СПОСОБ ВЫБОРА ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ШИЗОФРЕНИЕЙ Российский патент 2024 года по МПК C12Q1/6827 C12Q1/6837 C12Q1/6858 A61K31/395 A61P25/18 

Изобретение относится к области психиатрии и смежных специальностей (психотерапии, наркологии, неврологии и клинической фармакологии) и может быть использовано для лечения психических расстройств, в том числе шизофрении.

Шизофрения - это одно из самых серьезных и социально значимых психических расстройств, распространенность которого достигает миллионов случаев в мире. Для лечения психических расстройств, включая шизофрению, как правило, используют лекарственные средства - антипсихотики.

Несмотря на генерацию новых антипсихотиков, проблема антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций не решена до настоящего времени, а накопленный опыт по целенаправленной профилактике антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций позволяет утверждать, что большую их часть можно предотвратить или значительно уменьшить их последствия.

Данная проблема приводит: к снижению качества жизни пациентов; к снижению приверженности пациентов с психическими расстройствами к хронической терапии антипсихотиками; к развитию псевдорезистентности психических расстройств к назначенным антипсихотикам; к прогрессированию заболевания.

Изучение механизмов развития антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций базируется на изменении их метаболизма и транспорта, зависящее от следующих факторов риска нежелательных реакций психофармакотерапии:

- от модифицируемых (выбор антипсихотика, его дозы, режима дозирования, учет коморбидных состояний и др.) факторов;

- от немодифицируемых (пол, возраст пациентов, генетическая предрасположенность) факторов.

Изучение генетической предрасположенности к развитию антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций основано на проведении ассоциативных генетических исследований и полногеномных исследований однонуклеотидных вариантов и полиморфизмов кандидатных генов, участвующих в метаболизме, транспорте, кумуляции, экскреции антипсихотиков и их активных метаболитов.

Известен способ оптимизации и индивидуализации подбора и дозирования лекарственных средств, включающий данные мультигенного многовариантного генетического теста, который учитывает особенности генотипа, фенотипа, а также информацию о метаболизме лекарственного средства (см. патент US №8589175, МПК G06Q 50/00, G16H 10/60, 2013).

Указанный тест (GeneSight Psychotropic test) разработан группой ученых на базе клиники Мейсон (США). Анализ производят по 59 аллельным вариантам 8 генов - CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6, HTR2A и SLC6A4.

Лечащему врачу предоставляется уже проанализированная программой информация по результатам генотипирования пациента. Заключение содержит список антипсихотиков и антидепрессантов, разделенный на 3 категории: «использовать по назначению», «использовать с осторожностью» и «использовать с повышенной осторожностью и с более частым мониторингом». Также врач получает дополнительную информацию, которая помогает принимать решение о назначении или отмене лекарственного средства у конкретного пациента.

Таким образом, данный алгоритм позволяет принимать решение о назначении антипсихотиков без привлечения врача клинического фармаколога.

Недостатками данного способа являются:

- отсутствие возможности исследования однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов генов, кодирующих белки-транспортеры антипсихотиков;

- использование только одного или двух однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов, оцененных посредством ПЦР-диагностики, не позволяющей дать общей картины об изменении транспорта антипсихотиков через мембрану нейронов и гематоэнцефалический барьер;

- отсутствие оценки кумулятивного влияния исследуемых однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов нескольких генов, кодирующих белки-транспортеры антипсихотиков;

- отсутствие возможности в полном объеме охарактеризовать произошедшие генетически детерминированные изменения функциональной активности этого белка-транспортера и уровня его экспрессии.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому решению является способ оценки с использованием отчетов о психоневрологических исследованиях, включающий данные о генетической информации, которая является специфической для пациента с психическими расстройствами (см. патент № US 8706526, МПК G06F19/00, G06Q50/22, G16H10/60, 2014).

Указанный тест Genecept Assay разработан в США. Исследование проводят по аллельным вариантам в 20 генах, включая 5НТ2С, MC4R, DRD2, СОМТ и гены системы цитохрома р450.

Заключение предоставляется в виде подробной таблицы с рекомендациями по назначению лекарственных средств для конкретного пациента.

Недостатками данного способа являются:

- отсутствие в тесте генов, кодирующих белки-транспортеры антипсихотиков;

- невозможность оценки риска изменения транспорта антипсихотиков через мембрану нейронов и гематоэнцефалический барьер;

- невозможность оценки генетически детерминированных изменений функциональной активности белков-транспортеров антипсихотиков и уровня их экспрессии.

Технический результат заявляемого решения заключается в повышении эффективности выбора тактики лечения пациентов с психическими расстройствами путем создания до начала терапии персонализированной стратегии выбора антипсихотика, схемы его дозирования, темпов наращивания дозы и возможность комбинации с другими антипсихотиками.

Для достижения указанного технического результата в способе выбора тактики лечения пациентов с шизофренией, включающем индивидуальный подбор и дозирование лекарственных средств конкретному пациенту, основанный на данных многовариантного генетического теста, согласно изобретению, осуществляют фармакогенетическое тестирование посредством микрочипов, при этом оценивают кумулятивный риск развития антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций за счет нарушения эффлюкса антипсихотиков 1, 2 и 3 генераций, приведенных в таблице 1, через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов посредством белков-транспортеров антипсихотиков P-glycoprotein, Breast Cancer Resistance Protein, Multidrug Resistance-Associated Protein 1, кодируемых генами АВСВ1, ABCG2, АВСС1, соответственно; для этого путем тестирования 26 низкофункциональных и нефункциональных аллельных вариантов генов:АВСВ1, ABCG2, АВСС1, представленных в таблице 2, определяют особенности генотипа пациентов, информацию о генетически детерминированном транспорте антипсихотиков, в соответствии с таблицей 3, причем пациентов разделяют на три типа: медленные транспортеры, промежуточные транспортеры, распространенные транспортеры, а также по результатам тестирования получают список антипсихотиков, разделенный на четыре категории: «использовать по назначению» при гомозиготном носительстве полнофункциональных аллельных вариантов генов у пациента; «использовать с осторожностью» при гетерозиготном носительстве низкофункциональных аллельных вариантов генов; «использовать с повышенной осторожностью и с более частым мониторингом» при гомозиготном носительстве низкофункциональных аллельных вариантов генов; «не использовать» при гомозиготном носительстве нефункциональных аллельных вариантов генов у пациента.

Согласно изобретению пациенты с типом «медленный транспортер» принимают выбранный антипсихотик в стартовой и целевой дозе не менее чем на 50% и ниже, по сравнению со средней терапевтической дозой.

Согласно изобретению пациенты с типом «промежуточный транспортер» принимают выбранный антипсихотик в стартовой и целевой дозе не менее чем на 25% ниже, чем рекомендуемая средняя терапевтическая доза.

Согласно изобретению пациенты с типом «распространенный транспортер» принимают выбранный антипсихотик в средней терапевтической разовой и суточной дозах, согласно действующей инструкции к данному лекарственному средству.

Заявляемый способ решает задачу оценки кумулятивного риска развития антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций за счет нарушения эффлюкса антипсихотиков 1, 2 и 3 генераций через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов посредством белков-транспортеров антипсихотиков P-glycoprotein, Breast Cancer Resistance Protein, Multidrug Resistance-Associated Protein 1.

Нефункциональные и низкофункциональные однонуклеотидные варианты и полиморфизмы генов, кодирующих белки-транспортеры антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов, ассоциированы со значительным снижением функциональной активности и/или экспрессии этих белков-транспортеров, участвующих в эффлюксе антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер.

Гены, кодирующие белки-транспортеры, состоят из экзонов (кодирующие участки гена) и интронов (некодирующие участки гена).

С одной стороны, однонуклеотидные варианты/полиморфизмы, расположенные в экзонах, преимущественно влияют на функциональную активность белка-транспортера, приводя к ее уменьшению (риск развития нежелательных побочных реакций) или повышению (риск терапевтической резистентности).

С другой стороны, однонуклеотидные варианты/полиморфизмы, расположенные в области интронов или промоторов, обуславливают, по большей мере, изменение экспрессии белка-транспортера, включая снижение (риск нежелательных реакций) и повышение (риск терапевтической резистентности) экспрессии белка-транспортера.

Использование для фармакогенетического тестирования только одного или двух однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов, расположенных только в кодирующей части гена, что возможно в результате ПЦР-диагностики или полноэкзомного секвенирования, не может дать общей картины об изменении транспорта антипсихотиков через мембрану нейронов и гематоэнцефалический барьер.

Эксперименты показали, что только оценка кумулятивного влияния исследуемых однонуклеотидных вариантов генов, кодирующих белки-транспортеры, может адекватно помочь понять произошедшие изменения функциональной активности этих белков-транспортеров и уровня их экспрессии в головном мозге.

