БЕЛКИ УПРАВЛЕНИЯ, НАВИГАЦИИ И КОНТРОЛЯ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07K16/28 C07K16/32 C12N5/781 C12N5/09 A61K35/17 A61K39/395 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет Предварительной патентной заявки США No. 62/648880, поданной 27 марта 2018 г., и Предварительной патентной заявки США No. 62/648888, поданной 27 марта 2018 г., полное содержание которых явно приведено в настоящем описании посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение, в общем, относится к области белков управления, навигации и контроля (GNC) с активностью мультиспецифического связывания по отношению к поверхностным молекулам как на иммуноцитах, так и на клетках опухолей, и более конкретно, относится к получению и применению белков GNC.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Клетки злокачественных опухолей развивают различные стратегии для ускользания от иммунной системы. Одним из лежащих в основе этого механизмов ускользания от иммунологического надзора является уменьшение узнавания клеток злокачественных опухолей иммунной системой. Дефектное представление специфических для злокачественных опухолей антигенов или их отсутствие приводит к иммунной толерантности и прогрессированию злокачественных опухолей. В присутствии эффективного иммунного узнавания опухоли используют другие механизмы, чтобы избегать уничтожения иммунной системой. Иммунокомпетентные опухоли создают супрессивное микроокружение для понижающей регуляции иммунного ответа. Множество участников вовлечено в формирование супрессивного микроокружения опухолей, включая клетки опухолей, регуляторные T-клетки, супрессорные клетки миелоидного происхождения, стромальные клетки и другие типы клеток. Супрессия иммунного ответа может происходить независимым от клеточного контакта образом, посредством секреции иммуносупрессивных цитокинов или удаления необходимых факторов выживания из локального окружения. Зависимая от клеточного контакта супрессия основана на молекулах, экспрессированных на поверхности клеток, например, лиганде 1 белка программируемой смерти (PD-L1), ассоциированном с T-лимфоцитами белке 4 (CTLA-4) и других [Dunn, et al., 2004, Immunity, 21(2): 137-48; Adachi & Tamada, 2015, Cancer Sci., 106(8): 945-50].

По мере лучшего понимания механизмов, посредством которых опухоли ускользают от узнавания иммунной системой, недавно возникли новые варианты лечения, нацеленные на эти механизмы. 25 марта 2011 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило инъекции ипилимумаба (ервой, Bristol-Myers Squibb) для лечения неоперабельной или метастазирующей меланомы. Ервой связывается с ассоциированным с цитотоксическими T-лимфоцитами белком 4 (CTLA-4), экспрессированным на активированных T-клетках и блокирует взаимодействие CTLA-4 с CD80/86 на антигенпредставляющих клетках, таким образом, блокируя отрицательный или ингибирующий сигнал, подаваемый T-клетке через CTLA-4, что приводит к повторной активации антигенспецифической T-клетки, приводящей, у многих пациентов, к уничтожению опухоли. Несколькими годами позже, в 2014 г., FDA одобрило кейтруда (пембролизумаб, Merck) и опдиво (ниволумаб, Bristol-Myers Squibb) для лечения меланомы на поздних стадиях. Эти моноклональные антитела связываются с PD-1, который экспрессируется на активированных и/или истощенных T-клетках и блокирует взаимодействие PD-1 с PD-L1, экспрессированным на опухолях, таким образом, прекращая ингибирующий сигнал через PD-1 к T-клетке, что приводит к повторной активации антигенспецифической T-клетки, приводящей, снова, у многих пациентов, к уничтожению опухоли. С тех пор проведены дополнительные клинические исследования, сравнивающие одно моноклональные антитело ервой (Yervoy) с комбинацией моноклональных антител ервой и опдиво (Opdivo) при лечении меланомы на поздних стадиях, показавшие улучшение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов, подвергнутых лечению с использованием комбинации антител. (Hodi et al., 2016, Lancet Oncol. 17(11):1558-1568, Hellman et al., 2018, Cancer Cell 33(5): 853-861). Однако, по мере того, как многие клинические исследования показали большое преимущество лечения пациентов с злокачественными опухолями с использованием моноклональных антител, специфических для одной или нескольких молекул иммунных контрольных точек, появились данные, что только для тех пациентов с высокой мутационной нагрузкой, у которых образовался новый T-клеточный эпитоп(ы), узнаваемый антигенспецифическими T-клетками, показан клинический ответ (Snyder et al., 2014, NEJM 371:2189-2199). Для пациентов, имеющих низкую мутационную нагрузку опухоли, по большей части не показано объективного клинического ответа (Snyder et al., 2014, NEJM 371:2189-2199, Hellman et al., 2018, Cancer Cell 33(5): 853-861).

В последние годы другие группы разработали альтернативный способ, не требующий присутствия представления неоэпитопа антигенпредставляющими клетками для активации T-клеток. Одним примером является разработка биспецифического антитела, где связывающий домен антитела, специфический для опухолеассоциированного антигена, например, CD19, соединяют со связывающим доменом антитела, специфическим для CD3 на T-клетках, таким образом, получая биспецифическое средство для привлечения T-клетки или молекулу BiTe. В 2014 г., FDA одобрило биспецифическое антитело, называемое блинатумомабом, для лечения острого лимфобластного лейкоза из B-клеток-предшественников. В блинатумомабе scFv, специфический для CD19, экспрессированного на лейкозных клетках, соединен с scFv, специфическим для CD3, экспрессированного на T-клетках (Bejnjamin and Stein 2016, Ther Adv Hematol 7(3):142-146). Однако, несмотря на начальную частоту ответа >50% у пациентов с рецидивирующим или невосприимчивым ALL, многие пациенты являются устойчивыми к терапии блинатумомабом или имеющими рецидив после успешного лечения блинатумомабом. Появилось доказательство того, что индивидуумам, устойчивым к блинатумомабу или имеющим рецидив после лечения блинатумомабом, может быть свойственна экспрессия ингибирующих молекул иммунных контрольных точек, экспрессированных на клетках опухолей, таких как PD-L1, передающих ингибирующий сигнал через PD-1, экспрессированный на активированных T-клетках (Feucht et al., 2016, Oncotarget 7(47):76902-76919). В исследовании клинического случая пациента, который являлся устойчивым к терапии блинатумомабом, проводили второй цикл терапии блинатумомабом, но с добавлением моноклонального антитела, пембролизумаба (кейтруда, Merck), которое специфически связывается с PD-1 и блокирует взаимодействие экспрессированного T-клеткой PD-1 с экспрессированным клеткой опухоли PD-L1, что привело к очень сильному ответу и уменьшению количества клеток опухолей в костном мозге от 45% до менее 5% у этого одного пациента (Feucht et al., 2016, Oncotarget 7(47):76902-76919). Эти результаты показывают, что комбинация биспецифической молекулы BiTe с одним или несколькими моноклональными антителами может значительно увеличивать клиническую активность, по сравнению с любым средством отдельно. Несмотря на многообещающий исход, затраты на комбинированную терапию должны быть высокими из-за множественных клинических исследований и сложности в наборе репрезентативных популяций.

Адоптивная клеточная терапия с использованием T-клеток с химерным рецептором антигена (CAR-T) является другим многообещающим видом иммунотерапии для лечения злокачественных опухолей. Клинический успех CAR-T-клеточной терапии привел к длительным полным ремиссиям и продлению выживаемости пациентов с положительными по CD19 невосприимчивыми к лечению злокачественными новообразованиями из B-клеток (Gill & June. 2015. Immunol Rev, 263: 68-89). Однако, затраты и сложность, ассоциированные с изготовлением индивидуализированных и генетически модифицированных CAR-T-иммунотерапевтических средств, ограничивают их получение и использование специализированными центрами для лечения относительно небольшого количества пациентов. Синдром высвобождения цитокинов (CRS), также известный как цитокиновый шторм, является наиболее значительным неблагоприятным эффектом после инфузии сконструированных CAR-T-клеток (Bonifant et al., 201, Mol Ther Oncolytics. 3: 16011). Во многих случаях, начало и тяжесть CRS, по-видимому, являются специализированными персональными событиями. Современные варианты облегчения CRS в основном сфокусированы на быстром ответе и медицинском уходе, поскольку варианты контроля CRS до инфузии T-клеток ограничены.

В то время как эффективность CAR-T-клеточной терапии, специфической для положительного по CD19 злокачественного новообразования из B-клеток, в настоящее время установлена, эффективность CAR-T-клеточной терапии против солидных опухолей не показана однозначно до настоящего времени. В настоящее время, продолжается множество клинических исследований для изучения множества ассоциированных с солидными опухолями антигенов (TAA) для CAR-T-клеточной терапии. Неэффективную миграцию T-клеток в опухоли, иммуносупрессивное микроокружение опухоли, субоптимальную специфичность узнавания антигена и отсутствие контроля связанных с лечением неблагоприятных событий в настоящее время рассматривают как главные препятствия для CAR-T-клеточной терапии солидных опухолей (Li et al., 2018, J Hematol Oncol. 11(1):22-40). Варианты управления терапевтическим эффектом, так же как любым неблагоприятным эффектом до и после инфузии CAR-T-клеток, являются ограниченными.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к белкам управления, навигации и контроля (GNC) с мультиспецифической антигенсвязывающей активностью по отношению к поверхностным молекулам T-клетки и клетки опухоли. В одном варианте осуществления, белок управления, навигации и контроля (GNC) содержит связывающий домен для T-клеточного активирующего рецептора, связывающий домен для опухолеассоциированного антигена, связывающий домен для рецептора иммунных контрольных точек и связывающий домен для T-клеточного костимулирующего рецептора.

В одном варианте осуществления, связывающий домен для опухолеассоциированного антигена не является смежным со связывающим доменом для T-клеточного костимулирующего рецептора. В одном варианте осуществления, связывающий домен для T-клеточного активирующего рецептора является смежным со связывающим доменом для опухолеассоциированного антигена (TAA). T-клеточный активирующий рецептор может включать, без ограничения, CD3. T-клеточный костимулирующий рецептор может включать, без ограничения, 4-1BB, CD28, OX40, GITR, CD40L, ICOS, Light, CD27, CD30 или их комбинацию. Рецептор иммунных контрольных точек может включать, без ограничения, PD-L1, PD-1, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, BTLA, VISTA, PDL2, CD160, LOX-1, siglec-15, CD47 или их комбинацию.

Опухолеассоциированный антиген (TAA) может включать, без ограничения, ROR1, CD19, EGFRVIII, BCMA, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, CEA, HER2, EGFR, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2 или их комбинацию. В одном варианте осуществления, опухолеассоциированный антиген может представлять собой ROR1. В одном варианте осуществления, опухолеассоциированный антиген может представлять собой CD19. В одном варианте осуществления, опухолеассоциированный антиген может представлять собой EGFRVIII.

В одном варианте осуществления, опухолеассоциированный антиген может представлять собой рецептор на клетке рака легкого, клетке рака печени, клетке рака молочной железы, клетке колоректального рака, клетке рака анального канала, клетке рака поджелудочной железы, клетке рака желчного пузыря, клетке рака желчного протока, клетке рака головы и шеи, клетке рака носоглотки, клетке рака кожи, клетке меланомы, клетке рака яичника, клетке рака предстательной железы, клетке рака уретры, клетке рака легкого, клетке немелкоклеточного рака легкого, клетке мелкоклеточного рака легкого, клетке опухоли головного мозга, клетке глиомы, клетке нейробластомы, клетке рака пищевода, клетке рака желудка, клетке рака печени, клетке рака почки, клетке рака мочевого пузыря, клетке рака шейки матки, клетке рака эндометрия, клетке рака щитовидной железы, клетке злокачественной опухоли глаза, клетке саркомы, клетке злокачественной опухоли кости, клетке лейкоза, клетке миеломы, клетке лимфомы или их комбинацию. В одном варианте осуществления, опухолеассоциированный антиген может представлять собой рецептор на B-клетке.

В одном варианте осуществления, белок управления, навигации и контроля (GNC) может представлять собой антитело или мономер антитела, или их фрагмент. В одном варианте осуществления, белок GNC может представлять собой триспецифическое антитело. В одном варианте осуществления, белок GNC может представлять собой тетраспецифическое антитело. В одном варианте осуществления, белок GNC включает домены Fc или их фрагмент. Можно использовать любой домен Fc из антитела. Пример доменов Fc может включать домены Fc из IgG, IgA, IgD, IgM, IgE, или их фрагмент или комбинацию. Домены Fc могут являться природными или сконструированными. В одном варианте осуществления, домены Fc могут содержать антигенсвязывающий участок.

В одном варианте осуществления, белок управления, навигации и контроля (GNC) представляет собой антитело. В одном варианте осуществления, опухолеассоциированный антиген включает ROR1, CD19 или EGRFVIII. В одном варианте осуществления, T-клеточный активирующий рецептор включает CD3, и связывающий домен для CD3 может быть соединен со связывающим доменом для опухолеассоциированного антигена (TAA) посредством линкера для формирования пары CD3-TAA. В одном варианте осуществления, домен Fc IgG может находиться между парой CD3-TAA и связывающим доменом для рецептора иммунных контрольных точек. В одном варианте осуществления, рецептор иммунных контрольных точек может представлять собой PD-L1.

В одном варианте осуществления, линкер может представлять собой ковалентную связь. В одном варианте осуществления, линкер может представлять собой пептидный линкер. В одном варианте осуществления, пептидный линкер имеет длину, не превышающую 100 аминокислот. В одном варианте осуществления, пептидный линкер имеет длину, не превышающую 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 аминокислот. В одном варианте осуществления, пептидный линкер имеет длину, не превышающую 10 аминокислот. В одном варианте осуществления, пептидный линкер имеет длину от приблизительно 2 аминокислот до приблизительно 10 аминокислот. В одном варианте осуществления, пептидный линкер включает 2, 5 или 10 аминокислот.

В одном варианте осуществления, белок управления, навигации и контроля (GNC) имеет N-конец и C-конец, включая, в тандеме от N-конца до C-конца, связывающий домен для CD3, связывающий домен для EGFRVIII, домен Fc IgG, связывающий домен для PD-L1 и связывающий домен для 41-BB. В одном варианте осуществления, белок GNC может включать аминокислотную последовательность, имеющую некоторый процент гомологии с SEQ ID NO. 80 и 82. Процент гомологии составляет не менее чем 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99%. В одном варианте осуществления, белок GNC представляет собой тетраспецифическое антитело.

В одном варианте осуществления, белок управления, навигации и контроля (GNC) имеет N-конец и C-конец, включая, в тандеме от N-конца до C-конца, связывающий домен для 4-1BB, связывающий домен для PD-L1, домен Fc IgG, связывающий домен для ROR1 и связывающий домен для CD3. В одном варианте осуществления, белок GNC включает аминокислотную последовательность, имеющую некоторый процент гомологии с SEQ ID NO. 88 и 90. Процент гомологии составляет не менее, чем 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99%. В одном варианте осуществления, белок GNC представляет собой тетраспецифическое антитело.

Белок управления, навигации и контроля (GNC) имеет N-конец и C-конец, включая, в тандеме от N-конца до C-конца, связывающий домен для CD3, связывающий домен для CD19, домен Fc IgG, связывающий домен для PD-L1 и связывающий домен для 4-1BB. В одном варианте осуществления, белок GNC включает аминокислотную последовательность, имеющую некоторый процент гомологии с SEQ ID NO. 104 и 106. Процент гомологии составляет не менее чем 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99%. В одном варианте осуществления, белок GNC представляет собой тетраспецифическое антитело.

В одном варианте осуществления, белок GNC включает аминокислотную последовательность, имеющую некоторый процент гомологии с SEQ ID NO. 50, 52, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108 и 110, и процент гомологии составляет не менее чем 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99%.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к последовательностям нуклеиновой кислоты, кодирующим белок GNC или его фрагменты, содержащиеся в нем. В одном варианте осуществления, нуклеиновая кислота имеет некоторый процент гомологии с SEQ ID NO. 49, 51, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107 и 109, и процент гомологии составляет не менее чем 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99%.

В одном варианте осуществления, белок управления, навигации и контроля (GNC), содержит связывающий цитотоксическую клетку мотив и нацеливающий на злокачественную опухоль мотив. Любые цитотоксические клетки могут являться потенциальными мишенями связывания для описанных белков GNC. Примеры цитотоксической клетки включают, без ограничения, T-клетку, клетку NK, клетку макрофаг и дендритную клетку.

В одном варианте осуществления, белок GNC включает связывающий T-клетку мотив. Связывающий T-клетку мотив имеет специфичность связывания для T-клеточного рецептора. Примеры T-клеточного рецептора включают, без ограничения, CD3, CD28, PDL1, PD1, OX40, 4-1BB, GITR, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, CD40L, VISTA, ICOS, BTLA, Light, CD30, NKp30, CD28H, CD27, CD226, CD96, CD112R, A2AR, CD160, CD244, CECAM1, CD200R, TNFRSF25 (DR3) или их комбинацию.

В одном варианте осуществления, белок GNC включает связывающий клетку NK мотив. Связывающий клетку NK мотив имеет специфичность связывания для рецептора клетки NK. Примеры рецептора клетки NK включают, без ограничения, рецепторы для активации клетки NK, такие как CD16, NKG2D, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS4, KIR3DS1, NKG2C, NKG2E, NKG2H; агонистические рецепторы, такие как NKp30a, NKp30b, NKp46, NKp80, DNAM-1, CD96, CD160, 4-1BB, GITR, CD27, OX-40, CRTAM; и антагонистические рецепторы, такие как KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3, NKG2A, NKp30c, TIGIT, SIGLEC7, SIGLEC9, LILR, LAIR-1, KLRG1, PD-1, CTLA-4, CD161.

В одном варианте осуществления, белок GNC включает связывающий макрофаг мотив. Связывающий макрофаг мотив имеет специфичность связывания для рецептора макрофага. Примеры рецептора макрофага включают, без ограничения, агонистический рецептор на макрофаге, такой как TLR2, TLR4, CD16, CD64, CD40, CD80, CD86, TREM-1, TREM-2, ILT-1, ILT-6a, ILT-7, ILT-8, EMR2, дектин-1, CD69; антагонистические рецепторы, такие как CD32b, SIRPα, LAIR-1, VISTA, TIM-3, CD200R, CD300a, CD300f, SIGLEC1, SIGLEC3, SIGLEC5,SIGLEC7, SIGLEC9, ILT-2, ILT-3, ILT-4, ILT-5, LILRB3, LILRB4, DCIR; и другие поверхностные рецепторы, такие как CSF-1R, LOX-1, CCR2, FRβ, CD163, CR3, DC-SIGN, CD206, SR-A, CD36, MARCO.

В одном варианте осуществления, белок GNC включает связывающий дендритную клетку мотив. Связывающий дендритную клетку мотив имеет специфичность связывания для рецептора дендритной клетки. Примеры рецептора дендритной клетки включают, без ограничения, агонистические рецепторы на дендритной клетке, такие как TLR, CD16, CD64, CD40, CD80, CD86, HVEM, CD70; антагонистические рецепторы, такие как VISTA, TIM-3, LAG-3, BTLA; и другие поверхностные рецепторы, такие как CSF-1R, LOX-1, CCR7, DC-SIGN, GM-CSF-R, IL-4R, IL-10R, CD36, CD206, DCIR, RIG-1, CLEC9A, CXCR4.

Нацеливающий на злокачественную опухоль мотив имеет специфичность связывания для рецептора клетки злокачественной опухоли. Примеры рецептора клетки злокачественной опухоли включают, без ограничения, BCMA, CD19, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, ROR1, CEA, HER2, EGFR, EGFRvIII, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2 или их комбинацию.

В одном варианте осуществления, белки GNC включают по меньшей мере один связывающий T-клетку мотив и по меньшей мере один связывающий клетку злокачественной опухоли мотив, где связывающий T-клетку мотив имеет специфичность связывания для T-клеточного рецептора, включая CD3, CD28, PDL1, PD1, OX40, 4-1BB, GITR, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, CD40, VISTA, ICOS, BTLA, Light, CD30, CD27 или их комбинацию, и где связывающий клетку злокачественной опухоли мотив имеет специфичность связывания для рецептора клетки злокачественной опухоли.

В одном варианте осуществления, белок GNC является способным активировать T-клетку посредством связывания связывающего T-клетку мотива с T-клеточным рецептором на T-клетке. В одном варианте осуществления, белок GNC включает биспецифическое антитело или мономер антитела, триспецифическое антитело или мономер антитела, тетраспецифическое антитело или мономер антитела, их антигенсвязывающий фрагмент или их комбинацию.

В одном варианте осуществления, белок GNC может иметь первый мотив и второй мотив. В одном варианте осуществления, первый мотив может включать связывающий T-клетку мотив, связывающий клетку NK мотив, связывающий макрофаг мотив или связывающий дендритную клетку мотив. Второй мотив включает нацеливающий на злокачественную опухоль мотив.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к цитотоксической клетке, включающей белок GNC, описанный в настоящем описании. В одном варианте осуществления, цитотоксичность включает белок GNC и цитотоксическую клетку. Цитотоксическая клетка может включать T-клетку, клетку NK, макрофаг, дендритную клетку или их комбинацию. В одном варианте осуществления, T-клетка может представлять собой аутологичные T-клетки, аллогенные T-клетки или T-клетки универсального донора. В одном варианте осуществления, цитотоксическая клетка включает T-клетку, имеющую T-клеточный активирующий рецептор и T-клеточный костимулирующий рецептор, и белок GNC, связанный с T-клеткой посредством взаимодействия с T-клеточным активирующим рецептором, T-клеточным костимулирующим рецептором, или их комбинацией.

Настоящее изобретение относится также к клетке злокачественной опухоли, включающей белок GNC, описанный в настоящем описании. В одном варианте осуществления, клетка злокачественной опухоли включает клетку злокачественной опухоли, имеющую опухолеассоциированный антиген и белок GNC по п.1, связанный с клеткой злокачественной опухоли посредством взаимодействия с опухолеассоциированным антигеном.

Настоящее изобретение относится также к биологическому комплексу, включающему белок GNC, описанный в настоящем описании. В одном варианте осуществления, биологический комплекс включает T-клетку, имеющую T-клеточный активирующий рецептор и T-клеточный костимулирующий рецептор, клетку злокачественной опухоли, имеющую опухолеассоциированный антиген, и белок GNC по п.1, где белок GNC связан с T-клеткой посредством взаимодействия с T-клеточным активирующим рецептором, T-клеточным костимулирующим рецептором или их комбинацией, и где белок GNC связан с клеткой злокачественной опухоли посредством взаимодействия с опухолеассоциированным антигеном.

В следующем аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которую можно использовать для лечения онкологического состояния. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает белок GNC или цитотоксическую клетку, описанные в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель.

В следующем аспекте, настоящее изобретение относится к способам получения и использования описанных белков GNC.

В следующем аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль. В одном варианте осуществления, способ включает стадию введения субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящем описании.

Цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидными из следующего подробного описания предпочтительных вариантов его осуществления в сочетании с сопутствующими чертежами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Вышеописанные и другие признаки настоящего изобретения будут более очевидными из следующего описания и прилагаемой формулы изобретения, взятых в сочетании с сопровождающими чертежами. Понимая, что эти чертежи изображают только несколько вариантов осуществления, аранжированных в соответствии с описанием, и их, таким образом, не следует считать ограничивающими его объем, изобретение будет описано с дополнительной специфичностью и конкретностью с использованием сопутствующих чертежей, на которых:

На ФИГУРЕ 1 показана общая схема белков GNC, охарактеризованных по составу их множественных антигенсвязывающих доменов (AgBd) и линкеров;

На ФИГУРЕ 2 показаны примеры антител GNC в качестве варианта осуществления белка GNC, описанного в настоящем описании: 2A, тетраспецифическое антитело GNC с EGFRvIII AgBD (SI-39E18); 2B, тетраспецифическое антитело GNC с ROR1 AgBD (SI-35E20); и 2C, тетраспецифическое антитело GNC с CD19 AgBD (SI-38E17);

На ФИГУРЕ 3 проиллюстрировано, каким образом тетраспецифическое антитело GNC может связываться как с T-клеткой, так и с клеткой опухоли, посредством множества AgBD;

На ФИГУРЕ 4 показаны примеры связывания тетраспецифического антитела GNC с трансфицированными ROR1 человека клетками CHO;

На ФИГУРЕ 5 показаны примеры связывания тетраспецифического антитела GNC с трансфицированными 4-1BB человека клетками CHO;

На ФИГУРЕ 6 показаны примеры связывания тетраспецифического антитела GNC с трансфицированными PD-L1 человека клетками CHO;

На ФИГУРЕ 7 показан пример тетраспецифических антител GNC со связывающим доменом 323H7, который является специфическим для опосредованной доменом Ig ROR1 RTCC для линии клеток B-ALL Kasumi2 с PBMC в качестве эффекторов;

На ФИГУРЕ 8 показан пример тетраспецифических антител GNC со связывающим доменом 323H7, который является специфическим для опосредованной доменом Ig ROR1 RTCC для линии клеток B-ALL Kasumi2 с CD8+, CD45RO+ T-клетками памяти в качестве эффекторов;

На ФИГУРЕ 9 показан пример тетраспецифических антител GNC со связывающим доменом 323H7, который является специфическим для опосредованной доменом Ig ROR1 RTCC для линии клеток B-ALL Kasumi2 с CD8+, CD45RA+ наивными T-клетками в качестве эффекторов;

На ФИГУРЕ 10 показан пример тетраспецифических антител GNC со связывающим доменом 338H4, который является специфическим для опосредованной доменом Frizzled ROR1 RTCC для линии клеток B-ALL Kasumi2 с PBMC в качестве эффекторов;

На ФИГУРЕ 11 показан пример тетраспецифических антител GNC со связывающим доменом 338H4, который является специфическим для опосредованной доменом Frizzled ROR1 RTCC для линии клеток B-ALL Kasumi2 с CD8+, CD45RO+ T-клетками памяти в качестве эффекторов;

На ФИГУРЕ 12 показан пример тетраспецифических антител GNC со связывающим доменом 338H4, который является специфическим для опосредованной доменом Frizzled ROR1 RTCC для линии клеток B-ALL Kasumi2 с CD8+, CD45RA+ наивными T-клетками в качестве эффекторов;

На ФИГУРЕ 13 показана перенаправленная пан-T-клеточная активность против линии клеток рака мочевого пузыря UM-UC-3- EGFRvIII в ответ на обработку с использованием нацеленных на EGFRvIII тетраспецифических антител GNC;

На ФИГУРЕ 14 показаны результаты измерения пролиферации CD8 T-клеток в ответ на обработку с использованием нацеленных на EGFRvIII тетраспецифических антител GNC;

На ФИГУРЕ 15 показаны результаты отслеживания секреции IFNγ в ответ на обработку с использованием нацеленных на EGFRvIII тетраспецифических антител GNC;

На ФИГУРЕ 16 показаны результаты демонстрации перенаправленной цитотоксичности наивных T-клеток против линии клеток рака мочевого пузыря UM-UC-3-EGFRvIII;

На ФИГУРЕ 17 показаны результаты измерения ответа PBMC на обработку с использованием нацеленных на EGFRvIII тетраспецифических антител GNC, пролиферации CD8 T-клеток;

На ФИГУРЕ 18 показаны результаты перенаправленной пан-T-клеточной активности против линии клеток рака мочевого пузыря UM-UC-3-EGFRvIII в присутствии моноцитов, в ответ на обработку с использованием нацеленных на EGFRvIII тетраспецифических антител GNC;

На ФИГУРЕ 19 показан функциональный вклад доменов PD-L1 и 4-1BB в активность тетраспецифических антител GNC и перенаправленную цитотоксичность PBMC против линии клеток рака мочевого пузыря UM-UC-3-EGFRvIII;

На ФИГУРЕ 20 показаны результаты перенаправленной пан-T-клеточной активности против линии клеток-мишеней Kasumi-2, в ответ на обработку с использованием нацеленных на ROR1 тетраспецифических антител GNC;

На ФИГУРЕ 21 показаны результаты перенаправленной активности PBMC против линии клеток опухоли Kasimu-2, в ответ на обработку с использованием нацеленных на CD19 тетраспецифических антител GNC;

На ФИГУРЕ 22 показана пролиферация CD8 T-клеток в ответ на обработку с использованием нацеленных на CD19 тетраспецифических антител GNC; и

На ФИГУРЕ 23 показана продукция IFNγ посредством PBMC в ответ на обработку с использованием нацеленных на CD19 тетраспецифических антител GNC.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В следующем подробном описании приведена ссылка на сопутствующие чертежи, формирующие его часть. На чертежах, сходные символы, как правило, идентифицируют сходные компоненты, если контекст не требует иного. Иллюстративные варианты осуществления, описанные в подробном описании, чертежах и формуле изобретения, не являются ограничивающими. Можно использовать другие варианты осуществления, и можно осуществлять другие изменения, без отклонения от содержания или объема объекта изобретения, представленного в настоящем описании. Хорошо понятно, что аспекты по настоящему описанию, как в общем описано в настоящем описании, и проиллюстрировано на фигурах, можно аранжировать, заменять, комбинировать, разделять и конструировать в широком множестве различных конфигураций, все из которых явно предусмотрены в настоящем описании.

Настоящее изобретение относится к способам получения и использования белков GNC. В одном варианте осуществления, белки управления, навигации и контроля (GNC) могут включать множественные антигенспецифические связывающие домены (AgBD) и могут иметь способность направлять T-клетки (или другие эффекторные клетки) на клетки злокачественных опухолей (или другие клетки-мишени) посредством связывания множественных поверхностных молекул на T-клетке и клетке опухоли (ФИГУРА 1). В одном варианте осуществления, белки GNC могут состоять из мотива 1 для связывания по меньшей мере одной поверхностной молекулы на T-клетке и мотива 2 для связывания по меньшей мере одного поверхностного антигена на клетке злокачественной опухоли (ТАБЛИЦА 1A).

В T-клеточной терапии, регуляцию цитотоксических T-клеток осуществляют посредством передачи сигналов пролиферации T-клеток, так же как передачи костимулирующих сигналов, посредством либо агонистических рецепторов, либо антагонистических рецепторов на их поверхности. Для регуляции этой передачи сигналов, так же как взаимодействия между T-клеткой и злокачественной опухолью, множественные AgBD можно включать в мотив 1 и мотив 2, соответственно и независимо. Белки GNC могут иметь по меньшей мере один линкер для соединения мотива 1 и мотива 2. Длину линкера можно менять. В одном варианте осуществления, линкер может представлять собой ковалентную связь. В одном варианте осуществления, линкер может представлять собой пептид, имеющий от приблизительно 1 до приблизительно 100 аминокислотных остатков.

В некоторых вариантах осуществления, любую линкерную молекулу можно использовать для соединения вместе двух или более AgBD либо in vitro, либо in vivo посредством использования комплементарных линкеров ДНК/РНК или белок-белковых взаимодействий, включая, но без ограничения, взаимодействие биотина-авидина, лейциновой молнии и любого положительного по двухгибридному взаимодействию белка.

В некоторых вариантах осуществления, линкеры могут представлять собой структуру остова антитела или фрагменты антител, таким образом, белок GNC и антитело GNC могут обозначать одно и то же, как показано на ФИГУРЕ 2, например, структуру тетраспецифического антитела GNC. В одном варианте осуществления, белок GNC может представлять собой биспецифические, триспецифические, тетраспецифические, пентаспецифические, гексаспецифические, гептаспецифические или октаспецифические белки. В одном варианте осуществления, белок GNC может представлять собой моноклональное антитело. В одном варианте осуществления, белок GNC может представлять собой биспецифические, триспецифические, тетраспецифические, пентаспецифические, гексаспецифические, гептаспецифические или октаспецифические мономеры антител. В одном варианте осуществления, белок GNC может представлять собой биспецифические, триспецифические, тетраспецифические, пентаспецифические, гексаспецифические, гептаспецифические или октаспецифические антитела.

Белки или антитела GNC могут являться способными направлять связывание T-клетки с клеткой злокачественной опухоли in vivo или ex vivo, опосредованное множественными AgBD (ФИГУРА 3). T-клетки могут происходить от того же самого пациента или отличных индивидуумов, и клетка злокачественной опухоли может существовать in vivo, in vitro или ex vivo. Примеры, представленные в настоящем описании, предоставляют белки GNC в качестве примирующего средства в T-клеточной терапии, т.е. GNC-T-клеточной терапии, для активации и контроля цитотоксических T-клеток ex vivo, до адоптивного переноса.

В дополнение к T-клеткам, с помощью белков GNC, другие цитотоксические клетки можно использовать для целей уничтожения или предотвращения злокачественных опухолей. В ТАБЛИЦЕ 1B показан пример состава функциональных мотивов (мотива 1 и мотива 2) и антигенсвязывающих доменов в белках GNC со связывающими клетку NK доменами. В ТАБЛИЦЕ 1C показан пример состава функциональных мотивов (мотива 1 и мотива 2) и антигенсвязывающих доменов в белках GNC со связывающими макрофаг доменами. В ТАБЛИЦЕ 1D показан пример состава функциональных мотивов (мотива 1 и мотива 2) и антигенсвязывающих доменов в белках GNC со связывающими дендритную клетку доменами.

Множественные AgBD можно разделять на мотив 1 и мотив 2 по их поверхности контакта с цитотоксической клеткой, такой как T-клетка, и клеткой злокачественной опухоли, соответственно (ТАБЛИЦА 1A). Однако, множественные AgBD можно подвергать реаранжировке, случайным образом и в неравных количествах (ТАБЛИЦА 2). Белок GNC с двумя AgBD может одновременно связываться с поверхностной молекулой, такой как CD3, на T-клетке, и антигеном опухоли, таким как ROR1, на клетке опухоли, для перенацеливания или направления T-клетки на клетку опухоли. Добавление третьего AgBD, например, специфически связывающего 41BB, может способствовать усилению индуцированной анти-CD3 активации T-клетки, поскольку 41BB является костимулирующим фактором, и связывание стимулирует его активность агониста активированных T-клеток. Добавление четвертого AgBD к белку GNC, например, специфически связывающего PD-L1 на клетке опухоли, может блокировать ингибирующий путь PD-L1 на клетках опухолей, опосредованный его связыванием с PD-1 на T-клетках. С использованием этих основных принципов, белки GNC можно разрабатывать и конструировать для получения множественных AgBD, конкретно, для связывания неравных количеств антагонистов и агонистов T-клетки, не только для перенацеливания активированных T-клеток на клетки опухолей, но также для контроля их активности in vivo (ТАБЛИЦА 2). Таким образом, дизайн белков GNC может представлять собой любые мультиспецифические белки. В ТАБЛИЦЕ 3 представлены некоторые примеры белков и антител GNC со специфичностью связывающих доменов антител.

В одном варианте осуществления, белки GNC могут включать мультиспецифические антигенсвязывающие мотивы, охарактеризованные по двум функциональным группам: мотив 1 включает множественные антигенсвязывающие домены (AgBD), специфичность которых вовлечена в активацию T-клетки, костимулирующую активность агониста и/или ингибирующую активность антагониста, и мотив 2 включает по меньшей мере одну специфичность связывания клетки злокачественной опухоли. Белки GNC могут одновременно связываться с поверхностной молекулой, такой как CD3, на T-клетке, и антигеном опухоли, таким как ROR1, на клетке опухоли, таким образом, перенацеливая или направляя T-клетку на клетку опухоли. Добавление третьего связывающего домена в белок GNC может способствовать усилению индуцированной CD3 активации T-клетки посредством его прямого связывания с 41BB, представляющим собой стимулирующий фактор, проявляющий активность агониста. Кроме того, добавление четвертого связывающего домена в белок GNC может приводить к связыванию с PD-L1 на клетке опухоли для блокирования ингибирующего пути PD-L1 на клетках опухолей, опосредованного его связыванием с PD-1 на T-клетках. В некоторых вариантах осуществления, белки GNC приобретают множественные способности связывания для перенацеливания активированных T-клеток на клетки опухолей, и множественное связывание может способствовать модуляции активации T-клетки посредством модуляции либо агонистической, либо антагонистической активности, либо обеих. Некоторые способности связывания могут являться сходными со способностями либо химерного рецептора антигена на CAR-T-клетке, либо биспецифического антитела, такого как антитело BiTe. Без намерения быть связанными с теорией, посредством взаимодействия различных доменов с рецепторами цитотоксической клетки и опухолеассоциированным антигеном, белки GNC могут обеспечивать значительное преимущество в качестве лекарственного средства над традиционными терапевтическими средствами (такими как терапия посредством CAR-T и антител), включая, без ограничения, улучшение эффективности связывания, оптимизацию передачи клеточных сигналов и цитотоксичности, так же как уменьшение побочных эффектов, например, уменьшение тяжести синдрома цитокинового шторма.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к примеру белка GNC, имеющего 4 различных связывающих домена. Белок GNC может представлять собой «тетраспецифическое антитело», где его линкеры и остов содержат фрагменты антител. Из 4 различных антигенсвязывающих доменов, один специфически связывается с CD3 на T-клетках, второй связывающий домен является специфическим против опухолеассоциированного антигена, включая, но без ограничения, другие антигены опухолей, такие как ROR1, CEA, HER2, EGFR, EGFRvIII, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2, BCMA, CD19, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, и третий и четвертый связывающий домены являются специфическими против двух отдельных модуляторов иммунных контрольных точек, а именно, PD-L1, PD-1, OX40, 4-1BB, GITR, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, CD40, VISTA, ICOS, BTLA, Light, HVEM, CD73, CD39 и т.д. Из-за определения их функции и разнообразия состава, белки GNC классифицируют как новый класс иммуномодуляторов для лечения злокачественных опухолей. В ТАБЛИЦЕ 4 показан список примеров тетраспецифических антител GNC.

В одном варианте осуществления, опосредованная GNC иммунотерапия может включать типы терапии на основе антител и клеточной терапии. В настоящем описании, преимущества могут включать, но без ограничения, во-первых то, что включение доменов Fc IgG может придавать характеристику более длительного времени полужизни в сыворотке, по сравнению с биспецифической молекулой BiTe; во-вторых то, что включение двух связывающих доменов, специфических для модуляторов иммунных контрольных точек, может ингибировать супрессивные пути и привлекать костимулирующие пути в то же самое время; в-третьих то, что перекрестное связывание CD3 на T-клетках с опухолеассоциированными антигенами перенацеливает и направляет T-клетки для уничтожения клеток опухолей без необходимости отбирать T-клетки у пациента и генетически модифицировать их, чтобы они являлись специфическими для клеток опухолей, перед повторным введением их обратно пациенту, что также известно как терапия T-клетками с химерным рецептором антигена (CAR-T); и в-четвертых то, что опосредованная белком GNC терапия на основе антитела или T-клеточная терапия не включает генетической модификации T-клеток, где последнее может приводить к риску трансформации модифицированных T-клеток до клональной экспансии, т.е. T-клеточного лейкоза.

При добавлении одной или нескольких связывающих емкостей, преимущество опосредованной белком GNC иммунотерапии над общепринятыми способами иммунотерапии, включает, но без ограничения, во-первых то, что включение доменов Fc IgG может придавать характеристику более длительного времени полужизни в сыворотке, по сравнению с биспецифической молекулой BiTe; во-вторых то, что включение двух связывающих доменов, специфических для модуляторов иммунных контрольных точек, может ингибировать супрессивные пути и привлекать костимулирующие пути в то же самое время; в-третьих то, что перекрестное связывание CD3 на T-клетках с опухолеассоциированными антигенами перенацеливает и направляет T-клетки для уничтожения клеток опухолей без необходимости отбирать T-клетки у пациента и генетически модифицировать их, чтобы они являлись специфическими для клеток опухолей, перед повторным введением их обратно пациенту, что также известно как терапия T-клетками с химерным рецептором антигена (CAR-T); и в-четвертых то, что опосредованная белком GNC терапия на основе антитела или T-клеточная терапия не включает генетической модификации T-клеток, где последнее может приводить к риску трансформации модифицированных T-клеток до клональной экспансии, т.е., T-клеточного лейкоза.

Настоящее описание можно лучше понять со ссылкой на следующее подробное описание конкретных вариантов осуществления и примеры, включенные в настоящем описании. Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на специфические детали конкретных вариантов его осуществления, такие детали не следует рассматривать как ограничения объема изобретения.

ПРИМЕРЫ

В настоящее время следующие примеры представлены только с целью иллюстрации, а не с целью ограничения. Специалист легко узнает множество не критических параметров, которые можно изменять или модифицировать для получения по существу одинаковых или сходных результатов.

Пример 1: Анализ FACS связывания тетраспецифического антитела GNC с трансфицированными ROR1 человека клетками CHO

Тетраспецифические антитела GNC, перечисленные в ТАБЛИЦАХ 3 и 4, тестировали по связыванию с клетками яичника китайского хомяка (CHO), стабильно экспрессирующими полноразмерный ROR1 человека. Антитела подготавливали в 2X конечной концентрации и титровали 1:5 в 3 лунках 96-луночного планшета в 50 мкл PBS/2% FBS и затем добавляли 5000 клеток ROR1-CHO в 50 мкл PBS/2%FBS. Эту смесь инкубировали в течение 30 минут на льду, промывали один раз с использованием 200 мкл PBS/2%FBS, и затем добавляли вторичное антитело козы против Fc IgG человека с PE в разведении 1:1000 из препарата для хранения, и эту смесь инкубировали в течение 30 минут на льду. Клетки промывали 2×200 мкл PBS/2%FBS, ресуспендировали в 50 мкл PBS/2%FBS и анализировали в BD LSRFORTESSA, и профиль связывания показан на ФИГУРЕ 4. Для тетраспецифических антител SI-35E18, 19 и 20, со связывающим доменом 323H7, специфическим для домена Ig ROR1, показано более высокое связывание, чем для тетраспецифических антител GNC SI-3521, 22 и 23, со связывающим доменом 338H4, специфическим для домена frizzled ROR1, и тетраспецифические антитела GNC SI-3524, 25 и 26, со связывающим доменом 330F11, специфическим для домена kringle ROR1, не связывались.

Пример 2: Анализ FACS связывания тетраспецифического антитела GNC с трансфицированными 41BB человека клетками CHO

Тетраспецифические антитела GNC, перечисленные в ТАБЛИЦАХ 3 и 4, тестировали по связыванию с клетками яичника китайского хомяка (CHO), стабильно экспрессирующими полноразмерный ROR1 человека. Антитела подготавливали в 2X конечной концентрации и титровали 1:5 в 3 лунках 96-луночного планшета в 50 мкл PBS/2% FBS, и затем добавляли 5000 клеток ROR1-CHO в 50 мкл PBS/2%FBS. Эту смесь инкубировали в течение 30 минут на льду, промывали один раз с использованием 200 мкл PBS/2%FBS, и затем добавляли вторичное антитело козы против Fc IgG человека с PE в разведении 1:1000 из препарата для хранения, и эту смесь инкубировали в течение 30 минут на льду. Клетки промывали 2×200 мкл PBS/2%FBS, ресуспендировали в 50 мкл PBS/2%FBS и анализировали в BD LSRFORTESSA, и профиль связывания показан на ФИГУРЕ 5. Все тетраспецифические антитела GNC, за исключением контрольного SI-27E12, содержали связывающий 41BB домен, 460C3, 420H5 или 466F6, и связывались с экспрессирующими 41BB клетками CHO с различной интенсивностью.

Пример 3: Анализ FACS связывания тетраспецифического антитела GNC с трансфицированными PDL1 человека клетками CHO

Тетраспецифические антитела GNC, перечисленные в ТАБЛИЦАХ 3 и 4, тестировали по связыванию с клетками яичника китайского хомяка (CHO), стабильно экспрессирующими полноразмерный ROR1 человека. Антитела подготавливали в 2X конечной концентрации и титровали 1:5 в 3 лунках 96-луночного планшета в 50 мкл PBS/2% FBS и затем добавляли 5000 клеток ROR1-CHO в 50 мкл PBS/2%FBS. Эту смесь инкубировали в течение 30 минут на льду, промывали один раз с использованием 200 мкл PBS/2%FBS, и затем добавляли вторичное антитело козы против Fc IgG человека с PE в разведении 1:1000 из препарата для хранения, и эту смесь инкубировали в течение 30 минут на льду. Клетки промывали 2×200 мкл PBS/2%FBS, ресуспендировали в 50 мкл PBS/2%FBS и анализировали в BD LSRFORTESSA, и профиль связывания показан на ФИГУРЕ 6. Все тетраспецифические антитела GNC, за исключением контрольного SI-27E15, содержали одинаковый связывающий PDL1 домен, PL230C6, и имели очень сходную интенсивность связывания с экспрессирующими PDL1 клетками CHO.

Пример 4: Анализ перенаправленной T-клеточной цитотоксичности (RTCC) с использованием мононуклеарных клеток периферической крови в качестве эффекторов и линии клеток острого B-лимфобластного лейкоза (B-ALL) Kasumi-2 в качестве мишеней

Тетраспецифические антитела GNC, перечисленные в ТАБЛИЦАХ 3 и 4, тестировали по активности RTCC против линии клеток B-ALL Kasumi 2 с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) человека в качестве эффекторов. Клетки-мишени Kasumi 2, 5×10⁶, метили CFSE (Invitrogen, #C34554) при 0,5 мкМ в 10 мл культуральной среды в течение 20 минут при 37°C. Клетки промывали 3 раза с использованием 50 мл культуральной среды перед ресуспендированием в 10 мл, затем снова подсчитывали. Антитела подготавливали в 2X конечной концентрации и титровали 1:3 в 10 лунках 96-луночного планшета в 200 мкл RPMI+10%FBS. PBMC человека очищали посредством стандартного градиента плотности фиколла из «лейкопака», который представляет собой обогащенный продукт лейкафереза, собранный из нормальной периферической крови человека. В конечном намеченном 96-луночном планшете, клетки-мишени, PBMC и серийно раститрованные антитела объединяли посредством добавления 100 мкл клеток-мишеней (5000), 50 мкл PBMC (25000) и 100 мкл каждого разведения антитела в каждую лунку для анализа. Планшет для анализа инкубировали при 37°C в течение приблизительно 72 часов, и затем содержимое каждой лунки для анализа собирали и анализировали по количеству оставшихся меченных CFSE клеток. Как показано на ФИГУРЕ 7, все тетраспецифические антитела GNC содержали одинаковый связывающий PDL1 домен PL230C6, одинаковый связывающий ROR1 домен 323H7 и одинаковый связывающий CD3 домен 284A10, но имели один из связывающих 41BB доменов 460C3, 420H5 и 466F6, и имели более сильную активность RTCC, по сравнению с контрольными антителами, за исключением контроля SI-27E12, который не имеет связывающего 41BB домена, но, по-видимому, имеет сходную активность с тетраспецифическими антителами GNC SI-35E18, 19 и 20.

Пример 5: Анализ перенаправленной T-клеточной цитотоксичности (RTCC) с использованием CD8+, CD45RO+ T-клеток памяти в качестве эффекторов и линии клеток острого B-лимфобластного лейкоза (B-ALL) Kasumi-2 в качестве мишеней

Тетраспецифические антитела GNC, перечисленные в ТАБЛИЦАХ 3 и 4, тестировали по активности RTCC против линии клеток B-ALL Kasumi 2 с использованием CD8+, CD45RO+ T-клеток памяти человека в качестве эффекторов. Клетки-мишени Kasumi 2, 5×10⁶, метили CFSE (Invitrogen, #C34554) при 0,5 мкМ в 10 мл культуральной среды в течение 20 минут при 37°C. Клетки промывали 3 раза с использованием 50 мл культуральной среды перед ресуспендированием в 10 мл, затем снова подсчитывали. Антитела подготавливали в 2X конечной концентрации и титровали 1:3 в 10 лунках 96-луночного планшета в 200 мкл RPMI+10%FBS. CD8+, CD45RO+ T-клетки памяти человека обогащали из PBMC от нормального донора с использованием набора для обогащения CD8+ T-клеток памяти человека EasySep™ (Stemcell Technologies, #19159), по протоколу производителя. Определили, что конечная популяция клеток содержит 98% CD8+, CD45RO+ T-клеток, по анализу FACS. В конечном намеченном 96-луночном планшете клетки-мишени, T-клетки и серийно раститрованные антитела объединяли посредством добавления 100 мкл клеток-мишеней (5000), 50 мкл CD8+, CD45RO+ T-клеток памяти (25000) и 100 мкл каждого разведения антитела в каждую лунку для анализа. Планшет для анализа инкубировали при 37C в течение приблизительно 72 часов, и затем содержимое каждой лунки для анализа собирали и анализировали по количеству оставшихся меченных CFSE клеток. Как показано на ФИГУРЕ 8, все тетраспецифические антитела содержали одинаковый связывающий PDL1 домен PL230C6, одинаковый связывающий ROR1 домен 323H7 и одинаковый связывающий CD3 домен 284A10, но имели один из связывающих 41BB доменов 460C3, 420H5, и 466F6 и имели более сильную активность RTCC, по сравнению с контрольными антителами, не содержащими одного из связывающих 41BB, PDL1, ROR1 или CD3 доменов.

