СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ФУРАНОВ Российский патент 2023 года по МПК C07D307/36 C07D307/38 C07D307/42 C07B37/10 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу 2,4-дизамещенных фуранов.

Изобретение относится к разработке способа получения 2,4-дизамещенных фуранов общей формулы 1, которые могут найти применение как перспективные строительные блоки для химии материалов и органического синтеза.

Соединение R¹ R² 1а Ph Ph 1б 4-H₃CC₆H₄ Ph 1в 4-H₃COC₆H₄ Ph 1г 4-BrC₆H₄ Ph 1д 2-FC₆H₄ Ph 1е CH₃ Ph 1ж Ph 4-H₃COC₆H₄ 1з Ph 3,4-(H₃C)₂C₆H₃ 1и Ph 4-H₃CC₆H₄ 1к Ph 2-нафтил

В настоящее время 2,4-дизамещенные фураны являются малоизученными объектами, что связано, в первую очередь, с отсутствием общих эффективных методов синтеза данного класса соединений.

В литературе описано два основных подхода к построению 2,4-дизамещенного ароматического фуранового цикла. Первый подход заключается во взаимодействии диазосоединений с α,β-ненасыщенными кетонами в присутствии солей меди с последующим образованием циклопропилкетона и его перегруппировкой в смесь 2,4- и 2,5-дизамещенных фуранов в зависимости от природы заместителей в исходных соединениях [Güngör F. Ş., Hancıoğlu N., Anac O. Reactions of Enaminones with Diazocarbonyl Compounds, Helv. Chim. Acta, 2013, 96, 488-493; Jiang Y., Zhong Yue Khong V., Lourdusamy E., Park C. Synthesis of 2-aminofurans and 2-unsubstituted furans via carbenoid-mediated [3 + 2] cycloaddition Chem. Commun., 2012, 48, 3133-3135].

В основе второго подхода лежит взаимодействие α,β-ненасыщенных кетонов с сульфониевыми или сульфоксониевыми солями в условиях реакции Кори-Чайковского с образованием промежуточных дигидрофуранов, которые далее окисляют в соответствующие фураны [Chagarovskiy, A. O.; Budynina, E. M.; Ivanova, O. A.; Villemson, E. V.; Rybakov, V. B.; Trushkov, I. V.; Melnikov, M. Ya. Reaction of Corey Ylide with α,β-Unsaturated Ketones: Tuning of Chemoselectivity toward Dihydrofuran Synthesis. Org. Lett. 2014, 16, 2830-2833; Zhou, Y.; Li, N.; Cai, W.; Huang, Y. Asymmetric Sequential Corey-Chaykovsky Cyclopropanation/Cloke-Wilson Rearrangement for the Synthesis of 2,3-Dihydrofurans. Org. Lett. 2021, 23, 8755-8760; Bernard, A. M.; Frongia, A.; Piras, P. P.; Spiga, M. Regioselective Synthesis of Trisubstituted 2,3-Dihydrofurans from Donor-Acceptor Cyclopropanes or from Reaction of the Corey Ylide with α-Sulfenyl-, α-Sulfinyl-, or α-Sulfonylenones. Org. Lett. 2005, 7, 4565-4568].

К недостаткам перечисленных методов следует отнести cложность синтеза 2,4-дизамещенных фуранов, не содержащих другие заместители в ядре, низкая селективность реакции, специфичные реакционные условия и многостадийность процесса.

В основе заявляемого способа получения 2,4-дизамещенных фуранов 1 лежит модификация перегруппировки бензотриазолилвинилоксиранов, протекающей через раскрытие, последующую циклизацию интермедиата с конечным элимированием бензотриазола и ароматизацией фуранового ядра [Katritzky, A. R.; Hür, D.; Kirichenko, K.; Ji, Y.; Steel, P. J. Synthesis of 2,4-disubstituted furans and 4,6-diaryl-substituted 2,3-benzo-1,3a,6a-triazapentalenes. Arkivoc 2004, ii, 109-121].

