затем в каждую лунку добавляли по 12,5 мкл рабочего раствора для обнаружения и клетки инкубировали со встряхиванием в темноте при комнатной температуре в течение 1 ч.

[0384]

[0385] 2. После окончания инкубации соединения в каждую лунку добавляли по 12,5 мкл указанного выше рабочего раствора и клетки инкубировали со встряхиванием в темноте при комнатной температуре и 80 об./мин. в течение 1 ч.

[0386] 3. После завершения инкубации планшет считывали с помощью многорежимного считывателя планшетов.

[0387] Анализ данных

[0388] Данные экспортировали из соответствующего программного обеспечения на компьютер, подключенный к многорежимному считывателю планшетов, и анализировали с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Наилучшей подходящей кривой был логарифм (агонист) против ответа. Значения ЕС50 соединений определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа компьютерных кривых доза-ответ; PEC50=-logEC50 (единицей значений ЕС50 был моль); % максимального значения эффекта морфина = (значение RLU пробы соединения значение RLU пустой лунки)/ТОР×100 (примечание: ТОР представляет собой верхнее значение кривой отношения значения RLU образца морфина к значению RLU пустой лунки, которое анализировали и подбирали с использованием программного обеспечения Graphpad Prism). Результаты представлены в таблице 2:

[0389] Таблица 2. Результаты испытаний соединений на β-аррестине

[0390] Из Таблицы 1 и Таблицы 2 видно, что репрезентативные соединения по настоящему раскрытию обладают высокой ингибирующей активностью в отношении цАМФ и имеют высокие значения Emax. Кроме того, соединения по настоящему раскрытию имеют небольшие значения Emax по отношению к β-аррестину и имеют хорошую погрешность измерения.

[0391] Все документы, упомянутые в настоящем раскрытии, включены в настоящее раскрытие посредством ссылки, как если бы каждый документ был отдельно включен посредством ссылки. Кроме того, следует понимать, что после ознакомления с приведенным выше обучающим содержанием настоящего раскрытия специалисты в данной области техники могут вносить различные изменения или модификации в настоящее раскрытие, и эти эквивалентные формы также подпадают под объем, определяемый прилагаемой формулой настоящего раскрытия.

Изобретение относится к соединению, представленному в формуле (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из R_a и R_b независимо представляет собой водород или C_1-3 алкил; R_c представляет собой водород или С_1-3 алкил; и * указывает на конфигурацию R или S. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, представленным в формулах (I-1) и (II-1). Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве терапевтических средств для лечения и предупреждения боли и заболеваний, связанных с болью. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 8 пр.

1. Соединение, представленное в формуле (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где каждый из R_a и R_b независимо представляет собой водород или C_1-3 алкил;

R_c представляет собой водород или С_1-3 алкил; и

* указывает на конфигурацию R или S.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, причем соединение, представленное в формуле (I), имеет структуру, представленную в формуле (I-а) или формуле (I-б):

где R_a и R_b каждый независимо представляют собой С_1-3 алкил; и

R_c представляет собой водород или С_1-3 алкил.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый из R_a и R_b независимо представляет собой водород, метил или этил.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый из R_a и R_b независимо представляет собой метил.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R_c представляет собой водород, метил или этил.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R_c представляет собой водород или метил.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где каждый из R_a и R_b независимо представляет метил, a R_c представляет собой водород или метил.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где каждый из R_a и R_b представляет собой метил, a R_c представляет собой водород.

9. Соединение, представленное в формуле (II), или его фармацевтически приемлемая соль:

где каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород или С_1-3 алкил; или R₁ и R₂ вместе со связанным с ними атомом углерода образуют трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо, где трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо не замещено;

R₃ представляет собой водород или С_1-3 алкил; и

* указывает на конфигурацию R или S.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 9, причем соединение, представленное в формуле (II), имеет структуру, представленную в формуле (II-а) или формуле (II-б):

где R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой С_1-3 алкил; или R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому они привязаны, образуют трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо, при этом трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо является незамещенным; и

R₃ представляет собой водород или С_1-3 алкил.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 9, где каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, метил или этил; или R₁ и R₂ вместе со связанным с ними атомом углерода образуют кольцо циклопропила, кольцо циклобутила или кольцо циклопентила.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 9, где каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, метил или этил.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 9, где R₁ и R₂ вместе со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропильное кольцо.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 9, где R₃ представляет собой водород, метил или этил.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 9, где R₃ представляет собой водород или метил.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 10, где каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой метил и R₃ представляет собой водород, метил или этил.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, причем соединение выбрано из группы, состоящей из:

18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 9, причем соединение выбрано из группы, состоящей из:

19. Соединение, представленное в формуле (III)

где каждый из R_1a и R_1b независимо представляет собой водород или C_1-3 алкил; или R_1a и R_1b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо, где трех-шестичленное насыщенное моноциклическое кольцо не замещено;

R_1c представляет собой водород или С_1-3 алкил.

20. Соединение по п. 19, где каждый из R_1a и R_1b независимо представляет собой водород или метил и R_1c представляет собой водород, метил или этил.

21. Соединение по п. 19, где каждый из R_1a и R_1b представляет собой метил и R_1c представляет собой водород, метил или этил.

22. Соединение по п. 19, где R_1a и R_1b, каждый, представляют собой метил и R_1c представляет собой водород.

23. Соединение по п. 19, где R_1a и R_1b вместе со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропильное кольцо и R_1c представляет собой метил или этил.

24. Промежуточное соединение производного оксаспирозамещенного пирролопиразола, причем промежуточное соединение имеет структуру, представленную в формуле (I-1) или формуле (II-1):

где R_a, R_b и R_c являются такими, как определено в п. 1;

R₁, R₂ и R₃ являются такими, как определено в п. 9; и

* представляет собой хиральный атом углерода в конфигурации R или S.

25. Промежуточное соединение по п. 24, причем соединение, представленное в формуле (I-1), имеет структуру, представленную в формуле (I-1а) или формуле (I-1б); и соединение, представленное в формуле (II-1), имеет структуру, представленную в формуле (II-1а) или формуле (II-1б):

26. Промежуточное соединение по п. 25, причем соединение, представленное в формуле (I-1а), выбрано из группы, состоящей из:

причем соединение, представленное в формуле (I-1б), выбрано из группы, состоящей из:

причем соединение, представленное в формуле (II-1а), выбрано из группы, состоящей из:

причем соединение, представленное в формуле (II-1б), выбрано из группы, состоящей из: