СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ НАПРАВЛЯЮЩИХ И НАВИГАЦИОННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ БЕЛКОВ Российский патент 2024 года по МПК C07K16/18 A61K39/395 C07K16/28 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 62648888, поданной 27 марта 2018 г., и предварительной заявки на патент США № 6268880, поданной 27 марта 2018 г., которые в полном объеме включены здесь посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение, в общем, относится к области направляющих и навигационных контрольных белков (GNC) с мультиспецифическими связывающими активностями с поверхностными молекулами на иммунных клетках и опухолевых клетках, в частности, относится к получению и применению белков GNC.

Уровень техники

У опухолевых клеток развиваются различные механизмы, чтобы уклониться от надзора иммунной системы. Одним из основных механизмов избегания надзора иммунной системы является снижение распознавания опухолевых клеток иммунной системой. Дефектная презентация опухолеспецифических антигенов или ее отсутствие приводит к иммунной толерантности и прогрессированию рака. Однако даже при наличии эффективного иммунологического распознавания в опухолях развиваются другие механизмы, позволяющие избежать элиминации под действием иммунной системы. Иммунокомпетентные опухоли создают супрессивную микросреду для подавления иммунного ответа. В формирование супрессивной опухолевой микросреды вовлекаются несколько «игроков», включая опухолевые клетки, регуляторные Т-клетки, миелоидные супрессорные клетки, стромальные клетки и клетки других типов. Подавление иммунного ответа может осуществляться в формате, зависимом от контактирования с клеткой, а также независимо от контактирования, посредством секреции иммуносупрессивных цитокинов или элиминации важных факторов выживаемости из локальной среды. Подавление, зависимое от контактирования с клеткой, основывается на молекулах, экспрессируемых на клеточной поверхности, например лиганда 1 белка запрограммированной гибели (PD-L1), T-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4) и других [Dunn, Old et al., 2004; Adachi and Tamada, 2015].

Поскольку механизмы, с помощью которых опухоли избегают распознавания иммунной системой, продолжают лучше пониматься, недавно появились новые способы лечения, нацеленные на эти механизмы. 25 марта 2011 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило для применения инъекционный ипилимумаб (Ервой, Bristol-Myers Squibb) для лечения неоперабельной или метастатической меланомы. Ервой связывается с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 (CTLA-4), экспрессируемым на активированных T-клетках, и блокирует взаимодействие CTLA-4 с CD80/86 на антигенпрезентирующих клетках, блокируя тем самым негативный или ингибиторный сигнал, доставляемый в T-клетку через CTLA-4, приводя к реактивации антигенспецифических Т-клеток, что, в свою очередь, приводит к ликвидации опухоли у многих пациентов. Несколько лет спустя в 2014 г. FDA одобрило препарат Кейтруда (пембролизумаб, Merck) и препарат Опдиво (ниволумаб, Bristol-Myers Squibb) для лечения меланомы на поздних стадиях. Эти моноклональные антитела связываются с PD-1, который экспрессируется на активированных и/или истощенных Т-клетках, и блокируют взаимодействие PD-1 с PD-L1, который экспрессируется на опухолях, тем самым элиминируя ингибиторный сигнал через PD-1 в Т-клетку, что приводит к реактивации антигенспецифических Т-клеток, приводя, опять же, у многих пациентов к эрадикации опухоли. С тех пор были проведены дальнейшие клинические испытания, с целью сравнения эффективности одного моноклонального антитела Ервой с комбинацией моноклональных антител Ервой и Опдиво в лечении меланомы на поздних стадиях, которые показали повышение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов, получавших комбинацию антител (Hodi, Chesney et al., 2016, Hellman, Callahan et al., 2018). Однако как показали результаты многих клинических испытаний, существенный положительный эффект лечения больных раком моноклональными антителами, которые специфичны для одной или более молекул иммунных контрольных точек, проявляется только у пациентов с высокой мутационной нагрузкой, в результате которой образуется новый эпитоп(ы) Т-клеток, который распознается антигенспецифическими Т-клетками, и в результате имеет место клинический ответ (Snyder, Makarov et al., 2014). Те пациенты, которые имеют низкую опухолевую мутационную нагрузку, в основном не демонстрируют объективный клинический ответ (Snyder, Makarov et al., Hellman, Callahan et al., 2018).

В последние годы другие группы исследователей разработали альтернативный подход, для которого не требуется наличия презентации неоэпитопа антигенпрезентирующими клетками для активации Т-клеток. Одним примером является разработка биспецифического антитела, в котором связывающий домен антитела, который специфичен для опухоль-ассоциированного антигена, например CD19, связан со связывающим доменом антитела, специфичным для CD3 на Т-клетках, создавая таким образом биспецифический активатор Т-клеток или молекулу BiTe. В 2014 г. FDA одобрило для применения биспецифическое антитело под названием блинатумомаб для лечения острого лимфобластного лейкоза из предшественников B-клеток. Блинатумомаб связывает одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), специфичный для CD19, экспрессируемым на лейкозных клетках, с scFv, специфичный для CD3, экспрессируемым на Т-клетках (Bejnjamin and Stein 2016). Однако, несмотря на начальную частоту ответа у > 50% пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ALL, многие пациенты резистентны к терапии блинатумомабом, или у них развиваются рецидивы после успешного лечения блинатумумабом. Появляются доказательства того, что резистентность к блинатумомабу или развитие рецидивов после лечения блинатумомабом обусловлены экспрессией молекул, ингибирующих иммунные контрольные точки, экспрессируемых на опухолевых клетках, таких как PD-L1, который регулирует ингибиторный сигнал через PD-1, экспрессируемый на активированных Т-клетках (Feucht, Kayser et al., 2016). В случае пациента, участвующего в исследовании, с резистентностью к терапии блинатумомабом, был выполнен второй раунд терапии блинатумомабом, но с добавлением моноклонального антитела, пембролизумаба (Кейтруда, Merck), который специфичен для PD-1, и блокирует взаимодействие PD-1, экспрессируемого Т-клетками, с PD-L1, который экспрессируется опухолевыми клетками, что приводило к высокому ответу и снижению количества опухолевых клеток в костном мозге до уровня от 45% до менее чем 5% у этого одного пациента (Feucht, Kayser et al., 2016). Эти результаты показывают, что объединение биспецифической молекулы BiTe с одним или более моноклональными антителами может существенно повысить клиническую активность по сравнению с каждым одним агентом. Несмотря на многообещающий результат, затраты, ведущая к комбинированной терапии, должны быть высоким за счет многочисленных клинических испытаний и трудностей с набором репрезентативных популяций.

Адоптивная клеточная терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T) является еще одной перспективной иммунотерапией для лечения рака. Клинический успех терапии CAR-T выявил длительные полные ремиссии и длительную выживаемость пациентов с CD19-положительными невосприимчивыми к лечению В-клеточными злокачественными новообразованиями (Gill and June, 2015). Однако стоимость и сложность, связанные с созданием и применением персонализированной и генетически модифицированной иммунотерапии CAR-T, ограничивают их создание и применение специализированными центрами для лечения относительно небольшого числа пациентов. Синдром высвобождения цитокинов (CRS), также известный как цитокиновый шторм, считается основным неблагоприятным эффектом после инфузии сконструированных CAR-T клеток (Bonifant, Jackson et al., 2016). Во многих случаях возникновение и степень тяжести CRS, по-видимому, являются специфическими для пациента. Имеющиеся в настоящее время варианты смягчения CRS в основном сосредоточены на быстром ответе и лечении, поскольку возможности контроля CRS до инфузии Т-клеток ограничены.

В то время как эффективность CAR-T терапии, специфичной для CD19-позитивных В-клеточных новообразованиях, в настоящее время четко установлена, эффективность CAR-T терапии против солидных опухолей до настоящего времени не была однозначно продемонстрирована. В настоящее время проводится много клинических испытаний для изучения разнообразных ассоциированных с солидными опухолями антигенов (TAA), для CAR-T терапии. Неэффективный перенос Т-клеток в опухоли, иммуносупрессивная опухолевая микросреда, субоптимальная специфичность распознавания антигенов и отсутствие контроля побочных эффектов, связанных с лечением, в настоящее время рассматриваются в качестве основных препятствий в CAR-T терапии солидных опухолей (Li, Li et al. 2018). Возможность контролирования терапевтическим эффектом, а также любым неблагоприятным эффектом до и после инфузии CAR-T клеток, ограничена.

Сущность изобретения

Заявка обеспечивает, среди прочего, способы получения терапевтических композиций, содержащих направляющие и навигационные белки (GNC), способы лечения злокачественных заболеваний с использованием направляющих и навигационных контрольных белков (GNC) и терапевтические композиции, содержащие белки GNC или терапевтические клетки, включающие цитотоксические клетки, покрытые (или связанные) белками GNC.

В одном аспекте заявка обеспечивает терапевтические композиции. В одном варианте осуществления терапевтическая композиция содержит цитотоксическую клетку, белок GNC и терапевтическую клетку. Терапевтическая клетка содержит белок GNC, связанный с цитотоксической клеткой посредством связывающего взаимодействия с рецептором цитотоксической клетки, и терапевтическая клеточная композиция по существу не содержит экзогенной вирусной и невирусной ДНК и РНК.

В одном варианте осуществления терапевтическая композиция может дополнительно содержать второй белок GNC, вторую терапевтическую клетку или их комбинацию, где вторая терапевтическая клетка включает цитотоксические клетки со вторым связанным с ними белком GNC или с первым и вторым GNC белки, связанные с этим.

Белок GNC включает цитотоксический связывающий фрагмент и нацеливающий на опухоль фрагмент. Цитотоксический связывающий фрагмент обладает специфичностью связывания с рецептором цитотоксической клетки и конфигурирован для активации цитотоксической клетки посредством связывания с рецептором цитотоксической клетки. Нацеливающий на опухоль фрагмент обладает специфичностью связывания с рецептором опухолевых клеток.

В одном варианте осуществления белок GNC включает связывающий домен для рецепторов Т-клеток. Примеры T-клеточного рецептора включают без ограничения CD3, CD28, PDL1, PD1, OX40, 4-1BB, GITR, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, CD40L, VISTA, ICOS, BTLA, Light, CD30, NKp30, CD28H, CD27, CD226, CD96, CD112R, A2AR, CD160, CD244, CECAM1, CD200R, TNFRSF25 (DR3) или их комбинации. В одном варианте осуществления белок GNC способен активировать Т-клетку посредством связывания связывающего Т-клетки фрагмента с Т-клеточным рецептором на Т-клетке. В одном варианте осуществления белок GNC способен активировать Т-клетку посредством связывания множества T-клеточных связывающих фрагментов на Т-клетке.

В одном варианте осуществления белок GNC включает связывающий домен для рецептора NK-клетки. Примеры рецепторов NK-клеток включают, без ограничения, активационные рецепторы NK-клеток, такие как CD16, NKG2D, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS4, KIR3DS1, NKG2C, NKG2E, NKG2H; агонистические рецепторы, такие как NKp30a, NKp30b, NKp46, NKp80, DNAM-1, CD96, CD160, 4-1BB, GITR, CD27, OX-40, CRTAM; и антагонистические рецепторы, такие как KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3, NKG2A, NKp30c, TIGIT, SIGLEC7, SIGLEC9, LILR, LAIR-1, CD-1, KLRG1, PD-1.

В одном варианте осуществления белок GNC включает связывающий домен для рецептора макрофагов. Примеры рецепторов макрофагов включают, без ограничения, агонистический рецептор макрофагов, такой как TLR2, TLR4, CD16, CD64, CD40, CD80, CD86, TREM-1, TREM-2, ILT-1, ILT-6a, ILT-7, ILT-8, EMR2, дектин-1, CD69; антагонистические рецепторы, такие как CD32b, SIRPα, LAIR-1, VISTA, TIM-3, CD200R, CD300a, CD300f, SIGLEC1, SIGLEC3, SIGLEC5, SIGLEC7, SIGLEC9, ILT-2, ILT-3, ILT-4, ILT-5, LILRB3, LILRB4, DCIR; и другие поверхностные рецепторы, такие как CSF-1R, LOX-1, CCR2, FRβ, CD163, CR3, DC-SIGN, CD206, SR-A, CD36, MARCO.

В одном варианте осуществления белок GNC включает связывающий домен для рецептора дендритных клеток. Примеры рецепторов дендритных клеток включают, без ограничения, агонистические рецепторы на дендритных клетках, такие как TLR, CD16, CD64, CD40, CD80, CD86, HVEM, CD70; антагонистические рецепторы, такие как VISTA, TIM-3, LAG-3, BTLA; и другие поверхностные рецепторы, такие как CSF-1R, LOX-1, CCR7, DC-SIGN, GM-CSF-R, IL-4R, IL-10R, CD36, CD206, DCIR, RIG-1, CLEC9A, CXCR4.

В одном варианте осуществления белок GNC может включать связывающий с T-клетками фрагмент и нацеливающий на опухоль фрагмент. В одном варианте осуществления связывающийся с Т-клетками фрагмент обладает специфичностью связывания с T-клеточным рецептором, включающим CD3, CD28, PDL1, PDL2, PD1, OX40, 4-1BB, GITR, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, CD40L, VISTA, ICOS, BTLA, Light, CD30, CD27 или их комбинации. В одном варианте осуществления нацеливающий на опухоль фрагмент обладает специфичностью связывания с рецептором опухолевых клеток. В одном варианте осуществления рецептор опухолевых клеток может включать BCMA, CD19, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, ROR1, CEA, HER2, EGFR, EGFRvIII, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2, другие еще не открытые опухоль-ассоциированные антигены или их комбинации.

В одном варианте осуществления белок GNC может обладать мультиспецифической антигенсвязывающей активностью с поверхностными молекулами Т-клетки и опухолевой клетки. В одном варианте осуществления направляющий и навигационный контрольный белок (GNC) содержит связывающий домен для активирующего рецептора Т-клеток, связывающий домен для опухоль-ассоциированного антигена, связывающий домен для рецептора иммунных контрольных точек и связывающий домен для костимулирующего рецептора Т-клеток.

В одном варианте осуществления связывающий домен для опухоль-ассоциированного антигена не является смежным со связывающим доменом для костимулирующего рецептора Т-клеток. В одном варианте осуществления связывающий домен для активирующего рецептора Т-клеток, является смежным со связывающим доменом для опухоль-ассоциированного антигена (TAA). Активирующий рецептор Т-клеток может включать, без ограничения, CD3. Костимулирующий рецептор Т-клеток может включать, без ограничения, 4-1BB, CD28, OX40, GITR, CD40L, ICOS, Light, CD27, CD30 или их комбинацию. Рецептор иммунных контрольных точек может включать, без ограничения, PD-L1, PD-1, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, BTLA, VISTA, PDL2 или их комбинацию.

Опухоль-ассоциированный антиген (TAA) может включать, без ограничения, ROR1, CD19, EGFRVIII, BCMA, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, CEA, HER2, EGFR, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2 или их комбинацию. В одном варианте осуществления опухоль-ассоциированный антиген может представлять собой ROR1. В одном варианте осуществления опухоль-ассоциированный антиген может представлять CD19. В одном варианте осуществления опухоль-ассоциированный антиген может представлять собой EGFRVIII.

В одном варианте осуществления направляющий и навигационный контрольный белок (GNC) может представлять антитело или мономер антитела или его фрагмент. В одном варианте осуществления белок GNC может представлять триспецифическое антитело. В одном варианте осуществления белок GNC может представлять собой тетраспецифическое антитело. В одном варианте осуществления белок GNC включает домен Fc или его фрагмент. Можно использовать любой домен Fc антитела. Примеры доменов Fc могут включать домены Fc из IgG, IgA, IgD, IgM, IgE или их фрагмент или комбинацию. Домен Fc может быть природным или сконструированным. В одном варианте осуществления домен Fc может содержать антигенсвязывающий сайт.

В одном варианте осуществления белок GNC включает биспецифическое антитело, триспецифическое антитело, тетраспецифическое антитело или их комбинацию, обеспечивающую до восьми связывающих мотивов белка GNC. Примеры антител, мономеров антител, их антигенсвязывающих фрагментов раскрыты здесь. В одном варианте осуществления белки GNC могут включать фрагмент иммуноглобулина G (IgG) с двумя тяжелыми цепями и двумя легкими цепями, и, по меньшей мере, два фрагмента scFv, ковалентно связанных с C- или N-концами тяжелой или легкой цепей. IgG фрагмент может обеспечивать стабильность фрагмента scFv, и триспецифический белок GNC может иметь два фрагмента для связывания с поверхностными молекулами на Т-клетках.

В одном варианте осуществления направляющий и навигационный контрольный белок (GNC) может представлять собой антитело. В одном варианте осуществления опухоль-ассоциированный антиген включает ROR1, CD19 или EGRFVIII. В одном варианте осуществления активирующий рецептор Т-клеток, включает CD3, и связывающий домен для CD3 может быть связан со связывающим доменом для опухоль-ассоциированного антигена (TAA), через линкер, с образованием пары CD3-TAA. В одном варианте осуществления домен Fc IgG может связывать пару CD3-TAA и связывающий домен для рецептора иммунных контрольных точек. В одном варианте осуществления рецептор иммунных контрольных точек может представлять PD-L1.

Линкер может представлять собой ковалентную связь или пептидный линкер. В одном варианте осуществления пептидный линкер может содержать примерно от 2 до примерно 100 аминокислотных остатков.

В одном варианте осуществления направляющий и навигационный контрольный белок (GNC) имеет N-конец и C-конец, и включает последовательно расположенные от N-конца к C-концу связывающий домен для CD3, связывающий домен для EGFRVIII, домен Fc IgG, связывающий домен для PD-L1 и связывающий домен для 4-1BB. В одном варианте осуществления направляющий и навигационный контрольный белок (GNC) имеет N-конец и C-конец, и включает последовательно расположенные от N-конца к C-концу связывающий домен для 4-1BB, связывающий домен для PD-L1, домен Fc IgG, связывающий домен для ROR1 и связывающий домен для CD3. В одном варианте осуществления направляющий и навигационный контрольный белок (GNC) имеет N-конец и C-конец, и включает последовательно расположенные от N-конца к C-концу, связывающий домен для CD3, связывающий домен для CD19, домен IgG Fc, связывающий домен для PD-L1 и связывающий домен для 4-1BB.

В одном варианте осуществления белок GNC содержит аминокислотную последовательность, имеющую процентную гомологию с SEQ ID NO: 50, 52, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108 и 110. Процентная гомология составляет не менее 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99%.

В еще одном аспекте заявка обеспечивает последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие белок GNC или его фрагменты, раскрытые здесь. В одном варианте осуществления нуклеиновая кислота имеет процентную гомологию с SEQ ID NO: 49, 51, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107 и 109. Процентная гомология составляет не менее 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99%.

В еще одном аспекте заявка обеспечивает способы получения терапевтической композиции. В одном варианте осуществления способ может включать стадии обеспечения клеточного материала, содержащего цитотоксическую клетку, инкубации клеточного материала с первым белком GNC с получением активированной клеточной композиции и составления активированной клеточной композиции с получением терапевтической композиции. Активированная клеточная композиция содержит первую терапевтическую клетку. Первая терапевтическая клетка содержит первый белок GNC, связанный с цитотоксической клеткой посредством связывающего взаимодействия с рецептором первой цитотоксической клетки. Терапевтическая композиция по существу не содержит экзогенной вирусной и невирусной ДНК или РНК.

В одном варианте осуществления клеточный материал может содержать или может быть получен из РВМС.

Первый белок GNC может включать первый цитотоксический связывающий фрагмент и первый нацеливающий на опухоль фрагмент. Первый цитотоксический связывающий фрагмент обладает специфичностью к рецептору первой цитотоксической клетки и конфигурирован для активации первой цитотоксической клетки посредством связывания с рецептором первой цитотоксической клетки. Первый нацеливающий на опухоль фрагмент обладает специфичностью к рецептору первой опухолевой клетки.

В одном варианте осуществления в способе могут повторяться стадии инкубации посредством инкубирования второго белка GNC с активированной клеточной композицией. Второй белок GNC содержит второй цитотоксический связывающий фрагмент и второй нацеливающий на опухоль фрагмент, где второй цитотоксический связывающий фрагмент обладает специфичностью к рецептору второй цитотоксической клетки, и второй нацеливающий на опухоль фрагмент обладает специфичностью к рецептору второй опухолевой клетки. Активированная клеточная композиция содержит вторую терапевтическую клетку, и вторая терапевтическая клетка содержит второй белок GNC, связанный с цитотоксической клеткой или первой терапевтической клеткой посредством связывающего взаимодействия с рецептором второй цитотоксической клетки.

В одном варианте осуществления первый и второй нацеливающий на опухоль фрагмент независимо имеют специфичность для CD19, PDL1 или их комбинации. В одном варианте осуществления первый и второй цитотоксический связывающий фрагмент независимо имеет специфичность для CD3, PDL1, 41BB или их комбинации.

Способ может дополнительно включать повторные стадии инкубации посредством инкубирования дополнительных белков GNC с активированной композицией. Дополнительные белки GNC могут представлять третий белок GNC, четвертый белок GNC и т. д. для обеспечения дополнительных терапевтических клеток, каждая из которых имеет дополнительный белок, связанный с цитотоксической клеткой.

Первый, второй и дополнительный белок GNC могут быть одинаковыми или могут быть различными. Терапевтические клетки могут иметь один белок GNC, несколько одинаковых белков GNC или несколько различных белков GNC, связанных с ними. В одном варианте осуществления терапевтическая клетка может иметь первый белок GNC, связанный с ней. В одном варианте осуществления терапевтическая клетка может иметь как первый, так и второй белки GNC, связанные с ней. В одном варианте осуществления терапевтическая клетка может иметь первый, второй и дополнительный белок GNC, связанные с ней.

В одном варианте осуществления терапевтическая клетка содержит цитотоксическую клетку, имеющую, по меньшей мере, один связанный белок GNC. В одном варианте осуществления терапевтическая клетка содержит цитотоксическую клетку, имеющую, по меньшей мере, 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400 связанных белков GNC.