Поэтому для решения поставленной задачи важна и необходима разработка персонализированной стратегии выбора: антипсихотика; схемы его дозирования; темпов наращивания дозы и возможность комбинации с другими антипсихотиками при необходимости политерапии психических расстройств или в случаях, когда необходимо дополнительное назначение лекарственных средств другой фармакологической группы (в частности, антидепрессантов, нормотимиков и др.).

Например, белок-транспортер гликопротеин Р (P-gp) принимает участие в транспорте не только антипсихотиков, но и антидепрессантов: имипрамин, эсциталопрам, амитриптилин, пароксетин, венлафаксин и циталопрам; нормотимиков: ламотриджин, которые могут назначаться пациентам с психическими расстройствами как дополнительная терапия к антипсихотикам, которые транспортируются этими же белками-транспортерами.

Заявляемый способ позволяет осуществлять оценку кумулятивного генетического риска изменения транспорта антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов, осуществляя фармакогенетическое тестирование посредством микрочипов с помощью новой фармакогенетической панели «Белки-транспортеры (РТ) - антипсихотик (АР) - фармакогенетический тест (PGx)» или «PTAP-PGx»).

Мембранный транспортный белок (белок-транспортер) - это мембранный белок, который участвует в перемещении ионов, небольших молекул и макромолекул, таких как другой белок или лекарственные средства (включая антипсихотики) и другие ксенобиотики, через биологическую мембрану.

Ведущие белки-транспортеры антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер это - Р-гликопротеин (P-gp), или белок множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1- Multidrug Resistance Protein 1); BCRP - «белок устойчивости рака молочной железы» (Breast Cancer Resistance Protein); MRP1 - белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью (Multidrug Resistance-Associated Protein 1), (представлены в таблице 1, фиг. 1).

В зависимости от функциональной активности этих белков можно выделить 4 группы пациентов с психическими расстройствами: медленные транспортеры; промежуточные транспортеры; распространенные транспортеры; ультрабыстрые транспортеры.

Медленные транспортеры - это пациенты, у которых транспортные белки имеют значительно сниженную функциональную активность, в результате чего значительно снижается скорость эффлюкса определенных лекарственных средств, в частности антипсихотиков.

Обычно пациенты, имеющие такой фенотип, являются гомозиготами по нефункциональному или низкофункциональному однонуклеотидному варианту/полиморфизму гена/генов, кодирующего/кодирующих один или несколько белков-транспортеров.

Соответственно, у таких пациентов антипсихотики накапливаются в головном мозге в высоких концентрациях, что приводит к значительному риску развития серьезных антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций.

Поэтому пациентам с данным фармакогенетическим профилем желательно не применять или заменить назначенный антипсихотик, или должен быть осуществлен осторожный подбор дозы этого антипсихотика под контролем терапевтического лекарственного мониторинга уровня его активных метаболитов в крови, поскольку прижизненные исследования уровня антипсихотиков или их активных метаболитов в головном мозге технически затруднены и осуществляются только в условиях экспериментальных исследований.

При этом фенотипе стартовая и целевая доза этого антипсихотика должна быть не менее чем на 50% и ниже по сравнению со средней терапевтической дозой (согласно инструкции к лекарственному средству).

Промежуточные транспортеры - это пациенты, у которых транспортные белки имеют умеренно сниженную функциональную активность, в результате чего снижается скорость эффлюкса антипсихотиков.

Обычно пациенты, имеющие такой фенотип, являются гетерозиготами по нефункциональному или низкофункциональному варианту генов, кодирующих белки-транспортеры.

У таких пациентов происходит синтез «дефектного» белка-транспортера или умеренное снижение синтеза нормального белка-транспортера, в результате чего функциональная активность белка-транспортера и эффективность эффлюкса антипсихотика через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов снижаются.

Соответственно, у промежуточных метаболизаторов, антипсихотики накапливаются на уровне нейронов головного мозга, что приводит к умеренному повышению риска антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций.

Поэтому для пациентов с данным фармакогенетическим профилем должен быть осуществлен осторожный подбор дозы антипсихотика, а его разовая и суточная дозы должны быть меньше ориентировочно на 25% чем рекомендуемая средняя терапевтическая (согласно инструкции к лекарственному средству).

Распространенные транспортеры - это пациенты, у которых транспортные белки имеют нормальную функциональную активность, что обеспечивает сохранную (среднюю) скорость эффлюкса антипсихотиков.

