Фармацевтическая комбинация для стимуляции регенерации костной ткани и способ ее использования Российский патент 2023 года по МПК A61K31/44 A61K38/24 A61P19/00 

Описание патента на изобретение RU2808878C1

[01] Область техники

[02] Группа изобретений относится к медицине и ветеринарии, а именно к ортопедии и травматологии, и касается лекарственного средства, используемого для стимулирования (ускорения) регенерации костной ткани при лечении переломов.

[03] Уровень техники

[04] Переломы являются достаточно распространенной патологией. По различным оценкам их доля составляет от 6 до 10% всех травм, а пациенты с переломами составляют до 17% всех хирургических больных [7]. Несмотря на то, что технологии и методики, используемые в практике врачей-травматологов, постоянно совершенствуются, принципы лечения переломов долгое время существенно не менялись. Основными способами лечения данной патологии на сегодняшний день, как и много лет назад, остаются хирургические методики: иммобилизация гипсовыми повязками, скелетное вытяжение, различные варианты остеосинтеза, а также сочетание этих методов. Медикаментозная терапия при этом имеет вспомогательное значение и поэтому ей не уделяется должного внимания со стороны практикующих врачей. Вместе с тем, включение в комплексное лечение переломов лекарственных препаратов способно существенно повысить эффективность лечебных мероприятий.

[05] По сложившейся практике медикаментозные средства применяются, главным образом, в ситуации не обычного, а патологического перелома, возникающего вследствие остеопороза, спровоцированного чаще всего возрастным дефицитом половых стероидных гормонов. В этих случаях рекомендуется применение витамина Д, стероидных гормональных препаратов, тиреокальцитонина и бисфосфонатов [3, 6, 8, 10-13]. К сожалению, наиболее эффективные стимуляторы костной регенерации, отмеченные в данном перечне, способны вызывать многочисленные побочные эффекты, обусловленные системным действием этих лекарств, что препятствует их более широкому использованию у лиц с костными переломами, не отягощенных остеопорозом. В частности, применение бисфосфонатов может сопровождаться язвенными поражениями слизистых пищевода и желудка, нарушением моторики ЖКТ, гриппоподобным синдромом, а в некоторых случаях остеонекрозом нижней челюсти [1]. Применение тиреокальцитонина (препарат миакальцик) способно вызвать раздражение слизистой оболочки носа при интраназальном введении, а при парентеральном применении возникает тошнота, покраснение лица, приливы [1]. Применение анаболических стероидов (ретаболил, метандростенолол) может вызвать диспептические нарушения, изменение функциональных проб печени, отеки, желтуху, у женщин - нарушения менструального цикла, огрубение голоса, оволосение по мужскому типу [2].

[06] Среди безопасных, но пока малоиспользуемых на практике лекарственных субстанций с относительно недавно выявленной способностью к ускорению регенерации костной ткани, следует выделить два лекарственных препарата: пептидный гормональный препарат - хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и синтетическое средство из группы антиоксидантов - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, известное под торговым названием «Мексидол». Более широкому применению этих средств в обозначенном направлении препятствует недостаточный объем экспериментальных и клинических доказательств их эффективности.

[07] Наиболее перспективным из этой пары лекарственных средств для лечения переломов следует признать гормональный препарат плаценты - хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). По структуре эта пептидная гормональная субстанция близка к лютеинизирующему гормону гипофиза (ЛГ) и поэтому в клинической практике применяется исключительно в качестве его заменителя для лечения половых расстройств и проведения процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Кроме того, некоторыми исследователями предлагается использование ХГЧ для лечения патологических переломов, возникших вследствие остеопороза на фоне дефицита половых гормонов [6, 10, 12]. Принципиальной научной новизной отмеченные предложения не отличаются, поскольку они основываются на уже отмеченной общеизвестной лютеинизирующей активности ХГЧ, позволяющей стимулировать выработку половых стероидов, которые в свою очередь обладают выраженным общим анаболическим действием, а также угнетают в костной ткани остеокласты и стимулируют остеобласты. При этом авторы отмеченных работ не распространяют свои предложения на переломы, возникающие в ситуациях без явлений эндокринной недостаточности. Более инновационными являются сообщения о способности ХГЧ напрямую без посредничества половых стероидов через общие с ЛГ рецепторы стимулировать дифференцировку полипотентных стволовых клеток в направлении регенерации костной ткани, что обосновывает возможность применения ХГЧ в качестве универсального стимулятора регенерации костной ткани при всех разновидностях переломов, а не только возникших вследствие остеопороза [14, 15].