Пример 6: Анализ перенаправленной T-клеточной цитотоксичности (RTCC) с использованием CD8+, CD45RA+ наивных T-клеток в качестве эффекторов и линии клеток острого B-лимфобластного лейкоза (B-ALL) Kasumi-2 в качестве мишеней

Тетраспецифические антитела GNC, перечисленные в ТАБЛИЦАХ 3 и 4, тестировали по активности RTCC против линии клеток B-ALL Kasumi 2 с использованием CD8+, CD45RA+ T-клеток памяти человека в качестве эффекторов. Клетки-мишени Kasumi 2, 5×10⁶, метили CFSE (Invitrogen, #C34554) при 0,5 мкМ в 10 мл культуральной среды в течение 20 минут при 37C. Клетки промывали 3 раза с использованием 50 мл культуральной среды перед ресуспендированием в 10 мл, затем снова подсчитывали. Антитела подготавливали в 2X конечной концентрации и титровали 1:3 в 10 лунках 96-луночного планшета в 200 мкл RPMI+10%FBS. CD8+, CD45RA+ T-клетки памяти человека обогащали из мононуклеарных клеток периферической крови от нормального донора с использованием набора для выделения наивных CD8+ T-клеток человека EasySep™ (Stemcell Technologies, #19258), по протоколу производителя. Определили, что конечная популяция клеток содержит 98% CD8+, CD45RA+ T-клеток, по анализу FACS (данные не представлены). В конечном намеченном 96-луночном планшете клетки-мишени, T-клетки, и серийно раститрованные антитела объединяли посредством добавления 100 мкл клеток-мишеней (5000), 50 мкл CD8+, CD45RO+ T-клеток (25000) и 100 мкл каждого разведения антитела в каждую лунку для анализа. Планшет для анализа инкубировали при 37C в течение приблизительно 72 часов, и затем содержимое каждой лунки для анализа собирали и анализировали по количеству оставшихся меченных CFSE клеток. Как показано на ФИГУРЕ 9, все тетраспецифические антитела GNC содержали одинаковый связывающий PDL1 домен PL230C6, одинаковый связывающий ROR1 домен 323H7, и одинаковый связывающий CD3 домен 284A10, но имели один из связывающих 41BB доменов 460C3, 420H5, и 466F6 и имели более сильную активность RTCC, по сравнению с контрольными антителами, не содержащими одного из связывающих 41BB, PDL1, ROR1 или CD3 доменов.

Пример 7: Анализ перенаправленной T-клеточной цитотоксичности (RTCC) с использованием мононуклеарных клеток периферической крови в качестве эффекторов и линии клеток острого B-лимфобластного лейкоза (B-ALL) Kasumi-2 в качестве мишеней

Тетраспецифические антитела GNC, перечисленные в ТАБЛИЦАХ 3 и 4, тестировали по активности RTCC против линии клеток B-ALL Kasumi 2 с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) человека в качестве эффекторов. Клетки-мишени Kasumi 2, 5×10⁶, метили CFSE (Invitrogen, #C34554) при 0,5 мкМ в 10 мл культуральной среды в течение 20 минут при 37°C. Клетки промывали 3 раза с использованием 50 мл культуральной среды перед ресуспендированием в 10 мл, затем снова подсчитывали. Антитела подготавливали в 2X конечной концентрации и титровали 1:3 в 10 лунках 96-луночного планшета в 200 мкл RPMI+10%FBS. Human PBMC очищали посредством стандартного градиента плотности фиколла из «лейкопака», который представляет собой обогащенный продукт лейкафереза, собранный из нормальной периферической крови человека. В конечном намеченном 96-луночном планшете клетки-мишени, PBMC, и серийно раститрованные антитела объединяли посредством добавления 100 мкл клеток-мишеней (5000), 50 мкл of PBMC (25000) и 100 мкл каждого разведения антитела в каждую лунку для анализа. Планшет для анализа инкубировали при 37°C в течение приблизительно 72 часов, и затем содержимое каждой лунки для анализа собирали и анализировали по количеству оставшихся меченных CFSE клеток. Как показано на ФИГУРЕ 10, все тетраспецифические антитела GNC содержали одинаковый связывающий PDL1 домен PL230C6, одинаковый связывающий ROR1 домен 338H4 и одинаковый связывающий CD3 домен 284A10, но имели один из связывающих 41BB доменов 460C3, 420H5 и 466F6, и имели более сильную активность RTCC, по сравнению с контрольными антителами, за исключением контроля SI-35E36, который не имеет связывающего 41BB домена, но, по-видимому, имеет сходную активность с тетраспецифическими антителами GNC SI-35E18, 19, и 20.

Пример 8: Анализ перенаправленной T-клеточной цитотоксичности (RTCC) с использованием CD8+, CD45RO+ T-клеток памяти в качестве эффекторов и линии клеток острого B-лимфобластного лейкоза (B-ALL) Kasumi-2 в качестве мишеней

Тетраспецифические антитела GNC, перечисленные в ТАБЛИЦАХ 3 и 4, тестировали по активности RTCC против линии клеток B-ALL Kasumi 2 с использованием CD8+, CD45RO+ T-клеток памяти человека в качестве эффекторов. Клетки-мишени Kasumi 2, 5×10⁶, метили CFSE (Invitrogen, #C34554) при 0,5 мкМ в 10 мл культуральной среды в течение 20 минут при 37°C. Клетки промывали 3 раза с использованием 50 мл культуральной среды перед ресуспендированием в 10 мл, затем снова подсчитывали. Антитела подготавливали в 2X конечной концентрации и титровали 1:3 в 10 лунках 96-луночного планшета в 200 мкл RPMI+10%FBS. CD8+, CD45RO+ T-клетки памяти человека обогащали из PBMC от нормального донора с использованием набора для обогащения CD8+ T-клеток памяти человека EasySep™ (Stemcell Technologies, #19159), по протоколу производителя. Определили, что конечная популяция клеток содержит 98% CD8+, CD45RO+ T-клеток, по анализу FACS (данные не представлены). В конечном намеченном 96-луночном планшете клетки-мишени, T-клетки, и серийно раститрованные антитела объединяли посредством добавления 100 мкл клеток-мишеней (5000), 50 мкл of CD8+, CD45RO+ T-клеток памяти (25000) и 100 мкл каждого разведения антитела в каждую лунку для анализа. Планшет для анализа инкубировали при 37°C в течение приблизительно 72 часов, и затем содержимое каждой лунки для анализа собирали и анализировали по количеству оставшихся меченных CFSE клеток. Как показано на ФИГУРЕ 11, все тетраспецифические антитела GNC содержали одинаковый связывающий PDL1 домен PL230C6, одинаковый связывающий ROR1 домен 338H4 и одинаковый связывающий CD3 домен 284A10, но имели один из связывающих 41BB доменов 460C3, 420H5 и 466F6, и имели более сильную активность RTCC, по сравнению с контрольными антителами, не содержащими одного из связывающих 41BB, PDL1, ROR1 или CD3 связывающий доменов.

Пример 9: Анализ перенаправленной T-клеточной цитотоксичности (RTCC) с использованием CD8+, CD45RA+ наивных T-клеток в качестве эффекторов и линии клеток острого B-лимфобластного лейкоза (B-ALL) Kasumi-2 в качестве мишеней

Тетраспецифические антитела GNC, перечисленные в ТАБЛИЦАХ 3 и 4, тестировали по активности RTCC против линии клеток B-ALL Kasumi 2 с использованием CD8+, CD45RA+ T-клеток памяти человека в качестве эффекторов. Клетки-мишени Kasumi 2, 5×10⁶, метили CFSE (Invitrogen, #C34554) при 0,5 мкМ в 10 мл культуральной среды в течение 20 минут при 37°C. Клетки промывали 3 раза с использованием 50 мл культуральной среды перед ресуспендированием в 10 мл, затем снова подсчитывали. Антитела подготавливали в 2X конечной концентрации и титровали 1:3 в 10 лунках 96-луночного планшета в 200 мкл RPMI+10%FBS. CD8+, CD45RA+ T-клетки памяти человека обогащали из PBMC от нормального донора с использованием набора для выделения наивных CD8+ T-клеток человека EasySep™ (Stemcell Technologies, #19258), по протоколу производителя. Определили, что конечная популяция клеток содержит 98% CD8+, CD45RA+ T-клеток, по анализу FACS. В конечном намеченном 96-луночном планшете клетки-мишени, T-клетки и серийно раститрованные антитела объединяли посредством добавления 100 мкл клеток-мишеней (5000), 50 мкл CD8+, CD45RO+ T-клеток (25000) и 100 мкл каждого разведения антитела в каждую лунку для анализа. Планшет для анализа инкубировали при 37°C в течение приблизительно 72 часов, и затем содержимое каждой лунки для анализа собирали и анализировали по количеству оставшихся меченных CFSE клеток. Как показано на ФИГУРЕ 12, все тетраспецифические антитела GNC содержали одинаковый связывающий PDL1 домен PL230C6, одинаковый связывающий ROR1 домен 338H4 и одинаковый связывающий CD3 домен 284A10, но имели один из связывающих 41BB доменов 460C3, 420H5 и 466F6, но не имели более сильной активности RTCC, по сравнению с контрольными антителами, не содержащими одного из связывающих 41BB, PDL1, ROR1 или CD3 доменов. Это отличается от тетраспецифических антител GNC, описанных в примере 6 и показанных на ФИГУРЕ 6, для которых показана активность RTCC с использованием CD8+, CD45RA+ наивных T-клеток.

Пример 10: Перенаправленная пан-T-клеточная цитотоксичность против линии клеток рака мочевого пузыря UM-UC-3-EGFRvIII.

Группу тетраспецифических антител GNC, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 5, оценивали по их способности лизировать клетки-мишени UM-UC-3-EGFRvIII. Пан-T-клетки выделяли с использованием набора для выделения пан-T-клеток человека EasySep™ (Stemcell Technologies). Линия клеток UM-UC-3-EGFRvIII стабильно экспрессировала локализованный в ядре красный флуоресцентный белок (RFP), доставленный посредством лентивирусной трансдукции (Sartorius). Клетки опухоли UM-UC-3-EGFRvIII-RFP совместно культивировали с пан-T-клетками. Лизис клеток-мишеней оценивали с использованием проточной цитометрии (BD LSRFortessa) посредством подсчета количества живых клеток-мишеней, оставшихся в культуре через 96 час совместного культивирования с пан-T-клетками. Два тетраспецифических антител, SI-39E18 и SI-39E29, являлись наиболее эффективными при лизисе клеток опухоли - мишеней (ФИГУРА 13). Эти две молекулы состоят также из смежных связывающих доменов для CD3 и антигена опухоли (ТАБЛИЦА 5).

Пример 11: Пролиферация CD8 T-клеток в ответ на обработку с использованием нацеленных на EGFRvIII тетраспецифических антител.

Группу тетраспецифических антител GNC, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 5, оценивали по их способности стимулировать пролиферацию CD8 T-клеток в присутствии клеток-мишеней UM-UC-3-EGFRvIII. Пан-T-клетки метили фиолетовым красителем CellTrace (Thermo Fisher Scientific). Клетки опухоли UM-UC-3-EGFRvIII-RFP совместно культивировали с пан-T-клетками. Пролиферацию CD8 T-клеток оценивали с использованием проточной цитометрии (BD LSRFortessa) посредством разведения фиолетового красителя CellTrace через 96 час совместного культивирования. Два тетраспецифических антител GNC, SI-39E18 и SI-39E29, являлись наиболее эффективными при стимуляции пролиферации CD8 T-клеток в присутствии клеток-мишеней (ФИГУРА 14). Эти две молекулы состоят из смежных связывающих доменов для CD3 и антигена опухоли (ТАБЛИЦА 5). Другие молекулы с сильной активностью стимуляции T-клеток включают структуры, содержащие смежные домены для CD3 и PD-L1 (ТАБЛИЦА 5).

Пример 12: Секреция IFNγ в ответ на обработку с использованием нацеленных на EGFRvIII тетраспецифических антител.

Группу тетраспецифических антител GNC, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 5, оценивали по их способности индуцировать секрецию IFNγ посредством PBMC. PBMC выделяли посредством градиента плотности фиколла. PBMC инкубировали с тестируемыми молекулами в течение 96 час. Супернатанты собирали и анализировали по присутствию IFNγ с использованием ELISA (R&D Systems) (ФИГУРА 15). Тетраспецифические антитела GNC с наиболее сильной активностью в этом исследовании все содержали смежные домены для CD3 и PD-L1 (ТАБЛИЦА 5). Наименее активная группа содержала молекулы со смежными доменами для CD3 и антигена опухоли или доменами для 4-1BB. Единственным исключением из этой группы тетраспецифических антител GNC является SI-39E18, содержащее смежные домены для CD3 и антиген опухоли. Эта молекула стимулирует умеренную продукцию IFNγ, меньшую, чем в наиболее активной группе молекул со смежными доменами для CD3 и PD-L1, но большую, чем для других молекул со сходной структурной аранжировкой. Умеренная продукция IFNγ может обеспечивать преимущества для противоопухолевой активности этого средства.

Пример 13: Перенаправленная цитотоксичность наивных T-клеток против линии клеток рака мочевого пузыря UM-UC-3-EGFRvIII.

Тетраспецифическое антитело GNC, SI-39E18, тестировали по его способности перенаправлять наивные T-клетки на лизис клеток-мишеней UM-UC-3-EGFRvIII. Наивные T-клетки выделяли с использованием набора для выделения наивных пан-T-клеток человека EasySep™ (Stemcell Technologies). Клетки опухолей UM-UC-3-EGFRvIII-RFP совместно культивировали с наивными или пан-T-клетками. Лизис клеток опухолей оценивали посредством подсчета меченных RFP ядер клеток опухоли. Изображения получали на устройстве для визуализации живых клеток IncuCyte (Sartorius). Активность антител оценивали через 120 часов инкубации. Обработку тестировали при более низком соотношении эффектора к мишени 2,5 к 1. SI-39E18 являлось эффективным при перенацеливании наивных T-клеток. EC50 составляла 22,08 пМ для наивных T-клеток и 0,07 пМ для пан-T-клеток (ФИГУРА 16).

Пример 14: Ответ PBMC на обработку с использованием нацеленных на EGFRvIII тетраспецифических антител GNC, пролиферация CD8 T-клетки.

Группу тетраспецифических антител GNC, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 1, оценивали по их способности индуцировать пролиферацию CD8 T-клеток в отсутствие клеток-мишеней. PBMC метили фиолетовым красителем CellTrace (Thermo Fisher Scientific) и культивировали в течение 96 час с тестируемыми молекулы. Пролиферацию CD8 T-клеток оценивали с использованием проточной цитометрии (BD LSRFortessa) посредством разведения фиолетового красителя CellTrace. Наиболее эффективные в этом исследовании молекулы разделяли структурное сходство (ФИГУРА 17). Все эти молекулы содержат смежные домены для CD3 и PD-L1 (ТАБЛИЦА 5).

Пример 15. Перенаправленная пан-T-клеточная активность против линии клеток рака мочевого пузыря UM-UC-3-EGFRvIII в присутствии моноцитов.

Группу тетраспецифических антител GNC, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 5, оценивали по их способности лизировать клетки-мишени UM-UC-3-EGFRvIII в присутствии моноцитов. Моноциты выделяли из PBMC с использованием набора для выделения моноцитов человека EasySep™ (Stemcell Technologies). Клетки опухоли UM-UC-3-EGFRvIII-RFP совместно культивировали с пан-T-клетками и моноцитами. Лизис клеток-мишеней оценивали посредством подсчета меченных RFP ядер клеток опухоли. Изображения получали на устройстве для визуализации живых клеток IncuCyte (Sartorius). Активность антител оценивали через 96 часов инкубации. Два тетраспецифических антитела GNC, SI-39E18 и SI-39E29, являлись наиболее эффективными при лизисе клеток опухолей - мишеней (ФИГУРА 18) вместе с молекулами, содержащими смежные связывающие CD3 и PD-L1 домены (ТАБЛИЦА 5).

Пример 16. Перенаправленная цитотоксичность PBMC против линии клеток рака мочевого пузыря UM-UC-3-EGFRvIII, функциональная активность раличных доменов для 4-1BB и функциональный вклад доменов для PD-L1 и 4-1BB.

Тетраспецифические антитела GNC, перечисленные в ТАБЛИЦЕ 5, оценивали по их способности перенацеливать PBMC на линию клеток рака UM-UC-3-EGFRvIII (UM-UC-3-EGFRvIII). Клетки опухоли UM-UC-3-EGFRvIII-RFP совместно культивировали с PBMC. Лизис клеток опухолей оценивали посредством подсчета меченных RFP ядер клеток опухоли. Изображения получали на устройстве для визуализации живых клеток IncuCyte (Sartorius). Активность антител оценивали через 96 часов инкубации. Для тетраспецифических антител GNC с различными доменами для 4-1BB, SI-39E4, SI-39E2 и SI-39E3, показана сходная активность (ФИГУРА 19). Для тетраспецифических антител GNC с доменами для PD-L1 и 4-1BB, замененными на молчащие (нефункциональные) домены FITC, SI-39E1 и SI-39E5, показано уменьшение активности лизиса. Это наблюдение подтверждает функциональный вклад доменов для 4-1BB и PD-L1.

Пример 17. Продукция гранзима B посредством PBMC в ответ на обработку с использованием нацеленных на EGFRvIII тетраспецифических антител GNC, эффект положений AgBD на значение EC50.

Группу тетраспецифических и нацеленных на EGFRvIII антител GNC, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 5, оценивали по их способности индуцировать секрецию гранзима B посредством PBMC. PBMC инкубировали с тестируемыми молекулами в течение 96 час. Супернатанты собирали и анализировали по присутствию гранзима B с использованием ELISA (R&D Systems), и уровень гранзима B наносили на график для определения EC50 для каждого тетраспецифического антитела GNC. В ТАБЛИЦЕ 6 перечислены структурные положения AgBD в каждом тетраспецифическом антителе GNC. Как показано в ТАБЛИЦЕ 6, наиболее активные молекулы в этом исследовании все содержали смежные домены для CD3 и PD-L1 и 4-1BB x TAA (EGFRvIII в этом исследовании). Такой высокий уровень секреции гранзима B может не являться желательным, поскольку цитотоксичность in vivo может стать слишком высокой. В этом контексте, следующая группа молекул, SI-39E29 и SI-39E18, для которой показана умеренная, но по меньшей мере в 20 раз меньшая активность, содержала смежные CD3 и TAA (EGFRvIII в этом исследовании).

Пример 18. Перенаправленная пан-T-клеточная активность против линии клеток-мишеней Kasumi-2 в ответ на обработку с использованием нацеленных на ROR1 тетраспецифических антител GNC.

Группу тетраспецифических антител GNC, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 7, и SI-35E20 в ТАБЛИЦЕ 4, оценивали по их способности лизировать клетки-мишени Kasumi-2. Линия клеток Kasumi-2 стабильно экспрессировала зеленый флуоресцентный белок (GFP), доставленный посредством лентивирусной трансдукции (Clontech). Клетки опухолей Kasumi-2 совместно культивировали с пан-T-клетками. Лизис клеток-мишеней оценивали с использованием проточной цитометрии (BD LSRFortessa) посредством подсчета количества живых клеток-мишеней, оставшихся в культуре через 96 час совместного культивирования с пан-T-клетками (ФИГУРА 20). SI-35E20 охарактеризовано, как показано на ФИГУРЕ 4-9. Этот результат показывает, что эффективность опосредованной SI-35E20 перенаправленной пан-T-клеточной активности против линии клеток-мишеней Kasumi-2 является сравнимой.

Пример 19. Перенаправленная PBMC T-клеточная активность против линии клеток-мишеней Kasumi-2 в ответ на обработку с использованием нацеленных на CD19 тетраспецифических антител GNC.

Группу тетраспецифических антител GNC, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 8, оценивали по их способности лизировать клетки-мишени Kasumi-2. Клетки опухоли Kasumi-2-GFP совместно культивировали с PBMC. Лизис клеток-мишеней оценивали с использованием проточной цитометрии (BD LSRFortessa) посредством подсчета количества живых клеток-мишеней, оставшихся в культуре через 8 суток совместного культивирования с PBMC (ФИГУРА 21). SI-38E17 было среди наиболее эффективных молекул в этом исследовании.

Пример 20. Пролиферация CD8 T-клеток в ответ на обработку с использованием нацеленных на CD19 тетраспецифических антител GNC.

Группу тетраспецифических антител GNC, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 8, оценивали по их способности стимулировать пролиферацию CD8 T-клеток в присутствии клеток-мишеней Kasumi-2. PBMC метили фиолетовым красителем CellTrace (Thermo Fisher Scientific). Клетки опухоли Kasumi-2-GFP совместно культивировали с PBMC. Пролиферацию CD8 T-клеток оценивали с использованием проточной цитометрии (BD LSRFortessa) посредством разведения фиолетового красителя CellTrace через 8 суток совместного культивирования. Два тетраспецифических антител GNC, SI-38E17 и SI-38E41, являлись наиболее эффективными при стимуляции пролиферации CD8 T-клеток в присутствии клеток-мишеней (ФИГУРА 22). Эти две молекулы состоят из смежных связывающих доменов для CD3 и антигена опухоли.

Пример 21. Продукция IFNγ посредством PBMC в ответ на обработку с использованием нацеленных на CD19 тетраспецифических антител.

Группу тетраспецифических антител GNC, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 8, оценивали по их способности индуцировать секрецию IFNγ посредством PBMC в присутствии клеток-мишеней Kasumi-2. Клетки-мишени и PBMC инкубировали с тестируемыми молекулами в течение 8 суток. Супернатанты собирали и анализировали по присутствию IFNγ с использованием ELISA (R&D Systems). Молекулы, содержащие смежные домены для CD3 и PD-L1, являлись наиболее эффективными при индукции продукции IFNγ посредством PBMC, за ними следовало антитело SI-38E5. Для SI-38E17 показана умеренная активность в этом исследовании (ФИГУРА 23).

Термин «антитело» используют в самом широком смысле, и он конкретно охватывает одиночные моноклональные антитела (включая агонистические и антагонистические антитела), композиции антител с полиэпитопной специфичностью, так же как фрагменты антител (например, Fab, F(ab′)2, и Fv), при условии, что они имеют желательную биологическую активность. В некоторых вариантах осуществления, антитело может представлять собой моноклональные, поликлональные, химерные, одноцепочечные, биспецифические или биэффективные, симианизированные, человеческие и гуманизированные антитела, так же как их активные фрагменты. Примеры активных фрагментов молекул, которые связываются с известными антигенами, включают фрагменты Fab, F(ab′)2, scFv и Fv, включая продукты экспрессирующей библиотеки Fab иммуноглобулинов и эпитопсвязывающие фрагменты любых антител и фрагментов, упомянутых выше. В некоторых вариантах осуществления, антитело может включать молекулы иммуноглобулинов и иммунологически активные части молекул иммуноглобулинов, т.е., молекулы, содержащие участок связывания, который иммуноспецифически связывается с антигеном. Иммуноглобулин может принадлежать к любому типу (IgG, IgM, IgD, IgE, IgA и IgY) или классу (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2), или подклассу молекулы иммуноглобулина. В одном варианте осуществления, антитело может представлять собой полноразмерные антитела и любой антигенсвязывающ фрагмент, происходящий из полноразмерных антител. Типичное антитело относится к гетеротетрамерному белку, состоящему, как правило, из двух тяжелых (H) цепей и двух легких (L) цепей. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельного домена тяжелой цепи (сокращенно обозначенного как VH) и константного домена тяжелой цепи. Каждая легкая цепь состоит из вариабельного домена легкой цепи (сокращенно обозначенного как VL) и константного домена легкой цепи. Области VH и VL можно далее подразделять на домены гипервариабельных определяющих комплементарность областей (CDR), и более консервативных областей, называемых каркасными областями (FR). Каждый вариабельный домен (либо VH, либо VL), как правило, состоит из трех CDR и четырех FR, аранжированных в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4, от амино-конца до карбокси- конца. Внутри вариабельных областей легких и тяжелых цепей находятся связывающие области, взаимодействующие с антигеном.

