СПОСОБ ПРОДУЦИРОВАНИЯ АРЕНАВИРУСА, А ТАКЖЕ МУТАНТОВ АРЕНАВИРУСА С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 2024 года по МПК C07K14/05 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно Заявке на патент Германии DE 102018215551.8, поданной 12 сентября 2018 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ И ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[2] Настоящее изобретение относится к способу получения аренавируса с противоопухолевыми свойствами, мутантов аренавируса выделенных белков или пептидов - в частности выделенных гликопротеинов, - аренавируса и нуклеиновых кислот, кодирующих соответствующие белки или пептиды.

[3] Аренавирусы принадлежат к семейству патогенных плеоморфных РНК-содержащих вирусов человека. Заболевания, вызываемые этими вирусами, относятся к зоонозам ввиду существования их природного резервуара в животных, преимущественно грызунах. Зоонозы являются заболеваниями, передаваемыми от животных людям и наоборот от людей животным.

[4] Известно, что по меньшей мере восемь аренавирусов вызывают заболевание у человека, обычно асептический менингит и геморрагическую лихорадку. К числу известных вирусов, способных вызвать заболевание у людей, относятся вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), вирус Гуанарито (GTOV), вирус Хунин (JUNV), вирус Ласса (LASV), вирус Луйо (LUJV), вирус Мачупо (MACV), вирус Сабиа (SABV) и вирус Уайтуотер Арройо (WWAV).

[5] Аренавирусы из рода Mammarenavirus подразделяются на две группы - аренавирусы Старого Света и аренавирусы Нового Света. Эти группы различаются географически и генетически. Аренавирусы Старого Света, такие как вирус лимфоцитарного хориоменингита, были обнаружены, главным образом, в странах Восточного полушария, таких как европейские, азиатские и африканские страны. Напротив, аренавирусы Нового Света были обнаружены в странах Западного полушария, таких как Аргентина, Боливия, Венесуэла, Бразилия и Соединенные Штаты Америки.

[6] Аренавирусы реплицируются в клетке и входят во внеклеточное пространство в виде вирионов (инфекционных частиц). Вирионы имеют плеоморфную, часто круглую форму диаметром главным образом от 110-130 нм, варьирующим до 50-300 нм. Капсид вириона окружен оболочечным белком, состоящим из двойной липидной мембраны и гомотримеров гликопротеинов (GP1 и GP2), выступающих в форме шипов. GP1 направлены наружу и связывается с клеточным рецептором в процессе инфицирования. GP2 направлен в противоположном направлении и опосредует слияние с клеткой. Белки Z выложены в форме кольца ниже липидного слоя, внутри нуклеокапсида расположены рибонуклеопротеинные (RNP)-комплексы, каждый из которых состоит из более короткого сегмента РНК (S-сегмент, 3.5 кб), соответственно более длинного сегмента РНК (L-сегмент 7.2 кб) и нуклеопротеинов. Белок L, вирусная полимераза, ассоциирован с RNP комплеками. L- и S-cегменты несут генетическую информацию и кодируют по два белка каждый. Одноцепочечные РНК имеют смешанную (т.е. амбисмысловую) полярность, на их нетранслируемых 3'-концах последовательности (приблизительно 19-30 пар нуклеотидных оснований) являются консервативными, равно как и во всем семействе вирусов. Сначала транскрибируются иРНК нуклеопротеина и белка L, затем происходит репликация и транскрибирование иРНК белка Z и прекурсора гликопротеина и, наконец, после этого - транслирование и модификация вирусных белков.

[7] Применение аренавирусов в качестве векторов вакцинации общеизвестно. Хрестоматийный пример - вирус Кандид#1 используемый при вакцинации от аргентинской геморрагической лихорадки. Это вариант вакцинации против вируса Хунина.

[8] Из документа WO 2009/083210 A1 известно применение репликационно- дефектных, т.е. генетически модифицированных частиц аренавируса (вирионов), помимо прочего, для лечения неопластических заболеваний (новообразований), таких как меланома, карцинома предстательной железы, карцинома молочной железы и карцинома легкого. В публикации «Разработка векторов репликационно-дефектного вируса лимфоцитарного хориоменингита направляет для индуцирования сильного CD8+ Т-клеточного иммунитет» (Nature Medicine, vol. 16, no. 3, March 2010, p. 339-345; doi: 10.1038/nm.2104) в качестве потенциальной области применения таких вирусных частиц упоминается иммунотерапия рака.

[9] Далее из документа WO 2006/008074 A1 известно применение упаковывающих клеток, продуцирующих как ретровирусные, так и псевдотипированные аренавирус-гликопротеинами вирионы для генной терапии солидных (плотных) опухолей.

[10] Вышеописанные современные способы лечения опухолей основаны на использовании вирусных частиц, которые очень сложны для создания методами генной инженерии. Кроме того, в случае способов генно-терапевтического лечения достаточная, терапевтически эффективная трансдукция опухолевой ткани с созданными методами генной инженерии вирионами или упаковывающими клетками, продуцирующими вирионы, зачастую не достижима.

[11] Из документа WO 2016/166285 A1, однако известны аренавирусы для лечения и/или профилактики опухолей, причем указанные аренавирусы свободны от геномно-чуждой РНК. Кроме того из патента документа WO 2016/166285 A1 известен способ продуцирования аренавирусов с опухолерегрессивными свойствами.

[12] Тем не менее по-прежнему сохраняется потребность в специфичных и в частности терапевтически эффективных аренавирусах для применения при лечении и/или профилактике опухолей.

ЦЕЛЬ И РЕШЕНИЕ

[13] Основополагающая цель настоящего изобретения состоит в продуцировании аренавирусов с противоопухолевыми свойствами и/или улучшенными противоопухолевыми свойствами. Кроме того, основополагающая цель изобретения состоит в обеспечении соответствующих мутантов аренавируса, выделенных белков или пептидов - в частности, гликопротеинов и/или белков L - аренавирусов, а также кодирующих их нуклеиновых кислот.

[14] Вышеупомянутые цели решает мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита согласно независимому пункту 1, способ согласно независимому пункту 15, мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита согласно пункту 22, лекарственный препарат или фармацевтическая композиция согласно пункту 26, выделенный белок или пептид согласно пункту 28, а также выделенная нуклеиновая кислота согласно пункту 29. Предпочтительные реализации способа и мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита являются предметом зависимых пунктов и настоящего описания. Дополнительные аспекты настоящего изобретения раскрываются в настоящем описании. Формулировка всех пунктов настоящим включается посредством прямой ссылки на содержание настоящего описания.

[15] Настоящее изобретение основано на неожиданном наблюдении, что некоторые мутанты аренавируса, в частности вируса лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), могут обладать улучшенными противоопухолевыми свойствами по сравнению с вирусом дикого типа.

[16] Соответственно, настоящее изобретение в целом относится к мутанту вируса лимфоцитарного хориоменингита, предпочтительно к мутанту штамма WE.

[17] Указанный мутант может быть способен подвергаться более интенсивному размножению в опухолевой клетке, такой как клетка H1975, клетка HCC1954, клетка карциномы поджелудочной железы мышей или клетка меланомы человека, по сравнению с штаммом WE вируса лимфоцитарного хориоменингита дикого типа. Мутант также может быть способен индуцировать более сильную врожденную иммунную активацию, чем дикий тип LCMV-WE in vivo. Мутант также может быть способен оказывать более сильное противоопухолевое воздействие in vivo, чем дикий тип LCMV-WE. Мутант также может быть способен увеличивать экспансию опухолеспецифичных CD8+ Т-клеток по сравнению с диким типом LCMV-WE. Мутант также может быть способен увеличивать функции опухолеспецифичных CD8+ T-клеток. Мутант также может обладать повышенной способностью стимулировать опухолеспецифичные T-клетки по сравнению с диким типом LCMV-WE.

[18] Мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую гликопротеин, где указанный гликопротеин содержит по меньшей мере одну мутацию в положениях, соответствующих положениям 181 и 185 последовательности гликопротеина дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 10. Предпочтительными мутациями являются Arg 185 → Trp и/или Ile 181 Met→ (такие как Arg 185 → Trp только, Ile 181 → Met только или Arg 185 → Trp и Ile 181 → Met) по сравнению с последовательностью гликопротеина дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 10 и/или соответствующим(и) белком (-ами), кодированным(и) нуклеиновой кислотой. В то время как примеры из настоящей заявки демонстрируют, что наличие одной из данных мутаций уже может оказаться достаточным, чтобы обеспечить улучшенную функцию по сравнению с вирусом лимфоцитарного хориоменингита дикого типа, наличие обеих указанных мутаций будет способствовать дополнительному улучшению функции LCMV, которое может оказаться аддитивным или даже синергичным. Соответственно, в предпочтительной реализации, в LCMV из изобретения наличествуют обе мутации.

[19] Не желая быть связанными какой-либо теорией, в дальнейшем авторы предполагают, что наличие одной или двух вышеупомянутых мутаций в гликопротеине может улучшить функцию LCMV (например, репликацию или размножение в опухолевой клетке, противоопухолевые действия и/или стимулирование иммунной системы как описано выше), независимо от наличия других мутаций, в частности других мутаций в других генах или белках LCMV. Данное предположение основано на наблюдении, что мутации Arg 185 → Trp и Ile 181 → Met в гликопротеине сохраняются, в то время как некоторые другие мутации появляются и исчезают во время серийных пассажей и/или не сохраняются среди различных мутантных штаммов. Предположение, кроме того, основано на том факте, что гликопротеин(ы) LCMV образуют шипы на оболочке вириона и тем самым, как предполагается играют преобладающую роль в способности вируса инфицировать опухолевую клетку.

[20] Мутант LCMV согласно настоящему изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую гликопротеин, где указанный гликопротеин имеет последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную последовательности гликопротеина дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 10 и/или может содержать соответствующие белки, кодируемые нуклеиновой кислотой.

[21] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую гликопротеин, где гликопротеин содержит мутации Arg 185 → Trp и Ile 181 → Met по сравнению с гликопротеином дикого типа, приведенным в SEQ ID NO: 10.

[22] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую гликопротеин, где указанный гликопротеин имеет последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% или предпочтительно полностью идентичную последовательности, приведенной под любым из SEQ ID NO: 18, 26, 34, 42, 50 и 58 и/или может содержать соответствующие белки, кодируемые нуклеиновой кислотой.

[23] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую гликопротеин, где указанная нуклеиновая кислота содержит последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% или предпочтительно на полностью идентичную последовательности, приведенной под SEQ ID NO: 17, 25, 33, 41, 49 и 57 и/или может содержать соответствующие белки, кодируемые нуклеиновой кислотой.

[24] Как уже указывалось выше, предполагается, что гликопротеин LCMV, образующие шипы на оболочке вириона, играют преобладающую роль в способности вируса инфицировать опухолевые клетки. Однако предпочтительно в LCMV наличествуют и другие белки.

[25] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, имеющий по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную последовательности белка L дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 16 и/или может содержать соответствующий белок, кодируемый нуклеиновой кислотой.

[26] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, где указанный белок L имеет последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,8%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,9% или предпочтительно полностью идентичную последовательности, приведенной под любым из SEQ ID NO: 24, 32, 40, 48, 56 и 64 и/или может содержать соответствующие белки, кодируемые нуклеиновой кислотой.

[27] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, где указанный белок L включает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мутаций в положениях, соответствующих положениям 253, 1512, 1513, 1758, 1995, 2094, 2115, 2141, 2175 и 2185 последовательности белка L дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 16. Предпочтительными реализациями мутаций в этих положениях являются: Lys 253 → Arg; Lys 1512 → Met; Lys 1513 → Glu; Ser 1758 → Phe; Phe 1995 → Ser; Ile 2094 → Val; Lys 2115 → Glu; Thr 2141> Ala; Arg 2175 → Lys; Thr 2185 → Ala по сравнению с последовательностью белка L дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 16 и/или может содержать соответствующий белок, кодируемый нуклеиновой кислотой. Предпочтительно мутантный вариант белка LCMV содержит 1, 2, 3, 4 или 5 из вышеупомянутых мутаций.

[28] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, где указанный белок L содержит по сравнению с последовательностью белка L дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 16 один из следующих наборов мутаций: Ser 1758 → Phe (соответствующий мутациям мутантного штамма P42); 1995 Phe → Ser, необязательно Ile 2094 → Val и необязательно Thr 2141 → Ala (соответствующий мутациям мутантного штамма P52, который является олигоклональным для положений 2094 и 2141); Lys 1513 → Glu, Phe 1995 → Ser и необязательно Arg 2175 → Lys (соответствующий мутациям мутантного штамма P91, который является олигоклональным для положения 2175); Lys 253 → Arg; Lys 1512 Met→; Lys 2115 → Glu; Thr 2185 → Ala (соответствующий мутациям мутантного штамма P52-1); 1995 Phe → Ser (соответствующий мутациям мутантного штамма P52-1.3); или Lys 2115 → Glu (соответствующий мутациям мутантного штамма P52-2.1) и/или может содержать соответствующий белок, кодируемый нуклеиновой кислотой.

[29] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, где указанная нуклеиновая кислота имеет последовательность - или предпочтительно является комплементарной к последовательности, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,8%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,9% или предпочтительно полностью идентичную последовательности, приведенной под SEQ ID NO: 17, 25, 33, 41, 49 и 57 и/или может содержать соответствующий белок, кодируемый нуклеиновой кислотой.

[30] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую нуклеопротеин, где указанный нуклеопротеин имеет последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% или полностью идентичную нуклеопротеину, приведенному под любым из SEQ ID NO: 12, 20, 28, 36, 44, 52 и 60 и/или может содержать соответствующий белок, кодируемый нуклеиновой кислотой.

[31] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую нуклеопротеин, где указанная нуклеиновая кислота имеет последовательность - или предпочтительно является комплементарной к последовательности, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% или полностью идентичную нуклеопротеину, приведенному под любым из SEQ ID NO: 11, 19, 27, 35, 43, 51 и 59 и/или может содержать соответствующий белок, кодируемый нуклеиновой кислотой.

[32] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую белок Z, где указанный белок Z имеет последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% или полностью идентичную последовательности, приведенной под любым из SEQ ID NO: 14, 22, 30, 38, 46, 54 и 62 и/или может содержать соответствующий белок, кодируемый нуклеиновой кислотой.

[33] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую, белок Z, где указанная нуклеиновая кислота включает последовательность, которая имеет последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% или полностью идентичную последовательности, приведенной под любым из SEQ ID NO: 13, 21, 29, 37, 45, 53 и 61 и/или может содержать соответствующий белок, кодируемый нуклеиновой кислотой.

[34] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать гликопротеины, предпочтительно в соответствии с определением в настоящей заявке, белок L, предпочтительно в соответствии с определением в настоящей заявке, белок Z, предпочтительно в соответствии с определением в настоящей заявке и нуклеопротеин, предпочтительно в соответствии с определением в настоящей заявке. Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, кодирующие гликопротеины, предпочтительно в соответствии с определением в настоящей заявке, белок L, предпочтительно в соответствии с определением в настоящей заявке, белок Z, предпочтительно в соответствии с определением в настоящей заявке, и нуклеопротеин, предпочтительно в соответствии с определением в настоящей заявке.

[35] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, кодирующие белки из SEQ ID NO: 18, 20, 22 и 24, или белки, имеющие последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную этим последовательностям. Гликопротеин может содержать мутацию Ile 181 → Met. Белок L может содержать мутацию Ser 1758 → Phe. Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, содержащие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 17 и 21, и содержащие последовательность, являющуюся комплементарной к последовательности, приведенной под SEQ ID NO: 19 и 23.

[36] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, кодирующие белки из SEQ ID NO: 26, 28, 30 и 32, или белки, имеющие последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную этим последовательностям. Гликопротеин может содержать мутации Ile 181 → Met и Arg 185 → Trp. Белок L может содержать следующие мутации Phe 1995 → Ser, необязательно Ile 2094 → Val и необязательно Thr 2141> Ala. Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, содержащие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 25 и 29, и содержащие последовательность, являющуюся комплементарной к последовательности, приведенной под SEQ ID NO: 27 и 31.

[37] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, кодирующие белки из SEQ ID NO: 34, 36, 38 и 40, или белки, имеющие последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную этим последовательностям. Гликопротеин может содержать мутации Ile 181 → Met и Arg 185 → Trp. Белок L может содержать следующие мутации Lys 1513 → Glu, Phe 1995 → Ser и необязательно Arg 2175 → Lys. Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, содержащие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 33 и 37, и содержащие последовательность, являющуюся комплементарной к последовательности, приведенной под SEQ ID NO: 35 и 39.

[38] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, кодирующие белки из SEQ ID NO: 50, 52, 54 и 56, или белки, имеющие последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную этим последовательностям. Гликопротеин может содержать мутацию Ile 181 → Met и Arg 185 → Trp. Белок L может содержать следующие мутации Lys 253 → Arg; Lys 1512 Met→; Lys 2115 → Glu; Thr 2185 → Ala. Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, содержащие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 41 и 45, и содержащие последовательность, являющуюся комплементарной к последовательности, приведенной под SEQ ID NO: 43 и 47.

[39] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, кодирующие белки из SEQ ID NO: 58, 60, 62 и 64, или белки, имеющие последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную этим последовательностям. Гликопротеин может содержать мутацию Arg 185 → Trp. Белок L может содержать мутацию Phe 1995 → Ser. Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, содержащие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 49 и 53 , и содержащие последовательность, являющуюся комплементарной к последовательности, приведенной под SEQ ID NO: 51 и 55.

[40] Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, кодирующие белки из SEQ ID NO: 66, 68, 70 и 72, или белки, имеющие последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную этим последовательностям. Гликопротеин может содержать мутацию Ile 181 → Met. Белок L может содержать мутацию Lys 2115 → Glu. Мутант LCMV согласно изобретению может содержать нуклеиновые кислоты, содержащие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 57 и 61, и содержащие последовательность, являющуюся комплементарной к последовательности, приведенной под SEQ ID NO: 59 и 63.

[41] LCMV согласно настоящему описанию может содержать нуклеиновые кислоты, кодирующие белки из SEQ ID NO: 10, 12, 14 и 18, или белки, имеющие последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную этим последовательностям. LCMV согласно настоящему описанию может содержать нуклеиновые кислоты, содержащие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 10 и 14, и содержащие последовательность, являющуюся комплементарной к последовательности, приведенной под SEQ ID NO: 12 и 16.

[42] Настоящее изобретение также в целом относится к LCMV согласно настоящему описанию, в частности к мутанту LCMV согласно настоящему описанию, для применения при лечении.

[43] В частности, когда применяют мутант LCMV согласно настоящему описанию, такое применение может включать в себя более интенсивное размножение мутанта LCMV в опухоли (опухолевой клетке), по сравнению с применением штамма WE вируса лимфоцитарного хориоменингита дикого типа. Такое применение может также включать в себя индуцирование более сильной врожденной иммунной активации по сравнению с применением LCMV-WE дикого типа in vivo. Такое применение может также включать в себя способствование более сильному противоопухолевому воздействию in vivo по сравнению с применением LCMV-WE дикого типа. Такое применение может также включать в себя увеличение экспансии опухолеспецифичных CD8+ T-клеток по сравнению с применением LCMV-WE дикого типа. Это применение может также включать в себя повышение функции опухолеспецифичных CD8+ T-клеток. Это применение может также включать в себя стимулирование опухолеспецифичных T-клеток в большей степени по сравнению с LCMV-WE дикого типа.

[44] LCMV (мутант) согласно настоящему описанию может быть для применения при лечении и/или профилактике опухоли. Под опухолью может подразумеваться любая опухоль, раскрытая в содержании настоящей заявки. Опухоль предпочтительно выбирают из группы, состоящей из карциномы, меланомы, бластомы, лимфомы и саркомы.

[45] Согласно первому аспекту, настоящее изобретение относится к способу продуцирования аренавируса с противоопухолевыми свойствами, т.е. борющийся с опухолью (tumor-fighting) или опухолеотталкивающий (tumor-repulsive) аренавирус (так называемая опухолерегрессивный аренавирус), в частности аренавирус, имеющий по сравнению с исходным аренавирусом улучшенные противоопухолевые свойства, т.е. улучшенные свойства противодействия опухоли или опухолеотталкивающие свойства.

[46] Способ включает в себя следующие стадии:

a) высевание первичных опухолевых клеток в питательную среду, предпочтительно жидкую питательную среду, или посев клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 на и/или в питательную среду, предпочтительно жидкую питательную среду,

b) инокуляцию высеянных первичных опухолевых клеток или высеянных клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 исходным аренавирусом,

c) инкубацию инокулированных первичных опухолевых клеток или инкубацию инокулированных клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2, т.е. инкубацию первичных опухолевых клеток и исходного аренавируса или инкубацию клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 и исходного аренавируса в условиях, подходящих для инфицирования как минимум части инокулированных первичных опухолевых клеток или как минимум части инокулированных клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 - в частности, только части инокулированных первичных опухолевых клеток или только части инокулированных клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 - исходным аренавирусом,

d) экстрагирование аренавирус-содержащего супернатанта клеточной культуры из клеточной культуры, содержащей инкубированные первичные опухолевые клетки или инкубированные клетки клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2,

где последовательность стадий a) - d) многократно повторяют, причем первичные опухолевые клетки или клетки клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 при выполнении первого повторения последовательности стадий a) - d) для выполнения стадии b) инокулируют аренавирус-содержащим супернатантом клеточной культуры или его частью, экстрагированной при выполнении стадии d) перед первым повторением последовательности стадий a) - d) и при этом первичные опухолевые клетки или клетки клеточной линии, H1975, C643 или Tramp-C2 при выполнении каждого дальнейшего повторения последовательности стадий a) - d) для выполнения стадии b) инокулируют аренавирус-содержащим супернатантом клеточной культуры или его частью, экстрагированной при выполнении стадии d) предыдущего повторения последовательности стадий a) - d).

[47] Первое осуществление последовательности стадий a) - d) может также именоваться «первым пассажем» в смысле настоящего изобретения. Первый пассаж, таким образом, выполняют с применением исходного аренавируса в качестве инокулята. Каждый дальнейший пассаж затем выполняют с аренавирус-содержащим супернатантом клеточной культуры или частью ее, экстрагированной на стадии d) предыдущего, предпочтительно непосредственно предшествующего, пасссажа. Начиная с выполнения второго пассажа, указанный пассаж именоваться «повторным пассажем», в смысле настоящего изобретения.

[48] Под термином «исходный аренавирус» в рамках настоящего изобретения может подразумеваться аренавирус, используемый перед первым повторением последовательности стадий a) - d), т.е. перед первым пассажем для инокуляции первичных опухолевых клеток или клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 (стадия b)). «Исходный аренавирус» может относиться, что подробнее описывается ниже, к аренавирусу дикого типа или к его мутанту. В частности, данный термин может относиться к исходному аренавирусу без противоопухолевых свойств или с противоопухолевыми свойствами.

[49] Под термином «аренавирус дикого типа» в рамках настоящего изобретения следует понимать аренавирус с геномом, который встречается в природе в его генетически нормальной форме.

[50] Под термином «первичные опухолевые клетки» в рамках настоящего изобретения следует понимать непересеянные опухолевые клетки, т.е. опухолевые клетки, выделенные непосредственно из ткани опухоли, или опухолевые клетки, выделенные непосредственно из ткани опухоли, которые были пассированы перед выполнением стадии a) максимум 1000 раз, в частности максимум 100 раз, предпочтительно максимум 10 раз, или первичные опухолевые клетки, характеризующиеся наличием различных клеточных клонов. В последнем случае гетерогенность может быть продемонстрирована различной экспрессией белка и различными последовательностями ДНК (генетическая дактилоскопия).

[51] Под термином «клеточная линия H1975» в рамках настоящего изобретения следует понимать клеточную линию, которая была выделена из аденокарциномы человека и хранится в ATCC (Американская коллекция типовых культур) под обозначением NCI-H1975 (ATCC® CRL-5908®) и под учетным номером образца CVCL-1511.

[52] Под термином «клеточная линия C643» в рамках настоящего изобретения следует понимать клеточную линию, которая была выделена из аденокарциномы человека, и хранится под обозначением C643 и под учетным номером образца CVCL-5969 (ExPASy Cellosaurus).

[53] Под термином «клеточная линия Tramp-C2» в рамках настоящего изобретения следует понимать клеточную линию, выделенную из аденокарциномы мышей и хранящуюся под обозначением Tramp-C2 и под учетным номером образца CVCL-3615 (ExPASy Cellosaurus).

[54] Под термином «высеивание» в рамках настоящего изобретения следует понимать посев или введение первичных опухолевых клеток или клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 на и/или в питательную среду, предпочтительно жидкую питательную среду. Другими словами, под термином «посев» в смысле настоящего изобретения следует понимать культивирование, в частности изначальное культивирование, первичных опухолевых клеток или клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 на и/или в питательной среде, предпочтительно жидкой питательной среде.

[55] Термин «штамм WE вируса лимфоцитарного хориоменингита» может относиться к штамму LCMV-WE, который был описан Seiler, P., et al., J. Immunol. 162 (8), 4536-4541 (1999). В настоящей заявке термин «штамм WE вируса лимфоцитарного хориоменингита» предпочтительно употребляется в отношении LCMV, содержащего гликопротеины имеющие последовательность положений 59-265 и 266-498 из SEQ ID NO: 10, нуклеопротеин, имеющий последовательность из SEQ ID NO: 12; белок Z, имеющий последовательность из SEQ ID NO: 14; и/или белок L, имеющий последовательность из SEQ ID NO: 16. В настоящей заявке термин «штамм WE вируса лимфоцитарного хориоменингита» также предпочтительно употребляется в отношении LCMV, содержащего одну или несколько - предпочтительно две - молекул нуклеиновой кислоты, содержащих последовательности, которые являются последовательностями или комплементарны к последовательностям из SEQ ID NO: 9, 11, 13 и/или 15.

[56] Под термином «мутант аренавируса» в рамках настоящего изобретения следует понимать аренавирус, геном и/или протеом которого имеет по меньшей мере одну мутацию, в частности по меньшей мере одну точечную мутацию, по отношению к геному и/или протеому его дикого типа. Предпочтительно, под термином «мутант аренавируса» следует понимать аренавирус с белком - в частности, гликопротеином и/или белком L, который имеет по отношению к соответствующему белку - в частности, гликопротеину и/или белку L - соответствующего аренавируса дикого типа по меньшей мере одну мутацию, предпочтительно в форме замены аминокислоты.

[57] Соответственно, под термином «мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита» следует понимать мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита, геном и/или протеом которого имеет по отношению к геному и/или протеому вируса лимфоцитарного хориоменингита дикого типа по меньшей мере одну мутацию, в частности по меньшей мере одну точечную мутацию. Предпочтительно, под термином «мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита» следует понимать аренавирус с белком - в частности, гликопротеином и/или белком L, который имеет по отношению к соответствующему белку - в частности, гликопротеину и/или белку L - вируса лимфоцитарного хориоменингита дикого типа по меньшей мере одну мутацию, предпочтительно в форме замены аминокислоты.

[58] Под термином «гликопротеин» в рамках настоящего изобретения следует понимать макромолекулу, состоящую из белка, который в определенном контексте также может именоваться белковым компонентом, и одной или нескольких углеводных групп с ковалентной связью (групп сахаров), в частности моно - и/или олиго- и/или полисахаридных групп.

[59] Под термином «повторный пассаж» или «повторное пассирование» в рамках настоящего изобретения, если не оговорено иное, следует понимать единовременный или повторный процесс, при котором первичные опухолевые клетки или клетки клеточной линии с H1975, C643 или Tramp-C2 обрабатывают аренавирусом, полученным из первичных опухолевых клеток или клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2. Для этого должна использоваться питательная среда для первичных опухолевых клеток или клеток клеточной линии H1975 C643 или Tramp-C2, такая как DMEM (минимальная эссенциальная среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко) с 10% сыворотки эмбриона теленка (FKS) и 1% пенициллина/стрептомицина/глутамина (эквивалентно 1 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 2 ммоль L-глутамина). Неинфицированные первичные опухолевые клетки или неинфицированные клетки клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 предпочтительно высевают за 0 - 7 дней, в частности за 1 - 7 дней, до стадии инокуляции (стадия b). Предпочтительно, питательную среду, которую применяют для высевания клеток, заменяют до стадии инокуляции свежей питательной средой. В некоторых случаях питательная среда может быть экстрагирована спустя 1, 10 или 100 минут после стадии инокуляции (стадия b) и заменена свежей питательной средой. После инкубационного периода в 24, 48, 72 или 96 часов экстрагируют супернатант клеточной культуры, содержащий скопление мутировавших аренавирусов. Часть этого супернатанта добавляют к новым, неинфицированным первичным опухолевым клеткам или клеткам клеточных линий H1975, C643 или Tramp-C2.