Пациенты, имеющие такой тип белка-транспортера, являются гомозиготами по полнофункциональному (нормальному) варианту гена/генов, кодирующих этот белок/белки.

Соответственно, у этих пациентов риск развития антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций среднепопуляционный (минимальный).

Антипсихотики, эффлюкс которых осуществляется посредством полнофункционального белка-транспортера, назначаются в средней терапевтической разовой и суточной дозах, согласно действующей инструкции к данному лекарственному средству.

Тактика врача-психиатра у носителей аллелей нефункциональных или низкофункциональных вариантов генов, кодирующих белки-транспортеры антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов, должна основываться на кумулятивной оценке носительства по возможности большего числа ранее исследованных нефункциональных вариантов генов, кодирующих белки-транспортеры антипсихотиков 1, 2 и 3 генераций.

Такая кумулятивная оценка генетического риска изменения транспорта антипсихотиков и развития антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций значительно модифицирует и существенно улучшает существующую в настоящее время персонализированную стратегию психофармакотерапии и объясняет важность разработки фармакогенетических панелей и их применения в реальной клинической психиатрической практике.

Из вышесказанного следует, что введенные отличительные признаки влияют на указанный технический результат, находятся с ним в причинно-следственной связи.

Способ иллюстрируется чертежами, где на фиг. 1 представлена таблица 1 «Белки-транспортеры антипсихотиков и их субстраты»; на фиг. 2 представлена таблица 2 «Панель нефункциональных и низкофункциональных однонуклеотидных вариантов генов, кодирующих белки-транспортеры антипсихотиков»; на фиг. 3 представлена таблица 3 «Фармакогенетическая панель»; на фиг. 4 представлено фармакогенетическое тестирование пациента, пример 1; на фиг. 5 представлено фармакогенетическое тестирование пациента, пример 2; на фиг. 6 представлено фармакогенетическое тестирование пациента, пример 3.

Способ осуществляют следующим образом.

Сначала проводят сбор биологического материала (венозная кровь или буккальный эпителий). Затем осуществляют генетический анализ образца.

При осуществлении данного способа производят оценку кумулятивного генетического риска посредством фармакогенетиечского тестирования (новой фармакогенетической панели, предназначенной для технологии микрочипов), то есть проводят мультигенный многовариантный генетический тест.

При фармакогенетическом тестировании выявляют генетические полиморфизмы кандидатных генов для оценки кумулятивного риска антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций у пациентов с психическими расстройствами. При этом используют микрочипы (microarray-technology), позволяющие выявлять одномоментно несколько тысяч различных однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов кандидатных генов.

Способ учитывает особенности генотипа указанных пациентов, а также полученную информацию о генетически детерминированном изменении транспорта антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов.

По результатам фармакогенетического теста пациентов разделяют на 3 типа (медленные транспортеры, промежуточные транспортеры, распространенные транспортеры) путем тестирования 26 низкофункциональных и нефункциональных вариантов генов АВСВ1, ABCG2, АВСС1, участвующих в транспорте антипсихотиков 1, 2 и 3 генераций.

В таблице 1 представлено, что белок-транспортер P-gp принимает участие в транспорте следующих антипсихотиков: 1 генерации - хлорпромазин, трифлуоперазин, амисульприд; 2 генерации - клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон; 3 генерации - арипипразол; и BCRP: 1 генерации - галоперидол, хлорпромазин; 2 генерации - клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон; 3 генерации - арипипразол; на данный момент есть сведения об участии MRP 1 в транспорте клозапина.

Таблица 2, фиг. 2 демонстрирует, что в разработанной тест-системе осуществляется поиск 5 однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов гена АВСВ1, 20 однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов гена ABCG2 и 1 однонуклеотидный вариант гена АВСС1.

Наиболее полно (с учетом имеющихся результатов генетических и клинических исследований) осуществляют оценку риска генетически детерминированного снижения функциональной активности и эффлюкса антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов мишеней действия этих антипсихотиков.

Производят оценку генетически детерминированного риска развития вышеуказанных фенотипов на основании гомозиготного или гетерозиготного носительства полнофункциональных (вариант нормы), низкофункциональных (группа среднего риска) и нефункциональных (группа высокого риска) однонуклеотидных вариантов/полиморфизмов генов, кодирующих белки-транспортеры антипсихотиков, что представлено в таблице 3, на фиг 3.

