РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, РАДИОВИЗУАЛИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D487/08 C07F1/08 A61K31/555 A61K51/04 A61K103/00 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы в качестве радиофармацевтических средств и радиовизуализирующих средств, которые включают радионуклид–хелатирующий агент. Эти скоординированные соединения являются полезными в лучевой терапии и диагностической визуализации. Изобретение также относится к способам диагностики, прогнозирования и терапии с использованием некоординированных и радиомеченых соединений по изобретению.

Уровень техники

Рак предстательной железы является основной причиной смертности от рака у мужчин, причем уровень смертности часто связывают с трудностями в выявлении и последующем лечении заболевания. Опухоли, связанные с предстательной железой, часто демонстрируют повышенную экспрессию простат–специфического мембранного антигена (PSMA), который является ферментом, обычно экспрессируемым в ткани предстательной железы, но часто активируется при некоторых видах рака предстательной железы. Это означает, что PSMA является хорошим биомаркером или мишенью для визуализации, диагностики, прогнозирования. Однако, поскольку PSMA также экспрессируется в других тканях, как нормальных, так и злокачественных, существуют трудности в успешной визуализации рака предстательной железы.

Радиомеченые соединения могут быть использованы в качестве радиофармацевтического или радиовизуализирующего средства, если соединение может связываться в достаточной степени с желаемым участком, а также доставлять радионуклид в тот же участок для целей визуализации или терапии.

Соединения или лиганды, содержащие мотив на основе мочевины, такие как глутамат–замещенная мочевина ниже, как известно, связываются с каталитическим сайтом PSMA с хорошей аффинностью.

Хотя соединения, имеющие эти или подобные мотивы, были синтезированы, наблюдались проблемы, связанные с их стабильностью или поведением связывания in vivo. Для того чтобы соединение могло быть использовано в радиовизуализации или радиотерапии, соединение и полученный в результате комплекс, содержащий радионуклид, должны быть стабильными in vivo. Одна из известных проблем, связанных с соединениями с радиоактивной меткой, состоит в том, что комплекс, образованный с радионуклидом, недостаточно прочен, и радионуклид «просачивается» из комплекса и не доставляется в предполагаемое место. Другие проблемы, возникающие в результате утечки радионуклидов, включают диффузию радионуклида в нежелательные места. Это может привести к повреждению здоровой ткани в результате действия радионуклида. Кроме того, диффузия радионуклида приводит к получению изображений более низкого качества, поскольку контраст между истинными участками связывания (указывающими на расположение опухолей) и участками с нежелательным радионуклидом уменьшается.

Другие проблемы, связанные с радиомечеными соединениями, включают возможность радиолиза, когда сам радиоизотоп приводит к разрушению соединения и последующей диффузии радионуклида. Радиолиз происходит в результате самопроизвольного распада радионуклида с выделением энергии, ведущей к разрыву связей в лиганде и разрушению комплекса. Радиолиз также приводит к диффузии радионуклида в нежелательные участки, что еще больше усугубляет проблемы, описанные выше.

Поскольку соединение должно вводиться нуждающимся, соединения также должны быть по своей природе нетоксичными для субъекта. Другой проблемой, связанной с использованием радиомеченых соединений для диагностики, визуализации и терапии, является проблема аффинности связывания. В случае если аффинность связывания с мишенью, т.е. PSMA в данном случае, является низкой, комплекс может не достигать связывания и может быть выделен или может демонстрировать только ограниченное связывание. В случае если комплекс немедленно выводится из организма, это приводит к снижению общей эффективности. Однако, когда соединение демонстрирует ограниченную экскрецию и ограниченное связывание, комплекс может диффундировать по всему субъекту и приводить к нежелательным эффектам, описанным выше. Кроме того, ограниченное связывание комплекса, вероятно, сократит время, доступное для приемлемой визуализации или лечения опухоли.

Существует потребность в соединениях, которые могут обеспечить желаемую аффинность связывания с опухолями, связанными с раком предстательной железы, а также обладают способностью обеспечивать требуемые свойства визуализации. Существует также требование, чтобы соединения были достаточно стабильными и не подвергались разложению во время использования.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые проявляют улучшенную аффинность связывания с PSMA. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что применение аминокислота–замещенной мочевины, связанной с макроциклическим саркофагином через специфические линкеры, обеспечивает соединения, которые связываются с PSMA, и при комплексообразовании с радионуклидом обеспечивают хорошие/улучшенные свойства визуализации.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, комплексу, изомеру, сольвату или пролекарству:

(I)

где:

X представляет собой группу, выбранную из Н, ОН, галогена, циано, NO₂, NH₂, необязательно замещенного C₁–C₁₂ алкила, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного амида и необязательно замещенного арила;

Y представляет собой необязательно замещенную C₁–C₁₂ алкиленовую группу, где одна или несколько метиленовых групп в алкиленовой группе могут быть дополнительно необязательно замещены группой, выбранной из амидо, карбонила, мочевины и тиомочевины;

m равно 0, 1 или 2; и

n равно 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления соединение или его соль, комплекс, изомер, сольват или пролекарство имеют формулу:

.

В другом варианте осуществления соединение или его соль, комплекс, изомер, сольват или пролекарство имеют формулу:

.

В другом варианте осуществления соединение или его соль, комплекс, изомер, сольват или пролекарство имеют формулу:

.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, включающей соединение в соответствии с вышеупомянутым аспектом и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к водной композиции для парентерального введения, включающей соединение по вышеуказанному аспекту; и где композиция дополнительно включает этанол, гентизиновую кислоту или ее соль и хлорид натрия.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения или профилактики состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с вышеупомянутым аспектом или композиции в соответствии с вышеупомянутым аспектом.

Краткое описание фигур

Фиг. 1: ПЭТ–визуализация LNCaP–несущих мышей NSG, получавших ⁶⁴Cu–Sar–PSMA, через 30 минут, 2 часа и 22 часа.

Фиг. 2: График, показывающий биораспределение ⁶⁴Cu–Sar–PSMA у LNCaP–несущих мышей NSG (слева), относительно уровней в крови (справа), оба через 22 часа.

Фиг. 3: ПЭТ–визуализация LNCaP–несущих мышей NSG, получавших ⁶⁴Cu–Sar–PSMA, через 1 и 6 часов.

Фиг. 4: График, показывающий биораспределение ⁶⁴Cu–Sar–PSMA у LNCaP–несущих мышей NSG через 1 и 6 часов.

Фиг. 5: График, показывающий биораспределение различных радиомеченых комплексов у мышей с ксенотрансплантатами LNCaP, выраженное как отношение поглощения в опухоли:почка через 1 час.

Фиг. 6: График, показывающий доклиническое биораспределение ⁶⁴Cu–Sar–PSMA и ⁶⁸Ga–меченных комплексов у мышей с ксенотрансплантатами LNCaP, выраженное как отношение поглощения в опухоли:почка через 1 час.

Фиг. 7: График, показывающий биораспределение различных радиомеченых комплексов у мышей с ксенотрансплантатами LNCaP, выраженное как отношение поглощения в опухоли:почка.

Фиг. 8: Структуры мишеней PSMA–лиганда из уровня техники.

Фиг. 9: ВЭЖХ хроматограмма ⁶⁴Cu–Sar–PSMA (R_T(время удерживания): 12,43 мин) по сравнению с ^natCu–Sar–PSMA (R_T: 12,38 мин) с УФ–детектирование при 220 нм.

Фиг. 10: Радио–ВЭЖХ хроматограмма ⁶⁴Cu–CoSar(PSMA)₂ (R_T: 13,9 мин).

Фиг. 11: Аналитическая ВЭЖХ хроматограмма CoSar(PSMA)₂ (R_T: 10,3 мин) с УФ–детектирование при 220 нм.

Подробное описание

Как описано и показано в настоящем документе, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, содержащее мочевину, замещенную аминокислотой, присоединенную к клетке саркофагина через линкерную группу, может связываться с PSMA. Не желая быть связанными какой–либо теорией, полагают, что комбинация фрагмента аминокислота–мочевина, линкера и клетку саркофагина обеспечивает преимущества, наблюдаемые и обсуждаемые ниже.

