Способ получения замещенных (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламидов Российский патент 2023 года по МПК C07C29/00 C07C29/16 

Изобретение относится к способу получения (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламидов общей формулы 1:

где Ar – замещенный ароматический заместитель,

являющихся:

– промежуточными продуктами в синтезе азот- и серосодержащих гетероциклов [Доценко, В.В. N-гидроксиметилирование 3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамидов / Доценко В.В., Чигорина Е.А., Кривоколыско С.Г. // Журнал общей химии. – 2020. – Т. 90. – № 8. – С.1199–1206 DOI: 10.31857/S0044460X20080077];

– потенциальными бидетатными лигандами для создания селективных сорбентов для ионов тяжёлых металлов – таких, как Cu(II), Cd(II) и Hg(II) [Liu, C.Y. Synthesis of chelating resins and its application in ligand exchange chromatography / Liu C.Y., Hu C.C., Yeh K.Y., Chen M.J. // Fresenius’ Journal of Analytical Chemistry. – 1991. – Vol. 339. – №12. – Р. 877–881 DOI:10.1007/BF00321669, Liu, C. Y. N-(Hydroxymethyl)thioamide resin as stationary phase in ion-exchange chromatography for metal ion separation / Liu C. Y., Chen M. J., Chai T. J. // Journal of Chromatography. – 1991. – Vol. 555. – №1-2. – Р. 291–296];

– интермедиатами в синтезе ряда биологически активных веществ [Pastor, A. A novel codrug made of the combination of ethionamide and its potentiating booster: Synthesis, self-assembly into nanoparticles and antimycobacterial evaluation. / Pastor A., Machelart A., Li X. [et al.] // Organic & Biomolecular Chemistry – 2019. – Vol. 17. – №20. – Р. 5129–5137 DOI: 10.1039/c9ob00680j];

– потенциальными бактерицидами, противоопухолевыми и антилепрозными агентами [Yamamoto, S. In vitro antimycobacterial activities of pyrazinamide analogs / Yamamoto S., Toida I., Watanabe N., Ura T. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy – 1995. – Vol.39. - № 9. – Р.2088-2091; Shepard, C.C. An experimental study of the antileprosy activity of a series of thioamides in the mouse / Shepard C.C., Jenner P.J., Ellard G.A., Lancaster R.D. // Int. J. Lepr. – 1985. – Vol.53. – № 4. – p.587–594].

Известен способ получения N-(гидроксиметил)тиоамидов реакцией тиоамидов с формальдегидом и последующим введением в систему 2М раствор гидроксида натрия [Chuen-Ying, L. Complexation reactions in a heterogeneous system / Chuen-Ying L., Huan-Tsung C., Cho-Chun H. // Inorganica chimica acta. – 1990. – Vol.172. – №.2. – Р. 151–158 DOI:10.3390/ecsoc-25-11799]:

Недостатком данного метода является частичное осмоление, а также длительность процесса (24 ч).

Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ получения 3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламидов формулы 1 реакцией доступных [Магеррамов, А.М. α-Цианотиоацетамид / Магеррамов А.М., [и др]; РИЦ Техносфера – Москва 2018. – С. 224 – ISBN 978-5-94836-510-7] (E)-3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамидов 2 с формалином в водно-спиртовой среде без использования катализаторов при 55 °С [Доценко, В.В. N-гидроксиметилирование 3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамидов / Доценко В.В., Чигорина Е.А., Кривоколыско С.Г. // Журнал общей химии.– 2020. – Т. 90. – № 8. – С.1199–1206, DOI: 10.31857/S0044460X20080077]:

Недостатком этого способа являются относительно невысокие (40–60%) выходы соединений 1, обусловленные проведением синтеза в водно-спиртовой среде. Исходные соединения 2 умеренно растворимы в этаноле при нагревании, поэтому добавление этанола в описанном выше способе способствует гомогенизации реакционной массы. В то же время, (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламиды 1 в сравнении с исходными соединениями 2 заметно лучше растворимы в спирте. За счет лучшей растворимости (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламиды хуже осаждаются и частично остаются в реакционном растворе, что в целом снижает выходы.

Задачей изобретения является усовершенствование способа получения (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламидов 1.

Техническим результатом изобретения является увеличение выходов (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламидов 1 в расчете на исходные (E)-3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамид 2.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается путем проведения оксиметилирования (E)-2-цианопроп-2-ентиоамидов 2 в среде 37%-ного водного формалина в отсутствие каких-либо других растворителей в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты в качестве катализатора при умеренном нагревании (50–55 °С) и перемешивании. При этом образующиеся (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламиды 1 малорастворимы в образующемся водном растворе и более полно осаждаются, чем из водно-спиртового раствора. Наличие слабой кислоты (АсОН) как катализатора также способствует увеличению выхода целевого продукта.