[60] В настоящей заявке термин «нуклеиновая кислота» в целом может употребляется в отношении ДНК или РНК. ДНК и РНК различаются, помимо прочего, своими нуклеотидными основаниями. Комплементарным основанием к аденину в ДНК является тимин, тогда как в РНК, это урацил. Ради упрощения соответствующее основание к аденину обозначают буквой «т» («t») по всему тексту заявки, которая - в зависимости от контекста - может относиться к тимину (в ДНК) или урацилу (в РНК).

[61] В настоящей заявке термин «кодирование» или «кодировать», употребляемый в контексте нуклеиновой кислоты, относится к нуклеиновой кислоте, имеющей последовательность, которая может быть транслирована в конкретную последовательность аминокислот, кодируемую нуклеиновой кислотой. Последовательность нуклеиновой кислоты может охватывать последовательность кодирующей нити, а также может охватывать последовательность нити, комплементарной к кодирующей нити.

[62] «Процент (%) идентичности последовательностей» применительно к последовательностям, раскрываемым в настоящей заявке, определяют как процент остатков аминокислот или нуклеотидов в последовательности-кандидате, которые попарно идентичны остатками аминокислот или нуклеотидам в эталонной последовательности, после выравнивания последовательностей и внесения гэпов (пропусков), в случае необходимости, для достижения максимального процента идентичности последовательностей и не рассматривая любые консервативные замены в рамках идентичности последовательностей. Выравнивание в целях определения процента идентичности аминокислотных последовательностей может быть достигнуто различными способами, имеющимися на современном уровне техники, например, путем использования общедоступных компьютерных программ, таких как BLAST, ALIGN или Megalign (DNASTAR) программное обеспечение. Специалисты в данной области техники могут определить подходящие параметры для измерения выравнивания, включая любые алгоритмы, необходимые для достижения максимального выравнивания по всей длине сравниваемых последовательностей. То же самое верно для последовательностей нуклеотида, раскрываемых в настоящей заявке. Для определения идентичности последовательностей, урацил (например, в РНК) может рассматриваться как идентичный тимину (например, в ДНК).

[63] Настоящее изобретение также основано на неожиданном открытии, что посредством пассирования первичных опухолевых клеток или клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2, инфицированных аренавирусом, может быть получен аренавирус со противоопухолевыми свойствами, в частности, аренавирус с улучшенными противоопухолевыми свойствами по сравнению с аренавирусом, который использовали. Продуцирование такого аренавируса основано на том факте, что исходный аренавирус, обычно аренавирус дикого типа, с трудом способен размножаться в первичных опухолевых клетках или клетках клеточной линии H1975. Равно ограниченная пролиферация наблюдалась в клеточных линиях C643 и Tramp-C2. Ограниченная пролиферация способствует увеличению давления отбора или адаптации у аренавируса в процессе инфицирования и репликации в первичных опухолевых клетках или в клетках клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2. Случайно появлявшиеся вирусные мутанты, которые были способны размножаться в первичных опухолевых клетках или клетках клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2, перерастают исходный аренавирус, обычно аренавирус дикого типа. Посредством пассирования - в частности, повторного пассирования (многократного повторения последовательности стадий a) - d)), предпочтительно приводит к обогащению аренавируса, который оказывает противоопухолевое действие относительно первичных опухолевых клеток или клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 или который имеет улучшенные противоопухолевые свойства по сравнению с исходным аренавирусом. Противоопухолевое действие мутанта аренавируса основано на том факте, что он может инфицировать клетки лучше и лучше реплицирует внутри клеток. При этом мутант аренавируса может распространяться в используемых клетках более успешно по сравнению с исходным аренавирусом и, в частности, вызывает повышенную иммунную активацию. Поскольку многие опухолевые клетки не имеют никаких антивирусных факторов и поэтому обнаруживают ограниченную вирусную устойчивость, способ согласно настоящему изобретению может оказаться особенно перспективным не только для продуцирования аренавируса с противоопухолевыми свойства, но и для продуцирования опухолеспецифичных аренавирусов, т.е. для продуцирования аренавируса с противоопухолевыми и опухолеспецифичными свойствами.

[64] Первичные опухолевые клетки, равно как и клетки клеточных линий H1975, C643 и Tramp-C2 были идентифицированы изобретателями как клетки, которые неожиданно допускают только пониженную репликацию аренавирусов и которые в ходе пассирования индуцируют у аренавирусов особенно высокое давление отбора или принуждение к адаптации.

[65] В одном варианте реализации изобретения первичные опухолевые клетки пассируют перед выполнением стадии a) не более 1000 раз, в частности не более 100 раз, предпочтительно не более 10 раз. Под термином «пассирование» в данном контексте следует понимать разведение клеток в клеточной культуре, т.е. захват клеток в суспензию и высевание части клеток (например, 50%, 10% или 1%) в новую питательную среду. Чем меньше первичные опухолевые клетки пассируют перед стадией a), тем больше клетки соответствуют свойствам опухолевых клеток больного. В частности, значительные различия (гетерогенность) между отдельными первичными опухолевыми клетками в морфологии, профиле экспрессии РНК, белковой экспрессии и последовательности ДНК соответствуют опухолевым клеткам in vivo. Таким образом, можно более эффективно продуцировать аренавирус, что особенно целесообразно для терапевтического лечения больных, страдающих соответствующими опухолями, в частности, групп таких больных.

[66] В частности, первичные опухолевые клетки можно не подвергать никакому пассированию перед стадией a). Другими словами, для выполнения стадии a) могут испоьзоваться непассированные, т.е. не пересевавшиеся первичные опухолевые клетки. Тем самым исходный аренавирус или аренавирус, содержащийся в экстрагированном супернатанте клеточной культуры или его части, принуждают адаптироваться к клеткам, которые представляют опухолевые клетки больного особенно хорошо. При этом возможно генерировать аренавирусы, особенно подходящие для терапевтического лечения больных, страдающих соответствующими опухолями, в частности, групп таких больных.

[67] Уже часто пассировавшиеся клетки клеточных линий H1975, C643 и Tramp-C2, были идентифицированы изобретателями как равно подходящие клетки, хотя они уже пассировались in vitro в течение многих лет.

[68] В еще одном варианте реализации изобретения стадию c) выполняют в течение периода от 1 часа до 1000 часов, в частности от 3 часов до 300 часов, предпочтительно от 12 часов до 96 часов. Было показано, что периоды времени, раскрытые в этом абзаце, особенно благоприятны для эффективной инкубации и, следовательно, инфицирования инокулированных первичных опухолевых клеток или инокулированных клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 исходным аренавирусом или аренавирусом, содержащимся в экстрагированном супернатанте клеточной культуры или его части.

[69] В еще одном варианте реализации изобретения, стадию (b) и/или стадию (c) выполняют при температуре от 4°C до 50°C, в частности от 20°C до 42°C, предпочтительно от 34°C до 39°C. Было обнаружено, что температурные интервалы, раскрытые в этом абзаце, особенно благоприятны для эффективного инокулирования и/или инкубации (и, следовательно, инфицирования) первичных опухолевых клеток или клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 исходным аренавирусом или аренавирусом, содержащимся в экстрагированном супернатанте клеточной культуры или его части.

[70] В еще одном варианте реализации изобретения стадию a) и/или стадию b) и/или стадию c) и/или стадию d) выполняют в питательной среде, предпочтительно выбираемой из группы, состоящей из RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute), DMEM (минимальная эссенциальная среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко) и IMDM (среда Дульбекко в модификации Искова). Питательная среда может дополнительно содержать сыворотку (0.1 - 20%), такую как сыворотка эмбриона теленка и/или сыворотка человека, и/или аминокислоты, такие как глутамат и/или глутамин, и/или антибиотики. Данная питательная среда дает возможность культивирования первичных опухолевых клеток или клеткам клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2. В частности польза питательной среды с частностью способствует росту и/или клеточному делению первичных опухолевых клеток или клеткам клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2. Питательные среды, упомянутые в этом абзаце, особенно подходят для культивирования первичных опухолевых клеток или клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2.

[71] В еще одном варианте реализации изобретения стадию a) и/или стадию b) и/или стадию c) выполняют в атмосфере диоксида углерода (атмосфера CO2) от 0% до 20%, в частности от 0.1% до 20%, предпочтительно от 2% до 10%, более предпочтительно от 4% до 6%. Это позволяет pH фактору питательной среды, используемой для стадии a) и/или стадии b) и/или стадии c), оставаться постоянным. Это дает возможность эффективного посева и/или инокуляции и/или инкубации (и, следовательно, инфицирования) первичных опухолевых клеток или клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 исходным аренавирусом - соответственно, аренавирусом, содержащимся в экстрагированном супернатанте клеточной культуры или его части.

[72] Предпочтительно стадию a) и/или стадию b) и/или стадию c) выполняют в инкубаторе, посредством которого могут быть созданы контролируемые внешние условия для роста и/или клеточного деления первичных опухолевых клеток или клеток клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2.

[73] В еще одном варианте реализации изобретения последовательность стадий a) - d) повторяют от 3 раз до 1000 раз, в частности от 10 раз до 100 раз, предпочтительно от 20 раз до 50 раз. Было показано, что многократное повторение последовательности стадий a) - d), в частности, в соответствии с раскрытием в этом абзаце, особенно благоприятно ввиду развития полезных мутаций в отношении противоопухолевых свойств, в частности, точечных мутаций и, следовательно, для продуцирования аренавируса с противоопухолевыми свойствами.

[74] В еще одном варианте реализации изобретения питательная среда заменяют свежей или новой питательной средой перед выполнением стадии b). С помощью этой стадии условия инфицирования могут быть благоприятно стандартизированы.

[75] В еще одном варианте реализации изобретения питательная среда заменяют свежей или новой питательной средой в течение периода от 0.1 минут до 600 минут, в частности от 1 минуты до 30 минут, предпочтительно от 5 минут до 15 минут после стадии b). Эта стадия благоприятно увеличивает давление отбора при инфицировании, поскольку время инфицирования ограничено.

[76] В еще одном варианте реализации изобретения выполняют многократные изменения питательной среды. Например, питательная среда может заменяться свежей или новой питательной средой перед стадией b), а последняя может заменяться свежей или новой питательной средой в течение периода от 0.1 минут до 600 минут, в частности от 1 минуты до 30 минут, предпочтительно от 5 минут до 15 минут после выполнения стадии b).

[77] В еще одном варианте реализации изобретения первичные опухолевые клетки или клетки клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 и/или исходный аренавирус и/или аренавирус, содержащийся в экстрагированном супернатанте клеточной культуры или его части обрабатывают по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом перед выполнением стадии d), в частности перед выполнением стадии c), в частности перед выполнением стадии b), в частности перед выполнением стадии a). Тем самым могут быть смоделированы опухолевые клетки, которые уже были химиотерапевтически обработаны. Это дает благоприятную возможность продуцирования аренавируса, который особенно подходит для лечения больных, страдающих опухолями, которые уже получали курсы химиотерапии и/или которые считаются уже подвергавшимися всем возможным вариантам лечения.

[78] В еще одном варианте реализации изобретения исходный аренавирус и/или аренавирус, содержащийся в экстрагированном супернатанте клеточной культуры или его части перед выполнением стадии b) обрабатывают по меньшей мере одним химиотерапевтическим агентом. Тем самым может быть более эффективно увеличена частота естественных (спонтанных) мутации у аренавируса, а тем самым и ускорена его адаптация к первичным опухолевым клеткам или клеткам клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2.

[79] По меньшей мере один химиотерапевтический агент может в частности быть выбран из группы, состоящей из алкилирующих агентов, ингибиторов топоизомеразы, митотических ингибиторов, антиметаболитов, антибиотиков, ингибиторов киназы, производных талидомида, возбудителей апоптоза в клетках, биологических терапевтических препаратов, таких как биологические цитостатики, изотопосодержащие соединения, гормоны, антагонисты гормонов, ингибиторы гистондеацетилазы и другие цитостатические агенты.

[80] Алкилирующие агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из оксазафосфоринов, производных N-lost, алкилсульфонатов, гидразинов, платиносодержащих веществ, антрациклинов и смесей из по меньшей мере двух из вышеупомянутых алкилирующих агентов.

[81] Оксазафосфорины могут, например, выбираться из группы, состоящей из циклофосфамида, ифосфамида и их смесей.

[82] Производные N-lost могут выбираться из группы, состоящей из хлорамбуцила, мелфалана и их смесей.

[83] Алкилсульфонаты могут, например, включать бусульфан.

[84] Гидразины могут, например, выбираться из группы, состоящей из темозоломида, дакарбазина, прокарбазина и смесей из по меньшей мере двух из вышеупомянутых гидразинов.

[85] Платиносодержащие вещества могут, например, выбираться из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина и смесей по меньшей мере двух из указанных платиносодержащих веществ.

[86] Антрациклины могут, например, выбираться из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, элирубицина и смесей из по меньшей мере двух из указанных антрациклинов.

[87] Вышеупомянутые ингибиторы топоизомеразы могут выбираться из группы, состоящей из ингибиторов топоизомеразы I, ингибиторов топоизомеразы II (этопозид) и их смесей.

[88] Например, ингибиторы топоизомеразы I могут выбираться из группы, состоящей из иринотекана, топотекана и их смесей.

[89] Ингибиторы топоизомеразы II могут, например, включать этопозид.

[90] Вышеупомянутые ингибиторы митоза или антиметаболиты могут выбираться из группы, состоящей из алкалоидов барвинка, таксанов, антагонистов фолиевой кислоты, антагонистов пиримидина, антагонистов пурина, ингибиторов рибонуклеотидредуктазы и смесей из по меньшей мере двух из вышеупомянутых ингибиторов митоза или антиметаболитов.

