СОЕДИНЕНИЕ МОЧЕВИНЫ, ЯВЛЯЮЩЕЕСЯ АНТАГОНИСТОМ РЕЦЕПТОРА LPA1 Российский патент 2023 года по МПК C07C275/18 C07C275/26 C07C307/06 C07C311/51 C07C317/32 C07D205/04 C07D207/16 C07D209/08 C07D209/14 C07D209/44 C07D211/26 C07D211/66 C07D213/40 C07D213/55 C07D213/65 C07D213/69 C07D231/12 C07D231/56 C07D235/08 C07D239/52 C07D239/80 C07D257/04 C07D271/07 C07D295/33 C07D305/08 C07D307/24 C07D307/82 C07D307/83 C07D309/14 C07D319/18 C07D335/02 C07D471/04 A61K31/198 A61K31/41 A61P17/00 A61P43/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему антагонист рецептора LPA1 в качестве активного ингредиента. Более конкретно, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему соединение мочевины, которое является антагонистом рецептора LPA1, в качестве активного ингредиента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Лизофосфатидные кислоты (они также могут называться здесь «LPA») представляют собой физиологически активные фосфолипиды, в которых жирная кислота связана с первым положением или вторым положением глицеринового остова, и фосфатная группа связана с третьим положением, и их примеры включают 1-ацил-LPA, 1-алкил-LPA и 2-ацил-LPA. Они также демонстрируют разнообразие с точки зрения типа связанной жирной кислоты, и существует много подтипов LPA, которые проявляют различные химические и физиологические свойства в зависимости от длины углеродной цепи и степени ненасыщенности жирной кислоты.

LPA продуцируются in vivo различными ферментами, продуцирующими LPA, и известно, что они связываются с рецепторами, сопряженными с G-белком, на клеточной поверхности, тем самым передавая сигналы в клетку и проявляя разнообразные физиологические действия. Что касается рецептора LPA, известно шесть подтипов, рецепторы LPA1 - LPA6. Три типа рецепторов, рецептор LPA1, рецептор LPA2 и рецептор LPA3, принадлежат к семейству EDG (ген эндотелиальной дифференциации), и обозначаются как EDG2, EDG4 и EDG7, соответственно. Рецепторы LPA4 - LPA6 не относятся к семейству EDG и имеют низкую гомологию с упомянутым выше семейством EDG. Подтипы рецепторов LPA распределены по всему живому организму, но их локализация различается в зависимости от подтипа, и считается, что подтипы вносят вклад в физиологическую функцию тканей, в которых они существуют.

Было показано, что LPA вовлечены в различные фиброзные заболевания, и в качестве рецептора предполагается, в частности, вовлечение семейства рецепторов EDG. Что касается легочного фиброза, сообщалось, что концентрация LPA увеличивается в жидкости альвеолярного лаважа у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, и в модели мышей с блеомицин-индуцированным легочным фиброзом, и что в той же модели мышей, прогрессирование фиброза заметно подавляется у мышей с дефицитом Lpar1 и у мышей, которым вводят антагонистическое рецептору LPA1 лекарственное средство (см. NPL 1). Аналогично, концентрация LPA в сыворотке также увеличивается у пациентов с системной склеродермией, и сообщалось, что антагонистические к рецептору LPA1 лекарственные средства и антагонистические к LPA1/3 лекарственные средства оказывают ингибирующее действие на фиброз у мышей с моделью блеомицин-индуцированного фиброза кожи (см. NPL 2-4). При почечном фиброзе, продуцирование LPA ускоряется в модели мышей с односторонним лигированием мочеточника, и сообщалось, что образование фиброза ингибируется у мышей с дефицитом Lpar1 и с помощью антагонистических к рецептору LPA1 лекарственных средств (см. NPL 4 и 5). Кроме того, в отношении фиброза печени сообщалось, что концентрация LPA в крови увеличивается у пациентов с хроническим гепатитом С, и сообщалось, что ее степень коррелирует с гистологической стадией фиброза (см. NPL 6). Кроме того, было показано, что экспрессия аутотаксина, который является ферментом, продуцирующим LPA, ускоряется в крови пациентов с не алкогольной жировой болезнью печени (NAFLD), и что ингибиторы аутотаксина проявляют ингибирующие эффекты в различных моделях заболеваний печени у мышей (см. NPL 7 и 8). Кроме того, сообщалось, что накопление LPA в высокой концентрации в атеросклеротических бляшках приводит к ускорению воспаления и действию, индуцирующему апоптоз, но повреждения в модели мышей уменьшаются при введении антагонистических к LPA1/3 лекарственных средств, что предполагает вовлечение LPA также в заболевания системы кровообращения (см. NPL 9).

Также известно, что LPA вызывают миграцию и пролиферацию раковых клеток, и в тканях пациентов с различными видами рака наблюдалось увеличение концентрации LPA и усиленная экспрессия рецепторов LPA1 (см. NPL 10-12).

Кроме того, сообщалось, что LPA сокращают гладкомышечные клетки мочевого пузыря, способствуют пролиферации клеток предстательной железы и участвуют в регуляции внутреннего давления уретры in vivo, что позволяет предположить их вовлечение в заболевания нижних мочевыводящих путей (см. PTL 1 и NPL 13 и 14).

Кроме того, сообщалось, что LPA сокращают гладкомышечные клетки мочевого пузыря, способствуют пролиферации клеток предстательной железы и участвуют в регуляции внутреннего давления уретры in vivo, что позволяет предположить их вовлечение в заболевания нижних мочевыводящих путей (см. PTL 1 и NPL 13 и 14).

Кроме того, LPA и рецепторы LPA экспрессируются в нервной системе, и было показано, что LPA вызывают экспрессию невропатической боли через рецептор LPA1. Сообщалось, что мыши с нокаутом Lpar1 не проявляют болевых симптомов в мышиной модели боли с лигированием нерва (см. NPL 15).

В качестве вещества, которое противодействует рецептору LPA1, также сообщалось, например, о соединениях алкановой кислоты, имеющих (PTL 2-4), соединениях циклогексилкарбоновой кислоты, имеющих триазольное кольцо (PTL 5), и соединениях карбоновой кислоты, имеющих амидную структуру (PTL 6-7), но нет описания соединений мочевины по настоящему изобретению.

ПЕРЕЧЕНЬ ЦИТАТ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

PTL 1: WO 02/062389

PTL 2: WO03/099765

PTL 3: WO2004/031118

PTL 4: WO2005/058790

PTL 5: WO2017/223016

PTL 6: WO2015/025164

PTL 7: WO2017/177004

НЕ ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

NPL 1: Nat Med. 2008 Jan; 14(1): 45-54.

NPL 2: Int J Med Sci. 2009 Jun 5; 6(4): 168-76.

NPL 3: Exp Dermatol. 2015 Sep; 24(9): 698-702.

NPL 4: Pharmacol Exp Ther. 2011 Mar; 336(3): 693-700.

NPL 5: J Am Soc Nephrol. 2007 Dec; 18(12): 3110-8.

NPL 6: J Clin Gastroenterol. 2007 Jul; 41(6): 616-23.

NPL 7: Obesity (Silver Spring). 2015 May; 23(5): 965-972.

NPL 8: J Pharmacol Exp Ther. 2017 Jan; 360(1): 1-13.

NPL 9: Sci Rep. 2016 Nov 24; 6: 37585.

NPL 10: JAMA. 1998 Aug 26; 280(8): 719-23.

NPL 11: Endocrinology. 2006 Oct; 147(10): 4883-92.

NPL 12: Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jun 20; 103(25): 9643-8.

NPL 13: J Urol. 1999 Nov; 162(5): 1779-84.

NPL 14: J Urol. 2000 Mar; 163(3): 1027-32.

NPL 15: Nat Med. 2004 Jul; 10(7): 712-8.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Объектом настоящего изобретения является получение нового соединения, являющегося антагонистом рецептора LPA1.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

В результате тщательных исследований, направленных на решение проблем, описанных выше, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное приведенной ниже формулой [I] (в дальнейшем оно может также называться соединением [I]), обладает антагонистическим действием к рецептору LPA1.

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

То есть аспекты настоящего изобретения заключаются в следующем.

(1) Одним из аспектов настоящего изобретения является получение соединения, представленного формулой [I]:

[Химическая формула 1]

,

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,

где X представляет собой карбокси, C_1-4 алкоксикарбонил, карбамоил, тетразолил, или группу, выбранную из группы формул [II]:

[Химическая формула 2]

;

W представляет собой линейный C_1-3 алкандиил или структуру, выбранную из группы формул [III]:

[Химическая формула 3]

,

где

линейный C_1-3 алкандиил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-6 алкила (C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и карбокси), галоген-C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, фенил-C_1-3 алкила и пиридил-C_1-3 алкила, и

если линейный C_1-3 алкандиил замещен одним метилом, он необязательно дополнительно замещен одним метилом,

кольцо A¹, кольцо A² и кольцо A³ каждое представляет собой C_3-8 циклоалкан, частично замещенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо, содержащий атом кислорода 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атом серы 4-8-членный насыщенный гетероцикл, или содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл,

где

атом серы в содержащем атом серы 4-8-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одним - двумя оксо,

атом азота в содержащем атом азота 4-8-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-4 алкилкарбонила и C_1-4 алкоксикарбонила, и

R^A11, R^A21 и R^A31 каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, карбокси, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилкарбонил, или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил (содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним C_1-3 алкилом), и

R^A12, R^A22 и R^A32 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или метил, или

R^A11 и R^A12, R^A21 и R^A22 и R^A31 и R^A32 каждый необязательно вместе образуют оксо, или

R^A11 и R^A12, R^A21 и R^A22 и R^A31 и R^A32 каждый необязательно образует C_3-6 циклоалкан вместе с атомами углерода в соседнем кольце;

R¹ представляет собой атом водорода или метил;

R² представляет собой C_6-10 алкил, C_6-10 алкенил, C_6-10 алкинил или группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 4]

,

где

кольцо B¹ представляет собой C_3-8 циклоалкил, содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероциклил, фенил или содержащий атом азота 5-6-членный гетероарил,

R^B11 и R^B12 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси,

L¹ представляет собой C_3-8 алкандиил (C_3-8 алкандиил необязательно замещен 1-5 атомами фтора), структуру, представленную формулой [V-6]: -CH₂CH₂CH=C(CH₃)- или структуру, представленную формулой [V-1]:

[Химическая формула 5]

,

где

n11 представляет собой целое число от 0 до 3,

n12 представляет собой целое число от 0 до 5,

n13 представляет собой целое число от 0 до 3, и

один атом углерода в C_3-8 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-, формулой -S- или формулой -N(R^L11)- и кроме того,

два последовательных атома углерода в C_3-8 алкандииле, который находится через один или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещены формулой -C(=O)N(R^L12)-,

R^L11 представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил, и

R^L12 представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил,

кольцо B² представляет собой частично насыщенный 9-10-членный конденсированный кольцевой арил или содержащий атом азота 9-10-членный конденсированный кольцевой гетероарил,

R^B21 и R^B22 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси,

L² представляет собой C_1-2 алкандиил (C_1-2 алкандиил необязательно замещен 1-4 атомами фтора), C_3-6 алкандиил (C_3-6 алкандиил необязательно замещен 1-5 атомами фтора) или структуру, представленную формулой [V-2]:

[Химическая формула 6]

,

где

n21 представляет собой целое число от 0 до 3,

n22 представляет собой целое число от 0 до 5,

n23 представляет собой целое число от 0 до 3, и

один атом углерода в C_3-6 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-, формулой -S- или формулой -N(R^L21)-, и кроме того,

два последовательных атома углерода в C_3-6 алкандииле, который находится через один или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещены формулой -C(=O)N(R^L22)-,

R^L21 представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил, и

R^L22 представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил;

R³ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил (C_1-3 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и метокси); и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 7]

,

где

кольцо C представляет собой фенил, содержащий атом азота 6-членный гетероарил или 9-10-членный конденсированный кольцевой гетероарил,

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и C_1-6 алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбамоил, циано, атома галогена, C_1-6 алкила (C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), галоген-C_1-6 алкила (галоген-C_1-6 алкил необязательно замещен одним гидрокси), C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-8 циклоалкила (C_3-8 циклоалкил необязательно замещен одним гидрокси), C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкокси, C_3-8 циклоалкокси, C_1-6 алкилсульфанила, C_1-6 алкилсульфинила, C_1-6 алкилсульфонила, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилкарбонила, галоген-C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, моно-C_1-6 алкиламинокарбонила и ди-C_1-6 алкиламинокарбонила,

содержащий атом азота 6-членный гетероарил замещен одним C_1-6 алкокси, и кроме того,

содержащий атом азота 6-членный гетероарил необязательно замещен от одной до двух групп, одинаковых или разных, выбранных из группы, состоящей из циано, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и оксо, и

9-10-членный конденсированный кольцевой гетероарил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и оксо; или

R³ и R⁴, вместе с их соседним атомом углерода необязательно образуют частично замещенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо или частично замещенное содержащее атом кислорода 9-10-членное конденсированное гетероароматическое кольцо,

где

частично насыщенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо необязательно замещено одним - двумя атомами галогена, и

частично насыщенное содержащее атом кислорода 9-10-членное конденсированное гетероароматическое кольцо необязательно замещен одним - двумя атомами галогена.

(2) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление соединения по (1) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата,

где, в формуле группы [III] для W,

R^A11, R^A21 и R^A31 каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, карбокси, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил (содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним C_1-3 алкилом), и

R^A12, R^A22 и R^A32 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или метил, или

R^A11 и R^A12, R^A21 и R^A22 и R^A31 и R^A32 каждый необязательно вместе образуют оксо, или

R^A11 и R^A12, R^A21 и R^A22 и R^A31 и R^A32 каждый необязательно образует C_3-6 циклоалкан вместе с атомами углерода в соседнем кольце, и

где, в формуле [IV-1] для R²,

L¹ представляет собой C_3-8 алкандиил (C_3-8 алкандиил необязательно замещен 1-5 атомами фтора) или структуру, представленную формулой [V-1],

где

один атом углерода в C_3-8 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-, формулой -S- или формулой -N(R^L11)- и кроме того,

два последовательных атома углерода в C_3-8 алкандииле, который находится через один или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещены формулой -C(=O)N(R^L12)-,

R^L11 представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил, и

R^L12 представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил.

(3) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление соединения по (1) или (2) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата,

где, в вышеуказанной формуле [I],

W представляет собой линейный C_1-3 алкандиил или структуру, выбранную из группы формул [III]:

[Химическая формула 8]

,

где

линейный C_1-3 алкандиил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-6 алкила (C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и карбокси), галоген-C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, фенил-C_1-3 алкила и пиридил-C_1-3 алкила, и

если линейный C_1-3 алкандиил замещен одним метилом, он необязательно дополнительно замещен одним метилом,

кольцо A¹ представляет собой C_3-8 циклоалкан, дигидроинден, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, азетидин, пирролидин или пиперидин,

кольцо A² представляет собой C_3-8 циклоалкан или тетрагидропиран, и

кольцо A³ представляет собой C_3-8 циклоалкан, дигидроинден или тетрагидропиран,

где

атом серы в тетрагидротиопиране необязательно замещен одним - двумя оксо, и

атом азота в каждом из азетидина, пирролидина и пиперидина необязательно замещен одним C_1-4 алкилкарбонилом, и

R^A11 представляет собой атом водорода, гидрокси, карбокси, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилкарбонил или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил (содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним C_1-3 алкилом), и

R^A12 представляет собой атом водорода, атом галогена или метил, или

R^A11 и R^A12 необязательно вместе образуют оксо,

R^A21 и R^A22 оба представляют собой атомы водорода,

R^A31 и R^A32 оба представляют собой атомы водорода, и кроме того,

R^A11 и R^A12 необязательно образуют C_3-6 циклоалкан вместе с атомами углерода в соседнем кольце;

R² представляет собой C_6-10 алкил или группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 9]

,

где

кольцо B¹ представляет собой C_3-8 циклоалкил, пиперидинил, фенил, пиразолил или пиридил,

R^B11 и R^B12 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси, и

L¹ является любой из структур, представленных формулами [V-3] - [V-12] и [V-14] - [V-19]:

[Химическая формула 10]

,

где

n4 представляет собой целое число от 3 до 5,

n12' представляет собой целое число от 0 до 3,

n12'' представляет собой целое число от 0 до 3, и

кольцо B² представляет собой дигидроинденил, индолил или изоиндолинил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 11]

,

где

n5 представляет собой целое число от 1 до 2; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 12]

,

где

кольцо C представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, дигидропиридинил, дигидробензофуранил, бензодиоксанил, индолил, индазолил, бензимидазолил, пиразолопиридинил, индолинил или дигидрохиназолинил,

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и C_1-6 алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбамоила, циано, атома галогена, C_1-6 алкила (C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), галоген-C_1-6 алкила (галоген-C_1-6 алкил необязательно замещен одним гидрокси), C_2-6 алкенила, C_3-8 циклоалкила (C_3-8 циклоалкил необязательно замещен одним гидрокси), C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкокси, C_3-8 циклоалкокси, C_1-6 алкилсульфинила, C_1-6 алкилсульфонила, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилкарбонила, галоген-C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила и моно-C_1-6 алкиламинокарбонила,

пиридил замещен одним C_1-6 алкокси и кроме того,

пиридил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из циано и C_1-6 алкокси,

пиримидинил замещен одним C_1-6 алкокси и кроме того,

пиримидинил необязательно замещен одним C_1-6 алкокси,

дигидропиридинил замещен одним C_1-6 алкокси, и кроме того,

дигидропиридинил необязательно замещен от одной до двух групп, одинаковых или разных, выбранных из группы, состоящей из C_1-6 алкила и оксо,

дигидробензофуранил и бензодиоксанил необязательно замещены одним C₁-₆ алкокси,

индолил, индазолил, бензимидазолил, пиразолопиридинил и индолинил необязательно замещены одной - двумя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси, и

дигидрохиназолинил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и оксо; или

конденсированное кольцо, образованное R³ и R⁴ вместе с их соседним атомом углерода представляет собой дигидроинден или дигидробензофуран, и

дигидроинден и дигидробензофуран необязательно замещены одним - двумя атомами галогена.

(4) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление соединения по (1) или (2) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата,

где, в вышеуказанной формуле [I],

X представляет собой карбокси, C_1-4 алкоксикарбонил или тетразолил;

R¹ представляет собой атом водорода; и

R² представляет собой группы, представленную вышеуказанной формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 13]

.

(5) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление соединения по любому из (1), (2), и (4) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата,

где, в вышеуказанной формуле [I],

W представляет собой метандиил или структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 14]

,

где

метандиил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-6 алкила (C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и карбокси), галоген-C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, фенил-C_1-3 алкила и пиридил-C_1-3 алкила, и

если метандиил замещен одним метилом, он необязательно дополнительно замещен одним метилом, и

где, в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой C_3-8 циклоалкан, частично замещенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо, содержащий атом кислорода 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атом серы 4-8-членный насыщенный гетероцикл или содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл,

где

атом серы в содержащем атом серы 4-8-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одним - двумя оксо, и

атом азота в содержащем атом азота 4-8-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-4 алкилкарбонила и C_1-4 алкоксикарбонила, и

R^A11 представляет собой атом водорода, гидрокси, карбокси, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил (содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним C_1-3 алкилом), и

R^A12 представляет собой атом водорода, атом галогена или метил, или

R^A11 и R^A12 необязательно вместе образуют оксо и кроме того,

R^A11 и R^A12 необязательно образуют C_3-6 циклоалкан вместе с атомами углерода в соседнем кольце.

(6) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление соединения по любому из (1), (2), (4), и (5) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата,

где, в вышеуказанной формуле [I],

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 15]

,

где

кольцо C представляет собой фенил,

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и C_1-6 алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбамоил, циано, атома галогена, C_1-6 алкила (C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), галоген-C_1-6 алкила (галоген-C_1-6 алкил необязательно замещен одним гидрокси), C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-8 циклоалкила (C_3-8 циклоалкил необязательно замещен одним гидрокси), C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкокси, C_3-8 циклоалкокси, C_1-6 алкилсульфанила, C_1-6 алкилсульфинила, C_1-6 алкилсульфонила, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилкарбонила, галоген-C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, моно-C_1-6 алкиламинокарбонила и ди-C_1-6 алкиламинокарбонила.

(7) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление соединения по любому из (1), (2), и (4) - (6) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата,

где, в вышеуказанной формуле [I],

R² представляет собой группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 16]

,

где

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси, и

L¹ является любой из структур, представленных формулами [V-3] - [V-5], [V-7] - [V-8], [V-11] - [V-12] и [V-14] - [V-16]:

[Химическая формула 17]

,

где

n4 представляет собой целое число от 3 to 5, и

кольцо B² представляет собой дигидроинденил, индолил или изоиндолинил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² является собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 18]

,

где

n5 представляет собой целое число от 1 до 2.

(8) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление соединения по любому из (4) - (7) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,

где, в вышеуказанной формуле [I],

X представляет собой карбокси;

W является любой из структур, представленных формулами [III-4] - [III-17]:

[Химическая формула 19]

;

R² представляет собой группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 20]

,

где

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода, и

L¹ представляет собой структуру, представленную формулой [V-3], [V-8], [V-12], [V-14] или [V-15]:

[Химическая формула 21]

,

где

n4 представляет собой целое число от 3 до 4, и

кольцо B² представляет собой дигидроинденил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 22]

,

где

n5 равно 2;

R³ представляет собой метил, имеющий пространственную конфигурацию, представленную формулой [VII]:

[Химическая формула 23]

; и

R⁴ представляет собой группу, представленную любой из формул [VI-1] - [VI-21]:

[Химическая формула 24]

[Химическая формула 25]

[Химическая формула 26]

.

(9) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление соединения по любому из (4) - (7) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата,

где, в вышеуказанной формуле [I],

X представляет собой карбокси;

W представляет собой структуру, представленную любой из формул [III-4] - [III-11], [III-13] - [III-14] и [III-18] - [III-19]:

[Химическая формула 27]

;

R² представляет собой группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 28]

,

где

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода, и

L¹ представляет собой структуру, представленную формулой [V-3], [V-8] или [V-14]:

[Химическая формула 29]

,

где

n4 равно, и

кольцо B² представляет собой дигидроинденил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 30]

,

где

n5 равно 2;

R³ представляет собой метил имеющий пространственную конфигурацию, представленную формулой [VII]:

[Химическая формула 31]

; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-2], [VI-3], [VI-8], [VI-10] - [VI-12], [VI-16], [VI-19] или [VI-21]:

[Химическая формула 32]

[Химическая формула 33]

.

(10) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление соединения по любому из (4) - (7) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата,

где, в вышеуказанной формуле [I],

X представляет собой карбокси или тетразолил;

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-5], [III-8] - [III-11] или [III-13]:

[Химическая формула 34]

;

R² представляет собой группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 35]

,

где

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода, и

L¹ представляет собой структуру, представленную формулой [V-3], [V-12] или [V-14]:

[Химическая формула 36]

,

где

n4 представляет собой целое число от 4, и

кольцо B² представляет собой дигидроинденил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 37]

,

где

n5 равно 2;

R³ представляет собой метил имеющий пространственную конфигурацию, представленную формулой [VII]:

[Химическая формула 38]

; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-2], [VI-7], [VI-8], [VI-10], [VI-11] или [VI-12]:

[Химическая формула 39]

.

(11) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление соединения по (1), которое представляет собой любое из следующих:

[Химическая формула 40]

[Химическая формула 41]

[Химическая формула 42]

[Химическая формула 43]

[Химическая формула 44]

или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

(12) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление соединения по (1), которое представляет собой любое из следующих:

[Химическая формула 45]

[Химическая формула 46]

[Химическая формула 47]

или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

(13) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства, содержащего соединение по любому из (1)-(12) или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в качестве активного ингредиента.

(14) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление антагониста рецептора LPA1, содержащего соединение по любому из (1)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата в качестве активного ингредиента.

(15) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства для профилактики или лечения системной склеродермии, содержащего соединение по любому из (1)-(12) или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в качестве активного ингредиента.

(16) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление антагониста рецептора LPA1, содержащего в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой [Ia]:

[Химическая формула 48]

,

или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат,

где

X представляет собой карбокси, C_1-4 алкоксикарбонил, карбамоил, тетразолил или структуру, выбранную из группы формул [IIa]:

[Химическая формула 49]

;

W представляет собой линейный C_1-3 алкандиил или структуру, выбранную из группы формул [IIIa]:

[Химическая формула 50]

,

где

линейный C_1-3 алкандиил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-6 алкила (C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и карбокси), галоген-C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, фенил-C_1-3 алкила и пиридил-C_1-3 алкила, и

если линейный C_1-3 алкандиил замещен одним метилом, он необязательно дополнительно замещен одним метилом,

кольцо A¹, кольцо A² и кольцо A³ каждое представляет собой C_3-8 циклоалкан, частично замещенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо, содержащее атом кислорода 4-8-членный насыщенный гетероцикл, частично замещенный содержащий атом кислорода 9-10-членный конденсированный насыщенный гетероцикл, содержащий атом серы 4-8-членный насыщенный гетероцикл, частично замещенный содержащий атом азота 9-10-членный конденсированный насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл или частично замещенный содержащий атом серы 9-10-членный конденсированный насыщенный гетероцикл,

где

атом серы в каждом из содержащих атом серы 4-8-членных насыщенных гетероциклов и частично насыщенных содержащих атом серы 9-10-членных конденсированных насыщенных гетероциклов, необязательно замещен одним - двумя оксо, и

атом азота в каждом из содержащих атом азота 4-8-членных насыщенных гетероциклов и частично насыщенных содержащих атом азота 9-10-членных конденсированных насыщенных гетероциклов, необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-4 алкилкарбонила и C_1-4 алкоксикарбонила,

R^A11, R^A21 и R^A31 каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, карбокси, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилкарбонил или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил (содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним C_1-3 алкил), и

R^A12, R^A22 и R^A32 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или метил, или

R^A11 и R^A12, R^A21 и R^A22 и R^A31 и R^A32 каждый необязательно вместе образуют оксо, или

R^A11 и R^A12, R^A21 и R^A22 и R^A31 и R^A32 каждый необязательно образует C_3-6 циклоалкан вместе с атомами углерода в соседнем кольце A;

R¹ представляет собой атом водорода или метил;

R² представляет собой C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил или группу, представленную формулой [IVa]:

[Химическая формула 51]

,

где

кольцо B представляет собой C_3-8 циклоалкил, 4-8-членный насыщенный гетероциклил, фенил, 9-10-членный конденсированный арил, 5-6-членный гетероарил или 9-10-членный конденсированный гетероарил,

R^B1 и R^B2 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси, и

L представляет собой C_1-2 алкандиил (C_1-2 алкандиил необязательно замещен 1-4 атомами фтора), C_3-8 алкандиил (C_3-8 алкандиил необязательно замещен 1-5 атомами фтора), структуру, представленную формулой [V-6]: -CH₂CH₂CH=C(CH₃)- или структуру, представленную формулой [V-1a]:

[Химическая формула 52]

,

где

n1 представляет собой целое число от 0 до 3,

n2 представляет собой целое число от 0 до 5,

n3 представляет собой целое число от 0 до 3, и

один атом углерода в C_3-8 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-, формулой -S- или формулой -N(R^L1)- и кроме того,

два последовательных атома углерода в C_3-8 алкандииле, который находится через один или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещены формулой -C(=O)N(R^L2)-,

R^L1 представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил, и

R^L2 представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил;

R³ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил (C_1-3 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и метокси); и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VIa]:

[Химическая формула 53]

,

где

кольцо C представляет собой фенил, 9-10-членный конденсированный арил, 5-6-членный гетероарил или 9-10-членный конденсированный гетероарил,

фенил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбамоил, циано, атома галогена, C_1-6 алкила (C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), галоген-C_1-6 алкила (галоген-C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-8 циклоалкила (C_3-8 циклоалкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкокси (C_1-6 алкокси и галоген-C_1-6 алкокси необязательно замещены одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), C_3-8 циклоалкокси (C_3-8 циклоалкокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), C_1-6 алкилсульфанила, C_1-6 алкилсульфинила, C_1-6 алкилсульфонила (C_1-6 алкилсульфанил, C_1-6 алкилсульфинил и C_1-6 алкилсульфонил необязательно замещены одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламино (моно-C_1-6 алкиламино и ди-C_1-6 алкиламино необязательно замещены одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), C_1-6 алкилкарбонила, галоген-C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, моно-C_1-6 алкиламинокарбонила и ди-C_1-6 алкиламинокарбонила (C_1-6 алкилкарбонил, галоген-C_1-6 алкилкарбонил, C_1-6 алкоксикарбонил, моно-C_1-6 алкиламинокарбонил и ди-C_1-6 алкиламинокарбонил необязательно замещены одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси),

9-10-членный конденсированный арил необязательно замещен одной - тремя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси,

5-6-членный гетероарил необязательно замещен одной - тремя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, циано, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и оксо, и

9-10-членный конденсированный гетероарил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси и оксо; или

R³ и R⁴, вместе с их соседним атомом углерода необязательно образуют частично замещенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо или частично замещенное 9-10-членное конденсированное гетероароматическое кольцо,

где

частично насыщенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо необязательно замещено одним - двумя атомами галогена, и

частично насыщенное 9-10-членное конденсированное гетероароматическое кольцо необязательно замещено одним - двумя атомами галогена.

(17) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление антагониста рецептора LPA1 по (16),

где, в формуле группы [IIIa] для W,

R^A11, R^A21 и R^A31 каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, карбокси, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил (содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним C_1-3 алкил), и

R^A12, R^A22 и R^A32 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или метил, или

R^A11 и R^A12, R^A21 и R^A22 и R^A31 и R^A32 каждый необязательно вместе образуют оксо, или

R^A11 и R^A12, R^A21 и R^A22 и R^A31 и R^A32 каждый необязательно образует C_3-6 циклоалкан вместе с атомами углерода в соседнем кольце A, и

где, в формуле [IVa] для R²,

L представляет собой C_1-2 алкандиил (C_1-2 алкандиил необязательно замещен 1-4 атомами фтора), C_3-8 алкандиил (C_3-8 алкандиил необязательно замещен 1-5 атомами фтора) или структуру, представленную формулой [V-1a], где

один атом углерода в C_3-8 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-, формулой -S- или формулой -N(R^L1)- и кроме того,

два последовательных атома углерода в C_3-8 алкандииле, который находится через один или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещены формулой -C(=O)N(R^L2)-,

R^L1 представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил, и

R^L2 представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил.

(18) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства для профилактики или лечения системной склеродермии, содержащего соединение, представленное формулой [Ia] по (16) или (17) или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, в качестве активного ингредиента.

(19) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление способа профилактики или лечения системной склеродермии, включающего введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой [Ia], по (16) или (17) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

(20) Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства, содержащего соединение, представленное формулой [Ia] по (16) или (17) или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в качестве активного ингредиента.

ПОЛЕЗНЫЙ ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение по настоящему изобретению (в дальнейшем оно может также упоминаться как «соединение по настоящему изобретению») обладает антагонистическим действием в отношении рецептора LPA1.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному приведенной выше формулой [I], обладающему антагонистическим действием в отношении рецептора LPA1, или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату.

Далее соединение по настоящему изобретению будет описано более подробно, но настоящее изобретение не ограничивается представленными примерами.

Термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

Термин «C_1-3 алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 3 атомов углерода. Их примеры включают метил, этил, н-пропил и изопропил.

Термин «С_1-4 алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 4 атомов углерода. Их примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин «С_1-6 алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода. Их примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Термин «С_1-10 алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 10 атомов углерода. Их примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изогептил и изооктил.

Термин «C_6-10 алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 6 до 10 атомов углерода. Его примеры включают н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изогептил и изооктил.

Термин «C_5-9 алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 5 до 9 атомов углерода. Их примеры включают н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, изогептил и изооктил.

Термин «галоген-С_1-6 алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, замещенному атомом галогена. Число замещений атомами галогена предпочтительно составляет от 1 до 5, и предпочтительным атомом галогена является атом фтора. Их примеры включают монофторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил и 6,6,6-трифторгексил.

Термин «гидрокси-C_1-6 алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, замещенному гидроксильной группой. Число замен гидроксильными группами предпочтительно равно 1. Их примеры включают моногидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил и 6-гидроксигексил.

Термин «С_2-3 алкенил» относится к линейному или разветвленному алкенилу, имеющему от 2 до 3 атомов углерода. Его примеры включают этенил, (E)-проп-1-ен-1-ил, (Z)-проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил и проп-2-ен-1-ил.

Термин «С_2-6 алкенил» относится к линейному или разветвленному алкенилу, имеющему от 2 до 6 атомов углерода. Его примеры включают этенил, (E)-проп-1-ен-1-ил, (Z)-проп-1-ен-1-ил, проп-2-ен-1-ил, бут-3-ен-1-ил, пент-4-ен-1-ил, гекс-5-ен-1-ил, 1-метилэтенил.

Термин «С_2-10 алкенил» относится к линейному или разветвленному алкенилу, имеющему от 2 до 10 атомов углерода. Его примеры включают этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, трет-бутенил, н-пентенил, н-гексенил, н-гептенил, н-октенил, н-ноненил и н-деценил.

Термин «C_5-9 алкенил» относится к линейному или разветвленному алкенилу, имеющему от 5 до 9 атомов углерода. Его примеры включают н-пентенил, н-гексенил, н-гептенил, н-октенил и н-ноненил.

Термин «C_6-10 алкенил» относится к линейному или разветвленному алкенилу, имеющему от 6 до 10 атомов углерода. Его примеры включают н-гексенил, н-гептенил, н-октенил, н-ноненил и н-деценил.

Термин «С_2-6 алкинил» относится к линейному или разветвленному алкинилу, имеющему от 2 до 6 атомов углерода. Их примеры включают этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, бут-3-ин-1-ил, пент-4-ин-1-ил и гекс-5-ин-1-ил.

Термин «С_2-10 алкинил» относится к линейному или разветвленному алкинилу, имеющему от 2 до 10 атомов углерода. Его примеры включают этинил, н-пропинил, н-бутинил, н-пентинил, н-гексинил, н-гептинил, н-октинил, н-нонинил и н-децинил.

Термин «C_5-9 алкинил» относится к линейному или разветвленному алкинилу, имеющему от 5 до 9 атомов углерода. Его примеры включают н-пентинил, н-гексинил, н-гептинил, н-октинил и н-нонинил.

Термин «C _6-10 алкинил» относится к линейному или разветвленному алкинилу, имеющему от 6 до 10 атомов углерода. Его примеры включают н-гексинил, н-гептинил, н-октинил, н-нонинил и н-децинил.

Термин «С_3-6 циклоалкан» относится к углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. Их примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклогексан.

Термин «С_3-8 циклоалкан» относится к углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода. Их примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.

Термин «С_3-8 циклоалкил» относится к циклическому алкилу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода. Его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин «9-10-членный конденсированный арил» относится к 9-10-членной конденсированной полициклической углеводородной ароматической кольцевой группе, имеющей от 9 до 10 атомов углерода. Его примеры включают нафтил.

Также, в 9-10-членном конденсированном ариле, частично насыщенные группы входят также в «9-10-членный конденсированный арил». Его примеры включают дигидроинденил, дигидронафтил и тетрагидронафтил.

Термин «частично насыщенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо» относится к частично замещенному 9-10-членному конденсированному полициклическому углеводородному ароматическому кольцу, содержащему 9-10 атомов углерода. Их примеры включают дигидроинден, дигидронафталин и тетрагидронафталин.

Термин «частично насыщенный 9-10-членный конденсированный арил» относится к частично замещенному 9-10-членному конденсированному полициклическому углеводородному ароматическому кольцу, имеющему 9-10 атомов углерода. Их примеры включают дигидроинденил, дигидронафтил и тетрагидронафтил.

Термин «4-8-членный насыщенный гетероциклил» относится к 4-8-членной моноциклической насыщенной гетероциклической группе, состоящей из 1 атома, выбранного из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 3-7 атомов углерода, где она необязательно дополнительно содержит 1 атом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к вышеупомянутому атому кислорода, атому серы или атому азота. Его примеры включают оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

Термин «содержащий атом кислорода 4-8-членный насыщенный гетероцикл» относится к 4-8-членному моноциклическому насыщенному гетероциклу, состоящему из 1 атома кислорода и 3-7 атомов углерода. Его примеры включают оксетан, тетрагидрофуран и тетрагидропиран.

Термин «содержащий атомы серы 4-8-членный насыщенный гетероцикл» относится к 4-8-членному моноциклическому насыщенному гетероциклу, состоящему из 1 атома серы и 3-7 атомов углерода. Их примеры включают тиетан, тетрагидротиофен и тетрагидротиопиран.

Термин «содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл» относится к 4-8-членному моноциклическому насыщенному гетероциклу, состоящему из 1 атома азота и 3-7 атомов углерода, где он необязательно дополнительно содержит 1 атом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, помимо вышеупомянутого атома азота. Его примеры включают азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, морфолин, тиоморфолин и пиперазин.

Термин «содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил» относится к 4-6-членной моноциклической насыщенной гетероциклической группе, состоящей из 1 атома азота и 3-5 атомов углерода, где она необязательно дополнительно содержит 1 атом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, помимо упомянутого выше атома азота. Ее примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

Термин «содержащий атом азота 4-8- членный насыщенный гетероциклил» относится к 4-8-членной моноциклической насыщенной гетероциклической группе, состоящей из 1 атома азота и 3-7 атомов углерода, где она необязательно дополнительно содержит 1 атом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, помимо упомянутого выше атома азота. Ее примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

Термин «5-6-членный гетероарил» относится к 5-6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группе, состоящей из 1 или нескольких одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и от 1 до 5 атомов углерода. Ее примеры включают фуранил, тиофенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.

Кроме того, в 5-6-членном гетероариле частично насыщенные группы также включены в «5-6-членный гетероарил». Их примеры включают дигидротиазолил, дигидропиридинил и тетрагидропиридинил.

Термин «содержащий атом азота 5-6-членный гетероарил» относится к 5-6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группе, состоящей из 1-4 атомов азота и 1-5 атомов углерода, где она необязательно дополнительно содержит 1 атом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода и атома серы, в дополнение к вышеупомянутым атомам азота. Ее примеры включают пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.

Кроме того, в содержащем атом азота 5-6-членном гетероариле, частично насыщенные группы также включены в «содержащий атом азота 5-6-членный гетероарил». Их примеры включают дигидротиазолил, дигидропиридинил и тетрагидропиридинил.

Термин «содержащий атом азота 6-членный гетероарил» относится к 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группе, состоящей из 1-3 атомов азота и 3-5 атомов углерода. Ее примеры включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.

Кроме того, в содержащем атом азота 6-членном гетероариле, частично насыщенные группы также включены в «содержащий атом азота 6-членный гетероарил». Их примеры включают дигидропиридинил и тетрагидропиридинил.

Термин «9-10-членный конденсированный гетероарил» относится к 9-10-членной конденсированной полициклической ароматической гетероциклической группе, состоящей из 1 атома, выбранного из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота и от 5 до 9 атомов углерода, где она необязательно дополнительно содержит от 1 до 3 одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к вышеупомянутому атому кислорода, атому серы или атому азота. Ее примеры включают бензофуранил, бензотиофенил, индолил, индазолил, бензимидазолил и пиразолопиридинил.

Кроме того, в 9-10-членном конденсированном гетероариле, частично насыщенные группы также включены в «9-10-членный конденсированный гетероарил». Его примеры включают дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индолинил, дигидробензодиоксинил, дигидрохиназолинил и изоиндолинил.

Термин «частично насыщенное 9-10-членное объединенное гетероароматическое кольцо» относится к частично замещенному 9-10-членному конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу, состоящему из 1 атома, выбранного из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и от 5 до 9 атомов углерода, где он необязательно дополнительно содержит от 1 до 3 одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к вышеупомянутому атому кислорода, атому серы или атому азота. Их примеры включают дигидробензофуран, дигидробензотиофен, индолин, дигидробензодиоксин и дигидрохиназолин.

Термин «содержащий атом азота 9-10-членный конденсированный гетероарил» относится к 9-10-членной конденсированной полициклической ароматической гетероциклической группе, состоящей из 1 атома азота и 5-9 атомов углерода, где она необязательно дополнительно содержит от 1 до 3 одинаковых или разных атома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к вышеупомянутому атому азота. Их примеры включают индолил, индазолил, бензимидазолил и пиразолопиридинил.

Кроме того, в содержащем атом азота 9-10-членном конденсированном гетероариле, частично насыщенные группы также включены в «содержащий атом азота 9-10-членный конденсированный гетероарил». Их примеры включают индолинил и дигидрохиназолинил.

Термин «частично насыщенный содержащий атом кислорода 9-10-членный конденсированный гетероцикл» относится к частично замещенному 9-10-членному конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу, состоящему из 1 атома кислорода и 5-9 атомов углерода, где он необязательно дополнительно содержит от 1 до 3 одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к вышеупомянутому атому кислорода. Его примеры включают дигидробензофуран.

Термин «частично насыщенный содержащий атом серы 9-10-членный конденсированный гетероцикл» относится к частично замещенному 9-10-членному конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу, состоящему из 1 атома серы и 5-9 атомов углерода, где он необязательно дополнительно содержит от 1 до 3 одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к вышеупомянутому атому серы. Его примеры включают дигидробензотиофен.

Термин «частично насыщенный содержащий атом азота 9-10-членный конденсированный гетероцикл» относится к частично замещенному 9-10-членному конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу, состоящему из 1 атома азота и 5-9 атомов углерода, где он необязательно дополнительно содержит от 1 до 3 одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к вышеупомянутому атому азота. Их примеры включают индолин.

Термин «фенил-С_1-3 алкил» относится к вышеупомянутому «С_1-3 алкилу», имеющему один фенил в качестве заместителя. Их примеры включают бензил, фенетил и 3-фенилпропил.

Термин «пиридил-С_1-3 алкил» относится к вышеупомянутому «С_1-3 алкилу», имеющему один пиридил в качестве заместителя. Их примеры включают (пиридин-2-ил)метил, (пиридин-3-ил)метил, (пиридин-4-ил)метил, 2-(пиридин-2-ил)этил и 3-(пиридин-2-ил) пропил.

Термин «С_1-4 алкокси» относится к линейному или разветвленному алкокси, имеющему от 1 до 4 атомов углерода. Их примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин «С_1-6 алкокси» относится к линейному или разветвленному алкокси, имеющему от 1 до 6 атомов углерода. Их примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и н-гексилокси.