[08] Другим относительно новым направлением ускорения реабилитации пациентов с переломами костей является использование антиоксидантов, способных, по мнению некоторых авторов, уменьшить выраженность первой, катаболической, фазы регенерации кости, которая характеризуется дезинтеграцией и деградацией входящих в кость структур вследствие посттравматического воспаления, гипоксии и образования перекисных соединений. В частности, с заявленной целью предлагается использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, известного под торговым названием «Мексидол»[4, 9].

[09] Недостатком применения ХГЧ и мексидола в качестве самостоятельных препаратов для регенерации костной ткани при лечении переломов является сравнительная низкая остеогенная активность и скорость регенерации костной ткани.

[010] Таким образом, технической проблемой, на решение которой направлено заявленное изобретение, является невозможность достижения выраженного остеогенного эффекта при сохранении безопасности лекарственного средства

[011] Раскрытие сущности изобретения

[012] Техническим результатом группы изобретений является повышение остеогенной активности фармацевтической комбинации, а также снижение вероятности возникновения побочных эффектов, обусловленных системным действием компонентов на другие органы и ткани.

[013] Приведенная техническая проблема решается, а технический результат достигаются в фармацевтической комбинации для стимуляции регенерации костной ткани за счет того, что она содержит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в эффективных количествах. В частных случаях реализации комбинация может быть выполнена в виде обезвоженной композиции для внутрикостного введения или в виде набора инъекционных форм для подкожного или внутримышечного введения.

[014] Указанный технический результат также достигается в способе лечения переломов за счет того, что он предусматривает введение пациенту указанной комбинации препаратов. В частном случае реализации 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и ХГЧ вводят по отдельности подкожно или внутримышечно в виде инъекций. В другом частном случае реализации 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и ХГЧ вводят в костномозговой канал в виде обезвоженной композиции, нанесенной на внутрикостную металлоконструкцию, имеющую пористое покрытие. При этом для нанесения композиции внутрикостную конструкцию вымачивают в растворе, содержащем в 1 мл 50 мг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и 5000 ME ХГЧ, после чего конструкцию высушивают.

[015] Краткое описание чертежей

[016] Изобретение поясняется фигурами, где:

[017] на фигуре 1 показано влияние курсового подкожного применения препаратов на динамику прироста костной ткани в зоне экспериментального перелома;

[018] на фигуре 2 показано влияние курсового подкожного применения препаратов на суммарный прирост костной ткани и процент полных заращений дефекта;

[019] на фигуре 3 показано влияние курсового подкожного применения исследуемых препаратов на показатели безопасности проводимого экспериментального лечения;

[020] на фигуре 4 показано пористое покрытие из гидроксиапатита для адресной доставки лекарств, дополнительно нанесенное на титановую внутрикостную металлоконструкцию, примененную в эксперименте для реализации изобретения;

[021] на фигуре 5 показан путь введения металлоконструкции с исследуемыми препаратами (стрелкой показана зона экспериментального дырчатого перелома);

[022] на фигуре 6 показан пример цифрового снимка с металлоконструкцией и измерения зон экспериментального перелома;

[023] на фигуре 7 показано влияние исследуемых препаратов, нанесенных на поверхность внутрикостной металлоконструкции, на динамику прироста костной ткани в зоне экспериментального перелома;

[024] на фигуре 8 показано влияние исследуемых препаратов, нанесенных на интрамедуллярную конструкцию для остеосинтеза, на суммарный прирост костной ткани и процент полных заращений;

[025] на фигуре 9 показано влияние исследуемых препаратов, нанесенных на интрамедуллярную конструкцию для остеосинтеза, на выживаемость и динамику изменения массы тела лабораторных крыс в период эксперимента.

