Гибридное производное лупанового тритерпеноида и галловой кислоты, содержащее 1,2,3-триазольный линкер, обладающее антиоксидантной и противовоспалительной активностью Российский патент 2024 года по МПК C07J63/00 C07D249/04 A61K31/4192 A61K31/56 A61P29/00 A61P39/06 

Изобретение относится к новому химическому соединению 1, конкретно, метил-3-((1-(3,28-диацетокси-20(29)лупен-30-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил) метокси)-4,5-((R, S)-метоксиметилендиокси)-бензоату, обладающему антиоксидантной и противовоспалительной активностью

Согласно современным клиническим и эпидемиологическим данным, существует надежная корреляция между хроническим воспалением и возникновением злокачественных новообразований [1]. Сверхэкспрессия оксида азота (NO) и активных форм кислорода (АФК) тесно связаны с хронической воспалительной реакцией, приводящей к серьезным заболеваниям, прогресс которых можно существенно замедлитьили уменьшить через сигнальный путь PI3K/AKT при действии на клетки природных метаболитов [2,3]. Образование пероксинитрита в результате реакции NO и аниона супероксида, может также приводить к аутоиммунным расстройствам [4]. Экспрессия индуцибильной NO синтазы iNOS повышается в процессе воспаления и приводит к устойчивому продуцированию NO [5]. Удаление избыточных АФК и NO играет жизненно важную роль в защите клеток и ингибировании перекисного окисления липидов [2]. Стратегия профилактики включает использование нетоксичных противовоспалительных и антиоксидантных средств, которые ингибируют развитие и малигнизацию предраковых клеток [1,6]. Известно, что традиционные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются препаратами, предотвращающими рак [1], но их длительное применение, как правило, ограничено из-за побочных эффектов (желудочно-кишечная, сердечно-сосудистая токсичность). Поэтому разработка новых эффективных противовоспалительных средств на основе нетоксичных природных соединений является важной задачей. В настоящее время ведется активный поиск новых полусинтетических противовоспалительных препаратов с использованием нетоксичных природных соединений, таких как пентациклические лупановые тритерпеноиды (ПТ) [7,8].

Известно, что ПТ растительного происхождения являются мультитаргетными веществами, которые взаимодействуют с разнообразными клеточными мишенями и сигнальными путями, участвующими в выживании, прогрессировании и устойчивости раковых клеток [9]. Благодаря противоопухолевым свойствам и общей низкой токсичности лупановые тритерпеноиды рассматриваются как перспективные средства для лечения и профилактики рака [10]. Из различного растительного сырья выделяют доступные лупановые метаболиты (бетулин, бетулиновую кислоту), на основе которых получают синтетические производные [7,8].

ПТ уменьшают тяжесть острого и хронического воспаления за счет модуляции ключевых белков в сигнальных путях, контролирующих воспалительные процессы [11,12]. В экспериментах in vitro лупановые производные могут обеспечивать снижение окислительного стресса (путем подавления NOX2) и нитрозативного стресса (путем снижения nNOS и iNOS) [13]. Несмотря на известные антиоксидантные и противовоспалительные свойства [14], бетулин и бетулиновая кислоты проявляют слабые антирадикальные свойства [15,16] и неспособны связывать ионы металлов. Существенным недостатком лупановых тритерпеноидов, является низкая полярность, что определяет слабую растворимость в воде и низкую биодоступность потенциальных лекарственных средств на их основе [17].

Доступная галловая кислота (ГК), получаемая гидролитическим расщеплением танниновых кислот [18], известна своими антиоксидантными и противовоспалительными свойствами [19,20]. ГК является перспективным синтоном для создания гибридов с тритерпеноидами. Существует большое разнообразие биоактивных природных молекул, содержащих фрагмент ГК. ГК используют для получения различных фармацевтических препаратов, включая комбретастатин А-4, подофиллотоксин и колхицин [21,22]. К недостаткам ГК относятся высокая полярность, что не позволяет растворяться в маслах и жирах, и невысокая активность по подавлению сверхэкспрессии NO [23].

Гибридизация лупановых производных с соединениями, содержащими полярные группы, например, гидроксилсодержащими производными [24] или азагетероциклами [25], является перспективной стратегией для получения конъюгатов с более высокой активностью или биодоступностью [26].