Термин «галоген-С_1-6 алкокси» относится к линейному или разветвленному алкокси, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, замещенному атомом галогена. Число замещений атомами галогена предпочтительно составляет от 1 до 5, и предпочтительным атомом галогена является атом фтора. Их примеры включают монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси и 6,6,6- трифторгексилокси.

Термин «С_3-8 циклоалкокси» относится к циклическому алкокси, имеющему от 3 до 8 атомов углерода. Их примеры включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.

Термин «C_1-6 алкилсульфанил» относится к группе, образованной путем связывания вышеупомянутых «C_1-6 алкила» и сульфанила. Его примеры включают метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, трет-бутилсульфанил, н-пентилсульфанил и н-гексилсульфанил.

Термин «C_1-6 алкилсульфинил» относится к группе, образованной путем связывания вышеупомянутых «C_1-6 алкила» и сульфинила. Его примеры включают метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, н-пентилсульфинил и н-гексилсульфинил.

Термин «C_1-6 алкилсульфонил» относится к группе, образованной путем связывания вышеупомянутых «C _1-6 алкила» и сульфонила. Его примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил и н-гексилсульфонил.

Термин «C _1-4 алкилсульфонилокси» относится к группе, образованной путем связывания вышеупомянутых «C _1-4 алкила» и сульфонилокси. Их примеры включают метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси, н-бутилсульфонилокси, изобутилсульфонилокси, втор-бутилсульфонилокси и трет-бутилсульфонилокси.

Термин «моно-C _1-6 алкиламино» относится к амино, имеющему один из вышеупомянутых «C_1-6 алкилов» в качестве заместителя. Его примеры включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино и н-гексиламино.

Термин «ди-C_1-6 алкиламино» относится к аминогруппе, имеющей два из вышеупомянутых «C_1-6 алкилов», которые являются одинаковыми или разными, в качестве заместителей. Ее примеры включают диметиламино, диэтиламино, ди(н-пропил)амино, ди(изопропил)амино, этилметиламино и метил(н-пропил)амино.

Термин «С_1-4 алкилкарбонил» относится к группе, образованной путем связывания вышеупомянутых «С_1-4 алкила» и карбонила. Ее примеры включают метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил и трет-бутилкарбонил.

Термин «C _1-6 алкилкарбонил» относится к группе, образованной путем связывания вышеупомянутых «C_1-6 алкила» и карбонила. Ее примеры включают метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил и н-гексилкарбонил.

Термин «галоген-C_1-6 алкилкарбонил» относится к группе, образованной путем связывания вышеупомянутых «галоген-C_1-6 алкила» и карбонила. Число замещений атомами галогена предпочтительно составляет от 1 до 5, и предпочтительным атомом галогена является атом фтора. Ее примеры включают монофторметилкарбонил, дифторметилкарбонил, трифторметилкарбонил, 1-фторэтилкарбонил, 1,1-дифторэтилкарбонил, 2-фторэтилкарбонил, 2,2,2-трифторэтилкарбонил, 1,1,2,2,2-пентафторэтилкарбонил, 3,3,3-трифторпропилкарбонил, 4,4,4-трифторбутилкарбонил, 5,5,5-трифторпентилкарбонил и 6,6,6-трифторгексилкарбонил.

Термин «С_1-4 алкоксикарбонил» относится к группе, образованной путем связывания вышеупомянутых «С_1-4 алкокси» и карбонила. Ее примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Термин «С _1-6 алкоксикарбонил» относится к группе, образованной путем связывания вышеупомянутых «С_1-6 алкокси» и карбонила. Ее примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил и н-гексилоксикарбонил.

Термин «моно-С_1-6 алкиламинокарбонил» относится к группе, образованной путем связывания вышеупомянутых «моно-С_1-6 алкиламино» и карбонила. Ее примеры включают метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил и н-гексиламинокарбонил.

Термин «ди-С_1-6 алкиламинокарбонил» относится к группе, образованной путем связывания вышеупомянутых «ди-С_1-6 алкиламино» и карбонила. Его примеры включают диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, ди(н-пропил)аминокарбонил, ди(изопропил)аминокарбонил, этилметиламинокарбонил и метил(н-пропил)аминокарбонил.

Термин «оксо» относится к заместителю (=O), в котором замещение атомом кислорода происходит через двойную связь. Соответственно, в случае, когда атом углерода замещен оксо, он вместе с этим атомом углерода образует карбонил, в случае, когда один атом серы замещен одним оксо, он вместе с этим атомом серы образует сульфинил, а в случае, когда один атом серы замещен двумя оксо, они вместе с этим атомом серы образуют сульфонил.

Примеры насыщенного гетероциклила, замещенного оксо, включают, например, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопиперазинил, 1,1-диоксидотетрагидротиофенил, 1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,1-диоксидоизотиазолидинил, 2-оксо-1,3-оксазолидинил и 2-оксо-1,3-оксазинанил.

Также примеры частично насыщенного гетероарила, замещенного оксо, включают, например, 6-оксо-1,6-дигидропиридинил, 6-оксо-1,1-дигидропиридазинил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолил, 2-оксо-1,2-дигидрохиназолил и 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил.

Термин «линейный C _1-3 алкандиил» относится к двухвалентной линейной углеводородной группе, образованной путем удаления одного атома водорода из алкила, имеющего от 1 до 3 атомов углерода. Его примеры включают метандиил, этан-1,2-диил и пропан-1,3-диил.

Термин «С_1-2 алкандиил» относится к двухвалентной линейной углеводородной группе, образованной путем удаления одного атома водорода из алкила, имеющего от 1 до 2 атомов углерода. Их примеры включают метандиил, этан-1,1-диил и этан-1,2-диил.

Термин «С_1-8 алкандиил» относится к двухвалентной углеводородной группе, образованной удалением одного атома водорода из алкила, имеющего от 1 до 8 атомов углерода. Их примеры включают метандиил, этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, пропан-1,1-диил, пропан-1,3-диил, пропан-2,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, пентан-2,5-диил, гексан-1,6-диил, гептан-1,7-диил, октан-1,8-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 2-метилпентан-2,5-диил и 4-метилпентан-1,4-диил.

Термин «С_2-7 алкандиил» относится к двухвалентной углеводородной группе, образованной удалением одного атома водорода из алкила, имеющего от 2 до 7 атомов углерода. Их примеры включают этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, пропан-1,1-диил, пропан-1,3-диил, пропан-2,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, пентан-2,5-диил, гексан-1,6-диил, гептан-1,7-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 2-метилпентан-2,5-диил и 4-метилпентан-1,4-диил. Термин «С_3-6 алкандиил» относится к двухвалентной углеводородной группе, образованной удалением одного атома водорода из алкила, имеющего от 3 до 6 атомов углерода. Его примеры включают пропан-1,1-диил, пропан-1,3-диил, пропан-2,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, пентан-2,5-диил, гексан-1,6-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 2-метилпентан-2,5-диил и 4-метилпентан-1,4-диил.

Термин «С_3-8 алкандиил» относится к двухвалентной углеводородной группе, образованной путем удаления одного атома водорода из алкила, имеющего от 3 до 8 атомов углерода. Его примеры включают пропан-1,1-диил, пропан-1,3-диил, пропан-2,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, пентан-2,5-диил, гексан-1,6-диил, гептан-1,7-диил, октан-1,8-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 2-метилпентан-2,5-диил и 4-метилпентан-1,4-диил.

Термин «C₄ алкандиил» относится к двухвалентной углеводородной группе, образованной удалением одного атома водорода из алкила, имеющего 4 атома углерода. Ее примеры включают бутан-1,4-диил.

Одним предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (А), приведенный ниже.

Аспект (A):

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I]:

[Химическая формула 54]

,

или его фармацевтически приемлемой соли;

Х представляет собой карбокси, C_1-4 алкоксикарбонил, тетразолил или группу, представленную формулой [II-2] - [II-5]:

[Химическая формула 55]

.

в настоящем аспекте, W представляет собой линейный C_1-3 алкандиил или структуру, выбранную из группы формул [III]:

[Химическая формула 56]

,

где

линейный C_1-3 алкандиил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галоген-C_1-6 алкила, фенил-C_1-3 алкила и пиридил-C_1-3 алкила, и

если линейный C_1-3 алкандиил замещен одним метилом, он необязательно дополнительно замещен одним метилом,

кольцо A¹, кольцо A² и кольцо A³ каждое представляет собой C_3-8 циклоалкан, частично замещенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо, содержащее атом кислорода 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атом серы 4-8-членный насыщенный гетероцикл или содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл,

где

атом серы в содержащем атом серы 4-8-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одним - двумя оксо,

атом азота в содержащем атом азота 4-8-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одним C_1-4 алкилкарбонилом, и

R^A11, R^A21 и R^A31 каждый независимо представляет собой атом водорода, гидрокси, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил, и

R^A12, R^A22 и R^A32 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или метил, или

R^A11 и R^A12, R^A21 и R^A22 и R^A31 и R^A32 каждый необязательно вместе образуют оксо, или

R^A11 и R^A12, R^A21 и R^A22 и R^A31 и R^A32 каждый необязательно образует C_3-6 циклоалкан вместе с атомами углерода в соседнем кольце.

Более предпочтительный W представляет собой линейный C_1-3 алкандиил или структуру, выбранную из группы формул [III]:

[Химическая формула 57]

,

где

линейный C_1-3 алкандиил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-4 алкила, галоген-C₂ алкила, фенил-C_1-2 алкила и пиридил-C₁ алкила, и

если линейный C_1-3 алкандиил замещен одним метилом, он необязательно дополнительно замещен одним метилом,

кольцо A¹ представляет собой C_3-7 циклоалкан, частично замещенное 9-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо, содержащий атом кислорода 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атом серы 6-членный насыщенный гетероцикл или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероцикл,

где

атом серы в содержащем атом серы 6-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одним - двумя оксо, и

атом азота в содержащем атом азота 4-6-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одним C₁ алкилкарбонилом, и

R^A11 представляет собой атом водорода, гидрокси, атом галогена, C₁ алкил, C_1-3 алкокси или содержащий атом азота 6-членный насыщенный гетероциклил, и

R^A12 представляет собой атом водорода, атом галогена или метил, или

R^A11 и R^A12 необязательно вместе образуют оксо, или

R^A11 и R^A12 необязательно образуют C₄ циклоалкан вместе с атомами углерода в соседнем кольце,

кольцо A² представляет собой C₃ циклоалкан или содержащий атом кислорода 6-членный насыщенный гетероцикл,

где

R^A21 представляет собой атом водорода, и

R^A22 представляет собой атом водорода, и

кольцо A³ представляет собой C_3-5 циклоалкан, частично замещенное 9-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо или содержащее атом кислорода 6-членный насыщенный гетероцикл,

где

R^A31 представляет собой атом водорода, и

R^A32 представляет собой атом водорода.

Другой предпочтительный W представляет собой метандиил, пропан-1,3-диил или структуру, представленную формулой [III-1] to [III-3]:

[Химическая формула 58]

,

где

метандиил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из метила, н-бутила, галогенэтила, бензила, фенэтила и пиридилметила, и

если метандиил замещен одним метилом, он необязательно дополнительно замещен одним метилом,

кольцо A¹ представляет собой циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, дигидроинден, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, азетидин, пирролидин или пиперидин,

где

атом серы в тетрагидротиопиране необязательно замещен двумя оксо, и

атом азота в азетидине, пирролидине и пиперидине необязательно замещен одним метилкарбонилом, и

R^A11 представляет собой атом водорода, гидрокси, атом фтора, метил, метокси, этокси, изопропокси или морфолинил, и

R^A12 представляет собой атом водорода, атом фтора или метил, или

R^A11 и R^A12 необязательно вместе образуют оксо, или

R^A11 и R^A12 необязательно образуют циклобутан вместе с атомом водорода в соседнем кольце,

кольцо A² представляет собой циклопропан или тетрагидропиран,

где

R^A21 представляет собой атом водорода, и

R^A22 представляет собой атом водорода, и

кольцо A³ представляет собой циклопропан, циклобутан, циклопентан, дигидроинден или тетрагидропиран,

где

R^A31 представляет собой атом водорода, и

R^A32 представляет собой атом водорода.

R¹ представляет собой атом водорода.

R² представляет собой C_6-10 алкил или группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 59]

,

где

кольцо B¹ представляет собой C_3-8 циклоалкил, фенил или содержащий атом азота 5-6-членный гетероарил,

R^B11 и R^B12 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси, и

L¹ представляет собой C_3-8 алкандиил (C_3-8 алкандиил необязательно замещен 1-5 атомами фтора), структуру, представленную формулой [V-6]: -CH₂CH₂CH=C(CH₃)- или структуру, представленную формулой [V-1]:

[Химическая формула 60]

,

где

n11 представляет собой целое число от 0 до 3,

n12 представляет собой целое число от 0 до 5,

n13 представляет собой целое число от 0 до 3, и

один атом углерода в C_3-8 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-, формулой -S- или формулой -N(R^L11)-, и

R^L1 представляет собой С_1-3 алкил, и

кольцо B² представляет собой частично насыщенный 9-10-членный конденсированный арил или частично насыщенный содержащий атом азота 9-10-членный конденсированный гетероарил,

R^B1 и R^B2 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси, и

L² представляет собой С_1-2 алкандиил (C_1-2 алкандиил необязательно замещен 1-4 атомами фтора).

Более предпочтительный R² представляет собой С_7-8 алкил или группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 61]

,

где

кольцо B¹ представляет собой С₆ циклоалкил, фенил или содержащий атом азота 6-членный гетероарил,

R^B11 и R^B12 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁ алкил или C₁ алкокси, и

L¹ представляет собой С_3-5 алкандиил (C_3-5 алкандиил необязательно замещенный 1-2 атомами фтора), структуру, представленную формулой [V-6]: -CH₂CH₂CH=C(CH₃)- или структуру, представленную формулой [V-1]:

[Химическая формула 62]

,

где

n1 представляет собой целое число от 0 до 1,

n2 равно 1,

n3 представляет собой целое число от 0 до 1, и

один атом углерода в C_3-5 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-, формулой -S- или формулой -N(R^L1)-, и

R^L1 представляет собой С₁ алкил, и

кольцо B² представляет собой частично насыщенный 9-членный конденсированный арил или частично насыщенный содержащий атом азота 9-членный конденсированный гетероарил,

R^B1 и R^B2 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой С₂ алкандиил.

Другой предпочтительный R² представляет собой изогептил, изооктил или группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 63]

,

где

кольцо B¹ представляет собой циклогексил, фенил или пиридил,

R^B11 и R^B12 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, метил или метокси и L¹ является любой из структур, представленных формулами [V-3] - [V-12] и [V-14] - [V-19]:

[Химическая формула 64]

[Химическая формула 65]

,

где

n4 представляет собой целое число от 3 to 5,

n12' равно 1, и

n12'' равно 1, и

кольцо B² представляет собой дигидроинденил или изоиндолинил,

R^B1 и R^B2 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 66]

,

где

n5 равно 2.

R³ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкил (C_1-3 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и метокси),

более предпочтительный R³ представляет собой атом водорода или C_1-2 алкил (C_1-2 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и метокси), и

другой предпочтительный R³ представляет собой атом водорода, метил (метил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и метокси) или этил.

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 67]

,

где

кольцо C представляет собой фенил, содержащий атом азота 6-членный гетероарил или 9-10-членный конденсированный гетероарил,

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и C_1-6 алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбамоила, циано, атома галогена, C_1-6 алкила (C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), галоген-C_1-6 алкила (галоген-C_1-6 алкил необязательно замещен одним гидрокси), C_2-6 алкенила, C_3-8 циклоалкила (C_3-8 циклоалкил необязательно замещен одним гидрокси), C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкокси, C_3-8 циклоалкокси, C_1-6 алкилсульфинила, C_1-6 алкилсульфонил, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилкарбонила, галоген-C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила и моно-C_1-6 алкиламинокарбонила,

содержащий атом азота 6-членный гетероарил замещен одним C_1-6 алкокси, и кроме того,

содержащий атом азота 6-членный гетероарил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из циано и C_1-6 алкокси, и

9-10-членный конденсированный гетероарил необязательно замещен от одной до двух групп, одинаковых или разных, выбранных из группы, состоящей из C_1-6 алкила или C_1-6 алкокси.

Более предпочтительный R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 68]

,

где

кольцо C представляет собой фенил, содержащий атом азота 6-членный гетероарил или 9-10-членный конденсированный гетероарил,

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси и C_1-2 алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - тремя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбамоила, циано, атома галогена, C_1-3 алкила (C_1-3 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C₁ алкокси), галоген-C₂ алкила (галоген-C₂ алкил необязательно замещен одним гидрокси), C_2-3 алкенила, C₃ циклоалкила (C₃ циклоалкил необязательно замещен одним гидрокси), C_1-3 алкокси, галоген-C₂ алкокси, C₃ циклоалкокси, C₁ алкилсульфинила, C₁ алкилсульфонила, моно-C₂ алкиламино, ди-C_1-2 алкиламино, C_1-2 алкилкарбонила, галоген-C₁ алкилкарбонила, C₁ алкоксикарбонила и моно-C₁ алкиламинокарбонила,

содержащий атом азота 6-членный гетероарил замещен одним C_1-2 алкокси, и кроме того,

содержащий атом азота 6-членный гетероарил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из циано и C_1-2 алкокси, и

9-10-членный конденсированный гетероарил необязательно замещен от одной до двух групп, одинаковых или разных, выбранных из группы, состоящей из C_2-3 алкила или C₂ алкокси.

Другой предпочтительный R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 69]

,

где

кольцо C представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, пиразолопиридил, дигидробензофуранил или дигидроиндолил,

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, атом брома, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, метилкарбонил и этилкарбонил и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбамоила, циано, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, н-пропила, изопропила, (метил, этил, н-пропил и изопропил необязательно замещены одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и метокси), галогенэтила (галогенэтил необязательно замещен одним гидрокси), этенила, изопропенила, циклопропила (циклопропил необязательно замещен одним гидрокси), метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, галогенэтокси, циклопропокси, метилсульфинила, метилсульфонила, этиламино, этилметиламино, диэтиламино, метилкарбонила, этилкарбонила, галогенметилкарбонила, метоксикарбонила и метиламинокарбонила,

пиридил и пиримидинил замещены одним метокси или этокси, и кроме того,

они необязательно замещены одной группой, выбранной из группы, состоящей из циано и этокси,

пиримидинил замещен одним метокси и кроме того, он необязательно замещен одним метокси, и

индолил, индазолил, бензимидазолил, пиразолопиридил, дигидробензофуранил или дигидроиндолил необязательно замещен от одной до двух групп, одинаковых или разных, выбранных из группы, состоящей из этила, н-пропила или этокси.

Альтернативно, если R³ и R⁴, вместе с их соседним атомом углерода образуют конденсированное кольцо,

предпочтительное конденсированное кольцо представляет собой частично замещенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо (частично насыщенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо необязательно замещен одним - двумя атомами галогена) или частично замещенное содержащее атом кислорода 9-10-членное конденсированное гетероароматическое кольцо (частично насыщенное содержащее атом кислорода 9-10-членное конденсированное гетероароматическое кольцо необязательно замещен одним - двумя атомами галогена),

более предпочтительное конденсированное кольцо представляет собой частично замещенное 9-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо (частично насыщенное 9-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо необязательно замещено одним - двумя атомами галогена) или частично замещенное содержащее атом кислорода 9-членное конденсированное гетероароматическое кольцо (частично насыщенное содержащее атом кислорода 9-членное конденсированное гетероароматическое кольцо необязательно замещено одним - двумя атомами галогена), и

другое предпочтительное конденсированное кольцо представляет собой дигидроинден (дигидроинден необязательно замещен одним - двумя атомами галогена) или дигидробензофуран (дигидробензофуран необязательно замещен одним - двумя атомами галогена).

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (B) ниже.

Аспект (B):

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I] или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,

соединение, представленное формулой [I] представляет собой соединение, представленное формулой [I-1]:

[Химическая формула 70]

,

где

R² представляет собой группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 71]

.

В этом аспекте,

Х представляет собой карбокси, C_1-4 алкоксикарбонил или тетразолил,

один более предпочтительный Х представляет собой карбокси или тетразолил,

в этом случае, один другой предпочтительный Х представляет собой карбокси, и

в этом случае, другой предпочтительный Х представляет собой тетразолил, и

другой более предпочтительный Х представляет собой C_1-4 алкоксикарбонил,

в этом случае, один другой предпочтительный Х представляет собой C₁ алкоксикарбонил,

в этом случае, другой предпочтительный Х представляет собой C₂ алкоксикарбонил, и

в этом случае, другой предпочтительный Х представляет собой C₄ алкоксикарбонил.

W представляет собой метандиил или структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 72]

,

где

метандиил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-6 алкила (C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и карбокси), галоген-C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, фенил-C_1-3 алкила и пиридил-C_1-3 алкила, и

если метандиил замещен одним метилом, он необязательно дополнительно замещен одним метилом, и

в структуре, представленной формулой [III-1],

предпочтительное кольцо A¹ представляет собой С_3-8 циклоалкан, частично замещенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо, содержащий атом кислорода 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атом серы 4-8-членный насыщенный гетероцикл или содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл,

где

атом серы в содержащем атом серы 4-8-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одним - двумя оксо, и

атом азота в содержащем атом азота 4-8-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-4 алкилкарбонила и C_1-4 алкоксикарбонила,

предпочтительный R^A11 представляет собой атом водорода, гидрокси, карбокси, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил (содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним C_1-3 алкилом), и

предпочтительный R^A12 представляет собой атом водорода, атом галогена или метил, или

R^A11 и R^A12 необязательно вместе образуют оксо, или

R^A11 и R^A12 необязательно образуют C_3-6 циклоалкан вместе с атомами углерода в соседнем кольце.

Более предпочтительный W представляет собой метандиил или структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 73]

,

где

метандиил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-4 алкила (C_1-4 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и карбокси), галоген-C₂ алкила, фенил-C_1-2 алкила и пиридил-C₁ алкила, и

если метандиил замещен одним метилом, он необязательно дополнительно замещен одним метилом, и

в структуре, представленной формулой [III-1],

предпочтительное кольцо A¹ представляет собой С_3-7 циклоалкан, частично замещенное 9-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо, содержащий атом кислорода 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атом серы 6-членный насыщенный гетероцикл или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероцикл,

где

атом серы в содержащий атом серы 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одним - двумя оксо, и

атом азота в содержащем атом азота 4-6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C₁ алкилкарбонила,

предпочтительный R^A11 представляет собой

атом водорода, гидрокси, карбокси, атом галогена, C₁ алкил, C_1-3 алкокси или содержащий атом азота 5-6-членный насыщенный гетероциклил (содержащий атом азота 5-6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним C₁ алкилом), и

предпочтительный R^A12 представляет собой атом водорода, атом галогена или метил, или

R^A11 и R^A12 необязательно вместе образуют оксо, или

R^A11 и R^A12 необязательно образуют C₄ циклоалкан вместе с атомами углерода в соседнем кольце.

Другой предпочтительный W представляет собой метандиил или структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 74]

,

где

метандиил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из метила (метил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и карбокси), этила, н-бутила, изобутила, галогенэтила, бензила, фенэтила и пиридилметила, и

если метандиил замещен одним метилом, он необязательно дополнительно замещен одним метилом, и

в структуре, представленной формулой [III-1],

предпочтительное кольцо A¹ представляет собой циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, дигидроинден, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, азетидин, пирролидин или пиперидин,

где

атом серы в тетрагидротиопиран необязательно замещен двумя оксо, и

атом азота в азетидин, пирролидин и пиперидин необязательно замещен одним метилкарбонилом,

предпочтительны R^A11 представляет собой

атом водорода, гидрокси, карбокси, атом фтора, метил, метокси, этокси, изопропокси, пирролидинил, морфолинил или пиперазинил (пиперазинил необязательно замещен одним метил), и

предпочтительный R^A12 представляет собой атом водорода, атом фтора или метил, или

R^A11 и R^A12 необязательно вместе образуют оксо, или

R^A11 и R^A12 необязательно образуют циклобутан вместе с атомом водорода в соседнем кольце.

Кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси,

L¹ представляет собой С_3-8 алкандиил (C_3-8 алкандиил необязательно замещен одни - пятью атомами фтора), и

один атом углерода в C_3-8 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-.

Кольцо B² представляет собой частично насыщенный 9-10-членный конденсированный арил или содержащий атом азота 9-10-членный конденсированный гетероарил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой С_1-2 алкандиил (C_1-2 алкандиил необязательно замещен 1-4 атомами фтора).

Более предпочтительное кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁ алкил или C₁ алкокси,

L¹ представляет собой С_3-6 алкандиил (C_3-6 алкандиил необязательно замещен одним - двумя атомами фтора), и

один атом углерода в C_3-6 алкандиила, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-.

Более предпочтительное кольцо B² представляет собой частично насыщенный 9-членный конденсированный арил или содержащий атом азота 9-членный конденсированный гетероарил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой С_1-2 алкандиил.

Другое предпочтительное кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, метил или метокси, и

L¹ является любой из структур, представленных формулами [V-3] - [V-5], [V-7] - [V-8], [V-11] - [V-12] и [V-14] - [V-16]:

[Химическая формула 75]

[Химическая формула 76]

,

где

n4 представляет собой целое число от 3 до 5.

Другое предпочтительное кольцо B² представляет собой дигидроинденил, индолил или изоиндолинил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 77]

,

где

n5 представляет собой целое число от 1 до 2.

R³ представляет собой С_1-3 алкил (C_1-3 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и метокси),

более предпочтительный R³ представляет собой метил (метил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и метокси) или этил,

другой предпочтительный R³ представляет собой метил, и

особенно предпочтительный R³ представляет собой метил имеющий пространственную конфигурацию, представленную формулой [VII]:

[Химическая формула 78]

.

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 79]

,

где

кольцо C представляет собой фенил,

где

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и C_1-6 алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбамоила, циано, атома галогена, C_1-6 алкила (C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкокси), галоген-C_1-6 алкила (галоген-C_1-6 алкил необязательно замещен одним гидрокси), C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-8 циклоалкила (C_3-8 циклоалкил необязательно замещен одним гидрокси), C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкокси, C_3-8 циклоалкокси, C_1-6 алкилсульфанила, C_1-6 алкилсульфинила, C_1-6 алкилсульфонила, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилкарбонила, галоген-C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, моно-C_1-6 алкиламинокарбонила и ди-C_1-6 алкиламинокарбонила.

Более предпочтительный R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 80]

,

где

кольцо C представляет собой фенил,

где

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси и C_1-2 алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбамоила, циано, атома галогена, C_1-3 алкила (C_1-3 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C₁ алкокси), галоген-C_1-2 алкила (галоген-C_1-2 алкил необязательно замещен одним гидрокси), C_2-3 алкенила, C₃ циклоалкила (C₃ циклоалкил необязательно замещен одним гидрокси), C_1-3 алкокси, галоген-C₂ алкокси, C₃ циклоалкокси, C₁ алкилсульфинила, C₁ алкилсульфонила, моно-C₂ алкиламино, ди-C₂ алкиламино, C_1-2 алкилкарбонила, галоген-C₁ алкилкарбонила, C₁ алкоксикарбонила и моно-C₁ алкиламинокарбонила.

Другой предпочтительный R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 81]

,

где

кольцо C представляет собой фенил,

где

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, метилкарбонила и этилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбамоила, циано, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила (метил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и метокси), этила, н-пропила, изопропила (этил, н-пропил и изопропил необязательно замещены одним гидрокси), галогенметила, галогенэтила (галогенэтил необязательно замещен одним гидрокси), этенила, изопропенила, циклопропила (циклопропил необязательно замещен одним гидрокси), метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, галогенэтокси, циклопропокси, метилсульфинила, метилсульфонила, моноэтиламино, диэтиламино, метилкарбонила, этилкарбонила, галогенметилкарбонила, метоксикарбонила и метиламинокарбонила.

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (C) ниже.

Аспект (C):

в настоящем аспекте (C), предпочтительным аспектом является следующий.

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I-1] или его фармацевтически приемлемой соли или гидрате,

соединение, представленное формулой [I-1] представляет собой соединение, представленное формулой [I-2]:

[Химическая формула 82]

,

где

R² представляет собой группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 83]

;

где

W, кольцо B¹, R^B11, R^B12, L¹, кольцо B², R^B21, R^B22, L² и R⁴ такие, как описаны выше.

В настоящем аспекте (C), более предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-2],

W представляет собой метандиил или структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 84]

,

где

метандиил необязательно замещен одним метилом, и

метандиил необязательно дополнительно замещен одним метилом, и

в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой С_3-4 циклоалкан или содержащее атом кислорода 4-5-членный насыщенный гетероцикл,

R^A11 представляет собой атом водорода, гидрокси, атом галогена, C₁ алкил или C_1-2 алкокси,

R^A12 представляет собой атом водорода, атом галогена или метил;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода,

L¹ представляет собой С_3-5 алкандиил (C_3-5 алкандиил необязательно замещен одним - двумя атомами фтора),

где

один атом углерода в C_3-5 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-,

кольцо B² представляет собой частично насыщенный 9-членный конденсированный арил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода;

L² представляет собой С₂ алкандиил; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 85]

,

где

кольцо C представляет собой фенил,

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-2 алкокси и C₁ алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из циано, атома галогена, C_1-3 алкила (C_1-3 алкил необязательно замещен одним гидрокси), C₂ алкенила, C₃ циклоалкила, C_1-2 алкокси, моно-C₂ алкиламино и C₁ алкилкарбонила.

В настоящем аспекте (C), другим предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-2],

W является любой из структур, представленных формулами [III-4] - [III-17]:

[Химическая формула 86]

;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода, и

L¹ представляет собой структуру, представленную формулой [V-3], [V-8], [V-12], [V-14] или [V-15]:

[Химическая формула 87]

,

где

n4 представляет собой целое число от 3 to 4, и

кольцо B² представляет собой дигидроинденил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 88]

,

где

n5 равно 2; и

R⁴ представляет собой любую из групп, представленных формулой [VI-1] - [VI-21]:

[Химическая формула 89]

[Химическая формула 90]

[Химическая формула 91]

.

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (D) ниже.

Аспект (D):

в настоящем аспекте (D), предпочтительным аспектом является следующий.

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I-1] или его фармацевтически приемлемой соли или гидрате,

соединение, представленное формулой [I-1] представляет собой соединение, представленное формулой [I-3]:

[Химическая формула 92]

,

где

R² представляет собой группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 93]

;

где

W, кольцо B¹, R^B11, R^B12, L¹, кольцо B², R^B21, R^B22, L² и R⁴ такие, как описаны выше.

В настоящем аспекте (D), более предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-3],

W представляет собой метандиил или структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 94]

,

где

метандиил необязательно замещен одним метилом, и

метандиил необязательно дополнительно замещен одним метилом, и

в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой С_3-4 циклоалкан,

R^A11 представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁ алкил или C_1-2 алкокси, и

R^A12 представляет собой атом водорода, атом галогена или метил;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода,

L¹ представляет собой С_4-5 алкандиил (C_4-5 алкандиил необязательно замещен двумя атомами фтора), и

один атом углерода в C_4-5 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-,

кольцо B² представляет собой частично насыщенный 9-членный конденсированный арил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой С₂ алкандиил; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 95]

,

где

кольцо C представляет собой фенил,

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-2 алкокси и C₁ алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - четырьмя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила (C_1-3 алкил необязательно замещен одним гидрокси), C_1-2 алкокси, моно-C₂ алкиламино и C₁ алкилкарбонила.

В настоящем аспекте (D), другим предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-3],

W представляет собой структуру, представленную любой из формул [III-4] - [III-11], [III-13] - [III-14] и [III-18] - [III-19]:

[Химическая формула 96]

;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода, и

L¹ представляет собой структуру, представленную формулой [V-3], [V-8] или [V-14]:

[Химическая формула 97]

,

где

n4 равно 4, и

кольцо B² представляет собой дигидроинденил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 98]

,

где

n5 равно 2; и

R⁴ представляет собой любую из групп, представленных формулой [VI-2], [VI-3], [VI-8], [VI-10] - [VI-12], [VI-16], [VI-19] и [VI-21]:

[Химическая формула 99]

[Химическая формула 100]

.

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (E) ниже.

Аспект (E):

в настоящем аспекте (E), предпочтительным аспектом является следующий.

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I-1] или его фармацевтически приемлемой соли или гидрате,

соединение, представленное формулой [I-1] представляет собой соединение, представленное формулой [I-4]:

[Химическая формула 101]

,

где

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-22]:

[Химическая формула 102]

,

группа, представленная формулой [VI-22], замещена одним - двумя C_1-6 алкокси; и

предпочтительный W, кольцо B¹, R^B11, R^B12 и L¹ такие, как описаны выше.

В настоящем аспекте (E), более предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-4],

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 103]

,

где,

в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой С₄ циклоалкан,

R^A11 представляет собой С_1-2 алкокси, и

R^A12 представляет собой атом водорода;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода,

L¹ представляет собой С₅ алкандиил, и

один атом углерода в C₅ алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-; и

R⁴ представляет собой группу, представленную вышеуказанной формулой [VI-22]:

[Химическая формула 104]

,

где

группа, представленная формулой [VI-22] замещена двумя C₂ алкокси.

В настоящем аспекте (E), другим предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-4],

W является любой из структур, представленных формулами [III-8] - [III-11]:

[Химическая формула 105]

;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода, и

L¹ представляет собой структуру, представленную формулой [V-14]:

[Химическая формула 106]

;

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-6]:

[Химическая формула 107]

.

Тогда, в настоящем аспекте (E), одним особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-4] является одним из следующих:

[Химическая формула 108]

.

Также, в настоящем аспекте (E), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-4] является следующим:

[Химическая формула 109]

.

Также, в настоящем аспекте (E), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-4] является следующим:

[Химическая формула 110]

.

Также, в настоящем аспекте (E), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-4] является следующим:

[Химическая формула 111]

.

Также, в настоящем аспекте (E), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-4] является следующим:

[Химическая формула 112]

.

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (F) ниже.

Аспект (F):

в настоящем аспекте (F), предпочтительным аспектом является следующий.

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I-1] или его фармацевтически приемлемой соли или гидрате,

соединение, представленное формулой [I-1] представляет собой соединение, представленное формулой [I-5]:

[Химическая формула 113]

,

где

W, L² и R⁴ такие, как описаны выше.

В настоящем аспекте (F), более предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-5],

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 114]

,

где,

в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой С₄ циклоалкан,

R^A11 представляет собой С₁ алкокси, и

R^A12 представляет собой атом водорода;

L² представляет собой С₂ алкандиил; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 115]

,

где

кольцо C представляет собой фенил,

фенил замещен тремя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из C₂ алкокси и C₁ алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одним C₁ алкилом.

В настоящем аспекте (F), другим предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-5],

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-8] или [III-9]:

[Химическая формула 116]

;

L² представляет собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 117]

,

где

n5 равно 2; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-10] или [VI-12]:

[Химическая формула 118]

.

Тогда, в настоящем аспекте (F), одним особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-5] является одним из следующих:

[Химическая формула 119]

.

Также, в настоящем аспекте (F), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-5] является следующим:

[Химическая формула 120]

.

Также, в настоящем аспекте (F), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-5] является следующим:

[Химическая формула 121]

.

Также, в настоящем аспекте (F), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-5] является следующим:

[Химическая формула 122]

.

Также, в настоящем аспекте (F), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-5] является следующим:

[Химическая формула 123]

.

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (F-2) ниже.

Аспект (F-2):

в настоящем аспекте (F-2), предпочтительным аспектом является следующий.

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I-1] или его фармацевтически приемлемой соли или гидрате,

соединение, представленное формулой [I-1] представляет собой соединение, представленное формулой [I-5-2]:

[Химическая формула 124]

,

где

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-26]:

[Химическая формула 125]

,

группа, представленная формулой [VI-26] замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила и C_1-6 алкилкарбонила, и кроме того,

она необязательно замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C_1-6 алкила; и

W такой, как описан выше.

В настоящем аспекте (F-2), более предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-5-2],

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 126]

,

где,

в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой С₄ циклоалкан,

R^A11 представляет собой С_1-2 алкокси, и

R^A12 представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой группы, представленную вышеуказанной формулой [VI-26]:

[Химическая формула 127]

,

где

группа, представленная формулой [VI-26] замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из C₁ алкила, C₃ циклоалкила и C₁ алкилкарбонила, и кроме того,

она необязательно замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C₁ алкила.

В настоящем аспекте (F-2), другим предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-5-2],

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-8] или [III-10]:

[Химическая формула 128]

; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-2], [VI-6], [VI-10] - [VI-12], [VI-27] или [VI-28]:

[Химическая формула 129]

.

Тогда, в настоящем аспекте (F-2), особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-5-2] является следующим:

[Химическая формула 130]

.

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (G) ниже.

Аспект (G):

в настоящем аспекте (G), предпочтительным аспектом является следующий.

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I-1] или его фармацевтически приемлемой соли или гидрате,

соединение, представленное формулой [I-1] представляет собой соединение, представленное формулой [I-6]:

[Химическая формула 131]

,

где

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-23]:

[Химическая формула 132]

,

группа, представленная формулой [VI-23] замещена одним C_1-6 алкилкарбонилом, и кроме того,

она необязательно замещена одним атомом галогена; и

W, кольцо B¹, R^B11, R^B12 и L¹ такие, как описаны выше.

В настоящем аспекте (G), более предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-6],

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 133]

,

где,

в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой С₄ циклоалкан,

R^A11 представляет собой С_1-2 алкокси, и

R^A12 представляет собой атом водорода;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода,

L¹ представляет собой С_4-5 алкандиил, и

один атом углерода в C_4-5 алкандиил, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-; и

R⁴ представляет собой группы, представленную вышеуказанной формулой [VI-23]:

[Химическая формула 134]

,

где

группа, представленная формулой [VI-23] замещена одним C₁ алкилкарбонилом, и кроме того,

она необязательно замещена одним атомом галогена.

В настоящем аспекте (G), другим предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-6],

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-8] или [III-10]:

[Химическая формула 135]

;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода, и

L¹ представляет собой структуру, представленную формулой [V-12] или [V-14]:

[Химическая формула 136]

; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-24] или [VI-25]:

[Химическая формула 137]

.

Тогда, в настоящем аспекте (G), одним особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6] является одним из следующих:

[Химическая формула 138]

[Химическая формула 139]

.

Также, в настоящем аспекте (G), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6] является следующим:

[Химическая формула 140]

.

Также, в настоящем аспекте (G), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6] является следующим:

[Химическая формула 141]

.

Также, в настоящем аспекте (G), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6] является следующим:

[Химическая формула 142]

.

Также, в настоящем аспекте (G), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6] является следующим:

[Химическая формула 143]

.

Также, в настоящем аспекте (G), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6] является следующим:

[Химическая формула 144]

.

Также, в настоящем аспекте (G), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6] является следующим:

[Химическая формула 145]

.

Также, в настоящем аспекте (G), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6] является следующим:

[Химическая формула 146]

.

Также, в настоящем аспекте (G), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6] является следующим:

[Химическая формула 147]

.

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (G-2) ниже.

Аспект (G-2):

в настоящем аспекте (G-2), предпочтительным аспектом является следующий.

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I-1] или его фармацевтически приемлемой соли или гидрате,

соединение, представленное формулой [I-1] представляет собой соединение, представленное формулой [I-6-2]:

[Химическая формула 148]

,

где

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-29]:

[Химическая формула 149]

, и

группа, представленная формулой [VI-29] замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C_1-6 алкила; и

W такой, как описан выше.

В настоящем аспекте (G-2), более предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-6-2],

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 150]

,

где,

в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой С₄ циклоалкан,

R^A11 представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-2 алкокси, и

R^A12 представляет собой атом водорода или атом галогена; и

R⁴ представляет собой группы, представленную вышеуказанной формулой [VI-29]:

[Химическая формула 151]

,

где

группа, представленная формулой [VI-29] замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C₁ алкила.

В настоящем аспекте (G-2), другим предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-6-2],

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-6], [III-8] - [III-11] или [III-13]:

[Химическая формула 152]

; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-30] или [VI-31]:

[Химическая формула 153]

.

Тогда, в настоящем аспекте (G-2), одним особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6-2] является одним из следующих:

[Химическая формула 154]

[Химическая формула 155]

.

Также, в настоящем аспекте (G-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6-2] является следующим:

[Химическая формула 156]

.

Также, в настоящем аспекте (G-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6-2] является следующим:

[Химическая формула 157]

.

Также, в настоящем аспекте (G-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6-2] является следующим:

[Химическая формула 158]

.

Также, в настоящем аспекте (G-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6-2] является следующим:

[Химическая формула 159]

.

Также, в настоящем аспекте (G-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6-2] является следующим:

[Химическая формула 160]

.

Также, в настоящем аспекте (G-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6-2] является следующим:

[Химическая формула 161]

.

Также, в настоящем аспекте (G-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6-2] является следующим:

[Химическая формула 162]

.

Также, в настоящем аспекте (G-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-6-2] является следующим:

[Химическая формула 163]

.

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (H) ниже.

Аспект (H):

в настоящем аспекте (H), предпочтительным аспектом является следующий.

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I-1] или его фармацевтически приемлемой соли или гидрате,

соединение, представленное формулой [I-1] представляет собой соединение, представленное формулой [I-7]:

[Химическая формула 164]

,

где

R² представляет собой группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 165]

; и

X, W, кольцо B¹, R^B11, R^B12, L¹, кольцо B², R^B21, R^B22, L² и R⁴ такие, как описаны выше.

В настоящем аспекте (H), более предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-7],

Х представляет собой карбокси или тетразолил;

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 166]

,

где,

в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой

C_3-4 циклоалкан,

R^A11 представляет собой

атом водорода, атом галогена или C_1-2 алкокси, и

R^A12 представляет собой

атом водорода или атом галогена;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода,

L¹ представляет собой С_4-5 алкандиил (C_4-5 алкандиил необязательно замещен двумя атомами фтора), и

один атом углерода в C_4-5 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-,

кольцо B² представляет собой частично насыщенный 9-членный конденсированный арил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой С₂ алкандиил; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 167]

,

где

кольцо C представляет собой фенил,

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-2 алкокси и C₁ алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - тремя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила (C_1-3 алкил необязательно замещен одним гидрокси), C_1-2 алкокси и C₁ алкилкарбонила.

В настоящем аспекте (H), другим предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-7],

Х представляет собой карбокси или тетразолил;

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-5], [III-8] - [III-11] или [III-13]:

[Химическая формула 168]

;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода, и

L¹ представляет собой структуру, представленную формулой [V-3], [V-12] или [V-14]:

[Химическая формула 169]

,

где

n4 представляет собой целое число от 4, и

кольцо B² представляет собой дигидроинденил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 170]

,

где

n5 равно 2; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-2], [VI-7], [VI-8], [VI-10], [VI-11] или [VI-12]:

[Химическая формула 171]

.