Задача изобретения - разработка нового, простого и эффективного метода синтеза 2,4-дизамещенных фуранов, позволяющего получать целевые продукты, содержащие разнообразные заместители во 2- и 4-ом положениях фуранового ядра, с целью поиска наиболее перспективных объектов для химии материалов.

Техническим результатом является создание простого и эффективного метода синтеза 2,4-дизамещенных фуранов 1, основанного на использовании доступных 1,3-дизамещенных проп-2-ин-1-онов, диэтиламина и диметилсульфоний метилида, позволяющего проводить все стадии процесса в однореакторном режиме и получать целевые продукты с отличными выходами, а также варьировать заместители во 2- и 4-ом положениях фуранового цикла.

Технический результат достигается осуществлением последовательных превращений, выполненных в однореакторном режиме. Процесс заключается в сопряженном присоединении диэтиламина к 1,3-дизамещенным проп-2-ин-1-онам 2 при кипячении в этиловом спирте с образованием соответствующих енаминов 3. Ключевая стадия процесса основана на взаимодействии in situ образующегося диметилсульфоний метилида с полученным енамином в ДМСО при комнатной температуре, что приводит к получению целевых 2,4-дизамещенных фуранов 1а-к.

Полученный технический результат позволяет получать целевые продукты 1а-к с высокими выходами в однореакторном режиме без выделения промежуточных продуктов, что значительно экономит реагенты и растворители, минимизирует протекание побочных процессов и образование отходов. Метод имеет широкие границы применимости вследствие доступности исходных соединений и возможности варьирования заместителей.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1а-к подтверждены данными ¹Н, ¹³С ЯМР - спектроскопии (Таблица 1).

Таблица 1 - Выходы и физико-химические характеристики 2,4-дизамещенных фуранов 1a-к № Заместители Выход, % Спектр ¹Н ЯМР, (δ, м. д. и КССВ, J, Гц) Спектр ¹³С ЯМР, (δ, м. д) R¹ R² 4 5 6 1 2 3 1а Ph Ph 93 ¹H ЯMР (400 MГц, ДMСO-d₆), δ = 8.24 (с, 1H), 7.77 - 7.75 (м, 2H), 7.68 - 7.66 (м, 2H), 7.48 - 7.40 (м, 5H), 7.34 - 7.27 (м, 2H) ¹³C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆), δ = 153.9, 139.0, 131.7, 130.1, 128.8(2C), 128.7(2C), 127.7, 127.6, 127.0, 125.4(2C), 123.4(2C), 104.4 1б 4-H₃СC₆H₄ Ph 93 ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ = 7.60 - 7.58 (м, 2H), 7.59 (с, 1H), 7.32 - 7.26 (м, 4H), 7.18 - 7.14 (м, 1H), 7.09 - 7.07 (м, 2H), 6.81 (с, 1H), 2.25 (с, 3H) ¹³C NMR (100 MГц, CDCl₃) δ = 155.0, 137.8, 137.0, 131.0, 129.7, 129.7 (2C), 128.9 (2C), 128.5, 127.7, 125.9 (2C), 124.1 (2C), 104.3, 21.3. 1в 4-H₃СOC₆H₄ Ph 78 ¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.60 - 7.58 (м, 2H), 7.55 (с, 1H), 7.34 - 7.32 (м, 2H), 7.30 - 7.26 (м, 2H), 7.18 - 7.12 (м, 1H), 6.83 - 6.81 (м, 2H), 6.78 (с, 1H), 3.71 (с, 3H) ¹³C NMR (100 MГц, CDCl₃) δ = 158.8, 154.6, 137.0, 130.7, 128.5 (2C), 127.9, 127.3, 126.8 (2C), 124.9, 123.7 (2C), 114.2 (2C), 103.9, 55.2. 1г 4-BrC₆H₄ Ph 91 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ = 7.73 - 7.64 (м, 3H), 7.50 - 7.46 (м, 2H), 7.44 - 7.28 (м, 4H), 7.26 - 7.25 (м, 1H), 6.87 (с, 1H) ¹³C ЯМР (100 MГц, CDCl₃) δ = 155.4, 138.2, 132.1 (2C), 131.6, 130.7, 128.9 (2C), 127.9, 127.6, 127.5 (2C), 124.1 (2C), 121.0, 103.9