Задачей настоящего изобретения, является разработка новых эффективных и селективных агентов, обладающих высокими антиоксидантными свойствами и противовоспалительной активностью (подавление сверхэкспрессии оксида азота), на основе доступных растительных метаболитов лупанового ряда бетулина 2, бетулиновой кислоты (БК) 3 и галловой кислоты 4.

Прототипами и ближайшими структурными аналогами заявляемого средства являются производное лупана – бетулиновая кислота 3 и фенолокислота – галловая кислота 4.

Задача решается новым гибридным производным содержащим фрагмент галловой кислоты 1, соединенный с остовом лупанового тритерпеноида через 1,2,3-триазольный линкер:

Синтез гибридного соединения 1 осуществляли по Фиг 1, 2 и 3.

Фиг. 1. Схема синтеза интермедиата – производного бетулина с азидным заместителем.

Фиг. 2. Схема синтеза интермедиата - производного галловой кислоты с пропаргильным заместителем.

Фиг. 3. Схема синтеза гибридного производного лупана и галловой кислоты с 1,2,3-триазольными линкером 1.

Результаты определения антиоксидантной и противовоспалительной активности in vitro представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Антиоксидантная и противовоспалительная активность in vitro гибридного производного лупана и ГК1. Значения IC₅₀ (единица измерения: μM, среднее ± SD, n = 3)

Соединение DPPH· NO 1 1.63±0.06 15.94±1.23 БК (3) НА¹⁰⁰ НА¹⁰⁰ ГК (4) 9.30±0.82 НА¹⁰⁰ Vc 21.92±0.34 НА¹⁰⁰ Перифозин НА¹⁰⁰ 23.18±2.25

“НА¹⁰⁰”: «Не активно»: величина изучаемого показателя после введения тестовых соединений в концентрации свыше 100 μM составляла не менее 70% по сравнению с контролем (без введения тестовых соединений). БК – бетулиновая кислота. Vc – аскорбиновая кислота.

Перифозин (1,1-диметилпиперидиний-4-ил октадецилфосфат) использовался как известный суппрессор NO.

Из данных таблицы 1 следует, что гибридное производное лупана и ГК, содержащие 1,2,3-триазольный линкер 1 демонстрировало высокий уровень антиоксидантной активности, существенно превосходящей показатели известных антиоксидантов витамина С и галловой кислоты. Показатель ингибирования экспрессии NO соединения 1 (ингибрования iNOS) соединения близки к показателям перифозина, однако последний не обладает антиоксидантной активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Синтез лупанового производного (3β,28-диацетокси-20(29)лупен-30-ил)азида 2b[27]; синтез производного ГК: метил 3-гидрокси-4,5-((R,S)-метоксиметилендиокси)бензоата 5 [28] осуществляли, как описано ранее.

Пример 1. Синтез метил 3-(проп-2-инилокси)-4,5-((R,S)-метоксиметилендиокси) бензоата

Суспензию метил-3-гидрокси-4,5-(метоксиметилендиокси)-бензоата5 (1,0 г, 4,4 ммоль), пропаргилбромида (1,0 г, 4,4 ммоль) в ДМФА (15 мл), безводного измельченного K₂CO₃ (2,7 г, 19,5 г). ммоль) и KI (0,01 г, 0,06 ммоль) интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч (контроль методом ТСХ). Смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали МТБЭ (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали на короткой колонке с силикагелем (CH₂Cl₂) и концентрировали с получением пропаргилового эфира 6 (0,9 г, 77%) в виде белых кристаллов.