Терапевтическая композиция может включать первую терапевтическую клетку, первый белок GNC, цитотоксическую клетку или их комбинацию. В одном варианте осуществления терапевтическая композиция может включать вторую терапевтическую клетку, второй белок GNC, содержит первую терапевтическую клетку, первый белок GNC, цитотоксическую клетку или их комбинацию. В одном варианте осуществления терапевтическая композиция может включать дополнительные белки GNC и дополнительные терапевтические клетки.

В одном варианте осуществления стадия инкубации может служить для экспансии терапевтических клеток. В одном варианте осуществления экспансия терапевтической клетки может включать инкубацию терапевтических клеток с дополнительным количеством белка GNC для обеспечения экспансированной клеточной популяции. В одном варианте осуществления экспансированная клеточная популяция включает, по меньшей мере, 10², по меньшей мере, 10³, по меньшей мере, 10⁴, по меньшей мере, 10⁵, по меньшей мере, 10⁶, по меньшей мере, 10⁷, по меньшей мере, 10⁸, по меньшей мере, 10⁹, по меньшей мере, 10¹⁰ клеток на мл. В одном варианте осуществления экспансированная клеточная популяция включает связанную с GNC клетку, белок GNC, цитотоксическую клетку или их комбинацию. В одном варианте осуществления для истощения PD-1+ Т-клеток в культуру для экспансии может быть добавлен белок GNC, который перенаправляет индукцию гибели на PD-1+ Т-клетки, что приводит к снижению числа истощенных PD-1+ Т-клеток. В одном варианте осуществления, чтобы преимущественно поддерживать PD-1+ T-клетки, белок GNC может быть добавлен к культуре экспансии, которая снимает сигнальный путь контрольных точек через PD-1 на T-клетках, что приводит к функциональному улучшению PD-1+ T-клеток. В одном варианте осуществления, чтобы изолировать опосредованную 4-1BB костимуляцию посредством CAR-T 3-го поколения, белок GNC может быть добавлен в экспансионную культуру, которая перенаправляет уничтожение 4-1BB+ T-клеток или приводит к получению терапевтической композиции с контролируемым уровнем стимуляция 4-1BB в терапевтических клетках, таких как CAR-T клетки.

В одном варианте осуществления нацеливающий на опухоль фрагмент обладает специфичностью по отношению к B-клетке, и терапевтическая композиция по существу не содержит B-клеток. Следовательно, способы, раскрытые здесь, объединяют функции активации и очистки для терапевтических клеток, что позволяет с помощью раскрытых способов получать терапевтическую композицию, не содержащую В-клеток, без необходимости введения каких-либо посторонних материалов (таких как шарики) или каких-либо посторонних генетических материалов (таких как вирусные и невирусные ДНК- или РНК-векторы).

В одном варианте осуществления соотношение белка GNC и цитотоксической клетки составляет, по меньшей мере, 30 к 1 при инкубации клеточного материала с белком GNC.

В одном варианте осуществления терапевтическая композиция может включать, по меньшей мере, 10⁷ клеток на мл.

В дополнительном аспекте заявка обеспечивает способы применения направляющих и навигационных контрольных белков (GNC) для лечения рака. В одном варианте осуществления способ лечения субъекта, страдающего раком, включает обеспечение цитотоксической клетки, объединение белка GNC с цитотоксической клеткой с получением терапевтической клетки, необязательно экспансию терапевтической клетки с обеспечением экспансированной клеточной популяции и введение терапевтической клетки или экспансированной клеточной популяции субъекту.

В одном варианте осуществления способ включает стадию обеспечения клеточного материала, содержащего цитотоксическую клетку, инкубации клеточного материала с первым белком GNC с получением активированной клеточной композиции, где активированная клеточная композиция содержит первую терапевтическую клетку, составления активированной клеточной композиции с обеспечением терапевтической композиции, где терапевтическая композиция по существу не содержит экзогенной вирусной и невирусной ДНК или РНК, и введение терапевтической композиции субъекту.

В одном варианте осуществления способ может дополнительно включать стадии инкубации второго белка GNC с активированной клеточной композицией с получением активированной клеточной композиции, дополнительно содержащей вторую терапевтическую клетку. В одном варианте осуществления способ может дополнительно включать стадию инкубации дополнительных белков GNC с активированной клеточной композицией с получением активированной клеточной композиции, дополнительно содержащей дополнительные терапевтические клетки.

В одном варианте осуществления способ может дополнительно включать выделение цитотоксической клетки из мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) перед обеспечением цитотоксической клетки. В одном варианте осуществления способ может дополнительно включать выделение мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) из крови. В одном варианте осуществления кровь взята у субъекта. В одном варианте кровь взята не у субъекта. В одном варианте осуществления цитотоксические клетки могут происходить от пациента, который подвергается лечению, или от другого субъекта, такого как универсальный донор.

В одном варианте осуществления цитотоксическая клетка может быть аутологичной Т-клеткой, аллореактивной Т-клеткой или универсальной донорской Т-клеткой. В одном варианте осуществления, когда используются аутологичные донорские Т-клетки, для предотвращения инфузии загрязняющих опухолевых клеток белок GNC может быть добавлен в экспансионную культуру, которая перенаправляет уничтожение на опухолевые антигены, например, опухолевый антиген может включать CD19 для В-клеточных новообразований, Epcam для рака молочной железы, MCP1 для меланомы.

В одном варианте осуществления способ включает стадии обеспечения крови от субъекта, выделения мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) из крови, выделения цитотоксической клетки из PBMC, объединения белка GNC с цитотоксической клеткой с получением терапевтической клетки, необязательно экспансию терапевтической клетки с обеспечением экспансированной клеточной популяции и введение терапевтической клетки или экспансированной клеточной популяции субъекту.

В одном варианте осуществления способ дополнительно включает введение дополнительного белка GNC субъекту после введения терапевтической композиции субъекту. В одном варианте осуществления цитотоксическая клетка может включать CD3+ T-клетку, NK-клетку или их комбинацию.

В одном варианте осуществления выделение цитотоксической клетки включает выделение, по меньшей мере, одной субпопуляции цитотоксических клеток для обеспечения терапевтических Т-клеток. В одном варианте осуществления субпопуляция цитотоксических клеток включает CD4+ клетки, CD8+ клетки, CD56+ клетки, CD69+ клетки, CD107a+ клетки, CD45RA+ клетки, CD45RO+ клетки, CD2+ клетки, CD178+ клетки, гранзим+ клетки или их комбинацию.

В одном варианте осуществления объединение белка GNC с цитотоксической клеткой включает инкубацию белка GNC с цитотоксической клеткой в течение периода времени примерно от 2 ч до примерно 14 суток, примерно от 1 суток до примерно 7 суток, примерно от 8 ч до примерно 24 ч, примерно от 4 суток до примерно 7 суток или примерно от 10 суток до примерно 14 суток. В одном варианте осуществления период инкубирования может составлять более 14 суток. В одном варианте осуществления инкубационный период может составлять менее 2 ч.

В одном варианте осуществления соотношение между белком GNC и цитотоксической клеткой составляет, по меньшей мере, 600 к 1, 500 к 1, 400 к 1, 300 к 1, 200 к 1, 100 к 1 или 1 к 1. В одном варианте осуществления соотношение между белком GNC и цитотоксической клеткой составляет примерно 1 к 1, 10 к 1, 100 к 1 или примерно 1000 к 1.

В одном варианте осуществления способ может дополнительно включать оценку терапевтической эффективности после стадии введения. В одном варианте осуществления оценка терапевтической эффективности включает анализ одного или более опухолевых биомаркеров, мониторинг продолжительности жизни терапевтических клеток или их комбинации. В одном варианте осуществления оценка терапевтической эффективности включает анализ одного или более опухолевых биомаркеров, мониторинг продолжительности жизни терапевтических клеток или их комбинации. В одном варианте осуществления биомаркер включает опухолевый антиген, высвобождение цитокинов, например гамма-интерферона, IL-2, IL-8 и/или хемокинов, и/или маркеры CD на поверхности клеток различных типов, например CD69, PD-1, TIGIT и/или мутированную нуклеиновую кислоту, высвобождаемую в кровоток опухолями после гибели, циркулирующие опухолевые клетки и связанную с ними нуклеиновую кислоту, или нуклеиновую кислоту, ассоциированну с экзосомами, медиаторы воспаления хозяина или аналиты, полученные из опухоли, или их комбинации. В одном варианте осуществления биомаркер включает опухолевый антиген, опухоль-ассоциированные апоптотические тельца, низкомолекулярные метаболиты, высвобождение цитокинов, экспрессию поверхностного маркера лимфоцитов, фосфорилированные/дефосфорилированные сигнальные молекулы, факторы транскрипции или их комбинацию

Способ, описанный здесь, не включает стадии трансфекции цитотоксической клетки ДНК-вектором или вирусным вектором. В одном варианте осуществления терапевтическая клетка или экспансированная клеточная популяция по существу не содержат ДНК-вектора или вирусного вектора.

Способ можно использовать для лечения человека, страдающего раком. В одном варианте осуществления злокачественная опухоль включает клетки, экспрессирующие ROR1, CEA, HER2, EGFR, EGFRvIII, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2, BCMA, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30 CD19, опухоль-ассоциированные антигены, которые еще предстоит идентифицировать или их комбинации. В одном варианте осуществления способ можно использовать для лечения млекопитающих.

Можно лечить различные типы рака с использованием способов, раскрытых здесь. Примерные злокачественные заболевания включают без ограничения рак молочной железы, колоректальный рак, рак анального канала, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак головы и шеи, рак носоглотки, рак кожи, меланому, рак яичника, рак предстательной железы, рак уретры, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, опухоль головного мозга, глиому, нейробластому, рак пищевода, рак желудка, рак печени, рак почки, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак глаза, саркому, рак кости, лейкоз, миелому или лимфому.

В одном варианте осуществления способ может дополнительно включать введение эффективного количества терапевтического агента после введения терапевтической клетки или экспансированной клеточной популяции субъекту. В одном варианте осуществления терапевтический агент включает моноклональное антитело, химиотерапевтический агент, фермент, белок, костимулятор или их комбинацию. В одном варианте осуществления костимулятор конфигурирован для увеличения количества цитотоксических Т-клеток у субъекта.

Заявка также обеспечивает раствор, содержащий эффективную концентрацию белка GNC. В одном варианте осуществления раствор представляет собой плазму крови субъекта, который подвергается лечению. В одном варианте осуществления раствор включает клетки, связанные с белком GNC. В одном варианте осуществления раствор включает кластер GNC, включающий белок GNC, T-клетку, связанную с Т-клеточным связывающим фрагментом белка GNC, и опухолевую клетку связанную с нацеливающим на опухоль фрагментом белка GNC.

Цели и преимущества раскрытия могут стать понятными из следующего подробного описания предпочтительных вариантов его осуществления в сочетании с прилагаемыми фигурами.

Краткое описание фигур

Вышеизложенные и другие признаки настоящего раскрытия станут более понятными из следующего описания и прилагаемой формулы изобретения, в сочетании с прилагаемыми фигурами. Очевидно, понятно, что эти фигуры иллюстрируют только несколько вариантов осуществления, расположенных в соответствии с раскрытием, и, следовательно, они не должны рассматриваться как ограничивающие его объем, раскрытие может быть описано с дополнительной специфичностью и подробностями посредством использования прилагаемых фигур, на которых:

На фиг. 1 показан белок GNC, содержащий четыре антигенспецифических связывающих домена в структуре антитела с нацеливающей специфичностью к CD19-позитивным клеткам.

На фиг. 2 показано, что тетраспецифическое антитело GNC опосредует мультиспецифическое связывание между Т-клеткой и опухолевой клеткой.

На фиг. 3 представлена блок-схема, сравнивающая способ получения для GNC-T-клеточной терапии (слева) и CAR-T-клеточной терапии (справа).

На фиг. 4 представлена схема, показывающая источники клеточного материала для приготовления GNC-активированной терапевтической клеточной композиции.

На фиг. 5 представлена схема, показывающая источники селектированных Т-клеток для приготовления GNC-активированной терапевтической композиции.

На фиг. 6 представлена схема, показывающая приготовление GNC-активированной терапевтической Т-клеточной композиции.

На фиг. 7 представлена схема, показывающая стадии инкубации и составления для приготовления первый GNC-активированных T-клеток для GNC-T-клеточной терапии.

На фиг. 8 показано, что белки GNC (группа SI-35E) индуцируют секрецию IL-2 из PBMC.

На фиг. 9 показано, что белки GNC (группа SI-35E) индуцируют секрецию гранзима B из PBMC.

На фиг. 10 показано, что белки GNC (группа SI-35E) индуцируют экспрессию маркера активации CD69 на CD4+ Т-клетках.

На фиг. 11 показано, что белки GNC (группа SI-35E) индуцируют экспрессию маркера активации CD69 на CD8+ Т-клетках.

На фиг. 12 показано, что белки GNC (группа SI-35E) индуцируют экспрессию маркера активации CD69 на CD56+ NK-клетках.

На фиг. 13 показано, что белки GNC (группа SI-35E) индуцируют экспрессию маркера цитотоксической дегрануляции CD107a на CD4+ Т-клетках.

На фиг. 14 показано, что белки GNC (группа SI-35E) индуцируют экспрессию маркера цитотоксической дегрануляции CD107a на CD8+ Т-клетках.

На фиг. 15 показано, что белки GNC (группа SI-35E) индуцируют экспрессию маркера цитотоксической дегрануляции CD107a на CD56+ NK-клетках.

На фиг. 16 показано, что белки GNC (группа SI-35E) активируют CD3+ T-клетки к пролиферации.

На фиг. 17 показано, что белки GNC (группа SI-35E) активируют CD3+ T-клетки к секреции гамма-интерферона.

На фиг. 18 показано, что белки GNC (группа SI-35E) активируют наивные CD8+/CD45RA+ T-клетки к пролиферации.

На фиг. 19 показано, что белки GNC (группа SI-35E) активируют наивные CD8+/CD45RA+ T-клетки к секреции гамма-интерферона.

На фиг. 20 приведены изображения роста клеток, активированных GNC, в 6-луночных планшетах G-Rex во времени.

На фиг.21 показан примерный способ приготовления терапевтической композиции, как здесь раскрыто (A), и жизнеспособность клеток PBMC, GET и GNC-T-клеток после оттаивания (B).

На фиг. 22 приведены результаты анализа проточной цитометрией полученной из РВМС первой терапевтической клеточной композиции, активированной GNC (SI-38E17) (продукт A) (22A), второй терапевтической клеточной композиции, покрытой GNC (SI-38E17) (продукт B) (22B) и входного клеточного материала PBMC (22C).

На фиг. 23 показана GNC-T-клеточная терапевтическая композиция из клеток GET и формулированных GNC-T-клеток из биореактора G-Rex 100M после оттаивания.

На фиг.24 приведены результаты RTCC клеток CHO-ROR1 с использованием клеток PBMC, покрытых GNC (группа SI-35E).

На фиг. 25 показана кинетика полученных из PBMC, SI-38E17 GNC-активированных терапевтических клеток в индукции гибели клеток линии лейкоза из предшественников В-клеток Kasumi во времени.

На фиг.26 показана эффективность индукции гибели клеток Nalm-6, MEC-1, Daudi и Jurkat с использованием полученных из PMBC, SI-38E17 GNC-активированных терапевтических клеток.

На фиг. 27 показана гибель лейкозных клеток Nalm-6, MEC-1, Daudi и Jurkat с использованием полученных из PBMC, SI-38E17 GNC-активированных терапевтических клеток на спайк-модели.

Подробное описание изобретения

В последующем подробном описании делается ссылка на прилагаемые фигуры, которые составляют его часть. На фигурах аналогичные символы обычно идентифицируют аналогичные компоненты, если контекст не требует иного. Иллюстративные варианты осуществления, описанные в подробном описании, на фигурах и в формуле изобретения, не предназначены для ограничения. Могут быть использованы другие варианты осуществления и могут быть внесены другие изменения без отклонения от сущности или объема предмета изобретения, представленного в данном документе. Можно легко понять, что аспекты настоящего раскрытия, как, в общем, здесь описано и иллюстрировано на фигурах, могут быть расположены, заменены, объединены, разделены и выполнены в широком разнообразии различных конфигураций, которые все здесь явно предусмотрены.

В одном варианте осуществления направляющие и навигационные контрольные белки (GNC) отличаются своим составом многочисленных антигенспецифических связывающих доменов (AgBD) и способностью направлять Т-клетки (или другие эффекторные клетки) к опухолевым клеткам (или другим клеткам-мишеням, таким как в качестве клеток-супрессоров) посредством связывания с многочисленными поверхностными молекулами на Т-клетке и опухолевой клетке. В одном варианте осуществления белки GNC состоят из фрагмента 1 для связывания, по меньшей мере, с одной поверхностной молекулой на Т-клетке и фрагмента 2 для связывания, по меньшей мере, с одним поверхностным антигеном на опухолевой клетке, как показано в таблице 1. На фиг. 1 показана структура примерного тетраспецифического антитела GNC, содержащего AgBD для связывания как с T-клеткой, экспрессирующей CD3, PD-L1 и/или 4-1BB, так и с B-клеткой-мишенью, экспрессирующей CD19, как показано на фиг. 2.

В Т-клеточной терапии цитотоксические Т-клетки регулируются белками рецепторных комплексов Т-клеток, а также сигнальными белками костимуляции через агонистические рецепторы или антагонистические рецепторы на их поверхности. Для регуляции данного сигнального пути, а также взаимодействия между Т-клеткой и опухолевой клеткой, многочисленные AgBD могут составлять фрагмент 1 и фрагмент 2, соответственно. Примеры молекул, на которые могут быть нацелены агонистические или антагонистически связывающие домены во фрагменте 1 и 2, приведены в таблице 1. В одном варианте осуществления белки GNC могут содержать, по меньшей мере, один линкер, связывающий фрагмент 1 и фрагмент 2. В одном примере белка GNC любую линкерную молекулу можно использовать для связывания двух или более AgBD вместе in vitro или in vivo с использованием комплементарных линкеров на основе взаимодействия ДНК/РНК или белок-белок, включая, не ограничиваясь этим, биотин-авидин, лейциновую застежку-молнию, и любой двухгибридный позитивный белок. В некоторых вариантах осуществления линкеры могут представлять структуру скелета антитела или фрагментов антитела, так что белок GNC и антитело GNC могут иметь одинаковое значение, например, структура примерного тетраспецифического антитела GNC на фиг. 1.

Белки или антитела GNC способны направлять Т-клетку к опухолевой клетке in vivo или ex vivo посредством функции связывания многочисленных AgBD (фиг.2). Т-клетки можно получить от одного и того же пациента или разных субъектов, и опухолевая клетка может существовать in vivo, in vitro или ex vivo. Примеры, представленные в настоящей заявке, позволяют использовать белки GNC в качестве праймирующего агента в Т-клеточной терапии, т. е. GNC-T-клеточной терапии, для активации и контролирования цитотоксических T-клеток ex vivo до адоптивного переноса.

Настоящая заявка относится к способам получения GNC-активированной терапевтической клеточной композиции. Многочисленные AgBD можно разделить на фрагмент 1 и фрагмент 2 на основе их взаимодействия с Т-клеткой и опухолевой клеткой, соответственно (таблица 1). Белок GNC с двумя AgBD может одновременно связываться с поверхностной молекулой, такой как CD3 на Т-клетке, и опухолевым антигеном, таким как ROR1 на опухолевой клетке, для перенаправления Т-клетки к опухолевой клетке.

Добавление третьего AgBD, например, такого, который специфически связывается с 41BB, может способствовать усилению анти-CD3-индуцированной активации T-клеток, поскольку 41BB является фактором костимуляции, и связывание стимулирует его агонистическую активность в отношении активированных T-клеток. Добавление четвертого AgBD к белку GNC, например, такого, который специфически связывается с PD-L1 на опухолевой клетке, может блокировать ингибиторный путь PD-L1 на опухолевых клетках или который опосредуется через его связывание с PD-1 на Т-клетках.

В некоторых вариантах осуществления с использованием этих основных принципов GNC-белки конструируются таким, чтобы содержать многочисленные AgBD, в частности, для связывания неодинакового количества антагонистов и агонистов Т-клеток, не только для перенаправления активированных Т-клеток к опухолевым клеткам, но также для контролирования их активности in vivo (таблица 2). Следовательно, в некоторых вариантах осуществления белки GNC могут быть биспецифическими, триспецифическими, тетраспецифическими, пентаспецифическими, гексаспецифическими, гептаспецифическими или октаспецифическими белками.

В одном варианте осуществления заявка относится к GNC-T-клеточной терапии, где белки GNC используются для экспансии T-клеток ex vivo до адоптивного переноса (фиг. 3). Праймирование ex vivo автономных Т-клеток обеспечивает направляющий и навигационный контроль цитотоксических Т-клеток. Например, мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) или специфические типы клеточных популяций в РВМС, например CD8+, CD45RO+ Т-клетки памяти, можно выделить и праймировать ex vivo белками GNC. Эти экспансированные цитотоксические Т-клетки можно формулировать и ввести обратно пациенту посредством адоптивного переноса. При лечении рака in vivo пациенту можно вводить дополнительные белки GNC для контролирования эффективности и продолжительности наличия цитотоксичности. Таким образом, GNC-T-клеточная терапия отличается от иммунотерапии на основе белков GNC, где белки GNC вводят непосредственно пациентам. Однако GNC-T-клеточная терапия не исключает прямого введения белков GNC для контролирования эффективности инфузированных цитотоксических T-клеток in vivo контролируемым образом. Дополнительный белок GNC может обеспечить цитолитическую активность и стимулировать пролиферацию Т-клеток в зависимости от конфигурации AgBD.

В одном аспекте заявка относится к получению терапевтических GNC-T-клеток. Для сравнения получения терапевтических CAR-T-клеток и их отличий общие процессы показаны на фиг.3 для целей сравнения. При CAR-T-терапии клеточный материал, например лейкоциты пациента, собирают аферезом, и субпопуляцию CD3+ T-клеток селектируют и активируют для облегчения переноса гена в клеточный материал, который затем экспансируют в количестве введением чужеродного каркасного материала для поддержания популяций Т-клеток, например, с использованием гранул, покрытых анти-CD3/анти-CD28 антителом. Преимущественно GNC-T-клеточный материал не требует введения каркасных примесей для экспансии Т-клеток из лейкоцитов пациента.