[91] Например, алкалоиды барвинка могут выбираться из группы, состоящей из винкристина, винбластина и их смесей.

[92] Таксаны могут выбираться из группы, состоящей из доцетаксела, паклитаксела и их смесей.

[93] Например, антагонисты фолиевой кислоты могут выбираться из группы, состоящей из метотрексата, пеметрекседа и их смесей

[94] Антагонисты пиримидина могут, например, выбираться из группы, состоящей из цитарабина, 5-фторурацила, гемцитабина, капецитабина и смесей из по меньшей мере двух из указанных антагонистов пиримидина.

[95] Антагонисты пурина могут, например, выбираться из группы, состоящей из 5-азацитидина, азатиоприна, 6-меркаптопурина, флударабина и смесей из по меньшей мере двух из указанных антагонистов пурина.

[96] Например, ингибитором рибонуклеотидредуктазы может выступать гидроксимочевина.

[97] Вышеупомянутые антибиотики могут выбираться из группы, состоящей из блеомицина, актиномицина D, митомицина и смесей из по меньшей мере двух из вышеупомянутых антибиотиков.

[98] Вышеупомянутые ингибиторы киназы могут выбираться из группы, состоящей из афатиниба, алектиниба, акситиниба, кризотиниба, кобиметиниба, дазатиниба, дабрафениба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, иксазомиба, ленватиниба, нилотиниба, осимертиниба, палбоциклиба, пазопаниба, понатиниба, регорафениба, сунитиниба, вемурафениба, траметиниба, эверолимуса и смесей из по меньшей мере двух из указанных ингибиторов киназы.

[99] Вышеупомянутые производные талидомида могут выбираться из группы, состоящей из леналидомида, помалидомида и их смесей.

[100] Упомянутые выше возбудители апоптоза в клетках могут выбираться из группы, состоящей из метоксалов, венетоклакса и их смесей.

[101] Вышеупомянутые биологические терапевтические препараты могут выбираться из группы, состоящей из ритуксимаба, трастузумаба, цетуксимаба, панитумумаба, ипилимумаба, пембролизумаба, ниволумаба, атезолизумаба, авелумаба, ниволумаба, оларатумаба, рамуцирумаба и смесей из по меньшей мере двух из вышеупомянутых биологических терапевтических препаратов.

[102] Вышеупомянутые гормоны и/или антагонисты гормонов могут выбираться из группы, состоящей из бусерелина, госерелина, лейпрорелина, трипторелина, эстрамустина, тамоксифена, ингибиторов ароматазы, таких как анастрозол, антиандрогенов, таких как энзалутамид, флутамид, бикалутамид, прогестинов, таких как мегестрол ацетат и медроксипрогестерона ацетат, глюкокортикоидов и смесей из по меньшей мере двух из вышеупомянутых гормонов и/или антагонистов гормонов.

[103] Другие цитостатические агенты, упомянутые выше, могут выбираться из группы, состоящей из бексаротена, афатиниба, кризотиниба, эрлотиниба, гефитиниба, лапатиниба, дасатиниба, иматиниба, нилотиниба, понатиниба, регорафениба, сонидегиба, гидроксикарбамида, траметиниба, третиниоина, изотретиниоина, алитретиниоина, MAOP (сложный метиловый эфир5-амино-4-оксопентановой кислоты) и смесей из по меньшей мере двух из вышеприведенных других цитостатических агентов.

[104] Кроме того первичные опухолевые клетки или клетки клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 и/или исходный аренавирус и/или аренавирус, содержащийся в экстрагированном супернатанте клеточной культуры или его части, перед выполнением стадии d), в частности перед выполнением стадии c), в частности перед выполнением стадии b), в частности перед выполнением стадии a), могут обрабатываться излучением, в частности выбранным из группы, состоящей из УФ (ультрафиолетового) излучения, в частности УФ-излучения спектра A и/или УФ-излучения спектра B, альфа-излучения, бета-излучения, гамма-излучения и рентгеновского излучения. Таким образом, могут более эффективно моделироваться опухолевые клетки, которые были уже подвергнуты терапевтическому излучению. Это дает благоприятную возможность продуцирования аренавируса, который можно применять в особенности для лечения больных, страдающих опухолями, которые уже получали радиационную терапию.

[105] Кроме того исходный аренавирус и/или аренавирус, содержащийся в экстрагированном супернатанте клеточной культуры или его части перед выполнением стадии b) можно обрабатывать излучением, в частности выбранным из группы, состоящей из УФ (ультрафиолетового) излучения, в частности УФ-излучения спектра A и/или УФ-излучения спектра B, альфа-излучения, бета-излучения, гамма-излучения и рентгеновского излучения. Таким образом, может быть более эффективно увеличена частота естественных (спонтанных) мутаций у аренавируса, а тем самым и его адаптация к первичным опухолевым клеткам или клеткам клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2.

[106] В еще одном варианте реализации изобретения используют первичные опухолевые клетки или клетки клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2, которые устойчивы по меньшей мере к одному химиотерапевтическому агенту. Например, можно использовать первичные опухолевые клетки, устойчивые к паклитакселу и/или траметинибу. Таким образом, могут быть более эффективно смоделированы опухолевые клетки больного, которые устойчивы по меньшей мере к одному химиотерапевтическому агенту в процессе лечения опухоли. Варианты реализации изобретения, описанные в этом абзаце, таким образом, представляют дальнейшие возможности для продуцирования мощного аренавируса с противоопухолевыми свойствами.

[107] В еще одном варианте реализации изобретения первичные опухолевые клетки или клетки клеточной линии H1975, C643 или Tramp-C2 и/или исходный аренавирус и/или аренавирус, содержащийся в экстрагированном супернатанте клеточной культуры или его части, перед выполнением стадии d), в частности перед выполнением стадии c), в частности перед выполнением стадии b), в частности перед выполнением стадии a) обрабатывают по меньшей мере одним антивирусным соединением, в частности альфа-интерфероном и/или гамма-интерфероном. Таким образом исходный аренавирус или аренавирус, содержащийся в экстрагированном супернатанте клеточной культуры или в его части, может быть более эффективно принужден адаптироваться в антивирусной среде, и тем самым может быть продуцирован аренавирус с противоопухолевыми свойствами, одновременно проявляющий устойчивость. Такой аренавирус особенно эффективен с терапевтической точки зрения, поскольку его также можно применять для борьбы с тканью опухоли, которая может проявлять вирусную устойчивость.

[108] Кроме того, данный способ может включать в себя дополнительный стадию e) выделение и/или идентификация аренавируса с противоопухолевыми свойствами, в частности аренавируса, имеющего улучшенные противоопухолевые свойства по отношению к исходному аренавирусу, из экстрагированного супернатанта клеточной культуры или его части посредством клонирования и/или ПЦР (полимеразной цепной реакции) и/или секвенирования.

[109] Предпочтительно используемые первичные опухолевые клетки представляют собой первичные злокачественные опухолевые клетки, в частности клетки первичной карциномы, клетки первичной меланомы, клетки первичной бластомы, клетки первичной лимфомы или клетки первичной саркомы.

[110] В еще одном варианте реализации изобретения первичные опухолевые клетки представляют собой первичные клетки хороидальной меланомы, первичные клетки карциномы заднего прохода, первичные клетки ангиосаркомы, первичные клетки астроцитомы, первичные клетки базально-клеточной карциномы, первичные клетки цервикальной карциномы, первичные клетки хондросаркомы, первичные клетки хориокарциномы, первичные клетки кожной плоскоклеточной карциномы, первичные клетки карциномы тонкой кишки, первичные клетки карциномы эндометрия, первичные клетки саркомы Юинга, первичные клетки фибросаркомы, первичные клетки карциномы желчного пузыря, первичные клетки карциномы желчного протока, первичные клетки глиобластомы, первичные клетки карциномы мочевого пузыря, первичные клетки карциномы мочеточника, первичные клетки карциномы уретры, первичные клетки гепатоклеточной карциномы, первичные клетки опухоли яичка, первичные клетки гипофарингеальной карциномы, первичные клетки карциномы гипофиза, первичные клетки саркомы Капоши, первичные клетки мелкоклеточной бронхиальной карциномы, первичные клетки карциномы толстой кишки, первичные клетки колоректальной карциномы, первичные клетки карциномы гортани, первичные клетки лейомиосаркомы, первичные клетки липосаркомы, первичные клетки карциномы желудка, первичные клетки злокачественной фиброзной гистиоцитомы, первичные клетки карциномы молочной железы, первичные клетки медуллобластомы, первичные клетки меланомы, первичные клетки карциномы дна ротовой полости, первичные клетки карциномы придаточной пазухи, первичные клетки назофарингеальной карциномы, первичные клетки карциномы коры надпочечников, первичные клетки карциномы паращитовидной железы, первичные клетки нейрогенной саркомы, первичные клетки немелкоклеточной бронхиальной карциномы, первичные клетки почечной карциномы, первичные клетки орофарингеальной карциномы, первичные клетки остеогенной саркомы, первичные клетки карциномы яичника, первичные клетки опухоли поджелудочной железы, первичные клетки карциномы пениса, первичные клетки феохромоцитомы, первичные клетки плевральной мезотелиомы, первичные клетки карциномы предстательной железы, первичные клетки ректальной карциномы, первичные клетки ретинобластомы, первичные клетки рабдомиосаркомы, первичные клетки карциномы щитовидной железы, первичные клетки карциномы слюнной железы, первичные клетки карциномы пищевода, первичные клетки карциномы миндалевидной железы, первичные клетки карциномы влагалища, первичные клетки карциномы вульвы, первичные клетки опухоли Вильмса, первичные клетки нейроэндокринных опухолей или первичные клетки карциномы языка.

[111] Особенно предпочтительными являются первичные клетки меланомы, первичные клетки карциномы легкого, первичные клетки карциномы поджелудочной железы, первичные клетки карциномы толстой кишки, первичные клетки карциномы желудка, первичные клетки фарингеальной карциномы, первичные клетки карциномы гортани, первичные клетки почечно-клеточной карциномы особенно предпочтительны в качестве первичных опухолевых клеток, первичные клетки карциномы яичника, первичные клетки карциномы эндометрия, первичные клетки карциномы щитовидной железы, первичные клетки карциномы предстательной железы, первичные клетки карциномы печени или первичные клетки саркомы, такие как первичные клетки нейрогенной саркомы, первичные клетки остеогенной саркомы или первичные клетки рабдомиосаркомы.

[112] В еще одном варианте реализации изобретения в качестве исходного аренавируса используют аренавирус дикого типа, т.е. так называемый дикий тип аренавируса.

[113] В еще одном варианте реализации изобретения в качестве исходного аренавируса используют аренавирус Старого Света. Аренавирус Старого Света предпочтительно выбирают из группы, состоящей из вируса Катарина, вируса Данфенонг, вируса Иппи (IP-PYV), вируса Кодоко, вируса Lassa (LASV), вируса лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), вируса Морогоро, вируса Мобала (MOBV), вируса Гайро и вируса Мопейа (MOPV), вируса Пинхала, вирус Скиннер Тэнк.

[114] Предпочтительным в качестве исходного аренавируса является вирус лимфоцитарного хориоменингита, в частности дикий тип вируса лимфоцитарного хориоменингита. Например, в качестве исходного аренавируса можно применять штамм вируса лимфоцитарного хориоменингита, в частности выбранный из группы, состоящей из WE, Армстронг, Клон 13 (Клон 13) и Досайл.

[115] Особенно предпочтителен вирус лимфоцитарного хориоменингита дикого типа, т.е. дикий тип вирус лимфоцитарного хориоменингита, содержащий белок L, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности согласно SEQ ID NO: 7 и/или нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, предпочтительно L-рибонуклеиновую кислоту, содержащую или состоящую из последовательности нуклеиновой кислоты, в частности последовательности рибонуклеиновой кислоты, предпочтительно последовательности L-рибонуклеиновой-кислоты, являющуюся комплементарной к последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с SEQ ID NO: 8.

[116] Кроме того, в качестве исходного аренавируса можно использовать аренавирус Нового Света. Аренавирус Нового Света предпочтительно выбирают из группы, состоящей из вируса Аллпахуайо (ALLV), вируса Амапари (AMAV), вируса Медвежьего Каньона (BCNV), вируса Чапаре, вируса Купикси (CPXV), вируса Флексал (FLEV), вируса Гуанарито (GTOV), вируса Хунина (JUNV) Кандид #1 (Кандид №1).), латиноамериканского вируса (LATV), вируса Мачупо (MACV), вируса Оливероса (OLVV), вирус Параны (PARV), вирус Пичиниде (PICV), вирус Пиритал (PIRV), вируса Сабиа (SABV), вируса Такарибе (TCRV), вируса Тамиами (TAMV) и вируса Уайтуотер арройо (WWAV).

[117] Кроме того, в качестве исходного аренавируса можно использовать аренавирус без противоопухолевых свойств.

[118] В качестве альтернативы, можно использовать исходный аренавирус с противоопухолевыми свойствами.

[119] Согласно второму аспекту, изобретение относится к мутантному вирусу лимфоцитарного хориоменингита, т.е. мутанту вируса лимфоцитарного хориоменингита.

[120] Мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержит белок или пептид, в частности гликопротеин. Белок или пептид содержит мутацию, в частности точечную мутацию. Мутация, в частности точечная мутация, предпочтительно отличается от последовательностей AJ297484, AJ233196 и эталонной последовательности LCMV, (штамм WE-Essen).

[121] Предпочтительно мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержит гликопротеин, в частности белковый компонент гликопротеина, по меньшей мере с одной мутацией, причем по меньшей мере одна мутация представляет собой аминокислотную замену изолейцина в положении 181 гликопротеина другой аминокислотой, предпочтительно метионином, и/или аминокислотную замену аргинина в положении 185 гликопротеина другой аминокислотой, предпочтительно триптофаном.

[122] Альтернативно или в комбинации, мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита предпочтительно содержит белок L по меньшей мере с одной мутацией, причем по меньшей мере одна мутация представляет собой аминокислотную замену лизина в положении 1513 белка L другой аминокислотой, предпочтительно глутаматом и/или аминокислотную замену фенилаланина в положении 1995 белка L другой аминокислотой, предпочтительно серином, и/или аминокислотную замену изолейцина в положении 2094 белка L другой аминокислотой, предпочтительно валином, и/или аминокислотную заменау треонина в положении 2141 белка L другой аминокислотой, предпочтительно аланином, и/или аминокислотную замену аргинина в положении 2175 белка L другой аминокислотой, предпочтительно лизином.