[026] Осуществление изобретения

[027] В рамках настоящей заявки термин «фармацевтическая комбинация» относится к системе из нескольких препаратов для комбинированного использования. Препараты комбинации могут представлять собой раздельные фармацевтические лекарственные формы (нефиксированная комбинация) или образовывать единую фармацевтическую композицию (фиксированная комбинация).

[028] Для повышения скорости консолидации костного дефекта, возникшего вследствие перелома, в дополнение к известным хирургическим методам лечения, согласно заявленной группе изобретений, предлагается лекарственная терапия, заключающаяся в использовании комбинации хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (препарат Мексидол).

[029] Препараты могут быть введены в организм подкожно или внутримышечно в виде курса из двух монокомпонентных инъекций. Наиболее оптимальная суточная дозировка Мексидола составляет 100 мг и ХГЧ - 1000 ME (ME - международная единица).

[030] В случае оперативного лечения переломов трубчатых костей, предложенную комбинацию предлагается вместо подкожного введения или в дополнении к нему вносить в виде композиции в специальное пористое покрытие металлоконструкции для остеосинтеза, вводимой в костномозговой канал поврежденной кости с целью репозиции костных обломков [5]. При такой методике использования комбинации по сравнению с их инъекциями минимизируется вероятность возникновения системных побочных эффектов на другие органы и ткани, и существенно повышается остеогенный эффект, оцениваемый по ускорению степени консолидации кости в зоне перелома.

[031] Таким образом, заявленная комбинация Мексидола и ХГЧ может представлять собой набор в виде двух раздельных лекарственных форм ХГЧ и мексидола (нефиксированная комбинация) или композицию, объединяющую ХГЧ и мексидол в единую лекарственную форму (фиксированная комбинация / комбинированный лекарственный препарат). Предпочтительное соотношение компонентов в комбинации для внутримышечного введения: на 100 мг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината 1000 ME ХГЧ. Предпочтительное соотношение компонентов в комбинации, подготавливаемой для внутрикостного введения в составе покрытия металлоконструкции: на 50 мг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината - 5000 ME ХГЧ.

[032] Целесообразность применения комбинации заключается в том, что Мексидол способен тормозить катаболическую фазу регенерации кости, тогда как ХГЧ стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеточных элементов. Таким образом, оба препарата оказывают однонаправленное влияние в виде сдвига костного баланса в сторону положительных значений, но за счет разных механизмов действия, реализуемых на разных стадиях остеогенеза, что в целом создает условия для возникновения феномена потенцирования (т.е. сверх суммарного действия) остеогенной активности этих средств без повышения дозировок и усиления побочных эффектов.

[033] Для подтверждения эффективности изобретения были проведены в три серии экспериментов, поставленных на лабораторных животных.

[034] Пример 1.

[035] Пример демонстрирует результаты экспериментального выявления оптимальных дозировок ХГЧ и Мексидола, пригодных для составления лекарственной комбинации с выраженной остеогенной активностью.

[036] Эксперимент был поставлен на 56 беспородных белых крысах-самцах массой 290-330 грамм. Первоначально у всех животных, под прикрытием ветеринарного препарата «Золетил», был сформирован дырчатый перелом диафиза бедренной кости диаметром 1,4 мм при помощи спицы Киршнера и шуруповерта. Далее крысы были разделены на 7 экспериментальных групп по 8 особей. Первые три группы получали ежедневные подкожные инъекции Мексидола (Фармасофт) в дозировках 25 мг/кг, 50 мг/кг и 100 мг/кг соответственно. Животным следующих 3-х групп ежедневно подкожно вводили ХГЧ (Московский эндокринный завод) в дозировках 250 МЕ/кг, 500 МЕ/кг и 1000 МЕ/кг соответственно. Седьмая группа была контрольной, животным этой группы подкожно ежедневно вводили физиологический раствор хлорида натрия в объеме 2 мл/кг .Изменение скорости восстановления костной ткани контролировалось методом цифровой рентгенографии по суммарному приросту костной ткани и частоте полных заращений перелома к концу эксперимента. Рентгенография производилась на 1-е и 28-е сутки после формирования экспериментального перелома. Обработка цифровых снимков и необходимые измерения проводились при помощи компьютерной программы Radiant DICOM Viewer. Результаты эксперимента представлены в таблице 1.