По данным проведенной оценки осуществляют выбор индивидуальной тактики лечения конкретного пациента.

Если установлено, что пациент имеет тип «медленный транспортер», то рекомендуют не применять или заменить ранее назначенный антипсихотик, или осуществить осторожный подбор дозы этого антипсихотика под контролем терапевтического лекарственного мониторинга уровня его активных метаболитов в крови.

При этом стартовая и целевая доза этого антипсихотика должна быть не менее чем на 50% и ниже, по сравнению со средней терапевтической дозой (согласно инструкции к лекарственному средству).

Если установлено, что пациент имеет тип «промежуточный транспортер», то рекомендуют осуществить осторожный подбор дозы антипсихотика, а его разовая и суточная дозы должны быть меньше ориентировочно на 25% ниже, чем рекомендуемая средняя терапевтическая доза (согласно инструкции к лекарственному средству).

Если установлено, что пациент имеет тип «распространенный транспортер», то рекомендуют назначение антипсихотика в средней терапевтической разовой и суточной дозах, согласно действующей инструкции к данному лекарственному средству.

Таким образом, данный способ кумулятивно (комплексно) оценивает вклад широкого круга нефункциональных и низкофункциональных вариантов вышеперечисленных генов белков-транспортеров антипсихотиков 1, 2 и 3 генераций через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов.

Лечащему врачу-психиатру предоставляется уже проанализированная клиническим фармакологом информация по результатам фармакогенетического тестирования. Заключение содержит список антипсихотиков, разделенный на 4 категории: «использовать по назначению» (гомозиготное носительство полнофункциональных аллельных вариантов генов); «использовать с осторожностью» (гетерозиготное носительство низкофункциональных аллельных вариантов генов); «использовать с повышенной осторожностью и с более частым терапевтическим лекарственным мониторингом» (гомозиготное носительство низкофункциональных и гетерозиготное носительство нефункциональных аллельных вариантов генов); «не использовать» (гомозиготное носительство нефункциональных аллельных вариантов генов).

Лечащий врач (психиатр) может обсудить с пациентом результаты выбора антипсихотика или коррекции его дозы, а также необходимость и сроки проведения терапевтического лекарственного мониторинга уровня принимаемого антипсихотика в сыворотке крови при следующем посещении.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1

Пациентка М., 32 лет, с 28 лет страдающая шизофренией, поступила в клинику в связи с отсутствием терапевтического ответа на антипсихотики в течение нескольких лет после начала шизофрении.

Отмечалось нарастанием галлюцинаторно-бредовой симптоматики, а также развитие антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций при лечении различными антипсихотиками, а также их комбинацией.

Сначала провели сбор биологического материала, затем осуществили генетический анализ образца.

Проведена оценка риска генетически детерминированного снижения эффлюкса антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов мишеней действия этих антипсихотиков.

Данные исследования представлены в таблице 4, на фиг. 4.

Было обнаружено, что пациентка является гомозиготной носительницей низкофункциональных аллельных вариантов генов АВСВ1 и ABCG2, что стало причиной значительного снижения функциональной активности белков-транспортеров, значительного снижения эффлюкса принимаемых антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов-мишеней, их накопления (кумуляции) в головном мозге и развития антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций уже при использовании начальных (стартовых) доз нескольких антипсихотиков, а также их нарастания при дальнейшем повышении дозы принимаемых антипсихотиков.

Отсутствие фармакогенетической панели, а также отсутствие возможности проведения фармакогенетического тестирования до начала назначения антипсихотиков пациентке с шизофренией привели к длительному анамнезу (более 3-х лет) антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций и псевдорезистентности к ранее применяемым антипсихотикам (при применении широкого круга антипсихотиков в монотерапии и в политерапии, включая: арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, хлорпромазин (транспорт с участием низкофункциональных белков-транспортеров P-gp и BCRP); галоперидол (транспорт с участием низкофункционального белка-транспортера BCRP); трифлуоперазин (транспорт с участием низкофункционального белка-транспортера P-gp).

Проведено фармакогенетическое тестирование, при котором установлено:

1. Функциональная активность белка-транспортера P-gp (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, арипипразол, амисульприд, хлорпромазин, сульпирид, трифлуоперазин) значительно снижена (обнаружено: гомозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта rs1045642 (С3435Т) и гомозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта rs1128503 (С1236Т) гена АВСВ1 (MDR1), кодирующего активность гликопротеина Р (P-gp).