Тогда, в настоящем аспекте (H),

одним особенно предпочтительным аспектом является случай, где соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является одним из следующих:

[Химическая формула 172]

[Химическая формула 173]

[Химическая формула 174]

[Химическая формула 175]

[Химическая формула 176]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 177]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 178]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 179]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 180]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 181]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 182]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 183]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 184]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 185]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 186]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 187]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 188]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 189]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 190]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 191]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 192]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 193]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 194]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 195]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 196]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 197]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 198]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 199]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 200]

.

Также, в настоящем аспекте (H), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 201]

.

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (H-2) ниже.

Аспект (H-2):

в настоящем аспекте (H-2), предпочтительным аспектом является следующий.

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I-1] или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата,

соединение, представленное формулой [I-1] представляет собой соединение, представленное формулой [I-7]:

[Химическая формула 202]

,

где

R² представляет собой группу, представленную формулой [IV-1]:

[Химическая формула 203]

, и

X, W, кольцо B¹, R^B11, R^B12, L¹ и R⁴ такие, как описаны выше.

В настоящем аспекте (H-2), более предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-7],

Х представляет собой карбокси;

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 204]

,

где,

в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой

C_3-4 циклоалкан,

R^A11 представляет собой

атом водорода, атом галогена или C_1-2 алкокси, и

R^A12 представляет собой

атом водорода или атом галогена;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода,

L¹ представляет собой С_4-5 алкандиил, и

один атом углерода в C_4-5 алкандиила, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-, и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 205]

,

где

кольцо C представляет собой фенил,

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C₁ алкила, C_1-2 алкокси и C₁ алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - тремя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C₁ алкила, C₃ циклоалкила, C_1-2 алкокси и C₁ алкилкарбонила.

В настоящем аспекте (H-2), другим предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-7],

Х представляет собой карбокси;

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-5], [III-6], [III-8] to [III-11] или [III-13]:

[Химическая формула 206]

;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода, и

L¹ представляет собой структуру, представленную формулой [V-12] или [V-14]:

[Химическая формула 207]

, и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-2], [VI-6], [VI-12], [VI-25], [VI-27], [VI-28], [VI-30] или [VI-31]:

[Химическая формула 208]

.

Тогда, в настоящем аспекте (H-2),

одним особенно предпочтительным аспектом является случай, где соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является одним из следующих:

[Химическая формула 209]

[Химическая формула 210]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 211]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 212]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 213]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 214]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 215]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 216]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 217]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 218]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 219]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 220]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 221]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 222]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 223]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 224]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 225]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 226]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 227]

.

Также, в настоящем аспекте (H-2), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 228]

.

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (H-3) ниже.

Аспект (H-3):

в настоящем аспекте (H-3), предпочтительным аспектом является следующий.

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I-1] или его фармацевтически приемлемой соли или гидрате,

соединение, представленное формулой [I-1] представляет собой соединение, представленное формулой [I-7]:

[Химическая формула 229]

,

где

R² представляет собой группу, представленную формулой [IV-1] или [IV-2]:

[Химическая формула 230]

; и

X, W, кольцо B¹, R^B11, R^B12, L¹, кольцо B², R^B21, R^B22, L² и R⁴ такие, как описаны выше.

В настоящем аспекте (H-3), более предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-7],

Х представляет собой карбокси или тетразолил;

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 231]

,

где,

в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой

C_3-4 циклоалкан,

R^A11 представляет собой

атом водорода, атом галогена или C_1-2 алкокси, и

R^A12 представляет собой

атом водорода или атом галогена;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода,

L¹ представляет собой С_4-5 алкандиил (C_4-5 алкандиил необязательно замещен двумя атомами фтора), и

один атом углерода в C_4-5 алкандииле, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-,

кольцо B² представляет собой частично насыщенный 9-членный конденсированный арил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой С₂ алкандиил; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 232]

,

где

кольцо C представляет собой фенил,

фенил замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-2 алкокси и C₁ алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одной - тремя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила (C_1-3 алкил необязательно замещен одним гидрокси), C_1-2 алкокси и C₁ алкилкарбонила.

В настоящем аспекте (H-3), другим предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-7],

другой предпочтительный Х представляет собой карбокси или тетразолил;

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-5], [III-6], [III-8] to [III-11] или [III-13]:

[Химическая формула 233]

;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода, и

L¹ представляет собой структуру, представленную формулой [V-3], [V-12] или [V-14]:

[Химическая формула 234]

,

где

n4 представляет собой целое число от 4, и

кольцо B² is дигидроинденил,

R^B21 и R^B22 оба представляют собой атомы водорода, и

L² представляет собой структуру, представленную формулой [V-20]:

[Химическая формула 235]

,

где

n5 равно 2; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-2], [VI-6], [VI-7], [VI-8], [VI-10], [VI-11], [VI-12], [VI-25], [VI-27], [VI-28], [VI-30] или [VI-31]:

[Химическая формула 236]

.

Тогда, в настоящем аспекте (H-3),

одним особенно предпочтительным аспектом является случай, где соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является одним из следующих:

[Химическая формула 237]

[Химическая формула 238]

[Химическая формула 239]

[Химическая формула 240]

[Химическая формула 241]

[Химическая формула 242]

[Химическая формула 243]

[Химическая формула 244]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 245]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 246]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 247]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 248]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 249]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 250]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 251]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 252]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 253]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 254]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 255]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 256]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 257]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 258]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 259]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 260]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 261]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 262]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 263]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 264]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 265]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 266]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 267]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 268]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 269]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 270]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 271]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 272]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 273]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 274]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 275]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 276]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 277]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 278]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 279]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 280]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 281]

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 282]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 283]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 284]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 285]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 286]

.

Также, в настоящем аспекте (H-3), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-7] является следующим:

[Химическая формула 287]

.

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является аспект (J) ниже.

Аспект (J):

в настоящем аспекте (J), предпочтительным аспектом является следующий.

В соединении, представленном вышеуказанной формулой [I] или его фармацевтически приемлемой соли или гидрате,

соединение, представленное формулой [I] представляет собой соединение, представленное формулой [I-8]:

[Химическая формула 288]

,

где

R^X представляет собой C_1-4 алкил; и

W, кольцо B¹, R^B11, R^B12, L¹ и R⁴ такие, как описаны выше.

В настоящем аспекте (J), более предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-8],

R^X представляет собой C₁ алкил, C₂ алкил или C₄ алкил;

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-1]:

[Химическая формула 289]

,

где,

в структуре, представленной формулой [III-1],

кольцо A¹ представляет собой С_3-4 циклоалкан,

R^A11 представляет собой атом водорода, атом галогена или C₂ алкокси, и

R^A12 представляет собой атом водорода или атом галогена;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода,

L¹ представляет собой С₅ алкандиил, и

один атом углерода в C₅ алкандиила, который находится через два или несколько атомов от атома азота, к которому присоединен R², необязательно замещен формулой -O-; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI]:

[Химическая формула 290]

,

где

кольцо C представляет собой фенил,

фенил замещен тремя группами, одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из C₂ алкокси и C₁ алкилкарбонила, и кроме того,

фенил необязательно замещен одним атомом галогена.

В настоящем аспекте (J), другим предпочтительным аспектом является следующий.

В вышеуказанной формуле [I-8],

R^X представляет собой метил, этил или трет-бутил;

W представляет собой структуру, представленную формулой [III-5], [III-10] или [III-13]:

[Химическая формула 291]

;

кольцо B¹ представляет собой фенил,

R^B11 и R^B12 оба представляют собой атомы водорода, и

L¹ представляет собой структуру, представленную формулой [V-14]:

[Химическая формула 292]

; и

R⁴ представляет собой группу, представленную формулой [VI-10] или [VI-11]:

[Химическая формула 293]

.

Тогда, в настоящем аспекте (J), одним особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является одним из следующих:

[Химическая формула 294]

[Химическая формула 295]

[Химическая формула 296]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 297]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 298]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 299]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 300]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 301]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 302]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 303]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 304]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 305]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 306]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 307]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 308]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 309]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 310]

.

Также, в настоящем аспекте (J), другим особенно предпочтительным аспектом является следующий.

В случае, если соединение, представленное вышеуказанной формулой [I-8] является следующим:

[Химическая формула 311]

.

Соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее структуру мочевины в качестве основного скелета, и может быть его фармацевтически приемлемой солью или его гидратом.

Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, например, кислотно-аддитивные соли, включая соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидриодид, фосфат, сульфат и нитрат, сульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и трифторметансульфонат и соли органических кислот, такие как оксалат, тартарат, цитрат, малеат, сукцинат, ацетат, трифторацетат, бензоат, миндалят, аскорбат, лактат, глюконат и малат, соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат, неорганические соли, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль кальция и соль магния, и соли с органическими основаниями, такие как соль аммония, соль триэтиламина, соль диизопропиламина, соль циклогексиламина и соль N-метил-D-глюкамина. Следует отметить, что соль включает гидратированную соль.

Соединение по настоящему изобретению может иметь асимметричный центр, и в этом случае присутствуют различные оптические изомеры. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может присутствовать в виде отдельной оптически активной формы (R) или (S) или в виде смеси рацемата или (RS). Кроме того, в случае соединения, имеющего два или несколько центров асимметрии, имеются также диастереомеры, обусловленные каждой оптической изомерией. Соединение по настоящему изобретению также включает смесь, содержащую все эти формы в произвольной пропорции. Например, диастереомеры можно разделить способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как способ фракционной кристаллизации, и оптически активные формы можно получить способами органической химии, хорошо известными для этой цели. Кроме того, в соединении по настоящему изобретению могут присутствовать геометрические изомеры, такие как цис форма и транс форма. Кроме того, соединение по настоящему изобретению является таутомерным, и присутствует множество таутомеров. Соединение по настоящему изобретению включает эти изомеры и смесь, содержащую эти изомеры в произвольной пропорции.

Кроме того, когда соединение по настоящему изобретению или его соль образуют гидрат или сольват, они также входят в объем настоящего изобретения.

Как упоминалось выше, рецептор LPA1, рецептор LPA3 и подобные выполняют самые разнообразные функции в живом организме.

Примеры заболеваний, вызываемых рецепторами LPA, включают, например, заболевания, связанные с фиброзом (идиопатический легочный фиброз, системную склеродермию, хроническое заболевание почек, хронический гепатит, хроническое отторжение после трансплантации органов и подобные), воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, остеоартрит коленного сустава и подобные), заболевания системы кровообращения (атеросклероз и подобные), онкологические заболевания (рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников и подобные), урологические заболевания (гиперплазия предстательной железы, гиперактивный мочевой пузырь и подобные), и неврологические заболевания (невропатическая боль, диабетическая невропатия и подобные).

Агенты, которые ингибируют физиологическую активность рецепторов LPA, в частности, антагонисты против семейства EDG, такие как рецептор LPA1 и рецептор LPA3, считаются полезными в качестве лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, связанных с фиброзом органов, таких как идиопатический легочный фиброз, системная склеродермия, хроническое заболевание почек и хронический гепатит, заболевания системы кровообращения, такие как атеросклероз, пролиферативные заболевания, включая различные виды рака, урологические заболевания, такие как гиперплазия предстательной железы, и центральные или периферические неврологические заболевания.

Следует отметить, что оценка соединения по настоящему изобретению на его антагонистическое действие на рецептор LPA может быть проведена в соответствии с общеизвестными способами, такими как способы, описанные в экспериментальных примерах, которые будут упомянуты ниже.

Что касается лекарственного средства по настоящему изобретению, содержащееся в нем соединение, которое является антагонистом рецептора LPA1, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, можно вводить отдельно или вместе с фармакологически или фармацевтически приемлемым дополнительным агентом.

В качестве дополнительного агента можно использовать обычно используемый эксципиент или разбавитель, а также обычно используемые связующий агент, разрыхлитель, смазывающий агент, покрывающий агент, сахарный покрывающий агент, регулятор pH, солюбилизирующий агент или водный или не водный растворитель, если необходимо. Их конкретные примеры могут включать воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, кукурузный крахмал, камедь, желатин, альгинат, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкилпарагидроксибензоат, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, агар, пектин, аравийскую камедь, глицерин, кунжутное масло, оливковое масло, соевое масло, масло какао, этиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу низкой вязкости (HPC-L), микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу (CMC), карбоксиметилцеллюлозу натрия (CMC -Na), и другие обычно используемые материалы.

Лекарственное средство по настоящему изобретению может быть в любой форме твердой композиции, жидкой композиции и других композиций, и оптимальная форма выбирается в зависимости от необходимости.

Лекарственное средство по настоящему изобретению может быть приготовлено в виде таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка, пульпы, жидкости, эмульсии, суспензии, инъекции или подобного путем добавления вышеупомянутого дополнительного агента к соединению по настоящему изобретению и с использованием обычно используемых технологий получения составов.

Кроме того, лекарственное средство по настоящему изобретению может быть составлено путем образования клатратного соединения с соединением по настоящему изобретению и α-, β- или γ-циклодекстрином, метилированным циклодекстрином или подобным.

Что касается соединений, которые можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, лекарственное средство по настоящему изобретению может быть получено в виде одного состава (комбинированное лекарственное средство) или двух или нескольких составов (сопутствующих лекарственных средств), получаемых отдельным составлением.

Когда эти соединения составляют по отдельности в виде двух или нескольких составов, отдельные составы можно вводить одновременно или через определенный интервал времени. При этом любой из них может быть введен первым. Два или несколько составов также можно вводить независимо в разное время в течение суток. Кроме того, два или несколько составов также можно вводить различными путями.

Когда эти соединения составлены по отдельности в виде двух составов, их можно вводить одновременно или с очень коротким интервалом, и предпочтительно указать, что они должны использоваться в комбинации, например, в листках-вкладышах, рекламных проспектах и других документах для коммерчески доступных лекарственных средств.

Также предпочтительно, чтобы эти активные ингредиенты были составлены отдельно в форме набора, состоящего из двух составов.

Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве антагониста рецептора LPA1 или подобного, соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально как таковое. Альтернативно, соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде агента, содержащего его в качестве активного ингредиента.

Когда соединение по настоящему изобретению применяют в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения системной склеродермии или подобного, соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально как таковое. Альтернативно, соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде агента, содержащего его в качестве активного ингредиента.

Дозировка соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от цели введения, пути введения, заболевания-мишени, симптомов и подобного, но, например, при пероральном введении взрослому пациенту разовая доза обычно составляет от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг. Желательно вводить эту дозу один-три раза в день или один раз в два-три дня.

Далее будут подробно описаны способы получения соединений [I] согласно настоящему изобретению, но способ получения конкретно не ограничен приведенными примерами.

Следует отметить, что при получении соединений [I] по настоящему изобретению порядок соответствующих стадий в каждом способе получения может быть соответствующим образом изменен.

Кроме того, растворители, используемые в реакциях, конкретно не ограничиваются растворителями, описанными ниже, при условии, что они не мешают каждой реакции.

Кроме того, в каждом способе производства, приведенном ниже, исходное соединение может быть использовано в виде соли. Кроме того, желаемое соединение может быть получено в виде соли.

В настоящем документе, примеры соли, которую можно использовать, включают, например, «фармацевтически приемлемую соль», упомянутую выше.

Необходимо отметить, что соединение [Ia] по настоящему изобретению может быть получено способом получения соединения [I] или эквивалентным ему способом.

Соединение [I] по настоящему изобретению может быть получено способами, известными сами по себе, например способами получения 1-6, показанными ниже, или способами, эквивалентными им.

В частности, среди соединений [I] по настоящему изобретению способ получения соединения, в котором X представляет собой карбокси или C_1-4 алкоксикарбонил, показан в способе получения 1, и способы получения промежуточных соединений показаны в способах получения 2-8.

Кроме того, способы получения соединения, в котором X представляет собой тетразолил, соединения, в котором X представляет собой группу, представленную формулой [II-1] ниже (в дальнейшем оно может также упоминаться как соединение [II-1]), соединение, в котором X представляет собой карбамоил, соединение, в котором X представляет собой группу, представленную формулой [II-2], [II-3] или [II-4] ниже (в дальнейшем они также могут называться соединение [II-2], соединение [II-3] и соединение [II-4], соответственно), и соединение, в котором X представляет собой группу, представленную нижеприведенной формулой [II-5] (в дальнейшем оно может также называться соединением [II- 5]) показаны в способе получения 9.

[Химическая формула 312]

В настоящем документе, в настоящих общих способах получения, «реакция восстановительного аминирования» означает, например, реакцию, в которой соединение амина получают путем образования соответствующего соединения имина из соединения альдегида или соединения кетона и соединения амина в присутствии или отсутствие кислоты, такой как муравьиная кислота или уксусная кислота, в инертном растворителе или в условиях отсутствия растворителя при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения с последующим воздействием на нее восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, 2-пиколинборан или иридиевый катализатор, включающий хлор(пентаметилциклопентадиенил)(8-хинолинолат)иридий(III) (описанный, например, в Advanced Synthesis and Catalysis, vol. 360, p. 322, 2018).

Кроме того, в настоящих общих способах получения «реакция конденсации» означает, например, реакцию, в которой соединение амида получают, позволяя соединению карбоновой кислоты и соединению амина реагировать друг с другом с использованием конденсирующего агента, в присутствии или в отсутствие основания и добавки в инертном растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.

Примеры конденсирующего агента, используемого в «реакции конденсации», включают, например, гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-N, N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), гексафторфосфат (1H-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (PyBOP), пропилфосфоновый ангидрид (T3P), и хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM).

Примеры добавки, используемой в «реакции конденсации», включают, например, моногидрат N-гидроксибензотриазола (HOBt), и N-гидроксисукцинимид.

Примеры основания, используемого в «реакции конденсации», включают третичные алифатические амины, такие как N, N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, и пиридин.

Кроме того, в настоящих общих способах получения, «реакция гидролиза» означает, например, реакцию, в которой соединение карбоновой кислоты и соединение спирта получают из соединения сложного эфира с использованием основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе при температуре от охлаждения льдом до кипения с обратным холодильником.

Среди соединений [I] по настоящему изобретению соединение [1-d], где X представляет собой карбоксигруппу, и R¹ представляет собой атом водорода, и соединение [1-f], где R¹ представляет собой метил, могут быть получены, например, способом получения 1 ниже или эквивалентным ему способом.

Способ получения 1:

Схема 1 (Способ получения соединений [1-d] и [1-f] из соединения [1-a]):

[Химическая формула 313]

[На схеме,

R², R³, R⁴ и W такие, как определены выше, и

Alk¹ представляет собой C_1-4 алкил.]

Стадия 1-1:

Способ получения соединения [1-c]: Соединение [1-a] используют в качестве исходного вещества, и подвергают его реакции с соединением [1-b] в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин или N, N-диизопропилэтиламин, и агента, образующего производное мочевины, такого как 4-нитрофенилхлорформиат, CDI или трифосген, в инертном растворителе, при температуре от охлаждении льдом до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [1-c].

Стадия 1-2:

Способ получения соединения [1-d]: Соединение [1-c] используют в качестве исходного вещества, и путем проведения «реакции гидролиза» получают соединение [1-d].

Стадия 1-3:

Способ получения соединения [1-e]: Соединение [1-c] используют в качестве исходного вещества, и подвергают его реакции с метилирующим агентом, таким как метилиодид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе при температуре от охлаждения льдом до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [1-e].

Шаг 1-4:

Способ получения соединения [1-f]: Соединение [1-e] используют в качестве исходного вещества, и путем проведения «реакции гидролиза» способом, описанным на вышеупомянутой стадии 1-2, или эквивалентным ему способом, получают соединение [1-f].

Полученные таким образом соединения [1-d] и [1-f] могут быть выделены и очищены общеизвестными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, повторное осаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

Следует отметить, что среди соединений [I] по настоящему изобретению соединение, в котором X представляет собой C_1-4 алкоксикарбонил, может быть получено как соединение [1-c] или [1-e], например, с помощью настоящего способа получения. 1 или эквивалентного ему способа.

Среди промежуточных продуктов для получения соединения [I] по настоящему изобретению, соединения [1-a] и [1-b], показанные на схеме 1, могут быть получены в соответствии с известными способами или путем приобретения коммерчески доступных продуктов.

Альтернативно, соединение [1-a] также может быть получено, например, способом получения 2, который будет упомянут ниже, или эквивалентным ему способом.

Аналогичным образом, соединение [1-b] также может быть получено, например, способом получения 8, который будет упомянут ниже, или эквивалентным ему способом.

Пример получения соединения [1-a], которое является промежуточным продуктом для получения соединения [I] по настоящему изобретению, показан на схеме 2-1 способа получения 2 ниже.

Способ получения 2:

Схема 2-1 (Способ получения соединения [1-a] из соединения [2-a]):

[Химическая формула 314]

[На схеме,

R², R³, R⁴, n12, n13, n22, n23, кольцо B¹, R^B11, R^B12, кольцо B², R^B21 и R^B22 такие, как определены выше;

кольцо B¹ представляет собой, как упомянуто выше, C_3-8 циклоалкил, содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероциклил, фенил или содержащий атом азота 5-6-членный гетероарил,

кольцо B² также представляет собой, как упомянуто выше, частично насыщенный 9-10-членный конденсированный арил или содержащий атом азота 9-10-членный конденсированный гетероарил, и

LG¹ представляет собой уходящую группу,

где

«уходящая группа», представленная LG¹, представляет собой, например, атом галогена, такой как атом хлора или атом брома; C_1-4 алкилсульфонилокси, такой как метансульфонилокси; или арилсульфонилокси, такой как п-толуолсульфонилокси;

R^2' представляет собой C_5-9 алкил, C_5-9 алкенил, C_5-9 алкинил или группу, представленную формулой [IV-1'] или [IV-2']:

[Химическая формула 315]

,

где

кольцо B¹, кольцо B², R^B11, R^B12, R^B21 и R^B22 такие, как определены выше, и

L¹' представляет собой C_2-7 алкандиил (C_2-7 алкандиил необязательно замещен 1-5 атомами фтора) или структуру, представленную формулой [V-1']:

[Химическая формула 316]

,

где

n12 и n13 такие, как определены выше,

n11' представляет собой целое число от 1 до 2, и

если L¹' представляет собой С_2-7 алкандиил (C_2-7 алкандиил необязательно замещен 1-5 атомами фтора), один атом углерода в C_2-7 алкандииле, который находится на расстоянии одного или нескольких атомов от карбокси или формила, с которым связан R^2', необязательно замещен формулой -O-, формулой -S- или формулой -N(R^L11)-,

где

R^L11 такой, как определен выше, и

when L¹' представляет собой С_2-7 алкандиил (C_2-7 алкандиил необязательно замещен 1-5 атомами фтора), два последовательных атома углерода в C_2-7 алкандииле необязательно замещены формулой -C(=O)N(R^L12)-,

где

R^L12 такой, как определен выше, и

L^2' представляет собой C_2-7 алкандиил (C_2-7 алкандиил необязательно замещен 1-5 атомами фтора) или структуру, представленную формулой [V-2']:

[Химическая формула 317]

,

где

n22 и n23 такие, как определены выше,

n21' представляет собой целое число от 1 to 2, и

when L²' представляет собой С_2-7 алкандиил (C_2-7 алкандиил необязательно замещен 1-5 атомами фтора), один атом углерода в C_2-7 алкандииле, который находится на расстоянии одного или нескольких атомов от карбокси или формила, с которым связан R^2', необязательно замещен формулой -O-, формулой -S- или формулой -N(R^L21)-,

где

R^L21 представляет собой, как упомянуто выше, атом водорода или C_1-3 алкил, и

два последовательных атома углерода в C_2-7 алкандиил необязательно замещены формулой -C(=O)N(R^L22)-,

где

R^L22 представляет собой, как упомянуто выше, атом водорода или C_1-3 алкильную группу.]

Стадия 2-1:

Способ получения соединения [1-a]: Соединение [2-a] используют в качестве исходного вещества, и подвергают его реакции с соединением [2-b] в присутствии основания в инертном растворителе при температуре от комнатной до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [1-a].

Примеры основания, применяемого в настоящей реакции, включают, например, соединения амина, такие как триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[4,3,0]ундец-7-ен, гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия, гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид калия, карбонаты щелочного металла, такие как карбонат цезия, карбонат калия и карбонат натрия и алкоксищелочные металлы, такие как трет-бутоксид калия.

Стадия 2-2:

Другой способ получения соединения [1-a]: Проводят «реакцию аминирования» между соединением [2-a] и соединением [2-c], [2-c'] или [2-c''], также с получением соединения [1-a].

Стадия 2-3:

Способ получения соединения [2-e]: Проводят «реакцию конденсации» между соединением [2-a] и соединением [2-d], также с получением соединения [2-e].

Стадия 2-4:

Другой способ получения соединения [1-a]: Соединение [2-e] используют в качестве исходного вещества и позволяют восстанавливающему агенту, такому как комплекс боран-тетрагидрофуран или комплекс боран-диметилсульфид воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [1-a].

Альтернативно, соединение [1-a] также получают, например, способом получения, показанным на схеме 2-2 ниже или эквивалентным способом.

Схема 2-2 (Способ получения соединения [1-a] из соединения [2-f]):

[Химическая формула 318]

[На схеме,

R², R³ и R⁴ такие, как определены выше.]

Стадия 2-5:

Другой способ получения соединения [1-a]: Проводят «реакцию аминирования» между соединением [2-f] и соединением [2-g], с получением соединения [1-a].

Кроме того, соединение [1-a'], которое является соединением [1-a], где R³ представляет собой С_1-3 алкил, также с получением, например, способом получения, показанным на схеме 2-3 ниже или эквивалентным способом.

Схема 2-3 (Способ получения соединения [1-a'] из соединения [2-h]):

[Химическая формула 319]

[На схеме,

R² и R⁴ такие, как определены выше, и

R³' представляет собой C_1-3 алкил.]

Стадия 2-6:

Способ получения соединения [2-j]: Соединение [2-h] используют в качестве исходного вещества, и подвергают его реакции с соединение [2-g] в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как муравьиная кислота или уксусная кислота, в инертном растворителе или в условиях без растворителя, при температуре от охлаждения на льду до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [2-j].

Стадия 2-7:

Способ получения соединения [1-a']: Соединение [2-j] используют в качестве исходного вещества, и позволяя соединению [2-k] воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [1-a'].

Кроме того, стадия 2-6 и стадия 2-7 также может быть проведена последовательно не выделяя соединение [2-j], которое является имином, полученным на стадии 2-6 (без последующей обработки для реакции на стадии 2-6).

Соединения [1-a] и [1-a'], полученные таким образом, могут быть выделены и очищены общеизвестными средствами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, повторное осаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

Необходимо отметить, что, позволяя восстанавливающему агенту, применяемому в «реакции восстановительного аминирования» воздействовать на соединение [2-j], полученное на стадии 2-6, также возможно получить соединение [1-a], где R³ представляет собой атом водорода.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединения [2-a], [2-b], [2-c], [2-c'], [2-c''] и [2-d], показанные на схеме 2-1, соединения [2-f] и [2-g], показанные на схеме 2-2, и соединения [2-g], [2-h] и [2-k], показанные на схеме 2-3 могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

Также, среди этих соединений, соединение [2-a], структура которых представлена [2-a'], которое может быть упомянуто ниже (далее оно также может быть названо соединение [2-a']) также может быть получено, например, способом получения 3, который может быть упомянут ниже, или эквивалентным способом. Соединение [2-f], структура которого представлена [2-f'], которое может быть упомянуто ниже (далее оно также может быть названо соединение [2-f']), и соединение [2-h] также могут быть получены, например, способом получения 6, который может быть упомянут ниже, или эквивалентным способом.

[Химическая формула 320]

Аналогично, соединения [2-b] и [2-c], соединение [2-d] структура которых представлена [5-e], которое может быть упомянуто ниже (далее оно также может быть названо соединение [5-e]), соединение [2-d], структура которого представлена [5-e'], которое может быть упомянуто ниже (далее оно также может быть названо соединение [5-e']), и соединение [2-g] также могут быть получены, например, способом получения 4, 5 или 7, который может быть упомянут ниже, или эквивалентным способом.

[Химическая формула 321]

Пример получения соединения [2-a'], которое является промежуточным продуктом для соединения [I] по настоящему изобретению, показаны на схеме 3-1 способа получения 3 ниже.

Способ получения 3:

Схема 3-1 (Способ получения соединения [2-a'] из соединения [2-h]):

[Химическая формула 322]

[На схеме,

R³' и R⁴ такие, как определены выше,

M представляет собой атом лития или формулу -MgX^M,

X^M представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода,

соединение [2-k'] (R³'-M) представляет собой реагент алкилметалла, и

Alk² представляет собой трет-бутил или подобное.]

Стадия 3-1:

Способ получения соединения [3-b]: Соединение [2-h] используют в качестве исходного вещества, и подвергают его реакции с соединением [3-a] в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраэтил ортотитанат в инертном растворителе, при температуре от комнатной до 160°C, с получением соединения [3-b].

Стадия 3-2:

Способ получения соединения [3-c]: Соединение [3-b] используют в качестве исходного вещества, и подвергают его реакции с соединение [2-k'] в инертном растворителе от -20°C до комнатной температуры, с получением соединения [3-c].

Стадия 3-3:

Способ получения соединения [2-a']: Соединение [3-c] используют в качестве исходного вещества, и позволяют кислоте, такой как хлористоводородная кислота, воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [2-a'].

Также, стадия 3-1, 3-2 и 3-3 может проводиться со ссылкой на способы, описанные в, например, Journal of Combinatorial Chemistry, vol. 5, p. 590, 2003; и Organic Letters, vol. 3, p. 3707, 2001.

Кроме того, на данной схеме 3-1, оптически активное соединение [3-a] взаимодействует на стадии 3-1, с получением соединения [2-a'] стереоселективным методом.

Соединение [3-e] которое является соединением [2-a] в котором R⁴ представляет собой замещенный фенил и пара положение фенила замещено C_1-6 алкилкарбонилом, и соединение [3-f] которое является соединением [2-a], в котором R⁴ представляет собой замещенный фенил, и пара положение фенила замещено C_1-6 алкилом, замещенным гидрокси, каждое может быть получено, например, способами, показанными на схеме 3-2 ниже, или эквивалентным способом.

Схема 3-2 (Способ получения соединений [3-e] и [3-f] из соединения [3-c']):

[Химическая формула 323]

[На схеме,

R³ и Alk² такие, как определены выше,

Alk³ и Alk⁴ каждый независимо представляет собой C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкил или C_3-8 циклоалкил,

Rα¹ представляет собой C_1-6 алкил (C_1-6 алкил необязательно замещен одним гидрокси), галоген-C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкилкарбонил или галоген-C_1-6 алкилкарбонил,

Alk⁵ представляет собой C_1-6 алкил или C_1-6 алкил, замещенный гидрокси, и

LG² представляет собой уходящую группу.

В настоящем документе, «уходящая группа», представленная LG², представляет собой, например, атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода.]

Стадия 3-4:

Способ получения соединения [3-d]: Соединение [3-c'] используют в качестве исходного вещества, и подвергают его реакции с виниловым эфиром, таким как моновиниловый эфир этиленгликоля или бутилвиниловый эфир в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), фосфинового лиганда, такого как 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, в инертном растворителе, при температуре от охлаждения на льду до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [3-d].

Настоящая стадия может проводиться со ссылкой на способы, описанные в, например, The Journal of Organic Chemistry, vol. 66, p. 4340, 2001; и The Journal of Organic Chemistry, vol. 72, p. 6390, 2007.

Стадия 3-5:

Способ получения соединения [3-e]: Соединение [3-d] используют в качестве исходного вещества, и позволяют кислоте, такой как хлористоводородная кислота, воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [3-e].

Необходимо отметить, что стадия 3-4 и стадия 3-5 также может быть проведена последовательно в виде реакции в одном реакционном сосуде. Также настоящая стадия может быть проведена на поздней стадии.

Стадия 3-6:

Способ получения соединения [3-f]: Соединение [3-e] используют в качестве исходного вещества, и позволяют восстанавливающему агенту, такому как алюмогидрид лития (LiAlH₄) или боргидрид лития (LiBH₄) воздействовать на него в инертном растворителе от -78°C до комнатной температуры, с получением соединения [3-f].

Соединения [2-a'], [3-e] и [3-f], полученные таким образом, могут быть выделены и очищены общеизвестными средствами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, повторное осаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединения [2-h] и [3-a] показанные на схеме 3-1, и соединение [3-c'] показанное на схеме 3-2, могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

Альтернативно, среди этих соединений, соединение [3-c'] также может быть получено, например, способом, описанным на вышеупомянутой стадии 3-2, или эквивалентным способом.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединение [2-b], описанное ниже в способе получения 2, также может быть получено, например, способом получения 4 ниже или эквивалентным способом.

[Химическая формула 324]

Пример получения соединения [2-b], которое является промежуточным продуктом для соединения [I] по настоящему изобретению, показан на следующей схеме 4-1.

Способ получения 4:

Схема 4-1: Способ получения соединения [2-b] из соединения [4-a]

[Химическая формула 325]

[На схеме,

R² и LG¹ такие, как определены выше.]

Стадия 4-1:

Способ получения соединения [2-b]: Соединение [4-a] используют в качестве исходного вещества, и (i) подвергают его реакции с арилсульфонилхлоридом, таким как п-толуолсульфонилхлорид или C_1-4 алкилсульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в присутствии или в отсутствие добавки, такой как гидрохлорид триметиламина в инертном растворителе, при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, или (ii) подвергают его реакции с броминирующим агентом, таким как бромид лития, в инертном растворителе при температуре от комнатной до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [2-b].

Настоящая стадия может быть проведена со ссылкой на способ, описанный в, например, Tetrahedron, vol. 55, p. 2183, 1999.

Необходимо отметить, что соединение [4-a], которое применяют в качестве исходного соединения на вышеуказанной стадии 4-1, может быть получено известными способами или приобретено как коммерчески доступный продукт.

Альтернативно, среди соединений [4-a], структура которых представлена формулой [5-b], которое может быть упомянуто ниже (далее оно также может быть названо соединение [5-b]) с получением, например, способом, показанным на схеме 5-1 способа получения 5, который может быть упомянут ниже, или эквивалентным способом.

[Химическая формула 326]

Кроме того, соединение [4-m], которое является соединением [2-b] где R² представляет собой группу, представленную вышеуказанной формулой [IV-1], и L¹ представляет собой С₄ алкандиил, замещенный одним атомом фтора, соединение [4-h], которое является соединением [2-b], где R² представляет собой группу, представленную вышеуказанной формулой [IV-1], и L¹ представляет собой С₄ алкандиил, замещенный двумя атомами фтора, также может быть получено, например, способом получения, показанным на схеме 4-5 ниже или эквивалентным способом.

[Химическая формула 327]

Примеры получения вышеупомянутых соединений [4-m] и [4-h] показаны на схеме 4-2.

В настоящем документе, соединение [4-m], которое замещено одним атомом фтора, получают с применением соединения [4-b] в качестве исходного вещества, и фторированием соответствующего гидрокси соединения [4-d] с получением соединения [4-j], и соединение [4-h], которое замещено двумя атомами фтора, получают фторированием соответствующего соединения кетона [4-e] с получением соединения [4-f].

Необходимо отметить, что, при превращении функциональной группы, защита и снятие защиты гидрокси и подобных может проводиться подходящим способом.

Схема 4-2 (Способ получения соединения [4-h] или соединения [4-m] из соединения [4-b]):

[Химическая формула 328]

[На схеме,

кольцо B¹, LG¹, R^B11 и R^B12 такие, как определены выше,

PG¹ представляет собой защитную группу для гидрокси, такую как ацетил, и

LG³ представляет собой уходящую группу.

В настоящем документе, «уходящая группа», представленная LG³, представляет собой, например, C_1-6 алкокси.]

Стадия 4-2:

Способ получения соединения [4-c]: Соединение [4-b] используют в качестве исходного вещества, и позволяют восстанавливающему агенту воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [4-c].

В качестве восстанавливающего агента, если LG³ представляет собой С_1-6 алкокси, может применяться, например, алюмогидрид лития или боргидрид лития.

Стадия 4-3:

Способ получения соединения [4-d]: Соединение [4-c] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с уксусным ангидридом или подобным в присутствии основания, такого как N, N-диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, селективно защищая первичный гидрокси, с получением соединения [4-d].

Стадия 4-4:

Способ получения соединения [4-e]: Соединение [4-d] используют в качестве исходного вещества, и позволяют окисляющему агенту, такому как диоксид марганца или периодинан Десса-Мартина, воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [4-e].

Стадия 4-5:

Способ получения соединения [4-f]: Соединение [4-e] используют в качестве исходного вещества, и позволяют фторирующему агенту, такому как трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры или трифторид (диэтиламино)серы, воздействовать на него в инертном растворителе или в условиях без растворителя, при температуре от охлаждения на льду до 50°C, с получением соединения [4-f].

Стадия 4-6:

Способ получения соединения [4-g]: Соединение [4-f] используют в качестве исходного вещества и позволяют основному водному раствору, такому как водный раствор гидроксида натрия, воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, снимая защитную группу для гидрокси, с получением соединения [4-g].

Стадия 4-7:

Способ получения соединения [4-h]: Соединение [4-g] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-1 или эквивалентным способом, соединение [4-h] с получением.

Стадия 4-8:

Способ получения соединения [4-j]: Соединение [4-d] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-5, или эквивалентным способом, с получением соединения [4-j].

Стадия 4-9:

Способ получения соединения [4-k]: Соединение [4-j] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-6, или эквивалентным способом, с получением соединения [4-k].

Стадия 4-10:

Способ получения соединения [4-m]: Соединение [4-k] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-7, или эквивалентным способом, с получением соединения [4-m].

На схеме 4-2, с применением соединения [4-b'] в качестве исходного материала вместо соединения [4-b], соединение [4-m'], где R² представляет собой группу, представленную вышеуказанной формулой [IV-2], и L² представляет собой С₄ алкандиил, замещенный одним атомом фтора, и соединение [4-h'], где L² представляет собой С₄ алкандиил, замещенный двумя атомами фтора, получают способами, подобными вышеуказанным способам получения для соединений [4-m] и [4-h], соответственно. Необходимо отметить, что соединение [4-b'] может быть получено известными способами или приобретено как коммерчески доступный продукт.

[Химическая формула 329]

[В формулах,

кольцо B², R^B21, R^B22, LG¹ и LG³ такие, как определены выше.]

Кроме того, соединение [4-x], которое является соединением [2-b] где R² представляет собой группу, представленную вышеуказанной формулой [IV-1], и L¹ представляет собой С₄ алкандиил, замещенный одним атомом фтора, и соединение [4-u], которое является соединением [2-b], где R² представляет собой группу, представленную вышеуказанной формулой [IV-1], и L¹ представляет собой С₄ алкандиил, замещенный двумя атомами фтора, также может быть получено, например, способом получения, показанным на схеме 4-3 ниже или эквивалентным способом.

[Химическая формула 330]

Примеры получения вышеупомянутых соединений [4-x] и [4-u] показаны на схеме 4-3.

В настоящем документе, соединение [4-x], которое замещено одним атомом фтора, получают с применением соединения [4-n] в качестве исходного вещества и фторированием соответствующего гидрокси соединения [4-q] с получением соединения [4-v], и соединение [4-u], которое замещено двумя атомами фтора, получают фторированием соответствующего соединения кетона [4-r] с получением соединения [4-s].

Необходимо отметить, что, при превращении функциональной группы, защита и снятие защиты гидрокси может быть проведено как следует.

Схема 4-3 (Способ получения соединения [4-u] или соединения [4-x] из соединения [4-n]):

[Химическая формула 331]

[На схеме,

кольцо B¹, R^B11, R^B12, PG¹, LG¹ и LG³ такие, как определены выше.]

Стадия 4-11:

Способ получения соединения [4-p]: Соединение [4-n] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-2 или эквивалентным способом, с получением соединения [4-p].

Стадия 4-12:

Способ получения соединения [4-q]: Соединение [4-p] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-3 или эквивалентным способом, с получением соединения [4-q].

Стадия 4-13:

Способ получения соединения [4-r]: Соединение [4-q] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-4 или эквивалентным способом, с получением соединения [4-r].

Стадия 4-14:

Способ получения соединения [4-s]: Соединение [4-r] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-5 или эквивалентным способом, с получением соединения [4-s].

Стадия 4-15:

Способ получения соединения [4-t]: Соединение [4-s] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-6 или эквивалентным способом, с получением соединения [4-t].

Стадия 4-16:

Способ получения соединения [4-u]: Соединение [4-t] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-7 или эквивалентным способом, с получением соединения [4-u].

Стадия 4-17:

Способ получения соединения [4-v]: Соединение [4-q] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-8 или эквивалентным способом, с получением соединения [4-v].

Стадия 4-18:

Способ получения соединения [4-w]: Соединение [4-v] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-9 или эквивалентным способом, с получением соединения [4-w].

Стадия 4-19:

Способ получения соединения [4-x]: Соединение [4-w] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-10 или эквивалентным способом, с получением соединения [4-x].

На схеме 4-3, с применением соединения [4-n'] в качестве исходного материала вместо соединения [4-n], соединение [4-x'], где R² представляет собой группу, представленную вышеуказанной формулой [IV-2] и L² представляет собой С₄ алкандиил, замещенный одним атомом фтора, и соединение [4-u'], где L² представляет собой С₄ алкандиил, замещенный двумя атомами фтора, получают способами, подобными вышеуказанным способам получения для соединений [4-x] и [4-u], соответственно. Необходимо отметить, что соединение [4-n'] могут быть получено известными способами или приобретено как коммерчески доступный продукт.

[Химическая формула 332]

[В формулах,

кольцо B², R^B21, R^B22, LG¹ и LG³ такие, как определены выше.]

Соединения [2-b], [4-h], [4-h'], [4-m], [4-m'], [4-u], [4-u'], [4-x] и [4-x'] полученные таким образом, могут быть выделены и очищены общеизвестными средствами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, повторное осаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединение [4-a] показанное на схеме 4-1, соединение [4-b] показанное на схеме 4-2 и соединение [4-n] показанное на схеме 4-3 могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединения [2-c] и [5-e] описанные ниже в способе получения 2, также могут быть получены, например, способом получения 5 ниже или эквивалентным способом.

[Химическая формула 333]

Способ получения 5:

Пример получения соединения [2-c], которое является промежуточным продуктом для соединения [I] по настоящему изобретению, показан на следующей схеме 5-1.

Схема 5-1 (Способ получения соединения [2-c] из соединения [2-d]):

[Химическая формула 334]

[На схеме,

R²' такой, как определен выше, и

LG⁴ представляет собой уходящую группу.

