Способ получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты Российский патент 2023 года по МПК C07C227/00 C07C221/00 C07C229/36 A61K31/195 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения жирноароматических α-аминокислот, в частности к способу получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты. Левовращающий энантиомер данной аминокислоты (леводопа) является действующим веществом многих лекарственных препаратов для лечения паркинсонизма, а также используется как препарат сравнения при разработке новых лекарственных средств, обладающих противопаркинсонической активностью. Помимо этого, 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановая кислота является исходным веществом для производства синтетического меланина и меланиноподобных материалов, с успехом применяющихся в качестве темных пигментов в косметологии и эстетической медицине, а также иммуномодуляторов и компонентов покрытий, защищающих от некоторых опасных видов электромагнитного излучения.

Известен способ получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты (Plos One (2016), 11(10), 1-20), использующий гидроксилирование тирозина с помощью молекулярного кислорода в присутствии фермента тирозиназы и аскорбиновой кислоты. Недостатком данного способа является зависимость выхода 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты от условий проведения процесса (температурный режим, скорость подачи кислорода, рН и т.д.), что приводит к необходимости тщательного подбора этих условий и вызывает сложности их воспроизведения при масштабировании процесса.

Известен способ получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты (RU 2326946) путем биотехнологической переработки культур корневых волосков beta vulgaris. Общим недостатком биотехнологического способа получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты является низкий выход 0,03% и многостадийный процесс выделения продукта.

Известен способ получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты (Synthetic Communications (1976), 6(3), 227-235), использующий обработку 3,4-дигидроксибензальдегида ацетилглицином с последующим последовательным восстановительным аммонолизом и гидролизом. К недостаткам данного метода относится необходимость использования дорогостоящего катализатора гидрирования, специального оборудования для проведения синтезов при повышенном давлении и низкий общий выход продукта менее 50%.

В известном способе получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты (Organic & Biomolecular Chemistry (2020), (23), 4439-4446) 3,4-диметоксибензиловый спирт через образование 3,4-диметоксибензилбромида превращают в 1-(трет-бутил)-3-этил-2-(3,4-диметоксибензил)малонат. Затем этот эфир подвергают действию O-трет-бутил-N-гидроксикарбамата, полученное вещество обрабатывают основанием с образованием трет-бутил2-((третбутилгидроксикарбонил)амино)-3-(3,4-диметоксифенил)пропаноата, который при гидролизе превращается в 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановую кислоту. Существенным недостатком данного способа является пятистадийное последовательное превращение, что не позволяет повысить общий выход 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты более 30%. Кроме того, в синтезе используется коммерчески недоступный O-трет-бутил-N-гидроксикарбамат.

Известен способ получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты (Synthesis (2014), 47(1), 113-123), использующий последовательную обработку 3,4-метилендиоксибензальдегида метилакрилатом и ацетилхлоридом с последующим последовательным восстановлением боргидридом натрия и озонолизом. Полученный метиловый эфир (3,4-метилендиоксифенил)пировиноградной кислоты последовательно обрабатывают гидроксиламином и хлоридом молибдена(V), затем образовавшийся метиловый эфир 2-амино-3-(3,4-метилендиоксифенил)пропановой кислоты обрабатывают раствором соляной кислоты при 100°С. Существенными недостатками данного способа являются семистадийное последовательное превращение, что не позволяет повысить общий выход 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты более 15%, а также необходимость использования токсичного и взрывоопасного озона и коммерчески малодоступного хлорида молибдена(V).

В известном способе получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты (Journal of the American Chemical Society (1948), 70(2), 693-694) 3,4-метилендиоксибензилхлорид сначала обрабатывают натрацетоуксусным эфиром, а затем органическим нитритом в кислой среде, водородом с использованием палладиевого катализатора и йодистоводородной кислотой. Общий выход 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты составил 56%. Существенными недостатками данного подхода является необходимость применения чрезвычайно токсичных органических нитритов, замещенного бензилхлорида - сильного лакриматора, а также использование дорогостоящего катализатора гидрирования.