Клеточный материал для CAR-T терапии должен подвергаться переносу гена, который включает приготовление и трансфекцию ДНК-вектора CAR-T, что приводит к генетической модификации генома Т-клеток. Кроме того, такие генетически модифицированные Т-клетки могут подвергаться еще одному циклу экспансии Т-клеток перед их переносом обратно в организм пациента. Случайная интеграция ДНК-вектора CAR-T несет риск трансформации Т-клеток, что может привести к развитию первичного лейкоза или введению вектора CAR-T в лейкозные клетки, увеличивая риск рецидива по механизму внутренней секвестрации антигена-мишени CAR (Zhang, Lu et al., 2017).

В отличие от этого, GNC-T-клеточная терапия имеет преимущества, заключающиеся в том, что она не включает трансфекцию любой векторной ДНК, и, следовательно, отсутствует риск генетической модификации до адоптивного переноса, что обеспечивает одно из существенных преимуществ и технических усовершенствований по сравнению с существующей CAR-T терапией. Кроме того, преимуществом GNC-T-клеточной терапии является то, что она не включает экзогенного загрязнения родового материала и риска развития рака, эффективность GNC-T-клеточной терапии может быть улучшена, когда PBMC или другие субпопуляции Т-клеток праймируются и активируются ex vivo, как показано на фиг. 5 и 6. Аналогичные подходы были исследованы при использовании CAR-T терапии, где выбранные конкретные соотношения некоторых субпопуляций Т-клеток могут быть перенесены в организм пациента обратно (Turtle, Hanafi et al. 2016, Turtle, Hanafi et al. 2016).

В некоторых вариантах осуществления может быть полезным удалить лейкозные или другие опухолевые клетки из клеточного материала до экспансии клеток (фиг. 7). РВМС пациента с циркулирующими лейкозными клетками, в частности, из злокачественной В-клеточной опухоли, могут существенно изменить клеточную композицию и, таким образом, повлиять на пригодность конечных терапевтических клеточных продуктов. Например, при высоком уровне циркулирующих лейкозных бластных клеток (более 10% от WBC) может потребоваться истощение лейкозных клеток перед GNC-опосредованной экспансией клеток. Процент лейкозных клеток в РВМС, полученных от пациента, можно снизить с использованием методов фракционирования клеток. Эти способы могут включать стадии, включающие разделение клеток в градиенте плотности, или разделение иммунофлуоресцентных клеток, или сортинг флуоресцентно активированных клеток, иммуномагнитную сепарацию клеток или проточные микрофлюидные камеры. Этим методам могут предшествовать или следовать за ними центрифугирование, промывание клеток, инкубация или температурная модуляция. В таких методах можно использовать неклеточные субстраты (магнитные шарики, пластик, полимеры), модификацию неклеточных субстратов (белок, антитела, заряд), обработку антителом, обработку многочисленными антителами, мультиспецифичные антигенсвязывающие белки и антигены клеточной поверхности на основе клеточной связи. В этих методах можно использовать ферментативное расщепление или хелатирование ионов, или механическое перемешивание или вращение клеточного сосуда. В способе снижения количества лейкозных бластов можно использовать конъюгаты антитело-лекарственное средство или агенты, сенсибилизирующие лейкозные клетки. Метод может состоять из комбинации этих подходов.

В одном варианте осуществления для обеспечения продукции терапевтических Т-клеток, праймированных (или покрытых или связанных) белками GNC, получают тетраспецифическое антитело и используют в качестве белка GNC. В одном варианте осуществления тетраспецифическое антитело/белок GNC содержит 4 разных связывающих домена, связанных фрагментами антитела, в качестве его остова. Один связывающий домен специфичен для CD3 на Т-клетках, второй связывающий домен специфичен для опухоль-ассоциированного антигена, включая, не ограничиваясь этим, ROR1, CEA, HER2, EGFR, EGFRvIII, LMP1, LMP2A, мезотелин, PSMA, EpCAM, глипикан-3, gpA33, GD2, TROP2, BCMA, CD19, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, и третий и четвертый связывающие домены являются специфичными для двух различных модуляторов иммунных контрольных точек, таких как PD-L1, PD-L2, PD-1, OX40, 4-1BB, GITR, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, CD40L, VISTA, ICOS, BTLA, Light и другие.

Не желая связываться с какой-либо теорией, преимущества белок GNC-опосредованной терапии GNC-T-клетками по сравнению с традиционными CAR-T терапиями включают, не ограничиваясь этим, во-первых, включение домена Fc IgG может придавать свойство более длительного периода полураспада в сыворотке по сравнению с биспецифической молекулой BiTe; во-вторых, включение двух связывающих доменов, специфичных для модуляторов иммунных контрольных точек, может ингибировать супрессивные пути и одновременно активировать костимуляторные пути; в-третьих, перекрестное связывание CD3 на Т-клетках с опухоль-ассоциированными антигенами, перенаправляет и направляет Т-клетки на индукцию гибели опухолевых клеток без необходимости удаления Т-клеток из организма пациента и их генетической модификации, чтобы они были специфичны для опухолевых клеток, прежде чем будут повторно введены обратно пациенту, также известное как терапия химерными антигенными рецепторами (CAR-T); и в-четвертых, терапия антителами, опосредованными белком GNC, или Т-клеточная терапия не включают генетическую модификацию Т-клеток, последнее может нести риск трансформации модифицированных Т-клеток в клональную экспансию, т. е. перерождения в лейкозные Т-клетки.

Настоящее раскрытие может быть более легко понятным посредством ссылки на следующее подробное описание конкретных вариантов осуществления и примеров, включенных в настоящий документ. Несмотря на то, что настоящее раскрытие было описано со ссылкой на специфические подробности некоторых его вариантов осуществления, не предполагается, что такие подробности следует рассматривать в качестве ограничений объема раскрытия.

Примеры

Несмотря на то, что следующие примеры приведены только для иллюстрации, а не для ограничения, специалисты в данной области техники легко распознают множество некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы для получения по существу одинаковых или сходных результатов.

Пример 1: GNC белки и тетраспецифические антитела GNC

В настоящей заявке примерами белков GNC являются группы тетраспецифических антител GNC, из которых 4 AgBD ковалентно связаны с использованием антитела IgG в качестве его остова (фиг. 1). С N-конца этого белка первый scFv связан с доменом Fab константных доменов C_H1, 2 и 3 IgG антитела, который затем связан с другим scFv на С-конце. Поскольку каждый из доменов scFv имеет независимую специфичность связывания, то связывание этих AgBD не должно выполняться с использованием константных доменов антитела IgG. Имеющий структуру в виде тетраспецифического антитела GNC, белок GNC может напрямую связываться с опухоль-ассоциированным антигеном (TAA) и активировать эндогенные Т-клетки хозяина, для индукции гибели опухолевых клеток независимо от презентации опухолевого антигена МНС антигенспецифическим рецепторам Т-клеток (фиг. 2). Как показано на фиг.1, CD19 представляет TAA, нацеленный на CD19-позитивные В-клетки и опухолевые клетки. Кроме того, PD-L1 является примером компонента, модулирующего иммунные контрольные точки, для тетраспецифических антител GNC, которые могут преодолевать иммуносупрессивную микросреду опухоли и полностью активировать истощенные Т-клетки в микросреде опухоли.

Из тетраспецифических антител GNC группа SI-35E включает мишени античеловеческого CD3-связывающего домена (SEQ ID NO: 1-4), античеловеческого PD-L1 (SEQ ID NO: 5-12), античеловеческого 4-1BB (SEQ ID NO: 13-24) и мишени ROR1 человека (SEQ ID NO: 25-32), т. е. TAA. В данном контексте группы SI-38E и SI-39E нацелены на CD19 (SEQ ID NO: 47-50) и EGFR (SEQ ID NO: 51-54) соответственно.

Для конструирования тетраспецифических антител GNC AgBD были преобразованы в scFv и VLVH для размещения в N-концевом домене 1 (D1) или scFv и VHVL для размещения в C-концевых доменах 3 (D3) и 4 (D4) белка GNC. Все молекулы scFv, описанные здесь, содержат линкер gly-gly-gly-gly-ser (G4S)×4 из 20 аминокислот, который функционально связывает VH и VL, независимо от ориентации V-области (LH или HL). Оставшееся положение в тетраспецифическом антителе GNC, домен 2 (D2), состоит из тяжелой цепи IgG1, VH-CH1-шарнирная область-CH2-CH3, и соответствующей ему легкой цепи, VL-CL, которая может представлять каппа или лямбда цепь. D1 и D2 генетически связаны посредством (G4S) × 2 линкера из 10 аминокислот, так же как и D2, D3 и D4, что приводит к образованию непрерывного мономерного пептида тяжелой цепью ~150 кДа. При котрансфекции с соответствующей легкой цепью конечный симметричный тетраспецифический пептид GNC можно очистить с помощью Fc IgG1 (белок A/белок G) и анализировать для оценки функциональной активности. «Кассеты» генов тяжелой и легкой цепей были сконструированы ранее так, чтобы V-области можно было клонировать с использованием сайтов рестрикции (HindIII/NheI для тяжелой цепи и HindIII/BsiWI для легкой цепи) или «клонирования без рестрикции», такого как Gibson Assembly (SGI-DNA, La Jolla, CA), Infusion (Takara Bio USA) или NEBuilder (NEB, Ipswich, MA), последний из которых использовался здесь.

Тетраспецифические белки получают с помощью способа, который включает конструирование интактной молекулы, синтез и клонирование нуклеотидных последовательностей для каждого домена, экспрессию в клетках млекопитающих и очистку конечного продукта. В данном случае нуклеотидные последовательности собирали с использованием пакета программного обеспечения Geneious 10.2.3 (Biomatters, Auckland, NZ) и разбивали на составляющие их домены-компоненты для синтеза генов (Genewiz, South Plainsfield, NJ). В данном примере SI-35E18 (SEQ ID NO: 65 и 67) расщепляли на составляющие его домены, где анти-4-1BB scFv, VLVH, занимает D1, клон античеловеческий PD-L1 PL230C6 занимает D2 (положение Fab), клон античеловеческий ROR1, Ig домен-специфический 323H7, VHVL scFv занимает положение D3, и античеловеческий CD3 scFv, VHVL, занимает С-концевой D4. Используя веб-инструменты NEBuilder, 5' и 3' нуклеотиды были добавлены к каждому из доменов в зависимости от их положения в более крупном белке, так что каждый домен перекрывает свои фланкирующие домены на 20-30 нуклеотидов, которые направляют сайт-специфическую рекомбинацию, тем самым генетически сливая каждый домен на одной стадии сборки гена. За счет большого количества гомологичных областей в тетраспецифической нуклеотидной последовательности N-концевые домены 1 и 2 собираются отдельно от С-концевых D3 и D4. Затем N- и С-концевые фрагменты собирали вместе во второй реакции NEBuilder. Небольшую аликвоту трансформировали в E.coli DH10b (Invitrogen, Carlsbad, CA) и высевали в планшеты со средой TB+ карбенициллин из расчета 100 мкг/мл (Teknova, Hollister, CA) и инкубировали при 37°C в течение ночи. Полученные колонии селектировали и инокулировали 2 мл ночных культур в TB+ карбенициллин среду. ДНК получали (Thermo-Fisher, Carlsbad, CA) из ночных культур и затем секвенировали (Genewiz, South Plainsfield, NJ), используя праймеры для секвенирования (Sigma, St. Louis, MO), фланкирующие каждый домен. В некоторых вариантах осуществления последовательности ДНК собирали и анализировали в Geneious.

В другом тетраспецифическом белке GNC, SI-38E17, нацеленном на CD19 человека (SEQ ID NO: 47-50), многочисленные AgBD несут античеловеческий 4-1BB- (scFv 466F6, SEQ ID NO: 17-20), а также античеловеческий PD-L1- (scFv PL221G5 SEQ ID NO: 9-13) и античеловеческий CD3-связывающий домен (SEQ ID NO: 1-4). Способы и процедуры получения этого тетраспецифического антитела были аналогичными, как описано выше.

Белки GNC состоят из фрагмента 1 для связывания, по меньшей мере, с одной поверхностной молекулой на Т-клетке и фрагмента 2 для связывания, по меньшей мере, с одним поверхностным антигеном на опухолевой клетке (таблица 1А). Тетраспецифические антитела GNC можно использовать для непосредственной активации эндогенных Т-клеток организма, для индукции гибели опухолевых клеток независимо от презентации опухолевого антигена МНС антигенспецифическим рецепторам Т-клеток. Это отличается от способов лечения, основанных исключительно на блокировании иммунных контрольных точек, которые ограничиваются распознаванием антигена. В данном контексте, компонент, модулирующий иммунные контрольные точки, может быть сконструирован в виде участка тетраспецифических антител GNC, что может обеспечить преимущества, аналогичные тем, которые применяются в стандартной терапии на основе блокирования иммунных контрольных точек.

В дополнение к Т-клеткам другие цитотоксические клетки могут быть нацелены белками GNC для индукции гибели клеток опухолей или для профилактических целей. В таблице 1В приведены примерные композиции функциональных фрагментов (фрагмент 1 и фрагмент 2) и антигенсвязывающий домен в белках GNC со связывающими доменами для NK-клеток. В таблице 1С приведены примерные композиции функциональных фрагментов (фрагмент 1 и фрагмент 2) и антигенсвязывающий домен в белках GNC со связывающими доменами для макрофагов. В таблице 1D приведены примерные композиции функциональных фрагментов (фрагмент 1 и фрагмент 2) и антигенсвязывающий домен в белках GNC со связывающими доменами для дендритных клеток.

Белки GNC конструируют таким образом, что они содержат многочисленные AgBD, в частности, для связывания неодинакового количества антагонистов и агонистов Т-клеток. Таким образом, белки GNC могут перенаправлять активированные Т-клетки к опухолевым клеткам с определенными уровнями контроля их активности in vivo (таблица 2). Следовательно, белки GNC могут быть биспецифическими, триспецифическими, тетраспецифическими, пентаспецифическими, гексаспецифическими, гептаспецифическими или даже октаспецифическими белками. В настоящем изобретении три группы тетраспецифических антител GNC, а именно SI-39E, SI-35E и SI-38E, были созданы для обеспечения GNC-T-клеточной терапии, домены этих антител и их специфичность приведены в таблице 3 Структуры тетраспецифических антител GNC, нацеленные на EGFRvIII (SI-39E), ROR1 (SI-35E) и CD19 (SI-38E), приведены в таблице 4.

Пример 2: GNC-активированная, полученная из PBMS клеточная композиция

Группу SI-35, приведенную в таблице 4, тестировали на ее способность активировать и индуцировать пролиферацию различных типов клеток, таких как CD4+ и/или CD8+ T-клетки и/или CD56+ натуральные клетки-киллеры (NK) в PBMC. Тетраспецифические антитела GNC готовили в конечной концентрации 2× и титровали в последовательных разведениях 1:10 в 6 лунках 96-луночного планшета в 200 мкл RPMI+10% FBS. РВМС человека выделяли в обычном градиенте плотности фиколла из «лейкопака», который представляет собой обогащенный продукт лейкафереза, собранный из нормальной периферической крови человека. В конечном 96-луночном планшете PBMC и серийные разведения белков GNC объединяли добавлением 100 мкл PBMC (100000) и 100 мкл каждого разведения антитела в каждой лунке планшета для анализа. Планшет для анализа инкубировали при 37°С в течение примерно 72 ч и затем содержимое каждой лунки собирали и анализировали с помощью FACS на количество CD4+ T-клеток, CD8+ T-клеток и CD56+ NK-клеток. Клетки собирали из каждой лунки и переносили в другой 96-луночный планшет с V-образным дном, затем центрифугировали при 400 g в течение 3 мин. Супернатант переносили в 96-луночный планшет для анализа IL-2 и гранзима B. Клетки ресуспендировали в 200 мкл 2% FBS/PBS антител FACS и инкубировали на льду в течение 30 мин. Планшет центрифугировали при 400 × g в течение 3 мин и супернатант аспирировали. Эту стадию промывания повторяли еще раз, и затем клетки ресуспендировали в 100 мкл 2% FBS/PBS и анализировали на BD LSR FORTESSA.

Как показано на фиг. 8, все SI-35E тетраспецифические антитела GNC, за исключением тех, которые имели связывающий домен scFv, замененный на FITC в положениях 2 (SI-35E37) и 4 (SI-35E39), индуцировали продукцию IL-2 из РВМС. В этих двух белка отсутствовали домены связывания с PD-L1 или CD3 соответственно. Секреция гранзима B в культуральный супернатант происходила аналогично тому, что имело место для продуцирования IL-2, как показано на фиг.9, и SI-35E37, и SI-35E3 также были существенно менее эффективными в индукции экспрессии на клеточной поверхности маркера активации CD69 на CD4+ клетках (фиг. 10), CD8+ клетках (фиг. 11) и CD56+ клетках (фиг. 12) в культуре РВМС. Поверхностная экспрессия маркера цитотоксической дегрануляции CD107a (LAMP-1) индуцировалась всеми тестированными белками GNC, за исключением тех, у которых отсутствует связывание в положениях 2 и 4 на CD4+ (фиг. 13), CD8+ (фиг. 14), но менее последовательно на CD56+ (фиг. 15) в культуре. D более низких концентрациях 3 из белков GNC (SI-35E42, SI-35E43 и SI-35E46) индуцировали экспрессию CD69 на CD4+ T-клетках, CD8+ T-клетках и CD56+ NK-клетках, что хорошо коррелировало с уровнем IL-2 и секрецией гранзима B (фиг. 8 и 9), индуцированной этими GNC.

Пролиферацию и продукцию гамма-интерферона измеряли на культурах CD3+ клеток или наивных CD8+ Т-клеток (70000 клеток/лунку), стимулированных в течение 5 суток панелью антител группы SI-35. Человеческие CD3+ или CD8+ CD45RA+ наивные Т-клетки обогащали из мононуклеарных клеток периферической крови нормального донора с использованием наборов для выделения CD3+ или наивных CD8+ Т-клеток человека EasySep™ (StemCell Technologies) в соответствии с протоколами изготовителя. Конечная популяция клеток была определена как содержащая > 98% CD3+ или CD8+ CD45RA+ T-клеток методом проточной цитометрии. Пролиферацию в культуре измеряли после окрашивания красителем аламарским синим (ThermoFisher Cat. № DAL1100) в течение 1 ч при 37°С, и затем анализировали на ридере для планшетов Spectramax plus 384 well (Molecular Devices). Пролиферация GNC-экспансированных CD3+ T-клеток выражалась в кратном увеличении числа клеток по сравнению с фоновым уровнем CD3+ T-клеток в клеточной культуре без GNC (фиг. 16). Пролиферация индуцировалась всеми тестированными конструкциями, за исключением той, в которой отсутствует CD3-связывающий домен. Культуральные супернатанты также собирали из этих культур и анализировали на наличие гамма-интерферона с помощью ELISA. Секреция гамма-интерферона (фиг. 17) была высокой, если только CD3- или ROR1-связывающие домены не были заменены на FITC в конструкциях GNC. Пролиферация наивных CD8+ CD45RA+ T-клеток (фиг.18) была более чувствительной к присутствию или отсутствию домена связывания с 4-1BB по сравнению с общим количеством CD3+ T-клеток, что показано добавлением растворимого моноклонального антитела против 4-1BB к культуре, в которой связывание 4-1BB с GNC отсутствовало. Аналогичную картину обнаруживали для секреции гамма-интерферона из наивных CD8+ Т-клеток (фиг. 19).

Пример 3: масштабирование и составление первой GNC-активированной терапевтической клеточной композиции

Получение GNC-активированных и покрытых T-клеток в клинически значимой дозе 10E9 достигалось через 7 суток культивирования. РВМС человека выделяли из конуса лейкоцитов LRS в обычном градиенте плотности фиколла из «лейкопака», который представляет собой обогащенный продукт лейкафереза, собранный из нормальной периферической крови человека. После сбора клетки замораживали при -80°С, и затем оттаивали перед помещением в культуру. С использованием культуральных систем в планшете G-Rex и биореакторах рост культур PBMC, стимулированных SI-38E17 GNC, контролировали в течение 14 суток. Культуральная среда состояла из RPMI 1640, 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 1% незаменимых аминокислот, 1% GlutaMax, 0,6% добавки глутамин-аланин, 15 нг/мл человеческого IL-2 и 1 нМ белка GNC. В 6-луночных культурах G-Rex плотность посева составляла 25-100 млн. РВМС/лунку в течение шести суток, что значительно превышало рекомендованные количества, но, в общем, переносилось клетками в системе с одной 50% заменой среды на сутки 7. Кластеризация клеток указывала на их активацию в культуре (фиг. 20). По меньшей мере, 250 млн. клеток от одного донора, полученных лейкаферезом, высевали в два биореактора G-Rex 100M и культивировали в 1 л культуральной среды в течение семи суток. Больший объем среды позволял продолжать культивирование без необходимости в обмене культуральной среды. Выход клеток в каждом из 100М биореакторов составлял 1,2-1,4 миллиарда клеток с жизнеспособностью на уровне более 88%.

Пример 4: вторая GNC-активированная терапевтическая клеточная композиция

Клетки из биореактора собирали в качестве первой GNC-активированной терапевтической клеточной композиции, которую необязательно концентрировали с использованием LOVO Automated Cell Processing System (Fresenius Kabi). Один образец (продукт B) был подвергнут воздействию 1 нМ SI-38E17, который идентичен первому GNC в этом случае для приготовления второй терапевтической клеточной композиции, активированной GNC, что потенциально может быть использовано для лечения пациентов, имеющих CD19-позитивные злокачественные новообразования (фиг. 21А).

После второй стадии концентрирования (объем 100 мл) во время обработки в системе LOVO вторые GNC-активированные терапевтические клетки дважды промывали перед элюцией до конечного объема 54 мл в стерильном пакете для обработки. Другой образец (продукт А) подвергали воздействию только первого белка GNC во время фазы культивирования и не подвергали повторному воздействию во время обработки в системе LOVO (фиг. 21А). Клетки извлекали из пакетов, смешивали 1:1 с реагентом CryoStor CS10 и замораживали до -80°C. Обработанные клетки оттаивали и сравнивали с оттаявшими нестимулированными РВМС от того же донора перед культивированием.