т.пл.94-95ºC (dec.). ИК (KBr) νmax (см^-1): 604, 640, 656, 679, 696, 725, 764, 777, 822, 874, 912, 962, 993, 1063, 1105, 1194, 1213, 1228, 1248, 1331, 1362, 1437, 1512, 1612, 1643, 1720, 2133, 2955, 2983, 3007, 3296, 3306. ¹H ЯМР (400.13 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 2.53 (т, 1H, J= 2.5 Гц, C≡C-H),3.41 (с, 3H, CH-OCH₃), 3.86 (с, 3H, COOCH₃), 4.82 (м, 2H, CH₂-C≡C), 6.93 (с, 1H, CH-OMe), 7.28 (д, 1H, J=1.4 Гц, Ar-H), 7.32 (д, 1H, J=1.4 Гц, Ar-H). ЯМР ¹³С (125.76 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 49.9 (CHOCH₃), 52.1 (COOCH₃), 57.1 (-O-CH₂-C≡), 76.1 (-C≡C-H), 77.6 (-C≡C-H), 103.9 (Ar-2), 112.1 (Ar-6), 120.2 (O-CH-OMe), 124.1 (Ar-1), 138.3 (Ar-4), 140 (Ar-3), 147.2 (Ar-5), 165.9 (COOMe). Найдено, m/z: 264.0618 [M]⁺. C₁₃ H₁₂ O₆ Вычислено, m/z: 264.0628

Пример 2. Взаимодействие пропаргилпроизводного ГКс лупановым азидом в реакциях 1,3 циклоприсоединения

К смеси пропаргильного производного 6 (0,5 ммоль), в t-BuOH (3 мл) и воде (1 мл) добавляли раствор CuSO₄×5H₂O (0,05 ммоль) и аскорбата натрия (0,05 ммоль) в воде (0,3 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли тритерпеноидный азид 2b (0,5 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре 10-24 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь выливали в воду со льдом, экстрагировали МТБЭ (3×30 мл). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали на колонке с силикагелем (SiO₂, CH₂Cl₂-MTБЭ) с получением гибрида 1.

Метил-3-((1-(3,28-диацетокси-20(29)лупен-30-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-4,5-((R, S)-метоксиметилендиокси)-бензоат 1

Выход 67% белый порошок. ИК (KBr) νmax (см^-1): 609, 648, 733, 768, 806, 903, 912, 947, 978, 1034, 1095, 1146, 1178, 1192, 1246, 1298, 1317, 1348, 1365, 1390, 1437, 1498, 1510, 1608, 1635, 1728, 2874, 2949, 3435. ¹Н (500.13 МГц, CDCl₃,δ, м.д., J/Гц): 0.75 (1Н, д,J = 9.5, Н-5), 0.80 (3Н, с, Ме-25), 0.81(6Н, с, Ме-23, 24), 0.93 (3Н, с, Ме-27), 0.99 (3Н, с, Ме-26), 2.00 (3Н, с,CH₃CO), 2.02 (3Н, с,CH₃CO), 3.40 (3Н, с,CHOMe), 3.70 (1Н, д,J = 11.0, Н-28), 3.84 (3Н, с, COOMe), 4.20 (1Н, д,J = 11.0, Н-28), 4.43 (1Н, дд,J = 10.5, 5.5, Н-3), 4.61 (1Н, с, Н-29), 4.90 (2Н, АВ, J= 15.9, Δη=28.9, Н-30), 5.00 (1Н, с, Н-29), 5.34 (2Н, с, CH₂OAr), 6.88 (1Н, с, CHOMe), 7.24 (1H, д,J=1.2, Ar-H), 7.41 (1H, д,J=1.2, Ar-H), 7.60 (1Н, с, CH=C-N), (приведены только характерные значения хим. сдвигов). ЯМР ¹³С (125.77 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 14.6 (C-27), 15.9 (C-26), 16.0 (C-25), 16.3 (C-24), 18.0 (C-6), 20.7 (C-11), 20.8 (CH₃CO), 21.1 (CH₃CO), 23.5 (C-2), 26.8 (C-12), 26.9 (C-15), 27.8 (C-23), 29.7 (C-16), 31.2 (C-21), 34 (C-7), 34.2 (C-22), 36.9 (C-10), 37.3 (C-13), 37.7 (C-4), 38.3 (C-1), 40.8 (C-8), 42.6 (C-14), 43.6 (C-19), 46.2 (C-17), 49.9 (C-18), 50.2 (C-9), 50.2 (CHOCH₃), 52.1(COOCH₃), 54.5 (C-30), 55.2 (C-5), 62.3 (C-28), 63.6 (ArOCH₂), 80.7 (C-3), 103.8 (Ar-6), 112 (C-29), 112.4 (Ar-2), 120.2 (OCHO), 123.2 (N-CH=), 124.4 (Ar-1), 138.3 (Ar-4), 140.8 (C=CH-N), 143.6 (Ar-3), 147.2 (Ar-5), 148.9 (C-20), 166.0 (COOMe), 170.8 (CH₃CO), 171.3 (CH₃CO). Найдено, m/z: 831.4660 [M]⁺. C₄₇H₆₅O₁₀N₃. Вычислено, m/z: 831.4665