Продолжение таблицы 1 1д 2-FC₆H₄ Ph 82 ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ = 7.78 (д, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.59 (м, 2H), 7.46 - 7.41 (м, 1H), 7.30 - 7.26 (м, 2H), 7.18 - 7.09 (м, 2H), 7.07 - 6.98 (м, 2H), 6.89 (с, 1H) ¹³C ЯМР (100 MHz, CDCl₃) δ = 160.2 (д, J_C-F = 248.7 Гц), 154.5, 140.9 (d, J_C-F = 11.7 Гц), 130.8, 128.9 (2C), 128.3 (d, J_C-F = 8.4 Гц), 128.2 (d, J_C-F = 4.3 Гц), 127.8, 124.5 (d, J_C-F = 3.4 Гц), 124.1 (2C), 122.1 (d, J_C-F = 1.7 Гц), 120.4 (d, J_C-F = 13.9 Гц), 116.2 (d, J_C-F = 22.2 Гц), 104.3 (d, J_C-F = 2.0 Гц) 1е СH₃ Ph 55 ¹H ЯМР (400 MГц, ДMСO-d₆) δ = 7.66 - 7.64 (м, 2H), 7.48 (с, 1H), 7.42 - 7.38 (м, 2H), 7.29 - 7.25 (м, 1H), 6.79 (с, 1H), 2.03 (с, 3H) 1¹³C ЯМР (100 MГц, ДМСО-d₆) δ = 152.8, 139.3, 130.4, 128.7 (2C), 127.2, 123.2 (2C), 121.5, 108.2, 9.4 1ж Ph 4-H₃СOC₆H₄ 76 ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ = 8.16 (с, 1H), 7.70 - 7.64 (м, 4H), 7.40 - 7.39 (м, 2H), 7.29 - 7.27 (м, 2H), 7.03 - 7.01 (м, 2H), 3.80 (с, 3H) ¹³C ЯМР (100 MГц, ДМСО-d₆) δ = 158.9, 154.1, 138.2, 131.9, 128.7 (2C), 127.6, 126.9, 125.4 (2C), 125.0 (2C), 123.0, 114.3 (2C), 102.6, 55.1 1з Ph 3,4-(H₃С)₂C₆H₄ 78 ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ = 8.18 (с, 1H), 7.67 - 7.65 (м, 2H), 7.55 (с, 1H), 7.48 - 7.46 (м, 1H), 7.43 - 7.39 (м, 2H), 7.34 (с, 1H), 7.30 - 7.26 (м, 1H), 7.22 - 7.20 (м, 1H), 2.28 (с, 3H), 2.25 (с, 3H) ¹³C ЯМР (100 MГц, ДМСО-d₆) δ = 154.3, 138.5, 136.6, 135.8, 131.8, 129.9, 128.7, 127.8 (2C), 127.6, 126.9, 125.4 (2C), 124.5, 120.9, 103.4, 19.3, 19.0.

Продолжение таблицы 1 1и Ph 4-H₃СC₆H₄ 73 ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ = 7.72 (с, 1H), 7.63 -7.61 (м, 2H), 7.54 - 7.52 (м, 2H), 7.41 - 7.37 (м, 2H), 7.30 - 7.26 (м, 1H), 7.23 - 7.21 (м, 2H), 6.90 (с, 1H), 2.38 (с, 3H) ¹³C ЯМР (100 MГц, CDCl₃) δ = 155.4, 137.7, 137.6, 132.7, 129.6 (2C), 129.0 (2C), 128.5, 128.3, 127.2, 126.0 (2C), 124.1 (2C), 103.5, 21.4 1к Ph 2-нафтил 55 ¹H ЯMР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ = 8.46 - 8.44 (м, 1H), 8.39 (с, 1H), 8.02 - 7.97 (м, 2H), 7.84 - 7.83 (м, 1H), 7.76 - 7.74 (м, 2H), 7.65 - 7.58 (м, 4H), 7.45 - 7.44 (м, 1H), 7.41 (с, 1H), 7.32 - 7.29 (м, 1H) ¹³C ЯMР (100 MГц, ДМСО-d₆) δ = 153.5, 139.4, 133.5, 131.7, 129.4, 128.72 (2C), 128.69, 128.5, 127.51, 127.49, 127.0, 126.9, 126.1, 125.9, 125.6 (2C), 125.4, 125.0, 108.2.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 2,4-дифенилфурана (1а):