Комплексы, как описано в настоящем документе, радиоактивно мечены радионуклидом или радиоизотопом, который подвергается самопроизвольному распаду, где эти побочные продукты распада обнаруживаются различными способами, такими как позитронно–эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ). Качество полученных изображений и, следовательно, достоверность любого диагноза, основанного на этих изображениях, зависят от способности радиомеченного комплекса специфически связываться с участком рака предстательной железы.

Используемый в настоящем документе термин «саркофагин» относится к азотсодержащему макроциклическому лиганду с формулой 3,6,10,13,16,19–гексаазабицикло[6.6.0]эйкозан.

Термин «необязательно замещенный», используемый во всем описании, означает, что группа может быть или может не быть дополнительно замещена или конденсирована (с образованием конденсированной полициклической системы) с одной или несколькими неводородными группами заместителей. В некоторых вариантах осуществления группы заместителей представляют собой одну или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, =O, =S, –CN, –NO₂, –CF₃, –OCF₃, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, гетероалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила, гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарилалкила, арилалкила, циклоалкилалкенила, гетероциклоалкилалкенила, арилалкенила, гетероарилалкенила, циклоалкилгетероалкила, гетероциклоалкилгетероалкила, арилгетероалкила, гетероарилгетероалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкилокси, алкилоксиалкила, алкилоксициклоалкила, алкилоксигетероциклоалкила, алкилоксиарила, алкилоксигетероарила, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, фенокси, бензилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкила, ариламино, сульфониламино, сульфиниламино, сульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, сульфинила, алкилсульфинила, арилсульфинила, аминосульфиниламиноалкила, –C(=O)OH, –C(=O)R^a, –C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^b, C(=NOH)R^a, C(=NR^a)NR^bR^c, NR^aR^b, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)OR^b, NR^aC(=O)NR^bR^c, NR^aC(=NR^b)NR^cR^d, NR^aSO₂R^b, –SR^a, SO₂NR^aR^b, –OR^a_, OC(=O)NR^aR^b, OC(=O)R^a и ацила, где R^a, R^b, R^c и R^d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C₁–C₁₂алкила, C₁–C₁₂галогеналкила, C₂–C₁₂алкенила, C₂–C₁₂алкинила, C₂–C₁₀гетероалкила, C₃–C₁₂циклоалкила, C₃–C₁₂циклоалкенила, C₂–C₁₂гетероциклоалкила, C₂–C₁₂ гетероциклоалкенила, C₆–C₁₈арила, C₁–C₁₈гетероарила и ацила, или любые два или более из R^a, R^b, R^c и R^d, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему с 3 до 12 кольцевыми атомами.

В некоторых вариантах осуществления каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, =O, =S, –CN, –NO₂, –CF₃, –OCF₃, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, гетероалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, алкилокси, алкилоксиалкила, алкилоксиарила, алкилоксигетероарила, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкила, гетероарилалкила, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкила, ариламино, сульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, аминоалкила, –COOH, –SH и ацила.

Примеры особенно подходящих необязательных заместителей включают F, Cl, Br, I, F, Cl, Br, I, CH₃, CH₂CH₃, OH, OCH₃, CF₃, OCF₃, NO₂, NH₂, COOH, COOCH₃ и CN.

«Алкенил» как группа или часть группы обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую, по меньшей мере, одну углерод–углеродную двойную связь, и которая может быть линейной или разветвленной, предпочтительно имеющей 2–12 атомов углерода, более предпочтительно 2–10 атомов углерода, наиболее предпочтительно 2–6 атомов углерода, в нормальной цепи. Группа может содержать множество двойных связей в нормальной цепи, и ориентация вокруг каждой независимо представляет собой E или Z. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и ноненил.

«Алкил» как группа или часть группы относится к алифатической углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C₁–C₁₂ алкилу, более предпочтительно C₁–C₁₀ алкил, наиболее предпочтительно C₁–C₆, если не указано иное. Примеры подходящих неразветвленных и разветвленных C₁–C₆ алкильных заместителей включают метил, этил, н–пропил, 2–пропил, н–бутил, втор–бутил, трет–бутил, гексил и тому подобное.

«Алкинил» в качестве группы или части группы означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод–углеродную тройную связь, и которая может быть неразветвленной или разветвленной, предпочтительно имеющей 2–12 атомов углерода, более предпочтительно 2–10 атомов углерода, более предпочтительно 2 –6 атомов углерода в нормальной цепи. Типичные структуры включают, но не ограничиваются этим, этинил и пропинил.

«Арил» в качестве группы или части группы обозначает (i) необязательно замещенный моноциклический или конденсированный полициклический ароматический карбоцикл (кольцевая структура, имеющая кольцевые атомы, которые все являются углеродом), предпочтительно имеющий от 5 до 12 атомов на кольцо. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и тому подобное; (ii) необязательно замещенный частично насыщенный бициклический ароматический карбоциклический фрагмент, в котором фенильная и C_5–7 циклоалкильная или C_5–7 циклоалкенильная группа конденсируются вместе с образованием циклической структуры, такой как тетрагидронафтил, инденил или инданил. Обычно арильная группа представляет собой C₆–C₁₈ арильную группу.

«Циклоалкил» относится к насыщенному моноциклическому или конденсированному или спиро–полициклическому карбоциклу, предпочтительно содержащему от 3 до 9 атомов углерода в кольце, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное, если не указано иное. Он включает моноциклические системы, такие как циклопропил и циклогексил, бициклические системы, такие как декалин, и полициклические системы, такие как адамантан. Циклоалкильная группа обычно представляет собой C₃–C₉ циклоалкильную группу.

«Галоген» представляет собой хлор, фтор, бром или йод.

«Гетероалкил» относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно имеющей от 2 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода в цепи, в которой один или нескольких атомов углерода (и любые связанные атомы водорода), каждый независимо, замещен гетероатомной группой, выбранной из S, O, P и NR’, где R’ выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного C₁–C₁₂ алкила, необязательно замещенного C₃–C₁₂ циклоалкила, необязательно замещенного C₆–C₁₈арила и необязательно замещенного C₁–C₁₈гетероарила. Иллюстративные гетероалкилы включают простые алкиловые эфиры, вторичные и третичные алкиламины, амиды, алкилсульфиды и тому подобное. Примеры гетероалкила также включают гидроксиC₁–C₆алкил, C₁–C₆алкилоксиC₁–C₆алкил, аминоC₁–C₆алкил, C₁–C₆алкиламиноC₁–C₆алкил и ди(C₁–C₆алкил)аминоC₁–C₆алкил.

"Гетероарил" либо сам по себе, либо как часть группы, относится к группам, содержащим ароматическое кольцо (предпочтительно 5 или 6–членное ароматическое кольцо), имеющее один или несколько гетероатомов в качестве кольцевых атомов в ароматическом кольце, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Подходящие гетероатомы включают азот, кислород и серу. Примеры гетероарила включают тиофен, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3–b]тиофен, фуран, изоиндолизин, ксантолен, феноксатин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, тетразол, индол, изоиндол, 1H–индазол, пурин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, циннолин, карбазол, фенантридин, акридин, феназин, тиазол, изотиазол, фенотиазин, оксазол, изооксазол, фуразан, феноксазин, 2–, 3– или 4–пиридил, 2–, 3–, 4–, 5– или 8–хинолил, 1–, 3–, 4– или 5–изохинолинил, 1–, 2– или 3–индолил и 2– или 3–тиенил. Гетероарильная группа обычно представляет собой C₁–C₁₈ гетероарильную группу.

Используемый здесь термин «C₁–C₁₂ алкилен» относится к двухвалентной алифатической углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, где группа имеет от 1 до 12 атомов углерода в цепи.

В одном варианте осуществления, X представляет собой необязательно замещенный C₁–C₁₂ алкил.