[123] Альтернативно или в комбинации, мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита предпочтительно содержит белок или пептид, в частности гликопротеин, в частности белковый компонент гликопротеина, или белок L, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности в соответствии с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 56 и SEQ ID NO: 64. Аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 50 и SEQ ID NO: 58 предпочтительно представляют собой аминокислотные последовательности гликопротеина мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита. Аминокислотные последовательности из SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 56 и SEQ ID NO: 64 предпочтительно представляют собой аминокислотную последовательность белка L мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита.

[124] Альтернативно или в комбинации, мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита предпочтительно содержит нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, кодирующую белок или пептид, в частности гликопротеин или белок L, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности согласно SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 56 или SEQ ID NO: 64.

[125] Альтернативно или в комбинации, мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита предпочтительно содержит нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, которая содержит последовательность нуклеиновой кислоты, в частности последовательности рибонуклеиновой кислоты, или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, в частности последовательности рибонуклеиновой кислоты, являющейся комплементарной к последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с SEQ ID NO 2 SEQ, SEQ ID NO 4 SEQ, SEQ ID NO 6 SEQ, 1SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 55 или SEQ ID NO: 63.

[126] Было неожиданно обнаружено, что соответствующий мутант / соответствующие мутанты вируса лимфоцитарного хориоменингита - в соответствии с описанием в предыдущих абзацах - обладают улучшенной репликационной компетентностью в первичных опухолевых клетках или клетках клеточной линии H1975, а также противоопухолевыми или улучшенными противоопухолевыми свойствами, в частности по отношению к вирусу лимфоцитарного хориоменингита дикого типа.

[127] Кроме того, предпочтительно, чтобы кодон для изолейцина в положении 181 гликопротеина заменялся другим кодоном, предпочтительно кодоном для метионина.

[128] Кроме того, предпочтительно, чтобы кодон для аргинина в положении 185 гликопротеина заменялся другим кодоном, предпочтительно кодоном для триптофана.

[129] Кроме того, предпочтительно, чтобы кодон для гистидина в положении 155 гликопротеина заменялся другим кодоном, предпочтительно кодоном для тирозина.

[130] Кроме того, предпочтительно, чтобы кодон для аргинина в положении 358 гликопротеина заменялся другим кодоном, предпочтительно кодоном для лизина.

[131] Кроме того, также предпочтительно, чтобы мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержал нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, предпочтительно L-рибонуклеиновую кислоту, содержащую мутацию, причем мутация представляла бы собой нуклеотидную замену аденина в положении 4537 нуклеиновой кислоты, в частности рибонуклеиновой кислоты, предпочтительно L-рибонуклеиновой кислоты, гуанином.

[132] Кроме того, предпочтительно, чтобы мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержал нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, предпочтительно L-рибонуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, содержащий мутацию, причем мутация представляла бы собой аминокислотную замену лизина в положении 1513 белка L другой аминокислотой, предпочтительно глутаматом.

[133] Кроме того, предпочтительно, чтобы мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержал нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, предпочтительно L-рибонуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, содержащий мутацию, причем мутация представляла бы собой аминокислотную замену фенилаланина в положении 1995 белка L другой аминокислотой, предпочтительно серином.

[134] Кроме того, также предпочтительно, чтобы мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержал нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, предпочтительно L-рибонуклеиновую кислоту, содержащую мутацию, причем мутация представляла бы собой нуклеотидную замену тимина в положении 5984 нуклеиновой кислоты, в частности рибонуклеиновой кислоте, предпочтительно L-рибонуклеиновой кислоты, предпочтительно нуклеотид цитозином.

[135] Кроме того, также предпочтительно, чтобы мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержал нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, предпочтительно L-рибонуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, содержащий мутацию, причем мутация представляла бы собой аминокислотную замену изолейцина в положении 2094 белка L другой аминокислотой, предпочтительно валином.

[136] Кроме того, предпочтительно, чтобы мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержал нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, предпочтительно L-рибонуклеиновую кислоту, содержащую мутацию, причем мутация представляла бы собой нуклеотидную замену аденина в нуклеотидном положении 6280 нуклеиновой кислоты, в частности рибонуклеиновой кислоты, предпочтительно L-рибонуклеиновой кислоты, другим нуклеотидом, предпочтительно гуанином.

[137] Кроме того, предпочтительно, чтобы мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержал нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, предпочтительно L-рибонуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, содержащий мутацию, причем мутация представляла бы собой аминокислотную замену треонина в положении 2141 белка L другой аминокислотой, предпочтительно аланином.

[138] Кроме того, также предпочтительно, чтобы мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержал нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, предпочтительно L-рибонуклеиновую кислоту, содержащую мутацию, причем мутация представляла бы собой нуклеотидную замену аденина в положении 6421 нуклеиновой кислоты, в частности рибонуклеиновой кислоты, предпочтительно L-рибонуклеиновой кислоты, предпочтительно другим нуклеотидом, предпочтительно гуанином.

[139] Кроме того, также предпочтительно, чтобы мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержал нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, предпочтительно L-рибонуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, содержащий мутацию, причем мутация представляла бы собой аминокислотную замену аргинина в положении 2175 белка L предпочтительно лизином.

[140] Кроме того, также предпочтительно, чтобы мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержал нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, предпочтительно L-рибонуклеиновую кислоту, содержащую мутацию, причем мутация представляла бы собой нуклеотидную замену гуанина в положении 6524 нуклеиновой кислоты, в частности рибонуклеиновой кислоты, предпочтительно L-рибонуклеиновой кислоты, нуклеотид аденином.

[141] В еще одном варианте реализации изобретения мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита представляет собой мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита, включая любой мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита из содержания заявки, для применения или использования в медицине.

[142] Предпочтительно, мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита представляет собой мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита для применения или использования при лечении и/или профилактике опухоли.

[143] Опухоль предпочтительно выбрана из группы, состоящей из карциномы, меланомы, бластомы, лимфомы и саркомы.

[144] Под термином «карцинома» в рамках настоящего изобретения следует понимать злокачественную неоплазию эпителиального происхождения.

[145] Под термином «саркома» в рамках настоящего изобретения следует понимать злокачественную неоплазию мезодермального происхождения.

[146] Под термином «меланома» в рамках настоящего изобретения следует понимать злокачественную неоплазию меланоцитарного происхождения.

[147] Под термином «лимфома» в рамках настоящего изобретения следует понимать злокачественную неоплазию лимфоцитарного происхождения.

[148] Под термином «бластома» в рамках настоящего изобретения следует понимать злокачественную неоплазию эмбрионального происхождения.

[149] Карцинома предпочтительно выбрана из группы, состоящей из карциномы заднего прохода, бронхиальной карциномы, карциномы легкого, карциномы эндометрия, карциномы желчного пузыря, карциномы мочевого пузыря, гепатоклеточной карциномы, тестикулярной карциномы, карциномы толстой кишки, колоректальной карциномы, ректальной карциномы, карциномы гортани, карциномы пищевода, карциномы желудка, карциномы молочной железы, карциномы почки, карциномы яичника, карциномы поджелудочной железы, фарингеальной карциномы, орофарингеальной карциномы, карциномы предстательной железы, карциномы щитовидной железы и цервикальной карциномы.

[150] Саркома может выбираться из группы, состоящей из ангиосаркомы, хондросаркомы, саркомы Юинга, фибросаркомы, саркомы Капоши, липосаркомы, лейомиосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, нейрогенной саркомы, остеогенной саркомы и рабдомиосаркомы.

[151] Далее, мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита можно приготавливать или применять для местного, в частности внутримышечного, внутрибрюшинного или подкожного введения.

[152] Альтернативно, мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита можно приготавливать или применять для системного, в частности внутривенного введения.

[153] В отношении дальнейших характеристик и преимуществ мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита делается полная отсылка к предшествующему и последующему описанию.

[154] Согласно третьему аспекту, настоящее изобретение относится к мутанту вируса лимфоцитарного хориоменингита, содержащему или состоящему из белка или пептида, в частности гликопротеина или белке L, содержащего или состоящего из аминокислотной последовательности в соответствии с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 56 или SEQ ID NO: 64.

[155] Альтернативно или в комбинации, мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита содержит нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота, в частности рибонуклеиновая кислота, содержит последовательность нуклеиновой кислоты, в частности последовательность рибонуклеиновой кислоты или состоит из последовательности нуклеиновой кислоты, в частности последовательности рибонуклеиновой кислоты, которая представляет собой или является комплементарной к последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 55 или SEQ ID NO: 63.

[156] Предпочтительно мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита представляет собой мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита для применения или использования в медицине.

[157] Мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита в частности предпочтительно представляет собой мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита для использования или применения при лечении и/или профилактике опухоли.

[158] Опухоль предпочтительно выбирают из группы, состоящей из карциномы, меланомы, бластомы, лимфомы и саркомы.

[159] Под термином «карцинома» в рамках настоящего изобретения следует понимать злокачественную неоплазию эпителиального происхождения.

[160] Под термином «саркома» в рамках настоящего изобретения следует понимать злокачественную неоплазию мезодермального происхождения.

[161] Под термином «меланома» в рамках настоящего изобретения следует понимать злокачественную неоплазию меланоцитарного происхождения.

[162] Под термином «лимфома» в рамках настоящего изобретения следует понимать злокачественную неоплазию лимфоцитарного происхождения.

[163] Под термином «бластома» в рамках настоящего изобретения следует понимать злокачественную неоплазию эмбрионального происхождения.

[164] Карцинома предпочтительно выбрана из группы, состоящей из карциномы заднего прохода, бронхиальной карциномы, карциномы легкого, карциномы эндометрия, карциномы желчного пузыря, карциномы мочевого пузыря, гепатоклеточной карциномы, тестикулярной карциномы, карциномы толстой кишки, колоректальной карциномы, ректальной карциномы, карциномы гортани, карциномы пищевода, карциномы желудка, карциномы молочной железы, карциномы почки, карциномы яичника, карциномы поджелудочной железы, фарингеальной карциномы, орофарингеальной карциномы, карциномы предстательной железы, карциномы щитовидной железы и цервикальной карциномы.

[165] Саркома может выбираться из группы, состоящей из ангиосаркомы, хондросаркомы, саркомы Юинга, фибросаркомы, саркомы Капоши, липосаркомы, лейомиосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, нейрогенной саркомы, остеогенной саркомы и рабдомиосаркомы.

[166] Далее, мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита может приготавливать или применять для местного, в частности внутримышечного, внутрибрюшинного или подкожного введения.

[167] Альтернативно, мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита может приготавливать или применять для системного, в частности внутривенного введения.

[168] Относительно других характеристик и преимуществ мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита, во избежание повторений, также делается полная отсылка к предшествующему описанию, в частности к утверждениям, сделанным в контексте второго аспекта изобретения. Отличительные признаки и преимущества, описанные там, в частности в отношении мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита, белка или пептида, в частности гликопротеина и нуклеиновой кислоты, в частности рибонуклеиновой кислоты, также применимы mutatis mutandis (с учетом соответствующих изменений) к мутанту вируса лимфоцитарного хориоменингита согласно третьему аспекту изобретения.

[169] Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к лекарственному средству или препарату, содержащему мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита согласно второму или третьему аспекту изобретения.

[170] Лекарственное средство или препарат могут, кроме того, содержать блокатор контрольных точек, такой как PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1 - Белок запрограммированной смерти клетки 1) и/или модулятор апоптоза, в частности ингибитор апоптоза, такой как СМАК-миметик (LCL-161).

[171] Лекарственное средство или препарат предпочтительно, кроме того, включают в себя фармацевтически приемлемый носитель. Носитель может выбираться из группы, состоящей из воды, водно-солевого раствора, водного буферного раствора, питательной среды клеточной культуры и комбинаций по меньшей мере двух из предшествующих носителей.

[172] Относительно дальнейших отличительных признаков и преимуществ лекарственного средства или препарата, во избежание повторений, делается полная отсылка к предшествующему описанию, в частности к утверждениям, сделанным в контексте второго и третьего аспектов изобретения. Отличительные признаки и преимущества, описанные там, в частности в отношении мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита, также применимы mutatis mutandis (с учетом соответствующих изменений) к лекарственному средству или препарату, указанному в четвертом аспекте изобретения.

[173] Согласно пятому аспекту, настоящее изобретение относится к белку или пептиду, который предпочтительно является выделенным белком или пептидом, в частности гликопротеином или белком L, содержащим или состоящим из аминокислотной последовательности согласно SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 56 или SEQ ID NO: 64. Изобретение также относится к выделенному белку или пептиду, имеющему последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную последовательности из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 56 или SEQ ID NO: 64.

[174] Аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 3 предпочтительно представляют собой аминокислотную последовательность гликопротеина, в частности белковый компонент гликопротеина, мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита. Аминокислотная последовательность согласно SEQ ID NO: 5 предпочтительно представляет собой аминокислотная последовательность белка L мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита. Аминокислотная последовательность SEQ ID NO: 7 предпочтительно представляет собой аминокислотная последовательность белка L вируса лимфоцитарного хориоменингита дикого типа.

[175] Настоящее изобретение также относится к белку или пептиду, предпочтительно представляющему собой выделенный белок или пептид, в частности нуклеопротеин или белок Z, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности согласно SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 54 или SEQ ID NO: 62. Изобретение также относится к выделенному белку или пептиду, имеющему последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную последовательности из SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 54 или SEQ ID NO: 62.

[176] Относительно других отличительных признаков и преимуществ белка или пептида, во избежание повторений, также делается полная отсылка к предшествующему описанию, в частности к утверждением, сделанным во вторых и третьих аспектах изобретения. Преимущества и особенности, описанные там, в частности в отношении белка или пептида, в частности гликопротеина, также применимы mutatis mutandis (с учетом соответствующих изменений) к выделенному белку или пептиду согласно пятому аспекту изобретения.

[177] Согласно шестому аспекту, изобретение относится к нуклеиновой кислоте, предпочтительно представляющей собой выделенную нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, содержащую или состоящую из последовательности нуклеиновой кислоты, в частности последовательности рибонуклеиновой кислоты, соответствующей или комплементарной к SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 55 или SEQ ID NO: 63. Изобретение также относится к выделенному белку или пептиду, имеющему последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,5%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,6%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,7% идентичную последовательности из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 55 или SEQ ID NO: 63 или соответствующей комплементарной последовательности.