Дополнительным преимуществом предлагаемого решения является экономия растворителя (этанола).

Оптимальным растворителем для промывания полученных (E)-N-(гидроксиметил)-2-цианопроп-2-ентиоамидов 1 является дистиллированная вода, поскольку продукты 1 в ней малорастворимы. Оптимальной температурой для реакции является диапазон 50–55 °С. Снижение температуры приводит к увеличению времени реакции, увеличение температуры не приводит к увеличению выходов продуктов. Оптимальным количеством уксусной кислоты является 10% мольных процентов по отношению к исходным тиоамидам. Найдено, что дальнейшее увеличение количества уксусной кислоты не способствует росту выходы целевых продуктов.

В таблице 1 даны сравнительные выходы продуктов, получаемых по методике из работы [Доценко, В.В. N-гидроксиметилирование 3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамидов / Доценко В.В., Чигорина Е.А., Кривоколыско С.Г. // Журнал общей химии.– 2020. – Т. 90. – № 8. – С.1199–1206, DOI: 10.31857/S0044460X20080077] (прототип), и по предложенной здесь методике. Как можно заметить из таблицы 1, предложенная в настоящем изобретении методика приводит к увеличению выходов на 4–18%.

Таблица 1. Сравнение выходов (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламидов 1 при проведении синтеза в водно-спиртовой среде (способ-прототип) и в предлагаемом решении.*

R= Выход соединений 1 по способу-прототипу, % Выход соединений 1 по новому способу*, % 4-ClC₆H₄ 46 64 2,4-Cl₂C₆H₃ 47 57 2-ClC₆H₄ 49 62 4-Me₂NC₆H₄ 60 68 4-HO-3-MeOC₆H₃ 51 55

*Реакцию проводили при загрузках 0,0021 моль исходного соединения 2 и 3 мл (избыток) 37 %-ного формалина при температуре 50–55 °С в присутствии 0,00021 моль (12 мкл) АсОН.

Реакция протекает следующим образом:

Общими признаками предлагаемого способа и прототипа являются:

- использование 37%-ного водного раствора формальдегида (формалина) в качестве оксиметилирующего агента;

- проведение реакции при нагревании;

Отличительными признаками являются:

- исключение из реакционной системы этанола как растворителя;

- водный раствор формальдегида (формалин) выступает одновременно и в качестве реагента, и в роли растворителя.

-Наличие катализатора (уксусной кислоты) в количестве 10% мольных относительно исходных тиоамидов.

Пример 1. Получение (E)-N-(гидроксиметил)-3-(4-хлорфенил)-2-цианопроп-2-ентиоамида 1a.

В термостойкую виалу помещают 0,0021 моль исходного (Е)-3-(4-хлорфенил)-2-цианопроп-2-ентиоамида 2а, добавляют 3 мл (избыток) 37%-ного формалина и 0,00021 моль (12 мкл) АсОН. Поддерживая внутреннюю температуру 50-55 °С, смесь перемешивают на протяжении 40 минут (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А). Наблюдается растворение исходного реагента, раствор приобретает интенсивно-оранжевую окраску. При охлаждении реакционной массы до +4 °С образуется осадок, который отфильтровывают на фильтре Шотта, промывая ледяной дистиллированной водой. Осадок сушат на воздухе до постоянной массы, получают продукт 1а в виде порошка жёлтого цвета массой 0,34 г (64 %). R_f = 0.43 (этилацетат).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3444 ср, 3322 ср (O-H, N-H), 2204 ср (C≡N), 1086 с (C=S). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆), δ, м. д: 5.06 м (2H, СН₂), 6.33 т (1H, ³J = 7,1 Гц, OH), 7.65 д (2H, ³J = 8.6 Гц, H Ar), 7.91 c (1H, CH=), 7.93 д (2H, ³J = 8.6 Гц, H Ar), 10.93 уш.с (1H, NH).

Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, DMSO-d₆) δ, м. д: 70.0 (-CH₂OH), 113.91 (=C(CN)-), 116.70 (C≡N), 129.93 (С³, С⁵, Ar), 132.18 (C¹, Ar), 132.20 (C², C⁶, Ar), 137.14 (C⁴, Ar), 145.38 (CH=), 189.60 (C=S).

Пример 2. Получение (E)-N-(гидроксиметил)-3-(2-хлорфенил)-2-цианопроп-2-ентиоамида 1b.