В настоящем документе, «уходящая группа», представленная LG⁴, представляет собой, например, C_1-6 алкокси.]

Стадия 5-1:

Способ получения соединения [5-a]: Соединение [2-d] используют в качестве исходного вещества и позволяют кислоте, такой как серная кислота, воздействовать на него в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от охлаждения на льду до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [5-a].

Стадия 5-2:

Способ получения соединения [5-b]: Соединение [5-a] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-2, или эквивалентным способом, с получением соединения [5-b].

Стадия 5-3:

Другой способ получения соединения [5-b]: Соединение [2-d] используют в качестве исходного вещества и позволяют восстанавливающему агенту, такому как комплекс боран-тетрагидрофуран, воздействовать на него в инертном растворителе, при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [5-b].

Стадия 5-4:

Способ получения соединения [2-c]: Соединение [5-b] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-4, или эквивалентным способом, с получением соединения [2-c].

Необходимо отметить, что соединение [2-d], которое применяют в качестве исходного соединения на вышеуказанных стадиях 5-1 и 5-3, может быть получено известными способами или приобретено как коммерчески доступный продукт.

Пример получения соединения [5-e] показан на следующей схеме 5-2.

Схема 5-2 (Способ получения соединения [5-e] из соединения [5-c]):

[Химическая формула 335]

[На схеме,

кольцо B¹, R^B11 и R^B12 такие, как определены выше,

LG⁵ представляет собой уходящую группу,

где «уходящая группа», представленная LG⁵, представляет собой, например, атом галогена, такой как атом хлора или атом брома; C_1-4 алкилсульфонилокси, такой как метансульфонилокси; или арилсульфонилокси, такой как п-толуолсульфонилокси,

Y¹ представляет собой формулу -O-, формулу -S- или формулу -N(R^L11)-,

где R^L11 такой, как определен выше,

L^X11 представляет собой C_1-5 алкандиил, и

L^X12 представляет собой одинарную связь или C_1-5 алкандиил, замещенный 1-5 атомами фтора.]

Стадия 5-5:

Способ получения соединения [5-e]: Соединение [5-c] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с соединением [5-d] в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или N-метилпирролидон при температуре от охлаждения на льду до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [5-e].

На схеме 5-2, с применением соединения [5-c'] в качестве исходного материала вместо соединения [5-c] и с применением соединения [5-d'] вместо соединения [5-d], соединение [5-e'] получают способом, которые аналогичен вышеуказанному способу получения соединения [5-e]. Необходимо отметить, что соединения [5-c'] и [5-d'] могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

[Химическая формула 336]

[В формулах,

кольцо B², R^B21, R^B22 и LG⁵ такие, как определены выше,

Y² представляет собой формулу -O-, формулу -S- или формулу -N(R^L21)-,

где R^L21 такой, как определен выше,

L^X21 представляет собой C_1-5 алкандиил, и

L^X22 представляет собой одинарную связь или C_1-5 алкандиил, замещенный 1-5 атомами фтора.]

Соединения [2-c], [5-e] и [5-e'], полученные таким образом, могут быть выделены и очищены общеизвестными средствами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, повторное осаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединение [2-d] показанное на схеме 5-1, и соединения [5-c] и [5-d], показанные на схеме 5-2, могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединение [2-f'] описанное ниже в способе получения 2, также может быть получено, например, способом получения 6 ниже или эквивалентным способом.

[Химическая формула 337]

Способ получения 6:

Пример получения соединения [2-f'], которое является промежуточным продуктом для соединения [I] по настоящему изобретению, показан на следующей схеме 6-1.

Схема 6-1 (Способ получения соединения [2-f'] из соединения [6-a]):

[Химическая формула 338]

Step

Step

[На схеме,

R³', R⁴ и M такие, как определены выше, и

LG⁶ представляет собой уходящую группу.

В настоящем документе,

«уходящая группа», представленная LG⁶, представляет собой, например, группу, представленную формулой -N(CH₃)OCH₃.]

Стадия 6-1:

Способ получения соединения [2-f']: Соединение [6-a] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с алкиллитием [2-k] в инертном растворителе от -78°C до комнатной температуры, соединение [2-f'] с получением.

Настоящая стадия может быть проведена со ссылкой на способ, описанный в, например, Synlett, vol. 26, p. 1395, 2015.

Стадия 6-2:

Способ получения соединения [6-a']: Проводят «реакцию конденсации» между соединением [6-a] и соединением амина, таким как гидрохлорид N, O-диметилгидроксиламина, с получением соединения [6-a'].

Стадия 6-3:

Другой способ получения соединения [2-f']: Соединение [6-a'] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с соединением [2-k'] в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [2-f'].

Схема 6-2 (Способ получения соединения [2-h] из соединения [6-b]):

[Химическая формула 339]

[На схеме,

R⁴ такой, как определен выше, и

LG⁷ представляет собой уходящую группу.

В настоящем документе, «уходящая группа» представленная LG⁷ представляет собой, например, гидрокси или C_1-6 алкокси.]

Стадия 6-4:

Способ получения соединения [6-c]: Соединение [6-b] используют в качестве исходного вещества и позволяют восстанавливающему агенту воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [6-c].

В качестве восстанавливающего агента, (i) если LG⁷ представляет собой гидрокси, комплекс боран-тетрагидрофуран может использоваться так же, как на вышеуказанной стадии 5-3, например и (ii) если LG⁷ представляет собой С_1-6 алкокси, алюмогидрид лития или боргидрид лития может использоваться так же, как на вышеуказанной стадии 4-2, например.

Стадия 6-5:

Способ получения соединения [2-h]: Соединение [6-c] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-4 или эквивалентным способом, с получением соединения [2-h].

Соединение [6-g], которое является соединением [2-h], в котором R⁴ представляет собой замещенный фенил и орто-положение фенила замещено атомом хлора, также может быть получено, например, способом, показанным на схеме 6-3 ниже или эквивалентным способом.

Схема 6-3 (Способ получения соединения [6-g] из соединения [6-d]):

[Химическая формула 340]

[На схеме,

Alk³ и Alk⁴ такие, как определены выше,

Alk⁶ представляет собой C_1-6 алкил, и

Rα² представляет собой C_1-6 алкил (C_1-6 алкил необязательно замещен одним гидрокси), галоген-C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкилкарбонил или галоген-C_1-6 алкилкарбонил.]

Стадия 6-6:

Способ получения соединения [6-e]: Соединение [6-d] используют в качестве исходного вещества и позволяют хлорирующему агенту, такому как сульфурилхлорид или N-хлорсукцинимид (NCS), воздействовать на него в инертном растворителе от -60°C до 100°C, с получением соединения [6-e].

Необходимо отметить, что данная реакция хлорирования может быть проведена на другой стадии.

Также, на данной стадии, с применением 2 эквивалентов хлорирующего агента в отношении соединения [6-d], может быть получено соединение [6-e'] ниже, в котором оба орто положения замещены атомами хлора.

[Химическая формула 341]

Стадия 6-7:

Способ получения соединения [6-f]: Соединение [6-e] используют в качестве исходного вещества, и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-2 или эквивалентным способом, получают соединение [6-f].

Стадия 6-8:

Способ получения соединения [6-g]: Соединение [6-f] используют в качестве исходного вещества, и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 4-4 или эквивалентным способом, получают соединение [6-g].

Кроме того, соединение [6-m], которое является соединением [2-h], где R⁴ представляет собой замещенный фенил, и орто-положение фенила замещено метилом, также может быть получено, например, способом, показанным на схеме 6-4 ниже или эквивалентным способом.

Схема 6-4 (Способ получения соединения [6-m] из соединения [6-d]):

[Химическая формула 342]

[На схеме,

Alk³, Alk⁴, Alk⁶ и Rα² такие, как определены выше.]

Стадия 6-9:

Способ получения соединения [6-h]: Соединение [6-d] используют в качестве исходного вещества и позволяют йодирующему агенту, такому как йод, воздействовать на него в присутствии соединения серебра, такого как трифторацетат серебра в инертном растворителе, при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [6-h].

Необходимо отметить, что данная реакция йодирования также может быть проведена на другой стадии.

Стадия 6-10:

Способ получения соединения [6-j]: Соединение [6-h] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с метилирующим агентом, таким как метилбороновая кислота, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания, такого как трикалийфосфат, в инертном растворителе при температуре от комнатной до 160°C, с получением соединения [6-j]. Необходимо отметить, что настоящая реакция метилирования также может быть проведена на другой стадии.

Стадия 6-11:

Способ получения соединения [6-k]: Соединение [6-j] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 6-7 или эквивалентным способом, получают соединение [6-k].

Стадия 6-12:

Способ получения соединения [6-m]: Соединение [6-k] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 6-8 или эквивалентным способом, получают соединение [6-m].

Схема 6-5 (Другой способ получения соединения [6-j] из соединения [6-d]):

[Химическая формула 343]

[На схеме,

Alk³, Alk⁴, Alk⁶ и Rα² такие, как определены выше.]

Стадия 6-13:

Способ получения соединения [6-n]: Соединение [6-d] используют в качестве исходного вещества и позволяют дихлорметил метиловому эфиру воздействовать на него в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид титана(IV) в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [6-n].

Необходимо отметить, что настоящая реакция формилирования также может быть проведена на другой стадии.

Стадия 6-14:

Другой способ получения соединения [6-j]: Соединение [6-n] используют в качестве исходного вещества и позволяют восстанавливающему агенту, такому как триэтилсилан воздействовать на него в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [6-j]. Необходимо отметить, что данная реакция мелитирования также может быть проведена на другой стадии.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединение [2-g] описанное ниже в способе получения 2 может быть получено известными способами или приобретено как коммерчески доступный продукт, но оно также может быть получено, например, способом получения 7 ниже или эквивалентным способом.

[Химическая формула 344]

Способ получения 7:

Пример получения соединения [2-g], которое является промежуточным продуктом для соединения [I] по настоящему изобретению, показан на следующей схеме 7.

Схема 7 (Способ получения соединения [2-g] из соединения [2-b]):

[Химическая формула 345]

[На схеме,

R² и LG¹ такие, как определены выше,

PG² представляет собой защитную группу для амино, такую как трет-бутоксикарбонил, и

PG³ представляет собой атом водорода или защитную группу для амино, такую как трет-бутоксикарбонил, или

PG² и PG³ также могут образовывать фталимид или подобное, вместе с соседним атомом азота, для зашиты амино.]

Стадия 7-1:

Способ получения соединения [7-a]: Соединение [2-b] используют в качестве исходного вещества и позволяют фталимиду калия, ди-трет-бутил иминодикарбоксилату или подобным воздействовать на него в присутствии или в отсутствие основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, при температуре от комнатной до 120°C, соединение [7-a] с получением.

Стадия 7-2:

Способ получения соединения [2-g]: Соединение [7-a] используют в качестве исходного вещества и в любых из следующих условий реакции (i) - (ii), с получением соединения [2-g]:

(i) условия, в которых кислота, такая как хлористоводородная кислота, может реагировать в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до 100°C, или

(ii) условия, в которых моногидрат гидразина или подобное может реагировать в инертном растворителе при температуре от комнатной до кипения с обратным холодильником.

Соединение [2-b], которое применяют в качестве исходного соединения на вышеуказанной стадии 7-1, может быть получено согласно способам, известным как таковые, получением согласно способу, показанному на вышеуказанной схеме 4-1 или приобретением коммерчески доступных продуктов.

Соединение [2-g], полученные таким образом, могут быть выделены и очищены общеизвестными средствами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, повторное осаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединение [2-b] показанное на схеме 7, может быть получено известными способами или приобретено как коммерчески доступный продукт.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединение, структура которого представлено формулой [1-b] (далее оно также может быть названо соединение [1-b]), также может быть получено, например, способом получения 8 ниже или эквивалентным способом.

[Химическая формула 346]

Способ получения 8:

Соединение [1-b], которое является промежуточным продуктом для соединения [I] по настоящему изобретению, могут быть получено известными способами или приобретено как коммерчески доступный продукт, но оно также может быть получено, например, способом, показанным на схеме 8-1 ниже или эквивалентным способом.

Схема 8-1 (Способ получения соединения [1-b] из соединения [8-a])

[Химическая формула 347]

[На схеме,

W и Alk¹ такие, как определены выше, и

PG⁴ представляет собой защитную группу для амино, такую как бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или аллилоксикарбонил.]

Стадия 8-1:

Способ получения соединения [8-b]: Соединение [8-a] используют в качестве исходного вещества и в любых из следующих условий реакции (i) - (iii), с получением соединения [8-b]:

(i) условия, в которых алкилирующий агент, такой как метилйодид, может реагировать в присутствии или в отсутствие основания, такого как карбонат калия в инертном растворителе при температуре от комнатной до кипения с обратным холодильником,

(ii) условия, в которых спирт, такой как метанол или этанол, может реагировать в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты, тионилхлорида и подобного, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температуре от комнатной до кипения с обратным холодильником, или

(iii) условия, в которых алкилирующий агент, такой как метилйодид может реагировать в присутствии соединения серебра, такого как оксид серебра в инертном растворителе при температуре от комнатной до кипения с обратным холодильником.

Стадия 8-2:

Способ получения соединения [1-b]: Соединение [8-b] используют в качестве исходного вещества и через следующие реакции снятия защиты (i) - (iii) в инертном растворителе, с получением соединения [1-b]:

(i) реакция снятия защиты, при которой кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота, используют при температуре от охлаждения на льду до 80°C,

(ii) реакция снятия защиты, при которой палладий на угле или подобное используют в присутствии или в отсутствие кислоты в атмосфере водорода под давлением или без давления, при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, или

(iii) реакция снятия защиты, при которой палладиевый катализатор, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), используют в присутствии аллильного акцептора, такого как 1,3-диметилбарбитуровая кислота, при температуре от охлаждения на льду до 80°C.

Соединение [8-f], которое является соединением [1-b], где W представляет собой структуру, представленную вышеуказанной формулой [III-1], может быть получено известными способами или приобретено как коммерчески доступный продукт.

Альтернативно, это соединение также может быть получено, например, способом, показанным на схеме 8-2 ниже или эквивалентным способом.

[Химическая формула 348]

Схема 8-2 (Способ получения соединения [8-f] из соединения [8-c]):

[Химическая формула 349]

[На схеме,

кольцо A¹, R^A11, R^A12, Alk¹ и PG⁴ такие, как определены выше.]

Стадия 8-3:

Способ получения соединения [8-d]: Соединение [8-c] используют в качестве исходного вещества и позволяют гидроксиду тетраметиламмония, гидроксиду тетраэтиламмония или подобному воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением селективного гидролиза только одного из двух сложных эфиров в соединении [8-c], с получением соединения [8-d].

Настоящая стадия может быть проведена со ссылкой на способ, описанный в, например, The Journal of Organic Chemistry, vol. 82, p. 12863, 2017.

Стадия 8-4:

Способ получения соединения [8-e]: Соединение [8-d] используют в качестве исходного вещества и позволяют азидирующему агенту, такому как дифенилфосфорилазид, воздействовать на него в присутствии основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до 100°C, с получением соответствующего изоцианата, и затем позволяя спирту, такому как бензиловый спирт, трет-бутиловый спирт или аллиловый спирт воздействовать на него, с получением соединения [8-e].

Стадия 8-5:

Способ получения соединения [8-f]: Соединение [8-e] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-2 или эквивалентным способом, получают соединение [8-f].

Также, соединение [8-f'] или [8-f''], которое является соединением [1-b], где W представляет собой структуру, представленную вышеуказанной формулой [III-2] или [III-3], могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

Альтернативно, эти соединения также могут быть получены, например, способом, описанным на вышеуказанной схеме 8-2 или эквивалентным способом.

[Химическая формула 350]

[В формулах,

кольцо A², кольцо A³, R^A21, R^A22, R^A31, R^A32 и Alk¹ такие, как определены выше.]

Соединение [8-p], которое является соединением [1-b], где W представляет собой структуру, представленную вышеуказанной формулой [III-1], и в этой структуре, кольцо A¹ представляет собой С_3-8 циклоалкан, замещенный одной группой, выбранной из группы, состоящей из «гидрокси, C_1-6 алкокси и содержащего атом азота 4-6-членного насыщенного гетероциклила», может быть получено известными способами или приобретено как коммерчески доступный продукт.

Альтернативно, это соединение также может быть получено, например, способом, показанным на схеме 8-3 ниже или эквивалентным способом, с применением соединения [8-g], которое представляет собой соединение C_3-8 циклоалкана, замещенное оксо, в качестве исходного вещества.

[Химическая формула 351]

Схема 8-3 (Способ получения соединения [8-p] из соединения [8-g]):

[Химическая формула 352]

[На схеме,

Alk¹ и PG⁴ такие, как определены выше,

кольцо A¹' представляет собой С_3-8 циклоалкан,

PG⁵ представляет собой C_1-3 алкил,

где

две PG⁵ могут образовывать 5-6-членное кольцо (5-6-членное кольцо может быть замещено одной - двумя группами, выбранными из группы, состоящей из метила и фенила) вместе со связанными атомами кислорода и атомом углерода для защиты карбонила, и

R^A11' представляет собой гидрокси, C_1-6 алкокси или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил (содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил может быть замещен одним C_1-3 алкилом).]

Стадия 8-6:

Способ получения соединения [8-h]: Соединение [8-g] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с спиртом, таким как метанол, этиленгликоль или гидробензоин, или ортоэфиром, таким как триэтил ортоформиат в присутствии кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота в инертном растворителе, при температуре от комнатной до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [8-h].

Стадия 8-7:

Способ получения соединения [8-j]: Соединение [8-h] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-3 или эквивалентным способом, получают соединение [8-j].

Стадия 8-8:

Способ получения соединения [8-k]: Соединение [8-j] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-4 или эквивалентным способом, получают соединение [8-k].

Стадия 8-9:

Способ получения соединения [8-m]: Соединение [8-k] используют в качестве исходного вещества и через реакцию снятия защиты с применением кислоты, такой как хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, в инертном растворителе, при температуре от комнатной до кипения с обратным холодильником, соединение [8-m] с получением.

Стадия 8-10:

Способ получения соединения [8-n]: Соединение [8-m] используют в качестве исходного вещества и с проведением любых из следующих реакций (i) - (iv), получают соединение [8-n]:

(i) реакция восстановления, в которой восстанавливающий агент, такой как боргидрид натрия, боргидрид лития, гидрид диизобутилалюминия, триэтилборгидрид лития, три-втор-бутилборгидрид лития или боран-тетрагидрофуран, используют в присутствии или в отсутствие добавки, такой как хлорид цинка, в инертном растворителе от -80°С до температуры кипения с обратным холодильником;

(ii) «реакция гидролиза» после проведения операции со стадии 8-10 (i), и последующая реакция с 4-нитробензойной кислотой или подобным, в присутствии соединения фосфора, такого как трифенилфосфин, и диэфира азодикарбоновой кислоты, такого как бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилат, в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до кипения с холодильником;

(iii) реакция, после проведения операции со стадии 8-10 (i) или 8-10 (ii), с использованием алкилгалогенида, такого как метилйодид или этилйодид, в присутствии соединения серебра, такого как оксид серебра, в инертном растворителе при температуре от комнатной температуры до кипения с холодильником; или

(iv) «реакция восстановительного аминирования» с амином, соответствующим RA^11'.

Вышеупомянутая стадия 8-10 (i) может быть выполнена со ссылкой, например, на способ, описанный в Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 17, p. 1982, 2009.

Кроме того, на данной стадии 8-10 (i), посредством выбора подходящего восстанавливающего агента, получают соединение [8-n] стереоселективным методом.

Стадия 8-11:

Способ получения соединения [8-p]: Соединение [8-n] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-2 или эквивалентным способом, получают соединение [8-p].

Альтернативно, настоящее соединение [8-p] также может быть получено, например, способом, показанным на схеме 8-4 ниже или эквивалентным способом, с применением соединения [8-m], полученного на схеме 8-3, которое является соединением C_3-8 циклоалкана, замещенного оксо, в качестве исходного вещества.

Схема 8-4 (Способ получения соединения [8-p] из соединения [8-m]):

[Химическая формула 353]

[На схеме,

Alk¹, PG⁴, кольцо A¹' и R^A11' такие, как определены выше.]

Стадия 8-12:

Способ получения соединения [1-b']: Соединение [8-m] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-2 или эквивалентным способом, получают соединение [1-b'].

Стадия 8-13:

Способ получения соединения [8-q]: Соединение [1-b'] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с фталевым ангидридом или подобным в присутствии основания, такого как триэтиламин в инертном растворителе при температуре от комнатной до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [8-q].

Стадия 8-14:

Способ получения соединения [8-r]: Соединение [8-q] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-10 или эквивалентным способом, получают соединение [8-r].

Стадия 8-15:

Способ получения соединения [8-p]: Соединение [8-r] используют в качестве исходного вещества и позволяют кислоте, такой как хлористоводородная кислота, гидразин или подобное, воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до кипения с обратным холодильником, также с получением соединения [8-p].

Кроме того, соединение [8-p'] или [8-p''], которое является соединением [1-b], где W представляет собой структуру, представленную вышеуказанной формулой [III-2] или [III-3], и в этой структуре, кольцо A² и кольцо A³ каждое представляет собой C_3-8 циклоалкан, замещенный одной группой, выбранной из группы, состоящей из «гидрокси, C_1-6 алкокси и содержащего атом азота 4-6-членного насыщенного гетероциклила», могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

Альтернативно, эти соединения также могут быть получены, например, способом, описанным на вышеуказанной схеме 8-3 или 8-4, или эквивалентным способом.

[Химическая формула 354]

[В формулах,

Alk¹ такой, как определен выше,

кольцо A²' и кольцо A³' такие как определены как кольцо A¹', и каждое представляет собой C_3-8 циклоалкан, и

R^A21' и R^A31' такие как определены как R^A11' и каждое представляет собой гидрокси, C_1-6 алкокси или содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил (содержащий атом азота 4-6-членный насыщенный гетероциклил может быть замещен одним C_1-3 алкилом).]

Соединение [8-w], которое является соединением [1-b], где W представляет собой структуру, представленную вышеуказанной формулой [III-1], и в этой структуре, кольцо A¹ представляет собой С_3-8 циклоалкан замещенный одним гидрокси, и соединение [8-z], которое является соединением [1-b], где W представляет собой структуру, представленную вышеуказанной формулой [III-1], и кольцо A¹ представляет собой С_3-8 циклоалкан, замещенный одним C_1-6 алкокси, могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

Альтернативно, эти соединения также могут быть получены, например, способом, показанным на схеме 8-5 ниже или эквивалентным способом, с применением соединения [8-g], которое представляет собой C_3-8 циклоалкан, замещенный оксо, в качестве исходного вещества.

Необходимо отметить, что, когда соответствующие энантиомеры или диастереомеры присутствуют в соединениях [8-w] и [8-z], энантиомеры или диастереомеры могут аналогично быть получены по любому из способов, известных как таковые, по способу, показанному на схеме 8-5, или приобретением коммерчески доступных продуктов.

[Химическая формула 355]

Схема 8-5 (Способ получения соединений [8-w] и [8-z] из соединения [8-g]):

[Химическая формула 356]

[На схеме,

Alk¹, кольцо A¹' и PG⁴ такие, как определены выше, и

R^A11a представляет собой C_1-6 алкокси.]

Стадия 8-16:

Способ получения соединения [8-s]: Соединение [8-g] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-10 (i) или эквивалентным способом, получая соединение [8-s].

Стадия 8-17:

Способ получения соединения [8-t]: Соединение [8-s] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-3 или эквивалентным способом, получая соединение [8-t].

Стадия 8-18:

Способ получения соединения [8-u]: Соединение [8-t] используют в качестве исходного вещества и позволяют азиду, такому как дифенилфосфорилазид, воздействовать на него в присутствии основания, такого как триэтиламин в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [8-u].

Вышеуказанная стадия 8-18 может быть проведена со ссылкой на способ, описанный в, например, Journal of the Organic Chemistry, vol. 82, p. 12863, 2017.

Стадия 8-19:

Способ получения соединения [8-v]: Соединение [8-u] используют в качестве исходного вещества и позволяют основанию, такому как гидроксид калия, и воде воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [8-v].

Стадия 8-20:

Способ получения соединения [8-w]: Соединение [8-v] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-1 (ii) или эквивалентным способом, получают соединение [8-w].

Стадия 8-21:

Способ получения соединения [8-x]: Соединение [8-w] используют в качестве исходного вещества и позволяют ди-трет-бутил дикарбонату, аллил хлорформиату, бензил хлорформиату или подобному воздействовать на него в присутствии основания, такого как триэтиламин, гидроксид натрия или карбонат натрия в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до кипения с обратным холодильником, соединение [8-x] с получением.

Стадия 8-22:

Способ получения соединения [8-y]: Соединение [8-x] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с алкилгалогенидом, таким как метилйодид или этилйодид, в присутствии соединения серебра, такого как оксид серебра в инертном растворителе при температуре от комнатной до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [8-y].

Стадия 8-23:

Способ получения соединения [8-z]: Соединение [8-y] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-2 или эквивалентным способом, также получают соединение [8-z].

Соединение [8-ac], которое является соединением [1-b], где W представляет собой структуру, представленную вышеуказанной формулой [III-1], и в этой структуре, кольцо A¹ представляет собой содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл, замещенный одной группой, выбранной из группы, состоящей из «C_1-4 алкилкарбонила и C_1-4 алкоксикарбонила», могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

Альтернативно, это соединение также может быть получено, например, способом, показанным на схеме 8-6 ниже, или эквивалентным способом, с применением соединения [8-aa], которое представляет собой содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл, в качестве исходного вещества.

[Химическая формула 357]

Схема 8-6 (Способ получения соединения [8-ac] из соединения [8-aa]):

[Химическая формула 358]

[На схеме,

Alk¹ и PG⁴ такие, как определены выше,

кольцо A¹'' представляет собой содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл, и

R^A11'' представляет собой C_1-4 алкилкарбонил или C_1-4 алкоксикарбонил.]

Стадия 8-24:

Способ получения соединения [8-ac]: Соединение [8-aa] используют в качестве исходного вещества и проведением следующей реакции (i) или (ii) получают соединение [8-ab]:

(i) реакция, в которой ацилхлорид, соответствующий R^A11'', такой как ацетилхлорид, или кислый ангидрид, соответствующий R^A11'', такой как уксусный ангидрид, используют в присутствии основания в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до 50°C, или

(ii) реакция, в которой сложный эфир хлорформиата, соответствующий R^A11'', такой как этилхлорформиат, используют в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до 50°C.

Стадия 8-25:

Способ получения соединения [8-ac]: Соединение [8-ab] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-2 или эквивалентным способом, получают соединение [8-ac].

Также, соединение [8-ac'] или [8-ac''], которое является соединением [1-b], где W представляет собой структуру, представленную вышеуказанной формулой [III-2] или [III-3], и в этой структуре, кольцо A² и кольцо A³ каждое представляет собой содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл, замещенным одной группой, выбранной из группы, состоящей из «C_1-4 алкилкарбонила и C_1-4 алкоксикарбонила», могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

Альтернативно, эти соединения также могут быть получены, например, способом, описанным на вышеуказанной схеме 8-6, или эквивалентным способом.

[Химическая формула 359]

[В формулах,

Alk¹ такой, как определен выше,

кольцо A^2'' и кольцо A^3'' такие, как определены как кольцо A^1'', и каждое представляет собой содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл, и

R^A21'' и R^A31'' такие, как определены как R^A11'', и каждое представляет собой C_1-4 алкилкарбонил или C_1-4 алкоксикарбонил.]

Соединения [1-b], [8-f], [8-f'], [8-f''], [8-p], [8-p'], [8-p''], [8-w], [8-z], [8-ac], [8-ac'] и [8-ac''], полученные таким образом, могут быть выделены и очищены общеизвестными средствами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, повторное осаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединение [8-a], показанное на схеме 8-1, соединение [8-c], показанное на схеме 8-2, соединение [8-g], показанное на схемах 8-3 и 8-5, и соединение [8-aa], показанное на схеме 8-6, могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

Среди соединений [I] по настоящему изобретению, соединение, где Х представляет собой карбамоил, соединение, где X представляет собой группу, представленную формулой [II-2], [II-3], [II-4], [II-5] или [II-1] ниже и соединение, где Х представляет собой тетразолил, получают, например, способом получения 9 ниже или эквивалентным способом.

[Химическая формула 360]

Среди соединений [I] по настоящему изобретению, пример получения соединения [9-a], где Х представляет собой карбамоил или группу, представленную формулой [II-2], [II-3] или [II-4], показан на следующей схеме 9-1.

Способ получения 9:

Схема 9-1 (Способ получения соединения [9-a] из соединения [1-d]):

[Химическая формула 361]

[На схеме,

R¹, R², R³, R⁴ и W такие, как определены выше, и

EQ¹ представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы формул [II']:

[Химическая формула 362]

]

Стадия 9-1:

Способ получения [9-a]: Соединение [1-d] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с соединением амина, таким как метансульфонамид, сульфамид, N, N-диметилсульфамид или хлорид аммония, в присутствии или в отсутствие основания, такого как N, N-диизопропилэтиламин, в присутствии или в отсутствие добавки, такой как 4-диметиламинопиридин или HOBt и в присутствии конденсирующего агента, такого как EDC или CDI, в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до кипения с обратным холодильником, соединение [9-a] с получением.

Среди соединений [I] по настоящему изобретению, пример получения соединения [9-h] где X представляет собой группу, представленную формулой [II-5] показан на следующей схеме 9-2.

Схема 9-2 (Способ получения соединения [9-h] из соединения [9-b]):

[Химическая формула 363]

[На схеме,

R², R³, R⁴, R^A11 и R^A12 такие, как определены выше,

кольцо D представляет собой C_3-8 циклоалкан, частично замещенное 9-10-членное конденсированное углеводородное ароматическое кольцо, содержащее атом кислорода 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атом серы 4-8-членный насыщенный гетероцикл или содержащий атом азота 4-8-членный насыщенный гетероцикл,

где

атом серы в содержащем атом серы 4-8-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одним - двумя оксо, и

атом азота в содержащем атом азота 4-8-членном насыщенном гетероцикле необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-4 алкилкарбонила и C_1-4 алкоксикарбонила,

PG⁵ представляет собой защитную группу для фосфатной группы, такую как бензил, и

PG⁶ представляет собой защитную группу для амино, такую как дифенилметил.]

Стадия 9-2:

Способ получения соединения [9-e]: Соединения [9-b], [9-c] и [9-d] применяют в качестве исходных веществ и позволяют кислоте Льюиса, такой как хлорид вимсута(III), воздействовать на них в инертном растворителе при температуре от комнатной до 120°C, с получением соединения [9-e].

Настоящая стадия может быть проведена со ссылкой на способ, описанный в, например, Organic Letters, vol. 1, p. 1395, 1999.

Кроме того, данная реакция также может проводиться при микроволновом облучении.

Стадия 9-3:

Способ получения соединения [9-f]: Соединение [9-e] используют в качестве исходного вещества и позволяют окисляющему агенту, такому как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от комнатной до 100°C, тем самым получая соответствующий имин, и затем позволяют кислому водному раствору, такому как хлористоводородная кислота, воздействовать на него в инертном растворителе при температуре от комнатной до 60°C, соединение [9-f] с получением.

Настоящая стадия может быть проведена со ссылкой на способ, описанный в, например, Organic Letters, vol. 1, p. 1395, 1999.

Стадия 9-4:

Способ получения соединения [9-g]: Соединение [9-f] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с соединением [1-a] в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин или N, N-диизопропилэтиламин, и агента, который образует производное мочевины, такого как 4-нитрофенилхлорформиат, CDI или трифосген, в инертном растворителе, при температуре от охлаждения на льду до кипения с обратным холодильником, с получением соединения [9-g].

Стадия 9-5:

Способ получения соединения [9-h]: Соединение [9-g] используют в качестве исходного вещества и через реакцию снятия защиты, при которой палладий на угле или подобное используют в присутствии или в отсутствие кислоты в инертном растворителе в атмосфере водорода под давлением или без давления, при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, получают соединение [9-h].

Среди соединений [I] по настоящему изобретению, пример получения соединения [9-r], где X представляет собой группу, представленную формулой [II-1] показан на следующей схеме 9-3.

Схема 9-3 (Способ получения соединения [9-q] из соединения [8-a]):

[Химическая формула 364]

[На схеме,

PG⁴, R², R³, R⁴ и W такие, как определены выше.]

Стадия 9-6:

Способ получения соединения [9-j]: Проводят «реакцию конденсации» между соединением [8-a] и соединением амина, таким как хлорид аммония, с получением соединения [9-j].

Стадия 9-7:

Способ получения соединения [9-k]: Соединение [9-j] используют в качестве исходного вещества и позволяют арилсульфонилхлориду, такому как п-толуолсульфонил хлорид, или C_1-4 алкилсульфонилхлориду, такому как метансульфонилхлорид, воздействовать на него в присутствии основания, такого как пиридин в инертном растворителе, при температуре от охлаждения на льду до 50°C, с получением соединения [9-k].

Стадия 9-8:

Способ получения соединения [9-m]: Соединение [9-k] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-2 или эквивалентным способом, получают соединение [9-m].

Стадия 9-9:

Способ получения соединения [9-n]: Соединение [9-m] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 9-4 или эквивалентным способом, получают соединение [9-n].

Стадия 9-10:

Способ получения соединения [9-p]: Соединение [9-n] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии или в отсутствие основания, такого как карбонат натрия или N, N-диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, при температуре от охлаждения на льду до 90°C, с получением соединения [9-p].

Стадия 9-11:

Способ получения соединения [9-q]: Соединение [9-p] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с CDI или подобным в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, в инертном растворителе, при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [9-q].

Среди соединений [I] по настоящему изобретению, пример получения соединения [9-v], где Х представляет собой тетразолил, показан на следующей схеме 9-4.

Схема 9-4 (Способ получения соединения [9-v] из соединения [9-k]):

[Химическая формула 365]

[На схеме,

PG⁴, R², R³, R⁴ и W такие, как определены выше, и

PG⁷ представляет собой защитную группу для тетразолила, такую как трифенилметил или бензил.]

Стадия 9-12:

Способ получения соединения [9-r]: Соединение [9-k] используют в качестве исходного вещества и подвергают его реакции с азидом, таким как азид натрия, в присутствии соли неорганической кислоты соединения амина, такой как хлорид аммония или гидрохлорид триметиламина, и в присутствии или в отсутствие медного катализатора, в инертном растворителе при температуре от комнатной до 150°C, с получением соединения [9-r]. Кроме того, данная реакция также может проводиться при микроволновом облучении.

Стадия 9-13:

Способ получения соединения [9-s]: Соединение [9-r] используют в качестве исходного вещества и позволяют тритилхлориду, бензилбромиду или подобному воздействовать на него в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, с получением соединения [9-s].

Стадия 9-14:

Способ получения соединения [9-t]: Соединение [9-s] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 8-2 или эквивалентным способом, получают соединение [9-t].

Стадия 9-15:

Способ получения соединения [9-u]: Соединение [9-t] используют в качестве исходного вещества и способом, описанным на вышеупомянутой стадии 9-4 или эквивалентным способом, получают соединение [9-u].

Стадия 9-16:

Способ получения соединения [9-v]: Соединение [9-u] используют в качестве исходного вещества и в инертном растворителе при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры, (i) позволяют кислоте, такой как хлористоводородная кислота воздействовать на него или (ii) проводят реакцию снятия защиты, при которой палладий на угле или подобное используют в присутствии или в отсутствие кислоты в атмосфере водорода под давлением или без давления, с получением соединения [9-v].

Соединения [9-a], [9-h], [9-q] и [9-v] полученные таким образом, могут быть выделены и очищены средствами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, повторное осаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

Среди промежуточных продуктов для соединения [I] по настоящему изобретению, соединения [9-b], [9-c] и [9-d], показанные на схеме 9-2, и соединение [8-a] показанное на схеме 9-3, могут быть получены известными способами или приобретены как коммерчески доступные продукты.

Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на следующие эталонные примеры, примеры и экспериментальные примеры. Однако они не ограничивают настоящее изобретение и могут варьироваться в пределах объема настоящего изобретения.

Кроме того, в следующих эталонных примерах и примерах в настоящем документе описаны некоторые случаи, когда выход превышает теоретическое количество из-за влияния остаточного растворителя и подобные.

В следующих справочных примерах и примерах используют набивную колонку (Reveleris (зарегистрированный товарный знак) Flash Cartridges Silica производства WR Grace & Co. или Biotage (зарегистрированный товарный знак) SNAP Cartridge HP-Sphere производства Biotage AB) для колоночной хроматографии на силикагеле. Для колоночной хроматографии на силикагеле с NH используют набивную колонку (Reveleris (зарегистрированная торговая марка) Flash Cartridges Amino производства W.R. Grace & Co. или Biotage (зарегистрированная торговая марка) SNAP Cartridge KP-NH производства Biotage AB). Для препаративной тонкослойной хроматографии используют пластину PLC 20 х 20 см силикагель 60 F254, 2 мм, производства Merck KGaA. Соотношение элюирующих растворителей означает объемное соотношение, если не указано иное. Используемым разделителем фаз является разделитель фаз ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка), производства Biotage AB.

Сокращения, используемые в настоящем документе, имеют следующие значения:

с: синглет

д: дублет

т: триплет

кв: квартет

квин: квинтет

скст: секстет

спт: септет

дд: двойной дублет

дт: двойной триплет

тд: тройной дублет

тт: тройной триплет

квд: четвертной дублет

м: мультиплет

ш: широкий

J: константа сочетания

Гц: Герц

ХЛОРФОРМ-d: дейтерированный хлорформ

ДМСО-d6: дейтерированный диметилсульфоксид

МЕТАНОЛ-d4: дейтерированный метанол

АЦЕТОН-d6: дейтерированный ацетон

D₂O: дейтерированная вода

HATU: гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилурония

EDC: гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид

CDI: 1,1'-карбонилдиимидазол

DMT-MM: хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния

HOBt: моногидрат N-гидроксибензотриазола

DBU: 1,8-диазацикло[5.4.0]-7-ундецен

Rf: коэффициент замедления

пол: положительный (режим)

отр: отрицательный (режим)

¹H-ЯМР (спектр протонного ядерного магнитного резонанса) измеряют с помощью ЯМР с преобразованием Фурье, описанного ниже, с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, и все значения δ показаны в ч./млн.

200 МГц: Gemini2000 (Agilent Technologies)

300 МГц: Inova300 (Agilent Technologies)

400 МГц: AVANCE III HD400 (Bruker)

500 МГц: JNM-ECA500 (JEOL)

600 МГц: JNM-ECA600 (JEOL)

Для анализа используют ACD/Spectrus Processor 2015 ACD/Labs 2015 Release (File Version S30S41, Build 76327, 28 Feb 2015) (торговое название), и подобные. Очень слабые пики протонов, такие как пики гидрокси, амино, амида, пиразола, мочевины и карбокси, невозможно описать.

Необходимо отметить, что при анализе соединений в настоящем документе могут быть протоны, которые не были идентифицированы из-за перекрытия с пиком воды или растворителя.

МС (масс-спектр) измеряют с использованием следующего устройства.

PlatformLC (Waters)

LCMS-2010EV (Shimadzu)

LCMS-IT-TOF (Shimadzu)

Agilent6130 (Agilent)

Agilent6150 (Agilent)

Что касается метода ионизации, то используют способ ИЭР (ионизация электрораспылением), способ ИЭ (ионизация электроном) или способ двойной ионизации, сочетающий методы ИЭР и ХИАД (химическая ионизация при атмосферном давлении). Для данных описывают измеренные значения (найденные). Обычно наблюдаются пики молекулярных ионов, но в случае соединения, содержащего трет-бутоксикарбонил (-Boc), пик для которого был удален трет-бутоксикарбонил или трет-бутил, может появиться в виде фрагмента иона. Кроме того, в случае соединения, содержащего тетрагидропиранил (THP), пик, для которого был удален тетрагидропиранил, может проявляться в виде фрагмента иона. Кроме того, в случае соединения, содержащего гидрокси (-ОН), пик, для которого был удален радикал Н₂О или ОН, может появляться как пик фрагмента. В случае соли обычно наблюдается пик молекулярного иона в свободной форме или пик фрагмента иона.

Если условия измерения аналитических данных были следующими, то это описывается как режим М.

Аппарат: LCMS-IT-TOF (Shimadzu)

Способ ионизации: мультимодальный ИЭР/ХИАД

ЖХ-МС в примерах и эталонных примерах измеряют в следующих условиях.

ВЭЖХ: Agilent 1290 Infinity

МС: Agilent 6130 или 6150

[Условия ВЭЖХ]

Колонка: Acquity UPLC CSH C18, 1,7 мкм, 2,1 × 50 мм (WATERS)

Растворитель: раствор A, вода, содержащая 0,1% муравьиной кислоты, и раствор B, ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиной кислоты

(способ A, Нормальный режим)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=80/20), 1,20 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,40 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,41 мин (раствор A/раствор B=80/20), 1,50 мин (раствор A/раствор B=80/20)

(способ B, HP режим)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=95/5), 0,80 мин (раствор A/раствор B=60/40), 1,08 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,38 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,41 мин (раствор A/раствор B=95/5), 1,50 мин (раствор A/раствор B=80/20)

(способ C, LP режим)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=70/30), 0,80 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,40 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,42 мин (раствор A/раствор B=70/30), 1,50 мин (раствор A/раствор B=70/30)

Объем впрыска: 0,5 мкл, Скорость потока: 0,8 мл/мин

Способ обнаружения: УФ 210 нм, 254 нм

Agilent 385-ELSD, оборудованная испарительным детектором по светорассеянию (ELSD)

Условия МС

Способ ионизации: мультимодальный ИЭР или ИЭР/ХИАД

Условия измерения аналитических данных описаны следующим образом.

[Таблица 1-1] Способ ионизации Режим LP нормальный HP ИЭР A B C ИЭР/ХИАД мультимодальный D E F

Очистку препаративной ВЭЖХ в примерах и эталонных примерах проводят в следующих условиях.