[178] Изобретение также относится к нуклеиновой кислоте, предпочтительно представляющей собой выделенную нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, содержащую или состоящую из последовательности нуклеиновой кислоты, в частности последовательности рибонуклеиновой кислоты, соответствующей или комплементарной к SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 53 или SEQ ID NO: 61. Изобретение также относится к выделенному белку или пептиду, имеющему последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 96%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 97%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 98%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,1%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,2%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,3%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 99,4% идентичную последовательности из SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 53 или SEQ ID NO: 61 или соответствующей комплементарной последовательности.

[179] Каждая из последовательностей нуклеиновых кислот согласно SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 4 предпочтительно кодируют гликопротеин, в частности белковый компонент гликопротеина, мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита.

[180] Последовательность нуклеиновой кислоты согласно SEQ ID NO: 6 предпочтительно кодирует белок L мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита.

[181] Последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 8 предпочтительно кодирует белок L вируса лимфоцитарного хориоменингита дикого типа.

[182] Относительно дальнейших отличительных признаков и преимуществ выделенной нуклеиновой кислоты, во избежание повторений, также делается полная отсылка к предшествующему описанию, в частности к утверждениям, сделанным в контексте второго и третьего аспектов изобретения. Отличительные признаки и преимущества, описанные там, в частности относительно нуклеиновой кислоты, в частности рибонуклеиновой кислоты, также применимы mutatis mutandis (с учетом соответствующих изменений) к выделенной нуклеиновой кислоте согласно шестому аспекту изобретения.

[183] Согласно седьмому аспекту, изобретение относится к выделенному генному кластеру или оперону, содержащему по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, согласно пятому аспекту изобретения.

[184] Относительно дальнейших отличительных признаков и преимуществ генного кластера или оперона, во избежание повторений, также делается полная отсылка к предшествующему описанию, в частности к утверждениям, сделанным в контексте шестого аспекта изобретения. Отличительные признаки и преимущества, описанные там, в частности относительно нуклеиновой кислоты, в частности рибонуклеиновой кислоты, также применимы mutatis mutandis (с учетом соответствующих изменений) к выделенному генному кластеру или оперону согласно седьмому аспекту изобретения.

[185] Согласно восьмому аспекту, изобретение относится к экспрессионному вектору, содержащему по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту согласно шестому аспекту изобретения или генный кластер или оперон согласно седьмому аспекту изобретения.

[186] Относительно дальнейших отличительных признаков и преимуществ экспрессионного вектора, во избежание повторений, также делается полная отсылка к описанию, в частности к утверждениям, сделанным в контексте шестого и седьмого аспектов изобретения. Отличительные признаки и преимущества, описанные там, в частности относительно нуклеиновой кислоты и генного кластера или оперона, также применимы mutatis mutandis (с учетом соответствующих изменений) к экспрессионному вектору согласно восьмому аспекту изобретения.

[187] Согласно девятому аспекту, изобретение относится к организму, вирусу, вектору или плазмиде, экспрессирующим или содержащим белок или пептид согласно пятому аспекту изобретения и/или содержащим нуклеиновую кислоту, в частности рибонуклеиновую кислоту, согласно шестому аспекту изобретения.

[188] Организм может представлять собой клетку-хозяина, грибок или бактерию.

[189] Клетка-хозяин может представлять собой, например, эукариотическую или прокариотическую клетку. Кроме того, клетка-хозяин может представлять собой клетку, которую можно применять для продуцирования организмов и/или векторов и/или плазмид.

Бактерия может представлять собой, например, вакцинный вектор или другую терапевтическую бактерию.

[191] Вирус может представлять собой, например, вакцинный вектор или другой терапевтический вирус.

[192] Относительно дальнейших отличительных признаков и преимуществ клетки-хозяина, во избежание повторений, также делается полная отсылка к описанию, в частности к утверждениям, сделанным в контексте пятого и шестого аспектов изобретения. Отличительные признаки и преимущества, описанные там, в частности относительно белка или пептида, в частности гликопротеина и нуклеиновой кислоты, в частности рибонуклеиновой кислоты, также применимы mutatis mutandis (с учетом соответствующих изменений) к клетке-хозяину согласно девятому аспекту изобретения.

[193] Дальнейшие отличительные признаки и преимущества изобретения вытекают из последующего описания предпочтительных вариантов реализации в виде примеров, соответствующих фигур и пунктов формулы. Варианты реализации, описанные ниже, предназначены только для обеспечения дальнейшего описания и лучшего понимания изобретения и ни в коем случае не должны истолковываться как ограничивающие.

[194] Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей LCMV согласно настоящему описанию, предпочтительно мутант LCMV согласно настоящему описанию. Композиция может, кроме того, включать в себя фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Фармацевтическая композиция может, кроме того, включать в себя блокатор контрольных точек, такой как PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1 - Белок запрограммированной смерти клетки 1) и/или модулятор апоптоза, в частности ингибитор апоптоза, такой как СМАК-миметик (LCL-161). Фармацевтическая композиция может, кроме того, включать в себя фармацевтически приемлемый носитель. Носитель может выбираться из группы, состоящей из воды, водно-солевого раствора, водного буферного раствора, питательной среды клеточной культуры и комбинаций по меньшей мере двух из вышеприведенных носителей.

[195] Настоящее раскрытие сущности изобретения также относится к применению LCMV согласно настоящему описанию, предпочтительно мутанта LCMV согласно настоящему описанию для изготовления лекарственного препарата. Лекарственный препарат может предназначаться для лечения опухоли. Лекарственный препарат может представлять собой лекарственный препарат согласно четвертому аспекту изобретения.

[196] Настоящее раскрытие сущности изобретения также относится к способу лечения опухоли, включающему в себя введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества LCMV согласно настоящему описанию, предпочтительно мутанта LCMV согласно настоящему описанию или лекарственного препарата согласно настоящему описанию или фармацевтической композиции согласно настоящему описанию.

[197] Если не указано иное, термин «по меньшей мере», предшествующий ряду элементов, следует понимать как относящийся к каждому элементу в ряду. Специалисты в данной области техники распознают - или смогут выявить, прибегая не более, чем к рутинному экспериментированию - много эквивалентов для конкретных вариантов реализации изобретения, описанных в настоящей заявке. Такие эквиваленты подразумеваются как охватываемые настоящим изобретением.

[198] Термин «и/или» везде, где он употребляется в настоящей заявке, включает в себя значение «и», «или» и «все или любая другая комбинация элементов, связанных указанным термином».

[199] Термин «около» или «приблизительно» в настоящей заявке употребляется в значении «с точностью до 20%», предпочтительно «с точностью до 10%» и более предпочтительно «с точностью до 5%» от данной величины или интервала. Он включает в себя, однако, и конкретное число, например, «приблизительно 20» включает в себя и 20.

[200] На всем протяжении настоящего описания изобретения и следующих далее пунктов формулы изобретения, если контекст не требует иного, под глагольным словосочетанием «включать в себя» и такими словоформами, как «включает в себя» и «включающий в себя», подразумевается включение указанного целого числа, или шага, или группы целых чисел или шагов, но не исключение какого-либо другого целого числа, или шага, или группы целых чисел или шагов. При употреблении в настоящей заявке термин «включающий в себя» может быть заменен термином «содержащий» или «включающий», или иногда - при употреблении в настоящей заявке - термином «имеющий».

[201] При употреблении в настоящей заявке термин «состоящий из» исключает любой элемент, шаг или ингредиент, не оговоренный в пункте формулы изобретения. При употреблении в настоящей заявке термин «состоящий по существу из» не исключает материалы или шаги, которые не оказывают существенного влияния на основные и новые отличительные признаки требования.

[202] В каждом примере в настоящей заявке любой из терминов «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из» может быть заменен любым из двух остальных терминов. Например, под термином «содержащий» прямо подразумевается и «состоящий по существу из» и «состоящий из», под термином «состоящий по существу из» прямо подразумевается и «содержащий» и «состоящий из», под термином «состоящий из» прямо подразумевается и «состоящий по существу из» и «содержащий»,

[203] Следует иметь в виду, что настоящее изобретение не ограничивается конкретной методикой, протоколами, материалами, реагентами и веществами и т.д., описанными в настоящей заявке, и как таковое может варьироваться. Терминология, используемая в настоящей заявке, введена только для целей описания конкретных вариантов реализации и не подразумевается как ограничивающая объем настоящего изобретения, который определяется исключительно пунктами формулы.

[204] Все публикации, цитируемые на всем протяжении текста настоящего описания изобретения (включая все патенты, патентные заявки, научные публикации, технические условия изготовителя, инструкции и т.д.), полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки. Ничто из содержащегося в настоящей заявке не должно истолковываться как допущение, что в силу более раннего изобретения настоящее изобретение не вправе претендовать на датирование такого раскрытия сущности изобретения задним числом. В той мере, насколько материал, включенный в настоящую заявку посредством ссылки, противоречит или является несовместимым с настоящим описанием изобретения, настоящее описание изобретения заменяет собой и отменяет любой такой материал.

ПРИМЕРЫ

[205] 1. Способы и материалы

[206] 1.1 Мыши

[207] Для противоопухолевых анализов in vivo использовали животных дикого типа (WT, на фоне C57BL/6) или мыши NOD.SCID без адаптивной иммунной системы. Мыши OT-1 несут в качестве трансгена овальбумин-специфичный MHC-I -ограниченный Т-клеточный рецептор.

[208] 1.2 Клеточные линии

[209] MC57 (CVCL_4985) представляет собой клеточную линию фибробластов мышей, в которой аренавирус LCMV может хорошо размножаться. C643 (CVCL_5969) представляет собой клеточную линию анаплазированной карциномы щитовидной железы человека. H1975 представляет собой клеточную лини карциномы легкого человека (CVCL_1511, ATCC, CRL-5908, аденокарцинома). TrampC2 представляет собой клеточную линию аденокарциномы мышей (CVCL_3615). MOPC представляет собой клеточную линию ротоглотки мышей. CMT167 (CVCL_2405) представляет собой клеточную линию карциномы легкого мышей. B16F10-OVA представляет собой клеточную линию меланомы мышей (CVCL_0159), экспрессирующую овальбумин в качестве модельного антигена. UKE-Mel-13a представляет собой первичные опухолевые клетки, выделенные из метастаза меланомы человека, пассированные менее 100 раз. 511950 представляет собой первичные опухолевые клетки, выделенные из карциномы поджелудочной железы трансгенных мышей (Mazur PK et al. Nat Med. 2015; 21 (10):1163-71.), пассированные менее 20 раз. 511950R происходят из клеток 511950 и были пассированы менее 100 раз при лечении траметинибом - ингибитором киназы MAP-киназ.

[210] 1.3 Вирусы

[211] Штамм LCMV-WE был получен из лаборатории профессора Цинкернагеля (Экспериментальная иммунология, Цюрих, Швейцария) и размножался в клетках L929 или клетках BHK с 2008 г. Клоны LCMV-P42, LCMV-P52 и LCMV-P91 были выделены и секвенированы после различных пассирований.

[212] 1.4 Реагенты

[213] LCL161 (Selleckchem) и anti-PD1 (BioXcell) были протестированы в комбинации с LCMV и LCMV-P52, соответственно, на предмет их противоопухолевого действия.

[214] 1.5 Определение инфицированных LCMV клеток иммунофлуоресцентным методом

[215] Для обнаружения LCMV в клетках использовали иммунофлуоресцентный метод. Клетки высевались в 24-луночные плашки, каждая из которых содержала покровное стекло. Через 24 часа клетки инфицировались LCMV и окрашивались 24 часа спустя с меченным флуорохромом антителом anti-LCMV-NP (клон VL4), визуализировались флуоресцентным микроскопом и фотографировались встроенной ПЗС-камерой.

[216] 1.6 Определение LCMV в супернатанте путем анализа бляшкообразования

[217] Для определения LCMV-продуцирования клеток клетки высевались в 24-луночные плашки и инфицировались LCMV через 24 часа. 24 часа спустя экстрагировался супернатант. Супернатант титровался в 24-луночных плашках и добавлялись клетки MC57 (150.000 клеток/лунку). Через 4 часа добавлялась метилцеллюлоза. Еще через 48 часа клеточный газон анализировался на предмет образования бляшек LCMV с помощью антител anti-LCMV-NP (клон KL53). Бляшки подсчитывались для определения количества инфекционных частиц/мл в супернатанте.

[218] 1.7 Пассирования вирусов

[219] Для адаптирования вирусов к опухолям, различные первичные опухолевые клетки или опухолевые клеточные линии инфицировались LCMV-WE. Клетки высевались в 24-луночные плашки (приблизительно 100.000 клеток/лунку в 1 мл питательной среды). Через 24 часа добавлялись вирусы с множественностью инфицирования (MOI) = 1 в 100 мкл. В зависимости от установки исходный инокулят удаляли через 1 - 30 минут и добавляли новую питательную среду. По прошествии 24 или 48 или 72 часов супернатант клеточной культуры экстрагировался и замораживался для дальнейшего анализа. Вновь высеянные клетки инфицировались 100 мкл экстрагированного супернатанта. Эта процедура повторялась от 30 до 100 раз.

[220] 1.8 Секвенирование

[221] После обратной транскрипции РНК вируса кДНК амплифицировалась парами сиквенс-специфичных праймеров (олигонуклеотиды) в полимеразной цепной реакции (ПЦР). Продукты ПЦР очищали, секвенировали путем циклического секенирования (модифицированный метод Зингера), продукты сепарировали капиллярным электрофорезом и последовательность записывали как электроферограмму. Последовательность нуклеиновой кислоты транслировалась для получения последовательности белка.

[222] 1.9 Врожденная иммунная активация

[223] Способность LCMV активизировать врожденную иммунную систему определялась биомаркером ИФН-альфа c применением метода твердофазного иммуноферментного анализа ИФН-альфа мышей (ThermoFisher).

[224] 1.10 Адаптивная иммунная активация

[225] Способность LCMV активизировать адаптивную иммунную систему тестировалась тетрамерным окрашиванием (NIH, Tetramer Facility) активированных лимфоцитов.