В одном варианте осуществления, X представляет собой C₁–C₁₂ алкил.

В одном варианте осуществления, X представляет собой необязательно замещенный C₁–C₃ алкил.

В одном варианте осуществления, X представляет собой C₁–C₃ алкил.

В одном варианте осуществления, X представляет собой метил.

В одном варианте осуществления, X представляет собой CH₃.

В одном варианте осуществления, X представляет собой необязательно замещенный амино, например, –NCH₃.

В одном варианте осуществления, X представляет собой амино.

В одном варианте осуществления, X представляет собой необязательно замещенный амид. Используемый в настоящем описании термин «амид» относится к функциональной группе, состоящей из карбонильной группы, присоединенной к атому азота. Следовательно, термин «необязательно замещенный амид» относится к амидной функциональной группе, которая несет дополнительное замещение.

В одном варианте осуществления, X представляет собой необязательно замещенный амид, например, или

.

В одном варианте осуществления, Y представляет собой замещенную алкиленовую группу.

В одном варианте осуществления, Y представляет собой незамещенную алкиленовую группу.

В одном варианте осуществления, Y представляет собой CH₂.

В одном варианте осуществления, Y представляет собой карбонильную группу.

В одном варианте осуществления, Y представляет собой замещенную C₁–C₁₂ алкиленовую группу, где одна или несколько метиленовых групп дополнительно замещена амидогруппой, например, .

В одном варианте осуществления, n равно 1.

В одном варианте осуществления, n равно 2.

В одном варианте осуществления, n равно 0.

В одном варианте осуществления, m равно 1.

В одном варианте осуществления, m равно 2.

В одном варианте осуществления, m равно 0.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы:

.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы:

,

два остатка фенилаланина представляют собой D–Phe, для получения лиганда MeCOSar–D–Phe–D–Phe–AOC–Lys–мочевина–Glu. Авторы изобретения установили, что использование остатков фенилаланина со специфической D–стереохимией может привести к соединениям с улучшенной метаболической стабильностью. Кроме того, авторы изобретения также определили, что использование двух остатков D–Phe в лиганде может увеличить гидрофобность соединений и потенциальные пи–пи–взаимодействия лиганда со связывающим карманом целевого фермента.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы

.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы:

.

Это соединение включает два линкера и два мотива мочевины для связывания с PSMA. Не желая быть связанными какой–либо теорией, может показаться, что это соединение, содержащее два мотива мочевины, может демонстрировать дополнительное улучшение аффинности связывания с PSMA. Также полагают, что это бис–производное, то есть соединение с двумя линкерами и двумя мотивами мочевины, может обеспечить лучшее отношение сигнала к шуму при использовании для целей визуализации и по сравнению с соответствующим моносоединением с одним линкером и мотивом мочевины. Бис–соединение может также демонстрировать дальнейшее улучшение почечного клиренса при введении. Это может быть связано с различием в общем заряде и разделении и распределении заряда при сравнении моно– и бис–соединений.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы:

.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы:

.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы:

.

В одном варианте осуществления, соединение координируется с ионом металла.

В одном варианте осуществления, ион металла представляет собой ион Cu, Tc, Gd, Ga, In, Co, Re, Fe, Au, Mg, Ca, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg, Ti, Lu, Sc, Zr, Pb, Ac и Y.

В варианте осуществления ион металла представляет собой радионуклид.

В некоторых вариантах осуществления металл в ионе металла представляет собой радионуклид, выбранный из группы, состоящей из Cu, Tc, Ga, Co, In, Fe и Ti. Было обнаружено, что настоящие соединения особенно применимы для связывания ионов меди. В некоторых вариантах осуществления металл в ионе металла представляет собой радионуклид, выбранный из группы, состоящей из ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu и ⁶⁷Cu. В некоторых вариантах осуществления металл в ионе металла представляет собой ⁶⁰Cu. В некоторых вариантах осуществления металл в ионе металла представляет собой ⁶¹Cu. В некоторых вариантах осуществления металл в ионе металла представляет собой ⁶²Cu. В некоторых вариантах осуществления металл в ионе металла представляет собой ⁶⁴Cu. В некоторых вариантах осуществления металл в ионе металла представляет собой ⁶⁷Cu.

Соединение формулы (I) включает макроциклический лиганд саркофагина и фрагмент Lys–мочевина–Glu, который нацелен на PSMA. Соединение также включает промежуточные участки, которые связывают саркофагин и PSMA–нацеливающий фрагмент. В формуле (I) они включают пропиловый линкер, связанный с двумя амидными группами, двумя остатками фенилаланина и группой аминооктановой кислоты (AOC). Пропиловый линкер, остатки фенилаланина и группа аминооктановой кислоты вместе действуют как спейсерная группа для разделения саркофагина и PSMA–нацеливающего фрагмента. Желательно, чтобы между саркофагином и PSMA–нацеливающим фрагментом была определенная степень разделения, для того, чтобы гарантировать, что активность этих двух групп не будет мешать друг другу, однако также важно, чтобы эти две группы не были настолько далеки друг от друга, так что там, где саркофагин включает связанный радионуклид, радионуклидный комплекс доставлялся к месту действия, идентифицированному PSMA–нацеливающим фрагментом. PSMA–нацеливающий фрагмент включает фрагмент Lys–мочевина–Glu, который имеет три карбокси–функциональные группы, которые обеспечивают общий отрицательный заряд и вносят вклад в область связывания цинка. Группа аминооктановой кислоты, примыкающая к PSMA–нацеливающему фрагменту, предназначена для обеспечения линкерной группы длиной приблизительно 20 Å, для разделения заряда между PSMA–нацеливающим фрагментом и остальной частью молекулы. Два остатка D–фенилаланина являются гидрофобными по природе и допускают пи–пи связывающие взаимодействия с активным центром. Эти остатки также способствуют метаболической стабильности соединения. Пропиленовая группа, расположенная между двумя амидными функциональными группами, также служит для обеспечения необходимого расстояния между макроциклическим лигандом (который хелатирует положительно заряженный ион Cu) и PSMA–нацеливающим фрагментом. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения по настоящему изобретению включают различные фрагменты (то есть макроциклический лиганд, линкеры и PSMA–нацеливающий фрагмент), которые вместе обеспечивают PSMA–связывающий лиганд с необходимой стабильностью и аффинностью связывания.

В варианте осуществления изобретение относится к композициям, включающим соединение, как описано выше, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

В дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения, как описано выше, или его композиции.

В варианте осуществления состояние представляет собой рак.

В одном варианте осуществления, состояние представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак легкого, рак яичников, рак предстательной железы, рак головы и/или шеи или рак почки, желудка, поджелудочной железы, рак головного мозга, и гематологические злокачественные новообразования, такие как лимфома или лейкоз.

В варианте осуществления состояние представляет собой рак простаты.

В дополнительном аспекте изобретение относится к способу радиовизуализации субъекта, включающему введение эффективного количества соединения, как описано выше, или его композиции.

В идеале радиофармацевтический препарат удерживается на предполагаемой цели, а не на каких–либо других участках, а любой несвязанный радиофармацевтический препарат выводится из системы кровообращения. Это позволяет получать изображения с достаточным контрастом, что, в свою очередь, позволяет проводить более точный анализ и диагностику. Для этого, радиоактивно меченый комплекс должен обладать физическими и химическими свойствами, когда связанный комплекс остается связанным в нужном месте в течение времени, достаточного для получения необходимой визуализации, однако любой несвязанный комплекс должен быть достаточно удален из субъекта, для предотвращения любого фонового излучения, исходящего от несвязанного комплекса, для интерференции и уменьшения контрастности полученных изображений.

Соединения по настоящему изобретению демонстрируют более благоприятный профиль распределения in vivo. На фиг. 2 и 4 показано, что введение ⁶⁴Cu–Sar–PSMA опухоленесущим мышам приводит к локализации соединения в опухоли, а не в каких–либо крупных органах или крови. Минимизация связывания радиомеченного комплекса с другими тканями уменьшает повреждение здоровых тканей. Комплекс показывает относительно небольшое накопление в кровотоке, что также показывает высокую аффинность связывания комплекса Sar–PSMA с опухолями, экспрессирующими PSMA.