[037]

[038] По результатам исследования установлено, что оба исследуемых препарата имели способность ускорять регенерацию экспериментального перелома по показателю прироста костной ткани и количеству полных заращений дефекта к концу эксперимента по сравнению с контролем. При этом при применении первых двух дозировок прослеживалась прямая зависимость «доза-эффект», однако в случае использования Мексидола в дозировках 50 мг/кг и 100 мг/кг и ХГЧ в дозировках 500 МЕ/кг и 1000 МЕ/кг эффект практически не отличался при двукратной разнице по величине дозы. Таким образом, было доказано, что повышение дозировок Мексидола более 50 мг/кг и ХГЧ более 500 МЕ/кг не приводит к дальнейшему усилению их эффекта. В связи с этим все факты обнаружения роста остеогенного эффекта при использовании комбинации из этих субстанций в указанных дозировках, зарегистрированные при проведении следующих серий экспериментов, следует расценивать как достижение эффекта потенцирования.

[039] Пример 2.

[040] Пример доказывает безопасность и эффект потенцирования остеогенной активности при совместном инъекционном применении ХГЧ и Мексидола.

[041] Эксперимент был поставлен на 50 беспородных белых крысах-самцах массой 330-350 грамм. Первоначально у всех крыс под прикрытием ветеринарного препарата «Золетил», был сформирован дырчатый перелом диафиза бедренной кости диаметром 1,4 мм. Далее крысы были разбиты на 5 групп по 10 особей. Первой группе крыс ежедневно подкожно вводили препарат Мексидол (Фармасофт) в дозировке 50 мг/кг. Вторая группа крыс получала ежедневные подкожные инъекции ХГЧ (Московский эндокринный завод) в дозировке 500 МЕ/кг. Третьей группе крыс ежедневно подкожно вводили ХГЧ (500 МЕ/кг) и Мексидол (50 мг/кг), в виде двух отдельных инъекций с общим объемом 1 мл/кг. Четвертой группе, согласно инструкции к препарату, было однократно подкожно введено эталонное известное средство, применяющееся для ускорения регенерации костной ткани из группы бисфосфонатов - Резокластин (Ф-Синтез) в дозировке 150 мкг/кг. Пятая группа была контрольной и получала ежедневные подкожные инъекции 0,9% раствора NaCl в объеме 1 мл/кг. Изменение скорости восстановления костной ткани контролировалось методом цифровой рентгенографии по уменьшению зоны костного дефекта и частоте полных заращений перелома к концу эксперимента. Рентгенография производилась на 1-е, 14-е и 28-е сутки после формирования экспериментального перелома. Обработка цифровых снимков и необходимые измерения проводились при помощи компьютерной программы Radiant DICOM Viewer. Безопасность проводимого лечения оценивали по показателю выживаемости и среднему приросту массы тела животных в группе к концу эксперимента.

[042] Согласно результатам эксперимента, представленных на фигурах 1 и 2, суммарный прирост костной ткани в группах крыс, получавших инъекции Мексидола или ХГЧ по сравнению с контрольной группой, возрастал на 64% и 132% соответственно. Применение данных препаратов в виде лекарственной комбинации позволило увеличить рост этого показателя до 189%.

[043] При инъекционном введении исследуемых лекарств случаев полных заращений костного дефекта к моменту окончания эксперимента в группе контрольных животных зарегистрировано не было. Стимулирование костной регенерации под воздействием Мексидола выразилось в появлении эпизодов полных заращений дефекта у 20% особей, при применении ХГЧ - у 30%, а при комбинированном применении этих препаратов данный показатель возрастал до 50%.

[044] За счет комбинированного применения ХГЧ и Мексидола процесс регенерации удалось по показателю суммарного прироста костной ткани ускорить практически до уровня эффективности эталонного средства - Резокластина. Исследуемой комбинации препаратов с учетом темпа прироста костной ткани не хватило 2-3 суток, чтобы оценка ее остеогенной активности могла бы считаться сопоставимой с эффектом эталонного средства и по показателю полных заращений костного дефекта.