[226] 1.11 Рост опухоли и курсы лечения

[227] Для измерения противоопухолевого эффекта мышам C57BL/6 или NOD.SCID (6-12 недель) подкожными инъекциями в правый или левый бок вводились 5 x 10⁵ опухолевых клеток (в 100 мкл). После формирования видимой опухоли животные получали лечение и определялся средний диаметр опухоли или объем опухоли. Для модели метастаза клетки B16F10-OVA вводились внутривенно.

[228] 1.12 Выделение и перенос овальбумин- (опухоле-) -специфичных CD8+ T-клеток

[229] Для анализа опухолеспецифичных CD8⁺ T-клеток, клетки из селезенки мышей OT-1 переносились в мышей C57BL/6, несущих экспрессирующие овальбумин опухолевые клетки (B16F10-OVA). Селезенки механически измельчались. После фильтрации внутривенными инъекциями вводилось по 10⁷ клеток селезенки из расчета на одну мышь.

[230] 1.13 Измерение опухолеспецифичных CD8+ T-клеток

[231] Для анализа количества опухолеспецифичных CD8⁺ T-клеток, клетки из крови инкубировались флуоресцентными тетрамерами овальбумина (четыре меченые молекулы H-2 Kb MHC-I, несущие пептид SIINFEKL, NIH Tetramer Facility) и меченными флуорохромом антителами anti-CD8(eBioscience) и анализировались после промывания в проточном цитометре. Для анализа Т-клеточной функции клетки селезенки механически измельчались и инкубировались после фильтрации Брефельдином A и пептидом SIINFEKL или без такового. Шесть часов спустя клетки фиксировались, пермеабилизировались и окрашивались флуоресцентными антителами, специфичными к CD8 (anti-CD8, eBioscience) и внутриклеточному интерферону-гамма (anti-interferon-gamma, eBioscience). Частота ИФН-гамма-продуцирующих клеток анализировалась методом проточной цитометрии.

[232] 1.14 Статистический анализ

[233] Средние величины сравнивались с применением непарного t-критерия Стьюдента на основе двойной выборки. Данные представляют как средние ± стандартная погрешность среднего. Уровень статистической значимости определялся как p <0.05.

[234] 1.15 Генерирование LCMV-P42:

[235] Штамм LCMV-WE пассировался 42 раза в культурах первичных опухолевых клеток (UKE-Mel-13a). После 42 пересевов у нового вируса (LCMV-P42) обнаруживалась функциональная мутация. Последовательности нуклеиновой кислоты и аминокислотные последовательности LCMV-WE и мутанта П42 показаны на Фигуре 25 (A и B).

[236] 1.16 Генерирование LCMV-P91, LCMV-P52 и его субклонов:

[237] Штамм LCMV-WE пассировался 52 раза в линиях опухолевых клеток H1975. После 52 пересевов в гликопротеине нового вируса обнаруживались мутации I181M, R185W в. Кроме того, были выявлены некоторые, скорее всего иррелевантные и/или олигоклональные мутации (квазивиды). Этот вирус получил название: «LCMV-P52». Для определения стабильности и важности мутаций I181M и R185W, супернатант из пересева (пассажа) P52 был пассирован еще 39 раз. Вирус, полученный в результате этого пассажа, получил название: «LCMV-P91» и все еще содержал мутации I181M и R185W. Вирус LCMV-P52 был субклонирован методом лимитирующих разведений. Этот клональный вирус получил название: «LCMV-P52.1». Мутации I181M, R185W оставались стабильными. Мутации, сочтенные иррелевантными, и/или олигоклональные мутации (квазивиды) проявили некоторые изменения. Для определения роли единичных мутаций I181M и R185W были проанализированы некоторые более ранние пассажи. Пассаж P29 содержал вирусы с индивидуальными мутациями I181M и R185W. Вирусы из пассажа P29 были субклонированы методом лимитирующих разведений. Один субклон с единичной мутацией R185W получил название: «LCMV-P52-1.3»; один субклон с единичной мутацией I181M получил название: «LCMV-P52-2.1». Последовательности нуклеиновых кислот и аминокислотные последовательности мутантов LCMV P52, P92, P52-1, P52-1.3 и P52-2.1 показаны на Фигуре 25 (C-G). Выравнивания последовательностей нуклеиновых кислот и аминокислотных последовательностей штамма LCMV-WE и мутантов P42, P52, P92, P52-1, P52-1.3 и P52-2.1 показаны на Фигуре 26 (A-H).

[238] 2. Исследования

[239] 2.1 Линии опухолевых клеток MC57, C643, H1975 и культуры первичны[ опухолевых клеток (UKE Mel-13а) инфицировались LCMV (штамм WE, MOI 1). Репликация измерялась по прошествии 24 часов (n = 3).

[240] Таким образом было доказано, что LCMV (штамм WE) распространяется по-разному. По сравнению с линией опухолевых клеток MC57 распространение уменьшалось в клеточных линиях C643 и H1975 а также в культурах первичных опухолевых клеток (UKE-Mel-13a). Полученные результаты графически показаны на Фигуре 1.

[241] Белым цветом показаны инфицированные LCMV клетки в культурах с MC57, C643, H1975 и UKE-Mel-13a. ∅= без инфицирования, LCMV = инфицированные LCMV.

[242] 2.2 Линия опухолевых клеток MC57 и культуры первичных опухолевых клеток 511950 инфицировались LCMV (штамм WE, MOI 0,1) (левый график). Линии опухолевых клеток MC57, Tramp-C2 и культуры первичных опухолевых клеток (511950 и 511950R) инфицировались LCMV (штамм WE, MOI 1) (правый график). По прошествии 24 часов в супернатанте измерялось количество инфекционных вирусных частиц.

[243] Таким образом было доказано, что в клеточной линии Tramp-C2, а также в культурах первичных опухолевых клеток (511950 и 511950R) LCMV (штамм WE) распространяется меньше по сравнению с линией опухолевых клеток MC57. Результаты показаны на Фигуре 2.

[244] Фигура 2 имеет следующие условные обозначения:

[245] Ордината: Инфекционные частицы LCMV в супернатанте (БОЕ/мл),

[246] Абсцисса: Группы лечения; MC57, Tramp-C2, 511950, 511950R.

[247] 2.3 Штамм LCMV-WE пассировался 42 раза в культурах первичных опухолевых клеток (UKE-Mel-13a). После 42 пересевов у нового вируса (LCMV-P42) обнаруживалась функциональная мутация.

[248] Таким образом удалось доказать, что первичные опухолевые клетки подходят для модифицирования аренавирусов путем пассирования. Методика эксперимента показана на Фигуре 3.

[249] 2.4 Штамм LCMV-WE пассировался 52 раза в линиях опухолевых клеток H1975. После 52 пассажей у нового вируса LCMV-P52 были обнаружены функциональные мутации.

[250] Таким образом, с применением примера H1975, было доказано, что линии опухолевых клеток с пониженной репликацией LCMV (по сравнению с клеточной линией MC57) подходят для модифицирования аренавирусов путем пассирования. Методика эксперимента проиллюстрирована на Фигуре 4.

[251] 2.5 Вирус LCMV-P52 пассировался 39 раз в линиях опухолевых клеток H1975. После 39 пассажей у нового вируса LCMV-P91 были обнаружены дальнейшие функциональные мутации.

[252] Таким образом было доказано, что клетки H1975 способны к модифицированию аренавирусов путем пассирования. Методика эксперимента графически показана на Фигуре 5.

[253] 2.6 Клеточные линии H1975 инфицировались LCMV-WE и LCMV-P52 (MOI 1). Через 12 часов (n=6) в супернатанте определялся вирус.

[254] Таким образом было доказано, что в клетках H1975LCMV-P52 реплицируется лучше, чем LCMV-WE. Полученные результаты графически показаны на Фигуре 6.

[255] Фигура 6 имеет следующие условные обозначения:

[256] Ордината: Инфекционные частицы LCMV в супернатанте (БОЕ/мл),

[257] Абсцисса: Группы лечения; LCMV-WE или LCMV-P52

[258] 2.7 Дендритные клетки, полученные из костного мозга мышей, инфицировались LCMV-WE и LCMV-P52 (MOI 1). Через 24 часа (n=3) в супернатанте определялся вирус.

[259] Таким образом было доказано, что в антиген-презентирующих клетках LCMV-P52 реплицируется лучше, чем LCMV-WE. Полученные результаты графически показаны на Фигуре 7.

[260] Фигура 7 имеет следующие условные обозначения:

[261] Ордината: Инфекционные частицы LCMV в супернатанте (БОЕ/мл),

[262] Абсцисса: Группы лечения; LCMV-WE или LCMV-P52

[263] 2.8 Линия опухолевых клеток H1975 инфицировалась LCMV-WE или LCMV-P52 (MOI 1). По прошествии 24 часов распространение вируса измерялось иммунофлуоресцентным методом.

[264] Таким образом с применением примера H1975 было доказано, что LCMV-P52 лучше может распространяться в линиях опухолевых клеток по сравнению со штаммом LCMV-WE. Полученные результаты графически показаны на Фигуре 8.

[265] Белым цветом показаны инфицированные LCMV клетки для культуры, инфицированной LCMV-WE или LCMV-P52.

[266] 2.9 Первичные опухолевые клетки (UKE-Mel-13a) инфицировались LCMV-WE или LCMV-P52 (MOI 1). Распространение вирусов измерялось иммунофлуоресцентным методом по прошествии 24 часов.

[267] Таким образом было доказано, что LCMV-P52 лучше может распространяться в первичных опухолевых клетках по сравнению со штаммом LCMV-WE. Полученные результаты графически показаны на Фигуре 9.

[268] Инфицированные клетки LCMV для культур, инфицированных LCMV-WE или LCMV-P52, показаны белым цветом.

[269] 2.10 Мыши C57BL/6 инфицировались LCMV-WE или LCMV-P52 (2x10⁴ БОЕ внутривенно). Спустя один день после инфекции определялась активация врожденной иммунной системы путем измерения ИФН-альфа в сыворотке.

[270] Таким образом было доказано, что LCMV-P52 вызывает более сильную врожденную иммунную активацию, чем LCMV-WE. Полученные результаты графически показаны на Фигуре 10.

[271] Фигура 10 имеет следующие условные обозначения:

[272] Ордината: концентрация ИФН-альфа (сыворотка нг/мл)

[273] Абсцисса: Группы лечения; животные, инфицированные LCMV-WE или LCMV-P52.

[274] 2.11 Мыши C57BL/6 инфицировались LCMV-WE или LCMV-P52 (2x10⁴ БОЕ внутривенно). Активация адаптивной иммунной системы определялась методом проточной цитометрии с применением тетрамер (измеряет вирусоспецифичные CD8+ T-клетки).

[275] Таким образом было доказано, что LCMV-P52 индуцирует более сильную адаптивную иммунную активацию, чем LCMV-WE. Полученным результатам графически показаны на Фигуре 11.

[276] Фигура 11 имеет следующие условные обозначения:

[277] Ордината: вирусоспецифичные CD8+ T-клетки (% от общего количества CD8+ T-клеток в крови),

[278] Абсцисса: Время (дней после инфицирования)

[279] 2.12 Мышам NOD.SCID подкожными инъекциями вводилось 5 x 10⁵ клеток H1975 (день-7). Мышей дополнительно инфицироваливнутриопухолевыми инъекциями 2 x 10⁴ БОЕ LCMV-WE или LCMV-P52 (день 0). Анализировался рост опухоли.

[280] Таким образом было доказано, что лечение LCMV-P52 имеет более сильный противоопухолевый эффект, чем лечение LCMV-WE. Полученные результаты графически показаны на Фигуре 12.

[281] Фигура 12 имеет следующие условные обозначения:

[282] Ордината: средний диаметр опухоли (см),

[283] Абсцисса: Время (дней после лечения LCMV)

[284] 2.13 Мышам C57BL/6 подкожными инъекциями вводилось 5 x 10⁵ клеток MOPC (день-7). Одна группа мышей дополнительно инфицировалась 2 x 10⁴ БОЕ LCMV-P52 внутривенно (n=3, день 0). Анализировался рост опухоли.

[285] Таким образом было доказано, что лечение LCMV-P52 имело сильный противоопухолевый эффект. Результатам графически показаны на Фигуре 13.

[286] Фигура 13 имеет следующие условные обозначения:

[287] Ордината: объем опухоли (мм³),

[288] Абсцисса: Время (дней после лечения LCMV)

[289] 2.14 Мыши C57BL/6 подкожными инъекциями вводилось 5 x 10⁵ клеток CMT167 (день-7). Одна группа мышей дополнительно инфицировалась 2 x 10⁴ БОЕ LCMV-P52 внутривенно (n=3, день 0). Анализировался рост опухоли.

[290] Таким образом было доказано, что лечение LCMV-P52 имеет сильный противоопухолевый эффект. Результаты показаны на Фигуре 14.

[291] Фигура 14 имеет следующие условные обозначения:

[292] Ордината: объем опухоли (мм³),

[293] Абсцисса: Время (дней после лечения LCMV)

[294] Таким образом было доказано, что лечение LCMV-P52 имеет сильный противоопухолевый эффект. Полученные результаты графически показаны на Фигуре 15.

[295] Черным цветом показаны опухолевые клетки в легком; ∅= без инфицирования

[296] 2.15 Мышам C57BL/6 внутривенными инъекциями вводилось 5 x 10⁵ клеток B16F10-OVA (день-7). Переносились опухолеспецифичные CD8⁺ T-клетки, выделенные из селезенки мыши OT-1 (день-4). Одной группе животных дополнительно вводился LCMV-P52 внутривенными инъекциями (2x10⁴ БОЕ, n=4). В день 9 легкие удалялись и фотографировались.

[297] ∅=Контрольные животные, 4 легких у каждого; LCMV-P52 = получавшие лечение LCMV-P52, 4 легких у каждого.

[298] 2.16 Мышам C57BL/6 внутривенными инъекциями вводилось 5 x 10⁵ клеток B16F10-OVA (день-7). Переносились опухолеспецифичные CD8⁺ T-клетки, выделенные из селезенки мыши OT-1 (день-4). Одной группе животных дополнительно вводился LCMV-P52 внутривенными инъекциями (2x10⁴ БОЕ, n=4). В день 3 определялась частота возникновения опухолеспецифичных CD8⁺ T-клеток в крови.