Жизнеспособность клеток в культуре GNC-экспансированных Т-клеток (GET) составляла > 75%, и на нее не оказывало влияния воздействие дополнительного реагента GNC (GNC-T, продукт B) во время обработки (фиг. 21B). Средний диаметр клеток увеличивался во время культивирования, что свидетельствует об активации клеток. Проточную цитометрию выполняли на входном клеточном материале РВМС и двух составах после оттаивания с использованием многоцветной панели антител для окрашивания: живые/мертвые (e780), CD45, TCRα/β, CD56, CD4, CD8, CD14, TCRα/β и CD20. Гейтирование для количественного определения различных субклеточных популяций показано на GNC-активированных T-клетках (продукт A) и дополнительных GNC-покрытых T-клетках (продукт B) (фиг. 22A и 22B). Процентное содержание каждой субпопуляции клеток было одинаковым для продукта A и продукта B, но существенно отличалось от входных PBMC (фиг. 22C). На фиг. 23 представлено суммарное общее количество и процент каждой субпопуляции клеток. По сравнению с входным клеточным материалом РВМС, хотя общее количество лейкоцитов увеличилось с 250 до 1000 млн. или в четыре раза, общее количество каждой субпопуляции Т-клеток достоверно повысилось в 55 раз для α/β Т-клеток, в 45 раз для CD4+ Т-клеток и в 78 раз для CD8+ Т-клеток. В этом контексте увеличение количества γ/δ T-клеток было умеренным в 5 раз, и TCR2α/β, γ/δ+, CD8+ T-клетки казались наиболее многочисленными. Наконец, характерной особенностью клеточных композиций продукта A и продукта B является тот факт, что не было обнаружено B-клеток.

В данном примере показан ряд преимуществ GNC-T-клеток по сравнению с препаратами CAR-T-клеток. Во-первых, клеточный состав исходного материала представлял собой свежие PBMC от донора, и его не нужно было предварительно селектировать в отношении конкретных клеточных субпопуляций или требовать добавления питающих клеток или синтетических шариков. Белок GNC был на 100% ненуклеотидным биологическим материалом и не требовал переноса РНК или ДНК в клетки или трансфекции вирусным вектором. GNC-индуцированная экспансия обеспечивала терапевтическую дозу за 9 суток по сравнению со средним временем 40 суток для экспансии CAR-T-клеток. В полученных клетках отсутствовали B-клетки, и они были высоко обогащены активированными CD4+ и CD8+ T-клетками, которые обладали высоким потенциалом индукции гибели их специфических мишеней. Терапевтическая композиция GNC была жизнеспособной и биологически активной при оттаивании от -80°C. В совокупности эти преимущества, как ожидается, значительно сократят время ожидания, затраты и проблемы, связанные с инфраструктурой и обучением, характерными для CAR-T-клеточной терапии. Повышение чистоты, безопасности и количества конечного продукта будут значительными преимуществами для пациента.

Пример 5: PBMC, предварительно активированные белками GNC, перенаправляются для эффективной индукции гибели опухолевых клеток

Шесть белков GNC группы SI-35, приведенных в таблице 4, тестировали на способность активировать PBMC для перенаправленной цитотоксичности T-клеток (RTCC) против клеток линии CHO, трансфектированной ROR1 человека (фиг. 24). Белки GNC готовили в конечной концентрации 2× и титровали 1:3 в 10 лунках 96-луночного планшета в 200 мкл RPMI+10% FBS. В конечном 96-луночном планшете PBMC и серийные разведения антител объединяли добавлением 100 мкл PBMC (200000) и 100 мкл каждого разведения антитела в каждой лунке планшета для анализа. Планшет для анализа инкубировали при 37°С в течение примерно 72 ч перед добавлением CFSE-меченных клеток CHO-ROR1. Клетки-мишени CHO-ROR1, 5×10e6, метили CFSE (Invitrogen, # C34554) при 0,5 мкМ в 10 мл культуральной среды в течение 20 мин при 37°С. Клетки CHO-ROR1 промывали 3 раза по 50 мл культуральной среды, после чего ресуспендировали в 10 мл, снова подсчитывали и затем в каждую лунку с GNC-активированными PBMC добавляли 5000 CFSE-меченных клеток CHO-ROR1. Клетки инкубировали в течение еще 72 ч, и затем содержимое каждой лунки собирали и анализировали на количество оставшихся CFSE-меченных клеток-мишеней. Как показано на фиг. 24, все тестированные белки GNC направляли активность RTCC, где SI-35E42, SI-35E43 и SI-35E46 были наиболее эффективными в снижении количества клеток CHO-ROR1 в лунке.

Для дальнейшей демонстрации губительных эффектов GNC-меченных PBMC против опухолевых клеток человека, проводили эксперимент с повышением дозы GNC и соотношения эффектором:мишень с использованием системы для визуализации живых клеток IncuCyte S3 (Sartorius) (Sartorius/Essen Biosciences) для мониторинга клеток во времени. PBMC от здорового донора метили белком GNC SI-38E17 в 10-кратных серийных дозах в диапазоне от 0,01 до 100 нМ в течение 30 мин при 37°C и затем промывали перед культивированием. GNC SI-38E17 нацелен на антиген CD19, экспрессируемый на поверхностях B-клеток, и поэтому в качестве клетки-мишени были выбраны клетки лейкозной линии из B-клеток-предшественников Kasumi-2. Используемые клетки Kasumi-2 трансфектировали для экспрессии зеленого флуоресцентного белка (GFP), и поэтому присутствие опухолевых клеток отслеживали измерением средней зеленой флуоресценции на 4 изображениях/лунку, собранных 9 раз в течение шестидневного периода. Соотношения эффектор:мишень (E:T) увеличивали добавлением GNC-меченных PBMC в 2-кратных серийных разведениях от 5000 (1:1) до 160000 (32:1) клеток для дублирования лунок. Как показано на фиг. 25, количество клеток Kasumi-2 увеличилось в лунках с соотношением E:T немеченых РВМС от 1:1 до 8:1. Действие всего лишь 0,1 нМ GNC приводило к снижению роста Kasumi-2 в культуре 1:1 с увеличением супрессии при каждом 2-кратном увеличении отношения E:T. Покрытие РВМС 1 нМ или более высокими концентрациями GNC приводило к почти полной элиминации клеток Kasumi-2 после 42 ч культивирования при всех соотношениях E:T.

В следующем эксперименте в качестве клеток-мишеней использовали три другие трансформированные В-клеточные линии: NALM-6, MEC-1 и Daudi и линию острого Т-клеточного лейкоза Jurkat. Эти клетки-мишени предварительно трансфектировали лентивирусом для конститутивной экспрессии молекулы NucRed 647. В этом анализе PBMC подвергали воздействию 10-кратных доз белка GNC SI-38E17 в течение 30 мин при 37°C и затем промывали, как описано выше. РВМС высевали в количестве 1,2×10⁶ клеток/лунку и добавляли 50000 опухолевых клеток-мишеней. Клетки помещали в систему IncuCyte S3 для сбора красных флуоресцентных изображений (4 изображения на лунку), собранных на 10 временных точек в течение 5,5-дневного периода (фиг. 26). Кривые роста были получены для всех четырех линий опухолевых клеток в отсутствии РВМС (ноль). Мечение PBMC с 1 нМ или более высокой концентрацией белка GNC SI-38E17 приводило к остановке роста всех трех В-клеточных линий, но не лейкозных Т-клеток Jurkat. В-клеточные линии варьировали по своей чувствительности к клеткам РВМС, предварительно подвергнутым воздействию 0,1 нМ белка GNC.

В качестве еще одного метода количественного определения результатов культивирования GNC-T-клеток с опухолевыми клетками установили предел количественного определения (LOQ) для детектирования методом проточной цитометрии. Готовили серию 10-кратных разведений клеток Daudi-Red в диапазоне от 200000 до 20 клеток, и затем смешивали 1:1 с 1 млн. РВМС для получения образцов с 10%, 1,0%, 0,1%, 0,01% и 0,001% опухолевых клеток, которые затем анализировали проточной цитометрией (фиг. 27). Затем клетки собирали из 15-дневной культуры в 6-луночном планшете G-Rex из экспансированных 1 нМ GNC Т-клеток, в которые были добавлены 10%, 1% или 0,1% NALM-6, MEC-1, Daudi или Jurkat (все NucRed-трансдуцированные) опухолевые клетки на временную точку 0 и анализировали с использованием тех же настроек проточной цитометрии, которые описаны выше. Количество опухолевых клеток снижалось до менее чем 0,001% во всех условиях, за исключением культуры, в которой опухолевые клетки линии MEC-1 были внесены на уровне 10%, при этом было обнаружено 44 клетки. В этих условиях количество клеток MEC-1 в культуре снижалось до <0,01%.

Несмотря на то, что настоящее раскрытие было описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления или примеры, можно понять, что варианты осуществления являются иллюстративными и что объем раскрытия не ограничен таким образом. Альтернативные варианты осуществления настоящего раскрытия могут стать очевидными для специалистов в данной области техники, к которой относится настоящее раскрытие. Такие альтернативные варианты осуществления включаются в объем настоящего раскрытия. Следовательно, объем настоящего раскрытия определяется прилагаемой формулой изобретения и подтверждается вышеприведенным описанием. Все ссылки, цитированные или упомянутые в этом раскрытии, в полном объеме включены здесь посредством ссылки.

Таблицы

Таблица 1A. Состав примерных белков GNC с доменами связывания Т-клеток

Таблица 2. Примеры возможных комбинаций активации Т-клеток, агониста Т-клеток, антагониста Т-клеток и доменов, связывающих опухолевый антиген, в одном белке GNC

Таблица 3 Специфичность связывающих доменов антител, используемых в белках GNC Специфичность AgBD Название антитела CD3ε 284A10
480C8 4-1BB 460C3
420H5
466F6 FITC 4420 PD-L1 PL230C6 CD19 21D4 ROR1
Домен IgD
Домен Kringle
Домен Frizzled 323H7
330F11
338H4
324C6 EGFRvIII 806

Список последовательностей

SEQ ID Описание 1 анти-CD3 284A10 VHv1 нуклеотидная последовательность 2 анти-CD3 284A10 VHv1 аминокислотная последовательность 3 анти-CD3 284A10 VLv1 нуклеотидная последовательность 4 анти-CD3 284A10 VLv1 аминокислотная последовательность 5 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3 нуклеотидная последовательность 6 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3 аминокислотная последовательность 7 анти-PD-L1 PL230C6 VLv2 нуклеотидная последовательность 8 анти-PD-L1 PL230C6 VLv2 аминокислотная последовательность 9 анти-PD-L1 PL221G5 VHv1 нуклеотидная последовательность 10 анти-PD-L1 PL221G5 VHv1 аминокислотная последовательность 11 анти-PD-L1 PL221G5 VLv1 нуклеотидная последовательность 12 анти-PD-L1 PL221G5 VLv1 аминокислотная последовательность 13 анти-4-1BB 420H5 VHv3 нуклеотидная последовательность 14 анти-4-1BB 420H5 VHv3 аминокислотная последовательность 15 анти-4-1BB 420H5 VLv3 нуклеотидная последовательность 16 анти-4-1BB 420H5 VHLv3 аминокислотная последовательность 17 анти-4-1BB 466F6 VHv2 нуклеотидная последовательность 18 анти-4-1BB 466F6 VHv2 аминокислотная последовательность 19 анти-4-1BB 466F6 VLv5 нуклеотидная последовательность 20 анти-4-1BB 466F6 VLv5 аминокислотная последовательность 21 анти-4-1BB 460C3 VHv1 нуклеотидная последовательность 22 анти-4-1BB 460C3 VHv1 аминокислотная последовательность 23 анти-4-1BB 460C3 VLv1 нуклеотидная последовательность 24 анти-4-1BB 460C3 VLv1 аминокислотная последовательность 25 анти-ROR1 323H7 VHv4 нуклеотидная последовательность 26 анти-ROR1 323H7 VHv4 аминокислотная последовательность 27 анти-ROR1 323H7 VLv1 нуклеотидная последовательность 28 анти-ROR1 323H7 VLv1 аминокислотная последовательность 29 анти-ROR1 338H4 VHv3 нуклеотидная последовательность 30 анти-ROR1 338H4 VHv3 аминокислотная последовательность 31 анти-ROR1 338H4 VLv4 нуклеотидная последовательность 32 анти-ROR1 338H4 VLv4 аминокислотная последовательность 33 анти-FITC 4-4-20 VH нуклеотидная последовательность 34 анти-FITC 4-4-20 VH аминокислотная последовательность 35 анти-FITC 4-4-20 VL нуклеотидная последовательность 36 анти-FITC 4-4-20 VL аминокислотная последовательность 37 человеческий IgG1 с нулевой мутацией 2 (G1m-fa с нулевой мутацией ADCC/CDC) нуклеотидная последовательность 38 человеческий IgG1 с нулевой мутацией 2 (G1m-fa с нулевой мутацией и ADCC/CDC) aa 39 человеческий Ig каппа цепь nt 40 каппа цепь человеческого Ig аминокислотная последовательность 41 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность 42 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность 43 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность 44 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность 45 анти-CD3 284A10 VHv1b нуклеотидная последовательность 46 анти-CD3 284A10 VHv1b аминокислотная последовательность 47 анти-huCD19 21D4 VH нуклеотидная последовательность 48 анти-huCD19 21D4 VH аминокислотная последовательность 49 анти-huCD19 21D4 VL нуклеотидная последовательность 50 анти-huCD19 21D4 VL аминокислотная последовательность 51 анти-huEGFRvIII 806 VH нуклеотидная последовательность 52 анти-huEGFRvIII 806 VH аминокислотная последовательность 53 анти-huEGFRvIII 806 VL нуклеотидная последовательность 54 анти-huEGFRvIII 806 VL аминокислотная последовательность 55 линкер GGGGSGGGGSG нуклеотидная последовательность 56 линкер GGGGSGGGGSG аминокислотная последовательность 57 линкер 01 GGGSGGGGS нуклеотидная последовательность 58 линкер 01 GGGSGGGGS аминокислотная последовательность 59 линкер 02 GGGSGGGGS нуклеотидная последовательность 60 линкер 02 GGGSGGGGS аминокислотная последовательность 61 линкер GGGSGGGGSGGGSGGGGS нуклеотидная последовательность 62 линкер GGGSGGGGSGGGSGGGGS аминокислотная последовательность 63 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность 64 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность 65 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность 66 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность 67 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность 68 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность 69 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность 70 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность 71 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность 72 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность 73 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность 74 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность 75 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность 76 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность 77 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность 78 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность 79 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность 80 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность 81 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность 82 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность 83 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность 84 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность 85 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность 86 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность 87 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность 88 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность 89 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность 90 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность 91 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность 92 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность 93 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность 94 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность

GNC-T Список последовательностей тетраспецифических антител GNC

CDR подчеркнуты в аминокислотных последовательностях

>SEQ ID 01 анти-CD3 284A10 VHv1 нуклеотидная последовательность

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCA

>SEQ ID 02 анти-CD3 284A10 VHv1 аминокислотная последовательность

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 03 анти-CD3 284A10 VLv1 нуклеотидная последовательность

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 04 анти-CD3 284A10 VLv1 аминокислотная последовательность

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIK

>SEQ ID 05 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3 нуклеотидная последовательность

CAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGT

>SEQ ID 06 анти-PD-L1 PL230C6 VHv3 аминокислотная последовательность

QSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 07 анти-PD-L1 PL230C6 VLv2 нуклеотидная последовательность

GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 08 анти-PD-L1 PL230C6 VLv2 аминокислотная последовательность

AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 09 анти-PD-L1 PL221G5 VHv1 нуклеотидная последовательность

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC

>SEQ ID 10 анти-PD-L1 PL221G5 VHv1 аминокислотная последовательность

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 11 анти-PD-L1 PL221G5 VLv1 нуклеотидная последовательность

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 12 анти-PD-L1 PL221G5 VLv1 аминокислотная последовательность

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIK

>SEQ ID 13 анти-4-1BB 420H5 VHv3 нуклеотидная последовательность

CAGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAACTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATGTTGGTAGTAGTGGTGACACTTACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGATAGTAGTAGTTATTATATGTTTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC

>SEQ ID 14 анти-4-1BB 420H5 VHv3 аминокислотная последовательность

QSLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSNYWICWVRQAPGKGLEWIACIYVGSSGDTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSSYYMFNLWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 15 анти-4-1BB 420H5 VLv3 нуклеотидная последовательность

GCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGATACCTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTTTATGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCGGTTACTATACTAGTAGTGCTGATACGAGGGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 16 анти-4-1BB 420H5 VLv3 аминокислотная последовательность

ALVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASEDIDTYLAWYQQKPGKAPKLLIFYASDLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGGYYTSSADTRGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 17 анти-4-1BB 466F6 VHv2 нуклеотидная последовательность

CGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC

>SEQ ID 18 анти-4-1BB 466F6 VHv2 аминокислотная последовательность

RSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 19 анти-4-1BB 466F6 VLv5 нуклеотидная последовательность

GACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 20 анти-4-1BB 466F6 VLv5 аминокислотная последовательность

DVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 21 анти-4-1BB 460C3 VHv1 нуклеотидная последовательность

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACTTCAGTAGGAGATACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATATATACTGGTAGCCGCGATACTCCTCACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGAAGGTAGCCTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC

>SEQ ID 22 анти-4-1BB 460C3 VHv1 аминокислотная последовательность

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDFSRRYYMCWVRQAPGKGLEWIACIYTGSRDTPHYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSLWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 23 анти-4-1BB 460C3 VLv1 нуклеотидная последовательность

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAACTGGTTCTCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGCAGGCGGTTACAATACTGTTATTGATACTTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 24 анти-4-1BB 460C3 VLv1 аминокислотная последовательность

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQSSQSVYSNWFSWYQQKPGKAPKLLIYSASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCAGGYNTVIDTFAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 25 анти-ROR1 323H7 VHv4 нуклеотидная последовательность

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA

>SEQ ID 26 анти-ROR1 323H7 VHv4 аминокислотная последовательность

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 27 анти-ROR1 323H7 VLv1 нуклеотидная последовательность

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 28 анти-ROR1 323H7 VLv1 аминокислотная последовательность

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 29 анти-ROR1 338H4 VHv3 нуклеотидная последовательность

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAGGGGGCTGGAGTGGATCGGAATCATTTATGCTAGTGGTAGCACATACTACGCGAGCTCGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAATTTATGACGGCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA

>SEQ ID 30 анти-ROR1 338H4 VHv3 аминокислотная последовательность

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLSSYAMSWVRQAPGRGLEWIGIIYASGSTYYASSAKGRFTISKDNTKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARIYDGMDLWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 31 анти-ROR1 338H4 VLv4 нуклеотидная последовательность

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAACATTTACAGCTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCGCCTGATCTATCTGGCATCTACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTACACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAAGCAATTATAACGGTAATTATGGTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 32 анти-ROR1 338H4 VLv4 аминокислотная последовательность

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQNIYSYLSWYQQKPGKVPKRLIYLASTLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDVATYYCQSNYNGNYGFGGGTKVEIK

>SEQ ID 33 анти-FITC 4420 VH нуклеотидная последовательность

GAGGTGAAGCTGGATGAGACTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGGAGGCCCATGAAACTCTCCTGTGTTGCCTCTGGATTCACTTTTAGTGACTACTGGATGAACTGGGTCCGCCAGTCTCCAGAGAAAGGACTGGAGTGGGTAGCACAAATTAGAAACAAACCTTATAATTATGAAACATATTATTCAGATTCTGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGATTCCAAAAGTAGTGTCTACCTGCAAATGAACAACTTAAGAGTTGAAGACATGGGTATCTATTACTGTACGGGTTCTTACTATGGTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA

>SEQ ID 34 анти-FITC 4420 VH аминокислотная последовательность

EVKLDETGGGLVQPGRPMKLSCVASGFTFSDYWMNWVRQSPEKGLEWVAQIRNKPYNYETYYSDSVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNNLRVEDMGIYYCTGSYYGMDYWGQGTSVTVSS

>SEQ ID 35 анти-FITC 4420 VL нуклеотидная последовательность

GATGTCGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACGTTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGGTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA

>SEQ ID 36 анти-FITC 4420 VL аминокислотная последовательность

DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLRWYLQKPGQSPKVLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIK

>SEQ ID 37 человеческий IgG1 с нулевой мутацией (G1m-fa с нулевой мутацией ADCC/CDC) нуклеотидная последовательность

GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT

>SEQ ID 38 человеческий IgG1 с нулевой мутацией (G1m-fa с нулевой мутацией ADCC/CDC) аминокислотная последовательность

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

>SEQ ID 39 каппа цепь человеческого Ig нуклеотидная последовательность

CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 40 каппа цепь человеческого Ig аминокислотная последовательность

RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 41 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAACTGGTTCTCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGCAGGCGGTTACAATACTGTTATTGATACTTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACTTCAGTAGGAGATACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATATATACTGGTAGCCGCGATACTCCTCACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGAAGGTAGCCTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 42 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQSSQSVYSNWFSWYQQKPGKAPKLLIYSASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCAGGYNTVIDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDFSRRYYMCWVRQAPGKGLEWIACIYTGSRDTPHYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIK

>SEQ ID 43 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность

GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 44 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность

AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 45 анти-CD3 284A10 VHv1b нуклеотидная последовательность

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACA

>SEQ ID 46 анти-CD3 284A10 VHv1b аминокислотная последовательность

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVST

>SEQ ID 47 анти-huCD19 21D4 VH нуклеотидная последовательность

GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAGAAACCAGGAGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTAGCAGTTCATGGATCGGCTGGGTGCGCCAGGCACCTGGGAAAGGCCTGGAATGGATGGGGATCATCTATCCTGATGACTCTGATACCAGATACAGTCCATCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGGACTGCCTACCTGCAGTGGAGTAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCTATGTATTACTGTGCGAGACATGTTACTATGATTTGGGGAGTTATTATTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA

>SEQ ID 48 анти-huCD19 21D4 VH аминокислотная последовательность

EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSSSWIGWVRQAPGKGLEWMGIIYPDDSDTRYSPSFQGQVTISADKSIRTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVTMIWGVIIDFWGQGTLVTVSS

>SEQ ID 49 анти-huCD19 21D4 VL нуклеотидная последовательность

GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA

>SEQ ID 50 анти-huCD19 21D4 VL аминокислотная последовательность

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIK

>SEQ ID 51 анти-huEGFRvIII 806 VH нуклеотидная последовательность GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTAGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTTTGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTTCCAGGAAACAAGCTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTATAGTGGTAACACTAGGTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGCGACACATCCAAGAACCAATTCTTCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTATTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGTAACGGCGGGACGCGGGTTTCCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA

>SEQ ID 52 анти-huEGFRvIII 806 VH аминокислотная последовательность

DVQLQESGPSLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDFAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGNTRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTIEDTATYYCVTAGRGFPYWGQGTLVTVSA

>SEQ ID 53 анти-huEGFRvIII 806 VL нуклеотидная последовательность

GACATCCTGATGACCCAATCTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCAGCATCACTTGCCATTCAAGTCAGGACATTAACAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAGACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAACCAACTTGGACGATGAAGTTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAGCCGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAATCTGAAGATTTTGCAGACTATTACTGTGTACAGTATGCTCAGTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA

>SEQ ID 54 анти-huEGFRvIII 806 VL аминокислотная последовательность

DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHSSQDINSNIGWLQQRPGKSFKGLIYHGTNLDDEVPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYCVQYAQFPWTFGGGTKLEIK

>SEQ ID 55 линкер GGGGSGGGGSG нуклеотидная последовательность

GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGA

>SEQ ID 56 линкер GGGGSGGGGSG аминокислотная последовательность GGGGSGGGGSG

>SEQ ID 57 линкер 01 GGGGSGGGGS нуклеотидная последовательность

GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCA

>SEQ ID 58 линкер 01 GGGGSGGGGS аминокислотная последовательность

GGGGSGGGGS

>SEQ ID 59 линкер 02 GGGGSGGGGS нуклеотидная последовательность

GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCC

>SEQ ID 60 линкер 02 GGGGSGGGGS аминокислотная последовательность

GGGGSGGGGS

>SEQ ID 61 линкер GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS нуклеотидная последовательность

GGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCA

>SEQ ID 62 линкер GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS аминокислотная последовательность

>SEQ ID 63 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTAGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTTTGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTTCCAGGAAACAAGCTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTATAGTGGTAACACTAGGTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGCGACACATCCAAGAACCAATTCTTCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTATTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGTAACGGCGGGACGCGGGTTTCCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAACTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGTATTTATGTTGGTAGTAGTGGTGACACTTACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGATAGTAGTAGTTATTATATGTTTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGATACCTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTTTACGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCGGTTACTATACTAGTAGTGCTGATACGAGGGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 64 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSDVQLQESGPSLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDFAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGNTRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTIEDTATYYCVTAGRGFPYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSQSLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSNYWICWVRQAPGKGLEWIACIYVGSSGDTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSSYYMFNLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASEDIDTYLAWYQQKPGKAPKLLIFYASDLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGGYYTSSADTRGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 65 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность

GACATCCTGATGACCCAATCTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCAGCATCACTTGCCATTCAAGTCAGGACATTAACAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAGACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAACCAACTTGGACGATGAAGTTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAGCCGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAATCTGAAGATTTTGCAGACTATTACTGTGTACAGTATGCTCAGTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 66 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность

DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHSSQDINSNIGWLQQRPGKSFKGLIYHGTNLDDEVPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYCVQYAQFPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 67 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность

GACATCCTGATGACCCAATCTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCAGCATCACTTGCCATTCAAGTCAGGACATTAACAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAGACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAACCAACTTGGACGATGAAGTTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAGCCGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAATCTGAAGATTTTGCAGACTATTACTGTGTACAGTATGCTCAGTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTAGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTTTGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTTCCAGGAAACAAGCTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTATAGTGGTAACACTAGGTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGCGACACATCCAAGAACCAATTCTTCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTATTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGTAACGGCGGGACGCGGGTTTCCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAACTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGTATTTATGTTGGTAGTAGTGGTGACACTTACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGATAGTAGTAGTTATTATATGTTTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGATACCTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTTTACGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCGGTTACTATACTAGTAGTGCTGATACGAGGGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 68 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность

DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHSSQDINSNIGWLQQRPGKSFKGLIYHGTNLDDEVPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYCVQYAQFPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVQLQESGPSLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDFAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGNTRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTIEDTATYYCVTAGRGFPYWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSQSLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSNYWICWVRQAPGKGLEWIACIYVGSSGDTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSSYYMFNLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASEDIDTYLAWYQQKPGKAPKLLIFYASDLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGGYYTSSADTRGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 69 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 70 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv) легкая цепь n аминокислотная последовательность

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 71 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность

GACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 72 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность

DVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIK

>SEQ ID 73 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность

GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 74 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность

AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 75 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACCGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGGTCCGGAGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGGTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 76 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSTGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 77 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность

GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 78 SI-35E58 (284A10-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность

AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 79 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACCGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGAAGTGGTGGTGGCGGCTCTGGAGGCGGCGGATCTGCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGGTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 80 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSTGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMIWVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSAYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIHSASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 81 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 82 SI-35E88 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL230C6-H3L2-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 83 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 84 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSTGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISRYHMTWVRQAPGKGLEWIGHIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCARLDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 85 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 86 SI-35E99 (284A10-L1H1-scFv x 323H7-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 87 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAGAAACCAGGAGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTAGCAGTTCATGGATCGGCTGGGTGCGCCAGGCACCTGGGAAAGGCCTGGAATGGATGGGGATCATCTATCCTGATGACTCTGATACCAGATACAGTCCATCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGGACTGCCTACCTGCAGTGGAGTAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCTATGTATTACTGTGCGAGACATGTTACTATGATTTGGGGAGTTATTATTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 88 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSSSWIGWVRQAPGKGLEWMGIIYPDDSDTRYSPSFQGQVTISADKSIRTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVTMIWGVIIDFWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>SEQ ID 89 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность

GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>SEQ ID 90 SI-38E17 (284A10-L1H1-scFv x 21D4-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>SEQ ID 91 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь нуклеотидная последовательность

GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAGAAACCAGGAGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTAGCAGTTCATGGATCGGCTGGGTGCGCCAGGCACCTGGGAAAGGCCTGGAATGGATGGGGATCATCTATCCTGATGACTCTGATACCAGATACAGTCCATCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGGACTGCCTACCTGCAGTGGAGTAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCTATGTATTACTGTGCGAGACATGTTACTATGATTTGGGGAGTTATTATTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>SEQ ID 92 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) тяжелая цепь аминокислотная последовательность

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSSSWIGWVRQAPGKGLEWMGIIYPDDSDTRYSPSFQGQVTISADKSIRTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVTMIWGVIIDFWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

SEQ ID 93 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь нуклеотидная последовательность

GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

SEQ ID 94 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv) легкая цепь аминокислотная последовательность

DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

--->

Список последовательностей

<110> SICHUAN BAILI PHARMACEUTICAL CO. LTD.

<120> СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ НАПРАВЛЯЮЩИХ И НАВИГАЦИОННЫХ

КОНТРОЛЬНЫХ БЕЛКОВ

<130> SIBA104PCT

<150> US62648888

<151> 2018-03-27

<150> US62648880

<151> 2018-03-27

<160> 94

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 1

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt accaatgcaa tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcggagtc attactggtc gtgatatcac atactacgcg 180

agctgggcga aaggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgcg cgacggtgga 300

tcatctgcta ttactagtaa caacatttgg ggccaaggaa ctctggtcac cgtttcttca 360

<210> 2

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 2

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Thr Asn

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn Ile Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 3

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 3

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336

<210> 4

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 4

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 5

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 5

cagtcggtgg aggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg gggggtccct gagactctcc 60

tgtacagcct ctggaatcga ccttaatacc tacgacatga tctgggtccg ccaggctcca 120

ggcaaggggc tagagtgggt tggaatcatt acttatagtg gtagtagata ctacgcgaac 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa gacaatacca agaacacggt gtatctgcaa 240

atgaacagcc tgagagctga ggacacggct gtgtattact gtgccagaga ttatatgagt 300

ggttcccact tgtggggcca gggaaccctg gtcaccgtct ctagt 345

<210> 6

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 6

Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Asp Leu Asn Thr Tyr Asp

20 25 30

Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

35 40 45

Ile Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln

65 70 75 80

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Asp Tyr Met Ser Gly Ser His Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 7

<211> 330

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 7

gcctatgata tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaagtgtc aggccagtga ggacatttat agcttcttgg cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatccattct gcatcctctc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag ggttatggta aaaataatgt tgataatgct 300

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa 330

<210> 8

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 8

Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

His Ser Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Lys Asn Asn

85 90 95

Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 9

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 9

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt ctccttcagt agcgggtacg acatgtgctg ggtccgccag 120

gctccaggga aggggctgga gtggatcgca tgcattgctg ctggtagtgc tggtatcact 180

tacgacgcga actgggcgaa aggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccgtatatta ctgtgcgaga 300

tcggcgtttt cgttcgacta cgccatggac ctctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360

tcgagc 366

<210> 10

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 10

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly

20 25 30

Tyr Asp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Ala Cys Ile Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Asp Ala Asn

50 55 60

Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Phe Ser Phe Asp Tyr Ala Met Asp Leu Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 11

<211> 330

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 11

gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc aggccagtca gagcattagt tcccacttaa actggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcatccactc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaacag ggttatagtt ggggtaatgt tgataatgtt 300

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa 330

<210> 12

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 12

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Trp Gly Asn

85 90 95

Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 13

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 13

cagtcgctgg tggagtctgg gggaggcttg gtacagcctg gggggtccct gagactctcc 60

tgtgcagcct ctggattctc cttcagtagc aactactgga tatgctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcgcatgc atttatgttg gtagtagtgg tgacacttac 180

tacgcgagct ccgcgaaagg ccggttcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg 240

tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggccg tatattactg tgcgagagat 300

agtagtagtt attatatgtt taacttgtgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360

<210> 14

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 14

Gln Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Ala Cys Ile Tyr Val Gly Ser Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser

50 55 60

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

65 70 75 80

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Met Phe Asn Leu Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 15

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 15

gcccttgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aggccagtga ggacattgat acctatttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatcttttat gcatccgatc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc ggttactata ctagtagtgc tgatacgagg 300

ggtgctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336

<210> 16

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 16

Ala Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Asp Thr Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Phe Tyr Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ala Asp Thr Arg Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 17

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 17

cggtcgctgg tggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg gggggtccct gagactctcc 60

tgtacagcct ctggattcac catcagtagc taccacatgc agtgggtccg ccaggctcca 120

gggaaggggc tggagtacat cggaaccatt agtagtggtg gtaatgtata ctacgcgagc 180

tccgcgagag gcagattcac catctccaga ccctcgtcca agaacacggt ggatcttcaa 240

atgaacagcc tgagagccga ggacacggct gtgtattact gtgcgagaga ctctggttat 300

agtgatccta tgtggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cgagc 345

<210> 18

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 18

Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

1 5 10 15

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr His

20 25 30

Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly

35 40 45

Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Arg Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln

65 70 75 80

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Asp Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 19

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 19

gacgttgtga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc aggccagtca gaacattagg acttacttat cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcagccaatc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcga cctggagcct 240

ggcgatgctg caacttacta ttgtcagtct acctatcttg gtactgatta tgttggcggt 300

gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaa 333

<210> 20

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 20

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Arg Thr Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ala Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Pro

65 70 75 80

Gly Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp

85 90 95

Tyr Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 21

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 21

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggaat cgacttcagt aggagatact acatgtgctg ggtccgccag 120

gctccaggga aggggctgga gtggatcgca tgcatatata ctggtagccg cgatactcct 180

cactacgcga gctccgcgaa aggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccgtatatta ctgtgcgaga 300

gaaggtagcc tgtggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cgagc 345

<210> 22

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 22

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Phe Ser Arg Arg

20 25 30

Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Arg Asp Thr Pro His Tyr Ala Ser

50 55 60

Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 23

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 23

gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat agtaactggt tctcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag cccctaagct cctgatctat tctgcatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gaattcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgatgatt ttgcaactta ttactgcgca ggcggttaca atactgttat tgatactttt 300

gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaa 333

<210> 24

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 24

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn

20 25 30

Trp Phe Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asn Thr Val

85 90 95

Ile Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 25

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 25

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt cgctaccaca tgacttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcggacat atttatgtta ataatgatga cacagactac 180

gcgagctccg cgaaaggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccacct atttctgtgc gagattggat 300

gttggtggtg gtggtgctta tattggggac atctggggcc agggaactct ggttaccgtc 360

tcttca 366

<210> 26

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 26

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Arg Tyr

20 25 30

His Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly His Ile Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr Asp Tyr Ala Ser Ser Ala

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala Tyr Ile Gly Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 27

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 27

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat aacaacaacg acttagcctg gtatcagcag 120

aaaccaggga aagttcctaa gctcctgatc tattatgctt ccactctggc atctggggtc 180

ccatctcggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 240

cagcctgaag atgttgcaac ttattactgt gcaggcggtt atgatacgga tggtcttgat 300

acgtttgctt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaa 339

<210> 28

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 28

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn

20 25 30

Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

65 70 75 80

Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asp Thr

85 90 95

Asp Gly Leu Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 29

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 29

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtactg cctctggatt ctccctcagt agctatgcaa tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaggg ggctggagtg gatcggaatc atttatgcta gtggtagcac atactacgcg 180

agctcggcga aaggcagatt caccatctcc aaagacaata ccaagaacac ggtggatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aatttatgac 300

ggcatggacc tctggggcca gggaactctg gttaccgtct cttca 345

<210> 30

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 30

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Ala Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Asp Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Ile Tyr Asp Gly Met Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 31

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 31

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aggccagtca gaacatttac agctacttat cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagttc ctaagcgcct gatctatctg gcatctactc tggcatctgg ggtcccatct 180

cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat tacactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagatgttg caacttatta ctgtcaaagc aattataacg gtaattatgg tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa a 321

<210> 32

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 32

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ser Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Asn Tyr Asn Gly Asn Tyr

85 90 95

Gly Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 33

<211> 354

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 33

gaggtgaagc tggatgagac tggaggaggc ttggtgcaac ctgggaggcc catgaaactc 60

tcctgtgttg cctctggatt cacttttagt gactactgga tgaactgggt ccgccagtct 120

ccagagaaag gactggagtg ggtagcacaa attagaaaca aaccttataa ttatgaaaca 180

tattattcag attctgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc caaaagtagt 240

gtctacctgc aaatgaacaa cttaagagtt gaagacatgg gtatctatta ctgtacgggt 300

tcttactatg gtatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctca 354

<210> 34

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 34

Glu Val Lys Leu Asp Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Pro Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Gln Ile Arg Asn Lys Pro Tyr Asn Tyr Glu Thr Tyr Tyr Ser Asp

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Val Glu Asp Met Gly Ile Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Gly Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Ser Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 35

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 35

gatgtcgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60

atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacagtaatg gaaacaccta tttacgttgg 120

tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag gtcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180

tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240

agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttccg 300

tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336

<210> 36

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 36

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Arg Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser

85 90 95

Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 37

<211> 987

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 37

gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaagc cgcgggggca 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcgcggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggt 987

<210> 38

<211> 329

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 38

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325

<210> 39

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 39

cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg t 321

<210> 40

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 40

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 41

<211> 3681

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 41

gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat agtaactggt tctcctggta tcagcagaaa 120

ccagggaaag cccctaagct cctgatctat tctgcatcca ctctggcatc tggggtccca 180

tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gaattcactc tcaccatcag cagcctgcag 240

cctgatgatt ttgcaactta ttactgcgca ggcggttaca atactgttat tgatactttt 300

gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaaggcggtg gcggtagtgg gggaggcggt 360

tctggcggcg gagggtccgg cggtggagga tcagaggtgc agctgttgga gtctggggga 420

ggcttggtac agcctggggg gtccctgaga ctctcctgtg cagcctctgg aatcgacttc 480

agtaggagat actacatgtg ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

gcatgcatat atactggtag ccgcgatact cctcactacg cgagctccgc gaaaggccgg 600

ttcaccatct ccagagacaa ttccaagaac acgctgtatc tgcaaatgaa cagcctgaga 660

gccgaggaca cggccgtata ttactgtgcg agagaaggta gcctgtgggg ccagggaacc 720

ctggtcaccg tctcgagcgg cggtggaggg tccggcggtg gtggatccca gtcggtggag 780

gagtctgggg gaggcttggt ccagcctggg gggtccctga gactctcctg tacagcctct 840

ggaatcgacc ttaataccta cgacatgatc tgggtccgcc aggctccagg caaggggcta 900

gagtgggttg gaatcattac ttatagtggt agtagatact acgcgaactg ggcgaaaggc 960

cgattcacca tctccaaaga caataccaag aacacggtgt atctgcaaat gaacagcctg 1020

agagctgagg acacggctgt gtattactgt gccagagatt atatgagtgg ttcccacttg 1080

tggggccagg gaaccctggt caccgtctct agtgctagca ccaagggccc atcggtcttc 1140

cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1200

aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1260

gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1320

accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1380

agcaacacca aggtggacaa gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 1440

ccaccgtgcc cagcacctga agccgcgggg gcaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1500

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1560

agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1620

gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1680

accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcgcggt ctccaacaaa 1740

gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1800

caggtgtata ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1860

tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1920

ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1980

tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 2040

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 2100

ggcggtggag ggtccggcgg tggtggatcc gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc 2160

ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt 2220

cgctaccaca tgacttgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg gatcggacat 2280

atttatgtta ataatgatga cacagactac gcgagctccg cgaaaggccg gttcaccatc 2340

tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac 2400

acggccacct atttctgtgc gagattggat gttggtggtg gtggtgctta tattggggac 2460

atctggggcc agggaactct ggttaccgtc tcttcaggcg gtggcggtag tgggggaggc 2520

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagaca tccagatgac ccagtctcca 2580

tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga gtcaccatca cttgccagtc cagtcagagt 2640

gtttataaca acaacgactt agcctggtat cagcagaaac cagggaaagt tcctaagctc 2700

ctgatctatt atgcttccac tctggcatct ggggtcccat ctcggttcag tggcagtgga 2760

tctgggacag atttcactct caccatcagc agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat 2820

tactgtgcag gcggttatga tacggatggt cttgatacgt ttgctttcgg cggagggacc 2880

aaggtggaga tcaaaggcgg tggagggtcc ggcggtggtg gatccgaggt gcagctggtg 2940

gagtctgggg gaggcttggt ccagcctggg gggtccctga gactctcctg tgcagcctct 3000

ggattcacca tcagtaccaa tgcaatgagc tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg 3060

gagtggatcg gagtcattac tggtcgtgat atcacatact acgcgagctg ggcgaaaggc 3120

agattcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt atcttcaaat gaacagcctg 3180

agagccgagg acacggctgt gtattactgt gcgcgcgacg gtggatcatc tgctattact 3240

agtaacaaca tttggggcca aggaactctg gtcaccgttt cttcaggcgg tggcggtagt 3300

gggggaggcg gttctggcgg cggagggtcc ggcggtggag gatcagacgt cgtgatgacc 3360

cagtctcctt ccaccctgtc tgcatctgta ggagacagag tcaccatcaa ttgccaagcc 3420

agtgagagca ttagcagttg gttagcctgg tatcagcaga aaccagggaa agcccctaag 3480

ctcctgatct atgaagcatc caaactggca tctggggtcc catcaaggtt cagcggcagt 3540

ggatctggga cagagttcac tctcaccatc agcagcctgc agcctgatga ttttgcaact 3600

tattactgcc aaggctattt ttattttatt agtcgtactt atgtaaattc tttcggcgga 3660

gggaccaagg tggagatcaa a 3681

<210> 42

<211> 1227

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 42

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn

20 25 30

Trp Phe Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asn Thr Val

85 90 95

Ile Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly

100 105 110

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

130 135 140

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Phe

145 150 155 160

Ser Arg Arg Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Arg Asp Thr Pro His

180 185 190

Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

195 200 205

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

210 215 220

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr

225 230 235 240

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

245 250 255

Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

260 265 270

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Asp Leu Asn Thr Tyr Asp

275 280 285

Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

290 295 300

Ile Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

305 310 315 320

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln

325 330 335

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

340 345 350

Asp Tyr Met Ser Gly Ser His Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

355 360 365

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

370 375 380

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

385 390 395 400

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

405 410 415

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

420 425 430

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

435 440 445

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

450 455 460

Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

465 470 475 480

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu

485 490 495

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

500 505 510

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

515 520 525

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

530 535 540

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

545 550 555 560

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala

565 570 575

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

580 585 590

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

595 600 605

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

610 615 620

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

625 630 635 640

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

645 650 655

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

660 665 670

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

675 680 685

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly

690 695 700

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly

705 710 715 720

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly

725 730 735

Phe Thr Ile Ser Arg Tyr His Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

740 745 750

Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr

755 760 765

Asp Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn

770 775 780

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

785 790 795 800

Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Leu Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala

805 810 815

Tyr Ile Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

820 825 830

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

835 840 845

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser

850 855 860

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser

865 870 875 880

Val Tyr Asn Asn Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

885 890 895

Val Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val

900 905 910

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

915 920 925

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly

930 935 940

Gly Tyr Asp Thr Asp Gly Leu Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr

945 950 955 960

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

965 970 975

Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

980 985 990

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Thr Asn Ala

995 1000 1005

Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

1010 1015 1020

Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala

1025 1030 1035

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

1040 1045 1050

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

1055 1060 1065

Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

1070 1075 1080

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

1085 1090 1095

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala

1115 1120 1125

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser

1130 1135 1140

Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

1145 1150 1155

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val

1160 1165 1170

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu

1175 1180 1185

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

1190 1195 1200

Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe

1205 1210 1215

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 43

<211> 651

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 43

gcctatgata tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaagtgtc aggccagtga ggacatttat agcttcttgg cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatccattct gcatcctctc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag ggttatggta aaaataatgt tgataatgct 300