Известен способ получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты (Journal of the Chemical Society (1914), 105, 1152-1155), использующий последовательную обработку 3,4-метилендиоксибензилбромида фталимидомалоновым эфиром в основных условиях и соляной кислотой в герметичном сосуде при 175°С в течение 2 ч. Выход 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты не указан. Недостатками этого способа являются необходимость использования замещенного бензилбромида - сильного лакриматора, специального оборудования для проведения синтезов при повышенном давлении в изохорных условиях, а также использование коммерчески малодоступного фталимидомалонового эфира, который приводит к образованию значительного количества побочных продуктов.

Известен способ получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты (US 4962223), использующий обработку (3,4-диметоксифенил)ацетальдегида смесью циановодорода с аммиаком с последующим кислотным гидролизом с общим выходом 55%. Недостатком способа получения является использование высокотоксичного газообразного циановодорода, что требует специального оборудования, средств защиты и опытного персонала. Кроме того, (3,4-диметоксифенил)ацетальдегид - химически нестабильное соединение, не хранится и должно быть использовано непосредственно после получения. Это обуславливает коммерческую недоступность (3,4-диметоксифенил)ацетальдегида, накладывает ограничения на производственный процесс получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты, увеличивает количество стадий и снижает ее общий выход до 29%.

Известен способ получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты (US 4005127), использующий обработку ванилина ацетилглицином при нагревании в уксусном ангидриде в присутствии гидроксида натрия с последующим кипячением в водном растворе ацетона, затем восстановлением молекулярным водородом в присутствии комплексного соединения родия в автоклаве и обработкой концентрированной бромистоводородной кислотой с общим выходом не более 39%. Недостатками способа являются низкий общий выход 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты, что существенно снижает эффективность способа в целом, не указаны выходы промежуточных стадий, что вызывает определенные трудности при оценке эффективности данного способа, а также необходимость использования дорогостоящего катализатора гидрирования, специального оборудования для проведения синтезов при повышенном давлении. Кроме того, при обработке ванилина расходуется избыточное количество уксусного ангидрида, что приводит к его перерасходу.

Известен способ получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты (SU 422727) - прототип, использующий обработку вератрового альдегида дикетопиперазином с последующим последовательным восстановлением йодистым водородом в присутствии красного фосфора и электродиализом в инертной атмосфере с общим выходом 54%. К недостаткам данного способа относятся дороговизна и малодоступность реагентов: высокая стоимость йодистоводородной кислоты, а красный фосфор является труднодоступным. Кроме того, недостатками способа получения являются необходимость использования токсичного красного фосфора и электродиализа, что требует специального оборудования, средств защиты и усложняет промышленную реализацию способа. При этом йодистоводородная кислота - химически нестабильное соединение, не хранится и должно быть использовано непосредственно после получения. Это накладывает ограничения на производственный процесс получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты.

Задача изобретения - получение 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты простым и эффективным способом с использованием минимальных количеств коммерчески доступных и нетоксичных реагентов.

Поставленная задача решена тем, что в способе получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты используют обработку вератрового альдегида гиппуровой кислотой в присутствии ацетата натрия с последующей последовательной обработкой водным раствором гидроксида натрия в присутствии сплава Ренея и концентрированной бромистоводородной кислотой с общим выходом 60%.