Термин «моноклональное антитело», в рамках изобретения, относится к антителу, полученному из популяции по существу гомогенных антител, т.е., индивидуальные антитела, составляющие популяцию, являются идентичными, за исключением возможных природных мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. Моноклональные антитела являются высокоспецифичными, направленными против одного антигенного участка. Кроме того, в отличие от общепринятых препаратов (поликлональных) антител, которые, как правило, включают различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одной детерминанты на антигене. В дополнение к их специфичности, моноклональные антитела являются преимущественными в том смысле, что их можно синтезировать посредством культуры гибридомы, без контаминации другими иммуноглобулинами. Определение «моноклональные» указывает на характер антитела, как полученного из по существу гомогенной популяции антител, и его не следует истолковывать как требующее получения антитела каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела для использования в соответствии с настоящим изобретением можно получать способом гибридомы, впервые описанным Kohler & Milstein, Nature, 256:495 (1975), или их можно получать способами рекомбинантной ДНК (см., например, Патент США No. 4816567).

Моноклональные антитела могут включать «химерные» антитела (иммуноглобулины), в которых часть тяжелой и/или легкой цепи является идентичной или гомологичной соответствующим последовательностям в антителах, происходящих из конкретного вида или принадлежащих к конкретному классу или подклассу антител, в то время как остаток цепи(цепей) является идентичным или гомологичным соответствующим последовательностям в антителах, происходящих из другого вида или принадлежащих к другому классу или подклассу антител, так же как фрагменты таких антител, при условии, что они имеют желательную биологическую активность (Патент США No. 4816567; и Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 [1984]).

Моноклональные антитела можно получать с использованием различных способов, включая мышиную гибридому или фаговый дисплей (см. обзор в Siegel. Transfus. Clin. Biol. 9:15-22 (2002)), или посредством молекулярного клонирования антител непосредственно из первичных B-клеток (см. Tiller. New Biotechnol. 28:453-7 (2011)). В рамках изобретения, антитела получали посредством иммунизации кроликов как белком PD-L1 человека, так и клетками, временно экспрессирующими PD-L1 человека на клеточной поверхности. Известно, что у кроликов образуются антитела с высокой аффинностью, разнообразием и специфичностью (Weber et al. Exp. Mol. Med. 49:e305). B-клетки от иммунизированных животных культивировали in vitro и подвергали скринингу по продукции антител против PD-L1. Вариабельные гены антител выделяли с использованием способов рекомбинантной ДНК, и полученные антитела экспрессировали рекомбинантным способом и подвергали дополнительному скринингу по желательным признакам, таким как способность ингибировать связывание PD-L1 с PD-1, способность связываться с PD-L1 не относящегося к человеку примата и способность усиливать активацию T-клеток человека. Этот общий способ обнаружения антител является сходным со способом, описанным в Seeber et al. PLOS One. 9:e86184 (2014).

The термин «антиген- или эпитопсвязывающая часть или фрагмент» относится к фрагментам антитела, способным связываться с антигеном (PD-L1 в этом случае). Эти фрагменты могут являться способными к антигенсвязывающей функции и дополнительным функциям интактного антитела. Примеры связывающих фрагментов включают, но без ограничения, одноцепочечный фрагмент Fv (scFv) состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела, соединенных на одной полипептидной цепи посредством синтетического линкера, или фрагмент Fab, представляющий собой моновалентный фрагмент, состоящий из VL, константного домена легкой цепи (CL), VH и константного домена тяжелой цепи 1 (CH1). Фрагменты антител могут представлять собой даже более мелкие подфрагменты и могут состоять из доменов, настолько мелких, как одиночный домен CDR, в частности, областей CDR3 из доменов VL и/или VH (например, см. Beiboer et al., J. Mol. Biol. 296:833-49 (2000)). Фрагменты антител получают с использованием общепринятых способов, известных специалистам в данной области. Можно проводить скрининг антител по полезности с использованием таких же способов, какие используют для интактных антител.

«Антиген- или эпитопсвязывающие фрагменты» можно получать из антитела по настоящему описанию посредством ряда известных в данной области способов. Например, очищенные моноклональные антитела можно расщеплять ферментом, таким как пепcин, и подвергать гель-фильтрации HPLC. Соответствующую фракцию, содержащую фрагменты Fab, можно затем собирать и концентрировать посредством мембранной фильтрации и т.п. Дополнительное описание общих способов выделения активных фрагментов антител, см., например, в Khaw, B. A. et al. J. Nucl. Med. 23:1011-1019 (1982); Rousseaux et al. Methods Enzymology, 121:663-69, Academic Press, 1986.

Расщеплением папаином антител получают два идентичных антигенсвязывающих фрагмента, называемых фрагментами «Fab», каждый с одним антигенсвязывающим участком, и оставшийся фрагмент «Fc», наименование которого отражает его способность легко кристаллизоваться. Обработкой пепcином получают фрагмент F(ab′)2 , который имеет два антигенсвязывающих участка и все еще является способным к перекрестному связыванию антигена.

Фрагмент Fab может содержать константный домен легкой цепи и первый константный домен (CH1) тяжелой цепи. Фрагменты Fab′ отличаются от фрагментов Fab добавлением нескольких остатков на карбокси-конце домена CH1 тяжелой цепи, включая один или несколько остатков цистеина из шарнирной области антитела. Fab′-SH в настоящем описании является обозначением Fab′ в котором остаток(остатки) цистеина константных доменов несут по меньшей мере одну свободную тиоловую группу. Фрагменты антител F(ab′)2 первоначально были получены в форме пар фрагментов Fab′ с шарнирными остатками цистеина между ними. Известны также другие химические соединения фрагментов антител.

«Fv» представляет собой минимальный фрагмент антитела, содержащий полный участок узнавания и связывания антигена. Эта область состоит из димера одного вариабельного домена тяжелой цепи и одного вариабельного домена легкой цепи в тесной, нековалентной связи. В этой конфигурации три CDR каждого вариабельного домена взаимодействуют для определения антигенсвязывающего участка на поверхности димера VH-VL. Совместно, шесть CDR придают антигенсвязывающую специфичность антителу. Однако, даже отдельный вариабельный домен (или половина Fv, содержащая только три CDR, специфические для антигена), имеет способность узнавать и связывать антиген, хотя и с более низкой аффинностью, чем целый связывающий участок.

«Легкие цепи» антител (иммуноглобулинов) из любых видов позвоночных можно отнести к одному из двух явно различимых типов, называемых каппа и лямбда (λ), на основании аминокислотных последовательностей их константных доменов.

В зависимости от аминокислотной последовательности константного домена их тяжелых цепей, иммуноглобулины можно отнести к различным классам. Существует пять основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из них могут быть далее разделены на подклассы (изотипы), например, IgG-1, IgG-2, IgG-3, и IgG-4; IgA-1 и IgA-2. Константные домены тяжелой цепи, которые соответствуют различным классам иммуноглобулинов, называют α, дельта, эпсилон, γ и µ, соответственно. Структуры субъединиц и трехмерные конфигурации различных классов иммуноглобулинов хорошо известны.

«Гуманизированное антитело» относится к типу сконструированного антитела, имеющего CDR, происходящие из не относящегося к человеку донорного иммуноглобулина, где остальные происходящие из иммуноглобулина части молекулы происходят из одного (или нескольких) человеческого иммуноглобулина(иммуноглобулинов). Кроме того, каркасные поддерживающие остатки можно изменять для сохранения аффинности связывания. Способы получения «гуманизированных антител» хорошо известны специалистам в данной области. (см., например, Queen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)). В одном варианте осуществления, «гуманизированное антитело» можно получать посредством способа генной инженерии, позволяющего продукцию подвергнутых аффинному созреванию подобных человеческим поликлональных анител у крупных животных, например, таких как кроликов (см., например, Патент США No. 7129084).

Термины «полипептид», «пептид», и «белок», в рамках изобретения, являются взаимозаменяемыми и обозначают биомолекулу, состоящую из аминокислот, связанных пептидной связью.

Термины единственного числа, в рамках изобретения, обозначают «один или несколько» и включают термины множественного числа, если они не являются неприемлемыми по контексту.

Под «выделенной» понимают биологическую молекулу, свободную по меньшей мере от некоторых из компонентов, с которыми она встречается в естественном состоянии. «Выделенный», при использовании для описания различных полипептидов, описанных в настоящем описании, обозначает полипептид, который был идентифицирован и отделен и/или выделен из клетки или культуры клеток, в которой он был экспрессирован. Обычно, выделенный полипептид можно получать посредством по меньшей мере одной стадии очистки. «Выделенное антитело» относится к антителу, которое является в основном свободным от других антител, имеющих другие антигенные специфичности.

«Рекомбинантный» означает, что антитела получены с использованием способов рекомбинантной нуклеиновой кислоты в экзогенных клетках-хозяевах.

Термин «антиген» относится к молекуле или ее фрагменту, которые могут индуцировать иммунный ответ в организме, в частности, животного, более конкретно, млекопитающего, включая человека. Термин включает иммуногены и их области, ответственные за антигенность, или антигенные детерминанты.

Также, в рамках изобретения, термин «иммуногенные» относится к веществам, которые вызывают или усиливают продукцию антител, T-клеток или других реакционноспособных иммуноцитов, нацеленных против иммуногенного агента, и вносят вклад в иммунный ответ у человека или животных. Иммунный ответ возникает, когда индивидуум продуцирует достаточное количество антител, T-клеток и других реакционноспособных иммуноцитов против введенных иммуногенных композиций по настоящему описанию, чтобы смягчать или облегчать нарушение, подлежащее лечению.

«Специфическое связывание» или «специфически связывается с» или является «специфическим для» конкретного антигена или эпитопа, обозначает связывание, измеримо отличающееся от неспецифического взаимодействия. Специфическое связывание можно измерять, например, посредством определения связывания молекулы, по сравнению со связыванием контрольной молекулы, которая, как правило, представляет собой молекулу сходной структуры, не имеющую активности связывания. Например, специфическое связывание можно определять по конкуренции с контрольной молекулой, сходной с мишенью.

Специфическое связывание для конкретного антигена или эпитопа можно показать, например, для антитела, имеющего KD для антигена или эпитопа, по меньшей мере приблизительно 10-4 M, по меньшей мере приблизительно 10-5 M, по меньшей мере приблизительно 10-6 M, по меньшей мере приблизительно 10-7 M, по меньшей мере приблизительно 10-8 M, по меньшей мере приблизительно 10-9, альтернативно, по меньшей мере приблизительно 10-10 M, по меньшей мере приблизительно 10-11 M, по меньшей мере приблизительно 10-12 M, или более, где KD относится к скорости диссоциации для конкретного взаимодействия антитело-антиген. В некоторых вариантах осуществления, антитело, которое специфически связывается с антигеном, может иметь KD, в 20, 50, 100, 500, 1000, 5000, 10000 или более раз больше для контрольной молекулы, по сравнению с антигеном или эпитопом.

Также, специфическое связывание для конкретного антигена или эпитопа можно показать, например, для антитела, имеющего KA или Ka для антигена или эпитопа, по меньшей мере в 20, 50, 100, 500, 1000, 5000, 10000 или более раз больше для эпитопа, по сравнению с контролем, где KA или Ka относится к скорости связывания для конкретного взаимодействия антитело-антиген.

«Гомологию» между двумя последовательностями определяют по идентичности последовательности. Если две последовательности, подлежащие сравнению друг с другом, отличаются по длине, идентичность последовательности, предпочтительно, относится к проценту нуклеотидных остатков более короткой последовательности, которые являются идентичными с нуклеотидными остатками более длинной последовательности. Идентичность последовательности можно определять общепринятым способом с использованием компьютерных программ. Отклонения, возникающие при сравнении между данной последовательностью и вышеописанными последовательностями по настоящему описанию, могут быть вызваны, например, добавлением, делецией, заменой, вставкой или рекомбинацией.

В то время как настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления или примеры, понятно, что варианты осуществления являются иллюстративными, и что объем изобретения не является ограниченным таким образом. Альтернативные варианты осуществления настоящего изобретения очевидны для специалиста в области, к которой относится настоящее изобретение. Такие альтернативные варианты осуществления рассматривают как охваченные объемом настоящего изобретения. Соответственно, объем настоящего изобретения определен посредством прилагаемой формулы изобретения и подержан предшествующим описанием. Полное содержание всех ссылок, которые процитированы или на которые ссылаются в настоящем описании, таким образом, приведено посредством ссылки.

ТАБЛИЦЫ

ТАБЛИЦА 1A. Состав функциональных мотивов (мотива 1 и мотива 2) и антигенсвязывающих доменов в белках GNC со связывающими T-клетку доменами.

Мотив 1 Мотив 2 Активация T-клетки Рецептор-агонист Рецептор-антагонист Антиген опухоли CD3 CD28, 41BB, OX40, GITR, CD40L, ICOS, Light, CD27, CD30 PDL1, PD1, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, ВТLA, VISTA, PDL2 ВСMA, CD19, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, ROR1, CEA, HER2, EGFR, EGFRvIII, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2

ТАБЛИЦА 1B. Состав функциональных мотивов (мотива 1 и мотива 2) и антигенсвязывающих доменов в белках GNC со связывающими клетку NK доменами.

Мотив 1 Мотив 2 Активация клеток NK Рецептор-агонист Рецептор-антагонист Антиген опухоли CD16, NKG2D, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS4, KIR3DS1, NKG2C, NKG2E, NKG2H NKp30a, NKp30b, NKp46, NKp80, DNAM-1, CD96, CD160, 4-1BB, GITR, CD27, OX-40, CRTAM KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3, NKG2A, NKp30c, TIGIT, SIGLEC7, SIGLEC9, LILR, LAIR-1, KLRG1, PD-1, CTLA-4, CD161 BCMA, CD19, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, ROR1, CEA, HER2, EGFR, EGFRvIII, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2

ТАБЛИЦА 1C. Состав функциональных мотивов (мотива 1 и мотива 2) и антигенсвязывающих доменов в белках GNC со связывающими макрофаг доменами.

Мотив 1 Мотив 2 Агонист рецептор on макрофаг Рецептор-агонист на макрофаге Другие поверхностные рецепторы Антиген опухоли TLR2, TLR4, CD16, CD64, CD40, CD80, CD86, TREM-1, TREM-2, ILT-1, ILT-6a, ILT-7, ILT-8, EMR2, дектин-1, CD69 CD32b, SIRPα, LAIR-1, VISTA, TIM-3, CD200R, CD300a, CD300f, SIGLEC1, SIGLEC3, SIGLEC5, SIGLEC7, SIGLEC9, ILT-2, ILT-3, ILT-4, ILT-5, LILRB3, LILRB4, DCIR CSF-1R, LOX-1, CCR2, FRβ, CD163, CR3, DC-SIGN, CD206, SR-A, CD36, MARCO BCMA, CD19, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, ROR1, CEA, HER2, EGFR, EGFRvIII, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2

ТАБЛИЦА 1D. Состав функциональных мотивов (мотива 1 и мотива 2) и антигенсвязывающих доменов в белках GNC со связывающими клетку DC доменами.

Мотив 1 Мотив 2 Рецептор-агонист на DC Рецептор-антагонист на DC Другие поверхностные рецепторы Антиген опухоли TLR, CD16, CD64, CD40, CD80, CD86, HVEM, CD70 VISTA, TIM-3, LAG-3, BTLA CSF-1R, LOX-1, CCR7, DC-SIGN, GM-CSF-R, IL-4R, IL-10R, CD36, CD206, DCIR, RIG-1, CLEC9A, CXCR4 BCMA, CD19, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, ROR1, CEA, HER2, EGFR, EGFRvIII, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2

ТАБЛИЦА 2. Примеры возможных комбинаций активации T-клетки, агониста T-клетки, антагониста T-клетки и связывающих антигены опухолей доменов в одном белке GNC.

Белок GNC Активация T-клетки Антиген опухоли Антагонист T-клетки Агонист T-клетки Антагонист T-клетки Антагонист T-клетки Антагонист T-клетки Агонист T-клетки Биспецифический CD3 ROR1 Триспецифический CD3 ROR1 PD1 Тетраспецифический CD3 ROR1 PD1 41BB Пентаспецифический CD3 ROR1 PD1 41BB LAG3 Гексаспецифический CD3 ROR1 PD1 41BB LAG3 TIM3 Гептаспецифический CD3 ROR1 PD1 41BB LAG3 TIM3 TIGIT Октаспецифический CD3 ROR1 PD1 41BB LAG3 TIM3 TIGIT CD28

ТАБЛИЦА 3. Специфичность связывающих доменов антител, использованных в белках GNC.

Специфичность AgBD Наименование антитела CD3ε 284A10 480C8 4-1BB 460C3 420H5 466F6 FITC 4420 PD-L1 PL230C6 CD19 21D4 Домен IgD ROR1 323H7 Домен Kringle 330F11 Домен Frizzled 338H4 324C6 EGFRvIII 806

ТАБЛИЦА 4. Список тетраспецифических белков GNC.

ID антитела Домен 1 Гуманизированный вариант Домен 2 Гуманизированный вариант Fc IgG Домен 3 Гуманизированный вариант Домен 4 Гуманизированный вариант LH-scFv Fab LH-scFv LH-scFv H1L1 SI-35E18 460C3 H1L1 PL230C6 H3L3 n2 323Н7 H4L1 284A10 H1L1 SI-35E19 420H5 H3L3 PL230C6 H3L3 n2 323Н7 H4L1 284A10 H1L1 SI-35E20 466F6 H2L5 PL230C6 H3L3 n2 323Н7 H4L1 284A10 H1L1 SI-35E21 460C3 H1L1 PL230C6 H3L3 n2 338Н4 H3L4 284A10 H1L1 SI-35E22 420H5 H3L3 PL230C6 H3L3 n2 338Н4 H3L4 284A10 H1L1 SI-35E23 466F6 H2L5 PL230C6 H3L3 n2 338Н4 H3L4 284A10 H1L1 SI-35E24 460C3 H1L1 PL230C6 H3L3 n2 330F11 H1L1 284A10 H1L1 SI-35E25 420H5 H3L3 PL230C6 H3L3 n2 330F11 H1L1 284A10 H1L1 SI-35E26 466F6 H2L5 PL230C6 H3L3 n2 330F11 H1L1 284A10 H1L1 SI-27E12 4420 - PL230C6 H3L3 n2 324C6 H2L1 480C8 H1L1 SI-27E15 460C3 H1L1 4420 - n2 324C6 H2L1 480C8 H1L1 SI-27E13 460C3 H1L1 PL230C6 H3L3 n2 4420 - 480C8 H1L1 SI-35E2 460C3 H1L1 PL230C6 H3L3 n2 324C6 H2L1 4420 -

Таблица 5. Тетраспецифические антитела GNC с доменом, связывающим антиген опухоли EGFRvIII.

ID GNC AgBD 1 (LH-scFv) Гуманизированный вариант AgBD 2 (Fab) Гуманизированный вариант IgG1 Fc AgBD 3 (HL-scFv) Гуманизированный вариант AgBD 4 (HL-scFv) Гуманизированный вариант SI-39E01 PL230C6 L2H3 806 - n2 284A10 H1L1 FITC - SI-39E02 PL230C6 L2H3 806 - n2 284A10 H1L1 460C3 H1L1 SI-39E03 PL230C6 L2H3 806 - n2 284A10 H1L1 466F6 H2L5 SI-39E04 PL230C6 L2H3 806 - n2 284A10 H1L1 420H5 H3L3 SI-39E05 FITC - 806 - n2 284A10 H1L1 420H5 H3L3 SI-39E10 420H5 L3H3 PL230C6 H3L2 n2 806 - 284A10 H1L1 SI-39E13 420H5 L3H3 PL230C6 H3L2 n2 284A10 H1L1 806 - SI-39E18 284A10 L1H1 806 - n2 PL221G5 H1L1 420H5 H3L3 SI-39E23 PL230C6 L2H3 806 - n2 420H5 H3L3 284A10 H1L1 SI-39E29 806 - 284A10 H1L1 n2 PL221G5 H1L1 420H5 H3L3 SI-39E40 420H5 L3H3 806 - n2 284A10 H1L1 PL221G5 H1L1 SI-39E41 806 - 420H5 H3L3 n2 284A10 H1L1 PL221G5 H1L1 SI-39E42 284A10 L1H1 PL230C6 H3L2 n2 806 - 420H5 H3L3 SI-39E43 284A10 L1H1 PL230C6 H3L2 n2 420H5 H3L3 806 - SI-39E44 420H5 L3H3 806 - n2 PL221G5 H1L1 284A10 H1L1 SI-39E45 806 - 420H5 H3L3 n2 PL221G5 H1L1 284A10 H1L1 SI-39E48 PL230C6 L2H3 284A10 H1L1 n2 806 - 420H5 H3L3 SI-39E49 PL230C6 L2H3 284A10 H1L1 n2 420H5 H3L3 806 -

Таблица 6. Продукция гранзима B посредством PBMC в ответ на обработку с использованием нацеленных на EGFRvIII тетраспецифических антител GNC, эффект AgBD на EC50.

ID GNC AgBD D1 x D2 (Fab) Fc IgG AgBD D3 x D4 EC50 (пМ) для секреции гранзима B SI-39E48 PD-L1 x CD3 n2 4-1BB x TAA (806) 0,006 SI-39E49 PD-L1 x CD3 n2 TAA (806) x 4-1BB 0,050 SI-39E43 CD3 x PD-L1 n2 4-1BB x TAA (806) 0,163 SI-39E42 CD3 x PD-L1 n2 TAA (806) x 4-1BB 0,207 SI-39E45 TAA (806) x 4-1BB n2 PD-L1 x CD3 0,285 SI-39E44 4-1BB x TAA (806) n2 PD-L1 x CD3 0,345 SI-39E41 TAA (806) x 4-1BB n2 CD3 x PD-L1 0,346 SI-39E40 4-1BB x TAA (806) n2 CD3 x PD-L1 0,355 SI-39E29 TAA (806) x CD3 n2 PD-L1×4-1BB 7,797 SI-39E18 CD3 x TAA (806) n2 PD-L1×4-1BB 14,750 SI-39E4 PD-L1 x TAA (806) n2 CD3×4-1BB 21,930 SI-39E13 4-1BB x PD-L1 n2 CD3 x TAA (806) 24,700 SI-39E23 PD-L1 x TAA (806) n2 4-1BB x CD3 35,910 SI-39E10 4-1BB x PD-L1 n2 TAA (806) x CD3 61,680

Таблица 7. Тетраспецифические антитела GNC с доменом, связывающим антиген опухоли ROR1.

ID GNC AgBD 1 (LH-scFv) Гуманизированный вариант AgBD 2 (Fab) Гуманизированный вариант IgG1 Fc AgBD 3 (HL-scFv) Гуманизированный вариант AgBD 4 (HL-scFv) Гуманизированный вариант SI-35E50 466F6 L5H2 PL230C6 H3L2 n2 284A10 H1L1 323H7 H4L1 SI-35E53 PL230C6 L2H3 466F6 H2L5 n2 284A10 H1L1 323H7 H4L1 SI-35E56 284A10 L1H1 323H7 H4L1 n2 466F6 H2L5 PL230C6 H3L2 SI-35E58 284A10 L1H1 PL230C6 H3L2 n2 323H7 H4L1 466F6 H2L5 SI-35E61 PL230C6 L2H3 284A10 H1L1 n2 323H7 H4L1 466F6 H2L5 SI-35E82 PL230C6 L2H3 466F6 H2L5 n2 323H7 H4L1 284A10 H1L1 SI-35E85 466F6 L5H2 323H7 H4L1 n2 PL230C6 H3L2 284A10 H1L1 SI-35E88 284A10 L1H1 323H7 H4L1 n2 PL230C6 H3L2 466F6 H2L5 SI-35E95 466F6 L5H2 323H7 H4L1 n2 284A10 H1L1 PL230C6 H3L2 SI-35E99 284A10 L1H1 323H7 H4L1 n2 PL221G5 H1L1 466F6 H2L5

Таблица 8. Тетраспецифические антитела GNC с доменом, связывающим антиген опухоли CD19.