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 44

<211> 217

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> синтезированная

<400> 44

Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

His Ser Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Lys Asn Asn

85 90 95

Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 45

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 45

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt accaatgcaa tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg gatcggagtc attactggtc gtgatatcac atactacgcg 180

agctgggcga aaggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agacggtggt 300

tcttctgcta ttactagtaa caacatttgg ggccagggaa ccctggtcac cgtgtcgaca 360

<210> 46

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 46

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Thr Asn

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn Ile Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Thr

115 120

<210> 47

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 47

gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaagaaac caggagagtc tctgaagatc 60

tcctgtaagg gttctggata cagctttagc agttcatgga tcggctgggt gcgccaggca 120

cctgggaaag gcctggaatg gatggggatc atctatcctg atgactctga taccagatac 180

agtccatcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag gactgcctac 240

ctgcagtgga gtagcctgaa ggcctcggac accgctatgt attactgtgc gagacatgtt 300

actatgattt ggggagttat tattgacttc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360

tca 363

<210> 48

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 48

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Ser

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Val Thr Met Ile Trp Gly Val Ile Ile Asp Phe Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 49

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 49

gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa a 321

<210> 50

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 50

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 51

<211> 348

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 51

gatgtgcagc ttcaggagtc gggacctagc ctggtgaaac cttctcagtc tctgtccctc 60

acctgcactg tcactggcta ctcaatcacc agtgattttg cctggaactg gattcggcag 120

tttccaggaa acaagctgga gtggatgggc tacataagtt atagtggtaa cactaggtac 180

aacccatctc tcaaaagtcg aatctctatc actcgcgaca catccaagaa ccaattcttc 240

ctgcagttga actctgtgac tattgaggac acagccacat attactgtgt aacggcggga 300

cgcgggtttc cttattgggg ccaagggact ctggtcactg tctctgca 348

<210> 52

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 52

Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp

20 25 30

Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ile Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Thr Ala Gly Arg Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ala

115

<210> 53

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 53

gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60

atcacttgcc attcaagtca ggacattaac agtaatatag ggtggttgca gcagagacca 120

gggaaatcat ttaagggcct gatctatcat ggaaccaact tggacgatga agttccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tggagccgat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240

gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgctcagt ttccgtggac gttcggtgga 300

ggcaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 54

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 54

Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn

20 25 30

Ile Gly Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile

35 40 45

Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Glu Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 55

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 55

ggcggtggag ggtccggcgg tggtggctcc gga 33

<210> 56

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 56

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10

<210> 57

<211> 30

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 57

ggcggtggag ggtccggcgg tggtggatca 30

<210> 58

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 58

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 59

<211> 30

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 59

ggcggtggag ggtccggcgg tggtggatcc 30

<210> 60

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 60

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 61

<211> 60

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 61

ggcggtggcg gtagtggggg aggcggttct ggcggcggag ggtccggcgg tggaggatca 60

<210> 62

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 62

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 63

<211> 3693

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 63

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggcggtag tgggggaggc 360

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagagg tgcagctggt ggagtctggg 420

ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480

atcagtacca atgcaatgag ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

ggagtcatta ctggtcgtga tatcacatac tacgcgagct gggcgaaagg cagattcacc 600

atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag 660

gacacggctg tgtattactg tgcgcgcgac ggtggatcat ctgctattac tagtaacaac 720

atttggggcc aaggaactct ggtcaccgtt tcttcaggcg gtggagggtc cggcggtggt 780

ggatccgatg tgcagcttca ggagtcggga cctagcctgg tgaaaccttc tcagtctctg 840

tccctcacct gcactgtcac tggctactca atcaccagtg attttgcctg gaactggatt 900

cggcagtttc caggaaacaa gctggagtgg atgggctaca taagttatag tggtaacact 960

aggtacaacc catctctcaa aagtcgaatc tctatcactc gcgacacatc caagaaccaa 1020

ttcttcctgc agttgaactc tgtgactatt gaggacacag ccacatatta ctgtgtaacg 1080

gcgggacgcg ggtttcctta ttggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgcagctagc 1140

accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 1200

gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 1260

tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 1320

tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 1380

tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gcccaaatct 1440

tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aagccgcggg ggcaccgtca 1500

gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 1560

acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 1620

gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 1680

taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1740

aagtgcgcgg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1800

aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1860

aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1920

gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1980

tccgacggct ccttcttcct ctatagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 2040

gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 2100

agcctctccc tgtctccggg tggcggtgga gggtccggcg gtggtggatc cgaggtgcag 2160

ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca 2220

gcctctggat tctccttcag tagcgggtac gacatgtgct gggtccgcca ggctccaggg 2280

aaggggctgg agtggatcgc atgcattgct gctggtagtg ctggtatcac ttacgacgcg 2340

aactgggcga aaggccggtt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 2400

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag atcggcgttt 2460

tcgttcgact acgccatgga cctctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagcggc 2520

ggtggcggta gtgggggagg cggttctggc ggcggagggt ccggcggtgg aggatcagac 2580

atccagatga cccagtctcc ttccaccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 2640

acttgccagg ccagtcagag cattagttcc cacttaaact ggtatcagca gaaaccaggg 2700

aaagccccta agctcctgat ctataaggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 2760

ttcagcggca gtggatctgg gacagaattt actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 2820

gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagttggg gtaatgttga taatgttttc 2880

ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaaggc ggtggagggt ccggcggtgg tggatcccag 2940

tcgctggtgg agtctggggg aggcttggta cagcctgggg ggtccctgag actctcctgt 3000

gcagcctctg gattctcctt cagtagcaac tactggatat gctgggtccg ccaggctcca 3060

gggaaggggc tggagtggat cgcatgtatt tatgttggta gtagtggtga cacttactac 3120

gcgagctccg cgaaaggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 3180

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagagatagt 3240

agtagttatt atatgtttaa cttgtggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcttcaggc 3300

ggtggcggta gtgggggagg cggttctggc ggcggagggt ccggcggtgg aggatcagcc 3360

cttgtgatga cccagtctcc ttccaccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 3420

aattgccagg ccagtgagga cattgatacc tatttagcct ggtatcagca gaaaccaggg 3480

aaagccccta agctcctgat cttttacgca tccgatctgg catctggggt cccatcaagg 3540

ttcagcggca gtggatctgg gacagaattt actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 3600

gattttgcaa cttattactg ccaaggcggt tactatacta gtagtgctga tacgaggggt 3660

gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaa 3693

<210> 64

<211> 1231

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 64

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

130 135 140

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr

145 150 155 160

Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala

180 185 190

Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

195 200 205

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

225 230 235 240

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

245 250 255

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser

260 265 270

Leu Val Lys Pro Ser Gln Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly

275 280 285

Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro

290 295 300

Gly Asn Lys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr

305 310 315 320

Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr

325 330 335

Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ile Glu Asp

340 345 350

Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Thr Ala Gly Arg Gly Phe Pro Tyr Trp

355 360 365

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

385 390 395 400

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

405 410 415

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

420 425 430

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

435 440 445

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

450 455 460

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser

465 470 475 480

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala

485 490 495

Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

500 505 510

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

515 520 525

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

530 535 540

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

545 550 555 560

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

565 570 575

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

580 585 590

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

595 600 605

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

610 615 620

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

625 630 635 640

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

645 650 655

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

660 665 670

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

675 680 685

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

690 695 700

Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln

705 710 715 720

Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

725 730 735

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Asp Met

740 745 750

Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala Cys

755 760 765

Ile Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Asp Ala Asn Trp Ala Lys

770 775 780

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

785 790 795 800

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

805 810 815

Arg Ser Ala Phe Ser Phe Asp Tyr Ala Met Asp Leu Trp Gly Gln Gly

820 825 830

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

835 840 845

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr

850 855 860

Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile

865 870 875 880

Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln

885 890 895

Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr

900 905 910

Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

915 920 925

Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr

930 935 940

Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Trp Gly Asn Val Asp Asn Val Phe

945 950 955 960

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

965 970 975

Gly Gly Ser Gln Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

980 985 990

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser

995 1000 1005

Ser Asn Tyr Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

1010 1015 1020

Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Tyr Val Gly Ser Ser Gly Asp Thr

1025 1030 1035

Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp

1040 1045 1050

Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala

1055 1060 1065

Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Ser Ser Tyr

1070 1075 1080

Tyr Met Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

1085 1090 1095

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser

1115 1120 1125

Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln

1130 1135 1140

Ala Ser Glu Asp Ile Asp Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys

1145 1150 1155

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Ala Ser Asp Leu

1160 1165 1170

Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

1175 1180 1185

Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala

1190 1195 1200

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Tyr Thr Ser Ser Ala Asp Thr

1205 1210 1215

Arg Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225 1230

<210> 65

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 65

gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60

atcacttgcc attcaagtca ggacattaac agtaatatag ggtggttgca gcagagacca 120

gggaaatcat ttaagggcct gatctatcat ggaaccaact tggacgatga agttccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tggagccgat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240

gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgctcagt ttccgtggac gttcggtgga 300

ggcaccaagc tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 66

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 66

Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn

20 25 30

Ile Gly Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile

35 40 45

Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Glu Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 67

<211> 3678

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 67

gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60

atcacttgcc attcaagtca ggacattaac agtaatatag ggtggttgca gcagagacca 120

gggaaatcat ttaagggcct gatctatcat ggaaccaact tggacgatga agttccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tggagccgat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240

gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgctcagt ttccgtggac gttcggtgga 300

ggcaccaagc tggaaatcaa aggcggtggc ggtagtgggg gaggcggttc tggcggcgga 360

gggtccggcg gtggaggatc agatgtgcag cttcaggagt cgggacctag cctggtgaaa 420

ccttctcagt ctctgtccct cacctgcact gtcactggct actcaatcac cagtgatttt 480

gcctggaact ggattcggca gtttccagga aacaagctgg agtggatggg ctacataagt 540

tatagtggta acactaggta caacccatct ctcaaaagtc gaatctctat cactcgcgac 600

acatccaaga accaattctt cctgcagttg aactctgtga ctattgagga cacagccaca 660

tattactgtg taacggcggg acgcgggttt ccttattggg gccaagggac tctggtcact 720

gtctctgcag gcggtggagg gtccggcggt ggtggatccg aggtgcagct ggtggagtct 780

gggggaggct tggtccagcc tggggggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 840

accatcagta ccaatgcaat gagctgggtc cgccaggctc cagggaaggg gctggagtgg 900

atcggagtca ttactggtcg tgatatcaca tactacgcga gctgggcgaa aggcagattc 960

accatctcca gagacaattc caagaacacg ctgtatcttc aaatgaacag cctgagagcc 1020

gaggacacgg ctgtgtatta ctgtgcgcgc gacggtggat catctgctat tactagtaac 1080

aacatttggg gccaaggaac tctggtcacc gtttcttcag ctagcaccaa gggcccatcg 1140

gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 1200

ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 1260

agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 1320

gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 1380

aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga gttgagccca aatcttgtga caaaactcac 1440

acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc gcgggggcac cgtcagtctt cctcttcccc 1500

ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1560

gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 1620

cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1680

gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg cgcggtctcc 1740

aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1800

gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 1860

ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1920

gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1980

ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 2040

tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 2100

ccgggtggcg gtggagggtc cggcggtggt ggatccgagg tgcagctgtt ggagtctggg 2160

ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattctcc 2220

ttcagtagcg ggtacgacat gtgctgggtc cgccaggctc cagggaaggg gctggagtgg 2280

atcgcatgca ttgctgctgg tagtgctggt atcacttacg acgcgaactg ggcgaaaggc 2340

cggttcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt atctgcaaat gaacagcctg 2400

agagccgagg acacggccgt atattactgt gcgagatcgg cgttttcgtt cgactacgcc 2460

atggacctct ggggccaggg aaccctggtc accgtctcga gcggcggtgg cggtagtggg 2520

ggaggcggtt ctggcggcgg agggtccggc ggtggaggat cagacatcca gatgacccag 2580

tctccttcca ccctgtctgc atctgtagga gacagagtca ccatcacttg ccaggccagt 2640

cagagcatta gttcccactt aaactggtat cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc 2700

ctgatctata aggcatccac tctggcatct ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga 2760

tctgggacag aatttactct caccatcagc agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat 2820

tactgccaac agggttatag ttggggtaat gttgataatg ttttcggcgg agggaccaag 2880

gtggagatca aaggcggtgg agggtccggc ggtggtggat cccagtcgct ggtggagtct 2940

gggggaggct tggtacagcc tggggggtcc ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc 3000

tccttcagta gcaactactg gatatgctgg gtccgccagg ctccagggaa ggggctggag 3060

tggatcgcat gtatttatgt tggtagtagt ggtgacactt actacgcgag ctccgcgaaa 3120

ggccggttca ccatctccag agacaattcc aagaacacgc tgtatctgca aatgaacagc 3180

ctgagagccg aggacacggc cgtatattac tgtgcgagag atagtagtag ttattatatg 3240

tttaacttgt ggggccaggg aaccctggtc accgtctctt caggcggtgg cggtagtggg 3300

ggaggcggtt ctggcggcgg agggtccggc ggtggaggat cagcccttgt gatgacccag 3360

tctccttcca ccctgtctgc atctgtagga gacagagtca ccatcaattg ccaggccagt 3420

gaggacattg atacctattt agcctggtat cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc 3480

ctgatctttt acgcatccga tctggcatct ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga 3540

tctgggacag aatttactct caccatcagc agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat 3600

tactgccaag gcggttacta tactagtagt gctgatacga ggggtgcttt cggcggaggg 3660

accaaggtgg agatcaaa 3678

<210> 68

<211> 1226

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 68

Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn

20 25 30

Ile Gly Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile

35 40 45

Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Glu Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp

115 120 125

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln Ser

130 135 140

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Phe

145 150 155 160

Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp Met

165 170 175

Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

180 185 190

Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu

195 200 205

Gln Leu Asn Ser Val Thr Ile Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val

210 215 220

Thr Ala Gly Arg Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

225 230 235 240

Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln

245 250 255

Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

260 265 270

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser

275 280 285

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile

290 295 300

Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe

305 310 315 320

Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn

325 330 335

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly

340 345 350

Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu

355 360 365

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

370 375 380

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

385 390 395 400

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

405 410 415

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

420 425 430

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

435 440 445

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

450 455 460

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

465 470 475 480

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val

485 490 495

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

500 505 510

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

515 520 525

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

530 535 540

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

545 550 555 560

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

565 570 575

Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

580 585 590

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

595 600 605

Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

610 615 620

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

625 630 635 640

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

645 650 655

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

660 665 670

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

675 680 685

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly

690 695 700

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly

705 710 715 720

Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala

725 730 735

Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Asp Met Cys Trp Val Arg Gln

740 745 750

Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Ala Ala Gly Ser

755 760 765

Ala Gly Ile Thr Tyr Asp Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile

770 775 780

Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu

785 790 795 800

Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Phe Ser

805 810 815

Phe Asp Tyr Ala Met Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

820 825 830

Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

835 840 845

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr

850 855 860

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser

865 870 875 880

Gln Ser Ile Ser Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

885 890 895

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val

900 905 910

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

915 920 925

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

930 935 940

Gly Tyr Ser Trp Gly Asn Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys

945 950 955 960

Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser

965 970 975

Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

980 985 990

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Asn Tyr Trp Ile

995 1000 1005

Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala

1010 1015 1020

Cys Ile Tyr Val Gly Ser Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser

1025 1030 1035

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

1040 1045 1050

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

1055 1060 1065

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Met Phe Asn Leu

1070 1075 1080

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

1085 1090 1095

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Ser Ala Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser

1115 1120 1125

Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile

1130 1135 1140

Asp Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

1145 1150 1155

Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro

1160 1165 1170

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

1175 1180 1185

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

1190 1195 1200

Gly Gly Tyr Tyr Thr Ser Ser Ala Asp Thr Arg Gly Ala Phe Gly

1205 1210 1215

Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 69

<211> 657

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 69

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgt 657

<210> 70

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 70

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 71

<211> 3681

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 71

gacgttgtga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc aggccagtca gaacattagg acttacttat cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcagccaatc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcga cctggagcct 240

ggcgatgctg caacttacta ttgtcagtct acctatcttg gtactgatta tgttggcggt 300

gctttcggcg gagggaccaa ggtggagatc aaaggcggtg gcggtagtgg gggaggcggt 360

tctggcggcg gagggtccgg cggtggagga tcacggtcgc tggtggagtc tgggggaggc 420

ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtacag cctctggatt caccatcagt 480

agctaccaca tgcagtgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagta catcggaacc 540

attagtagtg gtggtaatgt atactacgcg agctccgcga gaggcagatt caccatctcc 600

agaccctcgt ccaagaacac ggtggatctt caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg 660

gctgtgtatt actgtgcgag agactctggt tatagtgatc ctatgtgggg ccagggaacc 720

ctggtcaccg tctcgagcgg cggtggaggg tccggcggtg gtggatccca gtcggtggag 780

gagtctgggg gaggcttggt ccagcctggg gggtccctga gactctcctg tacagcctct 840

ggaatcgacc ttaataccta cgacatgatc tgggtccgcc aggctccagg caaggggcta 900

gagtgggttg gaatcattac ttatagtggt agtagatact acgcgaactg ggcgaaaggc 960

cgattcacca tctccaaaga caataccaag aacacggtgt atctgcaaat gaacagcctg 1020

agagctgagg acacggctgt gtattactgt gccagagatt atatgagtgg ttcccacttg 1080

tggggccagg gaaccctggt caccgtctct agtgctagca ccaagggccc atcggtcttc 1140

cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1200

aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1260

gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1320

accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1380

agcaacacca aggtggacaa gagagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 1440

ccaccgtgcc cagcacctga agccgcgggg gcaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1500

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1560

agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1620

gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1680

accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcgcggt ctccaacaaa 1740

gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1800

caggtgtata ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1860

tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1920

ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1980

tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 2040

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 2100

ggcggtggag ggtccggcgg tggtggatcc gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc 2160

ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt 2220

cgctaccaca tgacttgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg gatcggacat 2280

atttatgtta ataatgatga cacagactac gcgagctccg cgaaaggccg gttcaccatc 2340

tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac 2400

acggccacct atttctgtgc gagattggat gttggtggtg gtggtgctta tattggggac 2460

atctggggcc agggaactct ggttaccgtc tcttcaggcg gtggcggtag tgggggaggc 2520

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagaca tccagatgac ccagtctcca 2580

tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga gtcaccatca cttgccagtc cagtcagagt 2640

gtttataaca acaacgactt agcctggtat cagcagaaac cagggaaagt tcctaagctc 2700

ctgatctatt atgcttccac tctggcatct ggggtcccat ctcggttcag tggcagtgga 2760

tctgggacag atttcactct caccatcagc agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat 2820

tactgtgcag gcggttatga tacggatggt cttgatacgt ttgctttcgg cggagggacc 2880

aaggtggaga tcaaaggcgg tggagggtcc ggcggtggtg gatccgaggt gcagctggtg 2940

gagtctgggg gaggcttggt ccagcctggg gggtccctga gactctcctg tgcagcctct 3000

ggattcacca tcagtaccaa tgcaatgagc tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg 3060

gagtggatcg gagtcattac tggtcgtgat atcacatact acgcgagctg ggcgaaaggc 3120

agattcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt atcttcaaat gaacagcctg 3180

agagccgagg acacggctgt gtattactgt gcgcgcgacg gtggatcatc tgctattact 3240

agtaacaaca tttggggcca aggaactctg gtcaccgttt cttcaggcgg tggcggtagt 3300

gggggaggcg gttctggcgg cggagggtcc ggcggtggag gatcagacgt cgtgatgacc 3360

cagtctcctt ccaccctgtc tgcatctgta ggagacagag tcaccatcaa ttgccaagcc 3420

agtgagagca ttagcagttg gttagcctgg tatcagcaga aaccagggaa agcccctaag 3480

ctcctgatct atgaagcatc caaactggca tctggggtcc catcaaggtt cagcggcagt 3540

ggatctggga cagagttcac tctcaccatc agcagcctgc agcctgatga ttttgcaact 3600

tattactgcc aaggctattt ttattttatt agtcgtactt atgtaaattc tttcggcgga 3660

gggaccaagg tggagatcaa a 3681

<210> 72

<211> 1227

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 72

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Arg Thr Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ala Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Pro

65 70 75 80

Gly Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp

85 90 95

Tyr Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly

100 105 110

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

130 135 140

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser

145 150 155 160

Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu

165 170 175

Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala Ser Ser

180 185 190

Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys Asn Thr Val

195 200 205

Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

210 215 220

Cys Ala Arg Asp Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met Trp Gly Gln Gly Thr

225 230 235 240

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

245 250 255

Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

260 265 270

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Asp Leu Asn Thr Tyr Asp

275 280 285

Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly

290 295 300

Ile Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

305 310 315 320

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln

325 330 335

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

340 345 350

Asp Tyr Met Ser Gly Ser His Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

355 360 365

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

370 375 380

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

385 390 395 400

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

405 410 415

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

420 425 430

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

435 440 445

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

450 455 460

Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

465 470 475 480

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu

485 490 495

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

500 505 510

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

515 520 525

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

530 535 540

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

545 550 555 560

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala

565 570 575

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

580 585 590

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

595 600 605

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

610 615 620

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

625 630 635 640

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

645 650 655

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

660 665 670

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

675 680 685

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly

690 695 700

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly

705 710 715 720

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly

725 730 735

Phe Thr Ile Ser Arg Tyr His Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

740 745 750

Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr

755 760 765

Asp Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn

770 775 780

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

785 790 795 800

Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Leu Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala

805 810 815

Tyr Ile Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

820 825 830

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

835 840 845

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser

850 855 860

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser

865 870 875 880

Val Tyr Asn Asn Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

885 890 895

Val Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val

900 905 910

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

915 920 925

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly

930 935 940

Gly Tyr Asp Thr Asp Gly Leu Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr

945 950 955 960

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

965 970 975

Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

980 985 990

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Thr Asn Ala

995 1000 1005

Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

1010 1015 1020

Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala

1025 1030 1035

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

1040 1045 1050

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

1055 1060 1065

Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

1070 1075 1080

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

1085 1090 1095

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala

1115 1120 1125

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser

1130 1135 1140

Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

1145 1150 1155

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val

1160 1165 1170

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu

1175 1180 1185

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

1190 1195 1200

Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe

1205 1210 1215

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 73

<211> 651

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 73

gcctatgata tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaagtgtc aggccagtga ggacatttat agcttcttgg cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatccattct gcatcctctc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag ggttatggta aaaataatgt tgataatgct 300

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 74

<211> 217

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 74

Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

His Ser Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Lys Asn Asn

85 90 95

Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 75

<211> 3687

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 75

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggcggtag tgggggaggc 360

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagagg tgcagctggt ggagtctggg 420

ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480

atcagtacca atgcaatgag ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

ggagtcatta ctggtcgtga tatcacatac tacgcgagct gggcgaaagg cagattcacc 600

atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag 660

gacacggctg tgtattactg tgcgagagac ggtggttctt ctgctattac tagtaacaac 720

atttggggcc agggaaccct ggtcaccgtg tcgacaggcg gtggagggtc cggcggtggt 780

ggatcccagt cggtggagga gtctggggga ggcttggtcc agcctggggg gtccctgaga 840

ctctcctgta ccgcctctgg aatcgacctt aatacctacg acatgatctg ggtccgccag 900

gctccaggca aggggctaga gtgggttgga atcattactt atagtggtag tagatactac 960

gcgaactggg cgaaaggccg attcaccatc tccaaagaca ataccaagaa cacggtgtat 1020

ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagattat 1080

atgagtggtt cccacttgtg gggccaggga accctggtca ccgtctcttc agctagcacc 1140

aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 1200

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 1260

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 1320

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 1380

aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 1440

gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgcgggggc accgtcagtc 1500

ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1560

tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1620

ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 1680

cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1740

tgcgcggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1800

gggcagcccc gagaaccaca ggtgtatacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1860

aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1920

tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1980

gacggctcct tcttcctcta tagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 2040

aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 2100

ctctccctgt ctccgggtgg cggtggaggg tccggcggtg gtgggtccgg agaggtgcag 2160

ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca 2220

gcctctggat tcaccatcag tcgctaccac atgacttggg tccgccaggc tccagggaag 2280

gggctggagt ggatcggaca tatttatgtt aataatgatg acacagacta cgcgagctcc 2340

gcgaaaggcc ggttcaccat ctccagagac aattccaaga acacgctgta tctgcaaatg 2400

aacagcctga gagccgagga cacggccacc tatttctgtg cgagattgga tgttggtggt 2460

ggtggtgctt atattgggga catctggggc cagggaactc tggttaccgt ctcttcaggc 2520

ggtggcggta gtgggggagg cggttctggc ggcggagggt ccggcggtgg aggatcagac 2580

atccagatga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 2640

acttgccagt ccagtcagag tgtttataac aacaacgact tagcctggta tcagcagaaa 2700

ccagggaaag ttcctaagct cctgatctat tatgcttcca ctctggcatc tggggtccca 2760

tctcggttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 2820

cctgaagatg ttgcaactta ttactgtgca ggcggttatg atacggatgg tcttgatacg 2880

tttgctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggagggtc cggcggtggt 2940

gggtccggac ggtcgctggt ggagtctggg ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg 3000

agactctcct gtactgcctc tggattcacc atcagtagct accacatgca gtgggtccgc 3060

caggctccag ggaaggggct ggagtacatc ggaaccatta gtagtggtgg taatgtatac 3120

tacgcaagct ccgctagagg cagattcacc atctccagac cctcgtccaa gaacacggtg 3180

gatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggctg tgtattactg tgcgagagac 3240

tctggttata gtgatcctat gtggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ttcaggcggt 3300

ggcggtagtg ggggaggcgg ttctggcggc ggagggtccg gcggtggagg atcagacgtt 3360

gtgatgaccc agtctccatc ttccgtgtct gcatctgtag gagacagagt caccatcacc 3420

tgtcaggcca gtcagaacat taggacttac ttatcctggt atcagcagaa accagggaaa 3480

gcccctaagc tcctgatcta tgctgcagcc aatctggcat ctggggtccc atcaaggttc 3540

agcggcagtg gatctgggac agatttcact ctcaccatca gcgacctgga gcctggcgat 3600

gctgcaactt actattgtca gtctacctat cttggtactg attatgttgg cggtgctttc 3660

ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaa 3687

<210> 76

<211> 1229

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 76

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

130 135 140

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr

145 150 155 160

Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala

180 185 190

Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

195 200 205

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

225 230 235 240

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Thr Gly Gly Gly Gly

245 250 255

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu

260 265 270

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile

275 280 285

Asp Leu Asn Thr Tyr Asp Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

290 295 300

Gly Leu Glu Trp Val Gly Ile Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Arg Tyr Tyr

305 310 315 320

Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys

325 330 335

Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

340 345 350

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Tyr Met Ser Gly Ser His Leu Trp Gly

355 360 365

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

370 375 380

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

385 390 395 400

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

405 410 415

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

420 425 430

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

435 440 445

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

450 455 460

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

465 470 475 480

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

485 490 495

Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

500 505 510

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

515 520 525

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

530 535 540

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

545 550 555 560

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

565 570 575

Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

580 585 590

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

595 600 605

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

610 615 620

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

625 630 635 640

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

645 650 655

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

660 665 670

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

675 680 685

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

690 695 700

Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Glu Val Gln

705 710 715 720

Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

725 730 735

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Arg Tyr His Met Thr

740 745 750

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile

755 760 765

Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr Asp Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg

770 775 780

Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met

785 790 795 800

Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Leu

805 810 815

Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala Tyr Ile Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly

820 825 830

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

835 840 845

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr

850 855 860

Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile

865 870 875 880

Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Asp Leu Ala Trp

885 890 895

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala

900 905 910

Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

915 920 925

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val

930 935 940

Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asp Thr Asp Gly Leu Asp Thr

945 950 955 960

Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly

965 970 975

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly

980 985 990

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly

995 1000 1005

Phe Thr Ile Ser Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro

1010 1015 1020

Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn

1025 1030 1035

Val Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg

1040 1045 1050

Pro Ser Ser Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg

1055 1060 1065

Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly Tyr

1070 1075 1080

Ser Asp Pro Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1085 1090 1095

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1100 1105 1110

Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser

1115 1120 1125

Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala

1130 1135 1140

Ser Gln Asn Ile Arg Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

1145 1150 1155

Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ala Asn Leu Ala

1160 1165 1170

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

1175 1180 1185

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Pro Gly Asp Ala Ala Thr

1190 1195 1200

Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp Tyr Val Gly Gly

1205 1210 1215

Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 77

<211> 651

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 77

gcctatgata tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaagtgtc aggccagtga ggacatttat agcttcttgg cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatccattct gcatcctctc tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag ggttatggta aaaataatgt tgataatgct 300

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540

accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651

<210> 78

<211> 217

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 78

Ala Tyr Asp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

His Ser Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Lys Asn Asn

85 90 95

Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr

100 105 110

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

115 120 125

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

130 135 140

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

145 150 155 160

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His

180 185 190

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

195 200 205

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 79

<211> 3675

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 79

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggcggtag tgggggaggc 360

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagagg tgcagctggt ggagtctggg 420

ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480

atcagtacca atgcaatgag ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

ggagtcatta ctggtcgtga tatcacatac tacgcgagct gggcgaaagg cagattcacc 600

atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag 660

gacacggctg tgtattactg tgcgagagac ggtggttctt ctgctattac tagtaacaac 720

atttggggcc agggaaccct ggtcaccgtg tcgacaggcg gtggagggtc cggcggtggt 780

ggatccgagg tgcagctgtt ggagtctggg ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg 840

agactctcct gtgcagcctc tggattcacc atcagtcgct accacatgac ttgggtccgc 900

caggctccag ggaaggggct ggagtggatc ggacatattt atgttaataa tgatgacaca 960

gactacgcga gctccgcgaa aggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 1020

ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccacctattt ctgtgcgaga 1080

ttggatgttg gtggtggtgg tgcttatatt ggggacatct ggggccaggg aaccctggtc 1140

accgtctcga gcgctagcac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 1200

agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 1260

gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 1320

ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 1380

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1440

agagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 1500

gccgcggggg caccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 1560

tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 1620

aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 1680

gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 1740

ctgaatggca aggagtacaa gtgcgcggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 1800

aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtatac cctgccccca 1860

tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1920

cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1980

acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct atagcaagct caccgtggac 2040

aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 2100

aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tctccgggtg gcggtggagg gtccggcggt 2160

ggtggatccc agtcggtgga ggagtctggg ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg 2220

agactctcct gtaccgcctc tggaatcgac cttaatacct acgacatgat ctgggtccgc 2280

caggctccag gcaaggggct agagtgggtt ggaatcatta cttatagtgg tagtagatac 2340

tacgcgaact gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaag acaataccaa gaacacggtg 2400

tatctgcaaa tgaacagcct gagagctgag gacacggctg tgtattactg tgcgagagat 2460

tatatgagtg gttcccactt gtggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ttccggtgga 2520

ggcggttcag gcggaggtgg aagtggtggt ggcggctctg gaggcggcgg atctgcctat 2580

gatatgaccc agtctccatc ttccgtgtct gcatctgtag gagacagagt caccatcaag 2640

tgtcaggcca gtgaggacat ttatagcttc ttggcctggt atcagcagaa accagggaaa 2700

gcccctaagc tcctgatcca ttctgcatcc tctctggcat ctggggtccc atcaaggttc 2760

agcggcagtg gatctgggac agatttcact ctcaccatca gcagcctgca gcctgaagat 2820

tttgcaactt actattgtca acagggttat ggtaaaaata atgttgataa tgctttcggc 2880

ggagggacca aggtggagat caaaggcggt ggagggtccg gcggtggtgg gtccggacgg 2940

tcgctggtgg agtctggggg aggcttggtc cagcctgggg ggtccctgag actctcctgt 3000

actgcctctg gattcaccat cagtagctac cacatgcagt gggtccgcca ggctccaggg 3060

aaggggctgg agtacatcgg aaccattagt agtggtggta atgtatacta cgcaagctcc 3120

gctagaggca gattcaccat ctccagaccc tcgtccaaga acacggtgga tcttcaaatg 3180

aacagcctga gagccgagga cacggctgtg tattactgtg cgagagactc tggttatagt 3240

gatcctatgt ggggccaggg aaccctggtc accgtctctt caggcggtgg cggtagtggg 3300

ggaggcggtt ctggcggcgg agggtccggc ggtggaggat cagacgttgt gatgacccag 3360

tctccatctt ccgtgtctgc atctgtagga gacagagtca ccatcacctg tcaggccagt 3420

cagaacatta ggacttactt atcctggtat cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc 3480

ctgatctatg ctgcagccaa tctggcatct ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga 3540

tctgggacag atttcactct caccatcagc gacctggagc ctggcgatgc tgcaacttac 3600

tattgtcagt ctacctatct tggtactgat tatgttggcg gtgctttcgg cggagggacc 3660

aaggtggaga tcaaa 3675

<210> 80

<211> 1225

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 80

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

130 135 140

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr

145 150 155 160

Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala

180 185 190

Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

195 200 205

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

225 230 235 240

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Thr Gly Gly Gly Gly

245 250 255

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly

260 265 270

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly

275 280 285

Phe Thr Ile Ser Arg Tyr His Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

290 295 300

Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr

305 310 315 320

Asp Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn

325 330 335

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

340 345 350

Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Leu Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala

355 360 365

Tyr Ile Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

370 375 380

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

385 390 395 400

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

405 410 415

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

420 425 430

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

435 440 445

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

450 455 460

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

465 470 475 480

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

485 490 495

Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

500 505 510

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

515 520 525

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

530 535 540

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

545 550 555 560

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

565 570 575

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn

580 585 590

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

595 600 605

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

610 615 620

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

625 630 635 640

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

645 650 655

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

660 665 670

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

675 680 685

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

690 695 700

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

705 710 715 720

Gly Gly Ser Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

725 730 735

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Asp Leu Asn

740 745 750

Thr Tyr Asp Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu

755 760 765

Trp Val Gly Ile Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asn Trp

770 775 780

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val

785 790 795 800

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

805 810 815

Cys Ala Arg Asp Tyr Met Ser Gly Ser His Leu Trp Gly Gln Gly Thr

820 825 830

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

835 840 845

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Tyr Asp Met Thr Gln

850 855 860

Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Lys

865 870 875 880

Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

885 890 895

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile His Ser Ala Ser Ser Leu

900 905 910

Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

915 920 925

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr

930 935 940

Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Lys Asn Asn Val Asp Asn Ala Phe Gly

945 950 955 960

Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

965 970 975

Gly Ser Gly Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

980 985 990

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser

995 1000 1005

Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

1010 1015 1020

Glu Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala

1025 1030 1035

Ser Ser Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys

1040 1045 1050

Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

1055 1060 1065

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met

1070 1075 1080

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

1085 1090 1095

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser

1115 1120 1125

Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile

1130 1135 1140

Arg Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

1145 1150 1155

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ala Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro

1160 1165 1170

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

1175 1180 1185

Ile Ser Asp Leu Glu Pro Gly Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

1190 1195 1200

Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp Tyr Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly

1205 1210 1215

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 81

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 81

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat aacaacaacg acttagcctg gtatcagcag 120

aaaccaggga aagttcctaa gctcctgatc tattatgcat ccactctggc atctggggtc 180

ccatctcggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 240

cagcctgaag atgttgcaac ttattactgt gcaggcggtt atgatacgga tggtcttgat 300

acgtttgctt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 82

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 82

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn

20 25 30

Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

65 70 75 80

Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asp Thr

85 90 95

Asp Gly Leu Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 83

<211> 3696

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 83

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggcggtag tgggggaggc 360

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagagg tgcagctggt ggagtctggg 420

ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480

atcagtacca atgcaatgag ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

ggagtcatta ctggtcgtga tatcacatac tacgcgagct gggcgaaagg cagattcacc 600

atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag 660

gacacggctg tgtattactg tgcgagagac ggtggttctt ctgctattac tagtaacaac 720

atttggggcc agggaaccct ggtcaccgtg tcgacaggcg gtggagggtc cggcggtggt 780

ggatcagagg tgcagctgtt ggagtctggg ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg 840

agactctcct gtgcagcctc tggattcacc atcagtcgct accacatgac ttgggtccgc 900

caggctccag ggaaggggct ggagtggatc ggacatattt atgttaataa tgatgacaca 960

gactacgcga gctccgcgaa aggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 1020

ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccacctattt ctgtgcgaga 1080

ttggatgttg gtggtggtgg tgcttatatt ggggacatct ggggccaggg aactctggtt 1140

accgtctctt cagctagcac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 1200

agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 1260

gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 1320

ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 1380

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1440

agagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 1500

gccgcggggg caccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 1560

tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 1620

aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 1680

gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 1740

ctgaatggca aggagtacaa gtgcgcggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 1800

aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 1860

tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1920

cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1980

acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct atagcaagct caccgtggac 2040

aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 2100

aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tctccgggtg gcggtggagg gtccggcggt 2160

ggtggatccg aggtgcagct gttggagtct gggggaggct tggtacagcc tggggggtcc 2220

ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc tccttcagta gcgggtacga catgtgctgg 2280

gtccgccagg ctccagggaa ggggctggag tggatcgcat gcattgctgc tggtagtgct 2340

ggtatcactt acgacgcgaa ctgggcgaaa ggccggttca ccatctccag agacaattcc 2400

aagaacacgc tgtatctgca aatgaacagc ctgagagccg aggacacggc cgtatattac 2460

tgtgcgagat cggcgttttc gttcgactac gccatggacc tctggggcca gggaaccctg 2520

gtcaccgtct cgagcggtgg aggcggatct ggcggaggtg gttccggcgg tggcggctcc 2580

ggtggaggcg gctctgacat ccagatgacc cagtctcctt ccaccctgtc tgcatctgta 2640

ggagacagag tcaccatcac ttgccaggcc agtcagagca ttagttccca cttaaactgg 2700

tatcagcaga aaccagggaa agcccctaag ctcctgatct ataaggcatc cactctggca 2760

tctggggtcc catcaaggtt cagcggcagt ggatctggga cagaatttac tctcaccatc 2820

agcagcctgc agcctgatga ttttgcaact tattactgcc aacagggtta tagttggggt 2880

aatgttgata atgttttcgg cggagggacc aaggtggaga tcaaaggcgg tggagggtcc 2940

ggcggtggtg gctccggacg gtcgctggtg gagtctgggg gaggcttggt ccagcctggg 3000

gggtccctga gactctcctg tactgcctct ggattcacca tcagtagcta ccacatgcag 3060

tgggtccgcc aggctccagg gaaggggctg gagtacatcg gaaccattag tagtggtggt 3120

aatgtatact acgcaagctc cgctagaggc agattcacca tctccagacc ctcgtccaag 3180

aacacggtgg atcttcaaat gaacagcctg agagccgagg acacggctgt gtattactgt 3240

gcgagagact ctggttatag tgatcctatg tggggccagg gaaccctggt caccgtctct 3300

tcaggcggtg gcggtagtgg gggaggcggt tctggcggcg gagggtccgg cggtggagga 3360

tcagacgttg tgatgaccca gtctccatct tccgtgtctg catctgtagg agacagagtc 3420

accatcacct gtcaggccag tcagaacatt aggacttact tatcctggta tcagcagaaa 3480

ccagggaaag cccctaagct cctgatctat gctgcagcca atctggcatc tggggtccca 3540

tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cgacctggag 3600

cctggcgatg ctgcaactta ctattgtcag tctacctatc ttggtactga ttatgttggc 3660

ggtgctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 3696

<210> 84

<211> 1232

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 84

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

130 135 140

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr

145 150 155 160

Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala

180 185 190

Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

195 200 205

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

225 230 235 240

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Thr Gly Gly Gly Gly

245 250 255

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly

260 265 270

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly

275 280 285

Phe Thr Ile Ser Arg Tyr His Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

290 295 300

Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile Tyr Val Asn Asn Asp Asp Thr

305 310 315 320

Asp Tyr Ala Ser Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn

325 330 335

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

340 345 350

Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Leu Asp Val Gly Gly Gly Gly Ala

355 360 365

Tyr Ile Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

370 375 380

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

385 390 395 400

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

405 410 415

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

420 425 430

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

435 440 445

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

450 455 460

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

465 470 475 480

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

485 490 495

Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

500 505 510

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

515 520 525

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

530 535 540

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

545 550 555 560

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

565 570 575

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn

580 585 590

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

595 600 605

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

610 615 620

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

625 630 635 640

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

645 650 655

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

660 665 670

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

675 680 685

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

690 695 700

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

705 710 715 720

Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

725 730 735

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe

740 745 750

Ser Ser Gly Tyr Asp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

755 760 765

Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ile Thr Tyr

770 775 780

Asp Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

785 790 795 800

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

805 810 815

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Phe Ser Phe Asp Tyr Ala Met

820 825 830

Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

835 840 845

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

850 855 860

Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val

865 870 875 880

Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser

885 890 895

His Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

900 905 910

Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

915 920 925

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

930 935 940

Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Trp Gly

945 950 955 960

Asn Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly

965 970 975

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Arg Ser Leu Val Glu Ser

980 985 990

Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr

995 1000 1005

Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg

1010 1015 1020

Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser

1025 1030 1035

Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Arg Gly Arg Phe Thr

1040 1045 1050

Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn

1055 1060 1065

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp

1070 1075 1080

Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

1085 1090 1095

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

1100 1105 1110

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser

1115 1120 1125

Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr

1130 1135 1140

Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Arg Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln

1145 1150 1155

Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ala

1160 1165 1170

Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

1175 1180 1185

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Pro Gly Asp

1190 1195 1200

Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp Tyr

1205 1210 1215

Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225 1230

<210> 85

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 85

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc agtccagtca gagtgtttat aacaacaacg acttagcctg gtatcagcag 120

aaaccaggga aagttcctaa gctcctgatc tattatgcat ccactctggc atctggggtc 180

ccatctcggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 240

cagcctgaag atgttgcaac ttattactgt gcaggcggtt atgatacgga tggtcttgat 300

acgtttgctt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 86

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 86

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn

20 25 30

Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

65 70 75 80

Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asp Thr

85 90 95

Asp Gly Leu Asp Thr Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 87

<211> 3690

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 87

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaaggcg gtggcggtag tgggggaggc 360

ggttctggcg gcggagggtc cggcggtgga ggatcagagg tgcagctggt ggagtctggg 420

ggaggcttgg tccagcctgg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480

atcagtacca atgcaatgag ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggatc 540

ggagtcatta ctggtcgtga tatcacatac tacgcgagct gggcgaaagg cagattcacc 600

atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatcttcaaa tgaacagcct gagagccgag 660

gacacggctg tgtattactg tgcgcgcgac ggtggatcat ctgctattac tagtaacaac 720

atttggggcc aaggaactct ggtcaccgtt tcttcaggcg gtggagggtc cggcggtggt 780

ggatccgagg tgcagctggt gcagtctgga gcagaggtga agaaaccagg agagtctctg 840

aagatctcct gtaagggttc tggatacagc tttagcagtt catggatcgg ctgggtgcgc 900

caggcacctg ggaaaggcct ggaatggatg gggatcatct atcctgatga ctctgatacc 960

agatacagtc catccttcca aggccaggtc accatctcag ccgacaagtc catcaggact 1020

gcctacctgc agtggagtag cctgaaggcc tcggacaccg ctatgtatta ctgtgcgaga 1080

catgttacta tgatttgggg agttattatt gacttctggg gccagggaac cctggtcacc 1140

gtctcctcag ctagcaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 1200

acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 1260

acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1320

cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 1380

acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 1440

gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaagcc 1500

gcgggggcac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1560

cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1620

ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1680

cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1740

aatggcaagg agtacaagtg cgcggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1800

accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtataccct gcccccatcc 1860

cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1920

agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1980

cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 2040

agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 2100

cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtggcg gtggagggtc cggcggtggt 2160

ggatccgagg tgcagctgtt ggagtctggg ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg 2220

agactctcct gtgcagcctc tggattctcc ttcagtagcg ggtacgacat gtgctgggtc 2280

cgccaggctc cagggaaggg gctggagtgg atcgcatgca ttgctgctgg tagtgctggt 2340

atcacttacg acgcgaactg ggcgaaaggc cggttcacca tctccagaga caattccaag 2400

aacacgctgt atctgcaaat gaacagcctg agagccgagg acacggccgt atattactgt 2460

gcgagatcgg cgttttcgtt cgactacgcc atggacctct ggggccaggg aaccctggtc 2520

accgtctcga gcggtggagg cggatctggc ggaggtggtt ccggcggtgg cggctccggt 2580

ggaggcggct ctgacatcca gatgacccag tctccttcca ccctgtctgc atctgtagga 2640

gacagagtca ccatcacttg ccaggccagt cagagcatta gttcccactt aaactggtat 2700

cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc ctgatctata aggcatccac tctggcatct 2760

ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga tctgggacag aatttactct caccatcagc 2820

agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat tactgccaac agggttatag ttggggtaat 2880

gttgataatg ttttcggcgg agggaccaag gtggagatca aaggcggtgg agggtccggc 2940

ggtggtggat cccggtcgct ggtggagtct gggggaggct tggtccagcc tggggggtcc 3000

ctgagactct cctgtacagc ctctggattc accatcagta gctaccacat gcagtgggtc 3060

cgccaggctc cagggaaggg gctggagtac atcggaacca ttagtagtgg tggtaatgta 3120

tactacgcga gctccgcgag aggcagattc accatctcca gaccctcgtc caagaacacg 3180

gtggatcttc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ctgtgtatta ctgtgcgaga 3240

gactctggtt atagtgatcc tatgtggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagcggc 3300

ggtggcggta gtgggggagg cggttctggc ggcggagggt ccggcggtgg aggatcagac 3360

gttgtgatga cccagtctcc atcttccgtg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 3420

acctgtcagg ccagtcagaa cattaggact tacttatcct ggtatcagca gaaaccaggg 3480

aaagccccta agctcctgat ctatgctgca gccaatctgg catctggggt cccatcaagg 3540

ttcagcggca gtggatctgg gacagatttc actctcacca tcagcgacct ggagcctggc 3600

gatgctgcaa cttactattg tcagtctacc tatcttggta ctgattatgt tggcggtgct 3660

ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa 3690

<210> 88

<211> 1230

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 88

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

130 135 140

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr

145 150 155 160

Ile Ser Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala

180 185 190

Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

195 200 205

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn

225 230 235 240

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

245 250 255

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu

260 265 270

Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly

275 280 285

Tyr Ser Phe Ser Ser Ser Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

290 295 300

Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr

305 310 315 320

Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys

325 330 335

Ser Ile Arg Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp

340 345 350

Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His Val Thr Met Ile Trp Gly Val

355 360 365

Ile Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

370 375 380

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

385 390 395 400

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

405 410 415

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

420 425 430

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

435 440 445

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

450 455 460

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg

465 470 475 480

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

485 490 495

Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

500 505 510

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

515 520 525

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

530 535 540

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

545 550 555 560

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

565 570 575

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys

580 585 590

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

595 600 605

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu

610 615 620

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

625 630 635 640

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

645 650 655

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

660 665 670

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

675 680 685

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

690 695 700

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

705 710 715 720

Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

725 730 735

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser

740 745 750

Ser Gly Tyr Asp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

755 760 765

Glu Trp Ile Ala Cys Ile Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Asp

770 775 780

Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys

785 790 795 800

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

805 810 815

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Phe Ser Phe Asp Tyr Ala Met Asp

820 825 830

Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

835 840 845

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

850 855 860

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

865 870 875 880

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His

885 890 895

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

900 905 910

Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

915 920 925

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

930 935 940

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Trp Gly Asn

945 950 955 960

Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly

965 970 975

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly

980 985 990

Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser

995 1000 1005

Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg Gln Ala

1010 1015 1020

Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser Gly Gly

1025 1030 1035

Asn Val Tyr Tyr Ala Ser Ser Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser

1040 1045 1050

Arg Pro Ser Ser Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu

1055 1060 1065

Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly

1070 1075 1080

Tyr Ser Asp Pro Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

1085 1090 1095

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser

1115 1120 1125

Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln

1130 1135 1140

Ala Ser Gln Asn Ile Arg Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys

1145 1150 1155

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ala Asn Leu

1160 1165 1170

Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

1175 1180 1185

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Pro Gly Asp Ala Ala

1190 1195 1200

Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp Tyr Val Gly

1205 1210 1215

Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225 1230

<210> 89

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 89

gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 90

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 90

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 91

<211> 3675

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 91

gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa aggcggtggc ggtagtgggg gaggcggttc tggcggcgga 360

gggtccggcg gtggaggatc agaggtgcag ctggtgcagt ctggagcaga ggtgaagaaa 420

ccaggagagt ctctgaagat ctcctgtaag ggttctggat acagctttag cagttcatgg 480

atcggctggg tgcgccaggc acctgggaaa ggcctggaat ggatggggat catctatcct 540

gatgactctg ataccagata cagtccatcc ttccaaggcc aggtcaccat ctcagccgac 600

aagtccatca ggactgccta cctgcagtgg agtagcctga aggcctcgga caccgctatg 660

tattactgtg cgagacatgt tactatgatt tggggagtta ttattgactt ctggggccag 720

ggaaccctgg tcaccgtctc ctcaggcggt ggagggtccg gcggtggtgg atccgaggtg 780

cagctggtgg agtctggggg aggcttggtc cagcctgggg ggtccctgag actctcctgt 840

gcagcctctg gattcaccat cagtaccaat gcaatgagct gggtccgcca ggctccaggg 900

aaggggctgg agtggatcgg agtcattact ggtcgtgata tcacatacta cgcgagctgg 960

gcgaaaggca gattcaccat ctccagagac aattccaaga acacgctgta tcttcaaatg 1020

aacagcctga gagccgagga cacggctgtg tattactgtg cgcgcgacgg tggatcatct 1080

gctattacta gtaacaacat ttggggccaa ggaactctgg tcaccgtttc ttcagctagc 1140

accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 1200

gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 1260

tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 1320

tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 1380

tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gcccaaatct 1440

tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aagccgcggg ggcaccgtca 1500

gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 1560

acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 1620

gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 1680

taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1740

aagtgcgcgg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1800

aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtat accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1860

aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1920

gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1980

tccgacggct ccttcttcct ctatagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 2040

gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 2100

agcctctccc tgtctccggg tggcggtgga gggtccggcg gtggtggatc cgaggtgcag 2160

ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca 2220

gcctctggat tctccttcag tagcgggtac gacatgtgct gggtccgcca ggctccaggg 2280

aaggggctgg agtggatcgc atgcattgct gctggtagtg ctggtatcac ttacgacgcg 2340

aactgggcga aaggccggtt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 2400

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag atcggcgttt 2460

tcgttcgact acgccatgga cctctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagcggt 2520

ggaggcggat ctggcggagg tggttccggc ggtggcggct ccggtggagg cggctctgac 2580

atccagatga cccagtctcc ttccaccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 2640

acttgccagg ccagtcagag cattagttcc cacttaaact ggtatcagca gaaaccaggg 2700

aaagccccta agctcctgat ctataaggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 2760

ttcagcggca gtggatctgg gacagaattt actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 2820

gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagttggg gtaatgttga taatgttttc 2880

ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaaggc ggtggagggt ccggcggtgg tggatcccgg 2940

tcgctggtgg agtctggggg aggcttggtc cagcctgggg ggtccctgag actctcctgt 3000

acagcctctg gattcaccat cagtagctac cacatgcagt gggtccgcca ggctccaggg 3060

aaggggctgg agtacatcgg aaccattagt agtggtggta atgtatacta cgcgagctcc 3120

gcgagaggca gattcaccat ctccagaccc tcgtccaaga acacggtgga tcttcaaatg 3180

aacagcctga gagccgagga cacggctgtg tattactgtg cgagagactc tggttatagt 3240

gatcctatgt ggggccaggg aaccctggtc accgtctcga gcggcggtgg cggtagtggg 3300

ggaggcggtt ctggcggcgg agggtccggc ggtggaggat cagacgttgt gatgacccag 3360

tctccatctt ccgtgtctgc atctgtagga gacagagtca ccatcacctg tcaggccagt 3420

cagaacatta ggacttactt atcctggtat cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc 3480

ctgatctatg ctgcagccaa tctggcatct ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga 3540

tctgggacag atttcactct caccatcagc gacctggagc ctggcgatgc tgcaacttac 3600

tattgtcagt ctacctatct tggtactgat tatgttggcg gtgctttcgg cggagggacc 3660

aaggtggaga tcaaa 3675

<210> 92

<211> 1225

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 92

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser

130 135 140

Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Ser Trp

145 150 155 160

Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

180 185 190

Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg His Val Thr Met Ile Trp Gly Val Ile Ile Asp Phe Trp Gly Gln

225 230 235 240

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

245 250 255

Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

260 265 270

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser

275 280 285

Thr Asn Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu

290 295 300

Trp Ile Gly Val Ile Thr Gly Arg Asp Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp

305 310 315 320

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

325 330 335

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

340 345 350

Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ser Ala Ile Thr Ser Asn Asn Ile Trp

355 360 365

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

370 375 380

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

385 390 395 400

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

405 410 415

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

420 425 430

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

435 440 445

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

450 455 460

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser

465 470 475 480

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala

485 490 495

Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

500 505 510

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

515 520 525

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

530 535 540

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

545 550 555 560

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

565 570 575

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

580 585 590

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

595 600 605

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

610 615 620

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

625 630 635 640

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

645 650 655

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

660 665 670

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

675 680 685

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

690 695 700

Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln

705 710 715 720

Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg

725 730 735

Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Asp Met

740 745 750

Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala Cys

755 760 765

Ile Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Asp Ala Asn Trp Ala Lys

770 775 780

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

785 790 795 800

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

805 810 815

Arg Ser Ala Phe Ser Phe Asp Tyr Ala Met Asp Leu Trp Gly Gln Gly

820 825 830

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

835 840 845

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr

850 855 860

Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile

865 870 875 880

Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln

885 890 895

Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr

900 905 910

Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

915 920 925

Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr

930 935 940

Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Trp Gly Asn Val Asp Asn Val Phe

945 950 955 960

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

965 970 975

Gly Gly Ser Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro

980 985 990

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser

995 1000 1005

Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

1010 1015 1020

Glu Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala

1025 1030 1035

Ser Ser Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys

1040 1045 1050

Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

1055 1060 1065

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met

1070 1075 1080

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

1085 1090 1095

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1100 1105 1110

Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser

1115 1120 1125

Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile

1130 1135 1140

Arg Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

1145 1150 1155

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ala Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro

1160 1165 1170

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

1175 1180 1185

Ile Ser Asp Leu Glu Pro Gly Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

1190 1195 1200

Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp Tyr Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly

1205 1210 1215

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1220 1225

<210> 93

<211> 657

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 93

gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300

aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420

ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480

tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540

agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600

gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgt 657

<210> 94

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная

<400> 94

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser

85 90 95

Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<---

Изобретение относится к биотехнологии и генной инженерии и представляет собой способ получения терапевтической композиции для лечения опухоли, включающей клетки, экспрессирующие ROR1, CD19 или их комбинацию, включающий: обеспечение клеточного материала, содержащего цитотоксическую клетку, инкубацию клеточного материала с первым белком GNC с получением активированной клеточной композиции, где активированная клеточная композиция содержит первую терапевтическую клетку, где первый белок GNC содержит первый цитотоксический связывающий фрагмент и первый нацеливающий на опухоль фрагмент, где первый цитотоксический связывающий фрагмент обладает специфичностью к рецептору первой цитотоксической клетки и конфигурирован для активации первой цитотоксической клетки посредством связывания с рецептором первой цитотоксической клетки, и где первый нацеливающий на опухоль фрагмент обладает специфичностью к рецептору первой опухолевой клетки, и где первая терапевтическая клетка содержит первый белок GNC, связанный с цитотоксической клеткой посредством связывающего взаимодействия с рецептором первой цитотоксической клетки, и составление активированной клеточной композиции с получением терапевтической композиции, где терапевтическая композиция по существу не содержит экзогенной вирусной и невирусной ДНК или РНК. Изобретение позволяет лечить субъекта, имеющего опухоль, с более высокой степенью эффективности. 3 н. и 35 з.п.ф-лы, 27 ил., 4 табл., 5 пр.

1. Способ получения терапевтической композиции для лечения опухоли, включающей клетки, экспрессирующие ROR1, CD19 или их комбинацию, включающий:

обеспечение клеточного материала, содержащего цитотоксическую клетку,

инкубацию клеточного материала с первым белком GNC с получением активированной клеточной композиции, где активированная клеточная композиция содержит первую терапевтическую клетку,

где первый белок GNC содержит первый цитотоксический связывающий фрагмент и первый нацеливающий на опухоль фрагмент, где первый цитотоксический связывающий фрагмент обладает специфичностью к рецептору первой цитотоксической клетки и конфигурирован для активации первой цитотоксической клетки посредством связывания с рецептором первой цитотоксической клетки, и где первый нацеливающий на опухоль фрагмент обладает специфичностью к рецептору первой опухолевой клетки, и

где первая терапевтическая клетка содержит первый белок GNC, связанный с цитотоксической клеткой посредством связывающего взаимодействия с рецептором первой цитотоксической клетки, и

составление активированной клеточной композиции с получением терапевтической композиции, где терапевтическая композиция по существу не содержит экзогенной вирусной и невирусной ДНК или РНК.

2. Способ по п.1, где стадию инкубации повторяют путем инкубирования второго белка GNC с активированной клеточной композицией,

где второй белок GNC содержит второй цитотоксический связывающий фрагмент и второй нацеливающий на опухоль фрагмент, где второй цитотоксический связывающий фрагмент имеет специфичность к рецептору второй цитотоксической клетки, и где второй нацеливающий на опухоль фрагмент имеет специфичность к рецептору второй опухолевой клетки,

где активированная клеточная композиция дополнительно содержит вторую терапевтическую клетку и

где вторая терапевтическая клетка содержит второй белок GNC, связанный с цитотоксической клеткой или первой терапевтической клеткой посредством связывающего взаимодействия с рецептором второй цитотоксической клетки.

3. Способ по п.2, где второй белок GNC является таким же, как первый белок GNC.

4. Способ по п.2, где второй белок GNC отличается от первого белка GNC.

5. Способ по п.1 или 2, где первый или второй нацеленный на опухоль фрагмент обладает специфичностью по отношению к В-клетке, и где терапевтическая композиция по существу не содержит В-клетки.

6. Способ по п.1, где рецептор цитотоксической клетки содержит рецептор Т-клеток, рецептор NK-клеток, рецептор макрофагов, рецептор дендритных клеток или их комбинацию.

7. Способ по п.1, где молярное соотношение клеток к первому белку GNC и цитотоксической клетке составляет, по меньшей мере, 30:1 при инкубации клеточного материала с первым белком GNC.

8. Способ по п.1, где терапевтическая композиция содержит, по меньшей мере, 106 клеток на мл.

9. Способ по п.1, где терапевтическая композиция содержит первую терапевтическую клетку, первый белок GNC, цитотоксическую клетку или их комбинацию.

10. Способ по п.2, где терапевтическая композиция содержит вторую терапевтическую клетку, второй белок GNC, содержит первую терапевтическую клетку, первый белок GNC, цитотоксическую клетку или их комбинацию.

11. Способ по п.1, где клеточный материал содержит РВМС.

12. Способ по п.1, где первый и второй нацеливающий на опухоль фрагмент независимо имеет специфичность к CD19, PDL1 или их комбинации.

13. Способ по п.1, где первый и второй цитотоксический связывающий фрагмент независимо имеет специфичность к CD3, PDL1, 41BB или их комбинации.

14. Способ лечения субъекта, имеющего опухоль, включающую клетки, экспрессирующие ROR1, CD19 или их комбинацию, включающий:

обеспечение клеточного материала, содержащего цитотоксическую клетку,

инкубацию клеточного материала с первым белком GNC с получением активированной клеточной композиции, где активированная клеточная композиция содержит первую терапевтическую клетку,

где первый белок GNC содержит первый цитотоксический связывающий фрагмент и первый нацеливающий на опухоль фрагмент, где первый цитотоксический связывающий фрагмент обладает специфичностью к рецептору первой цитотоксической клетки и конфигурирован для активации первой цитотоксической клетки посредством связывания с рецептором первой цитотоксической клетки, и где первый нацеливающий на опухоль фрагмент обладает специфичностью к рецептору первой опухолевой клетки, и

где первая терапевтическая клетка содержит первый белок GNC, связанный с цитотоксической клеткой посредством связывающего взаимодействия с рецептором первой цитотоксической клетки, и

составление активированной клеточной композиции с получением терапевтической композиции, где терапевтическая композиция по существу не содержит экзогенной вирусной и невирусной ДНК или РНК, и

введение терапевтической композиции субъекту.

15. Способ по п.14, где стадию инкубации повторяют путем инкубирования второго белка GNC с активированной клеточной композицией,

где второй белок GNC содержит второй цитотоксический связывающий фрагмент и второй нацеливающий на опухоль фрагмент, где второй цитотоксический связывающий фрагмент имеет специфичность к рецептору второй цитотоксической клетки, и где второй нацеливающий на опухоль фрагмент имеет специфичность к рецептору второй опухолевой клетки,

где активированная клеточная композиция дополнительно содержит вторую терапевтическую клетку, и

где вторая терапевтическая клетка содержит второй белок GNC, связанный с цитотоксической клеткой или первой терапевтической клеткой посредством связывающего взаимодействия с рецептором второй цитотоксической клетки.

16. Способ по п.14, где второй белок GNC является таким же, как первый белок GNC.

17. Способ по п.14, где второй белок GNC отличается от первого белка GNC.

18. Способ по п.14 или 15, где первый или второй нацеленный на опухоль фрагмент обладает специфичностью по отношению к В-клетке, и где терапевтическая композиция по существу не содержит В-клетки.

19. Способ по п.14, дополнительно включающий выделение цитотоксической клетки из мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) перед обеспечением клеточного материала.

20. Способ по п.19, дополнительно включающий выделение мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) из крови.

21. Способ по п.20, где кровь взята у субъекта.

22. Способ по п.20, где кровь взята не у субъекта.

23. Способ по п.14, дополнительно включающий введение дополнительного белка GNC субъекту после введения терапевтической композиции субъекту.

24. Способ по п.14, где цитотоксическая клетка включает Т-клетку, NK-клетку или их комбинацию.

25. Способ по п.19, где выделение цитотоксической клетки включает выделение, по меньшей мере, одной субпопуляции цитотоксической клетки для получения терапевтических Т-клеток.

26. Способ по п.25, где субпопуляция цитотоксической клетки включает CD3+ клетки, CD4+ клетки, CD8+ клетки, CD56+ клетки, CD28+ клетки, CD69+ клетки, CD107a+ клетки, CD45RA+ клетки, CD45RO+ клетки, γδ TCR+ клетки, αβ TCR+ клетки, CD25+ клетки, CD127 lo/- клетки, CCR7+ клетки, PD-1+ клетки или их комбинации.

27. Способ по п.14, дополнительно включающий оценку терапевтической эффективности после стадии введения.

28. Способ по п.26, где оценка терапевтической эффективности включает анализ одного или более опухолевых биомаркеров, мониторинг продолжительности жизни терапевтических клеток или их комбинации.

29. Способ по п.28, где биомаркер включает опухолевый антиген, высвобождение цитокинов, например гамма-интерферона, IL-2, IL-8 и/или хемокинов, и/или маркеры CD на поверхности клеток различных типов, например, CD69, PD-1, TIGIT и/или мутантную нуклеиновую кислоту, высвобождаемую в кровоток опухолями после гибели, циркулирующие опухолевые клетки и связанную с ними нуклеиновую кислоту, или связанную с экзосомами нуклеиновую кислоту, медиаторы воспаления хозяина или аналиты, полученные из опухоли, или их комбинацию.

30. Способ по п.14, где субъектом является человек.

31. Способ по п.14, где рак включает рак молочной железы, колоректальный рак, рак анального канала, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак головы и шеи, рак носоглотки, рак кожи, меланому, рак яичников, рак предстательной железы, рак уретры, рак легких, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, опухоль головного мозга, глиому, нейробластому, рак пищевода, рак желудка, рак печени, рак почки, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак глаза, саркому, рак кости, лейкоз, миелому или лимфому.

32. Способ по п.14, где злокачественная опухоль является CD19-позитивной.

33. Способ по п.14, дополнительно включающий введение эффективного количества терапевтического агента после введения терапевтической композиции субъекту.

34. Способ по п.33, где терапевтический агент включает моноклональное антитело, мультиспецифическое антитело, химиотерапевтический агент, фермент, белок, костимулятор, сенсибилизатор для апоптоза, антиангиогенный агент или их комбинацию.

35. Способ по п.34, где костимулятор конфигурирован для увеличения количества цитотоксических Т-клеток у субъекта.

36. Терапевтическая композиция для лечения опухоли, включающей клетки экспрессирующие ROR1, CD19 или их комбинацию, содержащая цитотоксическую клетку, белок GNC и терапевтическую клетку,

где белок GNC содержит цитотоксический связывающий фрагмент и нацеленный на опухоль фрагмент, где цитотоксический связывающий фрагмент обладает специфичностью к рецептору цитотоксических клеток, где нацеленный на опухоль фрагмент обладает специфичностью к рецептору опухолевых клеток, и где цитотоксический связывающий фрагмент конфигурирован для активации цитотоксической клетки посредством связывания с рецептором цитотоксической клетки,

где терапевтическая клетка содержит белок GNC, связанный с цитотоксической клеткой посредством связывающего взаимодействия с рецептором цитотоксической клетки, и

где терапевтическая клеточная композиция по существу не содержит экзогенной вирусной и невирусной ДНК и РНК.

37. Терапевтическая композиция по п.36, где нацеливающий на опухоль фрагмент обладает специфичностью к В-клетке, и терапевтическая композиция по существу не содержит В-клетки.

38. Терапевтическая композиция по п.36, дополнительно содержащая второй белок GNC, вторую терапевтическую клетку или их комбинацию, где вторая терапевтическая клетка содержит второй белок GNC, связанный с цитотоксической клеткой или первой терапевтической клеткой.