Инструмент: GILSON система очистки с высокой пропускной способностью

Колонка: Triart C18, 5 мкм, 30 × 50 мм (YMC) или X-Bridge Prep C18 5 мкм OBD, 30 х 50 (Waters)

Растворитель: раствор A, вода, содержащая 0,1% муравьиную кислоту и раствор B, ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиную кислоту; или раствор A, вода, содержащая 0,1% трифторуксусную кислоту, и раствор B, ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусную кислоту

(способ A)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=90/10), 2,00 мин (раствор A/раствор B=90/10), 11,0 мин (раствор A/раствор B=20/80), 12,0 мин (раствор A/раствор B=5/95), 13,52 мин (раствор A/раствор B=5/95), 15,0 мин (раствор A/раствор B=90/10)

(способ B)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=95/5), 3,00 мин (раствор A/раствор B=95/5), 8,53 мин (раствор A/раствор B=80/20), 10,0 мин (раствор A/раствор B=80/20), 11,0 мин (раствор A/раствор B=50/50), 12,02 мин (раствор A/раствор B=5/95), 13,5 мин (раствор A/раствор B=5/95), 13,65 мин (раствор A/раствор B=95/5), 15,0 мин (раствор A/раствор B=95/5)

(способ C)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=80/20), 2,00 мин (раствор A/раствор B=80/20), 10,0 мин (раствор A/раствор B=5/95), 11,0 мин (раствор A/раствор B=1/99), 13,5 мин (раствор A/раствор B=1/99), 13,55 мин (раствор A/раствор B=80/20), 15,0 мин (раствор A/раствор B=80/20)

Скорость потока: 40 мл/мин

Способ обнаружения: УФ 210 нм, УФ 254 нм

SofTA MODEL 300S ELSD, если оборудован ELSD

Диастереомерное разделение проводят препаративной ВЭЖХ в примерах ниже.

[Условия ВЭЖХ]

[Таблица 2-1] Условия Пример 5-52
Пример 5-53 Колонка: YMC Triart C18 5 мкм, 30 × 50 мм
Растворитель: раствор A, 0,1% муравьиная кислота-вода и раствор B, 0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил
Условия элюирования: раствор A/раствор B=80/20 → 1/99
Скорость потока: 40 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 5-65
Пример 5-66 Колонка: YMC Triart C18 5 мкм, 30 × 50 мм
Растворитель: раствор A, 0,1% муравьиная кислота-вода и раствор B, 0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил
Условия элюирования: раствор A/раствор B=80/20 → 1/99
Скорость потока: 40 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 5-67
Пример 5-68 Колонка: YMC Triart C18 5 мкм, 30 × 50 мм
Растворитель: раствор A, 0,1% муравьиная кислота-вода и раствор B, 0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил
Условия элюирования: раствор A/раствор B=80/20 → 1/99
Скорость потока: 40 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 5-69
Пример 5-70 Колонка: YMC Triart C18 5 мкм, 30 × 50 мм
Растворитель: раствор A, 0,1% муравьиная кислота-вода и раствор B, 0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил
Условия элюирования: раствор A/раствор B=80/20 → 1/99
Скорость потока: 40 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 10-10
Пример 10-11 Колонка: YMC Triart C18 5 мкм, 30 × 50 мм
Растворитель: раствор A, 0,1% муравьиная кислота-вода и раствор B, 0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил
Условия элюирования: раствор A/раствор B=80/20 → 1/99
Скорость потока: 40 мл/мин, Температура: комнатная температура

Способ обнаружения: УФ 210 нм, 254 нм

Препаративное выделение хиральной ВЭЖХ в примерах проводят в следующих условиях.

ВЭЖХ: GILSON система очистки с высокой пропускной способностью или Waters система препаративной ЖХ

[Условия ВЭЖХ]

[Таблица 3-1] Условия Пример 1-21 (2) Колонка: CHIRALPAK IF, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=15/85
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 1-30 (2) Колонка: CHIRALPAK ID3, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, этанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=10/90
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 1-35
Пример 1-36 Колонка: CHIRALPAK IF3, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=10/90
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 1-44
Пример 1-45 Колонка: CHIRALPAK ID3, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=8/92
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 1-78
Пример 1-79 Колонка: CHIRALPAK IE, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, этанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=20/80
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 1-86 (1) Колонка: CHIRALPAK AD-H, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, этанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=10/90
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 1-88
Пример 1-89 Колонка: CHIRALPAK IF, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=15/85
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 1-98
Пример 1-99 Колонка: CHIRALPAK IF, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=15/85
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 1-117 Колонка: CHIRALPAK ID, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=10/90
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 1-123
Пример 1-124 Колонка: CHIRALPAK ID, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=5/95
Скорость потока: 20 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 4-47
Пример 4-48 Колонка: CHIRALPAK ID, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=20/80
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 4-52
Пример 4-53 Колонка: CHIRALPAK ID, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=20/80
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура

[Таблица 3-2]

Условия Пример 4-61
Пример 4-62 Колонка: CHIRALPAK IF, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=15/85
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 4-76
Пример 4-77 Колонка: CHIRALPAK ID, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=30/70
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 4-85
Пример 4-86 Колонка: CHIRALPAK ID, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=10/90
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 4-103
Пример 4-104 Колонка: CHIRALPAK ID, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=30/70
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 4-123
Пример 4-124 Колонка: CHIRALPAK IF, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=20/80
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 4-125
Пример 4-126 Колонка: CHIRALPAK IF, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=20/80
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 4-133
Пример 4-134 Колонка: CHIRALPAK ID, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=30/70
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 4-135
Пример 4-136 Колонка: CHIRALPAK ID, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=30/70
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 4-143
Пример 4-144 Колонка: CHIRALPAK IF, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=20/80
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 5-59
Пример 5-60 Колонка: CHIRALPAK IF, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=82/18
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 5-61
Пример 5-62 Колонка: CHIRALPAK IF3, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=20/80
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 5-63
Пример 5-64 Колонка: CHIRALPAK IF, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, 2-пропанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=82/18
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура

[Таблица 3-3]

Условия Пример 5-108
Пример 5-109 Колонка: CHIRALPAK ID3, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, этанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=5/95
Скорость потока: 11 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 5-110
Пример 5-111 Колонка: CHIRALPAK ID3, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, этанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=20/80
Скорость потока: 11 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 5-115 Колонка: CHIRALPAK ID3, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, этанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=10/90
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура Пример 5-57
Пример 5-58 Колонка: CHIRALPAK IF3, 5 мкм, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, этанол и раствор B, н-гексан
Условия элюирования: раствор A/раствор B=15/85
Скорость потока: 10 мл/мин, Температура: комнатная температура

Способ обнаружения: УФ 210 нм, 254 нм

Препаративное выделение хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (СЖХ) в примерах проводят в следующих условиях.

СЖХ: SFC30 производства Waters Corporation

[Условия СЖХ]

[Таблица 4-1] Условия Пример 5-55
Пример 5-56 Колонка: CHIRALCEL IC, 20 × 250 мм
Растворитель: раствор A, этанол и раствор B, диоксид углерода
Условия элюирования: раствор A/раствор B=12/88
Скорость потока: 30 мл/мин, Температура: 40°C

Способ обнаружения: УФ 210 нм, 254 нм

Autopol V (Rudolph Research Analytical Corporation) используют в качестве аппарата для измерения оптического вращения, и линию натрий D (589 нм) используют в качестве источника света.

Для рентгеноструктурного анализа используют аппарат R-AXIS RAPID II (производитель: Rigaku Corporation).

Biotage Initiator или Anton-Paar MOHOWAVE 300 используют в качестве микроволнового реакционного аппарата.

Термогравиметрический дифференциальный термический анализ (ТГ/ДТА) проводят на Thermo Plus Evo TG8120 (Rigaku).

Наименования соединений имен были присвоены ACD/Name (ACD/Name 2017,1,3 и ACD/Name 2019,1,2, Advanced Chemistry Development, Inc.), и компонентом Pipeline Pilot 9,1, LexiChem (версия 0,95) производства OpenEye Scientific Software, Inc.

Что касается асимметричных атомов углерода в соединениях эталонных примеров и примеров, пространственная структура, показанная в настоящем документе, указывает на абсолютную конфигурацию. Необходимо отметить, что относительная конфигурация показана для мезоформ.

Соединения, для которых указана абсолютная конфигурация асимметричного углерода, означают оптически активные формы.

Кроме того, в соединениях где звездочка (*) указана у асимметричного углерода в структурной формуле, звездочка означает, что отношение одной абсолютной конфигурации больше, чем другой, относительно стереоизомерии указанного асимметричного углерода. Необходимо отметить, что предпочтительно, чтобы такие соединения имели по существу единую абсолютную конфигурацию. Альтернативно, абсолютная конфигурация асимметричного углерода может быть неизвестна.

Используемый в настоящем документе термин «комнатная температура» относится к температуре от 20 до 30°C, если не указано иное. Термин «температура охлаждения на льду» относится к температуре от 0 до 5°C, если не указано иное.

Далее, настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на следующие эталонные примеры, примеры и экспериментальные примеры. Однако, они не ограничивают настоящее изобретение и могут варьироваться в пределах объема настоящего изобретения.

Эталонный пример 1-1-1

Метил 3-метокси-5-(метоксиметил)бензоат

[Химическая формула 366]

К смешанному раствору метил 3-(бромметил)-5-метоксибензоата (150 мг) в метаноле-тетрагидрофуране (2,9 мл-2,9 мл), добавляют карбонат калия (168 мг), и реакционный раствор перемешивают при 55°C в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют с получением смеси (327 мг), содержащей указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 211 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,912 мин (способ B)

Эталонный пример 1-1-2

Этил 6-этокси-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-4-карбоксилат

[Химическая формула 367]

(1) Раствор этил 6-этокси-1H-индол-4-карбоксилата (0,488 г) в N, N-диметилформамиде (4,2 мл) охлаждают на льду, туда добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 92,0 мг), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Туда по каплям добавляют раствор йодэтана (0,254 мл) в N, N-диметилформамиде (3 мл), и реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут, доводя обратно до комнатной температуры. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до только этилацетата) с получением этил 6-этокси-1-этил-1H-индол-4-карбоксилата (0,402 г) в виде бесцветного порошка.

(2) К раствору соединения (0,2 г), полученному в (1) выше в уксусной кислоте (1 мл), медленно добавляют цианоборгидрид натрия (0,144 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,142 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 264 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,264 мин (способ B)

Эталонный пример 1-2-1

Метил 3,5-диэтокси-2,4-диметилбензоат

[Химическая формула 368]

(1) К раствору метил 3,5-дигидрокси-4-метилбензоата (5 г) в N, N-диметилформамиде (55 мл), добавляют карбонат калия (3,79 г), и йодэтан (2,66 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют смешанным растворителем н-гексан/этилацетат (2:1). Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=70:30) с получением метил 3,5-диэтокси-4-метилбензоата (2,16 г), и метил 3-этокси-5-гидрокси-4-метилбензоата (2,02 г) каждый в виде бесцветного порошка.

(2) В атмосфере азота, раствор метил 3,5-диэтокси-4-метилбензоата (0,5 г), полученный в (1) выше в хлороформе (0,8 мл) охлаждают на льду, и хлорид титана(IV) (0,506 мл) добавляют по каплям. Реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 минут, и туда по каплям добавляют дихлорметилметиловый эфир (0,187 мл). Затем добавляют хлороформ (0,8 мл) в реакционный раствор, который затем перемешивают в течение 30 минут, доводя обратно до комнатной температуры. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают в течение 1 часа. Затем туда добавляют воду и проводят экстракцию хлороформом. Органический слой промывают 0,1 моль/л хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором последовательно, и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=85:15) с получением метил 3,5-диэтокси-2-формил-4-метилбензоата (0,527 г) в виде желтого маслянистого вещества.

(3) К раствору соединения (0,1 г), полученному в (2) выше, в трифторуксусной кислоте (0,3 мл), добавляют триэтилсилан (0,72 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,062 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 253 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,057 мин (способ A)

Эталонный пример 1-2-2

Метил 3,5-диэтокси-2-фтор-4-метилбензоат

[Химическая формула 369]

В атмосфере азота, раствор метил 3,5-диэтокси-4-метилбензоата (0,5 г), полученный в Эталонном примере 1-2-1 (1) в ацетонитриле (1,0 мл), охлаждают на льду, туда добавляют раствор N-фтор-N'-(хлорметил)триэтилендиамин бис(тетрафторбората) (1,12 г) в ацетонитриле (21 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=90:10) с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г) в виде желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 257 [M+H]⁺, 279 [M+Na]⁺.

Время удержания: 0,953 мин (способ A)

Эталонный пример 1-2-3

Этил 2-хлор-3,5-диэтокси-4-метилбензоат

[Химическая формула 370]

(1) К раствору 3,5-дигидрокси-4-метилбензойной кислоты (2 г) в метаноле (30 мл), добавляют N-хлорсукцинимид (1,75 г), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 4 часов и при комнатной температуре в течение 15 часов. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением 2-хлор-3,5-дигидрокси-4-метилбензойной кислоты (2,55 г) в виде светло-желтого порошка.

(2) К раствору соединения (2,41 г), полученному в (1) выше и карбоната калия (8,22 г) в N, N-диметилформамиде (24 мл), добавляют йодэтан (4,81 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют смешанным растворителем н-гексан/этилацетат (2:1). Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=90:10) с получением указанного в заголовке соединения (2,99 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 287 [M+H]⁺, 309 [M+Na]⁺.

Время удержания: 1,023 мин (способ A)

Эталонный пример 1-3-1

3-Этокси-5-(метоксиметил)-4-метилбензойной кислоты

[Химическая формула 371]

(1) В атмосфере азота, к раствору метил 3-этокси-5-гидрокси-4-метилбензоата (300 мг), полученному в Эталонном примере 1-2-1 (1) в хлороформе (5,7 мл), добавляют пиридин (0,23 мл), и триметансульфоновый ангидрид (0,288 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После дистилляции растворителя при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-20:80) с получением метил 3-этокси-4-метил-5-[(трифторметансульфонил)окси]бензоата (450 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Organic Letters, vol. 14, p. 1278, 2012). В атмосфере азота, к смешанному раствору соединения (400 мг), полученного в (1) выше в 1,4-диоксане-воде (2 мл-0,2 мл), добавляют карбонат натрия (0,186 г), (ацетоксиметил)трифторборат калия (0,316 г), и метансульфонат (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) (RuPhosPdG3, Sigma-Aldrich, 97,7 мг), реакционный раствор перемешивают при 100°C в течение 5 часов. После дистилляции растворителя при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-20:80) с получением метил 3-этокси-5-(гидроксиметил)-4-метилбензоата (250 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) К раствору соединения (250 мг), полученного в (2) выше в тетрагидрофуране (11 мл), добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 67 мг), и реакционный раствор перемешивают при охлаждении на льду в течение 1 часа. Йодметан (0,1 мл) добавляют, и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором последовательно и туда добавляют безводный сульфат магния. Осушитель отфильтровывают, с последующей концентрацией. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до только этилацетата) с получением метил 3-этокси-5-(метоксиметил)-4-метилбензоата (84 мг) в виде коричневого маслянистого вещества.

(4) К раствору соединения (84 мг), полученному в (3) выше, в тетрагидрофуране (3,5 мл), добавляют 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (3,5 мл), и метанол (1,8 мл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют, туда добавляют 1 моль/л хлористоводородной кислоты, чтобы сделать раствор кислым, и проводят экстракцию хлороформом. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (85 мг) в виде бесцветного порошка.

МС ИЭР пол: 225 [M+H]⁺.

МС ИЭР отр: 223 [M-H]^-.

Время удержания: 1,128 мин (способ B)

Эталонный пример 1-4-1

4-Бром-3,5-диметоксибензальдегид

[Химическая формула 372]

(1) Раствор 4-бром-3,5-диметоксибензойной кислоты (3,0 г) в тетрагидрофуране (7,7 мл) охлаждают на льду, и туда медленно добавляют комплекс боран-тетрагидрофуран (0,9 моль/л тетрагидрофуран раствор, 20 мл). Реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 минут и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют туда и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением (4-бром-3,5-диметоксифенил)метанола (2,8 г) в виде бесцветного порошка.

(2) К раствору соединения (2,3 г), полученному в (1) выше в толуоле (62 мл), добавляют диоксид марганца (8,1 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,18 г) в виде светло-желтого порошка.

МС ИЭР пол: 254 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,996 мин (способ B)

Эталонный пример 1-4-2

3,5-Диэтокси-4-метилбензальдегид

[Химическая формула 373]

(1) Раствор метил 3,5-диэтокси-4-метилбензоата (1,1 г), полученный в Эталонном примере 1-2-1 (1) в тетрагидрофуране (18 мл), охлаждают на льду, туда добавляют алюмогидрид лития (0,26 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Туда добавляют декагидрат сульфата натрия (3 г), и реакционный раствор перемешивают в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют с получением (3,5-диэтокси-4-метилфенил)метанола (0,98 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

(2) С применением соединения (0,98 г), полученного в (1) выше, реакцию и последующую обработку проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-4-1 (2), и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-60:40) с получением указанного в заголовке соединения (205 мг) в виде желтого твердого вещества.

МС ИЭР пол: 209 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,196 мин (способ B)

Следующие Эталонные примеры 1-4-3-1-4-6 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-4-1 или Эталонном примере 1-4-2 или эквивалентным способом, с применением коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 5-1.

Эталонный пример 1-5-1

1-(4-Бром-3,5-диэтоксифенил)этан-1-он

[Химическая формула 374]

(1) С применением 4-бром-3,5-дигидроксибензойной кислоты (4 г), реакцию и последующую обработку проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-2-3 (2). Смешанный раствор н-гексан-этилацетата (4:3, 7 мл) добавляют к полученному остатку, который затем растворяют и туда дополнительно добавляют н-гексан (12 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют. Этилацетат (3 мл) добавляют к полученному остатку, который затем растворяют, туда дополнительно добавляют н-гексан (16 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Полученные твердые вещества объединяют с получением этил 4-бром-3,5-диэтоксибензоата (5,11 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) С применением соединения (5,11 г), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-3-1 (4), и 4-бром-3,5-диэтоксибензойную кислоту (4,68 г) получают в виде бесцветного твердого вещества.

(3) К раствору соединения (4,68 г), полученному в (2) выше, в N, N-диметилформамиде (26 мл), добавляют гидрохлорид N, O-диметилгидроксиламина (1,65 г), HATU (9,19 г), и N, N-диизопропилэтиламин (11,2 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (150 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют смешанным растворителем н-гексан/этилацетат (2:1, 100 мл) дважды. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=60:40) с получением 4-бром-3,5-диэтокси-N-метокси-N-метилбензамида (6,2 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(4) В атмосфере азота, раствор соединения (5,36 г), полученного в (3) выше в тетрагидрофуране (54 мл) охлаждают на льду, туда добавляют бромид метилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 16,1 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. К полученному остатку, добавляют смешанный растворитель н-гексан-этилацетат (2:1, 60 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (3,18 г) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 287, 289 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,149 мин (способ B)

Эталонный пример 1-5-2

1-(3,5-Диэтокси-4-метилфенил)этан-1-он

[Химическая формула 375]

(1) С применением 3,5-дигидрокси-4-метилбензойной кислоты (3 г), реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-2-3 (2), и этил 3,5-диэтокси-4-метилбензоат (4,45 г) получают в виде светло-коричневого твердого вещества.

(2) С применением соединения (4,2 г), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-3-1 (4), и 3,5-диэтокси-4-метилбензойную кислоту (3,74 г) получают в виде бесцветного порошка.

(3) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Synlett, vol. 26, p. 1395, 2015). В атмосфере азота, раствор соединения (3,7 г), полученного в (2) выше, в диэтиловом эфире (130 мл) охлаждают на льду, туда добавляют метиллитий (1 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 50 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда медленно добавляют воду и реакционный раствор подкисляют 2 моль/л хлористоводородной кислотой. Реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут и экстрагируют диэтиловым эфиром три раза. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл), и насыщенным солевым раствором (60 мл), последовательно, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=88:12 до только этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г) в виде бесцветного порошка.

МС ИЭР пол: 223 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,931 мин (способ A)

Следующие Эталонные примеры 1-5-3-1-5-30 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-5-1 или Эталонном примере 1-5-2 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонных примерах 1-1-1-1-1-2, Эталонных примерах 1-2-1-1-2-3 и Эталонном примере 1-3-1, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 6-1 - таблице 6-6.

[Таблица 6-1]

Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 6-2] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 6-3] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 6-4] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

[Таблица 6-5]

Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 6-6] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 1-6-1

1-(4-Бром-3,5-диметоксифенил)этан-1-он

[Химическая формула 376]

(1) Раствор соединения (506 мг), полученный в Эталонном примере 1-4-1 в тетрагидрофуране (4,1 мл) охлаждают на льду, туда добавляют бромид метилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 688 мкл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл), и реакционный раствор экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-35:65) с получением 1-(4-бром-3,5-диметоксифенил)этан-1-ола (443 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) С применением соединения (443 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-4-1 (2), и указанное в заголовке соединение (394 мг) получают в виде бесцветного порошка.

МС ИЭР пол: 259 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,012 мин (способ B)

Следующий Эталонный пример 1-6-2 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-6-1 или эквивалентным способом, с применением соединения полученного в Эталонном примере 1-4-3, коммерчески доступного соединения или соединения, полученного синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структура и ЖХМС данные соединения показаны в таблице 7-1.

[Таблица 7-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 1-7-1

1-(3-Этокси-5-пропилфенил)этан-1-он

[Химическая формула 377]

Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Journal of Organic Chemistry, vol. 74, p. 3626, 2009). Толуол (2,1 мл), и воду (0,206 мл) добавляют к соединению (0,05 г), полученному в Эталонном примере 1-5-8, этилбороновой кислоте (22,8 мг), карбонату калия (85,3 мг), ацетату палладия(II) (9,23 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенилу (RuPhos, 38,4 мг), и реакционный раствор перемешивают при 120°C в течение 70 минут при микроволновом облучении. Нерастворенные в реакционном растворе частицы отфильтровывают, и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=80:20) с получением указанного в заголовке соединения (32,3 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 207 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,265 мин (способ B)

Эталонный пример 1-7-2

3-Ацетил-5-этоксибензамид

[Химическая формула 378]

К раствору соединения (53,6 мг), полученного в Эталонном примере 1-5-6, в диметилсульфоксиде (1 мл), добавляют 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (2,83 мл), перекись водорода (30% водный раствор, 86,8 мкл), и этанол (1 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Смешанный раствор насыщенного водного раствора тиосульфата натрия - воды (1:1) добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=70:30 до только этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (66,1 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 208 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,741 мин (способ B)

Эталонный пример 1-7-3

3-Ацетил-5-этокси-N-метилбензамид

[Химическая формула 379]

Раствор соединения (1,5 г), полученный в Эталонном примере 1-5-9 в тетрагидрофуране (23 мл) охлаждают на льду, туда добавляют метиламин (2 моль/л раствор в тетрагидрофуране, 25 мл), EDC (2,8 г), и HOBt (2,2 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и туда добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом три раза. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР/ХИАД Мульти пол: 222 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,965 мин (способ F)

Эталонный пример 1-7-4

1,1'-(2-Этокси-6-фтор-1,4-фенилен)ди(этан-1-он)

[Химическая формула 380]

(1) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (WO 2014/191535). К раствору 4-бром-2,6-дифторбензальдегида (3 г) в N, N-диметилформамиде (14 мл), добавляют карбонат калия (3,38 г), и воду (1,2 мл), и реакционный раствор перемешивают при 90°C в течение 11 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют карбонат калия (1,78 г), и йодэтан (3,91 мл) в реакционный раствор, который затем перемешивают при 65°C в течение 7 часов. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и воду добавляют к фильтрату, который затем экстрагируют этилацетатом дважды. Органический слой промывают 0,5 моль/л хлористоводородной кислотой три раза и насыщенным солевым раствором один раз, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=80:20) с получением 4-бром-2-этокси-6-фторбензальдегида (0,752 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) С применением соединения (0,2 г), полученному в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-6-1 (1), и 1-(4-бром-2-этокси-6-фторфенил)этан-1-ол (218 мг) получают в виде светло-розового маслянистого вещества.

(3) К раствору соединения (218 мг), полученному в (2) выше в н-гексане (10 мл), добавляют диоксид марганца (0,8 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=70:30) с получением 1-(4-бром-2-этокси-6-фторфенил)этан-1-она (81,3 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(4) К смешанному раствору соединения (81,3 мг), полученного в (3) выше в N, N-диметилформамиде-воде (1,56 мл-0,156 мл), добавляют бутилвиниловый эфир (200 мкл), ацетат палладия(II) (2,10 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (7,70 мг), и карбонат калия (0,129 г), и реакционный раствор перемешивают при 120°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. Туда дополнительно добавляют бутилвиниловый эфир (200 мкл), ацетат палладия(II) (6,99 мг), и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (25,7 мг), и реакционный раствор перемешивают при 120°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. 1 моль/л хлористоводородную кислоту (3 мл), и этилацетат добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор добавляют в 10% водный раствор карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=70:30) с получением указанного в заголовке соединения (18,3 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 225 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,879 мин (способ B)

Эталонный пример 1-7-5

1-[3-Этокси-5-фтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил]этан-1-он

[Химическая формула 381]

С применением соединения (95,3 мг), полученного в Эталонном примере 1-7-4 (2), реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-7-4 (4), и указанное в заголовке соединение (22,4 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 209 [M-OH]⁺.

Время удержания: 0,773 мин (способ B)

Эталонный пример 1-7-6

4-Этокси-1-этил-1H-индазол-6-карбальдегид

[Химическая формула 382]

(1) К раствору соединения (5,8 г), полученного в Эталонном примере 1-7-4 (1) в N-метилпирролидоне (8,7 мл), добавляют оксалат этилгилразина (3,9 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. N-Метилпирролидон (78 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при 200°C в течение 2,5 часов. Добавлением н-гексана, этилацетата, воды и насыщенного солевого раствора в реакционный раствор, его разделяют на два слоя. Водный слой экстрагируют смешанным растворителем н-гексан/этилацетат. Органические слои объединяют, последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-60:40). К остатку, добавляют н-гексан и нерастворенные вещества отфильтровывают, с последующей концентрацией. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат=98:2-60:40) с получением 6-бром-4-этокси-1-этилиндазола (2,48 г) в виде светло-зеленого маслянистого вещества.

(2) В атмосфере азота, раствор соединения (2,48 г), полученного в (1) выше и цианида меди(I) (1,57 г) в N, N-диметилацетамиде (31 мл) перемешивают при 150°C в течение 30 часов. После охлаждения до комнатной температуры, 10% водный аммиак, насыщенный солевой раствор и воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5 до только этилацетата). К полученному остатку, добавляют смешанный раствор н-гексан-этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением 4-этокси-1-этилиндазол-6-карбонитрила (800 мг) в виде светло-желтого порошка.

(3) В атмосфере азота, раствор соединения (1,54 г), полученного в (2) выше в толуоле (36 мл) охлаждают до -40°C, туда добавляют гидрид диизобутилалюминия (1,0 моль/л раствор в толуоле, 8,6 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Туда дополнительно добавляют гидрид диизобутилалюминия (1,0 моль/л толуол раствор, 3,0 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 10 минут. В реакционный раствор, добавляют по каплям изопропиловый спирт (6 мл), туда добавляют силикагель и реакционный раствор перемешивают в течение 5 минут. После доведения реакционного раствора обратно до комнатной температуры, его фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР/ХИАД Мульти пол: 219 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,980 мин (способ E)

Эталонный пример 1-7-7

1-[3,5-Бис(циклопропилокси)-4-метилфенил]этан-1-он

[Химическая формула 383]

(1) N-Метилпирролидон (15 мл) добавляют к метил 3,5-дигидрокси-4-метилбензоату (700 мг), карбонату цезия (3,76 г), йодиду калия (32 мг), и циклопропилбромиду (1,86 г), и реакционный раствор перемешивают при 200°C в течение 2 часов при микроволновом облучении. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют смешанным растворителем н-гексан/этилацетат и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=98:2-80:20) с получением смеси (540 мг), содержащей метил 3,5-бис(циклопропокси)-4-метилбензоат в виде бесцветного твердого вещества.

(2) К раствору смеси (540 мг), полученной в (1) выше в тетрагидрофуране (21 мл), добавляют 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (21 мл), и метанол (10 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционный раствор концентрируют, и водный слой промывают н-гексаном. К водному слою, 3 моль/л хлористоводородная кислота добавляют по каплям для установки pH 5-6, и нерастворенные вещества отфильтровывают. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением 3,5-бис(циклопропокси)-4-метилбензойной кислоты (75 мг) в виде бесцветного порошка.

(3) Раствор соединения (72 мг), полученного в (2) выше в тетрагидрофуране (1,5 мл) охлаждают на льду, туда по каплям добавляют метиллитий (1 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 0,87 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда по каплям добавляют изопропиловый спирт, туда добавляют 1 моль/л хлористоводородной кислоты чтобы сделать раствор кислым и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=70:30) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 247 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,942 мин (способ A)

Эталонный пример 1-7-8

5-Ацетил-3-этокси-1-этилпиридин-2(1H)-он

[Химическая формула 384]

(1) В атмосфере азота, раствор 5-бромпиридин-2,3-диола (2 г) в N, N-диметилформамиде (35 мл) охлаждают на льду, туда добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,0 г), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 45 минут. Туда по каплям добавляют йодметан (2,0 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Вода добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=92:8-34:66) с получением 5-бром-3-этокси-1-этилпиридин-2-она (2,31 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(2) С применением соединения (0,512 г), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-7-6 (2). Однако, N-метилпирролидон применяют вместо N, N-диметилацетамида и реакцию проводят при температуре 180°C. 5-Этокси-1-этил-6-оксопиридин-3-карбонитрил (0,3 г) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, vol. 59, p. 1556, 2016). В атмосфере азота, раствор соединения (0,439 г), полученный в (2) выше в диэтиловом эфире (23 мл) охлаждают на льду и туда по каплям добавляют бромид метилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 1,5 мл). Реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 3 часов и перемешивают в течение 12 часов постепенно доводя его обратно до комнатной температуры. Толуол (10 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при 65°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда дополнительно добавляют бромид метилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 0,53 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут и при 60°C в течение 50 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда дополнительно добавляют бромид метилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 0,53 мл), реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и при 60°C в течение 80 минут и его доводят обратно до комнатной температуры. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. К водному слою, добавляют 2 моль/л хлористоводородной кислоты и 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия для доведения pH до 6 to 7 и проводят экстракцию этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=85:15 до только этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (0,069 г) в виде бесцветного порошка.

МС ИЭР/ХИАД Мульти пол: 210 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,156 мин (способ F)

Эталонный пример 1-7-9

1-(4-Этокси-1-этил-1H-бензимидазол-6-ил)этан-1-он

[Химическая формула 385]

(1) К раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (1,5 г) в этаноле (20 мл), добавляют гидроксид калия (0,38 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 дней и при 90°C в течение 45 минут. Реакционный раствор концентрируют и туда добавляют этилацетат. Реакционный раствор последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением 5-бром-1-этокси-3-фтор-2-нитробензола (1,63 г) в виде оранжевого маслянистого вещества.

(2) Раствор соединения (1,63 г), полученного в (1) выше, в тетрагидрофуране (12 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 12 моль/л водного раствора этиламина (2,1 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. Реакционный раствор концентрируют и туда добавляют диэтиловый эфир. Реакционный раствор промывают водой и насыщенным солевым раствором последовательно и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением 5-бром-3-этокси-N-этил-2-нитроанилина (1,79 г) в виде оранжевого порошка.

(3) С применением соединения (1,62 г), полученного в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-7-8 (2), и 3-этокси-5-(этиламино)-4-нитробензонитрил (1,0 г) получают в виде красного порошка.

(4) Смесь соединения (0,5 г), полученного в (3) выше, порошок железа (0,593 г), насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл), и этанол (16 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 11 часов и при 65°C в течение 80 минут. В реакционный раствор, добавляют 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия для доведения pH до 9-10, реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Добавлением воды и этилацетата к остатку, реакционный раствор разделяют на два слоя. К водному слою, добавляют 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия для доведения pH до 9-10 и проводят экстракцию этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=50:50) с получением 4-амино-3-этокси-5-(этоксиамино)бензонитрила (222 мг) в виде бежевого порошка.

(5) К раствору соединения (0,1 г), полученного в (4) выше, в триэтилортоформиате (2,4 мл), добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (9 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляют добавлением этилацетата и промывают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением 7-этокси-3-этилбензимидазол-5-карбонитрила (82 мг) получают в виде бесцветного смолистого вещества.

(6) Раствор соединения (82 мг), полученного в (5) выше, в диэтиловом эфире (3,8 мл) охлаждают на льду, туда по каплям добавляют бромид метилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 0,254 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 25 минут и при комнатной температуре в течение 20 часов. Тетрагидрофуран (3,8 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем охлаждают на льду. Туда дополнительно добавляют бромид метилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 0,254 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда дополнительно добавляют бромид метилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 1 мл), и операцию перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1 часа повторяют дважды. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем концентрируют. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 233 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,752 мин (способ C)

Эталонный пример 1-8-1

4-Ацетил-2,6-диэтоксибензонитрил

[Химическая формула 386]

К раствору соединения (232 мг), полученного в Эталонном примере 1-5-1 в N, N-диметилацетамиде (3,2 мл), добавляют цианид меди(I) (217 мг), и реакционный раствор перемешивают при 150°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. После добавления этилацетата в реакционный раствор, его добавляют в 10% водный раствор аммиака и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=50:50) с получением указанного в заголовке соединения (31,7 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 234 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,004 мин (способ B)

Эталонный пример 1-8-2

1-(4-Циклопропил-3,5-диэтоксифенил)этан-1-он

[Химическая формула 387]

С применением соединения (50 мг), полученного в Эталонном примере 1-5-1 и циклопропилбороновой кислоты (22,4 мг), реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-7-1 и указанного в заголовке соединения (34 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 249 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,199 мин (способ B)

Следующие Эталонные примеры 1-8-3-1-8-4 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-8-2 или эквивалентным способом, с применением соединения полученного в Эталонном примере 1-5-1, коммерчески доступного соединения или соединения, полученного синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 8-1.

[Таблица 8-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 1-8-5

1,1'-(2,6-Диэтокси-1,4-фенилен)ди(этан-1-он)

[Химическая формула 388]

Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Journal of Organic Chemistry, vol. 66, p. 4340, 2001). В атмосфере азота, к раствору соединения (0,5 г), полученного в Эталонном примере 1-5-1, в N, N-диметилформамиде (8,7 мл), добавляют бутилвиниловый эфир (1,12 мл), ацетат палладия(II) (11,7 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (43,1 мг), карбонат калия (722 мг), и вода (0,87 мл), и реакционный раствор перемешивают при 120°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. 1 моль/л хлористоводородной кислоты (10 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Туда добавляют 10% водный раствор карбоната калия (50 мл), и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=60:40) с получением указанного в заголовке соединения (407 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 251 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,994 мин (способ B)

Эталонный пример 1-8-6

1-[3,5-Диэтокси-4-(пропан-2-ил)фенил]этан-1-он

[Химическая формула 389]

К раствору соединения (37 мг), полученного в Эталонном примере 1-8-3 в метаноле (3 мл), добавляют палладий на угле (19 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Нерастворенные вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=75:25) с получением указанного в заголовке соединения (29 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 251 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,338 мин (способ B)

Следующий Эталонный пример 1-8-7 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-8-2 или эквивалентным способом, с применением соединения, полученного в Эталонном примере 1-14-6 и циклопропилбороновой кислоты. Структура и ЖХМС данные соединения показаны в таблице 8-2.

[Таблица 8-2] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 1-9-1

1-[3,5-Диэтокси-4-(1-гидроксициклопропил)фенил]этан-1-он

[Химическая формула 390]

(1) К раствору соединения (0,604 г), полученного в Эталонном примере 1-5-1 в толуоле (21 мл), добавляют этиленгликоль (8,42 мл), и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (40,0 мг), и реакционный раствор перемешивают при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-90:10) с получением 2-(4-бром-3,5-диэтоксифенил)-2-метил-1,3-диоксолана (0,633 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (WO 2015/159233). В атмосфере азота, к суспензии магния (66 мг), и йода (14 мг) в диэтиловом эфире (3,6 мл), добавляют смешанный раствор соединения (900 мг), полученного в (1) выше в диэтиловом эфире-тетрагидрофуране (1:1, 1,8 мл), и тетрагидрофуран (3,6 мл). Температуру постепенно повышают, и реакционный раствор перемешивают при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют раствор 1,3-дихлорацетона (345 мг) в тетрагидрофуране (3,6 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 80 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют раствор хлорида железа(III) (9 мг) в тетрагидрофуране (1,8 мл), и бромида этилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 4,5 мл) в течение 5 минут и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (18 мл), 1 моль/л хлористоводородную кислоту добавляют для подкисления раствора и реакционный раствор разделяют на два слоя добавлением этилацетата. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и органические слои объединяют, промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=94:6-60:40) с получением 1-[2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]циклопропан-1-ола (220 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

(3) Раствор соединения (0,11 г), полученного в (2) выше в тетрагидрофуране (2,5 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 1 моль/л хлористоводородной кислоты (2,5 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,088 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 247 [M-OH]⁺.

Время удержания: 0,742 мин (способ A)

Эталонный пример 1-9-2

1-[3,5-Диэтокси-4-(метансульфинил)фенил]этан-1-он

[Химическая формула 391]

(1) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, vol. 59, p. 6772, 2016). В атмосфере азота, смешанный раствор соединения (0,1 г), полученный в Эталонном примере 1-9-1 (1) в диэтиловом эфире-тетрагидрофуране (2 мл-1 мл) охлаждают до -78°C и туда добавляют н-бутиллитий (1,60 моль/л н-гексан раствор, 0,38 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут при охлаждении на льду и охлаждают до -78°C. Туда добавляют Диметилсульфид (68,0 мкл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и проводят экстракцию диэтиловым эфиром. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=80:20) с получением 2-[3,5-диэтокси-4-(метилсульфанил)фенил]-2-метил-1,3-диоксолана (75,8 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) В атмосфере азота, раствор соединения (40,8 мг), полученный в (1) выше в метаноле (1,4 мл) охлаждают на льду и туда добавляют раствор периодата натрия (29,2 мг) в воде (1,4 мл). Реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. Насыщенный солевой раствор добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат=70:30 до только этилацетата) с получением 2-[3,5-диэтокси-4-(метансульфинил)фенил]-2-метил-1,3-диоксолана (33,8 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(3) С применением соединения (33,8 мг), полученного в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (3), и указанное в заголовке соединение (34,0 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 271 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,636 мин (способ B)

Эталонный пример 1-9-3

1-[3,5-Диэтокси-4-(метансульфонил)фенил]этан-1-он

[Химическая формула 392]

(1) Раствор соединения (35 мг), полученный в Эталонном примере 1-9-2 (1) в хлороформе (1,2 мл) охлаждают на льду, туда добавляют мета-хлорпероксибензойную кислоту (64,8 мг), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию хлороформом три раза. Органический слой промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до только этилацетата) с получением 2-[3,5-диэтокси-4-(метансульфонил)фенил]-2-метил-1,3-диоксолана (37,6 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) С применением соединения (37,6 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (3), и указанное в заголовке соединение (35,6 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 287 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,696 мин (способ B)

Эталонный пример 1-10-1

1-[2,6-Диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]этан-1-ол

[Химическая формула 393]

(1) В атмосфере азота, смешанный раствор соединения (1 г), полученный в Эталонном примере 1-9-1 (1) в диэтиловом эфире-тетрагидрофуране (20 мл-10 мл) охлаждают до -78°C, туда добавляют н-бутиллитий (1,60 моль/л н-гексан раствор, 2,5 мл), и реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут при охлаждении на льду. После охлаждения реакционного раствора до -78°C, туда добавляют N, N-диметилформамид (0,35 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор доводят обратно до температуры льда, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл), и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=75:25) с получением 2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)бензальдегида (0,602 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) С применением соединения (0,1 г), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-6-1 (1), и 1-[2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]этан-1-ол (83,3 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

(3) С применением соединения (83,3 мг), полученного в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (3), и указанное в заголовке соединение (68,0 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 235 [M-OH]⁺.

Время удержания: 0,965 мин (способ B)

Эталонный пример 1-10-2

1-[4-(Дифторметил)-3,5-диэтоксифенил]этан-1-он

[Химическая формула 394]

(1) К раствору соединения (0,07 г), полученного в Эталонном примере 1-10-1 (1) в хлороформе (1,7 мл), добавляют трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (138 мкл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Туда дополнительно добавляют трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (138 мкл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 10 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=50:50) с получением 2-[4-(дифторметил)-3,5-диэтоксифенил]-2-метил-1,3-диоксолана (31,3 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

(2) С применением соединения (31,3 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (3), и указанное в заголовке соединение (60,6 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 259 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,115 мин (способ B)

Эталонный пример 1-10-3

(4-Ацетил-2,6-диэтоксифенил)метил ацетат

[Химическая формула 395]

(1) Раствор соединения (50,0 мг), полученный в Эталонном примере 1-10-1 (1) в метаноле (2 мл) охлаждают на льду и туда добавляют боргидрид натрия (10,1 мг). Реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 40 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=60:40) с получением [2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метанола (43,4 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) К раствору соединения (43,4 мг), полученного в (1) выше в хлороформе (1,5 мл), добавляют триэтиламин (64,3 мкл), и ацетил хлорид (66,0 мкл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду и туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Реакционный раствор экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением [2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метил ацетата (59,7 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(3) С применением соединения (59,7 мг), полученного в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (3), и указанное в заголовке соединение (30,7 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 303 [M+Na]⁺.

Время удержания: 0,975 мин (способ B)

Эталонный пример 1-10-4

1-[3,5-Диэтокси-4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]этан-1-он

[Химическая формула 396]

(1) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Journal of the American Chemical Society, vol. 111, p. 393, 1989). В атмосфере азота, раствор соединения (70 мг), полученный в Эталонном примере 1-10-1 (1) в тетрагидрофуране (2,5 мл) охлаждают на льду, туда добавляют (трифторметил)триметилсилан (55,4 мкл), и фторид тетрабутиламмония (1 моль/л тетрагидрофуран раствор, 25,0 мкл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Туда дополнительно добавляют 1 моль/л хлористоводородной кислоты (1 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=50:50) с получением 1-[2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтан-1-ола (42 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) С применением соединения (90 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (3), и указанное в заголовке соединение (61 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 307 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,053 мин (способ B)

Эталонный пример 1-10-5

1-(4-Ацетил-2,6-диэтоксифенил)-2,2,2-трифторэтан-1-он

[Химическая формула 397]

(1) К раствору соединения (42 мг), полученного в Эталонном примере 1-10-4 (1) в н-гексане (3 мл), добавляют диоксид марганца (0,8 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов и при 60 градусах в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=50:50) с получением 1-[2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтан-1-она (31 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) С применением соединения (31 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (3), и указанное в заголовке соединение (34 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 305 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,145 мин (способ B)

Эталонный пример 1-10-6

Метил 4-ацетил-2,6-диэтоксибензоат

[Химическая формула 398]

(1) К раствору соединения (266 мг), полученного в Эталонном примере 1-10-1 (1) в 2-метил-2-бутене (0,81 мл), добавляют дигидрофосфат натрия (456 мг), трет-бутиловый спирт (3,8 мл), воду (1,3 мл), и тетрагидрофуран (3,8 мл), и реакционный раствор охлаждают на льду. Туда медленно добавляют хлорит натрия (344 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют воду (50 мл), и лимонную кислоту (1 г) чтобы сделать раствор кислым (pH 1-2), и проводят экстракцию этилацетатом дважды. Органический слой экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) дважды. Лимонную кислоту (4 г) добавляют к водному слою чтобы сделать его кислым (pH 5), и проводят экстракцию этилацетатом дважды. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением 2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)бензойной кислоты (205 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) В атмосфере азота, смешанный раствор соединения (32 мг), полученного в (1) выше в хлороформе-метаноле (2 мл-1 мл) охлаждают на льду, туда добавляют триметилсилилдиазометан (2 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 162 мкл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют воду и реакционный раствор экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=50:50) с получением метил 2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)бензоата (28,6 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(3) К смешанному раствору соединения (28,6 мг), полученного в (2) выше в ацетоне-воде (920 мкл-920 мкл), добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (17,5 мг), и реакционный раствор перемешивают в течение 2,5 часов. Туда дополнительно добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (17,5 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=50:50) с получением указанного в заголовке соединения (24,2 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 267 [M+H]⁺, 289 [M+Na]⁺.