Примеры 3a, 3b. Определение антиоксидантных и противовоспалительных свойств

Все коммерчески доступные реагенты приобретались в специализированных коммерческих компаниях, имели аналитическую чистоту и были использованы без дополнительной очистки. Набор для контроля концентрации NO был приобретен в Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute. DPPH и витамин C (Vc) были приобретены у Aladdin ReagentCo., Ltd. (Шанхай, Китай). Клетки RAW 264.7 получены из Китайского центра коллекции типовых культур (Ухань, провинция Хубэй, Китай). Эмбриональная бычья сыворотка, среда DMEM с высоким содержанием глюкозы, трипсин и концентрированная исходная смесь пенициллина и стрептомицина были приобретены в Gibco (Карлсбад, Калифорния, США).

Пример 3a. Нейтрализация свободных радикалов DPPH in vitro

Нейтрализацию свободных радикалов DPPH определяли спектрофотометрически после темновой реакции соединений при комнатной температуре (5-50 мкг/мл) в течение 1 часа со стандартным раствором 0,4 ммоль/л дифенилпикрилгидразила в растворе этанола - 20 ммоль/л Трис. -HCl-буфер (рН 7,4) (объемное соотношение 2:1) при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрации тестируемых соединений, витамина С (Vc) в экспериментах составляла 5, 10, 30, 50 мкг/мл. Величину поглощения определяли при 517 нм, включая холостой контроль Ab и образцы As. Эффективность поглощения свободных радикалов DPPH вычисляли по следующей формуле:

Эффективность удаления свободных радикалов рассчитывали по формуле:

DPPH (%) = (Ab-As)/Ab×100%.

Пример 3b. Определение эффективности удаления NO методом Грисса

Клетки RAW264.7 культивировали в среде DMEM с высоким содержанием глюкозы с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки и 1‰ по массе тетрагидрофурана при температуре 37°С, 5% СО2 и насыщенной влажности. Суспензию клеток высевали в 96-луночные планшеты в количестве 8 × 10⁴ клеток/100 мкл на лунку и культивировали в течение 24 часов. Клетки контрольной группы культивировали в среде, содержащей 0,1% ДМСО, и в группу стимуляции ЛПС добавляли ЛПС 1 мкг/мл, по сравнению с холостым контролем. Клетки обрабатывали 0,039, 1,56, 6,25, 25, 100 мкМ или 3,13, 6,25, 12,5, 25, 50 мкМ тестируемых соединений. После 24 часов введения проводили отбор 70 мкл супернатанта культуральной среды. Эффективность ингибирования экспрессии NO в каждом образце определяли в строгом соответствии с инструкциями набора для анализа оксида азота (NO) (кат. №: A013-2-1, Нанкинский институт биоинженерии Цзяньчэн, Нанкин, Цзянсу, Китай). Метод заключается в добавлении равных объемов реагента Грисса I и реагента Грисса II и определении оптической плотности при 540 нм с помощью устройства для считывания микропланшетов. Содержание NO рассчитывали по стандартной нитритной кривой. Рассчитывали эффективность ингибирования продукции NO в клетках RAW264.7 при различных концентрациях каждого соединения. Величину поглощения измеряли с помощью считывающего устройства MK3-Microplate Reader (LabSystems, Хельсинки, Финляндия).

Уровень ингибирования выработки NO (%) = (Показатель с воздействием ЛПС - показатель с ЛПС и введением соединений) / (Показатель с воздействием ЛПС – холостой контроль) × 100%.

Изобретение выполнено в рамках финансирования РНФ 23-73-00077.

Спектральные исследования выполнены в Химическом Сервисном Центре коллективного пользования СО РАН.

Литературные источники:

[1] V.R. Yadav, S. Prasad, B. Sung, R. Kannappan, B.B. Aggarwal, Targeting inflammatory pathways by triterpenoids for prevention and treatment of cancer, Toxins (Basel). 2 (2010) 2428–2466.