ID GNC AgBD 1 (LH-scFv) Гуманизированный вариант AgBD 2 (Fab) Гуманизированный вариант IgG1 Fc AgBD 3 (HL-scFv) Гуманизированный вариант AgBD 4 (HL-scFv) Гуманизированный вариант SI-38E05 466F6 L5H2 PL230C6 H3L2 n2 284A10 H1L1 21D4 - SI-38E14 PL230C6 L2H3 466F6 H2L5 n2 21D4 - 284A10 H1L1 SI-38E17 284A10 H1L1 21D4 - n2 PL221G5 H1L1 466F6 H2L5 SI-38E20 466F6 L5H2 21D4 - n2 284A10 H1L1 PL221G5 H1L1 SI-38E28 PL230C6 L2H3 284A10 H1L1 n2 21D4 - 466F6 H2L5 SI-38E33 21D4 - 284A10 H1L1 n2 PL221G5 H1L1 466F6 H2L5 SI-38E41 284A10 H1L1 21D4 - n2 460C3 H1L1 PL221G5 H1L1

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

SEQ ID Описание 1 анти-CD3 284A10 VHv1, н. 2 анти-CD3 284A10 VHv1, ак. 3 анти-CD3 284A10 VLv1, н. 4 анти-CD3 284A10 VLv1, ак. 5 анти-CD3 480C8 VHv1, н. 6 анти-CD3 480C8 VHv1, ак. 7 анти-CD3 480C8 VLv1, н. 8 анти-CD3 480C8 VLv1, ак. 9 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3, н. 10 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3, ак. 11 анти-PD-L1 PL230C6 VLv2, н. 12 анти-PD-L1 PL230C6 VLv2, ак. 13 анти-4-1BB 420H5 VHv3, н. 14 анти-4-1BB 420H5 VHv3, ак. 15 анти-4-1BB 420H5 VLv3, н. 16 анти-4-1BB 420H5 VHLv3, ак. 17 анти-4-1BB 466F6 VHv2, н. 18 анти-4-1BB 466F6 VHv2, ак. 19 анти-4-1BB 466F6 VLv5, н. 20 анти-4-1BB 466F6 VLv5, ак. 21 анти-4-1BB 460C3 VHv1, н. 22 анти-4-1BB 460C3 VHv1, ак. 23 анти-4-1BB 460C3 VLv1, н. 24 анти-4-1BB 460C3 VLv1, ак. 25 анти-ROR1 324C6 VHv2, н. 26 анти-ROR1 324C6 VHv2, ак. 27 анти-ROR1 324C6 VLv1, н. 28 анти-ROR1 324C6 VLv1, ак. 29 анти-ROR1 323H7 VHv4, н. 30 анти-ROR1 323H7 VHv4, ак. 31 анти-ROR1 323H7 VLv1, н. 32 анти-ROR1 323H7 VLv1, ак. 33 анти-ROR1 338H4 VHv3, н. 34 анти-ROR1 338H4 VHv3, ак. 35 анти-ROR1 338H4 VLv4, н. 36 анти-ROR1 338H4 VLv4, ак. 37 анти-ROR1 330F11 VHv1, н. 38 анти-ROR1 330F11 VHv1, ак. 39 анти-ROR1 330F11 VLv1, н. 40 анти-ROR1 330F11 VLv1, ак. 41 анти-FITC 4-4-20 VH, н. 42 анти-FITC 4-4-20 VH, ак. 43 анти-FITC 4-4-20 VL, н. 44 анти-FITC 4-4-20 VL, ак. 45 IgG1 человека null2 (G1m-fa с нулевыми мутациями ADCC/CDC), н. 46 IgG1 человека null2 (G1m-fa с нулевыми мутациями ADCC/CDC), ак. 47 Ig человека каппа, н. 48 Ig человека каппа, ак. 49 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), тяжелая цепь, н. 50 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), тяжелая цепь, ак. 51 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), легкая цепь, н. 52 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), легкая цепь, ак. 53 анти-CD3 284A10 VHv1b, н. 54 анти-CD3 284A10 VHv1b, ак. 55 анти-4-1BB 466F6b VHv2, н. 56 анти-4-1BB 466F6b VHv2, ак. 57 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3b, н. 58 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3b, ак. 59 анти-huPD-L1 PL221G5 VHv1, н. 60 анти-huPD-L1 PL221G5 VHv1, ак. 61 анти-huPD-L1 PL221G5 VLv1, н. 62 анти-huPD-L1 PL221G5 VLv1, ак. 63 анти-huCD19 21D4 VH, н. 64 анти-huCD19 21D4 VH, ак. 65 анти-huCD19 21D4 VL, н. 66 анти-huCD19 21D4 VL, ак. 67 анти-huEGFRvIII 806 VH, н. 68 анти-huEGFRvIII 806 VH, ак. 69 анти-huEGFRvIII 806 VL, н. 70 анти-huEGFRvIII 806 VL, ак. 71 линкер GGGGSGGGGSG, н. 72 линкер GGGGSGGGGSG, ак. 73 линкер 01 GGGGSGGGGS, н. 74 линкер 01 GGGGSGGGGS, ак. 75 линкер 02 GGGGSGGGGS, н. 76 линкер 02 GGGGSGGGGS, ак. 77 линкер GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS, н. 78 линкер GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS, ак. 79 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), тяжелая цепь, н. 80 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), тяжелая цепь, ак. 81 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), легкая цепь, н. 82 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), легкая цепь, ак. 83 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), тяжелая цепь, н. 84 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), тяжелая цепь, ак. 85 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), легкая цепь, н. 86 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), легкая цепь, ак. 87 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), тяжелая цепь, н. 88 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), тяжелая цепь, ак. 89 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), легкая цепь, н. 90 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), легкая цепь, ак. 91 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, н. 92 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, ак. 93 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, н. 94 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, ак. 95 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, н. 96 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, ак. 97 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, н. 98 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, ак. 99 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, н. 100 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, ак. 101 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, н. 102 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, ак. 103 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, н. 104 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, ак. 105 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, н. 106 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, ак. 107 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, н. 108 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, ак. 109 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, н. 110 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, ак.

Список последовательностей тетраспецифических антител GNC

CDR подчеркнуты в аминокислотных последовательностях

>SEQ ID 01 анти-CD3 284A10 VHv1, н.

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCA

>SEQ ID 02 анти-CD3 284A10 VHv1, ак.

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 03 анти-CD3 284A10 VLv1, н.

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 04 анти-CD3 284A10 VLv1, ак.

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIK

>SEQ ID 05 анти-CD3 480C8 VHv1, н.

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTAATAGTAAGAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCA

>SEQ ID 06 анти-CD3 480C8 VHv1, ак.

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAINSKNIWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 07 анти-CD3 480C8 VLv1, н.

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 08 анти-CD3 480C8 VLv1, ак.

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 09 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3, н.

CAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGT

>SEQ ID 10 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3, ак.

QSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 11 анти-PD-L1 PL230C6 VLv2, н.

GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 12 анти-PD-L1 PL230C6 VLv2, ак.

AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 13 анти-4-1BB 420H5 VHv3, н.

CAGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAACTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATGTTGGTAGTAGTGGTGACACTTACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGATAGTAGTAGTTATTATATGTTTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC

>SEQ ID 14 анти-4-1BB 420H5 VHv3, ак.

QSLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSNYWICWVRQAPGKGLEWIACIYVGSSGDTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSSYYMFNLWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 15 анти-4-1BB 420H5 VLv3, н.

GCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGATACCTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTTTATGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCGGTTACTATACTAGTAGTGCTGATACGAGGGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 16 анти-4-1BB 420H5 VLv3, ак.

ALVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASEDIDTYLAWYQQKPGKAPKLLIFYASDLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGGYYTSSADTRGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 17 анти-4-1BB 466F6 VHv2, н.

CGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC

>SEQ ID 18 анти-4-1BB 466F6 VHv2, ак.

RSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 19 анти-4-1BB 466F6 VLv5, н.

GACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 20 анти-4-1BB 466F6 VLv5, ак.

DVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 21 анти-4-1BB 460C3 VHv1, н.

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACTTCAGTAGGAGATACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATATATACTGGTAGCCGCGATACTCCTCACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGAAGGTAGCCTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC

>SEQ ID 22 анти-4-1BB 460C3 VHv1, ак.

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDFSRRYYMCWVRQAPGKGLEWIACIYTGSRDTPHYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSLWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 23 анти-4-1BB 460C3 VLv1, н.

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAACTGGTTCTCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGCAGGCGGTTACAATACTGTTATTGATACTTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 24 анти-4-1BB 460C3 VLv1, ак.

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQSSQSVYSNWFSWYQQKPGKAPKLLIYSASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCAGGYNTVIDTFAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 25 анти-ROR1 324C6 VHv2, н.

CAGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGGTACTACATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAACCATTTATACTAGTGGTAGTACATGGTACGCGAGCTGGACAAAAGGCAGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGATCCTATTATGGCGGTGATAAGACTGGTTTAGGCATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA

>SEQ ID 26 анти-ROR1 324C6 VHv2, н.

QSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLSRYYMTWVRQAPGKGLEWIGTIYTSGSTWYASWTKGRFTISKDNTKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARSYYGGDKTGLGIWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 27 анти-ROR1 324C6 VLv1, н.

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTGATAGTTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAATCTGCTTATGGTGTTAGTGGTACTAGTAGTTATTTATATACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 28 анти-ROR1 324C6 VLv1, ак.

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSIDSWLSWYQQKPGKAPKLLIYQASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSAYGVSGTSSYLYTFGGGTKVEIK

>SEQ ID 29 анти-ROR1 323H7 VHv4, н.

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA

>SEQ ID 30 анти-ROR1 323H7 VHv4, ак.

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 31 анти-ROR1 323H7 VLv1, н.

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 32 анти-ROR1 323H7 VLv1, ак.

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 33 анти-ROR1 338H4 VHv3, н.

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAGGGGGCTGGAGTGGATCGGAATCATTTATGCTAGTGGTAGCACATACTACGCGAGCTCGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAATTTATGACGGCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA

>SEQ ID 34 анти-ROR1 338H4 VHv3, ак.

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLSSYAMSWVRQAPGRGLEWIGIIYASGSTYYASSAKGRFTISKDNTKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARIYDGMDLWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 35 анти-ROR1 338H4 VLv4, н.

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAACATTTACAGCTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCGCCTGATCTATCTGGCATCTACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTACACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAAGCAATTATAACGGTAATTATGGTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 36 анти-ROR1 338H4 VLv4, ак.

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQNIYSYLSWYQQKPGKVPKRLIYLASTLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDVATYYCQSNYNGNYGFGGGTKVEIK

>SEQ ID 37 анти-ROR1 330F11 VHv1, н.

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATAACTACTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAACCATTAGTAGTGGTGCGTATACATGGTTCGCCACCTGGGCGACAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGATATTCTTCTACTACTGATTGGACCTACTTTAACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA

>SEQ ID 38 анти-ROR1 330F11 VHv1, ак.

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLNNYWMSWVRQAPGKGLEWIGTISSGAYTWFATWATGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYSSTTDWTYFNIWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 39 анти-ROR1 330F11 VLv1, н.

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAATAACTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAAGCTATAATGGTGTTGGTAGGACTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 40 анти-ROR1 330F11 VLv1, ак.

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSINNYLAWYQQKPGKAPKLLIYRASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSYNGVGRTAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 41 анти-FITC 4-4-20 VH, н.

GAGGTGAAGCTGGATGAGACTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGGAGGCCCATGAAACTCTCCTGTGTTGCCTCTGGATTCACTTTTAGTGACTACTGGATGAACTGGGTCCGCCAGTCTCCAGAGAAAGGACTGGAGTGGGTAGCACAAATTAGAAACAAACCTTATAATTATGAAACATATTATTCAGATTCTGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGATTCCAAAAGTAGTGTCTACCTGCAAATGAACAACTTAAGAGTTGAAGACATGGGTATCTATTACTGTACGGGTTCTTACTATGGTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA

>SEQ ID 42 анти-FITC 4-4-20 VH, ак.

EVKLDETGGGLVQPGRPMKLSCVASGFTFSDYWMNWVRQSPEKGLEWVAQIRNKPYNYETYYSDSVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNNLRVEDMGIYYCTGSYYGMDYWGQGTSVTVSS

>SEQ ID 43 анти-FITC 4-4-20 VL, н.

GATGTCGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACGTTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGGTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA

>SEQ ID 44 анти-FITC 4-4-20 VL, ак.

DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLRWYLQKPGQSPKVLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIK

>SEQ ID 45 IgG1 человека null (G1m-fa с нулевыми мутациями ADCC/CDC), н.

GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT

>SEQ ID 46 IgG1 человека null (G1m-fa с нулевыми мутациями ADCC/CDC), ак.

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

>SEQ ID 47 Ig человека каппа, н.

CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 48 Ig человека каппа, ак.

RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 49 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), тяжелая цепь, н.

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAACTGGTTCTCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGCAGGCGGTTACAATACTGTTATTGATACTTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACTTCAGTAGGAGATACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATATATACTGGTAGCCGCGATACTCCTCACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGAAGGTAGCCTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 50 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), тяжелая цепь, ак.

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQSSQSVYSNWFSWYQQKPGKAPKLLIYSASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCAGGYNTVIDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDFSRRYYMCWVRQAPGKGLEWIACIYTGSRDTPHYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIK

>SEQ ID 51 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), легкая цепь, н.

GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 52 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), легкая цепь, ак.

AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 53 анти-CD3 284A10 VHv1b, н.

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACA

>SEQ ID 54 анти-CD3 284A10 VHv1b, ак.

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVST

>SEQ ID 55 анти-4-1BB 466F6b VHv2, н.

CGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACA

>SEQ ID 56 анти-4-1BB 466F6b VHv2, ак.

RSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVST

>SEQ ID 57 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3b, н.

CAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACCGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACA

>SEQ ID 58 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3b, ак.

QSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVST

>SEQ ID 59 анти-huPD-L1 PL221G5 VHv1, н.

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC

>SEQ ID 60 анти-huPD-L1 PL221G5 VHv1, ак.

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 61 анти-huPD-L1 PL221G5 VLv1, н.

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 62 анти-huPD-L1 PL221G5 VLv1, ак.

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIK

>SEQ ID 63 анти-huCD19 21D4 VH, н.

GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAGAAACCAGGAGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTAGCAGTTCATGGATCGGCTGGGTGCGCCAGGCACCTGGGAAAGGCCTGGAATGGATGGGGATCATCTATCCTGATGACTCTGATACCAGATACAGTCCATCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGGACTGCCTACCTGCAGTGGAGTAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCTATGTATTACTGTGCGAGACATGTTACTATGATTTGGGGAGTTATTATTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA

>SEQ ID 64 анти-huCD19 21D4 VH, ак.

EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSSSWIGWVRQAPGKGLEWMGIIYPDDSDTRYSPSFQGQVTISADKSIRTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVTMIWGVIIDFWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 65 анти-huCD19 21D4 VL, н.

GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA

>SEQ ID 66 анти-huCD19 21D4 VL, ак.

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIK

>SEQ ID 67 анти-huEGFRvIII 806 VH, н.

GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTAGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTTTGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTTCCAGGAAACAAGCTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTATAGTGGTAACACTAGGTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGCGACACATCCAAGAACCAATTCTTCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTATTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGTAACGGCGGGACGCGGGTTTCCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA

>SEQ ID 68 анти-huEGFRvIII 806 VH, ак.

DVQLQESGPSLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDFAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGNTRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTIEDTATYYCVTAGRGFPYWGQGTLVTVSA

>SEQ ID 69 анти-huEGFRvIII 806 VL, н.

GACATCCTGATGACCCAATCTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCAGCATCACTTGCCATTCAAGTCAGGACATTAACAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAGACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAACCAACTTGGACGATGAAGTTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAGCCGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAATCTGAAGATTTTGCAGACTATTACTGTGTACAGTATGCTCAGTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA

>SEQ ID 70 анти-huEGFRvIII 806 VL, ак.

DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHSSQDINSNIGWLQQRPGKSFKGLIYHGTNLDDEVPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYCVQYAQFPWTFGGGTKLEIK

>SEQ ID 71 линкер GGGGSGGGGSG, н.

GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGA

>SEQ ID 72 линкер GGGGSGGGGSG, ак.

GGGGSGGGGSG

>SEQ ID 73 линкер 01 GGGGSGGGGS, н.

GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCA

>SEQ ID 74 линкер 01 GGGGSGGGGS, ак.

GGGGSGGGGS

>SEQ ID 75 линкер 02 GGGGSGGGGS, н.

GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCC

>SEQ ID 76 линкер 02 GGGGSGGGGS, ак.

GGGGSGGGGS

>SEQ ID 77 линкер GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS, н.

GGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCA

>SEQ ID 78 линкер GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS, ак.

GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS

>SEQ ID 79 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), тяжелая цепь, н.

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTAGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTTTGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTTCCAGGAAACAAGCTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTATAGTGGTAACACTAGGTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGCGACACATCCAAGAACCAATTCTTCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTATTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGTAACGGCGGGACGCGGGTTTCCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAACTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGTATTTATGTTGGTAGTAGTGGTGACACTTACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGATAGTAGTAGTTATTATATGTTTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGATACCTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTTTACGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCGGTTACTATACTAGTAGTGCTGATACGAGGGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 80 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), тяжелая цепь, ак.

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSDVQLQESGPSLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDFAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGNTRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTIEDTATYYCVTAGRGFPYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSQSLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSNYWICWVRQAPGKGLEWIACIYVGSSGDTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSSYYMFNLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASEDIDTYLAWYQQKPGKAPKLLIFYASDLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGGYYTSSADTRGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 81 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), легкая цепь, н.

GACATCCTGATGACCCAATCTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCAGCATCACTTGCCATTCAAGTCAGGACATTAACAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAGACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAACCAACTTGGACGATGAAGTTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAGCCGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAATCTGAAGATTTTGCAGACTATTACTGTGTACAGTATGCTCAGTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 82 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), легкая цепь, ак.

DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHSSQDINSNIGWLQQRPGKSFKGLIYHGTNLDDEVPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYCVQYAQFPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 83 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), тяжелая цепь, н.

GACATCCTGATGACCCAATCTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCAGCATCACTTGCCATTCAAGTCAGGACATTAACAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAGACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAACCAACTTGGACGATGAAGTTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAGCCGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAATCTGAAGATTTTGCAGACTATTACTGTGTACAGTATGCTCAGTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTAGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTTTGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTTCCAGGAAACAAGCTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTATAGTGGTAACACTAGGTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGCGACACATCCAAGAACCAATTCTTCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTATTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGTAACGGCGGGACGCGGGTTTCCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAACTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGTATTTATGTTGGTAGTAGTGGTGACACTTACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGATAGTAGTAGTTATTATATGTTTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGATACCTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTTTACGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCGGTTACTATACTAGTAGTGCTGATACGAGGGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 84 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), тяжелая цепь, ак.

DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHSSQDINSNIGWLQQRPGKSFKGLIYHGTNLDDEVPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYCVQYAQFPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVQLQESGPSLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDFAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGNTRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTIEDTATYYCVTAGRGFPYWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSQSLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSNYWICWVRQAPGKGLEWIACIYVGSSGDTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSSYYMFNLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASEDIDTYLAWYQQKPGKAPKLLIFYASDLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGGYYTSSADTRGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 85 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), легкая цепь, н.

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 86 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv), легкая цепь, ак.

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 87 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), тяжелая цепь, н.

GACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 88 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), тяжелая цепь, ак.

DVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIK

>SEQ ID 89 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), легкая цепь, н.

GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 90 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv), легкая цепь, ак.

AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 91 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, н.

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACCGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGGTCCGGAGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGGTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 92 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, ак.

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSTGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 93 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, н.

GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 94 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, ак.

AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 95 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, н.

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACCGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGAAGTGGTGGTGGCGGCTCTGGAGGCGGCGGATCTGCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGGTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 96 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, ак.

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSTGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSAYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 97 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, н.

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 98 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, ак.

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 99 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, н.

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 100 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, ак.

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSTGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 101 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, н.

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 102 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, ак.

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 103 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, н.

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAGAAACCAGGAGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTAGCAGTTCATGGATCGGCTGGGTGCGCCAGGCACCTGGGAAAGGCCTGGAATGGATGGGGATCATCTATCCTGATGACTCTGATACCAGATACAGTCCATCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGGACTGCCTACCTGCAGTGGAGTAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCTATGTATTACTGTGCGAGACATGTTACTATGATTTGGGGAGTTATTATTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 104 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, ак.

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSSSWIGWVRQAPGKGLEWMGIIYPDDSDTRYSPSFQGQVTISADKSIRTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVTMIWGVIIDFWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 105 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, н.

GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 106 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, ак.

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 107 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, н.

GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAGAAACCAGGAGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTAGCAGTTCATGGATCGGCTGGGTGCGCCAGGCACCTGGGAAAGGCCTGGAATGGATGGGGATCATCTATCCTGATGACTCTGATACCAGATACAGTCCATCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGGACTGCCTACCTGCAGTGGAGTAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCTATGTATTACTGTGCGAGACATGTTACTATGATTTGGGGAGTTATTATTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 108 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), тяжелая цепь, ак.

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSSSWIGWVRQAPGKGLEWMGIIYPDDSDTRYSPSFQGQVTISADKSIRTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVTMIWGVIIDFWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

SEQ ID 109 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, н.

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

SEQ ID 110 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv), легкая цепь, ак.

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> SICHUAN BAILI PHARMACEUTICAL CO. LTD.