[045] Исследование безопасности применяемых способов лечения экспериментального перелома (см. фиг. 3) показало, что терапия Мексидолом, ХГЧ и их комбинацией является вполне безопасной, поскольку в группах крыс, получавших эти препараты, как и в контрольной, отмечена 100% выживаемость. Кроме того, все варианты терапии с использованием Мексидола и ХГЧ оказали положительное влияние на скорость набора массы тела животных по сравнению с контролем, причем комбинация указанных средств продемонстрировала наибольший эффект по этому показателю. В группе Резокластина к концу эксперимента остались живы 8 из 10 лабораторных животных, а скорость набора массы тела у выживших животных оказалась меньше, чем в группе контроля.

[046] В целом результаты этого эксперимента свидетельствуют о том, что только при комбинированном инъекционном применении ХГЧ и Мексидола в отношении поврежденной кости достигается потенцирование терапевтического эффекта, сила которого вполне сопоставима с эффективностью эталонного средства из группы бисфосфонатов - Резокластина. При этом по показателям безопасности использование комбинации ХГЧ и Мексидола существенно превосходит применение Резокластина, зафиксированная токсичность которого, может быть объяснена побочным влиянием на другие органы и ткани вследствие системного действия этого средства.

[047] Пример 3.

[048] Пример демонстрирует безопасность использования и достижение эффекта потенцирования остеогенной активности при локальном адресном совместном применении ХГЧ и Мексидола, внесенных в специальное пористое покрытие внутрикостной металлоконструкции для остеосинтеза.

[049] Адресная доставка лекарственных веществ осуществлялась при помощи, запатентованной ранее интрамедуллярной металлоконструкции, которая описана в патенте на полезную модель RU 187285. Металлоконструкция представляет собой интрамедуллярный имплант, изготовленный из медицинского сплава титана. Имплант имеет резьбу по всей длине штифта, а также покрытие штифта из пористого гидроксиапатита, что обеспечивает способность конструкции нести на своей поверхности большее количество лекарственного вещества (фиг. 4). Лекарства наносили в пористое покрытие металлоконструкции методом вымачивания в растворах этих препаратов в течение 24 часов с последующей сушкой в течение 24 часов при +4…+8°С в стерильных условиях. При этом на этапе вымачивания для нанесения ХГЧ применялся раствор с концентрацией субстанции 5000 МЕ/мл, для нанесения Мексидола - 50 мг/мл, для нанесения композиции ХГЧ с Мексидолом - водный раствор, содержащий в 1 мл 50 мг Мексидола и 5000 ME ХГЧ, для нанесения Резокластина - раствор с концентрацией субстанции 0,8 мг/мл. Для применения у контрольных животных на этапе вымачивания применялся физиологический раствор хлорида натрия. С целью предотвращения гнойных осложнений далее все конструкции дополнительно вымачивались в растворе антибиотика гентамицина с концентрацией 40 мг/мл и снова высушивались. В эксперименте было задействовано 40 крыс-самцов массой 320-350 грамм. Первоначально у всех крыс под прикрытием ветеринарного препарата «Золетил» был сформирован дырчатый перелом диафиза бедренной кости диаметром 1,4 мм. Далее крысы были разбиты на 5 групп по 8 особей. Первой группе в костномозговой канал поврежденной кости вводили импланты, содержащие в порах покрытия обезвоженную субстанцию ХГЧ, второй обезвоженную субстанцию Мексидола, третьей - обезвоженную композицию ХГЧ с Мексидолом, четвертой - обезвоженную субстанцию Резокластина, пятая группа была контрольной. Изменение скорости восстановления костной ткани контролировалось методом цифровой рентгенографии по уменьшению зоны костного дефекта и частоте полных заращений перелома к концу эксперимента (см. фиг. 5 и 6). Рентгенография производилась на 1-е, 14-е и 28-е сутки после формирования экспериментального перелома. Безопасность проводимого лечения оценивали по показателю выживаемости и среднему приросту массы тела животных.