[2] N. Sultana, Z. Saeed Saify, Naturally occurring and synthetic agents as potential anti-inflammatory and immunomodulants, Anti-Inflamm. & Anti-Allergy Agents Med. Chem. (Formerly Curr. Med. Chem. Anti-Allergy Agents). 11 (2012) 3–19.

[3] S. Quideau, D. Deffieux, C. Douat-Casassus, L. Pouységu, Plant polyphenols: chemical properties, biological activities, and synthesis, Angew. Chemie Int. Ed. 50 (2011) 586–621.

[4] L. Soundararajan, A. Dharmarajan, P. Samji, Regulation of pleiotropic physiological roles of nitric oxide signaling, Cell. Signal. (2022) 110496.

[5] R. Zamora, Y. Vodovotz, T.R. Billiar, Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases, Mol. Med. 6 (2000) 347–373.

[6] E. Half, N. Arber, Colon cancer: preventive agents and the present status of chemoprevention, Expert Opin. Pharmacother. 10 (2009) 211–219.

[7] A. Schwiebs, H.H. Radeke, Immunopharmacological activity of betulin in inflammation-associated carcinogenesis, Anti-Cancer Agents Med. Chem. (Formerly Curr. Med. Chem. Agents). 18 (2018) 645–651.

[8] A. V. Lipeeva, M.P. Dolgikh, T.G. Tolstikova, E.E. Shults, A Study of Plant Coumarins. 18. Conjugates of Coumarins with Lupane Triterpenoids and 1, 2, 3-Triazoles: Synthesis and Anti-Inflammatory Activity, Russ. J. Bioorganic Chem. 46 (2020) 125–132.

[9] M.K. Shanmugam, A.H. Nguyen, A.P. Kumar, B.K.H. Tan, G. Sethi, Targeted inhibition of tumor proliferation, survival, and metastasis by pentacyclic triterpenoids: potential role in prevention and therapy of cancer, Cancer Lett. 320 (2012) 158–170.

[10] L. Tripathi, P. Kumar, R. Singh, A Review on Extraction , Synthesis and Anticancer Activity of Betulinic Acid, (2009) 160–168.

[11] M.N. Laszczyk, Pentacyclic triterpenes of the lupane, oleanane and ursane group as tools in cancer therapy, Planta Med. 75 (2009) 1549–1560.

[12] M.S. Yates, M. Tauchi, F. Katsuoka, K.C. Flanders, K.T. Liby, T. Honda, G.W. Gribble, D.A. Johnson, J.A. Johnson, N.C. Burton, others, Pharmacodynamic characterization of chemopreventive triterpenoids as exceptionally potent inducers of Nrf2-regulated genes, Mol. Cancer Ther. 6 (2007) 154–162.

[13] Q. Lu, N. Xia, H. Xu, L. Guo, P. Wenzel, A. Daiber, T. Münzel, U. Förstermann, H. Li, Betulinic acid protects against cerebral ischemia - reperfusion injury in mice by reducing oxidative and nitrosative stress, Nitric Oxide. 24 (2011) 132–138.

[14] S. Amiri, S. Dastghaib, M. Ahmadi, P. Mehrbod, F. Khadem, H. Behrooj, M.R. Aghanoori, F. Machaj, M. Ghamsari, J. Rosik, others, Betulin and its derivatives as novel compounds with different pharmacological effects, Biotechnol. Adv. (2019).

[15] E.L. Nguemfo, T. Dimo, A.B. Dongmo, A.G.B. Azebaze, K. Alaoui, A.E. Asongalem, Y. Cherrah, P. Kamtchouing, Anti-oxidative and anti-inflammatory activities of some isolated constituents from the stem bark of Allanblackia monticola Staner LC (Guttiferae), Inflammopharmacology. 17 (2009) 37–41.

[16] W. Zhang, H. Jiang, J. Yang, M. Jin, Y. Du, Q. Sun, L. Cao, H. Xu, Safety assessment and antioxidant evaluation of betulin by LC-MS combined with free radical assays, Anal. Biochem. 587 (2019) 113460.