По сравнению с другими известными радиомечеными комплексами (см. фиг. 5), такими как ⁶⁸Ga–PSMA–617, ¹⁷⁷Lu–PSMA–I&T и ⁶⁸Ga–DOTAGA–ffk(PSMA), комплекс ⁶⁴Cu–Sar–PSMA демонстрирует большее поглощение в опухолях. Кроме того, когда рассматривается поглощение в почках, что означает экскрецию соединения, ⁶⁴Cu–Sar–PSMA показывает заметно меньшее накопление в почках по сравнению с другими соединениями, которые демонстрируют сходное связывание с участком опухоли. Аналогичное сравнение между комплексом ⁶⁴Cu–Sar–PSMA и различными комплексами ⁶⁸Ga показано на фиг.6, которая показывает, что использование радионуклида ⁶⁴Cu связываться с опухолью такое же или лучше, чем комплексы, которые используют радионуклид ⁶⁸Ga. Кроме того, комплекс ⁶⁴Cu–Sar–PSMA показывает меньшее накопление в почках, чем комплексы с радионуклидом ⁶⁸Ga.

Впоследствии авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование лиганда Sar–PSMA и радионуклида ⁶⁴Cu демонстрирует лучшее сродство к участку опухоли и лучший клиренс из почек после введения. Эти преимущества позволяют получить лучшие результаты визуализации, то есть более высокая аффинность к участку опухоли обеспечивает изображения с лучшей контрастностью, поскольку радионуклид преимущественно находится в участке–мишени и лучше удаляет несвязанный лиганд из кровообращения, тем самым уменьшая накопление фона.

Эти преимущества позволяют получить лучшие результаты визуализации, т.е. более высокое сродство к участку опухоли обеспечивает изображения с лучшей контрастностью, так как радионуклид преимущественно находится на участке–мишени и лучше удаляется несвязанный лиганд из циркуляции, тем самым уменьшая фоновое накопление. Это позволяет улучшить диагностику опухолей, таких как рак предстательной железы. Повышенная аффинность к участку связывания опухоли также свидетельствует о меньшей диффузии радионуклида в другие ткани, что улучшает качество получаемых изображений. Кроме того, сведение к минимуму диффузии радионуклида в области, которые не являются участком опухоли, означает, что для введения требуется меньше радиомеченного комплекса и что любые вредные воздействия радиоактивного комплекса локализованы, так что на здоровую ткань не влияют.

Авторы изобретения обнаружили, что настоящие соединения могут быть использованы в качестве тераностических соединений. Тераностический подход позволяет использовать одно и то же соединение для диагностики и лечения показаний, что обеспечивает преимущества по сравнению с использованием одного соединения для диагностики и другого соединения для лечения. В целом, это позволяет повысить эффективность диагностики и лечения конкретного заболевания. Это отличается от традиционных методов, где лиганд с определенным изотопом может быть пригоден для диагностики заболевания, однако та же самая комбинация лиганда и изотопа может не подходить для лечения заболевания. Тогда для этого требуется, чтобы лиганд, изотоп или оба лиганда и изотоп были модифицированы для лечения заболевания.

На фиг. 7 показано накопление радиомеченных комплексов в опухолях и почках с течением времени. Когда вводят комплекс ⁶⁴Cu–Sar–PSMA, отношение комплекса, расположенного в опухоли, к комплексу, расположенному в опухоли, увеличивается до времени, равного 24 часам. На фиг.7 показано, что поглощение комплекса ⁶⁴Cu–Sar–PSMA в опухолевых участках через 1 час больше, чем у других радиомеченных комплексов, что указывает на то, что комплекс ⁶⁴Cu–Sar–PSMA поглощается быстрее, чем другие комплексы сравнения. Кроме того, отношение комплекса в опухолях к почке увеличивается до времени 24 часов, что затем указывает на то, что комплекс обладает благоприятной аффинностью связывания с опухолью. Преимущества, вытекающие из этого, заключаются в том, что, поскольку комплекс остается связанным в течение более длительного периода времени, визуализация субъекта может быть выполнена в течение этого периода времени, чтобы можно было получить изображения лучшего качества и более высокого контраста. Это позволяет более точно поставить диагноз заболевания.

Комплекс ⁶⁴Cu–Sar–PSMA демонстрирует улучшенную аффинность связывания по сравнению с другими радиомечеными комплексами, что также указывает на то, что этот же комплекс может быть полезен для терапии. Поскольку терапевтическая природа комплекса зависит от доставки радионуклида в участок–мишень, то есть опухоль, необходима хорошая специфичность и аффинность к участку опухоли. Это позволяет радионуклиду доставлять радиотерапевтический эффект в нужное место и предотвращать повреждение других тканей. Кроме того, способность радиомеченного комплекса оставаться связанным с участком–мишенью обеспечивает длительный терапевтический эффект, что повышает эффективность способа лечения. Авторы настоящего изобретения в настоящее время показали, что радиомеченный комплекс ⁶⁴Cu–Sar–PSMA обладает достаточной специфичностью связывания и аффинностью к целевому сайту PSMA, так что введение терапевтически эффективного количества радиомеченного комплекса может обеспечить лечение рака предстательной железы.

Авторы настоящего изобретения также теперь показали, что комплекс Sar–PSMA, радиомеченый изотопом меди, может использоваться как в диагностических, так и в терапевтических целях. Например, радиомеченный комплекс ⁶⁴Cu–Sar–PSMA может использоваться как в диагностических, так и в терапевтических целях. Радиомеченный комплекс ⁶⁷Cu–Sar–PSMA может также использоваться как в диагностических, так и в терапевтических целях.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность вышеуказанных соединений, и включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I) могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористоводородный, серная и фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, гетероциклических карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, фумаровая, малеиновая, алкилсульфоновая и арилсульфоновая. Дополнительную информацию о фармацевтически приемлемых солях можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. В случае средств, которые являются твердыми веществами, специалистам в данной области техники понятно, что соединения, агенты и соли по изобретению могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, все из которых, как предполагается, находятся в пределах объема настоящего изобретения и определенных формул.

Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для достижения полезных или желаемых клинических результатов. Эффективное количество можно вводить в одно или нескольких введений. Эффективное количество обычно является достаточным для смягчения, улучшения, стабилизации, купирования, замедления или задержки прогрессирования болезненного состояния. Эффективное количество для радиоизображения обычно является достаточным для идентификации радионуклида у субъекта.

Мониторинг субъекта на предмет местоположения радиомеченного материала обычно дает аналитику информацию относительно местоположения радиомеченного материала и, следовательно, о местоположении любого материала, на который нацеливается фрагмент молекулярного распознавания (такой как раковая ткань). Эффективное количество соединений по изобретению будет зависеть от ряда факторов, и в случае необходимости, будет включать баланс между количеством радиоактивности, требуемой для достижения желаемого эффекта радиоизображения, и общим интересом не подвергать субъекта воздействию (или его ткани или органы) ненужных уровней радиации, которые могут быть вредными.

Способы лечения по настоящему изобретению включают введение соединения формулы (I), которое представляет собой комплекс с радионуклидом. Соединения формулы (I) способны доставлять радионуклид в нужное место в организме, где требуется его способ действия.

Терапевтически эффективное количество может быть легко определено лечащим врачом с использованием традиционных методов и путем наблюдения результатов, полученных при аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества следует учитывать ряд факторов, включая, но не ограничиваясь этим, вид животного, его размер, возраст и общее состояние здоровья, конкретное заболевание, тяжесть состояния, реакцию пациента на лечение, конкретное вводимое радиомеченное соединение, способ введения, биодоступность вводимого препарата, выбранный дозовый режим, использование других лекарственных средств и другие соответствующие обстоятельства.