Проведение реакций осуществляют стандартным способом в приборе с обратным холодильником при атмосферном давлении и перемешивании. Фильтрование смеси проводят с использованием фильтра Шотта при уменьшенном давлении. Рекомендуемые условия получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты установлены опытным путем, а также определяются изложенными ниже представлениями о процессе. Для получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты используют устойчивые и коммерчески доступные вератровый альдегид, гиппуровую кислоту, гидроксид натрия, сплав Ренея и концентрированную бромистоводородную кислоту. Применение вератрового альдегида, гиппуровой кислоты и ацетата натрия позволяет значительно увеличить выход образующегося азлактона до 83% по сравнению с 42% в известном способе (US 4005127) за счет снижения образования побочных продуктов и увеличения молекулярной массы азлактона. Это снижает его растворимость, увеличивает температуру плавления, облегчает его кристаллизацию и выделение. Совмещение щелочного гидролиза азлактона и последующего восстановления увеличивает общий выход 2-бензамидо-3-(3,4-диметоксифенил)пропановой кислоты по предлагаемому способу до 90%, уменьшает трудоемкость работы и расход реагентов. Применение сплава Ренея устраняет необходимость использования автоклавов, сложного оборудования и дорогостоящих катализаторов, содержащих благородные металлы. Использование коммерчески доступной концентрированной бромистоводородной кислоты обеспечивает осуществление стадии гидролиза более эффективно и менее затратно.

Анализ состава и строения полупродуктов и 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты осуществляли с использованием элементного анализа (элементный анализатор «PE 2400», Perkin Elmer), инфракрасной Фурье-спектроскопии (спектрометр «Nicolet 6700», Thermo scientific) и спектроскопии ядерного магнитного резонанса (спектрометр «AVANCE 500», Bruker).

Получение 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1

Смесь 100 г (0,602 моль) вератрового альдегида, 129 г (0,722 моль) гиппуровой кислоты, 62 г (0,758 моль) безводного ацетата натрия и 269 мл уксусного ангидрида перемешивали при 110°C 3 часа. Затем смесь остужали до комнатной температуры и добавляли 3 л ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали при 25°С до постоянной массы. Получали 4-(3,4-диметоксибензилиден)-2-фенилоксазол-5(4H)-он (азлактон) в виде желтых игольчатых кристаллов. Выход 154 г (83%), т.пл. 145°C (лит. (Rapid Communications in Mass Spectrometry (2003), 17(5), 498-502) 150-151°C). Найдено (%): C, 69.63.; H, 4.67; N, 4.63. Для формулы C₁₈H₁₅NO₄ вычислено, %: C, 69.89; H, 4.89; N, 4.53. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J/Гц): 3.83 (с, 3Н, СН₃) 3.87 (с, 3Н, СН₃); 7.12 (д, 1Н, Аром., J = 8.4); 7.31 (с, 1Н, СН); 7.63 (т, 2Н, Аром., J = 7.3); 7.71 (т, 1Н, Аром., J = 7.3); 7.81 (д. д, 1Н, Аром., J = 8.4, 1.6); 8.10 (д, 2Н, Аром., J = 7.3); 8.14 (д, 1Н, Аром., J = 1.6). Спектр ИК, см^-1: 3091, 3047, 2842, 1783.

Пример 2

Смесь 100 г (0,323 моль) 4-(3,4-диметоксибензилиден)-2-фенилоксазол-5(4H)-она, полученного по примеру 1, и 2,5 л 5% раствора NaOH перемешивали в течение 7 суток при 25°С. Затем раствор нагревали до 90°С, нагрев прекращали и добавляли при перемешивании небольшими порциями 137 г сплава Ренея. По окончании выделения водорода смесь отфильтровывали, осадок промывали 5% раствором NaOH. Фильтрат охлаждали в ледяной бане и добавляли 1,3 л концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали при 25°С до постоянной массы. Получали 2-бензамидо-3-(3,4-диметоксифенил)пропановую кислоту в виде белого мелкокристаллического порошка. Выход 93 г (87%), т.пл. 185°C (лит. (Canadian Journal of Chemistry (2011), 52(16), 2873-2879) 185°C). Найдено (%): C, 65.57; H, 5.79; N, 4.32. Для формулы C₁₈H₁₉NO₅ вычислено, %: C, 65.64; H, 5.82; N, 4.25. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J/Гц): 3.59 (с, 3Н, СН₃); 3.69 (д, 2Н, СН_2, J = 3.1) 3.76 (с, 3Н, СН₃); 4.58 (т, 1Н, СН, J = 3.1) 6.98 (д, 1Н, Аром., J = 8.7); 7.26 (д. д, 1Н, Аром., J = 8.7, 1,7); 7.35 (д, 1Н, Аром., J = 1.7); 7.52 (т, 2Н, Аром., J = 7.3); 7.60 (т, 1Н, Аром., J = 7.3); 8.01 (д, 2Н, Аром., J = 7.3); 9.88 (с, 1Н, NН); 12.61 (уш. с, 1Н, СО₂Н). Спектр ИК, см^-1: 3307, 3058, 3001, 2831.