[17] J. Pokorny, V. Horka, V. Sidova, M. Urban, Synthesis and characterization of new conjugates of betulin diacetate and bis(triphenysilyl)betulin with substituted triazoles, Monatshefte Für Chemie - Chem. Mon. 149 (2018) 839–845. https://doi.org/10.1007/s00706-017-2113-7.

[18] F.H.A. Fernandes, H.R.N. Salgado, Gallic acid: review of the methods of determination and quantification, Crit. Rev. Anal. Chem. 46 (2016) 257–265.

[19] L.B. Correa, T.A. Pádua, L.N. Seito, T.E.M.M. Costa, M.A. Silva, A.L.P. Candéa, E.C. Rosas, M.G. Henriques, Anti-inflammatory effect of methyl gallate on experimental arthritis: inhibition of neutrophil recruitment, production of inflammatory mediators, and activation of macrophages, J. Nat. Prod. 79 (2016) 1554–1566.

[20] M.S. Dhingra, S. Dhingra, R. Chadha, T. Singh, M. Karan, Design, synthesis, physicochemical, and pharmacological evaluation of gallic acid esters as non-ulcerogenic and gastroprotective anti-inflammatory agents, Med. Chem. Res. 23 (2014) 4771–4788.

[21] M.C. Bibby, Combretastatin anticancer drugs, Drugs Futur. 27 (2002) 475–480.

[22] H.O. Saxena, U. Faridi, S. Srivastava, J.K. Kumar, M.P. Darokar, S. Luqman, C.S. Chanotiya, V. Krishna, A.S. Negi, S.P.S. Khanuja, Gallic acid-based indanone derivatives as anticancer agents, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 3914–3918.

[23] C.-S. Seo, S.-J. Jeong, S.-R. Yoo, N.-R. Lee, H.-K. Shin, Quantitative analysis and in vitro anti-inflammatory effects of gallic acid, ellagic acid, and quercetin from radix sanguisorbae, Pharmacogn. Mag. 12 (2016) 104–108.

[24] H. Li, M. Li, R. Xu, S. Wang, Y. Zhang, L. Zhang, D. Zhou, S. Xiao, Synthesis, structure activity relationship and in vitro anti-influenza virus activity of novel polyphenol-pentacyclic triterpene conjugates, Eur. J. Med. Chem. 163 (2019) 560–568. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.12.006.

[25] E. Bebenek, M. Jastrzebska, M. Kadela-Tomanek, E. Chrobak, B. Orzechowska, K. Zwolinska, M. Latocha, A. Mertas, Z. Czuba, S. Boryczka, Novel Triazole Hybrids of Betulin: Synthesis and Biological Activity Profile., Molecules. 22 (2017). https://doi.org/10.3390/molecules22111876.

[26] R. Csuk, H.P. Deigner, The potential of click reactions for the synthesis of bioactive triterpenes, Bioorganic Med. Chem. Lett. 29 (2019) 949–958. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.02.020.

[27] A.N. Antimonova, N.I. Petrenko, M.M. Shakirov, T. V. Rybalova, T.S. Frolova, E.E. Shul’ts, T.P. Kukina, O.I. Sinitsyna, G.A. Tolstikov, Synthesis and study of mutagenic properties of lupane triterpenoids containing 1,2,3-triazole fragments in the C-30 position, Chem. Nat. Compd. 49 (2013) 657–664. https://doi.org/10.1007/s10600-013-0702-1.

[28] S.A. Popov, C. Wang, Z. Qi, E.E. Shults, M. Turks, Synthesis of water-soluble ester-linked ursolic acid - gallic acid hybrids with various hydrolytic stabilities, Synth. Commun. (2021) 2466–2477.

Изобретение относится к метил-3-((1-(3,28-диацетокси-20(29)лупен-30-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил) метокси)-4,5-((R,S)-метоксиметилендиокси)-бензоату. Технический результат - метил-3-((1-(3,28-диацетокси-20(29)лупен-30-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил) метокси)-4,5-((R,S)-метоксиметилендиокси)-бензоат, обладающий антиоксидантной и противовоспалительной активностью. 3 ил., 1 табл., 4 пр.

Гибридное производное лупана и галловой кислоты, содержащее 1,2,3-триазольный линкер

,

обладающее антиоксидантной и противовоспалительной активностью.