Кроме того, режим лечения обычно включает ряд циклов лучевой терапии, причем эти циклы продолжаются до тех пор, пока состояние не улучшится. Опять же, оптимальное количество циклов и интервал между каждым циклом лечения будут зависеть от ряда факторов, таких как тяжесть состояния, подвергаемого лечению, состояние здоровья (или его отсутствие) субъекта, подвергаемого лечению, и его реакция на лучевую терапию. В общем случае оптимальное количество дозы и оптимальный режим лечения могут быть легко определены специалистом в данной области с использованием хорошо известных методов.

При использовании соединений по изобретению их можно вводить в любой форме или режиме, которые делают соединение доступным для желаемого применения (визуализация или радиотерапия). Специалист в области получения препаратов этого типа может легко выбрать подходящую форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, состояния, подлежащего лечению, стадии состояния, подлежащего лечению, и других соответствующих обстоятельств. Для получения дополнительной информации авторы изобретения ссылаются на Remington's Pharmaceutical Sciences, 19^th edition, Mack Publishing Co. (1995).

Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в форме фармацевтической композиции в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Соединения по настоящему изобретению, хотя и эффективны сами по себе, обычно составляют и вводят в форме их фармацевтически приемлемых солей, поскольку эти формы обычно более стабильны, легче кристаллизуются и обладают повышенной растворимостью.

Однако эти соединения обычно используются в форме фармацевтических композиций, которые составляются в зависимости от желаемого способа введения. Композиции получают способами, хорошо известными в данной области.

Изобретение в других вариантах осуществления предоставляет фармацевтическую упаковку или набор, включающий один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических композиций по изобретению. В такой упаковке или наборе может находиться по меньшей мере один контейнер, имеющий стандартную дозу средства(в). Удобно, что в наборах разовые дозы могут быть предоставлены в стерильных флаконах, так что врач может использовать флаконы непосредственно, где флаконы будут иметь желаемое количество и концентрацию соединения и радионуклеотида, которые могут быть смешаны перед использованием. С таким контейнером(ами) могут быть связаны различные письменные материалы, такие как инструкции по применению, или уведомление в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических препаратов, средств визуализации или биологических продуктов, которое отражает одобрение агентства по производству, использованию или продаже для введения человеку.

Соединения по изобретению можно использовать или вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, которые являются противораковыми лекарственными средствами и/или процедурами (например, хирургическое вмешательство, лучевая терапия) для лечения упомянутого расстройства/заболеваний. Компоненты можно вводить в одной и той же композиции или в отдельных композициях. При введении в отдельных композициях соединения по изобретению можно вводить последовательно или одновременно с другим лекарственным средством(ами).

Помимо возможности введения в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, которые включают противораковые лекарственные средства, соединения по изобретению можно использовать в комбинированной терапии. При этом способе, соединения обычно вводят в комбинации друг с другом. Таким образом, одно или несколько соединений по изобретению можно вводить либо одновременно (в виде комбинированного препарата), либо последовательно, чтобы достичь желаемого эффекта. Это особенно желательно, когда терапевтический профиль каждого соединения отличается, так что комбинированный эффект двух препаратов обеспечивает улучшенный терапевтический результат.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для парентерального введения включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильные инъекционные растворы или дисперсии непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное) и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть может поддерживаться, например, путем использования материалов для покрытия, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно–активных веществ.

Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено путем включения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и тому подобного. Также может быть желательно включить изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и тому подобное. Длительная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть достигнута путем включения агентов, замедляющих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

При желании и для более эффективного распределения соединения могут быть включены в системы медленного высвобождения или направленной доставки, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы.

Инъекционные композиции могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед использованием.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной композиции соединения формулы (I) или его соли:

(I)

где:

X представляет собой группу, выбранную из Н, ОН, галогена, циано, NO₂, NH₂, необязательно замещенного C₁–C₁₂ алкила, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного амида и необязательно замещенного арила;

Y представляет собой необязательно замещенную C₁–C₁₂ алкиленовую группу, где одна или несколько метиленовых групп в алкиленовых группах необязательно замещены группой, выбранной из амида, карбонила, мочевины и тиомочевины;

m равно 0, 1 или 2; и

n равно 0, 1 или 2;

где соединение формулы (I) образует комплекс с ионом Cu;

и где композиция дополнительно включает этанол, гентизиновую кислоту или ее соль и хлорид натрия.

Авторы настоящего изобретения определили, что применение гентизиновой кислоты и этанола в композиции соединения формулы (I) с комплексообразующим ионом Cu может помочь в предотвращении или минимизации радиолиза радиомеченного комплекса.

В вышеуказанных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению включают этанол в качестве компонента. Этанол, используемый в композиции, может быть безводным этанолом. Альтернативно, этанол, используемый в композиции, может не подвергаться процессам сушки и может быть гидратирован. Этанол предпочтительно представляет собой этанол фармацевтической степени чистоты. Этанол, присутствующий в композиции, может способствовать предотвращению радиолиза радиомеченного комплекса Формулы (I).

В вышеуказанных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению также включают хлорид натрия в качестве компонента. Хлорид натрия в композициях по настоящему изобретению может быть предоставлен в виде физиологического раствора. Физиологическогий раствор определяют как водный раствор хлорида натрия. Например, нормальный физиологический раствор определяется как водный раствор хлорида натрия в концентрации 0,9% (масс./об.). В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения хлорид натрия в композиции предусматривают в виде физиологического раствора.

В вышеуказанных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению включают гентизиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты в качестве компонента. Гентизиновая кислота также известна как 2,5–дигидроксибензойная кислота, 5–гидроксисалициловая кислота или гидрохинонкарбоновая кислота. Соли гентизиновой кислоты могут включать натриевую соль и гидрат натриевой соли. Любая ссылка на гентизиновую кислоту может включать ссылку на ее соли, где это уместно. Авторами настоящего изобретения было установлено, что гентизиновая кислота или ее соль в композиции по настоящему изобретению может способствовать предотвращению или минимизации радиолиза радиомеченного комплекса формулы (I).

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнители, такие как глицерин, d) разрыхлители, такие как агар–агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедляющие растворение агенты, такие как парафин, f) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и глицерилмоностеарат, h) абсорбенты, такие как каолиновая и бентонитовая глина и i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты.

Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и тому подобное.

Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтики. Они могут, необязательно, включать средства, придающие непрозрачность, а также могут представлять собой композицию, которая высвобождает только активный ингредиент(ы) или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, в режиме задержки. Примеры композиций для заливки, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.

При желании и для более эффективного распределения соединения могут быть включены в системы медленного высвобождения или направленной доставки, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы.

Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, если это необходимо, с одним или несколькими из вышеупомянутых эксципиентов.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут включать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3–бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси.

Помимо инертных разбавителей пероральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Суспензии, помимо активных соединений, могут включать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар–агар и трагакант и их смеси.

Как обсуждалось выше, соединения вариантов осуществления могут быть полезны для лечения и/или выявления пролиферативных заболеваний. Примеры таких клеточных пролиферативных заболеваний или состояний включают рак (включая любые метастазы), псориаз и пролиферативные нарушения клеток гладких мышц, такие как рестеноз. Соединения по настоящему изобретению могут быть особенно полезны для лечения и/или выявления опухолей, таких как рак молочной железы, рак толстой кишки, рак легкого, рак яичников, рак предстательной железы, рак головы и/или шеи, или рак почки, желудка, поджелудочной железы и рак головного мозга, а также гематологические злокачественные новообразования, такие как лимфома или лейкоз. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения и/или выявления пролиферативного заболевания, которое не поддается лечению и/или выявлению с помощью других противораковых лекарственных средств; и для лечения и/или выявления гиперпролиферативных состояний, таких как лейкемия, псориаз и рестеноз. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или выявления предраковых состояний или гиперплазии, включая семейный аденоматозный полипоз, аденоматозный полип толстой кишки, миелоидную дисплазию, дисплазию эндометрия, гиперплазию эндометрия с атипией, дисплазию шейки матки, вагинальную интраэпителиальную неоплазию, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, папилломы гортани, актинический и солнечный кератоз, себорейный кератоз и кератоакантому.

СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Средства различных вариантов осуществления могут быть получены с использованием путей реакций и схем синтеза, как описано ниже, с использованием способов, доступных в данной области, с использованием легко доступных исходных веществ. Получение конкретных соединений вариантов осуществления подробно описано в следующих примерах, но специалисту будет понятно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения ряда других средств различных вариантов осуществления. Например, синтез не приведенных в качестве примера соединений может быть успешно выполнен с помощью модификаций, очевидных для специалистов в данной области, например, путем соответствующей защиты интерферирующих групп, путем замены другими подходящими реагентами, известными в данной области, или посредством осуществления обычных модификаций условий реакции. Список подходящих защитных групп в органическом синтезе можно найти в T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, 1991. Альтернативно, другие реакции, описанные в настоящем документе или известные в данной области техники, будут признаны пригодными для получения других соединений различных вариантов осуществления. Реагенты, полезные для синтеза соединений, могут быть приобретены или получены в соответствии с методиками, известными в данной области техники.

Пример 1

Синтез Sar–PSMA

Схема 1 описывает путь, используемый для синтеза соединения Sar–PSMA 1.

The MeCOSar–D–Phe–D–Phe–Aoc–Lys–urea–Glu лиганд 1, где Aoc=8–аминооктановая кислота (т.е. Sar–PSMA), получали посредством твердофазного пептидного синтеза. Мотив связывания глутамат–мочевина–лизин синтезировали путем взаимодействия имидазол–активируемой и защищенной глутаминовой кислоты с защищенным L–лизином, который был иммобилизован на смоле Ванга. Пептидный линкер конъюгировали с ε–амином лизина посредством твердофазного пептидного синтеза с использованием стандартного протокола Fmoc. Конъюгирование хелатора осуществляли путем взаимодействия (tBoc)_4–5MeCOSar с защищенным боковой цепью линкером–мочевиной на твердой подложке. Sar–PSMA отщепляли от смолы и одновременно снимали защиту (TFA/TIPS/H₂O).

Радиомечение Sar–PSMA с ⁶⁴Cu^II

Sar–PSMA лиганд 1 радиометили ⁶⁴Cu^II при комнатной температуре в водном растворе (0,1 М NH₄OAc, рН 8, 1–10 нмоль Sar–PSMA). Элюирование из картриджа для твердофазной экстракции (Phenomenex Strata–X RP 60 мг/мл) давало ⁶⁴Cu–Sar–PSMA с выходом >94% (n.d.c.) и радиохимическим выходом >97% (7,95–21,9 ГБк/мкмоль).

Схема 1

Синтез активированного Glu промежуточного соединения, 3

Ссылка: Duspara, P. A.; Islam, M. S.; Lough, A. J.; Batey, R. A., Synthesis and reactivity of N–alkyl carbamoylimidazoles: development of N–methyl carbamoylimidazole as a methyl isocyanate equivalent. J Org Chem 2012, 77 (22), 10362–8.

В колбу, содержащую L–Bis(tBu)Glu HCl 2 (3,56 г, 12,04 ммоль, 1,0 экв.) и карбонилдиимидазол (2,15 г, 13,24 ммоль, 1,1 экв.), добавляли смесь 1:5 DMF/MeCN (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После перемешивания растворитель удаляли в вакууме и оставшуюся неочищенную смесь растворяли и очищали с помощью флэш–хроматографии (подвижная фаза: 7:3:1 петролейный спирт/хлороформ/метанол, Rf: ~0,24, массовое соотношение диоксид кремния/неочищенный продукт 30:1) с получением продукта в виде белого полукристаллического порошка (2,25 г, выход 52,9%).

Загрузка смолы Ванга с Fmoc–Lys(DDiv)–OH

В пробирку фирмы Falcon 50 мл, содержащую смолу Ванга (1,028 г, 1,15 ммоль/г, 1,18 ммоль), добавляли предварительно активированную смесь Fmoc–Lys(DDiv)–OH (2,038 г, 3,55 ммоль, 3,0 экв.), HCTU (1,33 г, 3,5 ммоль, 2,96 экв.), DIPEA (1,24 мл, 7,09 ммоль, 6 экв.), DMAP (43,3 мг, 0,355 ммоль, 0,3 экв.) в DMF. Смолу помещали на встряхиватель на 2 часа и оставляли реагировать. Затем к реакционной смеси добавляли уксусный ангидрид (223 мкл, 2,36 ммоль, 2 экв.) и пиридин (190 мкл, 2,36 ммоль, 2 экв.), чтобы закрыть оставшиеся функциональные группы смолы, и перемешивали в течение 30 мин. Затем смолу фильтровали и промывали DMF x3, DCM x3, MeOH x2 и Et₂O x2, сушили и взвешивали для определения конечной загрузки смолы (0,759 ммоль/г). Загрузку смолы определялась следующим образом:

Синтез защищенного KuE на смоле, 4

Лиганд Sar–PSMA синтезировали из мотива KuE на смоле в стандартных условиях твердофазного синтеза пептидов Fmoc.

Общий протокол снятия защиты Fmoc

Связанный со смолой пептид 4 обрабатывали раствором 20% пиперидина в DMF в течение 5 минут x3. Затем смолу последовательно промывали DMF x3 и DCM x3.

Тест TNBSA для подтверждения реакции сочетания/снятия защиты

Для каждой стадии сочетания/снятия защиты проводили качественный тест с использованием теста TNBSA (тринитробензолсульфоновая кислота). Небольшую фракцию смолы (около 20 шариков) помещали в пробирку Эппендорфа. Добавляли TNBSA (10 мкл 5% раствора в DMF) и DIPEA (10 мкл 5% раствора в DMF) и смесь перемешивали в течение 2 минут. Если изменения цвета смолы не наблюдалось, то тест указывал на отсутствие первичного амина, в то время как оранжевый цвет смолы указывал на присутствие свободного первичного амина.

После снятия защиты к смоле добавляли раствор активированного Glu промежуточного соединения 3 (0,95 г, 2,69 ммоль, 2,0 экв.) и DIPEA (240 мкл, 1,38 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (5 мл). Смолу перемешивали вручную в течение 24 часов и промывали DMF x3 и DCM x3. После подтверждения реакции сочетания посредсвом TNBSA и теста расщепления/MS у группы DDiv снимали защиту с помощью обработки 2% гидразингидрата в DMF x3 с получением 5.

Общий протокол сочетания Fmoc–аминокислоты со смолой

Fmoc аминокислоту (3 экв.) активировали с использованием HCTU (0,96 экв. относительно AA) и DIPEA (2 экв. относительно AA) в DMF. Через 5 минут раствор добавляли в смолу и периодически перемешивали. Через 20 мин смолу фильтровали и последовательно промывали DMF x1, DCM x3 и DMF x3 с получением 6.

Сочетание MeCOSar с лигандом PSMA на смоле с получением 7

BocMeCOSar (0,464 г, 0,5 ммоль, 1,2 экв.) активировали с использованием HCTU (0,207 г), HOBt (67,6 мг) и DIPEA (174 мкл) в DMF. Через 5 мин раствор добавляли к смоле 6 (0,4 ммоль) и изредка перемешивали. Через 24 часа смолу фильтровали и последовательно промывали DMF x1, DCM x3 и DMF x3.

Протокол расщепления смолы для получения 1

Смолу 7 несколько раз промывали DCM и затем переносили в пробирку Falcon 50 мл. Добавляли 95:2,5:2,5 TFA/TIPS/H₂O (15 мл) и смолу перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу фильтровали и дважды промывали 3 мл TFA. Фильтрат собирали и TFA выпаривали в потоке N₂. Неочищенный пептид осаждали добавлением избытка охлажденного Et₂O и центрифугировали. Et₂O декантировали и процесс повторяли x3. Осажденный неочищенный пептид сушили, взвешивали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.