В термостойкую виалу помещают 0,0021 моль исходного (Е)-3-(2-хлорфенил)-2-цианопроп-2-ентиоамида 2b, добавляют 3 мл (избыток) 37%-ного формалина и 0,00021 моль (12 мкл) АсОН. Поддерживая внутреннюю температуру 50-55 °С, смесь перемешивают на протяжении 40 минут (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А). Наблюдается растворение исходного реагента, раствор приобретает интенсивно-оранжевую окраску. При охлаждении реакционной массы до +4 °С образуется осадок, который отфильтровывают на фильтре Шотта, промывая ледяной дистиллированной водой. Осадок сушат на воздухе до постоянной массы, получают продукт 1b в виде порошка оранжевого цвета массой 0.32 г (62 %). R_f = 0.44 (этилацетат).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3444 ср, 3322 ср (O-H, N-H), 2204 ср (C≡N), 1157 с (C=S). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆), δ, м. д: 5.06 м (2H, СН₂), 6.33 т (1H, ³J = 7,1 Гц, OH), 7.65 д (2H, ³J = 8.6 Гц, H Ar), 7.91 c (1H, CH=), 7.93 д (2H, ³J = 8.6 Гц, H Ar), 10.93 уш.с (1H, NH).

Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, DMSO-d₆) δ, м. д: 69.99 (CH₂OH), 115.93 (=C(CN)-), 116.78 (C≡N), 128.31 (C⁵, Ar), 130.32 (C⁶, Ar), 130.55 (C⁴, Ar), 131.09 (C¹, Ar), 133.60 (C³, Ar), 134.58 (C², Ar), 143.36 (CH=), 188.71 (C=S).

Пример 3. Получение (E)-N-(гидроксиметил)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-цианопроп-2-ентиоамида 1c.

В термостойкую виалу помещают 0,0021 моль исходного (Е)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-цианопроп-2-ентиоамида 2c, добавляют 3 мл (избыток) 37%-ного формалина и 0,00021 моль (12 мкл) АсОН. Поддерживая внутреннюю температуру 50-55 °С, смесь перемешивают на протяжении 40 минут (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А). Наблюдается растворение исходного реагента, раствор приобретает интенсивно-оранжевую окраску. При охлаждении реакционной массы до +4 °С образуется осадок, который отфильтровывают на фильтре Шотта, промывая ледяной дистиллированной водой. Осадок сушат на воздухе до постоянной массы, получают продукт 1c в виде порошка оранжевого цвета массой 0.33 г (57 %). R_f = 0.45 (этилацетат).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3394 ср, 3311 ср (O-H, N-H), 2206 ср (C≡N), 1180 c (C=S).

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆), δ, м. д: 5.04 д (2H, ³J = 6.4 Гц, СН₂), 6.33 т (1H, OH), 7.65 д (1Н, ³J = 8.6 Гц, H Ar), 7.86 c (1H, CH=), 7.98 д (1H, ³J = 8,6 Гц, H Ar), 8.06 с (1H, H Ar), 9.97 уш.с (1H, NH).

Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, DMSO-d₆) δ, м. д: 69.99 (CH₂OH), 115.71 (C≡N), 117.43 (=C(CN)-), 128.57 (C¹, C³, Ar), 130.16 (C⁶, Ar), 131.40 (C⁵, Ar), 135.57 (C², Ar), 137.25 (C⁴, Ar), 142.10 (–CH=), 188.44 (C=S).

Пример 4. Получение (E)-N-(гидроксиметил)-3-(4-диметиламинофенил)-2-цианопроп-2-ентиоамида 1d.

В термостойкую виалу помещают 0,0021 моль исходного (Е)-3-(4-диметиламинофенил)-2-цианопроп-2-ентиоамида 2d, добавляют 3 мл (избыток) 37%-ного формалина и 0,00021 моль (12 мкл) АсОН. Поддерживая внутреннюю температуру 50-55 °С, смесь перемешивают на протяжении 40 минут (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А). Наблюдается растворение исходного реагента, раствор приобретает интенсивно-красную окраску. При охлаждении реакционной массы до +4 °С образуется осадок, который отфильтровывают на фильтре Шотта, промывая ледяной дистиллированной водой. Осадок сушат на воздухе до постоянной массы, получают продукт 1d в виде порошка красного цвета массой 0.36 г (68 %). R_f = 0.53 (этилацетат).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3264 ср, 3326 ср (O-H, N-H), 2213 ср (C≡N), 1193 c (C=S).

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆), δ, м. д: 3.35 с (6H, 2 NCH₃), 4.81 уш.с (2H, СН₂), 6.47 т (1H, OH), 6.85 д (2H, H Ar), 7.89 д (2H, H Ar), 8.06 c (1H, –CH=), 9.72 уш.с (1H, NH).

Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, DMSO-d₆) δ, м. д: 193.1 (C=S), 171.64 (CH=), 149.08 (⁴C, Ar), 133.72 (С², С⁶, Ar), 124.68 (С¹, Ar), 112.30 (С³, С⁵, Ar), 103.86 (=C(CN)-), 118.54 (C≡N), 82.81 (CH₂OH), 40.10 (CH₃).