Время удержания: 0,995 мин (способ B)

Эталонный пример 1-11-1

1-[3,5-Диэтокси-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]этан-1-он

[Химическая формула 399]

(1) С применением соединения (111 мг), полученного в Эталонном примере 1-8-5, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (1), и 1-[2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]этан-1-он (110 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

(2) С применением соединения (45,5 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-6-1 (1), и 2-[2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]пропан-2-ол (41,9 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) С применением соединения (41,9 мг), полученного в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (3), и указанное в заголовке соединение (19,7 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 249 [M-OH]⁺.

Время удержания: 1,037 мин (способ B)

Эталонный пример 1-11-2

1-[3,5-Диэтокси-4-(1-гидроксипропил)фенил]этан-1-он

[Химическая формула 400]

(1) С применением соединения (80 мг), полученного в Эталонном примере 1-10-1 (1), и бромида этилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 143 мкл), реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-6-1 (1), и 1-[2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]пропан-1-ол (85,0 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) С применением соединения (85,0 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-10-6 (3), и указанное в заголовке соединение (71,4 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 249 [M-OH]⁺.

Время удержания: 0,994 мин (способ B)

Эталонный пример 1-11-3

1-(4-Ацетил-2,6-диэтоксифенил)пропан-1-он

[Химическая формула 401]

С применением соединения (34,6 мг), полученного в Эталонном примере 1-11-2, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-10-5 (1), и указанное в заголовке соединение (19,2 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 265 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,018 мин (способ B)

Эталонный пример 1-12-1

4-Ацетил-2,6-диэтоксибензамид

[Химическая формула 402]

(1) К смешанному раствору соединения (50,0 мг), полученного в Эталонном примере 1-10-6 (1) в тетрагидрофуране-метаноле (1,1 мл-0,22 мл), добавляют хлорид аммония (13,5 мг), триэтиламин (70,6 мкл), и DMT-ММ (93,4 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, при 40°C в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Туда дополнительно добавляют хлорид аммония (13,5 мг), триэтиламин (70,6 мкл), и DMT-ММ (93,4 мг), и реакционный раствор перемешивают при 40°C в течение 4 часов. 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=50:50 до только этилацетата и затем только хлороформом до хлороформа:метанола=80:20) с получением 2,6-диэтокси-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)бензамида (64,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) С применением соединения (64,0 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (3), и указанное в заголовке соединение (34,8 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,38-1,48 (м, 6 H) 2,59 (с, 3 H) 4,11-4,20 (м, 4 H) 7,12 (с, 2 H).

МС ИЭР/ХИАД Мульти пол: 252 [M+H]⁺.

Эталонный пример 1-12-2

4-Ацетил-2,6-диэтокси-N-метилбензамид

[Химическая формула 403]

(1) С применением соединения (47,7 мг), полученного в Эталонном примере 1-10-6 (1), реакцию и последующую обработку проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-7-3. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат=70:30-10:90) с получением 2,6-диэтокси-N-метил-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)бензамида (47,4 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) С применением соединения (47,4 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (3), и указанное в заголовке соединение (40,7 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,36-1,46 (м, 6 H) 2,58 (с, 3 H) 2,97-3,05 (м, 3 H) 4,07-4,18 (м, 4 H) 5,61-5,73 (м, 1 H) 7,10 (с, 2 H).

МС ИЭР/ХИАД Мульти пол: 266 [M+H]⁺.

Эталонный пример 1-13-1

1-(4-Ацетил-3,5-диэтоксифенил)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этан-1-он

[Химическая формула 404]

(1) К раствору соединения (1,6 г), полученного в Эталонном примере 1-8-5 в метаноле (32 мл), добавляют гидроксид калия (1,6 г), и реакционный раствор перемешивают в течение 5 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют диацетат йодбензола (3,1 г), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением смеси, содержащей 1-[2,6-диэтокси-4-(2-гидрокси-1,1-диметоксиэтил)фенил]этан-1-он.

(2) К раствору смеси, полученной в (1) выше в тетрагидрофуране (21 мл), добавляют воду (7,1 мл), и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,4 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом три раза. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10-30:70) с получением 1-(4-ацетил-3,5-диэтоксифенил)-2-гидроксиэтан-1-она (1,15 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

(3) Раствор соединения (1,15 г), полученного в (2) выше в N, N-диметилформамиде (17 мл) охлаждают на льду, туда добавляют имидазол (0,882 г), и трет-бутилдиметилхлорсилан (1,95 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом три раза. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-60:40) с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 381 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,021 мин (способ A)

Следующие Эталонные примеры 1-13-2-1-13-3 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-13-1 или эквивалентным способом, с применением соединений полученных в Эталонном примере 1-5-2 и Эталонном примере 1-5-17, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 9-1.

[Таблица 9-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 1-13-4

1-(3,5-Диэтокси-4-метилфенил)-2-метоксиэтан-1-он

[Химическая формула 405]

К раствору соединения (100 мг), полученного в Эталонном примере 1-13-1 (2) в ацетонитриле (2,1 мл), добавляют йодметан (157 мкл), и оксид серебра(I) (0,486 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-60:40) с получением указанного в заголовке соединения (77 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 253 [M+H]⁺, 275 [M+Na]⁺.

Время удержания: 0,820 мин (способ A)

Эталонный пример 1-14-1

4-Бром-2-хлор-3,5-диэтоксибензальдегид

[Химическая формула 406]

(1) В атмосфере азота, раствор соединения (10 г), полученный в Эталонном примере 1-5-1 (1) в ацетонитриле (105 мл) охлаждают со смесью хлорид натрия-лед, туда добавляют сульфурилхлорид (2,55 мл) (внутренняя температура: -18°C - -16°C), и реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа (внутренняя температура: -17°C - -12°C). При той же температуре, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (75 мл) (внутренняя температура: -17°C - -10°C, pH 7), и проводят экстракцию этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают солевым раствором (50 мл), и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением этил 4-бром-2-хлор-3,5-диэтоксибензоата (10,4 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Раствор соединения (12,5 г), полученного в (1) выше в тетрагидрофуране (59 мл), охлаждают на льду, туда медленно добавляют боргидрид лития (1,93 г), и этанол (3,0 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1,5 часов. При той же температуре, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционный раствор экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением (4-бром-2-хлор-3,5-диэтоксифенил)метанол (10,5 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) К раствору соединения (9 г), полученного в (2) выше в толуоле (97 мл), добавляют диоксид марганца (50,5 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (8,1 г) в виде желтого порошка.

МС ИЭР пол: 307 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,974 мин (способ A)

Эталонный пример 1-14-2

4-Бром-3,5-диэтокси-2-метилбензальдегид

[Химическая формула 407]

(1) Раствор соединения (25 г), полученный в Эталонном примере 1-5-1 (1) в хлороформе (197 мл) охлаждают на льду, туда добавляют трифторацетат серебра (22,6 г), и йода (24,0 г), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. При той же температуре, туда добавляют смешанный раствор 10% водного раствора тиосульфата натрия - насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (1:1, 260 мл), реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением этил 4-бром-3,5-диэтокси-2-йодбензоата (35,6 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

(2) К раствору соединения (32,2 г), полученного в (1) выше в 1,4-диоксане (121 мл), добавляют метилбороновую кислоту (4,57 г), и трикалийфосфат (46,3 г), и реакционный раствор дегазируют при пониженном давлении. Туда добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,20 г), и реакционный раствор дегазируют при пониженном давлении и затем подвергают нагреванию при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. При той же температуре, туда по каплям добавляют воду (2 мл) в течение 30 минут, и реакционный раствор подвергают нагреванию при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. При той же температуре, туда по каплям добавляют воду (2 мл) в течение 30 минут и реакционный раствор подвергают нагреванию при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждают и фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и воду добавляют к фильтрату, который затем экстрагируют этилацетатом дважды. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=93:7) с получением этил 4-бром-3,5-диэтокси-2-метилбензоата (19,2 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) С применением соединения (21,4 г), полученного в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-14-1 (2), и смесь (19,0 г) содержащую (4-бром-3,5-диэтокси-2-метилфенил)метанол, получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(4) С применением смеси (19,0 г), полученной в (3) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-14-1 (3), и указанное в заголовке соединение (15,6 г) получают в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 287, 289 [M+H]⁺, 309 [M+Na]⁺.

Время удержания: 0,926 мин (способ A)

Эталонный пример 1-14-3

4-Бром-2-хлор-3-этоксибензальдегид

[Химическая формула 408]

(1) К раствору 2-хлор-3-гидроксибензальдегида (10,0 г) в метаноле (106 мл), добавляют триметилортоформиат (11,2 мл), и трибромид тетрабутиламмония (1,54 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Добавлением этилацетат (500 мл), и 0,01 моль/л водный раствор бикарбоната натрия (500 мл) в реакционный раствор, его разделяют на два слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=92:8-70:30) с получением 2-хлор-3-(диметоксиметил)фенола (14,8 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (WO 2010/016230). Раствор соединения (12,9 г), полученного в (1) выше в хлороформе (80 мл) охлаждают на льду, туда добавляют раствор брома (2,78 мл) в хлороформе (11 мл) в течение 1 часа, и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют 5% водный раствор бисульфита натрия (110 мл), и проводят экстракцию хлороформом (pH водного слоя 1). Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением 4-бром-2-хлор-3-гидроксибензальдегида (14,9 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

(3) К соединению (14,9 г), полученному в (2) выше и карбонату калия (17,5 г), добавляют N, N-диметилформамид (63 мл), и йодэтан (7,67 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют воду (140 мл), и проводят экстракцию смешанным растворителем н-гексан-этилацетат (3:1). Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (17,4 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,51-1,54 (м, 3 H) 4,12-4,16 (м, 2 H) 7,55-7,57 (м, 1 H) 7,59-7,61 (м, 1 H) 10,43 (с, 1 H).

Следующие Эталонные примеры 1-14-4-1-14-6 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-14-1 (2) - (3) или Эталонном примере 1-14-2 или эквивалентным способом, с применением соединений полученных в Эталонном примере 1-2-1 и Эталонном примере 1-5-1 (1), коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 10-1.

[Таблица 10-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 1-14-7

3,5-Диэтокси-4-(1-гидроксициклопропил)бензальдегид

[Химическая формула 409]

(1) С применением соединения (8,0 г), полученного в Эталонном примере 1-14-6, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (1), и 2-(4-бром-3,5-диэтоксифенил)-1,3-диоксолан (9,1 г) получают в виде светло-фиолетового маслянистого вещества.

(2) С применением соединения (3,5 г), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (2), и 1-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2,6-диэтоксифенил]циклопропан-1-ол (460 мг) получают в виде светло-желтого твердого вещества.

(3) С применением соединения (460 мг), полученного в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-9-1 (3), и указанное в заголовке соединение (400 мг) получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 233 [M-OH]⁺, 273 [M+Na]⁺.

Время удержания: 0,733 мин (способ A)

Эталонный пример 1-14-8

4-Бром-5-этокси-2-метилбензальдегид

[Химическая формула 410]

(1) Раствор 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (1 г), и уксусной кислоты (4 мл) в хлороформе (32 мл) охлаждают на льду, добавляют бром (1 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор сульфита натрия и последовательно проводят экстракцию этилацетатом и хлороформом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением смеси (2,4 г), содержащей 4-бром-5-гидрокси-2-метилбензойную кислоту в виде светло-желтого порошка.

(2) К раствору смеси (2,4 г), полученной в (1) выше, в N, N-диметилформамиде (6,6 мл), добавляют карбонат калия (2,7 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Туда добавляют йодэтан (1,6 мл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 4 часов. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют смешанным растворителем н-гексан/этилацетат (1:1), фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Диэтиловый эфир добавляют к остатку, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=98:2-75:25) с получением смеси (2,0 г), содержащей этил 4-бром-5-этокси-2-метилбензоат в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(3) Раствор смеси (2,0 г), полученной в (2) выше в тетрагидрофуране (26 мл) охлаждают на льду, туда добавляют боргидрид лития (0,429 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов и при 50°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда медленно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Реакционный раствор экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=98:2-60:40) с получением (4-бром-5-этокси-2-метилфенил)метанола (0,75 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(4) К раствору соединения (0,75 г), полученного в (3) выше, в толуоле (12 мл), добавляют диоксид марганца (3,2 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Нерастворенные вещества отфильтровывают с Целитом (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 243, 245 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,138 мин (способ B)

Следующий Эталонный пример 1-14-9 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-14-8 (2) - (4) или эквивалентным способом, с применением метил 4-бром-3-гидрокси-2-метилбензоата. Структура и ЖХМС данные соединения показаны в таблице 10-2.

[Таблица 10-2] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 1-14-10

4-Циклопропил-3,5-диэтокси-2-метилбензальдегид

[Химическая формула 411]

(1) Раствор соединения (2,27 г), полученный в Эталонном примере 1-8-7 в хлороформе (24 мл) охлаждают на льду, туда добавляют трифторацетат серебра (2,78 г), и йод (2,95 г), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 50 минут. Насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют по каплям в реакционный раствор, который затем фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат разделяют на два слоя. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=98:2-80:20) с получением 4-циклопропил-3,5-диэтокси-2-йодбензальдегида (751 мг) в виде оранжевого маслянистого вещества.

(2) В атмосфере азота, к раствору соединения (1,5 г), полученного в (1) выше в 1,4-диоксане (21 мл), добавляют метилбороновую кислоту (0,37 г), продукт присоединения дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II), и дихлорметана (0,34 г), трикалийфосфат (2,7 г), и воду (2,1 мл), и реакционный раствор перемешивают при 100°C в течение 7 часов и при комнатной температуре в течение 15 часов. Этилацетат и воду добавляют в реакционный раствор, который затем фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат разделяют на два слоя. Органический слой концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-60:40) с получением указанного в заголовке соединения (617 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 249 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,968 мин (способ A)

Следующие Эталонные примеры 1-14-11 to 1-14-12 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-14-10 или эквивалентным способом, с применением соединений полученных в Эталонном примере 1-4-1 и Эталонном примере 1-4-3. Структуры, ЯМР данные и ЖХМС данные соединений показаны в таблице 10-3 - таблице 10-4.

[Таблица 10-3] Эталонный пример № Структурная формула Аналитические данные 1-14-11 ¹Н ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ) δ ч/млн 2,60 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 7,18 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н)

Эталонный пример 1-15-1

(1R)-1-(3,5-Диэтокси-4-метилфенил)этан-1-амин

[Химическая формула 412]

(1) Данную реакцию проводят со ссылкой на способы, описанные в литературе (Journal of Combinatorial Chemistry, vol. 5, p. 590, 2003; и Organic Letters, vol. 3, p. 3707, 2001). К раствору (S)-(-)-трет-бутилсульфинамида (1 г), и соединения (1,80 г), полученного в Эталонном примере 1-4-2 в хлороформе (21 мл), добавляют тетраэтил ортотитанат (содержащий 35% или менее тетраизопропил ортотитаната) (3,74 мл), и реакционный раствор перемешивают при 110°C в течение 15 минут при микроволновом облучении. Реакционный раствор фильтруют через смешанный слой Целита (зарегистрированная торговая марка)-декагидрата сульфата натрия (2:1, 20 г), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=70:30) с получением (SS)-N-[(E)-(3,5-диэтокси-4-метилфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,52 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

(2) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Chemical Reviews, vol. 110, p. 3600, 2010). В атмосфере азота, раствор соединения (3,40 г), полученного в (1) выше в 1,2-дихлорэтане (55 мл) охлаждают на льду, туда медленно добавляют бромид метилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 18,2 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, насыщенный водный раствор хлорида аммония туда добавляют и проводят экстракцию этилацетатом дважды. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-50:50) с получением (SS)-N-[(1R)-1-(3,5-диэтокси-4-метилфенил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,81 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,21 (с, 9 H) 1,37-1,44 (м, 6 H) 1,49-1,57 (м, 3 H) 2,08 (с, 3 H) 3,24-3,29 (м, 1 H) 3,95-4,06 (м, 4 H) 4,46-4,53 (м, 1 H) 6,49 (с, 2 H).

Полученное бесцветное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата с получением одного кристалла, который подтверждают, как имеющий целевую структуру ниже с применением рентгеноструктурного анализа.

[Химическая формула 413]

(3) Раствор соединения (2,81 г), полученного в (2) выше в метаноле (43 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 4 моль/л раствора гилрохлорида-1,4-диоксана (6,4 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор концентрируют, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют смешанным растворителем хлороформ-метанол (9:1). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,35-1,44 (м, 9 H) 2,08 (с, 3 H) 4,01-4,08 (м, 5 H) 6,51 (с, 2 H).

Эталонный пример 1-15-2

(1R)-1-(4-Бром-2-хлор-3,5-диэтоксифенил)этан-1-амин гидрохлорид

[Химическая формула 414]

(1) К раствору соединения (6,00 г), полученного в Эталонном примере 1-14-1 в толуоле (39 мл), добавляют (S)-(-)-трет-бутилсульфинамид (2,48 г), и тетраэтил ортотитанат (содержащий 35% или менее тетраизопропила ортотитаната) (6,43 мл), и реакционный раствор перемешивают при 100°C в течение 3 часов и выстаивают при комнатной температуре в течение ночи. 10% водный раствор 1,5-гидрата цитрата динатрия добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают в течение 30 минут и затем фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 10% водным раствором 1,5-гидрата цитрата динатрия и насыщен

ным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=90:10) с получением (SS)-N-[(E)-(4-бром-2-хлор-3,5-диэтоксифенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (7,06 г) в виде бесцветного порошка.

(2) С применением соединения (7,06 г), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-15-1 (2), и (SS)-N-[(1R)-1-(4-бром-2-хлор-3,5-диэтоксифенил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (5,93 г) получают в виде бесцветного аморфного вещества.

(3) К раствору соединения (2 г), полученного в (2) выше в метаноле (16 мл), добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида - 1,4-диоксана (3,5 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ ч/млн 1,41-1,52 (м, 6 H) 1,56-1,66 (м, 3 H) 4,03-4,21 (м, 4 H) 4,88-4,97 (м, 1 H) 6,99 (с, 1 H).

МС ИЭР пол: 322, 324 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,953 мин (способ C)

Следующие Эталонные примеры 1-15-3-1-15-13 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-15-1-1-15-2 или Эталонном примере 1-16-1 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 1-4-1, Эталонном примере 1-4-3 и Эталонных примерах 1-14-4-1-14-12, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и ЯМР данные соединений показаны в таблице 11-1 - таблице 11-3.

[Таблица 11-1] Эталонный пример № Структурная формула Аналитические данные 1-15-3 ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 1,47-1,54 (м, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 3,79 (с, 6Н), 4,28-4,38 (м, 1Н), 6,82 (с, 2н), 8,39 (шс, 3Н) 1-15-4 ¹Н ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,21-1,90 (м, 9Н), 3,84-4,13 (м, 5Н), 6,38 (шс, 1Н), 6,62 (шс, 2Н), 8,52-9,01 (м, 3Н) 1-15-5 ¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ ч/млн 1,36-1,46 (м, 6Н), 1,51-1,62 (м, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 3,72-3,85 (м, 2Н), 3,99-4,14 (м, 2Н), 4,64-4,74 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н) 1-15-6 ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 1,34-1,39 (м, 6Н), 1,48-1,52 (м, 3Н), 4,08-4,15 (м, 4Н), 4,30-4,42 (м, 1Н), 6,88-6,97 (м, 2Н), 8,37-8,55 (м, 3Н) 1-15-7 ¹Н ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 0,81-0,95 (м, 2Н), 1,05-1,20 (м, 2Н), 1,37-1,47 (м, 6Н), 1,47-1,60 (м, 3Н), 3,93-4,09 (м, 4Н), 4,09-4,24 (м, 1Н), 6,15 (шс, 3Н), 6,58 (с, 2Н), 8,24 (шс, 1Н) [Таблица 11-2] Эталонный пример № Структурная формула Аналитические данные 1-15-8 ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,23-1,39 (м, 3Н), 1,40-1,50 (м, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 4,07-4,23 (м, 2Н), 4,31-4,43 (м, 1Н), 7,13-7,76 (м, 4Н). 1-15-9 ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 1,40-1,64 (м, 3Н), 3,86 (с, 6Н), 4,26-4,53 (м, 1Н), 6,79-7,14 (м, 2Н), 8,18-8,70 (м, 3Н) [Таблица 11-3] Эталонный пример № Структурная формула Аналитические данные 1-15-10 ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ) δ ч/млн 1,53-1,62 (м, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 4,59-4,73 (м, 1Н), 69,96 (с, 1Н), 8,60 (шс, 3Н) 1-15-11 ¹Н ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ) δ ч/млн 1,57-1,60 (м, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,72-3,83 (с, 6Н), 4,59-4,69 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 8,78 (шс, 3Н) 1-15-12 ¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ ч/млн 0,80-0,89 (м, 2Н), 0,90-1,00 (м, 2Н), 1,34-1,45 (м, 3Н), 1,52-1,57 (м, 3Н), 1,78-1,88 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 3,98-4,07 (м, 2Н), 4,62-4,70 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н) 1-15-13 ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,40-1,51 (м, 3Н), 1,63-1,74 (м, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 3,85-4,02 (м, 2Н), 4,60-4,69 (м, 1Н), 7,20-7,30 (м, 1Н), 7,39-7,48 (м, 1Н), 8,71 (шс, 3Н)

Эталонный пример 1-16-1

1-{4-[(1R)-1-Аминоэтил]-3-хлор-2,6-диэтоксифенил}этан-1-он

[Химическая формула 415]

(1) С применением соединения (500 мг), полученного в Эталонном примере 1-15-2 (2), реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-8-5. Однако, вместо 10% водного раствора карбоната калия используют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для последней обработки. Вышеуказанным способом, (SS)-N-[(1R)-1-(4-ацетил-2-хлор-3,5-диэтоксифенил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (457 мг) получают в виде коричневого маслянистого вещества.

(2) К раствору соединения (457 мг), полученного в (1) выше, в метаноле (3,9 мл), добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида - 1,4-диоксана (0,88 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор концентрируют, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только хлороформ до хлороформа:метанола=95:5) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг) в виде коричневого аморфного вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,23-1,41 (м, 6 H) 1,63-1,72 (м, 3 H) 2,48 (с, 3 H) 3,89-4,10 (м, 4 H) 4,92-5,01 (м, 1 H) 7,20 (с, 1 H) 8,99 (шс, 2 H).

МС ИЭР пол: 286, 288 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,813 мин (способ C)

Эталонный пример 1-16-2

1-{4-[(1R)-1-Аминоэтил]-2,6-диэтокси-3-метилфенил}этан-1-он гидрохлорид

[Химическая формула 416]

(1) С применением соединения (15,4 г), полученного в Эталонном примере 1-14-2, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-15-2 (1), и (SS)-N-[(E)-(4-бром-3,5-диэтокси-2-метилфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид (19,5 г) получают в виде желтого маслянистого вещества.

(2) С применением соединения (19,5 г), полученного в (1) выше, реакцию и последующую обработку проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-15-1 (2). К полученного остатку, добавляют этилацетат (5 мл), и гексан (30 мл), и их растворяют нагреванием и перемешиванием. Туда дополнительно добавляют этилацетат (5 мл), и гексан (160 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и в течение 1 часа при охлаждении на льду. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают. К полученному твердому веществу, добавляют этилацетат (6 мл), и гексан (14 мл), и их растворяют нагреванием и перемешиванием. Туда добавляют гексан (150 мл), и реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут при охлаждении на льду. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и (SS)-N-[(1R)-1-(4-бром-3,5-диэтокси-2-метилфенил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (10,8 г) получают в виде бесцветного порошка.

(3) Раствор соединения (2,00 г), полученного в (2) выше в метаноле (16 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида - 1,4-диоксана (3,69 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют и (1R)-1-(4-бром-3,5-диэтокси-2-метилфенил)этан-1-амин гидрохлорид (1,60 г) получают в виде бесцветного порошка.

(4) Раствор соединения (1,60 г), полученного в (3) выше в хлороформе (12 мл) охлаждают на льду, туда добавляют N, N-диизопропилэтиламин (1,71 мл), и раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,29 г) в хлороформе (4 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют хлороформом. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат:хлороформ=93:2:5-71:24:5) с получением трет-бутил [(1R)-1-(4-бром-3,5-диэтокси-2-метилфенил)этил]карбамата (1,63 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(5) К раствору соединения (1,63 г), полученного в (4) выше, и бутилвинилового эфира (4,05 г) в N, N-диметилформамиде (13 мл), добавляют воду (1,3 мл), ацетат палладия(II) (90,8 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (350 мг), и карбонат калия (1,68 г), и реакционный раствор перемешивают при 120°C в течение 3 часов при микроволновом облучении. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и воду добавляют к фильтрату, который затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают смешанный раствор saturated водный раствор бикарбоната натрия-вода (1:1), и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением смеси (2,1 г), содержащей трет-бутил {(1R)-1-[4-(1-бутоксиэтенил)-3,5-диэтокси-2-метилфенил]этил}карбамат.

(6) Раствор смеси (2,1 г), полученной в (5) выше, в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 1 моль/л хлористоводородной кислоты (2 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Туда дополнительно добавляют 1 моль/л хлористоводородной кислоты (4 мл) в реакционный раствор, который затем перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=75:25) с получением трет-бутил [(1R)-1-(4-ацетил-3,5-диэтокси-2-метилфенил)этил]карбамата (1,21 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(7) Раствор соединения (1,21 г), полученного в (6) выше в 1,4-диоксане (4 мл) охлаждают на льду, и туда добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида - 1,4-диоксана (3,3 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г) в виде бледно-коричневого порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 1,18-1,38 (м, 6 H) 1,41-1,51 (м, 3 H) 2,15 (с, 3 H) 2,39 (с, 3 H) 3,69-3,82 (м, 2 H) 4,03-4,15 (м, 2 H) 4,50-4,59 (м, 1 H) 7,18 (с, 1 H) 8,43 (шс, 2 H).

Следующий Эталонный пример 1-16-3 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-16-2 или эквивалентным способом, с применением соединения, полученного в Эталонном примере 1-15-6, коммерчески доступного соединения или соединения, полученного синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структура и ЯМР данные соединения показаны в таблице 12-1.

[Таблица 12-1] Эталонный пример № Структурная формула Аналитические данные 1-13-3 ¹Н ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,26-1,40 (м, 3Н), 1,60-1,67 (м, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 3,97-4,12 (м, 4Н), 4,17-4,36 (м, 1Н), 6,72 (с, 2Н), 8,70 (шс, 2Н)

Эталонный пример 1-17-1

(1R)-1-(4-Циклопропил-3,5-диэтоксифенил)этан-1-амин гидрохлорид

[Химическая формула 417]

(1) К раствору соединения (500 мг), полученного в Эталонном примере 1-15-6 в хлороформе (4 мл), добавляют N, N-диизопропилэтиламин (537 мкл), реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют раствор ди-трет-бутил дикарбоната (403 мкг) в хлороформе (2 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Воду добавляют в реакционный раствор и органический слой отделяют, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=75:25) с получением трет-бутил [(1R)-1-(4-бром-3,5-диэтоксифенил)этил]карбамата (584 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) С применением соединения (598 мг), полученного в (1) выше и циклопропилбороновой кислоты (198 мг), реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-7-1 и трет-бутил [(1R)-1-(4-циклопропил-3,5-диэтоксифенил)этил]карбамат (644 мг) получают в виде желтого твердого вещества.

(3) Раствор соединения (644 мг), полученного в (2) выше в хлороформе (2,5 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида - 1,4-диоксана (1,2 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Туда дополнительно добавляют хлороформ (3 мл), метанол (2 мл), и 4 моль/л раствор гидрохлорида - 1,4-диоксана (0,77 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрируют, туда добавляют хлороформ и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (380 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 0,65-0,81 (м, 2 H) 0,91-1,12 (м, 2 H) 1,33 (т, J=6,90 Гц, 6 H) 1,41-1,54 (м, 3 H) 1,83-1,94 (м, 1 H) 4,00 (кв, J=6,90 Гц, 4 H) 4,19-4,36 (м, 1 H) 6,73 (с, 2 H) 8,32 (шс, 2 H).

Следующие Эталонные примеры 1-17-2-1-17-3 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 1-17-1 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 1-15-9 и Эталонном примере 1-15-13. Структуры и ЯМР данные соединений показаны в таблице 12-2.

[Таблица 12-2] Эталонный пример № Структурная формула Аналитические данные 1-17-2 ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 0,77-0,84 (м, 2Н), 0,89-0,96 (м, 2Н), 1,36-1,41 (м, 3Н), 1,76-1,88 (м, 1Н), 3,82 (с, 6Н), 4,03-4,10 (м, 1Н), 8,63 (с, 2Н) 1-17-3 ¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ ч/млн 0,59-0,73 (м, 2Н), 0,91-1,05 (м, 2Н), 1,37-1,48 (м, 3Н), 1,50-1,63 (м, 3Н), 2,14-2,24 (м, 1Н), 2,29-2,37 (м, 3Н), 3,86-3,99 (м, 2Н), 4,62-4,72 (м, 1Н), 6,73-6,83 (м, 1Н), 7,05-7,16 (м, 1Н)

Эталонный пример 1-17-4

(1R)-1-(2-Хлор-4-циклопропил-3-этоксифенил)этан-1-амин гидрохлорид

[Химическая формула 418]

(1) К раствору соединения (4,00 г), полученного в Эталонном примере 1-14-3 в толуоле (30 мл), добавляют (S)-(-)-трет-бутилсульфинамид (1,93 г), и тетраэтил ортотитанат (содержащий 35% или менее тетраизопропила ортотитаната) (5,00 мл), и реакционный раствор перемешивают при 100°C в течение 1 часа. После доведения реакционного раствора обратно до комнатной температуры, туда добавляют насыщенный солевой раствор (4 мл). Реакционный раствор фильтруют через смешанный слой Целита (зарегистрированная торговая марка)-диатомовую землю (1:1, 150 мл), и фильтрат концентрируют с получением (SS)-N-[(E)-(4-бром-2-хлор-3-этоксифенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (5,90 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(2) С применением соединения (5,57 г), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-15-1 (2), и (SS)-N-[(1R)-1-(4-бром-2-хлор-3-этоксифенил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,58 г) получают в виде бесцветного твердого вещества.

(3) В атмосфере азота, к смешанному раствору соединения (2,57 г), полученного в (2) выше в толуоле-воде (67 мл-6,7 мл), добавляют карбонат цезия (6,56 г), циклопропилбороновую кислоту (865 мг), и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (776 мг), и реакционный раствор перемешивают при 100°C в течение 14 часов, при 120°C в течение 20 минут и при 130°C в течение 1 часа. После доведения реакционного раствора обратно до комнатной температуры, туда дополнительно добавляют циклопропилбороновую кислоту (404 мг), и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (388 мг), и реакционный раствор перемешивают при 130°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=80:20 до только этилацетата) с получением (SS)-N-[(1R)-1-(2-хлор-4-циклопропил-3-этоксифенил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,89 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

(3) К раствору соединения (1,89 г), полученного в (2) выше в метаноле (3 мл), добавляют 2 моль/л гидрохлорида-метанола (5,50 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 80 минут. Реакционный раствор концентрируют, полученный остаток суспендируют добавлением изопропилового эфира и твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г) в виде светло-желтого порошка.

МС ИЭР пол: 240 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,876 мин (способ C)

Эталонный пример 1-18-1

1-{4-[(1R)-1-Аминоэтил]-2-этокси-3-метилфенил}этан-1-он

[Химическая формула 419]

(1) К раствору 1-(4-бензилокси-2-гидрокси-3-метилфенил)этанона (14,9 г) в N, N-диметилформамиде (58 мл), добавляют карбонат калия (12,0 г), и йодэтан (9,3 мл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 10 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Туда дополнительно добавляют карбонат калия (8,0 г), и йодэтан (4,6 мл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 20 часов. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют смешанным растворителем н-гексан/этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением смеси (18,0 г) содержащей 1-[4-(бензилокси)-2-этокси-3-метилфенил]этан-1-он в виде коричневого маслянистого вещества.

(2) К раствору смеси (18,0 г), полученной в (1) выше в этаноле (58 мл), добавляют палладий на угле (3,3 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют с получением смеси (12,8 г), содержащей 1-(2-этокси-4-гидрокси-3-метилфенил)этан-1-он в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

(3) В атмосфере азота, к раствору смеси (11,3 г), полученной в (2) выше в хлороформе (232 мл), добавляют пиридин (10 мл), и реакционный раствор охлаждают на льду. Туда добавляют триметансульфоновый ангидрид (11,7 мл), и реакционный раствор перемешивают в течение 2 часов постепенно доводя его обратно до комнатной температуры. Туда добавляют пиридин (1 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 80 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют пиридин (2 мл), и триметансульфоновый ангидрид (2,3 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 80 минут. Реакционный раствор концентрируют, туда добавляют этилацетат и реакционный раствор охлаждают на льду. Туда по каплям добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре до прекращения пенообразования. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=97:3-65:35) с получением трифторметансульфоната 4-ацетил-3-этокси-2-метилфенила (15,9 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(4) К раствору соединения (15,9 г), полученного в (3) выше в толуоле (325 мл), добавляют этиленгликоль (122 мл), и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,9 г), и реакционный раствор перемешивают при 125°C в течение 4,5 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=97:3-78:22) с получением трифторметансульфоната 3-этокси-2-метил-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенила (17,3 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(5) В атмосфере азота, к смешанному раствору соединения (17,3 г), полученного в (4) выше, в 1,4-диоксане-воде (93 мл-9,3 мл), добавляют карбонат натрия (7,43 г), (ацетоксиметил)трифторборат калия (12,6 г), и метансульфонат (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) (RuPhosPdG3, Sigma-Aldrich, 1,95 г), и реакционный раствор перемешивают при 100°C в течение 20 часов. Реакционный раствор концентрируют, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=98:2-60:40) с получением [3-этокси-2-метил-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метанола (8,3 г), и 1-[2-этокси-4-(гидроксиметил)-3-метилфенил]этан-1-она (1,59 г), каждый в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(6) К раствору [3-этокси-2-метил-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метанола (8,3 г), полученного в (5) выше в толуоле (82 мл), добавляют оксид марганца(IV) (29 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Туда дополнительно добавляют оксид марганца(IV) (29 г), и толуол (50 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют с получением смеси (7,89 г) содержащей 3-этокси-2-метил-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)бензальдегид в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(7) К раствору смеси (7,89 г), полученной в (6) выше, и (S)-(-)-трет-бутилсульфинамида (3,82 г) в толуоле (63 мл), добавляют тетраэтил ортотитанат (содержащий 35% или менее тетраизопропила ортотитаната) (10,4 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Туда дополнительно добавляют тетраэтил ортотитанат (содержащий 35% или менее тетраизопропила ортотитаната) (3,9 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционный раствор фильтруют через смесь Целита (зарегистрированная торговая марка), и декагидрата сульфата натрия и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=94:6-50:50) с получением (SS)-N-{(E)-[3-этокси-2-метил-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метилиден}-2-метилпропан-2-сульфинамида (9,56 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(8) Раствор соединения (9,56 г), полученного в (7) выше, в 1,2-дихлорэтане (90 мл) охлаждают на льду, туда по каплям добавляют бромид метилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 27,0 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда по каплям добавляют бромид метилмагния (3 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 4,5 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 10 минут, доводя обратно до комнатной температуры и перемешивают в течение 50 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционный раствор перемешивают в течение ночи постепенно доводя его обратно до комнатной температуры. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем разделяют на органический слой и водный слой. Водный слой экстрагируют хлороформом, и органические слои объединяют, промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат:метанол=84:16:0-0:100:0-0:90:10) с получением (SS)-N-{(1R)-1-[3-этокси-2-метил-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]этил}-2-метилпропан-2-сульфинамида (7,52 г) в виде бесцветного смолистого вещества.

(9) Раствор соединения (7,5 г), полученного в (8) выше, в метаноле (100 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 2 моль/л хлористоводородной кислоты (100 мл), и реакционный раствор перемешивают в течение 2,5 дней, постепенно повышая температуру до комнатной температуры. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор для доведения pH до 8-9 и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток растворяют в метаноле, нерастворенные вещества отфильтровывают и фильтрат затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,16-1,48 (м, 8 H) 2,30 (с, 3 H) 2,62 (с, 3 H) 3,77-3,86 (м, 2 H) 4,38-4,46 (м, 1 H) 7,34 (д, J=8,07 Гц, 1 H) 7,46 (д, J=8,07 Гц, 1 H).

Эталонный пример 1-18-2

(1R)-1-[3-Этокси-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил]этан-1-аминформиат

[Химическая формула 420]

(1) К раствору 1-[2-этокси-4-(гидроксиметил)-3-метилфенил]этан-1-она (50 мг), полученного в Эталонном примере 1-18-1 (5) в толуоле (1,2 мл), добавляют диоксид марганца (209 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и при 40°C в течение 2 часов. Туда дополнительно добавляют диоксид марганца (104 мг), и реакционный раствор перемешивают при 40°C в течение 4 часов. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Концентрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=80:20) с получением 4-ацетил-3-этокси-2-метилбензальдегида (30,5 мг) в виде желтого маслянистого вещества.

(2) К раствору соединения (0,70 г), полученного в (1) выше, в толуоле (6,8 мл), добавляют (S)-(-)-трет-бутилсульфинамид (0,41 г), и тетраэтил ортотитанат (содержащий 35% или менее тетраизопропила ортотитаната) (1,1 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор фильтруют через смешанный слой Целита (зарегистрированная торговая марка)-декагидрата сульфата натрия (2:1, 15 г), и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=94:6-60:40) с получением (SS)-N-[(E)-(4-ацетил-3-этокси-2-метилфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,279 г) в виде желтого маслянистого вещества.

(3) В атмосфере азота, раствор соединения (0,279 г), полученного в (2) выше в 1,2-дихлорэтане (3,0 мл) охлаждают на льду и туда медленно по каплям добавляют бромид метилмагния (0,9 мл). Туда дополнительно добавляют 1,2-дихлорэтане (3,0 мл), и реакционный раствор перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Туда добавляют тетрагидрофуран (3,0 мл), туда по каплям добавляют бромид метилмагния (0,9 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Туда медленно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и проводят экстракцию хлороформом. Органические слои собирают, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Концентрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10 до только этилацетата) с получением (SS)-N-{(1R)-1-[3-этокси-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил]этил}-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,176 г) в виде бесцветного смолистого вещества.

(4) Раствор соединения (174 мг), полученного в (3) выше в метаноле (2,5 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 2 моль/л хлористоводородной кислоты (2,5 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 20 минут и при комнатной температуре в течение 22 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор для доведения pH до 8-9, туда добавляют хлорид натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Концентрат очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (53 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ ч/млн 1,34-1,69 (м, 12 H) 2,32 (с, 3 H) 3,78-3,97 (м, 2 H) 4,60-4,80 (м, 1 H) 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1 H) 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1 H) 8,53 (шс, 1 H).

Эталонный пример 2-1-1

4-Фенилбутил 4-метилбензол-1-сульфонат

[Химическая формула 421]

Раствор 4-фенил-1-бутанол (3 г) в хлороформе (80 мл) охлаждают на льду, туда добавляют гидрохлорид триметиламина (0,477 г), триэтиламин (4,18 мл), и п-толуолсульфонилхлорид (4,38 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду и туда добавляют смешанный раствор вода-насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл-50 мл). Реакционный раствор экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=65:35) с получением указанного в заголовке соединения (6,24 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,60-1,70 (м, 4 H) 2,44 (с, 3 H) 2,53-2,59 (м, 2 H) 4,01-4,06 (м, 2 H) 7,07-7,13 (м, 2 H) 7,14-7,21 (м, 1 H) 7,22-7,29 (м, 2 H) 7,30-7,35 (м, 2 H) 7,76-7,80 (м, 2 H).

Следующие Эталонные примеры 2-1-2 to 2-1-6 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 2-1-1 или эквивалентным способом, с применением коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 13-1.

[Таблица 13-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

ЯМР данные Эталонного примера 2-1-4 показаны ниже.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,92-2,01 (м, 2 H) 2,46 (с, 3 H) 2,60-2,68 (м, 2 H) 4,00-4,07 (м, 2 H) 7,03-7,11 (м, 2 H) 7,15-7,25 (м, 3 H) 7,31-7,38 (м, 2 H) 7,75-7,84 (м, 2 H).

Эталонный пример 2-2-1

2-(2,3-Дигидро-1H-инден-2-ил)этил 4-метилбензол-1-сульфонат

[Химическая формула 422]

(1) Раствор (2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)уксусной кислоты (2,60 г) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждают на льду, туда добавляют комплекс боран-тетрагидрофуран (1 моль/л раствор в тетрагидрофуране, 44,3 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Метанол добавляют в реакционный раствор, который затем концентрируют с получением 2-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)этан-1-ола (2,58 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) С применением соединения (2,58 г), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 2-1-1, и указанное в заголовке соединение (4,15 г) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 339 [M+Na]⁺.

Время удержания: 1,276 мин (способ B)

Эталонный пример 2-3-1

3-(2-Фторфенил)пропил 4-метилбензол-1-сульфонат

[Химическая формула 423]

(1) К раствору 1-фтор-2-йодбензола (150 мг) в ацетонитриле (1,7 мл), добавляют триэтиламин (0,471 мл), 2-пропин-1-ол (0,0468 мл), трис{трис[3,5-бис(трифторметил)фенил]фосфин}палладий(0) (SUPERSTABLE палладиевый(0) катализатор: FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, 71,5 мг), и йодид меди(I) (12,9 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 5 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-40:60) с получением 3-(2-фторфенил)проп-2-ин-1-ол в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

(2) К раствору соединения полученного в (1) выше в метаноле (3,4 мл), добавляют палладий на угле (50 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и NH силикагель и фильтрат концентрируют.