Очистка ВЭЖХ

Неочищенный пептид (818 мг) восстанавливали в 22% MeCN в H₂O (6,4 мл) и очищали частями с помощью ОФ–ВЭЖХ (24% изократический в течение 60 мин) на Kinetex 5 мк 100Å AXIA–упакованных C18 21,2×150 мм полупрепаративной колонке при 5 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, отделяли и лиофилизировали с получением продукта 1 в виде рыхлого белого порошка (58,5 мг, 16,1% в расчете на использованную смолу).

Радиомечение

Аликвоту ⁶⁴Cu^II (30–200 МБк, 0,1M NH₄OAc, pH 6) добавляли к раствору, содержащему Sar–PSMA 1 (5 мкг, 4,3×10^–3 мкмоль) в воде MilliQ, NH₄OAc, pH 5 (конечная концентрация: 0,05M), этанол (10%), и гентизиновую кислоту в воде MilliQ (конечная концентрация: 0,056%) и измеряли pH (pH: 5). Реакционную смесь инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Через 30 минут аликвоту анализировали с помощью ОФ–ВЭЖХ для определения продукта ⁶⁴Cu–Sar–PSMA с радиохимической чистотой >98%.

Стабильность в плазме

К 200 мкл свежей человеческой плазмы при 37°C добавляли раствор ⁶⁴Cu–Sar–PSMA в физиологическом растворе (100 мкл, ~8,8 МБк, <10% EtOH) и смесь инкубировали при 37°C в течение 24 часов. Через 24 часа добавляли холодный ацетонитрил (600 мкл). Осажденные сывороточные белки отделяли центрифугированием (13000 об/мин) и 300 мкл супернатанта удаляли и концентрировали выпариванием. Раствор разбавляли водой (100 мкл) и продукт анализировали с помощью ОФ–ВЭЖХ.

Визуализация опухоли у мышей, несущих опухоль LNCaP

Биораспределение in vivo ⁶⁴CuSarPSMA было исследовано на мышах, несущих опухоль LNCaP NSG (NOD SCID Gamma), через 1 ч, 6 ч и 22 ч после инъекции. Через 1 час ⁶⁴CuSarPSMA показал самое высокое поглощение в почках, что привело к низкому соотношению опухоль/почка (фиг. 5). Однако данные биораспределения показали быстрый почечный клиренс и умеренную задержку в опухоли на более поздние моменты времени. Несмотря на умеренную задержку ⁶⁴Cu–Sar–PSMA в опухоли, наблюдался значительный контраст из–за быстрого выведения из кровообращения и практически отсутствия фонового накопления через 6 ч. Кроме того, низкое поглощение в других PSMA–положительных тканях (легкие, селезенка) обеспечило высокое отношение опухоли к фону для ⁶⁴Cu–Sar–PSMA.

Пример 2

Синтез CoSar(PSMA)₂

Синтез активированного Glu промежуточного соединения

Ссылка: Duspara, P. A.; Islam, M. S.; Lough, A. J.; Batey, R. A., Synthesis and reactivity of N–alkyl carbamoylimidazoles: development of N–methyl carbamoylimidazole as a methyl isocyanate equivalent. J Org Chem 2012, 77 (22), 10362–8.

В колбу, содержащую L–Bis(tbu)Glu HCl (3,56 г, 12,04 ммоль, 1,0 экв.) и карбонилдиимидазол (2,15 г, 13,24 ммоль, 1,1 экв.), добавляли смесь 1:5 DMF/MeCN (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После перемешивания растворитель удаляли в вакууме и оставшуюся неочищенную смесь растворяли и очищали с помощью флэш–хроматографии (подвижная фаза: 7:3:1 петролейный спирт/хлороформ/метанол, RF: ~0,24, 30:1 массовое соотношение диоксид кремния/неочищенный продукт) с получением продукта в виде белого полукристаллического порошка, (2,25 г, 52,9% выход).

Синтез защищенной мочевины

В колбу, содержащую H–Lys(Fmoc)–OtBu • HCl (4,84 г, 10,5 ммоль, 1,0 экв.), добавляли активированный Glu промежуточное соединение (3,71 г, 10,5 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (1,83 мл, 10,5 ммоль, 1 экв.) в DCM (30 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой x3, насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO₄, загружали в 80 г картридже Reveleris HP Silica и очищали с помощью автоматической системы флэш–хроматографии Biotage Isolera для очистки (подвижная фаза: 70:30:2,5 петролейный спирт/хлороформ/метанол). Фракции анализировали с помощью TLC (подвижная фаза: 7:3:1 петролейный спирт/хлороформ/метанол, RF: ~0,30), объединяли, и растворитель удаляли в вакууме с получением продукта в виде желтого масла, 5,06 г, 68% выход. ESIMS⁺ [M+H⁺] m/z 710,386 (экспериментальное), m/z 710,401 (рассч.).

Fmoc расщепление мочевины

В колбу, содержащую защищенную мочевину (5,06 г, 7,13 ммоль, 1 экв.), добавляли 20% диэтиламин в MeCN (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 7 часов при комнатной температуре. Аликвоты периодически удаляли для анализа посредством МС для завершения реакции. Через 7 часов диэтиламин и MeCN восстанавливали в вакууме до 5 мл, и дополнительно добавляли 50 мл MeCN для азеотропного диэтиламина через роторный испаритель три раза. Реакционную смесь снова восстанавливали до 5 мл, добавляли 200 мл 50/50 вода/MeCN и реакционную смесь лиофилизировали. Из–за примесей, образующихся в результате неполного удаления дибензофульвенового фрагмента, конечный продукт использовали без дополнительной очистки. (Расчетная чистота 70%) ESIMS⁺ [M+H⁺] m/z 488,329 (экспериментальное), m/z 488,333 (рассч.).

Синтез 8–Aoc–ff линкера на смоле

Линкер 8–Aoc–ff получали с использованием следующего протокола Fmoc ниже.

Общий протокол снятия защиты Fmoc

Связанный со смолой пептид обрабатывали раствором 20% пиперидина в DMF в течение 15 минут x3. Смолу последовательно промывали DMF x3 и DCM x3.

Протокол загрузки Fmoc–аминоооктановой кислоты (Fmoc–8–Aoc–OH) в смолу 2–CT

Fmoc–8–Aoc–OH (5,00 г, 13,1 ммоль, 1,75 экв.) и DIPEA (2 экв. относительно AA) в 80 мл DCM добавляли к 2–СТ смоле (7,50 г, 1 ммоль/г, 1 экв.) и перемешивали. Через 2 часа добавляли 8 мл МеОН и смолу перемешивали еще 30 минут. Смолу фильтровали и последовательно промывали DCM x3, DMF x3, DCM x3, MeOH x2 и Et₂O x2 и сушили. Загрузку смолы рассчитывали по приведенному ниже уравнению и составила 0,628 ммоль/г (всего 6,16 ммоль)

Протокол сочетания Fmoc–D–Phe–OH со смолой

Fmoc–D–Phe–OH (2 экв.) активировали с помощью HATU (0,96 экв. относительно AA) и DIPEA (2 экв. относительно AA) в NMP. Через 5 минут раствор добавляли к смоле и перемешивали в течение минимум 12 часов. Смолу фильтровали и последовательно промывали DMF x1, DCM x3 и DMF x3. Затем реакцию сочетания повторяли, как описано выше, в течение как минимум 12 часов, а затем фильтровали и последовательно промывали DMF x1, DCM x3 и DMF x3.

Протокол расщепления смолы

Смолу несколько раз промывали DCM и затем переносили в две 50 мл пробирки Falcon. Добавляли 5% TFA в DCM (75 мл) и смолу перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу фильтровали и дважды промывали 15 мл 5% TFA в DCM. Фильтрат собирали и растворитель восстанавливали в потоке N₂. Неочищенный пептид повторно растворяли в 50/50 вода/MeCN и лиофилизировали с получением неочищенного пептида. Неочищенный пептид использовали без дальнейшей очистки.