[050] Результаты эксперимента представлены на фигурах 7, 8, 9. Согласно этим данным сам факт применения внутрикостной металлоконструкции оказывал некоторый лечебный эффект, проявившийся в появлении в контрольной группе крыс одного случая полного заращения костного дефекта на момент окончания эксперимента, чего не отмечалось в контроле при исследовании последствий инъекционной фармакотерапии (фигуры 2 и 8). Изменение инъекционного способа введения препаратов на внутрикостный с задействованием металлоконструкции позволило максимально проявиться остеогенной активности комбинации ХГЧ и Мексидола, эффективность которой по темпу прироста костной ткани и частоте полных заращений экспериментального дефекта, сравнялась с эффективностью Резокластина. Костные дефекты в этих группах были полностью устранены у 100% подопытных крыс (фиг. 8). Внутрикостное применение Мексидола и ХГЧ по отдельности также ускоряло регенерацию костной ткани по отношению к контролю, но с меньшей эффективностью, чем при сочетанном применении этих препаратов (фиг. 7 и 8).

[051] Оценка степени безопасности лечения (фиг. 9) показала, что терапия Мексидолом, ХГЧ и их комбинацией, нанесенными на металлоконструкции является безопасной, поскольку в этих группах, как и в контроле выжили 100% подопытных животных. Кроме того, все варианты лечения с локальным применением ХГЧ и Мексидола оказывали положительное влияние на показатель прироста массы тела животных. Внутрикостный способ применения Резокластина способствовал снижению токсичности этого средства, выразившемуся в отсутствии летальности при его использовании, однако побочное действие указанного препарата проявилось в замедлении набора массы тела подопытных животных по отношению к контрольной группе.

[052] Таким образом, по результатам трех экспериментов, отмеченных в представленных примерах, можно сделать заключение, что использование комбинации Мексидола и ХГЧ как при инъекционном, так и при локальном применении является более эффективным способом лечения, чем применение этих препаратов в отдельности. Причем сочетанное применение Мексидола и ХГЧ по эффективности сопоставимо с лечением при помощи эталонного препарата - Резокластин, но при этом является более безопасным.

[053] Специалисту в данной области техники будет очевидным, что определенные в результате экспериментов оптимальные дозировки препаратов комбинации для крыс должны корректироваться в случае применения комбинации на людях. В ряде патентных документов оценивалось соотношение экспериментальных и клинических дозировок Мексидола и ХГЧ на примерах, обосновывающих предложения по новым направлениям в показаниях к этим препаратам, в частности, демонстрация противоболевой активности Мексидола на добровольцах и лабораторных животных (патент RU 2183957), изучение его гепатопротекторных свойств (патент RU 2189817), а также курсовое применение ХГЧ в качестве иммуносупрессора (патент RU 2425646). Эти данные свидетельствуют о том, что исследованные в опытах на крысах экспериментальные дозировки Мексидола в 50 мг/кг и ХГЧ в 500 МЕ/кг, в случае необходимости курсового внутримышечного применения указанных лекарственных средств в условиях клиники, будут соответствовать известным рекомендуемым суточным дозировкам для человека в 100 мг Мексидола и 1000 ME ХГЧ соответственно.

[054] Список источников:

1. Аникин С.Г. Применение лекарственных препаратов для лечения остеопороза // Медицинский Совет. 2010. №7-8. С. 50-56.

2. Клиническая фармакология препаратов половых гормонов: Учебное пособие / А.Ф. Вербовой, С.А. Бабанов, О.В. Косарева, И.А. Агаркова. Самара: Общество с ограниченной ответственностью "Офорт", 2009. - 43 с.

3. Майлян Э.А., Резниченко Н.А., Майлян Д.Э. Регуляция витамином D метаболизма костной ткани // Медицинский вестник Юга России. 2017. №1. С. 12-20.

4. Малиновский Е.Л., Надыров Э.А., Николаев В.И. Оптимизация репаративного остеогенеза при политравме // Новости Хирургии. 2011. Т. 19. №5. С. 17-22.

5. Металлоконструкция для интрамедуллярного остеосинтеза трубчатых костей: пат.187285 Российская Федерация: МПК А61В 17/72 (2006.01) / Смирнов Н.А., Корышков Н.А., Щербаков А.О., Вольхин Н.Н., Русанов Н.О, Курчинский Д.Д., Дворецкий Д.А.; №2019101171; заявл. 17.01.20; опубл. 28.02.2019, Бюл. №7.

6. Мсхалая Г.Ж., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефициту мужчин и остеопороз. Обзор литературы и собственные данные // Остеопороз и остеопатии. 2004. №1. С. 25-30.