Пример 1.

Раствор 1,3-дифенилпроп-2-ин-1-она 2 (206 мг, 1 ммоль) и диэтиламина (0.124 мл, 1.5 ммоль) кипятят в этиловом спирте 2.5 часа с образованием 3-(диэтиламино)-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она 3. Растворитель полностью упаривают при пониженном давлении, и полученное желтое масло растворяют в сухом ДМСО. К раствору при перемешивании добавляется триметилсульфоний иодид (309 мг, 1.5 ммоль) и гидрид натрия (136 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через сутки раствор выливают в 40 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом (3 × 10 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь очищают методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия фирмы Macherey Nagel (90 мкм), используя в качестве элюента смесь этилацетат / петролейный эфир 1:99.

Пример 2.

Раствор 1,3-дифенилпроп-2-ин-1-она 2 (206 мг, 1 ммоль) и диэтиламина (0.124 мл, 1.5 ммоль) кипятят в этиловом спирте 2.5 часа с образованием 3-(диэтиламино)-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она 3. Растворитель полностью упаривают при пониженном давлении, и полученное желтое масло растворяют в сухом ДМСО. К раствору при перемешивании добавляется триметилсульфоний иодид (309 мг, 1.5 ммоль) и гидрид натрия (136 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 30 ℃. Через 15 часов раствор выливают в 40 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом (3 × 10 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь очищают методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия фирмы Macherey Nagel (90 мкм), используя в качестве элюента смесь этилацетат / петролейный эфир 1:99.

Пример 3.

Раствор 1,3-дифенилпроп-2-ин-1-она 2 (206 мг, 1 ммоль) и диэтиламина (0.124 мл, 1.5 ммоль) кипятят в этиловом спирте 2.5 часа с образованием 3-(диэтиламино)-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она 3. Растворитель полностью упаривают при пониженном давлении, и полученное желтое масло растворяют в сухом ДМСО. К раствору при перемешивании добавляется триметилсульфоний иодид (309 мг, 1.5 ммоль) и гидрид натрия (136 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°. Через 50 минут раствор выливают в 40 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом (3 × 10 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь очищают методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия фирмы Macherey Nagel (90 мкм), используя в качестве элюента смесь этилацетат / петролейный эфир 1:99.

Пример 4.

Раствор 1,3-дифенилпроп-2-ин-1-она 2 (206 мг, 1 ммоль) и диэтиламина (0.124 мл, 1.5 ммоль) кипятят в этиловом спирте 2.5 часа с образованием 3-(диэтиламино)-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она 3. Растворитель полностью упаривают при пониженном давлении, и полученное желтое масло растворяют в сухом ДМСО. К раствору при перемешивании добавляется триметилсульфоний иодид (309 мг, 1.5 ммоль) и гидроксид калия (224 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через сутки раствор выливают в 40 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом (3 × 10 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь очищают методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия фирмы Macherey Nagel (90 мкм), используя в качестве элюента смесь этилацетат / петролейный эфир 1:99.

Пример 5.