<120> БЕЛКИ УПРАВЛЕНИЯ, НАВИГАЦИИ И КОНТРОЛЯ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

И ПРИМЕНЕНИЯ

<130> SIBA103PCT

<150> US62648880

<151> 2018-03-27

<150> US62648888

<151> 2018-03-27

<160> 110

<170> PatentIn версии 3.5

<210> 1

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 1

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt accaatgcaa tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcggagtc attactggtc gtgatatcac atactacgcg 180

agctgggcga aaggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgcg cgacggtgga 300

tcatctgcta ttactagtaa caacatttgg ggccaaggaa ctctggtcac cgtttcttca 360

<210> 2

<211> 120

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 2

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Thr Asn

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn Ile Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 3

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 3

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336

<210> 4

<211> 112

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 4

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 5

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 5

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggaat cgacctcagt agcaatgcaa tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcggagtc attactggtc gtgatatcac atactacgcg 180

agctgggcga aaggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgcg cgacggtgga 300

tcatctgcta ttaatagtaa gaacatttgg ggccaaggaa ctctggtcac cgtttcttca 360

<210> 6

<211> 120

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 6

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Leu Ser Ser Asn

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Asn Ser Lys Asn Ile Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 7

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 7

gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aatgctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336

<210> 8

<211> 112

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 8

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 9

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 9

cagtcggtgg aggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg gggggtccct gagactctcc 60

tgtacagcct ctggaatcga ccttaatacc tacgacatga tctgggtccg ccaggctcca 120

ggcaaggggc tagagtgggt tggaatcatt acttatagtg gtagtagata ctacgcgaac 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa gacaatacca agaacacggt gtatctgcaa 240

atgaacagcc tgagagctga ggacacggct gtgtattact gtgccagaga ttatatgagt 300

ggttcccact tgtggggcca gggaaccctg gtcaccgtct ctagt 345

<210> 10

<211> 115

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 10

Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Asp Leu Asn Thr Tyr Asp

20 25 30

Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

35 40 45

Ile Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln

65 70 75 80

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Asp Tyr Met Ser Gly Ser His Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 11

<211> 330

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 11

gcctatgata tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaagtgtc aggccagtga ggacatttat agcttcttgg cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatccattct gcatcctctc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag ggttatggta aaaataatgt tgataatgct 300

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa 330

<210> 12

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 12

Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

His Ser Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Lys Asn Asn

85 90 95

Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 13

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 13

cagtcgctgg tggagtctgg gggaggcttg gtacagcctg gggggtccct gagactctcc 60

tgtgcagcct ctggattctc cttcagtagc aactactgga tatgctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcgcatgc atttatgttg gtagtagtgg tgacacttac 180

tacgcgagct ccgcgaaagg ccggttcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg 240

tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggccg tatattactg tgcgagagat 300

agtagtagtt attatatgtt taacttgtgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360

<210> 14

<211> 120

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 14

Gln Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Ala Cys Ile Tyr Val Gly Ser Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser

50 55 60

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

65 70 75 80

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Met Phe Asn Leu Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 15

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 15

gcccttgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aggccagtga ggacattgat acctatttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatcttttat gcatccgatc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc ggttactata ctagtagtgc tgatacgagg 300

ggtgctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336

<210> 16

<211> 112

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 16

Ala Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Asp Thr Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Phe Tyr Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ala Asp Thr Arg Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 17

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 17

cggtcgctgg tggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg gggggtccct gagactctcc 60

tgtacagcct ctggattcac catcagtagc taccacatgc agtgggtccg ccaggctcca 120

gggaaggggc tggagtacat cggaaccatt agtagtggtg gtaatgtata ctacgcgagc 180

tccgcgagag gcagattcac catctccaga ccctcgtcca agaacacggt ggatcttcaa 240

atgaacagcc tgagagccga ggacacggct gtgtattact gtgcgagaga ctctggttat 300

agtgatccta tgtggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cgagc 345

<210> 18

<211> 115

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 18

Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr His

20 25 30

Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly

35 40 45

Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Arg Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln

65 70 75 80

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Asp Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 19

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 19

gacgttgtga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc aggccagtca gaacattagg acttacttat cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcagccaatc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcga cctggagcct 240

ggcgatgctg caacttacta ttgtcagtct acctatcttg gtactgatta tgttggcggt 300

gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaa 333

<210> 20

<211> 111

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 20

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Arg Thr Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ala Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Pro

65 70 75 80

Gly Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp

85 90 95

Tyr Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 21

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 21

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggaat cgacttcagt aggagatact acatgtgctg ggtccgccag 120

gctccaggga aggggctgga gtggatcgca tgcatatata ctggtagccg cgatactcct 180

cactacgcga gctccgcgaa aggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccgtatatta ctgtgcgaga 300

gaaggtagcc tgtggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cgagc 345

<210> 22

<211> 115

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 22

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Phe Ser Arg Arg

20 25 30

Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Arg Asp Thr Pro His Tyr Ala Ser

50 55 60

Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 23

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 23

gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat agtaactggt tctcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag cccctaagct cctgatctat tctgcatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gaattcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgatgatt ttgcaactta ttactgcgca ggcggttaca atactgttat tgatactttt 300

gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaa 333

<210> 24

<211> 111

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 24

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn

20 25 30

Trp Phe Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asn Thr Val

85 90 95

Ile Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 25

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 25

cagtcgctgg tggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg gggggtccct gagactctcc 60

tgtactgcct ctggattctc cctcagtagg tactacatga cctgggtccg ccaggctcca 120

gggaaggggc tggagtggat cggaaccatt tatactagtg gtagtacatg gtacgcgagc 180

tggacaaaag gcagattcac catctccaaa gacaatacca agaacacggt ggatcttcaa 240

atgaacagcc tgagagccga ggacacggct gtgtattact gtgcgagatc ctattatggc 300

ggtgataaga ctggtttagg catctggggc cagggaactc tggttaccgt ctcttca 357

<210> 26

<211> 119

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 26

Gln Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr Tyr

20 25 30

Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Thr Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Thr Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln

65 70 75 80

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Ser Tyr Tyr Gly Gly Asp Lys Thr Gly Leu Gly Ile Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 27

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 27

gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc aggccagtca gagcattgat agttggttat cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatcag gcatccactc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaatct gcttatggtg ttagtggtac tagtagttat 300

ttatatactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaa 339

<210> 28

<211> 113

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 28

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asp Ser Trp

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gln Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Tyr Gly Val Ser Gly

85 90 95

Thr Ser Ser Tyr Leu Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 29

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 29

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt cgctaccaca tgacttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcggacat atttatgtta ataatgatga cacagactac 180

gcgagctccg cgaaaggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccacct atttctgtgc gagattggat 300

gttggtggtg gtggtgctta tattggggac atctggggcc agggaactct ggttaccgtc 360

tcttca 366

<210> 30

<211> 122

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 30

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Arg Tyr

20 25 30

His Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly His Ile Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr Asp Tyr Ala Ser Ser Ala

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala Tyr Ile Gly Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 31

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 31

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat aacaacaacg acttagcctg gtatcagcag 120

aaaccaggga aagttcctaa gctcctgatc tattatgctt ccactctggc atctggggtc 180

ccatctcggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 240

cagcctgaag atgttgcaac ttattactgt gcaggcggtt atgatacgga tggtcttgat 300

acgtttgctt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaa 339

<210> 32

<211> 113

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 32

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn

20 25 30

Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

65 70 75 80

Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asp Thr

85 90 95

Asp Gly Leu Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 33

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 33

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtactg cctctggatt ctccctcagt agctatgcaa tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaggg ggctggagtg gatcggaatc atttatgcta gtggtagcac atactacgcg 180

agctcggcga aaggcagatt caccatctcc aaagacaata ccaagaacac ggtggatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aatttatgac 300

ggcatggacc tctggggcca gggaactctg gttaccgtct cttca 345

<210> 34

<211> 115

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 34

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Ala Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Asp Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Ile Tyr Asp Gly Met Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 35

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 35

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aggccagtca gaacatttac agctacttat cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagttc ctaagcgcct gatctatctg gcatctactc tggcatctgg ggtcccatct 180

cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat tacactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagatgttg caacttatta ctgtcaaagc aattataacg gtaattatgg tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa a 321

<210> 36

<211> 107

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 36

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ser Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Asn Tyr Asn Gly Asn Tyr

85 90 95

Gly Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 37

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 37

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt ctccctcaat aactactgga tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcggaacc attagtagtg gtgcgtatac atggttcgcc 180

acctgggcga caggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag atattcttct 300

actactgatt ggacctactt taacatctgg ggccagggaa ctctggttac cgtctcttca 360

<210> 38

<211> 120

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 38

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Thr Ile Ser Ser Gly Ala Tyr Thr Trp Phe Ala Thr Trp Ala Thr

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Tyr Ser Ser Thr Thr Asp Trp Thr Tyr Phe Asn Ile Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 39

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 39

gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc aggccagtca gagcattaat aactacttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg gcatccactc tggaatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaagc tataatggtg ttggtaggac tgctttcggc 300

ggagggacca aggtggagat caaa 324

<210> 40

<211> 108

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 40

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asn Gly Val Gly Arg

85 90 95

Thr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 41

<211> 354

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 41

gaggtgaagc tggatgagac tggaggaggc ttggtgcaac ctgggaggcc catgaaactc 60

tcctgtgttg cctctggatt cacttttagt gactactgga tgaactgggt ccgccagtct 120

ccagagaaag gactggagtg ggtagcacaa attagaaaca aaccttataa ttatgaaaca 180

tattattcag attctgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc caaaagtagt 240

gtctacctgc aaatgaacaa cttaagagtt gaagacatgg gtatctatta ctgtacgggt 300

tcttactatg gtatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctca 354

<210> 42

<211> 118

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 42

Glu Val Lys Leu Asp Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Pro Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Gln Ile Arg Asn Lys Pro Tyr Asn Tyr Glu Thr Tyr Tyr Ser Asp

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Val Glu Asp Met Gly Ile Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Gly Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Ser Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 43

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 43

gatgtcgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60

atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacagtaatg gaaacaccta tttacgttgg 120

tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag gtcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180

tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240

agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttccg 300

tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336

<210> 44

<211> 112

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 44

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Arg Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser

85 90 95

Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 45

<211> 987

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 45

gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaagc cgcgggggca 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcgcggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggt 987

<210> 46

<211> 329

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 46

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325

<210> 47

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 47

cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg t 321

<210> 48

<211> 107

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 48

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 49

<211> 3681

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 49

gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat agtaactggt tctcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag cccctaagct cctgatctat tctgcatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gaattcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgatgatt ttgcaactta ttactgcgca ggcggttaca atactgttat tgatactttt 300

gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaaggcggtg gcggtagtgg gggaggcggt 360

tctggcggcg gagggtccgg cggtggagga tcagaggtgc agctgttgga gtctggggga 420

ggcttggtac agcctggggg gtccctgaga ctctcctgtg cagcctctgg aatcgacttc 480

agtaggagat actacatgtg ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

gcatgcatat atactggtag ccgcgatact cctcactacg cgagctccgc gaaaggccgg 600

ttcaccatct ccagagacaa ttccaagaac acgctgtatc tgcaaatgaa cagcctgaga 660

gccgaggaca cggccgtata ttactgtgcg agagaaggta gcctgtgggg ccagggaacc 720

ctggtcaccg tctcgagcgg cggtggaggg tccggcggtg gtggatccca gtcggtggag 780

gagtctgggg gaggcttggt ccagcctggg gggtccctga gactctcctg tacagcctct 840

ggaatcgacc ttaataccta cgacatgatc tgggtccgcc aggctccagg caaggggcta 900

gagtgggttg gaatcattac ttatagtggt agtagatact acgcgaactg ggcgaaaggc 960

cgattcacca tctccaaaga caataccaag aacacggtgt atctgcaaat gaacagcctg 1020

agagctgagg acacggctgt gtattactgt gccagagatt atatgagtgg ttcccacttg 1080

tggggccagg gaaccctggt caccgtctct agtgctagca ccaagggccc atcggtcttc 1140

cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1200

aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1260

gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1320

accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1380

agcaacacca aggtggacaa gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 1440

ccaccgtgcc cagcacctga agccgcgggg gcaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1500

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1560

agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1620

gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1680

accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcgcggt ctccaacaaa 1740

gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1800

caggtgtata ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1860

tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1920

ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1980

tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 2040

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 2100

ggcggtggag ggtccggcgg tggtggatcc gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc 2160

ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt 2220

cgctaccaca tgacttgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg gatcggacat 2280

atttatgtta ataatgatga cacagactac gcgagctccg cgaaaggccg gttcaccatc 2340

tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac 2400

acggccacct atttctgtgc gagattggat gttggtggtg gtggtgctta tattggggac 2460

atctggggcc agggaactct ggttaccgtc tcttcaggcg gtggcggtag tgggggaggc 2520

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagaca tccagatgac ccagtctcca 2580

tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga gtcaccatca cttgccagtc cagtcagagt 2640

gtttataaca acaacgactt agcctggtat cagcagaaac cagggaaagt tcctaagctc 2700

ctgatctatt atgcttccac tctggcatct ggggtcccat ctcggttcag tggcagtgga 2760

tctgggacag atttcactct caccatcagc agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat 2820

tactgtgcag gcggttatga tacggatggt cttgatacgt ttgctttcgg cggagggacc 2880

aaggtggaga tcaaaggcgg tggagggtcc ggcggtggtg gatccgaggt gcagctggtg 2940

gagtctgggg gaggcttggt ccagcctggg gggtccctga gactctcctg tgcagcctct 3000

ggattcacca tcagtaccaa tgcaatgagc tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg 3060

gagtggatcg gagtcattac tggtcgtgat atcacatact acgcgagctg ggcgaaaggc 3120

agattcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt atcttcaaat gaacagcctg 3180

agagccgagg acacggctgt gtattactgt gcgcgcgacg gtggatcatc tgctattact 3240

agtaacaaca tttggggcca aggaactctg gtcaccgttt cttcaggcgg tggcggtagt 3300

gggggaggcg gttctggcgg cggagggtcc ggcggtggag gatcagacgt cgtgatgacc 3360

cagtctcctt ccaccctgtc tgcatctgta ggagacagag tcaccatcaa ttgccaagcc 3420

agtgagagca ttagcagttg gttagcctgg tatcagcaga aaccagggaa agcccctaag 3480

ctcctgatct atgaagcatc caaactggca tctggggtcc catcaaggtt cagcggcagt 3540

ggatctggga cagagttcac tctcaccatc agcagcctgc agcctgatga ttttgcaact 3600

tattactgcc aaggctattt ttattttatt agtcgtactt atgtaaattc tttcggcgga 3660

gggaccaagg tggagatcaa a 3681

<210> 50

<211> 1227

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 50

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn

20 25 30

Trp Phe Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asn Thr Val

85 90 95

Ile Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly

100 105 110

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

130 135 140

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Phe

145 150 155 160

Ser Arg Arg Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Arg Asp Thr Pro His

180 185 190

Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

195 200 205

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

210 215 220

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr

225 230 235 240

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

245 250 255

Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

260 265 270

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Asp Leu Asn Thr Tyr Asp

275 280 285

Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

290 295 300

Ile Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

305 310 315 320

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln

325 330 335

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

340 345 350

Asp Tyr Met Ser Gly Ser His Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

355 360 365

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

370 375 380

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

385 390 395 400

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

405 410 415

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

420 425 430

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

435 440 445

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

450 455 460

Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

465 470 475 480

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu

485 490 495

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

500 505 510

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

515 520 525

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

530 535 540

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

545 550 555 560

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala

565 570 575

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

580 585 590

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

595 600 605

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

610 615 620

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

625 630 635 640

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

645 650 655

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

660 665 670

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

675 680 685

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly

690 695 700

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly

705 710 715 720

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly

725 730 735

Phe Thr Ile Ser Arg Tyr His Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

740 745 750

Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr

755 760 765

Asp Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn

770 775 780

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

785 790 795 800

Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Leu Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala

805 810 815

Tyr Ile Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

820 825 830

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

835 840 845

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser

850 855 860

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser

865 870 875 880

Val Tyr Asn Asn Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

885 890 895

Val Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val

900 905 910

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

915 920 925

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly

930 935 940

Gly Tyr Asp Thr Asp Gly Leu Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr

945 950 955 960

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

965 970 975

Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

980 985 990

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Thr Asn Ala

995 1000 1005

Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

1010 1015 1020

Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala

1025 1030 1035

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

1040 1045 1050

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

1055 1060 1065

Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

1070 1075 1080

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

1085 1090 1095

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala

1115 1120 1125

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser

1130 1135 1140

Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

1145 1150 1155

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val

1160 1165 1170

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu

1175 1180 1185

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

1190 1195 1200

Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe

1205 1210 1215

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 51

<211> 651

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 51

gcctatgata tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaagtgtc aggccagtga ggacatttat agcttcttgg cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatccattct gcatcctctc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag ggttatggta aaaataatgt tgataatgct 300

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 52

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 52

Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

His Ser Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Lys Asn Asn

85 90 95

Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 53

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 53

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt accaatgcaa tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcggagtc attactggtc gtgatatcac atactacgcg 180

agctgggcga aaggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agacggtggt 300

tcttctgcta ttactagtaa caacatttgg ggccagggaa ccctggtcac cgtgtcgaca 360

<210> 54

<211> 120

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 54

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Thr Asn

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn Ile Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Thr

115 120

<210> 55

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 55

cggtcgctgg tggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg gggggtccct gagactctcc 60

tgtacagcct ctggattcac catcagtagc taccacatgc agtgggtccg ccaggctcca 120

gggaaggggc tggagtacat cggaaccatt agtagtggtg gtaatgtata ctacgcaagc 180

tccgctagag gcagattcac catctccaga ccctcgtcca agaacacggt ggatcttcaa 240

atgaacagcc tgagagccga ggacacggct gtgtattact gtgcgagaga ctctggttat 300

agtgatccta tgtggggcca gggaaccctg gtcaccgtgt cgaca 345

<210> 56

<211> 115

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 56

Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr His

20 25 30

Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly

35 40 45

Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Arg Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln

65 70 75 80

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Asp Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Thr

115

<210> 57

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 57

cagtcggtgg aggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg gggggtccct gagactctcc 60

tgtaccgcct ctggaatcga ccttaatacc tacgacatga tctgggtccg ccaggctcca 120

ggcaaggggc tagagtgggt tggaatcatt acttatagtg gtagtagata ctacgcgaac 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa gacaatacca agaacacggt gtatctgcaa 240

atgaacagcc tgagagctga ggacacggct gtgtattact gtgcgagaga ttatatgagt 300

ggttcccact tgtggggcca gggaaccctg gtcaccgtgt cgaca 345

<210> 58

<211> 115

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 58

Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Asp Leu Asn Thr Tyr Asp

20 25 30

Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

35 40 45

Ile Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln

65 70 75 80

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Asp Tyr Met Ser Gly Ser His Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Thr

115

<210> 59

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 59

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt ctccttcagt agcgggtacg acatgtgctg ggtccgccag 120

gctccaggga aggggctgga gtggatcgca tgcattgctg ctggtagtgc tggtatcact 180

tacgacgcga actgggcgaa aggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccgtatatta ctgtgcgaga 300

tcggcgtttt cgttcgacta cgccatggac ctctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360

tcgagc 366

<210> 60

<211> 122

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 60

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly

20 25 30

Tyr Asp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Ala Cys Ile Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Asp Ala Asn

50 55 60

Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Phe Ser Phe Asp Tyr Ala Met Asp Leu Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 61

<211> 330

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 61

gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc aggccagtca gagcattagt tcccacttaa actggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcatccactc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaacag ggttatagtt ggggtaatgt tgataatgtt 300

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa 330

<210> 62

<211> 110

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 62

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Trp Gly Asn

85 90 95

Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 63

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 63

gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaagaaac caggagagtc tctgaagatc 60

tcctgtaagg gttctggata cagctttagc agttcatgga tcggctgggt gcgccaggca 120

cctgggaaag gcctggaatg gatggggatc atctatcctg atgactctga taccagatac 180

agtccatcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag gactgcctac 240

ctgcagtgga gtagcctgaa ggcctcggac accgctatgt attactgtgc gagacatgtt 300

actatgattt ggggagttat tattgacttc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360

tca 363

<210> 64

<211> 121

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 64

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Ser

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Val Thr Met Ile Trp Gly Val Ile Ile Asp Phe Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 65

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 65

gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa a 321

<210> 66

<211> 107

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 66

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 67

<211> 348

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 67

gatgtgcagc ttcaggagtc gggacctagc ctggtgaaac cttctcagtc tctgtccctc 60

acctgcactg tcactggcta ctcaatcacc agtgattttg cctggaactg gattcggcag 120

tttccaggaa acaagctgga gtggatgggc tacataagtt atagtggtaa cactaggtac 180

aacccatctc tcaaaagtcg aatctctatc actcgcgaca catccaagaa ccaattcttc 240

ctgcagttga actctgtgac tattgaggac acagccacat attactgtgt aacggcggga 300

cgcgggtttc cttattgggg ccaagggact ctggtcactg tctctgca 348

<210> 68

<211> 116

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 68

Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp

20 25 30

Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ile Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Thr Ala Gly Arg Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ala

115

<210> 69

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 69

gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60

atcacttgcc attcaagtca ggacattaac agtaatatag ggtggttgca gcagagacca 120

gggaaatcat ttaagggcct gatctatcat ggaaccaact tggacgatga agttccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tggagccgat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240

gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgctcagt ttccgtggac gttcggtgga 300

ggcaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 70

<211> 107

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 70

Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn

20 25 30

Ile Gly Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile

35 40 45

Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Glu Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 71

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 71

ggcggtggag ggtccggcgg tggtggctcc gga 33

<210> 72

<211> 11

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 72

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10

<210> 73

<211> 30

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 73

ggcggtggag ggtccggcgg tggtggatca 30

<210> 74

<211> 10

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 74

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 75

<211> 30

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 75

ggcggtggag ggtccggcgg tggtggatcc 30

<210> 76

<211> 10

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 76

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 77

<211> 60

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 77

ggcggtggcg gtagtggggg aggcggttct ggcggcggag ggtccggcgg tggaggatca 60

<210> 78

<211> 20

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 78

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 79

<211> 3693

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 79

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggcggtag tgggggaggc 360

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagagg tgcagctggt ggagtctggg 420

ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480

atcagtacca atgcaatgag ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

ggagtcatta ctggtcgtga tatcacatac tacgcgagct gggcgaaagg cagattcacc 600

atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag 660

gacacggctg tgtattactg tgcgcgcgac ggtggatcat ctgctattac tagtaacaac 720

atttggggcc aaggaactct ggtcaccgtt tcttcaggcg gtggagggtc cggcggtggt 780

ggatccgatg tgcagcttca ggagtcggga cctagcctgg tgaaaccttc tcagtctctg 840

tccctcacct gcactgtcac tggctactca atcaccagtg attttgcctg gaactggatt 900

cggcagtttc caggaaacaa gctggagtgg atgggctaca taagttatag tggtaacact 960

aggtacaacc catctctcaa aagtcgaatc tctatcactc gcgacacatc caagaaccaa 1020

ttcttcctgc agttgaactc tgtgactatt gaggacacag ccacatatta ctgtgtaacg 1080

gcgggacgcg ggtttcctta ttggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgcagctagc 1140

accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 1200

gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 1260

tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 1320

tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 1380

tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gcccaaatct 1440

tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aagccgcggg ggcaccgtca 1500

gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 1560

acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 1620

gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 1680

taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1740

aagtgcgcgg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1800

aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1860

aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1920

gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1980

tccgacggct ccttcttcct ctatagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 2040

gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 2100

agcctctccc tgtctccggg tggcggtgga gggtccggcg gtggtggatc cgaggtgcag 2160

ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca 2220

gcctctggat tctccttcag tagcgggtac gacatgtgct gggtccgcca ggctccaggg 2280

aaggggctgg agtggatcgc atgcattgct gctggtagtg ctggtatcac ttacgacgcg 2340

aactgggcga aaggccggtt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 2400

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag atcggcgttt 2460

tcgttcgact acgccatgga cctctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagcggc 2520

ggtggcggta gtgggggagg cggttctggc ggcggagggt ccggcggtgg aggatcagac 2580

atccagatga cccagtctcc ttccaccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 2640

acttgccagg ccagtcagag cattagttcc cacttaaact ggtatcagca gaaaccaggg 2700

aaagccccta agctcctgat ctataaggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 2760

ttcagcggca gtggatctgg gacagaattt actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 2820

gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagttggg gtaatgttga taatgttttc 2880

ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaaggc ggtggagggt ccggcggtgg tggatcccag 2940

tcgctggtgg agtctggggg aggcttggta cagcctgggg ggtccctgag actctcctgt 3000

gcagcctctg gattctcctt cagtagcaac tactggatat gctgggtccg ccaggctcca 3060

gggaaggggc tggagtggat cgcatgtatt tatgttggta gtagtggtga cacttactac 3120

gcgagctccg cgaaaggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 3180

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagagatagt 3240

agtagttatt atatgtttaa cttgtggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcttcaggc 3300

ggtggcggta gtgggggagg cggttctggc ggcggagggt ccggcggtgg aggatcagcc 3360

cttgtgatga cccagtctcc ttccaccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 3420

aattgccagg ccagtgagga cattgatacc tatttagcct ggtatcagca gaaaccaggg 3480

aaagccccta agctcctgat cttttacgca tccgatctgg catctggggt cccatcaagg 3540

ttcagcggca gtggatctgg gacagaattt actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 3600

gattttgcaa cttattactg ccaaggcggt tactatacta gtagtgctga tacgaggggt 3660

gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaa 3693

<210> 80

<211> 1231

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 80

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

130 135 140

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr

145 150 155 160

Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala

180 185 190

Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

195 200 205

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

225 230 235 240

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

245 250 255

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser

260 265 270

Leu Val Lys Pro Ser Gln Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly

275 280 285

Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro

290 295 300

Gly Asn Lys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr

305 310 315 320

Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr

325 330 335

Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ile Glu Asp

340 345 350

Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Thr Ala Gly Arg Gly Phe Pro Tyr Trp

355 360 365

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

385 390 395 400

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

405 410 415

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

420 425 430

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

435 440 445

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

450 455 460

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser

465 470 475 480

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala

485 490 495

Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

500 505 510

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

515 520 525

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

530 535 540

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

545 550 555 560

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

565 570 575

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

580 585 590

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

595 600 605

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

610 615 620

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

625 630 635 640

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

645 650 655

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

660 665 670

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

675 680 685

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

690 695 700

Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln

705 710 715 720

Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

725 730 735

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Asp Met

740 745 750

Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala Cys

755 760 765

Ile Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Asp Ala Asn Trp Ala Lys

770 775 780

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

785 790 795 800

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

805 810 815

Arg Ser Ala Phe Ser Phe Asp Tyr Ala Met Asp Leu Trp Gly Gln Gly

820 825 830

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

835 840 845

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr

850 855 860

Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile

865 870 875 880

Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln

885 890 895

Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr

900 905 910

Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

915 920 925

Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr

930 935 940

Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Trp Gly Asn Val Asp Asn Val Phe

945 950 955 960

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

965 970 975

Gly Gly Ser Gln Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

980 985 990

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser

995 1000 1005

Ser Asn Tyr Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

1010 1015 1020

Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Tyr Val Gly Ser Ser Gly Asp Thr