(3) С применением остатка, полученного в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 2-1-1, и указанное в заголовке соединение (150 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 331 [M+Na]⁺.

Время удержания: 0,883 мин (способ A)

Следующие Эталонные примеры 2-3-2-2-3-5 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 2-3-1 или эквивалентным способом, с применением коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 14-1.

[Таблица 14-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 2-4-1

(3E)-4-Фенилпент-3-ен-1-ил 4-метилбензол-1-сульфонат

[Химическая формула 424]

(1) Раствор триэтилфосфоноацетат (3,55 мл) в ацетонитриле (50 мл) охлаждают на льду, туда добавляют DBU (2,22 мл), хлорид лития (0,758 г), и 2-фенилпропиональдегид (2 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=90:10) с получением этил (3E)-4-фенилпент-3-еноата (2,64 г) в виде бесцветного маслянистого вещества и этил (3Z)-4-фенилпент-3-еноата (53 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Раствор этил (3E)-4-фенилпент-3-еноата (1,51 г), полученного в (1) выше в тетрагидрофуране (12 мл) охлаждают на льду, туда добавляют боргидрид лития (0,483 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционный раствор охлаждают на льду и туда медленно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Реакционный раствор экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением (3E)-4-фенилпент-3-ен-1-ола (1,21 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) С применением соединения (1,21 г), полученного в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 2-1-1, и указанное в заголовке соединение (1,61 г) получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 339 [M+Na]⁺.

Время удержания: 1,224 мин (способ B)

Эталонный пример 2-5-1

4,4-дифтор-4-фенилбутил 4-метилбензол-1-сульфонат

[Химическая формула 425]

(1) Раствор метил 3-бензоилпропионата (1,33 г) в тетрагидрофуране (11,5 мл) охлаждают на льду, туда добавляют боргидрид лития (0,452 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционный раствор перемешивают до прекращения образования пузырьков. Реакционный раствор экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением 1-фенилбутан-1,4-диола (1,06 г).

(2) К смешанному раствору соединения (1,06 г), полученного в (1) выше в толуоле-этилацетате (23 мл-8 мл), добавляют оксид марганца(IV) (6,02 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до только этилацетата) с получением 4-гидрокси-1-фенилбутан-1-она (502 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) Раствор соединения (200 мг), полученного в (2) выше в хлороформе (3,0 мл) охлаждают на льду, туда добавляют триэтиламин (0,340 мл), и уксусный ангидрид (0,138 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционный раствор экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=75:25) с получением 4-оксо-4-фенилбутилацетата (190 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(4) Раствор соединения (190 мг), полученного в (3) выше в хлороформе (3,0 мл) охлаждают на льду, туда добавляют бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид (0,674 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Туда дополнительно добавляют трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (1,12 мл), и реакционный раствор перемешивают при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционный раствор экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=88:12) с получением 4,4-дифтор-4-фенилбутилацетата (104 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(5) К раствору соединения (104 мг), полученного в (4) выше в метаноле (2 мл), добавляют водный раствор гидроксида натрия (1 моль/л, 0,5 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, реакционный раствор экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=60:40) с получением 4,4-дифтор-4-фенилбутан-1-ола (72,8 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(6) С применением соединения (72,8 мг), полученного в (5) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 2-1-1, и указанное в заголовке соединение (108 мг) получают в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 363 [M+Na]⁺.

Время удержания: 1,155 мин (способ B)

Эталонный пример 2-6-1

3,3-дифтор-4-фенилбутил 4-метилбензол-1-сульфонат

[Химическая формула 426]

(1) Раствор метил 3-оксо-4-фенилбутирата (2 г) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждают на льду, туда медленно добавляют боргидрид лития (1,13 г), и этанол (1,0 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду и туда добавляют 2 моль/л хлористоводородной кислоты (8 мл) для доведения pH до 1. Реакционный раствор перемешивают при 50°C в течение 1 часа и экстрагируют хлороформом. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только хлороформ до хлороформа:метанола=95:5) с получением 4-фенилбутан-1,3-диола (875 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) С применением соединения (200 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 2-5-1 (3), и 3-гидрокси-4-фенилбутил ацетат (188 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) Раствор соединения (188 мг), полученного в (2) выше в хлороформе (1,0 мл) охлаждают на льду, туда добавляют реагент Десса-Мартина (0,536 г), и реакционный раствор постепенно доводят до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду и туда добавляют смешанный раствор насыщенного водного раствора тиосульфата натрия - насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (1:1). Реакционный раствор экстрагируют хлороформом, затем фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=75:25) с получением 3-оксо-4-фенилбутил ацетата (175 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(4) С применением соединения (175 мг), полученного в (3) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 2-5-1 (4), и 3,3-дифтор-4-фенилбутилацетат (159 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(5) С применением соединения (159 мг), полученного в (4) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 2-5-1 (5), и 3,3-дифтор-4-фенилбутан-1-ол (124 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(6) С применением соединения (124 мг), полученного в (5) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 2-1-1, и указанное в заголовке соединение (209 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 363 [M+Na]⁺.

Время удержания: 1,150 мин (способ B)

Эталонный пример 2-7-1

2-[(1S)-1-Фенилэтокси]этил 4-метилбензол-1-сульфонат

[Химическая формула 427]

(1) Суспензию гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,96 г) в тетрагидрофуране (60 мл) охлаждают на льду, туда медленно добавляют раствор (S)-(-)-1-фенилэтилового спирта (2 г) в тетрагидрофуране (15 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют раствор бромуксусной кислоты (2,50 г) в тетрагидрофуране (15 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Тетрагидрофуран (20 мл) дополнительно добавляют в реакционный раствор, который затем охлаждают на льду и туда медленно добавляют воду (60 мл). Туда добавляют диэтиловый эфир (40 мл), туда дополнительно добавляют водный раствор гидроксида натрия для доведения pH до 12 или выше и экстракцию водой проводят три раза. Водные слои объединяют, туда затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (4 мл) для доведения pH до 1 или менее и экстрагируют этилацетатом дважды. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Смесь (3,39 г) содержащую [(1S)-1-фенилэтокси]уксусную кислоту получают в виде оранжевого маслянистого вещества.

(2) Раствор смеси (3,39 г), полученной в (1) выше в тетрагидрофуране (33 мл) охлаждают на льду, туда добавляют комплекс боран-тетрагидрофуран (1 моль/л тетрагидрофуран раствор, 49,1 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду и туда медленно добавляют изопропиловый спирт (10 мл). Туда добавляют метанол при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивают в течение 17 часов. После дистилляции растворителя, туда добавляют этилацетат и реакционный раствор промывают солевым раствором. Органический слой концентрируют с получением смеси (2,92 г) содержащей 2-[(1S)-1-фенилэтокси]этан-1-ол в виде желтого маслянистого вещества.

(3) С применением смеси (2,92 г), полученной в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 2-1-1. Однако, вместо хлороформа, тетрагидрофуран применяют в качестве реакционного растворителя. Вышеуказанным способом, указанное в заголовке соединение (4,20 г) получают в виде желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 343 [M+Na]⁺.

Время удержания: 1,141 мин (способ B)

Следующие Эталонные примеры 2-7-2-2-7-5 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 2-7-1 или эквивалентным способом, с применением коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблицах 15-1-15-2.

[Таблица 15-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 15-2] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 2-8-1

[(1R)-1-(2-Хлорфенил)этокси]уксусная кислота

[Химическая формула 428]

Суспензию гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 192 мг) в тетрагидрофуране (4,8 мл) охлаждают на льду, туда медленно добавляют раствор бромуксусной кислоты (266 мг) в тетрагидрофуране (1,2 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют раствор (1R)-1-(2-хлорфенил)этан-1-ол (300 мг) в тетрагидрофуране (0,64 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда медленно добавляют воду (0,6 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 минут и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=99:1 до только метанола) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 237 [M+Na]⁺.

МС ИЭР отр: 213 [M-H]^-.

Время удержания: 0,858 мин (способ B)

Следующий Эталонный пример 2-8-2 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 2-8-1 или эквивалентным способом, с применением коммерчески доступного соединения. Структура и ЖХМС данные соединения показаны в таблице 15-3.

[Таблица 15-3] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-1-1

N-[(3,5-диметокси-4-метилфенил)метил]-4-фенилбутан-1-амин

[Химическая формула 429]

К раствору соединения (1 г), полученного в Эталонном примере 1-4-3 в хлороформе (11 мл), добавляют 4-фенилбутиламин (1,32 мл), и триацетоксиборгидрид натрия (1,76 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл), и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют хлороформом (20 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) дважды, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-50:50) с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 314 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,706 мин (способ B)

Следующие Эталонные примеры 3-1-2-3-1-21 и Эталонные примеры 3-1-23-3-1-79 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-1-1 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 1-4-2, Эталонных примерах 1-5-1-1-5-29, Эталонных примерах 1-6-1-1-6-2, Эталонных примерах 1-7-1-1-7-5, Эталонных примерах 1-8-1-1-8-6, Эталонных примерах 1-9-2-1-9-3, Эталонных примерах 1-10-1-1-10-6, Эталонных примерах 1-11-1-1-11-2, Эталонном примере 1-12-2, Эталонных примерах 1-13-1-1-13-4, Эталонном примере 1-15-1 и Эталонном примере 1-15-4, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблицах 16-1-16-15.

[Таблица 16-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-2] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-3] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-4] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-5] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-6] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-7] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-8] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-9] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-10] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-11] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-12] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-13] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-14] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 16-15] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-1-80

N-{1-[3-Этокси-5-(метоксиметил)-4-метилфенил]этил}-4-фенилбутан-1-амин

[Химическая формула 430]

К раствору соединения (30 мг), полученного в Эталонном примере 1-5-14 и 4-фенилбутиламина (23,5 мкл) в этаноле (0,67 мл), добавляют уксусную кислоту для доведения pH до 5 и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 12 часов. Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1 мг) добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Этанол (1 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем охлаждают на льду и туда добавляют цианоборгидрид натрия (25 мг). Туда добавляют уксусную кислоту для доведения pH до 4-5 и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и выстаивают при той же температуре в течение 2 дней. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (58 мг) в виде желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 356 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,914 мин (способ B)

Эталонный пример 3-2-1

3-Бензил-N-[(1R)-1-(3,5-диэтокси-4-метилфенил)этил]циклобутан-1-амин

[Химическая формула 431]

К раствору соединения (50 мг), полученного в Эталонном примере 1-15-1 в хлороформе (1,9 мл), добавляют триэтиламин (80,5 мкл), и 3-бензилциклобутан-1-он (33,9 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (204 мг), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 20 минут и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и экстрагируют хлороформом (4 мл) три раза. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг).

МС ИЭР пол: 368 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,592 мин (способ A)

Эталонный пример 3-2-2

1-(2,6-Диэтокси-4-{(1R)-1-[(4-фенилбутил)амино]этил}фенил)циклопропан-1-ол

[Химическая формула 432]

К раствору соединения (30 мг), полученного в Эталонном примере 1-15-7 и 4-фенилбутанала (17 мг) в этаноле (0,57 мл), добавляют уксусную кислоту для доведения pH до 5-6 и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют цианоборгидрид натрия (21 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют цианоборгидрид натрия (21 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют 4-фенилбутанал (13 мг), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. При той же температуре, туда добавляют 4-фенилбутанал (3 мг), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (51 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 398 [M+H]⁺.

Время удержания: 1,062 мин (способ C)

Следующие Эталонные примеры 3-2-3-3-2-4 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-2-2 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 2-1-1, Эталонном примере 2-6-1 и Эталонных примерах 1-15-7-1-15-8, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 17-1.

[Таблица 17-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-3-1

1-(2,6-Диэтокси-4-{1-[(4-фенилбутил)амино]этил}фенил)циклопропан-1-ол

[Химическая формула 433]

Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Kanto Chemical Co., Inc.; THE CHEMICAL TIMES, vol. 228, p. 19, 2013). Раствор соединения (84 мг), полученный в Эталонном примере 1-9-1, 4-фенилбутиламин (45,1 мг), муравьиную кислоту (36,3 мкл), и хлор(пентаметилциклопентадиенил)(8-хинолинолато)иридия(III) (8,07 мг) в этилацетате (1,6 мл) перемешивают при 40°C в течение 11 часов. После доведения реакционного раствора обратно до комнатной температуры, его концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 398 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,713 мин (способ B)

Следующие Эталонные примеры 3-3-2-3-3-4 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-3-1 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 1-7-7, Эталонном примере 1-7-9 и Эталонном примере 1-8-4, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 18-1.

[Таблица 18-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-4-1

1-(2,6-Диэтокси-4-{(1R)-1-[(4-фенилбутил)амино]этил}фенил)этан-1-он гидрохлорид

[Химическая формула 434]

(1) К раствору соединения (236 мг), полученного в Эталонном примере 1-16-3 в хлороформе (2 мл), добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением 1-{4-[(1R)-1-аминоэтил]-2,6-диэтоксифенил}этан-1-она (217 мг).

(2) К раствору соединения (5,25 г), полученного в (1) выше в ацетонитриле (105 мл), добавляют соединение (7,00 г), полученное в Эталонном примере 2-1-1 и N, N-диизопропилэтиламине (10,9 мл), и реакционный раствор перемешивают при 80°C в течение 39 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, реакционный раствор экстрагируют хлороформом дважды, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (только н-гексан до только этилацетата), и колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=50:50 и затем только хлороформом до хлороформ:метанол=80:20) с получением 1-(2,6-диэтокси-4-{(1R)-1-[(4-фенилбутил)амино]этил}фенил)этан-1-она (4,84 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(3) Раствор соединения (1,87 г), полученного в (2) выше в этилацетате (16 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 4 моль/л раствора гидрохлорид-этилацетат (4,9 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 50 минут. Реакционный раствор концентрируют, туда добавляют смешанный раствор н-гексана-этилацетата (1:1, 20 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (2,05 г) в виде бесцветного порошка.

МС ИЭР пол: 384 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,732 мин (способ B)

Эталонный пример 3-4-2

1-{3-Хлор-2,6-диэтокси-4-[(1R)-1-({2-[(1S)-1-фенилэтокси]этил}амино)этил]фенил}этан-1-он

[Химическая формула 435]

С применением соединения (214 мг), полученного в Эталонном примере 1-16-1 и соединения (264 мг), полученного в Эталонном примере 2-7-1, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 3-4-1 (2), и указанное в заголовке соединение (96 мг) получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 434 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,794 мин (способ B)

Эталонный пример 3-4-3

N-[(1R)-1-(4-Циклопропил-3,5-диэтоксифенил)этил]-4-фенилбутан-1-амин

[Химическая формула 436]

(1) К раствору соединения (180 мг), полученного в Эталонном примере 1-17-1 в хлороформе (5 мл), добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл), и реакционный раствор перемешивают при 50°C в течение 10 минут. Органический слой отделяют, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением (1R)-1-(4-циклопропил-3,5-диэтоксифенил)этан-1-амина (126 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) С применением соединения (63 мг), полученного в (1) выше, и соединения (84,6 мг), полученного в Эталонном примере 2-1-1, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 3-4-1 (2), и указанное в заголовке соединение (74,2 мг) получают в виде коричневого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 382 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,862 мин (способ B)

Следующие Эталонные примеры 3-4-4-3-4-5 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-1-1, Эталонном примере 3-4-1, Эталонном примере 3-4-2 или Эталонном примере 3-4-3 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 1-15-1, Эталонном примере 1-18-1 и Эталонном примере 2-1-1, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 19-1.

[Таблица 19-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-4-6

N-[(1R)-1-(3,5-Диэтокси-4-этилфенил)этил]-4-фенилбутан-1-амин

[Химическая формула 437]

(1) С применением соединения (2,96 г), полученного в Эталонном примере 1-15-6 и соединения (3,30 г), полученного в Эталонном примере 2-1-1, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 3-4-3 и N-[(1R)-1-(4-бром-3,5-диэтоксифенил)этил]-4-фенилбутан-1-амин (3,78 г) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Раствор соединения (3,78 г), полученного в (1) выше в этилацетате (30 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 4 моль/л гидрохлорид-этилацетат раствор (9,0 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Этилацетат (20 мл) дополнительно добавляют в реакционный раствор. Реакционный раствор концентрируют, туда добавляют смешанный раствор н-гексана-этилацетата (1:1, 20 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением гидрохлорида N-[(1R)-1-(4-бром-3,5-диэтоксифенил)этил]-4-фенилбутан-1-амина (2,91 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(3) К раствору соединения (1,0 г), полученного в (2) выше в хлороформе, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют и проводят экстракцию хлороформом дважды. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением смеси, содержащей N-[(1R)-1-(4-бром-3,5-диэтоксифенил)этил]-4-фенилбутан-1-амина.

(4) К раствору смеси, полученной в (3) выше в хлороформе (11 мл), добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (0,53 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Триэтиламин (0,61 мл) дополнительно добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют хлороформом. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=80:20) с получением трет-бутил [(1R)-1-(4-бром-3,5-диэтоксифенил)этил](4-фенилбутил)карбамат (1,30 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(5) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Journal of Organic Chemistry, vol. 74, p. 3626, 2009). К раствору соединения (200 мг), полученного в (4) выше в толуоле (3,8 мл), добавляют этилбороновую кислоту (42,6 мг), карбонат калия (159 мг), ацетат палладия(II) (17,3 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (71,7 мг), и воду (384 мкл), и реакционный раствор перемешивают при 110°C в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=80:20) с получением трет-бутил [(1R)-1-(3,5-диэтокси-4-этилфенил)этил](4-фенилбутил)карбамата (133 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(6) К раствору соединения (133 мг), полученного в (5) выше в этилацетате (2 мл), добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида-этилацетата (2 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию хлороформом. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).

МС ИЭР пол: 370 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,827 мин (способ A)

Следующие Эталонные примеры 3-4-7-3-4-51 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-4-1-3-4-3 или Эталонном примере 3-4-6 или by эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 1-15-1, Эталонном примере 1-15-3, Эталонном примере 1-15-5, Эталонном примере 1-15-7, Эталонных примерах 1-16-1-1-16-3, Эталонном примере 1-17-1, Эталонных примерах 1-18-1-1-18-2, Эталонных примерах 2-1-1-2-1-6, Эталонном примере 2-2-1, Эталонных примерах 2-3-1-2-3-5, Эталонном примере 2-4-1, Эталонном примере 2-5-1, Эталонном примере 2-6-1 и Эталонных примерах 2-7-1-2-7-5, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 20-1 - Таблица 20-10.

[Таблица 20-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 20-2] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 20-3] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 20-4] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 20-5] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 20-6] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 20-7] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 20-8] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 20-9] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 20-10] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-5-1

N-Бензил-N~2~-[(1R)-1-(3,5-диэтокси-4-метилфенил)этил]глицинамид

[Химическая формула 438]

К суспензии соединения (60 мг), полученного в Эталонном примере 1-15-1 и карбоната калия (95,8 мг) в ацетонитриле (1 мл), добавляют N-бензил-2-хлорацетамид (50,9 мг), и реакционный раствор перемешивают при 80°C в течение 9 часов. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10 до только этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (78,8 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 371 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,571 мин (способ A)

Эталонный пример 3-6-1

N-[(1R)-1-(3,5-Диэтокси-4-метилфенил)этил]-5-метилгексан-1-амин

[Химическая формула 439]

(1) К раствору соединения (30 мг), полученного в Эталонном примере 1-15-1 в N, N-диметилформамиде (0,58 мл), добавляют N, N-диизопропилэтиламин (80,5 мкл), и 5-метилгексановую кислоту (16,4 мкл), и реакционный раствор перемешивают в течение 20 минут при охлаждении на льду. HATU (87,8 мг) добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при той же температуре в течение 30 минут и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10-20:80) с получением N-[(1R)-1-(3,5-диэтокси-4-метилфенил)этил]-5-метилгексанамида (38 мг) в виде бесцветного порошка.

(2) Раствор соединения (35 мг), полученного в (1) выше в тетрагидрофуране (1,0 мл) охлаждают на льду и перемешивают в течение 10 минут. При той же температуре, туда добавляют комплекс боран-тетрагидрофуран (0,9 моль/л тетрагидрофуран раствор, 0,3 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют метанол и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.

МС ИЭР пол: 322 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,603 мин (способ A)

Следующие Эталонные примеры 3-6-2-3-6-4 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-6-1 или эквивалентным способом, с применением соединения, полученного в Эталонном примере 1-15-1, коммерчески доступного соединения или соединения, полученного синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 21-1.

[Таблица 21-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-6-5

N-[(1R)-1-(3,5-Диэтокси-4-метилфенил)этил]бутан-1-амин

[Химическая формула 440]

(1) С применением соединения (88,5 мг), полученного в Эталонном примере 1-15-1 и масляной кислоты (30 мг), реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 3-6-1 (1), и N-[(1R)-1-(3,5-диэтокси-4-метилфенил)этил]бутанамид (87 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Раствор алюмогидрида лития (104 мг) в тетрагидрофуране (1,7 мл) охлаждают на льду и перемешивают при той же температуре в течение 10 минут. Туда добавляют раствор соединения (80 мг), полученного в (1) выше в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 10 минут, при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 8 часов, при комнатной температуре в течение ночи и при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду и перемешивают в течение 10 минут. Туда добавляют воду. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10-50:50) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг).

МС ИЭР пол: 280 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,486 мин (способ A)

Следующие Эталонные примеры 3-6-6-3-6-13 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-6-5 или эквивалентным способом, с применением соединения, полученного в Эталонном примере 1-15-1, коммерчески доступного соединения или соединения, полученного синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 22-1 - Таблица 22-2.

[Таблица 22-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 22-2] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-6-14

1-{4-[(1R)-1-{[2-(Бензилокси)этил]амино}этил]-2,6-диметоксифенил}этан-1-он гидрохлорид

[Химическая формула 441]

(1) В атмосфере азота, к раствору (бензилокси)уксусной кислоты (616 мг) в N, N-диметилформамиде (3,5 мл), добавляют соединение (1 г), полученное в Эталонном примере 1-15-9 и HOBt (620 мг), и реакционный раствор охлаждают водой. Туда добавляют EDC (776 мг), и N, N-диизопропилэтиламин (1,47 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Толуол (3 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем охлаждают на льду и вода (6 мл) туда медленно добавляют. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и экстрагируют толуол. Органический слой последовательно промывают 5% водным раствором карбоната калия, 5% водным раствором сульфата натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Метанол (20 мл) добавляют к полученному остатку, который затем растворяют при 65°C, и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и 2-(бензилокси)-N-[(1R)-1-(4-бром-3,5-диметоксифенил)этил]ацетамид (817 мг) получают в виде бесцветного порошка.

(2) В атмосфере азота, комплекс боран-тетрагидрофуран (1 моль/л тетрагидрофуран раствор, 6,00 мл) охлаждают на льду, туда по каплям добавляют суспензию соединения (817 мг), полученного в (1) выше в тетрагидрофуране (1,8 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают водой, туда по каплям добавляют 2 моль/л хлористоводородной кислоты (1,2 мл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 1,5 часов. Этанол (5 мл), и воду (10 мл) добавляют в реакционный раствор и растворяют при 80°C и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов и в течение 30 минут при охлаждении на льду. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и (1R)-N-[2-(бензилокси)этил]-1-(4-бром-3,5-диметоксифенил)этан-1-амин гидрохлорид (612 мг) получают в виде бесцветного порошка.

(3) В атмосфере азота, к моновиниловому эфиру этиленгликоля (255 мкл), и раствору карбоната калия (589 мг) в толуоле (3,7 мл), добавляют соединение (612 мг), полученное в (2) выше и реакционный раствор дегазируют при пониженном давлении. Туда добавляют ацетат палладия(II) (6,38 мг), и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (23,4 мг), и реакционный раствор дегазируют при пониженном давлении и перемешивают при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов. Туда добавляют воду (1 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и 2 моль/л раствор гидрохлорида-этанола (1,42 мл) добавляют к фильтрату, который затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор промывают 15% водным раствором карбоната калия и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=78:22 до только этилацетата) с получением смеси (479 мг) содержащей 1-{4-[(1R)-1-{[2-(бензилокси)этил]амино}этил]-2,6-диметоксифенил}этан-1-он в виде желтого маслянистого вещества.

(4) К раствору смеси (479 мг), полученной в (3) выше в этаноле (1 мл), добавляют 2 моль/л раствор гидрохлорида-этанола (737 мкл), и реакционный раствор концентрируют. Изопропиловый эфир (2 мл), и этанол (0,8 мл) добавляют к полученному остатку и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (412 мг) в виде бесцветного порошка.

МС ИЭР пол: 358 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,556 мин (способ B)

Эталонный пример 3-6-15

1-{4-[(1R)-1-{[2-(Бензилокси)этил]амино}этил]-3-хлор-2,6-диметоксифенил}этан-1-он

[Химическая формула 442]

В атмосфере азота, раствор соединения (301 мг), полученный в Эталонном примере 3-6-14 в хлороформе (3,8 мл) охлаждают со смесью хлорид натрия-лед, туда по каплям добавляют сульфурилхлорид (64,8 мкл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Туда медленно добавляют воду при той же температуре и проводят экстракцию хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=88:12 до только этилацетата и затем хлороформ:метанол=95:5 до 80:20), и препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (42 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 392 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,622 мин (способ B)

Следующие Эталонные примеры 3-6-16-3-6-18 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-6-14-3-6-15 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 1-15-9 и Эталонном примере 1-15-11, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблицах 22-3-22-4.

[Таблица 22-3] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 22-4] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-6-19

(1R)-N-[2-(Бензилокси)этил]-1-(4-циклопропил-3,5-диметокси-2-метилфенил)этан-1-амин

[Химическая формула 443]

(1) К раствору соединения (1 г), полученного в Эталонном примере 1-15-11 в N, N-диметилформамиде (13 мл), добавляют (бензилокси)уксусную кислоту (475 мг), и N, N-диизопропилэтиламин (1,13 мл), и реакционный раствор охлаждают на льду и перемешивают в течение 5 минут. Затем туда добавляют HATU (1,18 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавлением воды (30 мл), этилацетата (30 мл), и н-гексана (1 мл) в реакционный раствор, его разделяют на два слоя. Добавлением воды (40 мл), этилацетата (10 мл), и н-гексана (1 мл) к органическому слою, органический слой разделяют на два слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=50:50 до только этилацетата) с получением 2-(бензилокси)-N-[(1R)-1-(4-бром-3,5-диметокси-2-метилфенил)этил]ацетамида (960 мг) в виде бесцветного порошка.

(2) С применением соединения (960 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 3-6-26 (2), и (1R)-N-[2-(бензилокси)этил]-1-(4-бром-3,5-диметокси-2-метилфенил)этан-1-амин (854 мг) получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(3) К соединению (427 мг), полученному в (2) выше, добавляют толуол (3,0 мл), и воду (0,30 мл), и реакционный раствор подвергают барботированию азотом. Затем, в атмосфере азота, туда добавляют циклопропилбороновую кислоту (118 мг), карбонат калия (379 мг), ацетат палладия(II) (20,5 мг), и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (RuPhos, 85,3 мг), и реакционный раствор перемешивают при 120°C в течение 2 часов при микроволновом облучении. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат разделяют на два слоя. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=82:18 до только этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (199 мг) в виде желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 370 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,789 мин (способ B)

Следующие Эталонные примеры 3-6-20-3-6-21 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-6-19 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 1-15-9 и Эталонном примере 1-15-11, циклопропилбороновой кислоты, метилбороновой кислоты, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 22-5.

[Таблица 22-5] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-6-22

(1R)-N-[2-(Бензилокси)этил]-1-(4-циклопропил-3,5-диметоксифенил)этан-1-амин гидрохлорид

[Химическая формула 444]

(1) К соединению (3,29 г), полученному в Эталонном примере 3-6-14 (2), добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и реакционный раствор перемешивают и экстрагируют хлороформом. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением (1R)-N-[2-(бензилокси)этил]-1-(4-бром-3,5-диметоксифенил)этан-1-амина (3,34 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(2) Раствор соединения (3,34 г), полученного в (1) выше в хлороформе (26 мл) охлаждают на льду, туда добавляют последовательно триэтиламин (2,13 мл), и ди-трет-бутил дикарбонат (1,83 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Триэтиламин (639 мкл), и ди-трет-бутил дикарбонат (500 мг) дополнительно добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. 4-диметиламинопиридин (46,7 мг) дополнительно добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты (20 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют хлороформом. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=80:20) с получением трет-бутил [2-(бензилокси)этил][(1R)-1-(4-бром-3,5-диметоксифенил)этил]карбамата (3,58 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) С применением соединения (3,50 г), полученного в (2) выше и циклопропилбороновой кислоты (913 мг), реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-7-1 и трет-бутил [2-(бензилокси)этил][(1R)-1-(4-циклопропил-3,5-диметоксифенил)этил]карбамат (3,00 г) получают в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

(4) Раствор соединения (2,75 г), полученного в (3) выше в смешанном растворе 1,4-диоксан-метанол (36 мл-12 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида - 1,4-диоксана (18 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,13 г) в виде светло-желтого порошка.

МС ИЭР пол: 356 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,582 мин (способ A)

Следующие Эталонные примеры 3-6-23-3-6-25 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-6-14 (1) - (2) или Эталонном примере 3-6-22 (2) - (4) или эквивалентным способом, с применением соединения, полученного в Эталонном примере 1-15-13, циклопропилбороновой кислоты, метилбороновой кислоты, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 22-6.

[Таблица 22-6] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-6-26

(1R)-1-(4-Циклопропил-3,5-диметоксифенил)-N-{2-[(1S)-1-фенилэтокси]этил}этан-1-амин гидрохлорид

[Химическая формула 445]

(1) К соединению (1,34 г), полученному в Эталонном примере 1-17-2, добавляют раствор [(1S)-1-фенилэтокси]уксусной кислоты (1,20 г) в N, N-диметилформамиде (30 мл), N, N-диизопропилэтиламин (2,63 мл), и HATU (2,76 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 часов. Воду (30 мл), и смешанный растворитель н-гексан-этилацетат (1:1, 60 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем разделяют на два слоя. Водный слой экстрагируют смешанным растворителем н-гексан/этилацетат (1:1, 60 мл). Органические слои объединяют, промывают 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором последовательно и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10 до только этилацетата) с получением N-[(1R)-1-(4-циклопропил-3,5-диметоксифенил)этил]-2-[(1S)-1-фенилэтокси]ацетамида (2,28 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

(2) В атмосфере азота, комплекс боран-тетрагидрофуран (1 моль/л тетрагидрофуран раствор, 17,8 мл) охлаждают на льду и туда по каплям добавляют раствор соединения (2,28 г), полученного в (1) выше в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают водой, туда по каплям медленно добавляют 2 моль/л хлористоводородной кислоты (3,6 мл), и реакционный раствор перемешивают при 60 градусах в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду и туда добавляют 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (23,8 мл). Реакционный раствор доводят обратно до комнатной температуры и экстрагируют толуолом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=15:85) с получением (1R)-1-(4-циклопропил-3,5-диметоксифенил)-N-{2-[(1S)-1-фенилэтокси]этил}этан-1-амина (1,95 г) в виде бесцветного масла.

(3) Раствор соединения (1,95 г), полученного в (2) выше в этилацетате (19,8 мл) охлаждают на льду, туда добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида-этилацетата (5,95 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют, суспендируют добавлением трет-бутилметилового эфира (10 мл), и этилацетата (5 мл), и концентрируют. Полученный остаток суспендируют добавлением трет-бутилметилового эфира (10 мл), и твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (1,61 г) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 370 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,802 мин (способ B)

Следующие Эталонные примеры 3-6-27-3-6-33 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-6-26 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 1-15-10, Эталонном примере 1-15-12, Эталонных примерах 1-17-3-1-17-4 и Эталонных примерах 2-8-1-2-8-2, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблицах 22-7 22-8.

[Таблица 22-7] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 22-8] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-6-34

(1R)-N-[2-(Бензилокси)этил]-1-(2-хлор-4-циклопропил-3,5-диметоксифенил)этан-1-амин

[Химическая формула 446]

Суспензию соединения (1,50 г), полученный в Эталонном примере 3-6-22 в толуоле (23 мл) охлаждают на льду, туда по каплям добавляют раствор 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (830 мг) в толуоле (15 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. 20% водный раствор аскорбата натрия (12 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают в течение ночи, повышая температуру до комнатной температуры. 5% водный раствор бикарбоната натрия (15 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и разделяют на два слоя. Органический слой последовательно промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия (15 мл), и водой (15 мл), и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=84:16 до только этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г) в виде желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 390 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,798 мин (способ B)

Следующие Эталонные примеры 3-6-35-3-6-37 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-6-15 или Эталонном примере 3-6-34 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 3-4-32, Эталонном примере 3-4-45 и Эталонном примере 3-6-26. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 22-9.

[Таблица 22-9] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-7-1

N-[1-(3,5-Диэтоксифенил)этил]-4-фенилбутан-1-амин

[Химическая формула 447]

Соединение (495 мг), полученное в Эталонном примере 1-14-5 и 4-фенилбутиламин (406 мкл) смешивают, нагревают феном и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Туда добавляют диэтиловый эфир (6,4 мл), и реакционный раствор охлаждают на льду. Туда добавляют метиллитий (1 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 3,06 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют воду и реакционный раствор концентрируют. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (599 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР/ХИАД Мульти пол: 342 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,751 мин (способ E)

Следующие Эталонные примеры 3-7-2-3-7-4 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-7-1 или эквивалентным способом, с применением соединений полученных в Эталонных примерах 1-4-4-1-4-6, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 23-1.

[Таблица 23-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 3-8-1

N-[1-(4-Этокси-1-этил-1H-индазол-6-ил)этил]-4-фенилбутан-1-амин

[Химическая формула 448]

Соединение (100 мг), полученное в Эталонном примере 1-7-6 и 4-фенилбутиламин (73,0 мкл) смешивают и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов снижая давление. Диэтиловый эфир (2,3 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем охлаждают на льду. Туда добавляют метиллитий (1 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 550 мкл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-80:20), и колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=70:30-50:50 и затем только хлороформом до хлороформ:метанол=90:10) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг) в виде светло-оранжевого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 366 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,698 мин (способ B)

Эталонный пример 3-8-2

1-[2-Этокси-6-(этиламино)-4-{1-[(4-фенилбутил)амино]этил}фенил]этан-1-он

[Химическая формула 449]

Эталонный пример 3-8-3

2-Этокси-6-(этиламино)-4-{1-[(4-фенилбутил)амино]этил}бензонитрил

[Химическая формула 450]

Соединение (340 мг), полученное в Эталонном примере 1-7-6 и 4-фенилбутиламин (0,248 мл) смешивают и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа снижая давление. Туда добавляют диэтиловый эфир (7,8 мл), и реакционный раствор охлаждают на льду. Туда добавляют метиллитий (1 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 3,74 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2,5 часов. Воду добавляют в реакционный раствор, который затем концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2-80:20), и препаративной ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений, 1-[2-этокси-6-(этиламино)-4-{1-[(4-фенилбутил)амино]этил}фенил]этан-1-она (7 мг) (Эталонный пример 3-8-2), и 2-этокси-6-(этиламино)-4-{1-[(4-фенилбутил)амино]этил}бензонитрила (8 мг) (Эталонный пример 3-8-3), каждый в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

Эталонный пример 3-8-2

МС ИЭР пол: 383 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,781 мин (способ B)

Эталонный пример 3-8-3

МС ИЭР пол: 366 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,708 мин (способ B)

Эталонный пример 3-8-4

1-(2-Этокси-6-[этил(метил)амино]-4-{1-[(4-фенилбутил)амино]этил}фенил)этан-1-он гидрохлорид

[Химическая формула 451]

(1) С применением соединения (30 мг), полученного в Эталонном примере 3-8-2, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 1-17-1 (1), и трет-бутил {1-[4-ацетил-3-этокси-5-(этиламино)фенил]этил}(4-фенилбутил)карбамат (22 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) К раствору соединения (11 мг), полученного в (1) выше в N, N-диметилформамиде (0,1 мл), добавляют карбонат калия (6,93 мг), и йодметан (8,51 мкл), и реакционный раствор перемешивают при 75°C в течение 17 часов. Туда дополнительно добавляют йодметан (8,51 мкл), и реакционный раствор перемешивают при 75°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор доводят обратно до комнатной температуры и очищают препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил (1-{4-ацетил-3-этокси-5-[этил(метил)амино]фенил}этил)(4-фенилбутил)карбамата (8 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) К раствору соединения (8 мг), полученного в (2) выше в этилацетате (0,5 мл), добавляют 4 моль/л раствора гидрохлорида-этилацетата (0,2 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (8 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 397 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,645 мин (способ B)

Следующий Эталонный пример 3-8-5 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-8-4 или эквивалентным способом, с применением соединения, полученного в Эталонном примере 3-8-2, коммерчески доступного соединения или соединения, полученного синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структура и ЖХМС данные соединения показаны в таблице 24-1.

[Таблица 24-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

1-(2,6-Диэтокси-4-{(1R)-1-[(4-фенилбутил)амино]этил}фенил)этан-1-ол

[Химическая формула 452]

В атмосфере азота, раствор алюмогидрида лития (0,588 г) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждают на льду, туда по каплям добавляют раствор соединения (2,97 г), полученного в Эталонном примере 3-4-1 (2) в тетрагидрофуране (27 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 15 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда по каплям добавляют смешанный растворитель тетрагидрофуран-вода (95:5, 60 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=10:90) с получением указанного в заголовке соединения (3,03 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 386 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,719 мин (способ B)

Следующие Эталонные примеры 3-9-2-3-9-9 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 3-9-1 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 3-1-51, Эталонном примере 3-4-2, Эталонном примере 3-4-21, Эталонном примере 3-4-25, Эталонном примере 3-4-30, Эталонном примере 3-4-28 и Эталонных примерах 3-4-37-3-4-38, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 25-1 - Таблица 25-2.

[Таблица 25-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 25-2] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 4-1-1

Этил 1-амино-3-метилциклобутан-1-карбоксилат трифторацетат

[Химическая формула 453]

(1) В атмосфере азота, бромид метилтрифенилфосфония (0,444 г) нагревают досуха в течение 10 минут снижая давление и туда добавляют тетрагидрофуран (1,6 мл), и трет-бутоксид калия (0,140 г). Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют раствор этил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-оксоциклобутан-1-карбоксилат (200 мг) в тетрагидрофуране (1,6 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10-40:60) с получением этил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метилиденциклобутан-1-карбоксилата (50 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) К раствору соединения (50 мг), полученного в (1) выше в метаноле (3,9 мл), добавляют палладий на угле (100 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через смешанный слой Целита (зарегистрированная торговая марка)-NH силикагель и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-60:40) с получением смеси, содержащей этил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метилциклобутан-1-карбоксилат.

(3) К раствору смеси, полученной в (2) выше в хлороформе (0,98 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (0,150 мл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 10 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (38 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 0,89-1,47 (м, 6 H) 1,90-2,10 (м, 1 H) 2,15-2,81 (м, 4 H) 4,18-4,31 (м, 2 H) 8,10-8,94 (м, 3 H).

Эталонный пример 4-2-1

Этил 1-амино-3-[(пропан-2-ил)окси]циклобутан-1-карбоксилат

[Химическая формула 454]

(1) Раствор этил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-оксоциклобутан-1-карбоксилата (2 г) в этаноле (39 мл) охлаждают на льду и туда добавляют боргидрид натрия (0,588 г). Реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду и туда медленно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (8 мл), и вода (15 мл). Этанол в реакционном растворе отгоняют при пониженном давлении и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только хлороформ до хлороформ:метанол=88:12) с получением этил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксициклобутан-1-карбоксилата (1,94 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) К раствору соединения (100 мг), полученного в (1) выше в ацетонитриле (7,7 мл), добавляют оксид серебра(I) (1,79 г), и 2-йодпропан (385 мкл), и реакционный раствор перемешивают при 70°C в течение 12 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат=96:4-60:40) с получением этил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[(пропан-2-ил)окси]циклобутан-1-карбоксилата (39 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) К раствору соединения (35 мг), полученного в (2) выше в хлороформе (0,58 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (88,9 мкл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (только хлороформ до хлороформ:метанол=80:20) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР/ХИАД Мульти пол: 202 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,213 мин (способ F)

Следующие Эталонные примеры 4-2-2-4-2-3 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 4-2-1 или эквивалентным способом, с применением коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 26-1.

[Таблица 26-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 4-2-4

Этил 3-(ацетокси)-1-аминоциклобутан-1-карбоксилат

[Химическая формула 455]

(1) К раствору соединения (50 мг), полученного в Эталонном примере 4-2-1 (1) в хлороформе (1,9 мл), добавляют N, N-диизопропилэтиламин (0,101 мл), и 4-диметиламинопиридин (2,36 мг), и реакционный раствор охлаждают на льду. Туда добавляют уксусный ангидрид (36,5 мкл), и реакционный раствор перемешивают в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Туда добавляют ледяную воду и проводят экстракцию хлороформом. Органический слой промывают насыщенный водный раствор бикарбоната натрия дважды, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5 до только этилацетата) с получением этил 3-(ацетокси)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутан-1-карбоксилата (41 мг) в виде бесцветного порошка.

(2) С применением соединения (40 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 4-2-1 (3), и указанное в заголовке соединение (60 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 202 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,211 мин (способ B)

Эталонный пример 4-3-1

Этил транс-1-амино-3-этоксициклобутан-1-карбоксилат гидрохлорид

[Химическая формула 456]

Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 17, p. 1982, 2009).