Раствор 1,3-дифенилпроп-2-ин-1-она 2 (206 мг, 1 ммоль) и диэтиламина (0.124 мл, 1.5 ммоль) кипятят в этиловом спирте 2.5 часа с образованием 3-(диэтиламино)-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она 3. Растворитель полностью упаривают при пониженном давлении, и полученное желтое масло растворяют в сухом ДМСО. К раствору при перемешивании добавляется триметилсульфоний иодид (309 мг, 1.5 ммоль) и трет-бутилат калия (448 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через пять минут раствор выливают в 40 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом (3 × 10 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь очищают методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия фирмы Macherey Nagel (90 мкм), используя в качестве элюента смесь этилацетат / петролейный эфир 1:99.

В таблице 2 приведены данные о влиянии времени, температуры, природы основания и его количества на выход целевого 2,4-дифенилфурана (1а) (Примеры 1-5).

Таблица 2 - Влияние времени, температуры, природы основания и его количества на выход целевого 2,4-дифенилфурана (1а) Пример Температура, °С Время для ключевой стадии, мин Основание, кол-во эквивалентов Выход, % 1 25 1440 NaH, 4 70 2 30 900 NaH, 4 75 3 50 50 NaH, 4 64 4 25 1440 KOH, 4 20 5 25 5 t-BuOK, 4 93

Данные, приведенные в таблице 2, показывают, что использование гидрида натрия в качестве основания в ключевой стадии для генерации метилида серы и его дальнейшего взаимодействия с промежуточным енамином приводит к образованию целевого продукта с хорошими выходами. Использование гидроксида калия приводит к существенному снижению эффективности процесса. Наилучший результат получен при использовании трет-бутилата калия в качестве основания. Выход целевого 2,4-дифенилфурана в данном случае составил 93%. Заявляемым способом (Пример 5) получен ряд 2,4-дизамещенных фуранов 1a-к с выходами 55-93%.

Изобретение относится к способу получения 2,4-дизамещённых фуранов общей формулы 1, характеризующемуся тем, что целевые 2,4-дизамещённые фураны образуются в результате сопряжённого присоединения диэтиламина к 1,3-дизамещённым проп-2-ин-1-онам 2 при кипячении в этиловом спирте с образованием соответствующих енаминов 3, которые далее обрабатывают in situ сгенерированным диметилсульфоний метилидом в ДМСО при комнатной температуре. Технический результат: создание простого и эффективного метода синтеза 2,4-дизамещенных фуранов 1, основанного на использовании доступных 1,3-дизамещенных проп-2-ин-1-онов, диэтиламина и диметилсульфоний метилида, позволяющего проводить все стадии процесса в однореакторном режиме и получать целевые продукты с высокими выходами, а также варьировать заместители во 2- и 4-м положениях фуранового цикла. 2 табл., 5 пр.

Соединение R¹ R² 1а Ph Ph 1б 4-H₃CC₆H₄ Ph 1в 4-H₃COC₆H₄ Ph 1г 4-BrC₆H₄ Ph 1д 2-FC₆H₄ Ph 1е CH₃ Ph 1ж Ph 4-H₃COC₆H₄ 1з Ph 3,4-(H₃C)₂C₆H₃ 1и Ph 4-H₃CC₆H₄ 1к Ph 2-нафтил

Способ получения 2,4-дизамещённых фуранов общей формулы 1

Соединение R¹ R² 1а Ph Ph 1б 4-H₃CC₆H₄ Ph 1в 4-H₃COC₆H₄ Ph 1г 4-BrC₆H₄ Ph 1д 2-FC₆H₄ Ph 1е CH₃ Ph 1ж Ph 4-H₃COC₆H₄ 1з Ph 3,4-(H₃C)₂C₆H₃ 1и Ph 4-H₃CC₆H₄ 1к Ph 2-нафтил

характеризующийся тем, что целевые 2,4-дизамещённые фураны образуются в результате сопряжённого присоединения диэтиламина к 1,3-дизамещённым проп-2-ин-1-онам 2 при кипячении в этиловом спирте с образованием соответствующих енаминов 3, которые далее обрабатывают in situ сгенерированным диметилсульфоний метилидом в ДМСО при комнатной температуре.