2. Функциональная активность белка-транспортера BCRP (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, хлорпромазин, галоперидол, сульпирид) значительно снижена (обнаружено: гомозиготное носительство низкофункциональной аллели А варианта rs2231142 (С421А), гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели С варианта rs192169063 (Т1465С), гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта rs72552713 (С376Т), гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели С варианта rs1061018 (Т623С), гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели G варианта rs750568956 (T1574G), гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели А варианта rs372192400 (G88131153A) гена ABCG2, кодирующего активность белка-транспортера BCRP).

3. Функциональная активность белка-транспортера MRP1 (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: клозапин) сохранена.

Таким образом, фармакогенетическое тестирование функциональной активности белков-транспортеров позволило объяснить у этой пациентки развитие антипсихотик-индуцированных реакций и псевдорезистентности к ранее применяемым антипсихотикам.

Кумулятивный генетический риск снижения транспорта лекарственных средств, включая антипсихотики, с участием белков-транспортеров P-gp и BCRP у пациентки расценивается как высокий.

Учитывая, что значительно снижена функциональная активность двух из трех исследуемых белков-транспортеров, обеспечивающих транспорт психотропных препаратов через гематоэнцефалический барьер и мембрану клеток-мишеней действия широкого круга антипсихотиков, фенотип данной пациентки - «медленный транспортер».

Рекомендовано:

Следующие антипсихотики использовать с повышенной осторожностью и с более частым терапевтическим лекарственным мониторингом: арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, хлорпромазин, трифлуоперазин, галоперидол, сульпирид, амисульприд.

Стартовая и целевая доза этих антипсихотиков должна быть не менее чем на 50% и ниже по сравнению со средней терапевтической дозой (согласно инструкции к лекарственному средству).

Препаратом выбора для данной пациентки стал антипсихотик карипразин, в транспорте которого через гематоэнцефалический барьер не участвуют вышеуказанные белки-транспортеры.

Отмечался положительный клинический эффект после коррекции терапии в виде редукции галлюцинаторно-бредовой симптоматики и редукция ранее имевшихся у пациентки антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций.

Пример 2

Пациент П., 24 года, поступил в клинику в остром психотическом состоянии. Со слов родственников, галлюцинаторно-параноидная симптоматика нарастает в течение 5 месяцев. Ранее за медицинской помощью не обращался, антипсихотическую терапию не получал.

Перед назначением антипсихотической терапии проведено фармакогенетическое тестирование.

Сначала провели сбор биологического материала, затем осуществили генетический анализ образца.

Проведена оценка риска генетически детерминированного снижения эффлюкса антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов мишеней действия этих антипсихотиков.

Данные исследования представлены в таблице 5, на фиг. 5.

При фармакогенетическом тестировании установлено:

1. Функциональная активность белка-транспортера P-gp (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, арипипразол, амисульприд, хлорпромазин, сульпирид, трифлуоперазин) значительно снижена (обнаружено: гомозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта rs1128503 (С1236Т), гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели G варианта rs9282564 (A61G), гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта rs1045642 (С3435Т) гена ABCB1 (MDR1), кодирующего активность гликопротеина Р (P-gp).

2. Функциональная активность белка-транспортера BCRP (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, хлорпромазин, галоперидол, сульпирид) сохранена.

3. Функциональная активность белка-транспортера MRP1 (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: клозапин) снижена незначительно (обнаружено: гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели А варианта rs212090 (Т16142147А) гена АВСС1, кодирующего белок MRP1).

В результате, кумулятивный генетический риск снижения транспорта лекарственных средств (антипсихотиков) с участием белков-транспортеров Р-gp, BCRP, MRP1 у данного пациента расценивается как средний.

Учитывая, что функциональная активность одного из трех исследуемых белков-транспортеров, обеспечивающих транспорт психотропных препаратов через гематоэнцефалический барьер и мембрану клеток-мишеней действия широкого круга антипсихотиков, значительно снижена, а другого снижена незначительно, фармакогенетический фенотип данного пациента - «промежуточный транспортер».

Рекомендовано:

1. Следующие антипсихотики использовать с повышенной осторожностью и с более частым терапевтическим лекарственным мониторингом: трифлуоперазин, амисульприд.

Стартовая и целевая доза этих антипсихотиков должна быть не менее чем на 50% и ниже по сравнению со средней терапевтической дозой (согласно инструкции к лекарственному средству).

2. Следующие антипсихотики использовать с осторожностью: арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, хлорпромазин, сульпирид.