7. Оксенойт Г.К. Здравоохранение в России. 2021: Стат. сб. /Росстат. Москва, 2021. 171 с.

8. Павлов С.Б. Участие паратиреоидного гормона и кальцитонина в регуляции метаболизма костной ткани при моделировании его нарушений // Вiсник проблем бiологiï медицини, 2013. Т. 1. №2. С. 185-189.

9. Сирак С.В., Андреев А.А. Регенерация костной ткани при переломах нижней челюсти, осложненных травматическим остеомиелитом неспецифической этиологии // Стоматолог Минск. 2018. №4 (31). С. 83-87.

10. Сметник В.П., Сметник А.А. Эстрогены и костная ткань // Фарматека. 2013. №12(256). С. 17-21.

11. Федотов В.П. Изучение биологических свойств структурных аналогов половых стероидов с целью создания лекарственных препаратов // Проблемы эндокринологии. 1997. Т. 43. №4. С. 38-42.

12. Шалина М.А., Ярмолинская М.И., Абашова Е.И. Влияние гормональной терапии на костную ткань: мифы и реальность // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67. №3. С. 83-94.

13. Штейнле А.В. Посттравматическая регенерация костной ткани (часть 2) // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2010. Т. 25. №1. С. 114- 118.

14. Mansell J.P., Bailey A.J., Yarram S.J. Could bone tissue be a target for luteinizing hormone/chorionic gonadotropin? // Mol. Cell. Endocrinol. 2007. Vol. 269, №12. P. 99-106.

15. Tucker J. Stimulation of proliferation of pluripotential stem cells through administration of pregnancy associated compounds: pat. US 20060089309 A1 USA. 2006.

Похожие патенты RU2808878C1

название год авторы номер документа
Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе 2018
  • Скачилова София Яковлевна
  • Ермакова Галина Александровна
  • Блинова Екатерина Валериевна
  • Блинов Дмитрий Сергеевич
  • Руфова Лариса Васильевна
  • Шилова Елена Владимировна
  • Дыдыкин Сергей Сергеевич
  • Коваленко Полина Сергеевна
  • Желтухин Николай Константинович
  • Коротоножкин Алексей Викторович
RU2668966C1
ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОРРЕКЦИИ ТОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ 2001
  • Смирнов Л.Д.
  • Катикова О.Ю.
  • Костин Я.В.
  • Инчина В.И.
RU2189817C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ СПОСОБНОСТЬЮ СТИМУЛИРОВАТЬ РЕПАРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ ТКАНЕЙ ПАРОДОНТА, А ТАКЖЕ АНТИОКСИДАНТНЫМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕЕ СОБОЙ 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНИЯ-2-(3-БЕНЗОИЛФЕНИЛ)-ПРОПАНОАТ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ 2022
  • Скачилова София Яковлевна
  • Яснецов Виктор Владимирович
  • Симакина Екатерина Александровна
  • Захватов Алексей Николаевич
  • Хайдар Далила Али
  • Тарасова Татьяна Викторовна
  • Тимошкин Владислав Олегович
  • Паршина Алина Юрьевна
RU2793537C1
Средство, обладающее противовоспалительным, антиоксидантным и антиульцерогенным действием, способностью ингибировать развитие дегенеративно-деструктивных процессов тканей, представляющее собой 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния-4-изобутилфенилпропаноат 2023
  • Скачилова София Яковлевна
  • Захватов Алексей Николаевич
  • Яснецов Виктор Владимирович
  • Симакина Екатерина Александровна
  • Проскурина Оксана Владимировна
  • Шилова Елена Владимировна
  • Захаркин Илья Александрович
  • Паршина Алина Юрьевна
RU2814495C1
Фармакологическое соединение на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноата и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния 3-пиридинокарбоноата и применение его для коррекции и профилактики остеопороза 2023
  • Трунов Константин Сергеевич
  • Даниленко Антон Павлович
  • Скачилова София Яковлевна
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Симакина Екатерина Александровна
  • Ермакова Галина Александровна
  • Шилова Елена Владимировна
  • Надеждин Сергей Викторович
  • Хентов Алексей Александрович
  • Малородова Татьяна Николаевна
  • Боева Елизавета Валерьевна
  • Чередниченко Альбина Вячеславовна
  • Щеблыкина Олеся Викторовна
  • Миллер Эдуард Сергеевич
RU2806116C1
АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО 1999
  • Колесова О.Е.
  • Уханова Т.Ю.
RU2157686C1
ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ХОЛИНА АЛЬФОСЦЕРАТ И 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТ, В КАЧЕСТВА НЕЙРОПРОТЕКТОРНОГО СРЕДСТВА ПРИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА 2023
  • Рождественский Александр Викторович
RU2819828C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТЕКА МОЗГА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ 2014
  • Арапов Артем Сергеевич
  • Шпагин Максим Владимирович
  • Трошин Владимир Дмитриевич
  • Осипова Ирина Станиславовна
RU2539139C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРЕГРУЗКИ ОРГАНИЗМА ЖЕЛЕЗОМ ИЛИ ГЕМАХРОМАТОЗА 2014
  • Андрусишина Ирина Николаевна
  • Важничая Елена Митрофановна
  • Донченко Екатерина Анатольевна
  • Забозлаев Александр Александрович
  • Курапов Юрий Анатольевич
  • Мокляк Евгений Владимирович
  • Оранская Елена Ивановна
  • Самусенко Юрий Васильевич
RU2557959C1
СИНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, САХАРНОГО ДИАБЕТА И ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЕПАТО-БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ 2012
  • Кедик Станислав Анатольевич
  • Ярцев Евгений Иванович
  • Панов Алексей Валерьевич
  • Суслов Василий Викторович
  • Кочкина Юлия Вячеславовна
RU2493841C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 808 878 C1