1025 1030 1035

Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp

1040 1045 1050

Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala

1055 1060 1065

Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Ser Ser Tyr

1070 1075 1080

Tyr Met Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

1085 1090 1095

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser

1115 1120 1125

Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln

1130 1135 1140

Ala Ser Glu Asp Ile Asp Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys

1145 1150 1155

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Ala Ser Asp Leu

1160 1165 1170

Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

1175 1180 1185

Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala

1190 1195 1200

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Thr Ser Ser Ala Asp Thr

1205 1210 1215

Arg Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225 1230

<210> 81

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 81

gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60

atcacttgcc attcaagtca ggacattaac agtaatatag ggtggttgca gcagagacca 120

gggaaatcat ttaagggcct gatctatcat ggaaccaact tggacgatga agttccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tggagccgat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240

gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgctcagt ttccgtggac gttcggtgga 300

ggcaccaagc tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 82

<211> 214

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 82

Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn

20 25 30

Ile Gly Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile

35 40 45

Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Glu Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 83

<211> 3678

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 83

gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60

atcacttgcc attcaagtca ggacattaac agtaatatag ggtggttgca gcagagacca 120

gggaaatcat ttaagggcct gatctatcat ggaaccaact tggacgatga agttccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tggagccgat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240

gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgctcagt ttccgtggac gttcggtgga 300

ggcaccaagc tggaaatcaa aggcggtggc ggtagtgggg gaggcggttc tggcggcgga 360

gggtccggcg gtggaggatc agatgtgcag cttcaggagt cgggacctag cctggtgaaa 420

ccttctcagt ctctgtccct cacctgcact gtcactggct actcaatcac cagtgatttt 480

gcctggaact ggattcggca gtttccagga aacaagctgg agtggatggg ctacataagt 540

tatagtggta acactaggta caacccatct ctcaaaagtc gaatctctat cactcgcgac 600

acatccaaga accaattctt cctgcagttg aactctgtga ctattgagga cacagccaca 660

tattactgtg taacggcggg acgcgggttt ccttattggg gccaagggac tctggtcact 720

gtctctgcag gcggtggagg gtccggcggt ggtggatccg aggtgcagct ggtggagtct 780

gggggaggct tggtccagcc tggggggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 840

accatcagta ccaatgcaat gagctgggtc cgccaggctc cagggaaggg gctggagtgg 900

atcggagtca ttactggtcg tgatatcaca tactacgcga gctgggcgaa aggcagattc 960

accatctcca gagacaattc caagaacacg ctgtatcttc aaatgaacag cctgagagcc 1020

gaggacacgg ctgtgtatta ctgtgcgcgc gacggtggat catctgctat tactagtaac 1080

aacatttggg gccaaggaac tctggtcacc gtttcttcag ctagcaccaa gggcccatcg 1140

gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 1200

ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 1260

agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 1320

gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 1380

aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga gttgagccca aatcttgtga caaaactcac 1440

acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc gcgggggcac cgtcagtctt cctcttcccc 1500

ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1560

gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 1620

cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1680

gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg cgcggtctcc 1740

aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1800

gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 1860

ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1920

gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1980

ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 2040

tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 2100

ccgggtggcg gtggagggtc cggcggtggt ggatccgagg tgcagctgtt ggagtctggg 2160

ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattctcc 2220

ttcagtagcg ggtacgacat gtgctgggtc cgccaggctc cagggaaggg gctggagtgg 2280

atcgcatgca ttgctgctgg tagtgctggt atcacttacg acgcgaactg ggcgaaaggc 2340

cggttcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt atctgcaaat gaacagcctg 2400

agagccgagg acacggccgt atattactgt gcgagatcgg cgttttcgtt cgactacgcc 2460

atggacctct ggggccaggg aaccctggtc accgtctcga gcggcggtgg cggtagtggg 2520

ggaggcggtt ctggcggcgg agggtccggc ggtggaggat cagacatcca gatgacccag 2580

tctccttcca ccctgtctgc atctgtagga gacagagtca ccatcacttg ccaggccagt 2640

cagagcatta gttcccactt aaactggtat cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc 2700

ctgatctata aggcatccac tctggcatct ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga 2760

tctgggacag aatttactct caccatcagc agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat 2820

tactgccaac agggttatag ttggggtaat gttgataatg ttttcggcgg agggaccaag 2880

gtggagatca aaggcggtgg agggtccggc ggtggtggat cccagtcgct ggtggagtct 2940

gggggaggct tggtacagcc tggggggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 3000

tccttcagta gcaactactg gatatgctgg gtccgccagg ctccagggaa ggggctggag 3060

tggatcgcat gtatttatgt tggtagtagt ggtgacactt actacgcgag ctccgcgaaa 3120

ggccggttca ccatctccag agacaattcc aagaacacgc tgtatctgca aatgaacagc 3180

ctgagagccg aggacacggc cgtatattac tgtgcgagag atagtagtag ttattatatg 3240

tttaacttgt ggggccaggg aaccctggtc accgtctctt caggcggtgg cggtagtggg 3300

ggaggcggtt ctggcggcgg agggtccggc ggtggaggat cagcccttgt gatgacccag 3360

tctccttcca ccctgtctgc atctgtagga gacagagtca ccatcaattg ccaggccagt 3420

gaggacattg atacctattt agcctggtat cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc 3480

ctgatctttt acgcatccga tctggcatct ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga 3540

tctgggacag aatttactct caccatcagc agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat 3600

tactgccaag gcggttacta tactagtagt gctgatacga ggggtgcttt cggcggaggg 3660

accaaggtgg agatcaaa 3678

<210> 84

<211> 1226

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 84

Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn

20 25 30

Ile Gly Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile

35 40 45

Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Glu Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp

115 120 125

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln Ser

130 135 140

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Phe

145 150 155 160

Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp Met

165 170 175

Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

180 185 190

Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu

195 200 205

Gln Leu Asn Ser Val Thr Ile Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val

210 215 220

Thr Ala Gly Arg Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

225 230 235 240

Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln

245 250 255

Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

260 265 270

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser

275 280 285

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile

290 295 300

Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe

305 310 315 320

Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn

325 330 335

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly

340 345 350

Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu

355 360 365

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

370 375 380

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

385 390 395 400

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

405 410 415

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

420 425 430

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

435 440 445

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

450 455 460

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

465 470 475 480

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val

485 490 495

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

500 505 510

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

515 520 525

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

530 535 540

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

545 550 555 560

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

565 570 575

Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

580 585 590

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

595 600 605

Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

610 615 620

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

625 630 635 640

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

645 650 655

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

660 665 670

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

675 680 685

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly

690 695 700

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly

705 710 715 720

Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala

725 730 735

Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Asp Met Cys Trp Val Arg Gln

740 745 750

Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Ala Ala Gly Ser

755 760 765

Ala Gly Ile Thr Tyr Asp Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile

770 775 780

Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu

785 790 795 800

Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Phe Ser

805 810 815

Phe Asp Tyr Ala Met Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

820 825 830

Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

835 840 845

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr

850 855 860

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser

865 870 875 880

Gln Ser Ile Ser Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

885 890 895

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val

900 905 910

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

915 920 925

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

930 935 940

Gly Tyr Ser Trp Gly Asn Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys

945 950 955 960

Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser

965 970 975

Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

980 985 990

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Asn Tyr Trp Ile

995 1000 1005

Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala

1010 1015 1020

Cys Ile Tyr Val Gly Ser Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser

1025 1030 1035

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

1040 1045 1050

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

1055 1060 1065

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Met Phe Asn Leu

1070 1075 1080

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

1085 1090 1095

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Ser Ala Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser

1115 1120 1125

Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile

1130 1135 1140

Asp Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

1145 1150 1155

Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro

1160 1165 1170

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

1175 1180 1185

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

1190 1195 1200

Gly Gly Tyr Tyr Thr Ser Ser Ala Asp Thr Arg Gly Ala Phe Gly

1205 1210 1215

Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 85

<211> 657

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 85

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgt 657

<210> 86

<211> 219

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 86

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 87

<211> 3681

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 87

gacgttgtga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc aggccagtca gaacattagg acttacttat cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcagccaatc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcga cctggagcct 240

ggcgatgctg caacttacta ttgtcagtct acctatcttg gtactgatta tgttggcggt 300

gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaaggcggtg gcggtagtgg gggaggcggt 360

tctggcggcg gagggtccgg cggtggagga tcacggtcgc tggtggagtc tgggggaggc 420

ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtacag cctctggatt caccatcagt 480

agctaccaca tgcagtgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagta catcggaacc 540

attagtagtg gtggtaatgt atactacgcg agctccgcga gaggcagatt caccatctcc 600

agaccctcgt ccaagaacac ggtggatctt caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg 660

gctgtgtatt actgtgcgag agactctggt tatagtgatc ctatgtgggg ccagggaacc 720

ctggtcaccg tctcgagcgg cggtggaggg tccggcggtg gtggatccca gtcggtggag 780

gagtctgggg gaggcttggt ccagcctggg gggtccctga gactctcctg tacagcctct 840

ggaatcgacc ttaataccta cgacatgatc tgggtccgcc aggctccagg caaggggcta 900

gagtgggttg gaatcattac ttatagtggt agtagatact acgcgaactg ggcgaaaggc 960

cgattcacca tctccaaaga caataccaag aacacggtgt atctgcaaat gaacagcctg 1020

agagctgagg acacggctgt gtattactgt gccagagatt atatgagtgg ttcccacttg 1080

tggggccagg gaaccctggt caccgtctct agtgctagca ccaagggccc atcggtcttc 1140

cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1200

aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1260

gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1320

accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1380

agcaacacca aggtggacaa gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 1440

ccaccgtgcc cagcacctga agccgcgggg gcaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1500

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1560

agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1620

gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1680

accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcgcggt ctccaacaaa 1740

gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1800

caggtgtata ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1860

tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1920

ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1980

tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 2040

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 2100

ggcggtggag ggtccggcgg tggtggatcc gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc 2160

ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt 2220

cgctaccaca tgacttgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg gatcggacat 2280

atttatgtta ataatgatga cacagactac gcgagctccg cgaaaggccg gttcaccatc 2340

tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac 2400

acggccacct atttctgtgc gagattggat gttggtggtg gtggtgctta tattggggac 2460

atctggggcc agggaactct ggttaccgtc tcttcaggcg gtggcggtag tgggggaggc 2520

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagaca tccagatgac ccagtctcca 2580

tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga gtcaccatca cttgccagtc cagtcagagt 2640

gtttataaca acaacgactt agcctggtat cagcagaaac cagggaaagt tcctaagctc 2700

ctgatctatt atgcttccac tctggcatct ggggtcccat ctcggttcag tggcagtgga 2760

tctgggacag atttcactct caccatcagc agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat 2820

tactgtgcag gcggttatga tacggatggt cttgatacgt ttgctttcgg cggagggacc 2880

aaggtggaga tcaaaggcgg tggagggtcc ggcggtggtg gatccgaggt gcagctggtg 2940

gagtctgggg gaggcttggt ccagcctggg gggtccctga gactctcctg tgcagcctct 3000

ggattcacca tcagtaccaa tgcaatgagc tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg 3060

gagtggatcg gagtcattac tggtcgtgat atcacatact acgcgagctg ggcgaaaggc 3120

agattcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt atcttcaaat gaacagcctg 3180

agagccgagg acacggctgt gtattactgt gcgcgcgacg gtggatcatc tgctattact 3240

agtaacaaca tttggggcca aggaactctg gtcaccgttt cttcaggcgg tggcggtagt 3300

gggggaggcg gttctggcgg cggagggtcc ggcggtggag gatcagacgt cgtgatgacc 3360

cagtctcctt ccaccctgtc tgcatctgta ggagacagag tcaccatcaa ttgccaagcc 3420

agtgagagca ttagcagttg gttagcctgg tatcagcaga aaccagggaa agcccctaag 3480

ctcctgatct atgaagcatc caaactggca tctggggtcc catcaaggtt cagcggcagt 3540

ggatctggga cagagttcac tctcaccatc agcagcctgc agcctgatga ttttgcaact 3600

tattactgcc aaggctattt ttattttatt agtcgtactt atgtaaattc tttcggcgga 3660

gggaccaagg tggagatcaa a 3681

<210> 88

<211> 1227

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 88

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Arg Thr Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ala Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Pro

65 70 75 80

Gly Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp

85 90 95

Tyr Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly

100 105 110

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

130 135 140

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser

145 150 155 160

Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu

165 170 175

Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala Ser Ser

180 185 190

Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys Asn Thr Val

195 200 205

Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

210 215 220

Cys Ala Arg Asp Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met Trp Gly Gln Gly Thr

225 230 235 240

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

245 250 255

Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

260 265 270

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Asp Leu Asn Thr Tyr Asp

275 280 285

Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

290 295 300

Ile Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

305 310 315 320

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln

325 330 335

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

340 345 350

Asp Tyr Met Ser Gly Ser His Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

355 360 365

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

370 375 380

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

385 390 395 400

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

405 410 415

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

420 425 430

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

435 440 445

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

450 455 460

Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

465 470 475 480

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu

485 490 495

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

500 505 510

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

515 520 525

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

530 535 540

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

545 550 555 560

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala

565 570 575

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

580 585 590

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

595 600 605

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

610 615 620

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

625 630 635 640

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

645 650 655

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

660 665 670

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

675 680 685

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly

690 695 700

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly

705 710 715 720

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly

725 730 735

Phe Thr Ile Ser Arg Tyr His Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

740 745 750

Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr

755 760 765

Asp Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn

770 775 780

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

785 790 795 800

Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Leu Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala

805 810 815

Tyr Ile Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

820 825 830

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

835 840 845

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser

850 855 860

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser

865 870 875 880

Val Tyr Asn Asn Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

885 890 895

Val Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val

900 905 910

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

915 920 925

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly

930 935 940

Gly Tyr Asp Thr Asp Gly Leu Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr

945 950 955 960

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

965 970 975

Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

980 985 990

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Thr Asn Ala

995 1000 1005

Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

1010 1015 1020

Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala

1025 1030 1035

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

1040 1045 1050

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

1055 1060 1065

Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

1070 1075 1080

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

1085 1090 1095

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala

1115 1120 1125

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser

1130 1135 1140

Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

1145 1150 1155

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val

1160 1165 1170

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu

1175 1180 1185

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

1190 1195 1200

Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe

1205 1210 1215

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 89

<211> 651

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 89

gcctatgata tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaagtgtc aggccagtga ggacatttat agcttcttgg cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatccattct gcatcctctc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag ggttatggta aaaataatgt tgataatgct 300

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 90

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 90

Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

His Ser Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Lys Asn Asn

85 90 95

Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 91

<211> 3687

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 91

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggcggtag tgggggaggc 360

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagagg tgcagctggt ggagtctggg 420

ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480

atcagtacca atgcaatgag ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

ggagtcatta ctggtcgtga tatcacatac tacgcgagct gggcgaaagg cagattcacc 600

atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag 660

gacacggctg tgtattactg tgcgagagac ggtggttctt ctgctattac tagtaacaac 720

atttggggcc agggaaccct ggtcaccgtg tcgacaggcg gtggagggtc cggcggtggt 780

ggatcccagt cggtggagga gtctggggga ggcttggtcc agcctggggg gtccctgaga 840

ctctcctgta ccgcctctgg aatcgacctt aatacctacg acatgatctg ggtccgccag 900

gctccaggca aggggctaga gtgggttgga atcattactt atagtggtag tagatactac 960

gcgaactggg cgaaaggccg attcaccatc tccaaagaca ataccaagaa cacggtgtat 1020

ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagattat 1080

atgagtggtt cccacttgtg gggccaggga accctggtca ccgtctcttc agctagcacc 1140

aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 1200

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 1260

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 1320

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 1380

aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 1440

gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgcgggggc accgtcagtc 1500

ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1560

tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1620

ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 1680

cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1740

tgcgcggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1800

gggcagcccc gagaaccaca ggtgtatacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1860

aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1920

tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1980

gacggctcct tcttcctcta tagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 2040

aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 2100

ctctccctgt ctccgggtgg cggtggaggg tccggcggtg gtgggtccgg agaggtgcag 2160

ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca 2220

gcctctggat tcaccatcag tcgctaccac atgacttggg tccgccaggc tccagggaag 2280

gggctggagt ggatcggaca tatttatgtt aataatgatg acacagacta cgcgagctcc 2340

gcgaaaggcc ggttcaccat ctccagagac aattccaaga acacgctgta tctgcaaatg 2400

aacagcctga gagccgagga cacggccacc tatttctgtg cgagattgga tgttggtggt 2460

ggtggtgctt atattgggga catctggggc cagggaactc tggttaccgt ctcttcaggc 2520

ggtggcggta gtgggggagg cggttctggc ggcggagggt ccggcggtgg aggatcagac 2580

atccagatga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 2640

acttgccagt ccagtcagag tgtttataac aacaacgact tagcctggta tcagcagaaa 2700

ccagggaaag ttcctaagct cctgatctat tatgcttcca ctctggcatc tggggtccca 2760

tctcggttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 2820

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtgca ggcggttatg atacggatgg tcttgatacg 2880

tttgctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggagggtc cggcggtggt 2940

gggtccggac ggtcgctggt ggagtctggg ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg 3000

agactctcct gtactgcctc tggattcacc atcagtagct accacatgca gtgggtccgc 3060

caggctccag ggaaggggct ggagtacatc ggaaccatta gtagtggtgg taatgtatac 3120

tacgcaagct ccgctagagg cagattcacc atctccagac cctcgtccaa gaacacggtg 3180

gatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggctg tgtattactg tgcgagagac 3240

tctggttata gtgatcctat gtggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ttcaggcggt 3300

ggcggtagtg ggggaggcgg ttctggcggc ggagggtccg gcggtggagg atcagacgtt 3360

gtgatgaccc agtctccatc ttccgtgtct gcatctgtag gagacagagt caccatcacc 3420

tgtcaggcca gtcagaacat taggacttac ttatcctggt atcagcagaa accagggaaa 3480

gcccctaagc tcctgatcta tgctgcagcc aatctggcat ctggggtccc atcaaggttc 3540

agcggcagtg gatctgggac agatttcact ctcaccatca gcgacctgga gcctggcgat 3600

gctgcaactt actattgtca gtctacctat cttggtactg attatgttgg cggtgctttc 3660

ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaa 3687

<210> 92

<211> 1229

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 92

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

130 135 140

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr

145 150 155 160

Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala

180 185 190

Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

195 200 205

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

225 230 235 240

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Thr Gly Gly Gly Gly

245 250 255

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu

260 265 270

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile

275 280 285

Asp Leu Asn Thr Tyr Asp Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

290 295 300

Gly Leu Glu Trp Val Gly Ile Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Arg Tyr Tyr

305 310 315 320

Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys

325 330 335

Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

340 345 350

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Tyr Met Ser Gly Ser His Leu Trp Gly

355 360 365

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

370 375 380

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

385 390 395 400

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

405 410 415

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

420 425 430

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

435 440 445

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

450 455 460

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

465 470 475 480

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

485 490 495

Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

500 505 510

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

515 520 525

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

530 535 540

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

545 550 555 560

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

565 570 575

Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

580 585 590

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

595 600 605

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

610 615 620

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

625 630 635 640

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

645 650 655

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

660 665 670

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

675 680 685

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

690 695 700

Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Glu Val Gln

705 710 715 720

Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

725 730 735

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Arg Tyr His Met Thr

740 745 750

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile

755 760 765

Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr Asp Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg

770 775 780

Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met

785 790 795 800

Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Leu

805 810 815

Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala Tyr Ile Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly

820 825 830

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

835 840 845

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr

850 855 860

Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile

865 870 875 880

Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Asp Leu Ala Trp

885 890 895

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala

900 905 910

Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

915 920 925

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val

930 935 940

Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asp Thr Asp Gly Leu Asp Thr

945 950 955 960

Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly

965 970 975

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly

980 985 990

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly

995 1000 1005

Phe Thr Ile Ser Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro

1010 1015 1020

Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn

1025 1030 1035

Val Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg

1040 1045 1050

Pro Ser Ser Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg

1055 1060 1065

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly Tyr

1070 1075 1080

Ser Asp Pro Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1085 1090 1095

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1100 1105 1110

Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser

1115 1120 1125

Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala

1130 1135 1140

Ser Gln Asn Ile Arg Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

1145 1150 1155

Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ala Asn Leu Ala

1160 1165 1170

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

1175 1180 1185

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Pro Gly Asp Ala Ala Thr

1190 1195 1200

Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp Tyr Val Gly Gly

1205 1210 1215

Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 93

<211> 651

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 93

gcctatgata tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaagtgtc aggccagtga ggacatttat agcttcttgg cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatccattct gcatcctctc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag ggttatggta aaaataatgt tgataatgct 300

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 94

<211> 217

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 94

Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

His Ser Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Lys Asn Asn

85 90 95

Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 95

<211> 3675

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 95

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggcggtag tgggggaggc 360

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagagg tgcagctggt ggagtctggg 420

ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480

atcagtacca atgcaatgag ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

ggagtcatta ctggtcgtga tatcacatac tacgcgagct gggcgaaagg cagattcacc 600

atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag 660

gacacggctg tgtattactg tgcgagagac ggtggttctt ctgctattac tagtaacaac 720

atttggggcc agggaaccct ggtcaccgtg tcgacaggcg gtggagggtc cggcggtggt 780

ggatccgagg tgcagctgtt ggagtctggg ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg 840

agactctcct gtgcagcctc tggattcacc atcagtcgct accacatgac ttgggtccgc 900

caggctccag ggaaggggct ggagtggatc ggacatattt atgttaataa tgatgacaca 960

gactacgcga gctccgcgaa aggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 1020

ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccacctattt ctgtgcgaga 1080

ttggatgttg gtggtggtgg tgcttatatt ggggacatct ggggccaggg aaccctggtc 1140

accgtctcga gcgctagcac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 1200

agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 1260

gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 1320

ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 1380

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1440

agagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 1500

gccgcggggg caccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 1560

tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 1620

aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 1680

gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 1740

ctgaatggca aggagtacaa gtgcgcggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 1800

aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtatac cctgccccca 1860

tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1920

cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1980

acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct atagcaagct caccgtggac 2040

aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 2100

aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tctccgggtg gcggtggagg gtccggcggt 2160

ggtggatccc agtcggtgga ggagtctggg ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg 2220

agactctcct gtaccgcctc tggaatcgac cttaatacct acgacatgat ctgggtccgc 2280

caggctccag gcaaggggct agagtgggtt ggaatcatta cttatagtgg tagtagatac 2340

tacgcgaact gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaag acaataccaa gaacacggtg 2400

tatctgcaaa tgaacagcct gagagctgag gacacggctg tgtattactg tgcgagagat 2460

tatatgagtg gttcccactt gtggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ttccggtgga 2520

ggcggttcag gcggaggtgg aagtggtggt ggcggctctg gaggcggcgg atctgcctat 2580

gatatgaccc agtctccatc ttccgtgtct gcatctgtag gagacagagt caccatcaag 2640

tgtcaggcca gtgaggacat ttatagcttc ttggcctggt atcagcagaa accagggaaa 2700

gcccctaagc tcctgatcca ttctgcatcc tctctggcat ctggggtccc atcaaggttc 2760

agcggcagtg gatctgggac agatttcact ctcaccatca gcagcctgca gcctgaagat 2820

tttgcaactt actattgtca acagggttat ggtaaaaata atgttgataa tgctttcggc 2880

ggagggacca aggtggagat caaaggcggt ggagggtccg gcggtggtgg gtccggacgg 2940

tcgctggtgg agtctggggg aggcttggtc cagcctgggg ggtccctgag actctcctgt 3000

actgcctctg gattcaccat cagtagctac cacatgcagt gggtccgcca ggctccaggg 3060

aaggggctgg agtacatcgg aaccattagt agtggtggta atgtatacta cgcaagctcc 3120

gctagaggca gattcaccat ctccagaccc tcgtccaaga acacggtgga tcttcaaatg 3180

aacagcctga gagccgagga cacggctgtg tattactgtg cgagagactc tggttatagt 3240

gatcctatgt ggggccaggg aaccctggtc accgtctctt caggcggtgg cggtagtggg 3300

ggaggcggtt ctggcggcgg agggtccggc ggtggaggat cagacgttgt gatgacccag 3360

tctccatctt ccgtgtctgc atctgtagga gacagagtca ccatcacctg tcaggccagt 3420

cagaacatta ggacttactt atcctggtat cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc 3480

ctgatctatg ctgcagccaa tctggcatct ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga 3540

tctgggacag atttcactct caccatcagc gacctggagc ctggcgatgc tgcaacttac 3600

tattgtcagt ctacctatct tggtactgat tatgttggcg gtgctttcgg cggagggacc 3660

aaggtggaga tcaaa 3675

<210> 96

<211> 1225

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 96

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

130 135 140

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr

145 150 155 160

Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala

180 185 190

Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

195 200 205

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

225 230 235 240

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Thr Gly Gly Gly Gly

245 250 255

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly

260 265 270

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly

275 280 285

Phe Thr Ile Ser Arg Tyr His Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

290 295 300

Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr

305 310 315 320

Asp Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn

325 330 335

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

340 345 350

Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Leu Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala

355 360 365

Tyr Ile Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

370 375 380

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

385 390 395 400

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

405 410 415

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

420 425 430

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

435 440 445

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

450 455 460

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

465 470 475 480

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

485 490 495

Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

500 505 510

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

515 520 525

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

530 535 540

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

545 550 555 560

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

565 570 575

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn

580 585 590

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

595 600 605

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

610 615 620

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

625 630 635 640

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

645 650 655

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

660 665 670

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

675 680 685

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

690 695 700

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

705 710 715 720

Gly Gly Ser Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

725 730 735

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Asp Leu Asn

740 745 750

Thr Tyr Asp Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu

755 760 765

Trp Val Gly Ile Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asn Trp

770 775 780

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val

785 790 795 800

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

805 810 815

Cys Ala Arg Asp Tyr Met Ser Gly Ser His Leu Trp Gly Gln Gly Thr

820 825 830

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

835 840 845

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Tyr Asp Met Thr Gln

850 855 860

Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Lys

865 870 875 880

Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

885 890 895

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile His Ser Ala Ser Ser Leu

900 905 910

Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

915 920 925

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr

930 935 940

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Lys Asn Asn Val Asp Asn Ala Phe Gly

945 950 955 960

Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

965 970 975

Gly Ser Gly Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

980 985 990

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser

995 1000 1005

Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

1010 1015 1020

Glu Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala

1025 1030 1035

Ser Ser Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys

1040 1045 1050

Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

1055 1060 1065

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met

1070 1075 1080

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

1085 1090 1095

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser

1115 1120 1125

Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile

1130 1135 1140

Arg Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

1145 1150 1155

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ala Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro

1160 1165 1170

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

1175 1180 1185

Ile Ser Asp Leu Glu Pro Gly Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

1190 1195 1200

Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp Tyr Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly

1205 1210 1215

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 97

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 97

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat aacaacaacg acttagcctg gtatcagcag 120

aaaccaggga aagttcctaa gctcctgatc tattatgcat ccactctggc atctggggtc 180

ccatctcggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 240

cagcctgaag atgttgcaac ttattactgt gcaggcggtt atgatacgga tggtcttgat 300

acgtttgctt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 98

<211> 220

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 98

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn

20 25 30

Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

65 70 75 80

Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asp Thr

85 90 95

Asp Gly Leu Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 99

<211> 3696

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 99

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggcggtag tgggggaggc 360

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagagg tgcagctggt ggagtctggg 420

ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480

atcagtacca atgcaatgag ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

ggagtcatta ctggtcgtga tatcacatac tacgcgagct gggcgaaagg cagattcacc 600

atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag 660

gacacggctg tgtattactg tgcgagagac ggtggttctt ctgctattac tagtaacaac 720

atttggggcc agggaaccct ggtcaccgtg tcgacaggcg gtggagggtc cggcggtggt 780

ggatcagagg tgcagctgtt ggagtctggg ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg 840

agactctcct gtgcagcctc tggattcacc atcagtcgct accacatgac ttgggtccgc 900

caggctccag ggaaggggct ggagtggatc ggacatattt atgttaataa tgatgacaca 960

gactacgcga gctccgcgaa aggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 1020

ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccacctattt ctgtgcgaga 1080

ttggatgttg gtggtggtgg tgcttatatt ggggacatct ggggccaggg aactctggtt 1140

accgtctctt cagctagcac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 1200

agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 1260

gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 1320

ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 1380

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1440

agagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 1500

gccgcggggg caccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 1560

tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 1620

aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 1680

gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 1740

ctgaatggca aggagtacaa gtgcgcggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 1800

aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 1860

tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1920

cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1980

acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct atagcaagct caccgtggac 2040

aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 2100

aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tctccgggtg gcggtggagg gtccggcggt 2160

ggtggatccg aggtgcagct gttggagtct gggggaggct tggtacagcc tggggggtcc 2220

ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc tccttcagta gcgggtacga catgtgctgg 2280

gtccgccagg ctccagggaa ggggctggag tggatcgcat gcattgctgc tggtagtgct 2340

ggtatcactt acgacgcgaa ctgggcgaaa ggccggttca ccatctccag agacaattcc 2400

aagaacacgc tgtatctgca aatgaacagc ctgagagccg aggacacggc cgtatattac 2460

tgtgcgagat cggcgttttc gttcgactac gccatggacc tctggggcca gggaaccctg 2520

gtcaccgtct cgagcggtgg aggcggatct ggcggaggtg gttccggcgg tggcggctcc 2580

ggtggaggcg gctctgacat ccagatgacc cagtctcctt ccaccctgtc tgcatctgta 2640

ggagacagag tcaccatcac ttgccaggcc agtcagagca ttagttccca cttaaactgg 2700

tatcagcaga aaccagggaa agcccctaag ctcctgatct ataaggcatc cactctggca 2760

tctggggtcc catcaaggtt cagcggcagt ggatctggga cagaatttac tctcaccatc 2820

agcagcctgc agcctgatga ttttgcaact tattactgcc aacagggtta tagttggggt 2880

aatgttgata atgttttcgg cggagggacc aaggtggaga tcaaaggcgg tggagggtcc 2940

ggcggtggtg gctccggacg gtcgctggtg gagtctgggg gaggcttggt ccagcctggg 3000

gggtccctga gactctcctg tactgcctct ggattcacca tcagtagcta ccacatgcag 3060

tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg gagtacatcg gaaccattag tagtggtggt 3120

aatgtatact acgcaagctc cgctagaggc agattcacca tctccagacc ctcgtccaag 3180

aacacggtgg atcttcaaat gaacagcctg agagccgagg acacggctgt gtattactgt 3240

gcgagagact ctggttatag tgatcctatg tggggccagg gaaccctggt caccgtctct 3300

tcaggcggtg gcggtagtgg gggaggcggt tctggcggcg gagggtccgg cggtggagga 3360

tcagacgttg tgatgaccca gtctccatct tccgtgtctg catctgtagg agacagagtc 3420

accatcacct gtcaggccag tcagaacatt aggacttact tatcctggta tcagcagaaa 3480

ccagggaaag cccctaagct cctgatctat gctgcagcca atctggcatc tggggtccca 3540

tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cgacctggag 3600

cctggcgatg ctgcaactta ctattgtcag tctacctatc ttggtactga ttatgttggc 3660

ggtgctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 3696

<210> 100

<211> 1232

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 100

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

130 135 140

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr

145 150 155 160

Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala

180 185 190

Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

195 200 205

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

225 230 235 240

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Thr Gly Gly Gly Gly

245 250 255

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly

260 265 270

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly

275 280 285

Phe Thr Ile Ser Arg Tyr His Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

290 295 300

Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr

305 310 315 320

Asp Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn

325 330 335

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

340 345 350

Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Leu Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala

355 360 365

Tyr Ile Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

370 375 380

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

385 390 395 400

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

405 410 415

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

420 425 430

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

435 440 445

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

450 455 460

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

465 470 475 480

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

485 490 495

Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

500 505 510

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

515 520 525

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

530 535 540

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

545 550 555 560

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

565 570 575

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn

580 585 590

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

595 600 605

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

610 615 620

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

625 630 635 640

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

645 650 655

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

660 665 670

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

675 680 685

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

690 695 700

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

705 710 715 720

Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

725 730 735

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe

740 745 750

Ser Ser Gly Tyr Asp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

755 760 765

Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ile Thr Tyr

770 775 780

Asp Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

785 790 795 800

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

805 810 815

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Phe Ser Phe Asp Tyr Ala Met

820 825 830

Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

835 840 845

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

850 855 860

Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val

865 870 875 880

Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser

885 890 895

His Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

900 905 910

Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

915 920 925

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

930 935 940

Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Trp Gly

945 950 955 960

Asn Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly

965 970 975

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Arg Ser Leu Val Glu Ser

980 985 990

Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr

995 1000 1005

Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg

1010 1015 1020

Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser

1025 1030 1035

Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Arg Gly Arg Phe Thr

1040 1045 1050

Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn

1055 1060 1065

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp

1070 1075 1080

Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

1085 1090 1095

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

1100 1105 1110

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser

1115 1120 1125

Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr

1130 1135 1140

Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Arg Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln

1145 1150 1155

Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ala

1160 1165 1170

Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

1175 1180 1185

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Pro Gly Asp

1190 1195 1200

Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp Tyr

1205 1210 1215

Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225 1230

<210> 101

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 101

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat aacaacaacg acttagcctg gtatcagcag 120

aaaccaggga aagttcctaa gctcctgatc tattatgcat ccactctggc atctggggtc 180

ccatctcggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 240

cagcctgaag atgttgcaac ttattactgt gcaggcggtt atgatacgga tggtcttgat 300

acgtttgctt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 102

<211> 220

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 102

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn

20 25 30

Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

65 70 75 80

Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asp Thr

85 90 95

Asp Gly Leu Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 103

<211> 3690

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 103

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggcggtag tgggggaggc 360

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagagg tgcagctggt ggagtctggg 420

ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480

atcagtacca atgcaatgag ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

ggagtcatta ctggtcgtga tatcacatac tacgcgagct gggcgaaagg cagattcacc 600

atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag 660

gacacggctg tgtattactg tgcgcgcgac ggtggatcat ctgctattac tagtaacaac 720

atttggggcc aaggaactct ggtcaccgtt tcttcaggcg gtggagggtc cggcggtggt 780

ggatccgagg tgcagctggt gcagtctgga gcagaggtga agaaaccagg agagtctctg 840

aagatctcct gtaagggttc tggatacagc tttagcagtt catggatcgg ctgggtgcgc 900

caggcacctg ggaaaggcct ggaatggatg gggatcatct atcctgatga ctctgatacc 960

agatacagtc catccttcca aggccaggtc accatctcag ccgacaagtc catcaggact 1020

gcctacctgc agtggagtag cctgaaggcc tcggacaccg ctatgtatta ctgtgcgaga 1080

catgttacta tgatttgggg agttattatt gacttctggg gccagggaac cctggtcacc 1140

gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 1200

acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 1260

acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1320

cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 1380

acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 1440

gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 1500

gcgggggcac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1560

cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1620

ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1680

cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1740

aatggcaagg agtacaagtg cgcggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1800

accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtataccct gcccccatcc 1860

cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1920

agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1980

cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 2040

agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 2100

cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtggcg gtggagggtc cggcggtggt 2160

ggatccgagg tgcagctgtt ggagtctggg ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg 2220

agactctcct gtgcagcctc tggattctcc ttcagtagcg ggtacgacat gtgctgggtc 2280

cgccaggctc cagggaaggg gctggagtgg atcgcatgca ttgctgctgg tagtgctggt 2340

atcacttacg acgcgaactg ggcgaaaggc cggttcacca tctccagaga caattccaag 2400

aacacgctgt atctgcaaat gaacagcctg agagccgagg acacggccgt atattactgt 2460

gcgagatcgg cgttttcgtt cgactacgcc atggacctct ggggccaggg aaccctggtc 2520

accgtctcga gcggtggagg cggatctggc ggaggtggtt ccggcggtgg cggctccggt 2580

ggaggcggct ctgacatcca gatgacccag tctccttcca ccctgtctgc atctgtagga 2640

gacagagtca ccatcacttg ccaggccagt cagagcatta gttcccactt aaactggtat 2700

cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc ctgatctata aggcatccac tctggcatct 2760

ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga tctgggacag aatttactct caccatcagc 2820

agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat tactgccaac agggttatag ttggggtaat 2880

gttgataatg ttttcggcgg agggaccaag gtggagatca aaggcggtgg agggtccggc 2940

ggtggtggat cccggtcgct ggtggagtct gggggaggct tggtccagcc tggggggtcc 3000

ctgagactct cctgtacagc ctctggattc accatcagta gctaccacat gcagtgggtc 3060

cgccaggctc cagggaaggg gctggagtac atcggaacca ttagtagtgg tggtaatgta 3120

tactacgcga gctccgcgag aggcagattc accatctcca gaccctcgtc caagaacacg 3180

gtggatcttc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ctgtgtatta ctgtgcgaga 3240

gactctggtt atagtgatcc tatgtggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagcggc 3300

ggtggcggta gtgggggagg cggttctggc ggcggagggt ccggcggtgg aggatcagac 3360

gttgtgatga cccagtctcc atcttccgtg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 3420

acctgtcagg ccagtcagaa cattaggact tacttatcct ggtatcagca gaaaccaggg 3480

aaagccccta agctcctgat ctatgctgca gccaatctgg catctggggt cccatcaagg 3540

ttcagcggca gtggatctgg gacagatttc actctcacca tcagcgacct ggagcctggc 3600

gatgctgcaa cttactattg tcagtctacc tatcttggta ctgattatgt tggcggtgct 3660

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa 3690

<210> 104

<211> 1230

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 104

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

130 135 140

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr

145 150 155 160

Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala

180 185 190

Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

195 200 205

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

225 230 235 240

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

245 250 255

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

260 265 270

Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly

275 280 285

Tyr Ser Phe Ser Ser Ser Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

290 295 300

Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr

305 310 315 320

Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys

325 330 335

Ser Ile Arg Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp

340 345 350

Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His Val Thr Met Ile Trp Gly Val

355 360 365

Ile Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

370 375 380

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

385 390 395 400

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

405 410 415

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

420 425 430

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

435 440 445

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

450 455 460

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg

465 470 475 480

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

485 490 495

Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

500 505 510

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

515 520 525

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

530 535 540

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

545 550 555 560

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

565 570 575

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys

580 585 590

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

595 600 605

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu

610 615 620

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

625 630 635 640

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

645 650 655

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

660 665 670

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

675 680 685

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

690 695 700

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

705 710 715 720

Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

725 730 735

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser

740 745 750

Ser Gly Tyr Asp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

755 760 765

Glu Trp Ile Ala Cys Ile Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Asp

770 775 780

Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys

785 790 795 800

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

805 810 815

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Phe Ser Phe Asp Tyr Ala Met Asp

820 825 830

Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

835 840 845

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

850 855 860

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

865 870 875 880

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His

885 890 895

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

900 905 910

Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

915 920 925

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

930 935 940

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Trp Gly Asn

945 950 955 960

Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly

965 970 975

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly

980 985 990

Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser

995 1000 1005

Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg Gln Ala

1010 1015 1020

Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser Gly Gly

1025 1030 1035

Asn Val Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser

1040 1045 1050

Arg Pro Ser Ser Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu

1055 1060 1065

Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly

1070 1075 1080

Tyr Ser Asp Pro Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

1085 1090 1095

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser

1115 1120 1125

Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln

1130 1135 1140

Ala Ser Gln Asn Ile Arg Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys

1145 1150 1155

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ala Asn Leu

1160 1165 1170

Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

1175 1180 1185

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Pro Gly Asp Ala Ala

1190 1195 1200

Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp Tyr Val Gly

1205 1210 1215

Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225 1230

<210> 105

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 105

gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 106

<211> 214

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 106

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 107

<211> 3675

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 107

gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa aggcggtggc ggtagtgggg gaggcggttc tggcggcgga 360

gggtccggcg gtggaggatc agaggtgcag ctggtgcagt ctggagcaga ggtgaagaaa 420

ccaggagagt ctctgaagat ctcctgtaag ggttctggat acagctttag cagttcatgg 480

atcggctggg tgcgccaggc acctgggaaa ggcctggaat ggatggggat catctatcct 540

gatgactctg ataccagata cagtccatcc ttccaaggcc aggtcaccat ctcagccgac 600

aagtccatca ggactgccta cctgcagtgg agtagcctga aggcctcgga caccgctatg 660

tattactgtg cgagacatgt tactatgatt tggggagtta ttattgactt ctggggccag 720

ggaaccctgg tcaccgtctc ctcaggcggt ggagggtccg gcggtggtgg atccgaggtg 780

cagctggtgg agtctggggg aggcttggtc cagcctgggg ggtccctgag actctcctgt 840

gcagcctctg gattcaccat cagtaccaat gcaatgagct gggtccgcca ggctccaggg 900

aaggggctgg agtggatcgg agtcattact ggtcgtgata tcacatacta cgcgagctgg 960

gcgaaaggca gattcaccat ctccagagac aattccaaga acacgctgta tcttcaaatg 1020

aacagcctga gagccgagga cacggctgtg tattactgtg cgcgcgacgg tggatcatct 1080

gctattacta gtaacaacat ttggggccaa ggaactctgg tcaccgtttc ttcagctagc 1140

accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 1200

gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 1260

tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 1320

tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 1380

tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gcccaaatct 1440

tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aagccgcggg ggcaccgtca 1500

gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 1560

acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 1620

gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 1680

taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1740

aagtgcgcgg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1800

aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtat accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1860

aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1920

gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1980

tccgacggct ccttcttcct ctatagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 2040

gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 2100

agcctctccc tgtctccggg tggcggtgga gggtccggcg gtggtggatc cgaggtgcag 2160

ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca 2220

gcctctggat tctccttcag tagcgggtac gacatgtgct gggtccgcca ggctccaggg 2280

aaggggctgg agtggatcgc atgcattgct gctggtagtg ctggtatcac ttacgacgcg 2340

aactgggcga aaggccggtt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 2400

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag atcggcgttt 2460

tcgttcgact acgccatgga cctctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagcggt 2520

ggaggcggat ctggcggagg tggttccggc ggtggcggct ccggtggagg cggctctgac 2580

atccagatga cccagtctcc ttccaccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 2640

acttgccagg ccagtcagag cattagttcc cacttaaact ggtatcagca gaaaccaggg 2700

aaagccccta agctcctgat ctataaggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 2760

ttcagcggca gtggatctgg gacagaattt actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 2820

gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagttggg gtaatgttga taatgttttc 2880

ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaaggc ggtggagggt ccggcggtgg tggatcccgg 2940

tcgctggtgg agtctggggg aggcttggtc cagcctgggg ggtccctgag actctcctgt 3000

acagcctctg gattcaccat cagtagctac cacatgcagt gggtccgcca ggctccaggg 3060

aaggggctgg agtacatcgg aaccattagt agtggtggta atgtatacta cgcgagctcc 3120

gcgagaggca gattcaccat ctccagaccc tcgtccaaga acacggtgga tcttcaaatg 3180

aacagcctga gagccgagga cacggctgtg tattactgtg cgagagactc tggttatagt 3240

gatcctatgt ggggccaggg aaccctggtc accgtctcga gcggcggtgg cggtagtggg 3300

ggaggcggtt ctggcggcgg agggtccggc ggtggaggat cagacgttgt gatgacccag 3360

tctccatctt ccgtgtctgc atctgtagga gacagagtca ccatcacctg tcaggccagt 3420

cagaacatta ggacttactt atcctggtat cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc 3480

ctgatctatg ctgcagccaa tctggcatct ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga 3540

tctgggacag atttcactct caccatcagc gacctggagc ctggcgatgc tgcaacttac 3600

tattgtcagt ctacctatct tggtactgat tatgttggcg gtgctttcgg cggagggacc 3660

aaggtggaga tcaaa 3675

<210> 108

<211> 1225

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 108

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser

130 135 140

Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Ser Trp

145 150 155 160

Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

180 185 190

Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg His Val Thr Met Ile Trp Gly Val Ile Ile Asp Phe Trp Gly Gln

225 230 235 240

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

245 250 255

Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

260 265 270

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser

275 280 285

Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu

290 295 300

Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp

305 310 315 320

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

325 330 335

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

340 345 350

Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn Ile Trp

355 360 365

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

385 390 395 400

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

405 410 415

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

420 425 430

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

435 440 445

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

450 455 460

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser

465 470 475 480

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala

485 490 495

Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

500 505 510

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

515 520 525

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

530 535 540

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

545 550 555 560

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

565 570 575

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

580 585 590

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

595 600 605

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

610 615 620

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

625 630 635 640

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

645 650 655

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

660 665 670

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

675 680 685

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

690 695 700

Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln

705 710 715 720

Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

725 730 735

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Asp Met

740 745 750

Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala Cys

755 760 765

Ile Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Asp Ala Asn Trp Ala Lys

770 775 780

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

785 790 795 800

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

805 810 815

Arg Ser Ala Phe Ser Phe Asp Tyr Ala Met Asp Leu Trp Gly Gln Gly

820 825 830

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

835 840 845

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr

850 855 860

Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile

865 870 875 880

Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln

885 890 895

Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr

900 905 910

Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

915 920 925

Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr

930 935 940

Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Trp Gly Asn Val Asp Asn Val Phe

945 950 955 960

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

965 970 975

Gly Gly Ser Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

980 985 990

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser

995 1000 1005

Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

1010 1015 1020

Glu Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala

1025 1030 1035

Ser Ser Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys

1040 1045 1050

Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

1055 1060 1065

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met

1070 1075 1080

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

1085 1090 1095

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser

1115 1120 1125

Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile

1130 1135 1140

Arg Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

1145 1150 1155

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ala Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro

1160 1165 1170

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

1175 1180 1185

Ile Ser Asp Leu Glu Pro Gly Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

1190 1195 1200

Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp Tyr Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly

1205 1210 1215

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 109

<211> 657

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 109

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgt 657

<210> 110

<211> 219

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 110

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<---

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к противоопухолевым тетраспецифическим антителам, и может быть использовано в медицине для лечения субъекта, имеющего положительное по CD19 злокачественное новообразование. Сконструировано рекомбинантное тетраспецифическое антитело со специфичностью связывания с CD3, CD19, PD-L1 и 4-1BB, содержащее в тандеме от N-конца до C-конца: связывающий домен для CD3, связывающий домен для CD19, домен Fc IgG, связывающий домен для PD-L1, и связывающий домен для 4-1BB, где связывающий домен для опухолеассоциированного антигена не является смежным со связывающим доменом для T-клеточного костимулирующего рецептора. Изобретение обеспечивает получение противоопухолевого агента, имеющего активность в перенаправлении PBMC T-клеточной активности и стимулировании пролиферации CD8 T-клеток против линии клеток острого B-лимфобластного лейкоза. 5 н.п. ф-лы, 23 ил., 11 табл., 21 пр.

1. Тетраспецифическое антитело, имеющее N-конец и C-конец, содержащее в тандеме от N-конца до C-конца:

(а) связывающий домен для CD3,

(b) связывающий домен для CD19,

(c) домен Fc IgG,

(d) связывающий домен для PD-L1, и

(e) связывающий домен для 4-1BB,

где связывающий домен для опухолеассоциированного антигена не является смежным со связывающим доменом для T-клеточного костимулирующего рецептора, где антитело содержит аминокислотную последовательность, имеющую процент гомологии по меньшей мере 98% с последовательностью с SEQ ID NO: 104, и аминокислотную последовательность, имеющую процент гомологии по меньшей мере 98% с последовательностью SEQ ID NO: 106, и где

тетраспецифическое антитело имеет специфичность связывания с CD3, CD19, PD-L1, и 4-1BB.

2. Нуклеиновая кислота, кодирующая тетраспецифическое антитело по п.1, имеющая процент гомологии по меньшей мере 98% с SEQ ID NO: 103 или 105.

3. Биологический комплекс для лечения субъекта, имеющего положительное по CD19 злокачественное новообразование, включающий

(a) T-клетку, имеющую T-клеточный активирующий рецептор и T-клеточный костимулирующий рецептор,

(b) клетку злокачественной опухоли, имеющую опухолеассоциированный антиген, и

(с) тетраспецифическое антитело по п.1, где антитело связано с T-клеткой посредством взаимодействия с T-клеточным активирующим рецептором, T-клеточным костимулирующим рецептором или их комбинацией, и где антитело связано с клеткой злокачественной опухоли посредством взаимодействия с опухолеассоциированным антигеном.

4. Фармацевтическая композиция для лечения субъекта, имеющего положительное по CD19 злокачественное новообразование, содержащая

(а) тетраспецифическое антитело по п.1, и

(b) фармацевтически приемлемый носитель.

5. Способ лечения субъекта, имеющего положительное по CD19 злокачественное новообразование, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п.4.