Пример 3

Смесь 50 г (0,152 моль) 2-бензамидо-3-(3,4-диметоксифенил)пропановой кислоты, полученной по примеру 2, и 200 мл концентрированной бромистоводородной кислоты кипятили с обратным холодильником 10 ч. Реакционную смесь охлаждали, извлекали из нее выделившуюся бензойную кислоту диэтиловым эфиром, а водную фазу упаривали досуха при уменьшенном давлении. К полученному остатку приливали 22% раствор аммиака до рН 5-6 и раствор охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали при 25°С до постоянной массы. Получали 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановую кислоту с выходом 24 г (80%), т.пл. (с разл.) 272-274°C (лит. (Journal of the Chemical Society (Resumed) (1965), 6914-9622) 272-275°C (с разл.)). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J/Гц): 2,92 (д, 2Н, СН_2, J = 6.8); 3,45 (уш. с, 2Н, NH₂) 4,01 (т, 1Н, СН, J = 6.8) 6.50 (д.д., 1Н, Аром., J = 8.4, 2.3); 6.63 (д, 1Н, Аром., J =2.3); 6.68 (д, 1Н, Аром., J = 8.3); 8.16 (с, 1Н, ОН); 8.21 (с, 1Н, ОН); 8.92 (уш. с, 1Н, СО₂Н). Спектр ИК, см^-1: 3400, 3062, 1650, 1567.

Способ получения прост в исполнении. В нем используются коммерчески доступные и устойчивые соединения. Способ позволяет исключить предварительный синтез исходных веществ, не требует сложной и специальной аппаратуры, а также дополнительных вспомогательных устройств, осуществляется на стандартном как лабораторном, так и промышленном оборудовании. Существенным преимуществом заявляемого способа получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты являются простота и технологичность процесса получения с меньшим количеством стадий, с меньшей продолжительностью и большим выходом в отличие от известных способов. Заявляемый способ позволяет получать 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановую кислоту на любом промышленном реакторном оборудовании без дополнительных усовершенствований. 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановая кислота может применяться для получения лекарственных препаратов, а также как и промежуточные продукты 4-(3,4-диметоксибензилиден)-2-фенилоксазол-5(4H)-он и 2-бензамидо-3-(3,4-диметоксифенил)пропановая кислота в качестве исходного вещества для получения синтетического меланина, меланиноподобных веществ и в других органических синтезах.

Изобретение относится к химической и фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты, включающему конденсацию вератрового альдегида с гиппуровой кислотой в присутствии ацетата натрия с последующей обработкой водным раствором гидроксида натрия в присутствии сплава Ренея и концентрированной бромистоводородной кислотой. Техническим результатом изобретения является предоставление простого и эффективного способа получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты с использованием минимальных количеств коммерчески доступных и нетоксичных реагентов. 3 пр.

Способ получения 2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты путем последовательной обработки вератрового альдегида, отличающийся тем, что используют гиппуровую кислоту в присутствии ацетата натрия с последующей обработкой водным раствором гидроксида натрия в присутствии сплава Ренея и концентрированной бромистоводородной кислотой.