Реферат патента 2023 года Фармацевтическая комбинация для стимуляции регенерации костной ткани и способ ее использования

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции для стимуляции регенерации костной ткани и способу лечения переломов. Фармацевтическая комбинация для стимуляции регенерации костной ткани включает 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в эффективных количествах. Способ лечения переломов включает введение пациенту комбинации 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и ХГЧ в эффективных количествах. Вышеописанная группа решений позволяет повысить остеогенную активность фармацевтической комбинации, а также снизить вероятность возникновения побочных эффектов, обусловленных системным действием компонентов на другие органы и ткани. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 ил., 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 808 878 C1

1. Фармацевтическая комбинация для стимуляции регенерации костной ткани, включающая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в эффективных количествах.

2. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что выполнена в виде обезвоженной композиции для внутрикостного введения.

3. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что выполнена в виде набора инъекционных форм для подкожного или внутримышечного введения.

4. Способ лечения переломов, включающий введение пациенту комбинации 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и ХГЧ в эффективных количествах.

5. Способ по п.4, в котором 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и ХГЧ вводят по отдельности.

6. Способ по п.5, в котором 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и ХГЧ вводят подкожно или внутримышечно в виде инъекций.

7. Способ по п.4, отличающийся тем, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и ХГЧ вводят в костномозговой канал в виде обезвоженной композиции, нанесенной на внутрикостную металлоконструкцию для остеосинтеза, имеющую пористое покрытие.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что для нанесения композиции внутрикостную конструкцию вымачивают в растворе, содержащем в 1 мл 50 мг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и 5000 МЕ ХГЧ, после чего высушивают.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2808878C1

КОМПОЗИЦИИ И ПРОДУКТЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ПЕРЕЛОМОВ И ДЕФЕКТОВ КОСТИ 2015
  • Госсен Ян Альберт
RU2697873C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ИПИДАКРИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ НАРУШЕНИЙ ЦЕЛОСТНОСТИ КОСТИ 2012
  • Носков Дмитрий Сергеевич
  • Хмельщиков Юрий Владимирович
RU2512743C1
XIAO HY et al
Correlation of sex hormones and parathyroid hormone with biochemical markers of bone turnover in aged men // Zhonghua Nan Ke Xue, 2014; 20(3): 257-62.

RU 2 808 878 C1

Авторы

Смирнов Николай Алексеевич

Вольхин Никита Николаевич

Курчинский Даниил Дмитриевич

Русанов Никита Олегович

Бараев Владислав Сергеевич

Бондарев Роман Александрович

Даты

2023-12-05Публикация

2023-05-24Подача