Стартовая и целевая доза этих антипсихотиков должна быть не менее чем на 25% и ниже по сравнению со средней терапевтической дозой (согласно инструкции к лекарственному средству).

3. Следующие антипсихотики использовать по назначению: галоперидол (согласно инструкции к лекарственному средству).

Препаратом выбора для данного пациента стал антипсихотик галоперидол, в транспорте которого через гематоэнцефалический барьер участвует белок-транспортер BCRP, функциональность которого сохранена в полном объеме.

Отмечался положительный эффект терапии в виде редукции галлюцинаторно-бредовой симптоматики без развития выраженных антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций.

Пример 3

Пациентка А., 18 лет, приведена в клинику мамой. Со слов матери, бабушка страдала шизофренией. Пациентка много лет была крайне озабочена внешностью, но последние несколько месяцев высказывает мысли о том, что «телом управляют». Ранее за медицинской помощью не обращалась, терапию не получала.

Перед назначением антипсихотической терапии проведено фармакогенетическое тестирование.

Сначала провели сбор биологического материала, затем осуществили генетический анализ образца.

Проведена оценка риска генетически детерминированного снижения функциональной активности белков-транспортеров и нарушения эффлюкса антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов мишеней действия этих антипсихотиков.

Данные исследования представлены в таблице 6, на фиг. 6.

При фармакогенетическом тестировании установлено:

1. Функциональная активность белка-транспортера P-gp (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, арипипразол, амисульприд, хлорпромазин, сульпирид, трифлуоперазин) снижена незначительно (обнаружено: гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта rs1045642 (С3435Т) и гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта rs1128503 (С1236Т) гена АВСВ1 (MDR1), кодирующего активность гликопротеина Р (P-gp);

2. Функциональная активность белка-транспортера BCRP (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, хлорпромазин, галоперидол, сульпирид) снижена незначительно (обнаружено: гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели С варианта rs192169063 (Т1465С), гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели Т варианта rs72552713 (С376Т), гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели С варианта rs1061018 (Т623С), гетерозиготное носительство низкофункциональной аллели G варианта rs750568956 (T1574G) гена ABCG2, кодирующего активность белка-транспортера BCRP);

3. Функциональная активность белка-транспортера MRP1 (отвечающего за транспорт следующих антипсихотиков: клозапин) сохранена.

Кумулятивный генетический риск снижения транспорта лекарственных средств (антипсихотиков) с участием белков-транспортеров P-gp, BCRP, MRP1 у данной пациентки расценивается как низкий.

Учитывая, что функциональная активность двух из трех исследуемых белков-транспортеров, обеспечивающих транспорт психотропных препаратов через гематоэнцефалический барьер и мембрану клеток-мишеней действия широкого круга антипсихотиков, снижена незначительно, а третьего - сохранена в полном объеме, фармакогенетический фенотип данной пациентки - «распространенный транспортер».

Рекомендовано:

Следующие антипсихотики использовать по назначению: клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, арипипразол, амисульприд, хлорпромазин, сульпирид, трифлуоперазин, галоперидол (согласно инструкции к лекарственному средству).

Таким образом, учитывая, что данная пациентка имеет фенотип распространенный транспортер, имелась возможность безопасного применения антипсихотиков для лечения расстройства шизофренического спектра.

При динамическом наблюдении у пациентки в течение трех месяцев достигнута фармакоиндуцированная ремиссия психического расстройства без развития нежелательных реакций.