(1) К раствору этил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-оксоциклобутан-1-карбоксилата (15 г) в 1,4-диоксане (30 мл), добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида - 1,4-диоксана (120 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением этил 1-амино-3-оксоциклобутан-1-карбоксилата гидрохлорида (11,0 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) К раствору соединения (200 мг), полученного в (1) выше в толуоле (5,2 мл), добавляют фталевый ангидрид (306 мг), и триэтиламин (288 мкл), и реакционный раствор перемешивают при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Реакционный раствор доводят обратно до комнатной температуры, туда добавляют воду и 1 моль/л хлористоводородной кислоты для доведения pH до 2 и проводят экстракцию этилацетатом дважды. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=50:50) с получением этил 1-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксилат (404 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(3) В атмосфере азота, к раствору соединения (200 мг), полученного в (2) выше в тетрагидрофуране (2 мл), добавляют хлорид цинка (0,5 моль/л тетрагидрофуран раствор, 2,78 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают до -78°C, туда по каплям медленно добавляют литий три-втор-бутилборгидрид (L-Selectride (зарегистрированная торговая марка), 1 моль/л раствор в тетрагидрофуране, 1,04 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 50 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл), и проводят экстракцию этилацетатом дважды. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=50:50) с получением этил транс-1-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)-3-гидроксициклобутан-1-карбоксилата (179 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(4) К раствору соединения (2,0 г), полученного в (3) выше в ацетонитриле (35 мл), добавляют оксид серебра(I) (16 г), и йодэтан (2,8 мл), и реакционный раствор перемешивают при 80°C в течение 24 часов, при комнатной температуре в течение 2 дней, при 80°C в течение 12 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, в которой сочетают Колоночный картридж NH силикагель и колоночный картридж силикагель (н-гексан:этилацетат=95:5-50:50 и затем хлороформ:метанол=90:10) с получением этил транс-1-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)-3-этоксициклобутан-1-карбоксилата (1,38 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,16-1,30 (м, 6 H) 2,76-2,96 (м, 2 H) 3,38-3,51 (м, 2 H) 3,51-3,66 (м, 2 H) 4,05-4,26 (м, 3 H) 7,71-7,79 (м, 2 H) 7,79-7,91 (м, 2 H).

Полученное светло-желтое твердое вещество перекристаллизовывают из этанола с получением одного кристалла, который затем подтверждают как имеющий целевую структуру, представленную ниже, с применением рентгеноструктурного анализа.

[Химическая формула 457]

(5) К раствору соединения (2,00 г), полученного в (4) выше в этаноле (21 мл), добавляют моногидрат гидразина (313 мкл), и реакционный раствор перемешивают при 40°C в течение 1,2 часов. Туда дополнительно добавляют моногидрат гидразина (6,14 мкл), и реакционный раствор перемешивают при 40°C в течение 0,8 часов, при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 6,5 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворенные вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Этанол добавляют к полученному остатку, нерастворенные вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Хлороформ (15 мл), и 1 моль/л хлористоводородной кислоты (12 мл) добавляют к полученному остатку и водный слой промывают хлороформом. Органические слои объединяют и экстрагируют 1 моль/л хлористоводородной кислоты (10 мл). Водные слои объединяют, туда затем добавляют раствор гидроксида натрия (1,4 г) в воде (3,5 мл) для доведения pH до 10 и экстрагируют хлороформом. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением этил транс-1-амино-3-этоксициклобутан-1-карбоксилата (475 мг) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

(6) Раствор соединения (400 мг), полученного в (5) выше в 2 моль/л гидрохлорида-этанола (3,20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют и толуол добавляют к полученному остатку. После концентрации, указанное в заголовке соединение (469 мг) получают в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 188 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,415 мин (способ C)

Следующий Эталонный пример 4-3-2 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 4-3-1 или эквивалентным способом, с применением коммерчески доступного соединения или соединения, полученного синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структура и ЖХМС данные соединения показаны в таблице 27-1.

[Таблица 27-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 4-3-3

Метил транс-1-амино-3-этоксициклобутан-1-карбоксилат гидрохлорид

[Химическая формула 458]

(1) Суспензию соединения (100 мг), полученного в Эталонном примере 4-3-1 в этилацетате (4,5 мл) охлаждают на льду, туда медленно добавляют раствор бикарбоната натрия (308 мг) в воде (3,5 мл), и туда по каплям добавляют бензил хлорформиат (89,0 мкл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Добавлением этилацетат и воды в реакционный раствор, его разделяют на два слоя. Органический слой последовательно промывают 1 моль/л хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=88:12 до только этилацетата) с получением этил транс-1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-этоксициклобутан-1-карбоксилата (124 мг) в виде бесцветного порошка.

(2) К раствору соединения (10,0 г), полученного в (1) выше в метаноле (39 мл), добавляют тетрагидрофуран (39 мл), и a 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (31,1 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Метанол и тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении, водный слой промывают толуолом (30 мл), и затем туда добавляют 4 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой дважды экстрагируют хлороформом (30 мл), и органические слои объединяют, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Толуол (50 мл) добавляют к полученному остатку, с последующей концентрацией, с получением смеси (8,35 г) содержащей транс-1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-этоксициклобутан-1-карбоноую кислоту.

(3) К раствору смеси (2,00 г), полученной в (2) выше в метаноле (2,8 мл), добавляют толуол (17 мл), и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (131 мг), и реакционный раствор перемешивают при 100°C в течение 3 часов, при комнатной температуре в течение ночи и при 100°C в течение 2 часов. Толуол (10 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем последовательно дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (8 мл), и насыщенным солевым раствором (8 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10-20:80) с получением метил транс-1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-этоксициклобутан-1-карбоксилата (1,65 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

(4) К раствору соединения (1,00 г), полученного в (3) выше в метаноле (7,9 мл), добавляют палладий на угле (0,1 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через KC FLOCK (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат=70:30 и затем только хлороформом до хлороформ:метанол=80:20) с получением смеси, содержащей метил транс-1-амино-3-этоксициклобутан-1-карбоксилат.

(5) К смеси, полученной в (4) выше, добавляют раствор 2 моль/л гидрохлорида-метанола (3,15 мл), и реакционный раствор концентрируют. Толуол (10 мл) добавляют к полученному остатку и после концентрации, указанное в заголовке соединение (552 мг) получают в виде бесцветного смолистого вещества.

МС ИЭР пол: 174 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,239 мин (способ C)

Эталонный пример 4-3-4

транс-1-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-3-гидроксициклобутан-1-карбоновая кислота

[Химическая формула 459]

(1) К раствору дипропан-2-ил 3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоксилата (20,0 г) в изопропиловом спирте (52,9 г), добавляют 35% водный раствор гидроксида тетраэтиламмония (30,7 г), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 6 часов и при комнатной температуре в течение 38 часов. Реакционный раствор концентрируют и к остатку добавляют толуол (60 мл), тем самым разделяя на два слоя. Раствор 50% водной лимонной кислоты (23,5 г) добавляют к водному слою для доведения pH до 4 и затем дважды проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают 10% водным раствором сульфата натрия и концентрируют. Толуол добавляют к полученному остатку, и после концентрации, 3,3-диметокси-1-{[(пропан-2-ил)окси]карбонил}циклобутан-1-карбоновую кислоту (13,9 г) получают в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(2) К раствору соединения (4,58 г), полученного в (1) выше в толуоле (47,0 г), добавляют триэтиламин (2,47 г), туда по каплям медленно добавляют раствор дифенилфосфорилазида (5,42 г) в толуоле (17,0 г) при 90°C, и реакционный раствор перемешивают при 90°C в течение 2 часов. Затем, бензиловый спирт (2,42 г) добавляют по каплям в реакционный раствор, который затем перемешивают при той же температуре в течение 7 часов и при комнатной температуре в течение 80 часов. 10% водный раствор карбоната калия (16,6 г) добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют. Органический слой последовательно промывают 10% раствором водной лимонной кислоты и 10% водным раствором сульфата натрия и затем концентрируют с получением смеси (6,71 г), содержащей пропан-2-ил 1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3,3-диметоксициклобутан-1-карбоксилат в виде желтого маслянистого вещества.

(3) К раствору смеси (5,94 г), полученной в (2) выше, в изопропиловом спирте (33,2 г), смешанный раствор концентрированной хлористоводородной кислоты (4,22 г), и воды (4,22 г) добавляют по каплям при комнатной температуре, и реакционный раствор перемешивают при 50°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 22,5 часов. Раствор карбонат калия (3,50 г) в воде (21,3 г) добавляют в реакционный раствор, изопропиловый спирт отгоняют при пониженном давлении и туда добавляют изопропилацетат (37,7 г) для экстракции. Органический слой промывают 10% водным раствором сульфата натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением остатка (4,60 г). Полученный остаток (1,00 г) перекристаллизовывают из смешанного растворителя изопропил ацетат-н-гептан и осадки отфильтровывают с получением пропан-2-ил 1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-оксоциклобутан-1-карбоксилата (0,830 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(4) Раствор боргидрида натрия (0,128 г) в этаноле (3,79 г) охлаждают на льду, туда по каплям добавляют раствор соединения (2,00 г), полученного в (3) выше в этаноле (5,22 г), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2,5 часов. Раствор хлорид аммония (0,530 г) в воде (3,61 г) добавляют в реакционный раствор и этанол отгоняют при пониженном давлении, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 10% водным раствором бикарбоната натрия и 10% водным раствором сульфата натрия и затем концентрируют с получением смеси (1,94 г), содержащий пропан-2-ил транс-1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-гидроксициклобутан-1-карбоксилат в виде бесцветного твердого вещества.

(5) К раствору соединения (1,80 г), полученного в (4) выше в метаноле (5,79 г), добавляют смешанный раствор 8 моль/л водного раствора гидроксида натрия (1,46 мл), и воды (1,46 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17,5 часов. Концентрированную хлористоводородную кислоту (0,607 г) добавляют в реакционный раствор для установки pH до 5,5, и метанол отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду (4,00 г), и концентрированную хлористоводородную кислоту (0,60 г) для установки pH 1,9. Затем, туда добавляют воду (3,00 г), и экстракцию изопропилацетатом проводят дважды. Объединенные органические слои промывают 10% водным раствором сульфата натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением остатка (1,55 г). Полученный остаток (1,13 г) перекристаллизовывают из смешанного растворителя изопропилацетат-н-гептан, и осадки отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (0,710 г) в виде бесцветного твердого вещества.

МС ИЭР пол: 266 [M+H]⁺, 288 [M+Na]⁺.

МС ИЭР отр: 264 [M-H]^-.

Время удержания: 0,539 мин (способ B)

Эталонный пример 4-4-1

Этил цис-1-амино-3-этоксициклобутан-1-карбоксилат гидрохлорид

[Химическая формула 460]

(1) С применением дипропан-2-ил 3-оксоциклобутан-1,1-дикарбоксилата (6,05 г), реакцию и последующую обработку проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 4-2-1 (1), и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10-40:60) с получением дипропан-2-ил 3-гидроксициклобутан-1,1-дикарбоксилата (3,8 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Journal of Organic Chemistry, vol. 82, p. 12863, 2017). К раствору соединения (3,8 г), полученного в (1) выше в изопропиловом спирте (78 мл), добавляют 35% водный раствор гидроксида тетраэтиламмония (7,8 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Туда дополнительно добавляют 35% водный раствор гидроксида тетраэтиламмония (1,1 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют, туда добавляют 10% водный раствор бисульфата натрия (70 мл) чтобы сделать раствор кислым и реакционный раствор затем экстрагируют этилацетатом три раза. Органический слой промывают 10% водным раствором бисульфата натрия (70 мл), и насыщенным солевым раствором (70 мл) последовательно и сушат над безводным сульфатом магния и осушитель отфильтровывают. Фильтрат концентрируют с получением 3-гидрокси-1-{[(пропан-2-ил)окси]карбонил}циклобутан-1-карбоновой кислоты (2,34 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

(3) К соединению (100 мг), полученному в (2) выше и триэтиламину (103 мкл), добавляют трет-бутиловый спирт (466 мкл), толуол (9,9 мл), и дифенилфосфорилазид (117 мкл), и реакционный раствор перемешивают при 100°C в течение 5 часов и при комнатной температуре в течение ночи. 10% водный раствор бисульфата натрия добавляют в реакционный раствор чтобы сделать раствор кислым, и проводят экстракцию этилацетатом три раза. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10-20:80) с получением пропан-2-ил (1s,5s)-3-оксо-2-окса-4-азабицикло[3,1,1]гептан-5-карбоксилата (86,3 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,24-1,37 (м, 6 H) 1,95-2,07 (м, 2 H) 2,65-2,78 (м, 2 H) 4,96-5,03 (м, 1 H) 5,05-5,20 (м, 1 H) 6,17 (шс, 1 H).

Полученный бесцветный порошок перекристаллизовывают из этанола с получением одного кристалла, который подтверждают как имеющий целевую структуру ниже с применением рентгеноструктурного анализа.

[Химическая формула 461]

(4) К смешанному раствору соединения (970 мг), полученного в (3) выше в воде-этаноле (12 мл-6,1 мл), добавляют гидроксид калия (1,37 г), и реакционный раствор перемешивают при 80°C в течение 10 часов. После доведения реакционного раствора обратно до комнатной температуры, этанол отгоняют при пониженном давлении. Водный слой промывают диэтиловым эфиром дважды и затем туда понемногу добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту для нейтрализации. Водный слой концентрируют с получением смеси, содержащей цис-1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновую кислоту.

(5) Раствор смеси, полученной в (4) выше в этаноле (24 мл) охлаждают на льду, туда добавляют тионилхлорид (1,07 мл), и реакционный раствор перемешивают при 70°C в течение 2 часов и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат=60:40 до только этилацетата и затем хлороформ:метанол=95:5-60:40) с получением этил цис-1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоксилата (826 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(6) Смешанный раствор соединения (826 мг), полученного в (5) выше в ацетонитриле-воде (10 мл-10 мл) охлаждают на льду, туда добавляют триэтиламин (3,59 мл), и ди-трет-бутил дикарбонат (2,28 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом три раза. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10 до только этилацетата) с получением этил цис-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксициклобутан-1-карбоксилата (982 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ ч/млн 1,19-1,35 (м, 3 H) 1,35-1,48 (м, 9 H) 2,00-2,15 (м, 2 H) 2,81-2,94 (м, 2 H) 4,09-4,22 (м, 2 H) 4,22-4,34 (м, 1 H).

Полученный бесцветный порошок перекристаллизовывают из смешанного растворителя ацетон-н-гексан с получением одного кристалла, который подтверждают как имеющий целевую структуру ниже с применением рентгеноструктурного анализа.

[Химическая формула 462]

(7) С применением соединения (500 мг), полученного в (6) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 4-3-1 (4), и этил цис-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-этоксициклобутан-1-карбоксилат (487 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(8) К соединению (470 мг), полученного в (7) выше, добавляют 4 моль/л гидрохлорид-этилацетат (2,0 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрируют. Туда, добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида - 1,4-диоксана (2,0 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (336 мг) в виде светло-коричневого порошка.

МС ИЭР/ХИАД Мульти пол: 188 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,375 мин (способ F)

Следующие Эталонные примеры 4-4-2-4-4-3 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 4-4-1 или эквивалентным способом, с применением коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 28-1.

[Таблица 28-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 4-5-1

Метил транс-3-ацетокси-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метилциклобутан-1-карбоксилат

[Химическая формула 463]

(1) К транс-1-амино-3-гидрокси-3-метилциклобутан-1-карбоновой кислоте (200 мг), которую получают способом, описанным в литературе (Journal of Organic Chemistry, vol. 82, p. 12863, 2017), добавляют 2 моль/л раствор гидрохлорида-метанола (0,276 мл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение ночи и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют с получением смеси, содержащей метил транс-1-амино-3-гидрокси-3-метилциклобутан-1-карбоксилат.

(2) К раствору смеси, полученной в (1) выше в ацетонитриле (2,8 мл), добавляют триэтиламин (96,0 мкл), и ди-трет-бутил дикарбонат (90,2 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и экстрагируют хлороформом. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением смеси, содержащей метил транс-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидрокси-3-метилциклобутан-1-карбоксилат.

(3) С применением смеси, полученной в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 4-2-4 (1), и указанное в заголовке соединение (5 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,39-1,54 (м, 12 H) 1,99 (с, 3 H) 2,28-2,43 (м, 2 H) 2,85-3,00 (м, 2 H) 3,68 (с, 3 H).

Эталонный пример 4-6-1

Метил 1-ацетил-3-аминоазетидин-3-карбоксилат

[Химическая формула 464]

(1) С применением гидрохлорида метил 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]азетидин-3-карбоксилата (100 мг), реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 4-2-4 (1), и метил 1-ацетил-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]азетидин-3-карбоксилат (79 мг) получают в виде бесцветного порошка.

(2) С применением соединения (74 мг), полученного в (1) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 4-2-1 (3), и указанное в заголовке соединение (42 мг) получают в виде желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР пол: 173 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,209 мин (способ C)

Следующие Эталонные примеры 4-6-2-4-6-3 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 4-6-1 или эквивалентным способом, с применением коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 29-1.

[Таблица 29-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 4-7-1

Этил 1-амино-3-(пирролидин-1-ил)циклобутан-1-карбоксилат

[Химическая формула 465]

(1) К раствору этил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-оксоциклобутан-1-карбоксилата (100 мг) в хлороформе (2,0 мл), добавляют пирролидин (48,7 мкл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (247 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют хлороформом, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5 и затем только хлороформом до хлороформа:метанола=80:20) с получением этил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(пирролидин-1-ил)циклобутан-1-карбоксилата (130 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) К соединению (93,0 мг), полученного в (1) выше, добавляют 2 моль/л раствора гидрохлорида-этанола (0,744 мл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 29 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (64 мг).

МС ИЭР пол: 213 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,329 мин (способ C)

Следующие Эталонные примеры 4-7-2-4-7-3 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 4-7-1 или эквивалентным способом, с применением коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 30-1.

[Таблица 30-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 4-8-1

Дибензил (1-аминоциклопентил)фосфонат

[Химическая формула 466]

(1) К раствору дибензилфосфита (500 мг), циклопентанона (0,160 г), бензгидриламина (0,349 г) в ацетонитриле (9,5 мл), добавляют хлорид висмута(III) (60,1 мг), и реакционный раствор перемешивают при 100°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. Реакционный раствор фильтруют через Целит (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=70:30) с получением дибензил {1-[(дифенилметил)амино]циклопентил}фосфоната (301 мг) в виде коричневого маслянистого вещества.

(2) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (Organic Letters, vol. 1, p. 1395, 1999). К раствору соединения (300 мг), полученного в (1) выше в толуоле (2 мл), добавляют молекулярные сита 4Å (300 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляют 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (0,146 г), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 3 часов закрывая от света. Туда дополнительно добавляют 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (66,6 мг), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 2 часов закрывая от света. Реакционный раствор фильтруют через слой NH силикагеля и фильтрат концентрируют.

(3) К раствору смеси, полученной в (2) выше в диэтиловом эфире (2 мл), добавляют 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты (2 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и при 40°C в течение 2 часов. Диэтиловый эфир добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют водой. Водный слой концентрируют, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию хлороформом. Органический слой концентрируют с получением дибензил (1-аминоциклопентил)фосфоната (20,2 мг) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

МС ИЭР/ХИАД Мульти пол: 346 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,934 мин (способ F)

Эталонный пример 4-9-1

1-[2-(Трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил]циклопропан-1-амин

[Химическая формула 467]

(1) К смешанному раствору гидрохлорида 1-аминоциклопропанкарбонитрила (2,81 г) в 1,4-диоксане-воде (59 мл-30 мл), добавляют карбонат калия (9,83 г), и реакционный раствор охлаждают на льду. Туда добавляют аллилхлорформиат (2,76 мл), и реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. При той же температуре, туда добавляют 2 моль/л хлористоводородной кислоты и воду для установки pH до 8 и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только хлороформ до хлороформ:метанол=90:10) с получением проп-2-ен-1-ил (1-цианоциклопропил)карбамат (3,86 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) К раствору соединения (3,86 г), полученного в (1) выше в N, N-диметилформамиде (39 мл), добавляют хлорид аммония (1,74 г), и азид натрия (2,11 г), и реакционный раствор перемешивают при 120°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют 2 моль/л хлористоводородной кислоты (17,4 мл) для доведения pH до 3 и проводят экстракцию этилацетатом три раза. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором последовательно и концентрируют с получением смеси (10,3 г) содержащий проп-2-ен-1-ил [1-(2H-тетразол-5-ил)циклопропил]карбамат.

(3) Раствор смеси (10,3 г), полученной в (2) выше в тетрагидрофуране (116 мл) охлаждают на льду, туда добавляют триэтиламин (9,71 мл), и тритилхлорид (7,12 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=60:40) с получением проп-2-ен-1-ил {1-[2-(трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил]циклопропил}карбамата (5,45 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(4) К раствору соединения (5,45 г), полученного в (3) выше в тетрагидрофуране (121 мл), добавляют 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (2,07 г), и реакционный раствор дегазируют при пониженном давлении. Туда добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,697 г), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем экстрагируют этилацетатом три раза. Органический слой промывают смешанным раствором насыщенного солевого раствора-насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (2:1), и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=99:1-92:8), и NH колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-60:40) с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 1,00-1,13 (м, 4 H) 6,96-7,08 (м, 6 H) 7,34-7,44 (м, 9 H).

Следующие Эталонные примеры 4-9-2-4-9-3 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 4-9-1 или эквивалентным способом, с применением соединения, полученного в Эталонном примере 4-3-2, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 31-1.

[Таблица 31-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

ЯМР данные Эталонных примеров 4-9-2-4-9-3 показаны ниже.

Эталонный пример 4-9-2

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 2,75-2,89 (м, 2 H) 3,21-3,38 (м, 2 H) 7,05-7,12 (м, 6 H) 7,28-7,42 (м, 9 H).

Эталонный пример 4-9-3

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 2,41-2,63 (м, 4 H) 3,26 (с, 3 H) 4,06-4,35 (м, 1 H) 6,91-7,63 (м, 15 H).

Эталонный пример 4-10-1

1-(1-Бензил-1H-тетразол-5-ил)-3,3-дифторциклобутан-1-амин гидрохлорид

[Химическая формула 468]

(1) С применением 1-амино-3,3-дифторциклобутан-1-карбоновой кислоты (1,03 г), реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 4-5-1 (2), и 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3,3-дифторциклобутан-1-карбоновую кислоту получают в виде бесцветного твердого вещества.

(2) К раствору соединения полученного в (1) выше в хлороформе (15 мл), добавляют N, N-диизопропилэтиламин (3,55 мл), и хлорид аммония (0,509 г), реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют HATU (3,88 г), и N, N-диметилформамид (4 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Проводят экстракцию этилацетатом, и органический слой промывают водой и концентрируют. Полученный остаток суспендируют добавлением этилацетата (7 мл), и н-гексана (10 мл) при 60°C и туда добавляют хлороформ (5 мл), и н-гексан (60 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и твердое вещество отфильтровывают с получением трет-бутил (1-карбамоил-3,3-дифторциклобутил)карбамата (905 мг) в виде бесцветного порошка.

(3) Суспензию соединения (300 мг), полученного в (2) выше в хлороформе (4,0 мл) охлаждают на льду, туда добавляют пиридин (0,484 мл), и п-толуолсульфонилхлорид (0,457 г), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляют в реакционный раствор, который затем разделяют на два слоя. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=50:50) с получением трет-бутил (1-циано-3,3-дифторциклобутил)карбамата (163 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(4) С применением соединения (490 мг), полученного в (3) выше, реакцию и последующую обработку проводят в соответствии со способом, описанным в Эталонном примере 4-9-1 (2), и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только хлороформ до хлороформ:метанол=80:20) с получением трет-бутил [3,3-дифтор-1-(1H-тетразол-5-ил)циклобутил]карбамата (1,02 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(5) Раствор соединения (1,02 г), полученного в (4) выше в ацетоне (5,8 мл) охлаждают на льду, туда добавляют карбонат калия (0,478 г), и бензилбромид (0,246 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Нерастворенные в реакционном растворе частицы отфильтровывают с последующей концентрацией. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только н-гексан до н-гексана:этилацетата=60:40) с получением смеси (652 мг) трет-бутил [1-(1-бензил-1H-тетразол-5-ил)-3,3-дифторциклобутил]карбамата и его региоизомера в виде бесцветного твердого вещества.

(6) К раствору соединения (652 мг), полученного в (5) выше в хлороформе (3,6 мл), добавляют 4 моль/л раствор гидрохлорида - 1,4-диоксана (1,78 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Суспензию концентрируют, туда добавляют хлороформ и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (441 мг) в виде бесцветного порошка.

МС ИЭР пол: 266 [M+H]⁺.

Время удержания: 0,318 мин (способ B)

Следующий Эталонный пример 4-10-2 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 4-10-1 или эквивалентным способом, с применением коммерчески доступного соединения или соединения, полученного синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структура и ЖХМС данные соединения показаны в таблице 32-1.

[Таблица 32-1] Эталонный пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Эталонный пример 4-11-1

трет-бутил 1-амино-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксилат

[Химическая формула 469]

(1) Раствор 1-амино-3,3-дифторциклобутан-1-карбоновой кислоты (1,00 г), и карбоната натрия (2,10 г) в воде (22 мл) охлаждают на льду, туда медленно добавляют раствор бензилхлорформиата (1,03 мл) в 1,4-диоксане (6,62 мл), и реакционный раствор перемешивают в течение 12 часов постепенно повышая температуру до комнатной температуры. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют бензил хлорформиат (0,47 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавлением воды и диэтилового эфира в реакционный раствор, его разделяют на два слоя. Водный слой охлаждают на льду, туда добавляют 1 моль/л хлористоводородной кислоты для установки pH 1 и проводят экстракцию этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют с получением смеси (1,69 г) содержащей 1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3,3-дифторциклобутан-1-карбоновую кислоту.

(2) Настоящую реакцию проводят со ссылкой на способ, описанный в литературе (WO 2009/070485 A1). Раствор смеси (1,69 г), полученной в (1) выше, трет-бутилового спирта (675 мкл), и 4-диметиламинопиридина (362 мг) в хлороформе (20 мл) охлаждают на льду, туда добавляют EDC (1,25 г), и реакционный раствор перемешивают в течение ночи постепенно повышая температуру до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=95:5-60:40) с получением трет-бутил 1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксилата (708 мг) в виде бесцветного порошка.

(3) К раствору соединения (200 мг), полученного в (2) выше в метаноле (1,5 мл), добавляют палладий на угле (20,0 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через KC FLOCK (зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрируют. Метанол добавляют к полученному остатку, нерастворенные вещества отфильтровывают и фильтрат затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (92,0 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 1,50 (шс, 9 H) 2,46-2,56 (м, 2 H) 3,06-3,16 (м, 2 H).

Следующие Эталонные примеры 4-11-2 to 4-11-3 синтезируют способом, описанным в Эталонном примере 4-11-1 или эквивалентным способом, с применением соединения, полученного в Эталонном примере 4-3-3 (1), коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры, ЯМР данные и ЖХМС данные соединений показаны в таблице 32-2 -таблице 32-3.

[Таблица 32-2] Эталонный пример № Структурная формула Аналитические данные 4-11-2 ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ -ч/млн 1,47-1,54 (м, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 3,79 (с, 6Н), 4,28-4,38 (с, 1Н), 6,82 (с, 2Н), 8,39 (шс, 3Н)

Пример 1-1

N-{[(1R)-1-(4-Ацетил-3,5-диэтоксифенил)этил](4-фенилбутил)карбамоил}-2-метилаланин

[Химическая формула 470]

(1) К раствору этил 2-метилаланината гидрохлорида (13,0 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляют N, N-диизопропилэтиламин (72,6 мкл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют раствор 4-нитрофенилхлорформиата (15,6 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Туда добавляют соединение (25 мг), полученное в Эталонном примере 3-4-1 и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 2 часов.

(2) 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (595 мкл), и метанол (1 мл) добавляют в реакционный раствор of (1) выше, который затем перемешивают при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют, и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (26,2 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ ч/млн 1,29-1,37 (м, 6 H) 1,40-1,55 (м, 13 H) 2,41 (с, 3 H) 2,46-2,60 (м, 2 H) 2,86-3,02 (м, 1 H) 3,04-3,18 (м, 1 H) 3,96-4,11 (м, 4 H) 5,34-5,42 (м, 1 H) 6,57 (с, 2 H) 7,08-7,16 (м, 3 H) 7,16-7,28 (м, 2 H).

МС ИЭР/ХИАД Мульти пол: 513 [M+H]⁺.

МС ИЭР/ХИАД Мульти отр: 511 [M-H]^-.

Время удержания: 0,816 мин (способ D)

Следующие примеры 1-2-1-15 синтезируют способом, описанным в Примере 1-1 или эквивалентным способом, с применением соединений полученных в Эталонных примерах 3-1-1-3-1-2 и Эталонном примере 3-4-4, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 33-1 - таблице 33-3.

[Таблица 33-1] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 33-2] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 33-3] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Пример 1-16

1-({[(1R)-1-(4-Ацетил-3,5-диэтоксифенил)этил](4-фенилбутил)карбамоил}амино)циклопропан-1-карбоновая кислота

[Химическая формула 471]

С применением этил 1-аминоциклопропан-1-карбоксилата гидрохлорида (17,8 мг), и соединения (30 мг), полученного в Эталонном примере 3-4-1, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Примере 1-1, и указанное в заголовке соединение (32 мг) получают в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ ч/млн 1,01-1,10 (м, 2 H) 1,26-1,39 (м, 6 H) 1,39-1,57 (м, 9 H) 2,41 (с, 3 H) 2,47-2,56 (м, 2 H) 2,83-2,92 (м, 1 H) 3,03-3,14 (м, 1 H) 3,99-4,10 (м, 4 H) 5,43-5,50 (м, 1 H) 6,60 (с, 2 H) 7,08-7,16 (м, 3 H) 7,17-7,26 (м, 2 H).

МС ИЭР пол: 511 [M+H]⁺, 533 [M+Na]⁺.

МС ИЭР отр: 509 [M-H]^-.

Время удержания: 0,841 мин (способ A)

Следующие примеры 1-17 to 1-20 синтезируют способом, описанным в Примере 1-1 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонных примерах 3-4-1-3-4-5, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 34-1.

[Таблица 34-1] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Пример 1-21

Пример 1-22

1-{[{(1R)-1-[3,5-Диэтокси-4-(1-гидроксиэтил)фенил]этил}(4-фенилбутил)карбамоил]амино}циклобутан-1-карбоновая кислота

[Химическая формула 472]

(1) К раствору метил 1-аминоциклобутан-1-карбоксилата гидрохлорида (32,9 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл), добавляют N, N-диизопропилэтиламин (0,173 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. 4-Нитрофенилхлорформиат (40,1 мг) добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор соединения (54,7 мг), полученный в Эталонном примере 3-9-1 в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при 60°C в течение 2 часов и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на NH силикагеле (только н-гексан до только этилацетата) с получением метил 1-{[{(1R)-1-[3,5-диэтокси-4-(1-гидроксиэтил)фенил]этил}(4-фенилбутил)карбамоил]амино}циклобутан-1-карбоксилата (72,1 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (72,1 мг), полученное в (1) выше разделяют на оптические изомеры с применением препаративной ВЭЖХ, оборудованной хиральной колонкой. Изомер с более коротким временем удержания (Пример 1-21 (2)) (35,5 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества, и изомер с более длинным временем удержания (Пример 1-22 (2)) (39,7 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) К раствору Примера 1-21 (2) (35,5 мг), полученного в (2) выше в метаноле (1 мл), добавляют 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор очищают препаративной ВЭЖХ и сушат вымораживанием с получением одного оптического изомера указанного в заголовке соединения (Пример 1-21) (19,3 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ ч/млн 1,32-1,56 (м, 16 H) 1,88-2,06 (м, 2 H) 2,18-2,28 (м, 2 H) 2,45-2,54 (м, 2 H) 2,55-2,66 (м, 2 H) 2,84-2,94 (м, 1 H) 3,07-3,16 (м, 1 H) 4,01-4,12 (м, 4 H) 4,57 (шс, 1 H) 5,27-5,35 (м, 1 H) 5,35-5,43 (м, 1 H) 6,57 (с, 2 H) 7,06-7,17 (м, 3 H) 7,17-7,27 (м, 2 H).

МС ИЭР пол: 509 [M-OH]⁺, 549 [M+Na]⁺.

МС ИЭР отр: 525 [M-H]^-.

Время удержания: 0,936 мин (способ A)

(4) С применением Примера 1-22 (2) (39,7 мг), полученного в (2) выше, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в (3) выше, и другой оптический изомер указанного в заголовке соединения (Пример 1-22) (18,9 мг) получают в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ ч/млн 1,30-1,55 (м, 16 H) 1,87-2,08 (м, 2 H) 2,18-2,30 (м, 2 H) 2,43-2,54 (м, 2 H) 2,54-2,65 (м, 2 H) 2,85-2,95 (м, 1 H) 3,05-3,15 (м, 1 H) 3,94-4,18 (м, 4 H) 4,57 (шс, 1 H) 5,27-5,35 (м, 1 H) 5,35-5,42 (м, 1 H) 6,57 (с, 2 H) 7,07-7,15 (м, 3 H) 7,18-7,26 (м, 2 H).

МС ИЭР пол: 509 [M-OH]⁺, 549 [M+Na]⁺.

МС ИЭР отр: 525 [M-H]^-.

Время удержания: 0,931 мин (способ A)

Следующие примеры 1-23-1-29 синтезируют способом, описанным в Примере 1-1 или эквивалентным способом, с применением соединений полученных в Эталонных примерах 3-1-3-3-1-6 и Эталонных примерах 3-4-3-3-4-5, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 35-1 - таблице 35-2.

[Таблица 35-1] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 35-2] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Пример 1-30

1-({[(1R)-1-(4-Ацетил-3,5-диэтоксифенил)этил](4-фенилбутил)карбамоил}амино)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоновая кислота

[Химическая формула 473]

(1) С применением метил 1-амино-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксилата гидрохлорида (328 мг), и соединения (смеси, содержащей 624 мг в теоретическом количестве), полученного в Эталонном примере 3-1-6, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Примере 1-21 (1), и метил 1-({[1-(4-ацетил-3,5-диэтоксифенил)этил](4-фенилбутил)карбамоил}амино)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксилат (443 мг) получают в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) Соединение (443 мг), полученное в (1) выше разделяют на оптические изомеры с применением препаративной ВЭЖХ, оборудованной хиральной колонкой. Изомер с более коротким временем удержания (Пример 1-30 (2)-1) (180 мг) получают в виде бесцветного аморфного вещества, и изомер с более длинным временем удержания (Пример 1-30 (2)-2) (181 мг) получают в виде бесцветного аморфного вещества.

(3) К смешанному раствору Примера 1-30 (2)-1 (180 мг), полученного в (2) выше в метаноле-тетрагидрофурана (3 мл-3 мл), добавляют 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (3 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=50:50 до только этилацетата и затем только хлороформом до хлороформ:метанол=80:20) с получением указанного в заголовке соединения (154 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 1,21-1,29 (м, 6 H) 1,35-1,52 (м, 7 H) 2,33 (с, 3 H) 2,65-3,24 (м, 8 H) 3,94-4,09 (м, 4 H) 5,26-5,36 (м, 1 H) 6,52 (с, 2 H) 7,09-7,20 (м, 3 H) 7,21-7,30 (м, 2 H) 12,68 (шс, 1 H).

МС ИЭР пол: 561 [M+H]⁺, 583 [M+Na]⁺.

МС ИЭР отр: 559 [M-H]^-.

Время удержания: 1,233 мин (способ B)

Пример 1-31

1-({[(1S)-1-(4-Ацетил-3,5-диэтоксифенил)этил](4-фенилбутил)карбамоил}амино)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоновая кислота

[Химическая формула 474]

С применением соединения (181 мг), полученного в Пример 1-30 (2)-2, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Примере 1-30 (3), и указанное в заголовке соединение (154 мг) получают в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 1,20-1,29 (м, 6 H) 1,40-1,48 (м, 7 H) 2,33 (с, 3 H) 2,64-3,22 (м, 8 H) 3,94-4,08 (м, 4 H) 5,27-5,37 (м, 1 H) 6,52 (с, 2 H) 7,07-7,18 (м, 3 H) 7,19-7,28 (м, 2 H) 12,70 (шс, 1 H).

МС ИЭР пол: 561 [M+H]⁺, 583 [M+Na]⁺.

МС ИЭР отр: 559 [M-H]^-.

Время удержания: 1,228 мин (способ B)

Следующие примеры 1-32-1-39 синтезируют способом, описанным в Примере 1-1 или Примере 1-21 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонных примерах 3-1-7-3-1-10, Эталонном примере 3-2-2, Эталонном примере 3-3-1 и Эталонном примере 3-9-1, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблицах 36-1-36-2. Необходимо отметить, что Пример 1-35 (изомер с более коротким временем удержания), и Пример 1-36 (изомер с более длинным временем удержания) являются оптически активными соединениями.

[Таблица 36-1] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 36-2] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Пример 1-40

1-({[1-(4-Карбамоил-3,5-диэтоксифенил)этил](4-фенилбутил)карбамоил}амино)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоновая кислота

[Химическая формула 475]

(1) К раствору соединения (34,8 мг), полученного в Эталонном примере 1-12-1 в хлороформе (1 мл), добавляют 4-фенилбутиламин (19,6 мг), и уксусную кислоту (1,58 мкл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют триацетоксиборгидрид натрия (44,0 мг), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и проводят экстракцию хлороформом. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют с получением смеси, содержащей 2,6-диэтокси-4-{1-[(4-фенилбутил)амино]этил}бензамида в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) К раствору метил 1-амино-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксилата гидрохлорида (27,9 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл), добавляют N, N-диизопропилэтиламин (121 мкл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (27,9 мг), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют раствор смеси, полученной в (1) выше в тетрагидрофуране (1,5 мл), и реакционный раствор перемешивают при 60°C в течение 4 часов и при комнатной температуре в течение ночи.

(3) Метанол (1,4 мл), и 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл) добавляют в реакционный раствор, который затем перемешивают при 60°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор концентрируют, и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (17,1 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 1,21-1,28 (м, 6 H) 1,36-1,59 (м, 7 H) 2,71-3,21 (м, 8 H) 3,93-4,02 (м, 4 H) 5,28-5,36 (м, 1 H) 6,49 (с, 2 H) 7,13-7,30 (м, 5 H) 8,33 (с, 1 H) 8,78 (с, 1 H).

МС ИЭР пол: 562 [M+H]⁺, 584 [M+Na]⁺.

МС ИЭР отр: 560 [M-H]^-.

Время удержания: 0,976 мин (способ B)

Следующие примеры 1-41-1-45 синтезируют способом, описанным в Примере 1-1 или Примере 1-30 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 3-1-2 и Эталонных примерах 3-1-11-3-1-12, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 37-1. Необходимо отметить, что Пример 1-44 (изомер с более коротким временем удержания), и Пример 1-45 (изомер с более длинным временем удержания) являются оптически активными соединениями.

[Таблица 37-1] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Пример 1-46

Натрий 1-({[(1R)-1-(4-циклопропил-3,5-диэтоксифенил)этил](4-фенилбутил)карбамоил}амино)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксилат

[Химическая формула 476]

(1) С применением метил 1-амино-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксилат гидрохлорида (72,0 мг), и соединения (смеси, содержащей 136 мг в теоретическом количестве), полученного в Эталонном примере 3-4-3, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Примере 1-21 (1), и метил 1-({[(1R)-1-(4-циклопропил-3,5-диэтоксифенил)этил](4-фенилбутил)карбамоил}амино)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксилат (124 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) К смешанному раствору соединения (124 мг), полученного в (1) выше в метаноле-тетрагидрофуране (2,2 мл-2,2 мл), добавляют 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (2,2 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=70:30 до только этилацетата и затем только хлороформом до хлороформ:метанол=80:20), и препаративной ВЭЖХ с получением 1-({[(1R)-1-(4-циклопропил-3,5-диэтоксифенил)этил](4-фенилбутил)карбамоил}амино)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоновой кислоты (74,9 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

(3) К раствору соединения (74,9 мг), полученного в (2) выше в тетрагидрофуране (536 мкл), добавляют 0,1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (1,34 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (77,4 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 0,65-0,73 (м, 2 H) 0,97-1,06 (м, 2 H) 1,26-1,31 (м, 6 H) 1,34-1,46 (м, 7 H) 1,84-1,93 (м, 1 H) 2,44-2,49 (м, 2 H) 2,77-3,19 (м, 6 H) 3,88-3,98 (м, 4 H) 5,25-5,37 (м, 1 H) 6,43 (с, 2 H) 6,90 (с, 1 H) 7,09-7,16 (м, 3 H) 7,20-7,28 (м, 2 H).

МС ИЭР пол: 559 [M+H]⁺, 581 [M+Na]⁺.

МС ИЭР отр: 557 [M-H]^-.

Время удержания: 1,087 мин (способ A)

Следующие примеры 1-47-1-49 синтезируют способом, описанным в Примере 1-1 или Примере 1-46 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 3-1-13, Эталонном примере 3-3-2 и Эталонном примере 3-4-6, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблице 38-1.

[Таблица 38-1] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ

Пример 1-50

1-{[{1-[3,5-Диэтокси-4-(гидроксиметил)фенил]этил}(4-фенилбутил)карбамоил]амино}-3,3-дифторциклобутан-1-карбоновая кислота

[Химическая формула 477]

(1) С применением метил 1-амино-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксилата гидрохлорида (28,7 мг), и соединения (смеси, содержащей 45,3 мг в теоретическом количестве), полученного в Эталонном примере 3-1-14, реакцию проводят в соответствии со способом, описанным в Примере 1-21 (1), и метил 1-{[(1-{4-[(ацетокси)метил]-3,5-диэтоксифенил}этил)(4-фенилбутил)карбамоил]амино}-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксилат (63,3 мг) получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) К раствору соединения (63,3 мг), полученного в (1) выше в метаноле-тетрагидрофуране (1 мл-1 мл), добавляют 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (1 мл), и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают на льду, туда добавляют уксусную кислоту (35,9 мкл), и проводят экстракцию хлороформом три раза. Органический слой фильтруют через разделитель фаз и концентрируют. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (17,3 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ ч/млн 1,34-1,43 (м, 6 H) 1,43-1,52 (м, 7 H) 2,44-2,53 (м, 2 H) 2,78-2,93 (м, 3 H) 3,05-3,26 (м, 3 H) 4,00-4,10 (м, 4 H) 4,67 (с, 2 H) 5,35-5,46 (м, 1 H) 6,55 (с, 2 H) 7,04-7,16 (м, 3 H) 7,16-7,26 (м, 2 H).

МС ИЭР пол: 531 [M-OH]⁺.

Время удержания: 0,838 мин (способ A)

Следующие примеры 1-51 to 1-61 синтезируют способом, описанным в Примере 1-1 или Примере 1-40 или эквивалентным способом, с применением соединений, полученных в Эталонном примере 1-11-3, Эталонном примере 2-1-1, Эталонном примере 3-1-10, Эталонных примерах 3-1-15-3-1-23 и Эталонном примере 3-9-1, коммерчески доступных соединений или соединений, полученных синтезом согласно способам, описанным в литературе или эквивалентными способами. Структуры и данные ЖХМС соединений показаны в таблицах 39-1-39-3.

[Таблица 39-1] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 39-2] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ [Таблица 39-3] Пример № Структурная формула МС пол m/z
МС отр m/z Время удержания (мин) Способ