Трифторацетамидная защита

В колбу, содержащую неочищенный пептидный линкер (1,35 г, 2,98 ммоль если чистый, 1 экв.) добавляли этилтрифторацетат (0,532 мл, 4,47 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (1,04 мл, 5,96 ммоль, 2 экв.) в MeOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и контролировали с помощью МС и аналитической ВЭЖХ для полного преобразования исходного материала. МеОН восстанавливали в вакууме и к реакционной смеси добавляли EtOAc/0,01 М HCl. Органический слой отделяли и промывали 0,01 M HCl x3 и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄ и растворитель удаляли в вакууме и сушили с получением неочищенного продукта (0,985 г), который использовали без дальнейшей очистки. Орбитрэп–MS⁺ [M+H⁺] m/z 550,253 (экспериментальное), m/z 550,252 (рассч.), [2M+H⁺] m/z 1099,498 (экспериментальное), m/z 1099,497 (рассч.).

Сочетание мочевина–линкер

В колбу, содержащую неочищенный TFA–защищенный линкер (0,985 г, 1,79 ммоль, если чистый, 1 экв.), добавляли HATU (0,608 г, 1,6 ммоль, 0,89 экв.) и DIPEA (0,56 мл, 3,2 ммоль, 1,79 экв.) в DMF (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 5 минут добавляли мочевину с удаленной защитой (приблизительно 1,5 ммоль) и реакцию контролировали с помощью МС и аналитической ВЭЖХ в течение ночи. Через 24 часа добавляли K₂CO₃ в воде, и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение ночи и контролировали удаление защитной группы трифторацетамида. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали Et₂O x3. Эфирные фракции объединяли и промывали водой, 0,01 М HCl x3, и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO₄. Водный слой подкисляли 0,1 М HCl и экстрагировали Et₂O, промывали водой, 0,01 М HCl и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO₄. Эфирные слои объединяли, растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный продукт растворяли в 80% MeCN в воде и очищали с помощью ОФ–ВЭЖХ (60–77% в течение 35 минут) на Phenomenex Luna 5 мк 100Å C18 21,2×250 мм полупрепаративной колонке при 8 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением продукта в виде рыхлого белого порошка (49,6 мг, 98%+ чистота). Орбитрэп–MS⁺ [M+H⁺] m/z 923,586 (экспериментальное), m/z 923,585 (рассч.), [M+2H⁺] m/z 462,297 (экспериментальное), m/z 462,296 (рассч.).

Синтез (tBoc)_4–5CoSar–Plus

(tBoc)_4–5CoSar–Plus может быть получен в соответствии со способами в Ma, M. T.; Cooper, M. S.; Paul, R. L.; Shaw, K. P.; Karas, J. A.; Scanlon, D.; White, J. M.; Blower, P. J.; Donnelly, P. S. Inorg Chem 2011, 50, 6701.

Синтез CoSar–(PSMA)₂

В пробирку Эппендорфа добавляли (tBoc)_4–5COSar–Plus (25,3 мг, 0,027 ммоль, 1 экв.), HATU (20,4 мг, 0,054 ммоль, 2 экв.), и DIPEA (18,7 мкл, 0,107 ммоль, 4 экв.) в NMP (500 мкл). Смесь встряхивали в течение 10 минут для активации и затем добавляли в 2 мл сосуд для микроволновой обработки, содержащий чистый PSMA линкер–мочевина (49,6 мг, 0,054 ммоль, 2 экв.) в NMP (400 мкл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 60°С в течение 10 минут, охлаждали и анализировали с помощью МС и аналитической ВЭЖХ, чтобы показать показать полный расход исходного вещества. К реакционному материалу добавляли 1,8 мл 72% MeCN в воде и очищали с помощью ОФ–ВЭЖХ (60–90% в течение 60 минут) на Phenomenex Luna 5 мк 100Å C18 21,2×250 мм полупрепаративной колонке при 8 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением защищенного продукта в виде рыхлого белого порошка (14,0 мг, 5,08 мкмоль, выход 18,9%). Защищенный продукт растворяли в 95% TFA в воде в течение ночи, разбавляли 50/50 MeCN/вода, и лиофилизировали с получением продукта в виде белого порошка в виде соли трис–трифторацетат моногидрата (12,1 мг, 5,08 мкмоль) (время удерживания: 10,3 мин, 96,4% чистота). Орбитрэп–MS⁺ [M+2H⁺] m/z 1009,065 (экспериментальное), m/z 1009,066 (рассч.), [M+3H⁺] m/z 673,046 (экспериментальное), m/z 673,046 (рассч.).

Радиомечение

Аликвоту ⁶⁴Cu^II (100–400 МБк, 0,01 M HCl) добавляли к раствору, содержащему 0,1M NH₄OAc, pH 5,5 (500 мкл), этанол (100 мкл), воду MilliQ (300 мкл), и гентизиновую кислоту (1,2 мг, 10 мг/мл в воде MilliQ) и измеряли pH (pH: 5). К этому раствору добавляли CoSar–(PSMA)₂ (20 мкг, 8,4×10^–3 мкмоль, 1 мг/мл в MilliQ) и реакционную смесь инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Через 30 минут аликвоту анализировали с помощью ОФ–ВЭЖХ для определения продукта ⁶⁴Cu–CoSar(PSMA)₂ с радиохимической чистотой >97% (время удерживания: 13,9 мин).

В настоящем описании и в нижеследующей формуле изобретения, если контекст не требует иного, слово "содержит" и вариации, такие как "включает" и "включающий", будут пониматься как подразумевающие включение указанного целого числа или этапа или группы целых чисел или этапов, но не исключающие любое другое целое число или этап или группу целых чисел или этапов.

Ссылка в настоящем описании на любую предыдущую публикацию (или информацию, полученную из нее), или на любой известный объект, не является и не должна рассматриваться как подтверждение или признание или любая форма предложения о том, что эта предыдущая публикация (или информация, полученная на ее основе) или известное вещество является частью общих знаний в области, к которой относится настоящее описание.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы в качестве радиофармацевтических средств и радиовизуализирующих средств. Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или изомер:

(I)

где: X представляет собой C₁–C₆ алкил или группу

;

Y представляет собой незамещенную C₁–C₁₂ алкиленовую группу; m равно 0, 1 или 2; и n равно 0, 1 или 2; где соединение координируется с ионом металла, где ион металла выбран из группы, состоящей из ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu и ⁶⁷Cu. Также предложены индивидуальные соединения (варианты), композиция для радиовизуализации и способ радиовизуализации субъекта. Предложенные соединения являются полезными в лучевой терапии и диагностической визуализации. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 11 ил., 2 пр.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или изомер:

(I)

где:

X представляет собой C₁–C₆ алкил или

группу;

Y представляет собой незамещенную C₁–C₁₂ алкиленовую группу;

m равно 0, 1 или 2; и

n равно 0, 1 или 2;

где соединение координируется с ионом металла, где ион металла выбран из группы, состоящей из ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu и ⁶⁷Cu.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где:

X представляет собой C₁–C₆ алкил.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где:

Х представляет собой группу

.

4. Соединение по любому из пп. 1–3, или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где:

m равно 1.

5. Соединение по любому из пп. 1–4, или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где:

n равно 1.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где соединение имеет формулу:

.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где соединение имеет формулу:

.

8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где соединение имеет формулу:

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где соединение имеет формулу:

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где соединение имеет формулу:

где соединение координируется с ионом металла, где ион металла выбран из группы, состоящей из ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu и ⁶⁷Cu.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где соединение имеет формулу:

где соединение координируется с ионом металла, где ион металла выбран из группы, состоящей из ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu и ⁶⁷Cu.

12. Композиция для радиовизуализации, включающая соединение по любому из пп. 1–11 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

13. Водная композиция для парентерального введения, используемая для радиовизуализации, включающая соединение по любому из пп.1–11;

где композиция дополнительно включает этанол, гентизиновую кислоту или ее соль и хлорид натрия.

14. Композиция по п.12 или 13, где соединение формулы (I) представляет собой

.

15. Способ радиовизуализации субъекта, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1–11 или композиции по любому из пп.12–14.