Пример 5. Получение (E)-N-(гидроксиметил)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-цианопроп-2-ентиоамида 1e.

В термостойкую виалу помещают 0,0021 моль исходного (Е)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-цианопроп-2-ентиоамида 2е, добавляют 3 мл (избыток) 37%-ного формалина и 0,00021 моль (12 мкл) АсОН. Поддерживая внутреннюю температуру 50-55 °С, смесь перемешивают на протяжении 40 минут (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А). Наблюдается растворение исходного реагента, раствор приобретает интенсивную окраску. При охлаждении реакционной массы до +4 °С образуется осадок, который отфильтровывают на фильтре Шотта, промывая ледяной дистиллированной водой. Осадок сушат на воздухе до постоянной массы, получают продукт 1е в виде порошка оранжевого цвета массой 0.31 г (55 %). R_f = 0.45 (этилацетат).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3401 ср, 3272 ср (О-Н, N-H), 2206 ср (C≡N), 1164 с (C=S).

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆), δ, м. д: 10.63 уш.с (1H, OH, Ar), 10.32 уш.с (1H, NH), 8.05 c (1H, CH=), 7.67 с (1H, Ar), 7.46 д (1H, Ar, ³J = 8.55), 6,94 д (1H, Ar, ³J = 8.55), 6.21 т (1H, OH), 5.04 c (2H, CH₂), 3.83 с (3H, OMe).

Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, DMSO-d₆) δ, м. д: 126.99 (C¹, Ar), 126.67 (C⁶, Ar), 125.17 (C⁵, Ar), 123.51 (C², Ar), 148.48 (C³, Ar), 147.86 (C⁴, Ar) 151.83 (CH=), 113.67 (=C(CN)-), 116.44 (C≡N), 193.14 (C=S), 69.78 (CH₂OH), 55.99 (OCH₃).

Как видно из приведенных примеров, выходы (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламидов 1 возрастают при исключении из реакционной системы этилового спирта как растворителя и проведении реакции с использованием 37%-ного формалина как растворителя и реагента в присутствии 10% мольн. АсОН в качестве катализатора.

(Е)-3-Арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламиды 1 широко используются в синтезе азот- и серосодержащих гетероциклов – таких, как 1,3-тиазины, 1,2,4-дитиазолы, 1,3,5-оксатиазины, 1,3,5-тиадиазины, тиазолидины и других [Доценко, В.В. N-гидроксиметилирование 3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамидов / Доценко В.В., Чигорина Е.А., Кривоколыско С.Г. // Журнал общей химии.– 2020. – Т. 90. – № 8. – С.1199–1206 DOI: 10.31857/S0044460X20080077].

Соединения такого типа представляют интерес как интермедиаты в синтезе ряда биологически активных веществ [Pastor, A. A novel codrug made of the combination of ethionamide and its potentiating booster: Synthesis, self-assembly into nanoparticles and antimycobacterial evaluation. / Pastor A., Machelart A., Li X. [et al.] // Organic & Biomolecular Chemistry – 2019. – Vol. 17. – №20. – Р. 5129–5137. DOI: 10.1039/c9ob00680j].

N-Гидроксиметильные производные тиоамидов используются при получении химиотерапевтических препаратов для лечения мультирезистентного туберкулеза. Описано использование N-(гидроксиметил)тиоамидов в качестве антибактериальных и антилепрозных агентов [Yamamoto, S. In vitro antimycobacterial activities of pyrazinamide analogs. / Yamamoto S., Toida I., Watanabe N., Ura T. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy – 1995. – Vol.39. – №9. – Р.2088–2091, Shepard, C.C. An experimental study of the antileprosy activity of a series of thioamides in the mouse / Shepard C.C., Jenner P.J., Ellard G.A., Lancaster R.D. // Int. J. Lepr. – 1985. – Vol.53. – №4. – p.587–594.].

На основании изложенного следует вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает отличительными признаками и может быть масштабировано для использования в тонком органическом синтезе.

Изобретение относится к способу получения (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламидов формулы 1

.

Технический результат: разработан новый способ получения (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламидов 1 – перспективные тиоамидоалкилирующие агенты, представляющие интерес как потенциально биологически активные соединения. Оптимизация способа получения (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламидов 1 путем увеличения выхода достигается проведением синтеза в среде 37%-ного формалина в отсутствие других растворителей в присутствии 10 мол.% уксусной кислоты как катализатора. 1 табл., 5 пр.

Способ получения (Е)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианотиоакриламидов формулы 1

,

где Ar – замещенный ароматический заместитель, путем проведения оксиметилирования (E)-2-цианопроп-2-ентиоамидов в среде 37%-ного водного формалина при нагревании, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии 10 мол.% уксусной кислоты при нагревании при температуре 50-55°С.