Таким образом, заявляемый способ на основе фармакогенетического тестирования функциональной активности белков-транспортеров и скорости эффлюкса антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов-мишеней их действия позволяет осуществлять до начала терапии персонализированную стратегию выбора антипсихотика, схему его дозирования, темпы наращивания дозы и возможность комбинации с другими антипсихотиками при необходимости политерапии психических расстройств или в случаях, когда необходимо дополнительное назначение лекарственных средств другой фармакологической группы со снижением риска возникновения нежелательных реакций у конкретного пациента.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для выбора тактики лечения пациентов с шизофренией. Проводят индивидуальный подбор и дозирование лекарственных средств конкретному пациенту, основанный на данных многовариантного генетического теста. Осуществляют фармакогенетическое тестирование посредством микрочипов. Оценивают кумулятивный риск развития антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций за счет нарушения эффлюкса антипсихотиков 1, 2 и 3 генераций, приведенных в таблице 1, через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов посредством белков-транспортеров антипсихотиков P-glycoprotein, Breast Cancer Resistance Protein, Multidrug Resistance-Associated Protein 1, кодируемых генами АВСВ1, ABCG2, АВСС1 соответственно. Для этого путем тестирования 26 низкофункциональных и нефункциональных аллельных вариантов генов АВСВ1, ABCG2, АВСС1, представленных в таблице 2, определяют особенности генотипа пациентов, информацию о генетически детерминированном транспорте антипсихотиков в соответствии с таблицей 3. Пациентов разделяют на три типа: медленные транспортеры, промежуточные транспортеры, распространенные транспортеры. По результатам тестирования получают список антипсихотиков, разделенный на четыре категории: «использовать по назначению» при гомозиготном носительстве полнофункциональных аллельных вариантов генов у пациента; «использовать с осторожностью» при гетерозиготном носительстве низкофункциональных аллельных вариантов генов; «использовать с повышенной осторожностью и с более частым мониторингом» при гомозиготном носительстве низкофункциональных аллельных вариантов генов; «не использовать» при гомозиготном носительстве нефункциональных аллельных вариантов генов у пациента. Пациенты с типом «медленный транспортер» принимают выбранный антипсихотик в стартовой и целевой дозе не менее чем на 50% и ниже, по сравнению со средней терапевтической дозой. Пациенты с типом «промежуточный транспортер» принимают выбранный антипсихотик в стартовой и целевой дозе не менее чем на 25% ниже, чем рекомендуемая средняя терапевтическая доза. Пациенты с типом «распространенный транспортер» принимают выбранный антипсихотик в средней терапевтической разовой и суточной дозах, согласно действующей инструкции к данному лекарственному средству. Способ обеспечивает возможность повышения эффективности выбора тактики лечения пациентов с психическими расстройствами за счет создания до начала терапии персонализированной стратегии выбора антипсихотика, схемы его дозирования, темпов наращивания дозы и возможности комбинации с другими антипсихотиками. 3 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 пр.

1. Способ выбора тактики лечения пациентов с шизофренией, включающий индивидуальный подбор и дозирование лекарственных средств конкретному пациенту, основанный на данных многовариантного генетического теста, отличающийся тем, что осуществляют фармакогенетическое тестирование посредством микрочипов, при этом оценивают кумулятивный риск развития антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций за счет нарушения эффлюкса антипсихотиков 1, 2 и 3 генераций, приведенных в таблице 1, через гематоэнцефалический барьер и мембрану нейронов посредством белков-транспортеров антипсихотиков P-glycoprotein, Breast Cancer Resistance Protein, Multidrug Resistance-Associated Protein 1, кодируемых генами АВСВ1, ABCG2, АВСС1 соответственно; для этого путем тестирования 26 низкофункциональных и нефункциональных аллельных вариантов генов АВСВ1, ABCG2, АВСС1, представленных в таблице 2, определяют особенности генотипа пациентов, информацию о генетически детерминированном транспорте антипсихотиков в соответствии с таблицей 3, причем пациентов разделяют на три типа: медленные транспортеры, промежуточные транспортеры, распространенные транспортеры, а также по результатам тестирования получают список антипсихотиков, разделенный на четыре категории: «использовать по назначению» при гомозиготном носительстве полнофункциональных аллельных вариантов генов у пациента; «использовать с осторожностью» при гетерозиготном носительстве низкофункциональных аллельных вариантов генов; «использовать с повышенной осторожностью и с более частым мониторингом» при гомозиготном носительстве низкофункциональных аллельных вариантов генов; «не использовать» при гомозиготном носительстве нефункциональных аллельных вариантов генов у пациента.

2. Способ выбора тактики лечения пациентов с шизофренией по п. 1, отличающийся тем, что пациенты с типом «медленный транспортер» принимают выбранный антипсихотик в стартовой и целевой дозе не менее чем на 50% и ниже, по сравнению со средней терапевтической дозой.

3. Способ выбора тактики лечения пациентов с шизофренией по п. 1, отличающийся тем, что пациенты с типом «промежуточный транспортер» принимают выбранный антипсихотик в стартовой и целевой дозе не менее чем на 25% ниже, чем рекомендуемая средняя терапевтическая доза.

4. Способ выбора тактики лечения пациентов с шизофренией по п. 1, отличающийся тем, что пациенты с типом «распространенный транспортер» принимают выбранный антипсихотик в средней терапевтической разовой и суточной дозах, согласно действующей инструкции к данному лекарственному средству.