[299] Таким образом было доказано, что лечение LCMV-P52 увеличивает экспансию опухолеспецифичных CD8+ T-клеток. Полученные результаты графически показаны на Фигуре 16.

[300] Фигура 16 имеет следующие условные обозначения:

[301] Ордината: Частота возникновения опухолеспецифичных CD8+ T-клеток в крови (% от общего количества CD8+ T-клеток),

[302] Абсцисса: Группы лечения ∅= без инфицирования LCMV-P52 = получали лечение LCMV-P52

[303] 2.17 Мышам C57BL/6 внутривенными инъекциями вводилось 5 x 10⁵ клеток B16F10-OVA (день-7). Переносились опухолеспецифичные CD8⁺ T-клетки, выделенные из селезенки мыши OT-1 (день-4). Одной группе животных дополнительно вводился LCMV-P52 внутривенными инъекциями (2x10⁴ БОЕ, n=4). В день 9 определялась функция опухолеспецифичных CD8⁺ T-клеток в селезенке путем рестимуляции in vitro.

[304] Таким образом было доказано, что лечение LCMV-P52 повышает функцию опухолеспецифичных CD8+ T-клеток. Полученные результаты графически показаны на Фигуре 17.

[305] Фигура 17 имеет следующие условные обозначения:

[306] Ордината: Частота возникновения опухолеспецифичных ИФН-гамма-продуцирующих CD8 + T-клеток (% от общего количества CD8+ T-клеток),

[307] Абсцисса: Группы лечения; ∅: Без лечения LCMV-P52; LCMV-P52: Лечение LCMV-P52; Условные обозначения: -: Без антигена; +: Рестимуляция антигеном (пептид SIINFEKL).

[308] 2.18 Мышам C57BL/6 подкожными инъекциями вводилось 5 x 10⁵ клеток B16F10-OVA (день-7). Одна группа животных далее не получала лечения (n=3). Одна группа животных получала лечение ингибитором LCL-161 (перорально по 50 мг/кг веса тела) два раза в неделю со дня 0. Одной группе вводили внутриопухолевыми инъекциями LCMV-WE в день 0 (2x10⁴ БОЕ, n=4). Одна группа получала лечение LCL-161 и LCMV. Анализировался рост опухоли.

[309] Таким образом было доказано, что лечение LCMV-WE имеет синергичный эффект, комбинируясь с LCL-161. Полученные результаты графически показаны на Фигуре 18.

[310] Фигура 18 имеет следующие условные обозначения:

[311] Ордината: объем опухоли (мм³),

[312] Абсцисса: Время (дней после введения LCMV)

[313] 2.19 Мышам C57BL/6 подкожными инъекциями вводилось 5 x 10⁵ клеток B16F10-OVA (день-7). Одна группа животных далее не получала лечения (n=3). Одна группа животных получала лечение ингибитором LCL-161 (перорально по 50 мг/кг веса тела) два раза в неделю со дня 0. Одной группе вводили внутриопухолевыми инъекциями LCMV-WE в день 0 (2x10⁴ БОЕ, n=4). Одна группа получала лечение LCL-161 и LCMV. Анализировалось выживание животных.

[314] Удалось показать, что лечение LCMV-WE имеет синергичный эффект, комбинируясь с LCL-161. Полученные результаты графически показаны на Фигуре 19.

[315] Фигура 19 имеет следующие условные обозначения:

[316] Ордината: выживание животных (%),

[317] Абсцисса: Время (дней после введения LCMV)

[318] 2.20 Мышам C57BL/6 подкожными инъекциями вводилось 5 x 10⁵ клеток B16F10-OVA (день-9). Одна группа животных далее не получала лечения (n=3). Одной группе вводился интратуморальными инъекциями LCMV-P52 в день 0 (2x10⁴ БОЕ, n=6-8). Одна группа животных получала лечение блокатором контрольных точек anti-PD-1 (200 мкг интраперитонеально) в дни 1, 5 и 8. Одна группа получала лечение блокатором контрольных точек anti-PD-1 и LCMV-P52. Анализировался рост опухоли.

[319] Таким образом было доказано, что лечение LCMV-P52 имеет синергичный эффект, комбинируясь с блокаторами контрольных точек (например, anti-PD-1). Полученные результаты графически показаны на Фигуре 20.

[320] Фигура 20 имеет следующие условные обозначения:

[321] Ордината: объем опухоли (мм³),

[322] Абсцисса: Время (дней после лечения LCMV)

[323] Аминокислотные последовательности и последовательности нуклеиновых кислот, упомянутые в настоящем описании, соответствуют аминокислотным последовательностям и последовательностям нуклеиновых кислот, раскрытым в нижеследующем перечне последовательностей.

[324] 2.21 10⁵ клеток H1975 высевались в 24-луночные плашки. По прошествии 24 часов клетки инфицировались вирусами LCMV-WE, LCMV-P52.1 (I181M, R185W), LCMV-P52-1.3 (R185W) и LCMV-P52-2.1 (I181M) с множественностью инфицирования (MOI) 0.1. Через 24 часа анализировался вирус в супернатанте. Результаты показаны на Фигуре 21 (среднее + стандартная погрешность среднего, n = 6, ^*p <0.05, t-критерий).

[325] Данные показывают, что мутации I181M и R185W увеличивают распространение вируса в опухолевых клетках отдельно.

[326] Фигура 21 имеет следующие условные обозначения:

[327] Ось X: Различные вирусы

[328] Ось Y: LCMV в супернатанте (log₁₀ БОЕ/мл)

[329] 2.22 2.5x10⁵ клеток HCC1954 высевались в 24-луночные плашки с последующим инфицированием LCMV-WE, LCMV-P52.1 (I181M, R185W), LCMV-P52-1.3 (R185W) и LCMV-P52-2.1 (I181M) с множественностью инфицирования (MOI) 0.001. Через 48 часов анализировался вирус в супернатанте. Результаты показаны на Фигуре 22 (планки погрешности показывают стандартную погрешность среднего, n=4, ^**p<0.001, n.s. указывает «не значимо», использовали однофакторный дисперсионный анализ с дополнительным ретроспективным анализом с HSD-критерием Тьюки).

[330] Данные показывают, что либо мутация I181M, либо мутация 185W увеличивают распространение вируса в опухолевых клетках HCC1954.

[331] Фигура 22 имеет следующие условные обозначения:

[332] Ось X: Различные вирусы

[333] Ось Y: LCMV в супернатанте (log₁₀ БОЕ/мл)

[334] 2.23 Клетки рака поджелудочной железы мышей (511950, 4 x 10⁵ клеток), клетки меланомы человека (UKE118b, 4 x 10⁵ клеток) или (UKE118c, 4 x 10⁵ клеток) высевались в 24-луночные плашки с последующим инфицированием LCMV-WE (белые планки) или LCMV-P42 (I181M, черные планки) с множественностью инфицирования (MOI) 0.1. Через 24 часа анализировался вирус в супернатанте. Результаты показаны на Фигуре 23 (среднее+стандартная погрешность среднего, n=3, ^*p <0.05, t-критерий).

[335] Данные показывают, что мутация I181M ведет к увеличению распространения вируса в опухолевых клетках.

[336] Фигура 23 имеет следующие условные обозначения:

[337] Ось X: Различные типы клеток

[338] Ось Y: LCMV в супернатанте (log₁₀ БОЕ/мл)

[339] 2.24 Мыши C57BL/6 внутривенно инфицировались 2x10⁴ БОЕ либо LCMV-WE, LCMV-P52.1 (I181M, R185W), LCMV-P52-1.3 (R185W), либо LCMV-P52-2.1 (I181M). В день 8 (белые планки) и день 10 (черные планки) кровь анализировалась на частоты возникновения LCMV-GP33-специфичных CD8⁺ T-клеток путем использования тетрамеров при проточной цитометрии. Результаты показаны на Фигуре 24 (среднее+стандартная погрешность среднего, n=6-12, обобщены данные из четырех отдельных экспериментов, ^*p <0.05, t-критерий).

[340] Данные показывают, что мутации I181M и R185W увеличивают способность LCMV стимулировать специфичные T-клетки. Комбинация мутаций I181M и R185W, возможно, имеет синергичные свойства при раннем Т-клеточном стимулировании.

[341] Фигура 24 имеет следующие условные обозначения:

[342] Ось X: Различные вирусы

[343] Ось Y: Частота тетрамер-GP33-связывающих CD8⁺ T-клеток (% от общего количества CD8⁺ T-клеток).

[344] Настоящее изобретение иллюстративно описанное в настоящей заявке, может в достаточной мере практически использоваться в отсутствие любого элемента или элементов, признака или признаков, конкретно не раскрытых в настоящей заявке. Кроме того, термины и выражения, употребляемые в настоящей заявке, использовались как термины описания, а не ограничения и в использовании таких терминов и выражений нет никакого намерения исключить какие-либо эквиваленты показанных и описанных отличительных признаков или их частей, но следует признать, что возможны различные модификации в объеме заявленного изобретения. Таким образом, следует иметь в виду, что, хотя настоящее изобретение было конкретно раскрыто на примерах вариантов реализации и факультативных отличительных признаков, специалисты в данной области техники могут прибегнуть к модификации и вариации реализованных изобретений, раскрытых в настоящей заявке, и что такие модификации и вариации считаются подпадающими под объем настоящего изобретения.

В настоящей заявке изобретение было описано широко и в общих, родовых чертах. Каждый из более узких видов и субродовых группирований, подпадающих под родовое раскрытие изобретения, также составляет часть изобретения. Это включает в себя родовое описание изобретения с оговоркой или негативным признаком, удаляющими какой-либо предмет из рода, независимо от того, излагается ли исключенный материал конкретно в настоящей заявке.

--->

SEQUENCE LISTING

<110> Абалос Терапьютикс ГмбХ (Abalos Therapeutics GmbH)

<120> Способ продуцирования аренавируса, а также мутантов аренавируса

с противоопухолевыми свойствами

<130> VIR16633PCT

<150> DE 10 2018 215 551.8

<151> 2018-09-12

<160> 64

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 498

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита p52 Гликопротеин;

вирусы с амбисмысловой нитью оцРНК; arenaviridae; аренавирус;

аренавирусы старого света

<400> 1

Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp

1 5 10 15

Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile

20 25 30

Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser

35 40 45

Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly

50 55 60

Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp

65 70 75 80

Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn

85 90 95

Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe

100 105 110

Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala

115 120 125

Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser

130 135 140

Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys

145 150 155 160

Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp

165 170 175

Pro Gln Ser Ala Met Ser Gln Cys Trp Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu

180 185 190

Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp

195 200 205

Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser

210 215 220

Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg

225 230 235 240

Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys

245 250 255

Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu

260 265 270

Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys

275 280 285

Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val

290 295 300

Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg

305 310 315 320

Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val

325 330 335

Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser

340 345 350

Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro

355 360 365

Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly

370 375 380

Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu

385 390 395 400

Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met

405 410 415

Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr

420 425 430

Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu

435 440 445

Ile Ser Ile Phe Leu His Leu Val Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile

450 455 460

Lys Gly Gly Ser Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Asn Lys Gly Ile

465 470 475 480

Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Ile Trp Lys

485 490 495

Arg Arg

<210> 2

<211> 1497

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Гликопротеин мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита p52;

вирусы с амбисмысловой нитью оцрнк ; arenaviridae; аренавирус;

аренавирусы

старого света

<400> 2

atgggtcaga ttgtgacaat gtttgaggct ttgcctcaca tcattgatga ggtcatcaac 60

attgtcatta ttgtgctcat tataatcacg agcatcaaag ctgtgtacaa tttcgccacc

120

tgtgggatat tagcactggt cagcttcctt tttttggctg gtaggtcctg tggcatgtac

180

ggccttaatg gtcccgacat ctataaaggg gtttaccagt tcaaatcagt ggagtttgat

240

atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac

300

atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac

360

aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt

420

atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt

480

gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct

540

atgagccagt gttggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga

600

ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc

660

agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga

720

tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc

780

actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat

840

ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg

900

aatacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga

960

ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg

1020

catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat

1080

ctaagagatc taatgggggt accatactgt aattactcaa agttctggta tctggaacat

1140

gctaagactg gtgagactag tgtacccaag tgctggcttg tcactaatgg ctcctacttg

1200

aatgagaccc actttagtga tcaaatcgaa caagaagcag ataacatgat cacagagatg

1260

ttgaggaagg actacataaa aagacaaggg agtactcctt tagccttaat ggatcttttg

1320

atgttttcaa catcagcata tctaatcagc atctttctgc atcttgtgaa gataccaaca

1380

catagacaca taaagggcgg ttcatgtcca aagccacacc gcttgaccaa caaggggatc

1440

tgtagttgtg gtgcattcaa ggtgcctggt gtaaaaacta tctggaaaag acgctga 1497

<210> 3

<211> 498

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Гликопротеин мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита p42;

вирусы с амбисмысловой нитью оцрнк; arenaviridae; аренавирус;

аренавирусы старого света

<400> 3

Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp

1 5 10 15

Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile

20 25 30

Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser

35 40 45

Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly

50 55 60

Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp

65 70 75 80

Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn

85 90 95

Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe

100 105 110

Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala

115 120 125

Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser

130 135 140

Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys

145 150 155 160

Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp

165 170 175

Pro Gln Ser Ala Met Ser Gln Cys Arg Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu

180 185 190

Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp

195 200 205

Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser

210 215 220

Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg

225 230 235 240

Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys

245 250 255

Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu

260 265 270

Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys

275 280 285

Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val

290 295 300

Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg

305 310 315 320

Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val

325 330 335

Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser

340 345 350

Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro

355 360 365

Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly

370 375 380

Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu

385 390 395 400

Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met

405 410 415

Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr

420 425 430

Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu

435 440 445

Ile Ser Ile Phe Leu His Leu Val Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile

450 455 460

Lys Gly Gly Ser Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Asn Lys Gly Ile

465 470 475 480

Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Ile Trp Lys

485 490 495

Arg Arg

<210> 4

<211> 1497

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Гликопротеин мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита p42;

вирусы с амбисмысловой нитью оцрнк; arenaviridae; аренавирус;

аренавирусы старого света

<400> 4

atgggtcaga ttgtgacaat gtttgaggct ttgcctcaca tcattgatga ggtcatcaac 60

attgtcatta ttgtgctcat tataatcacg agcatcaaag ctgtgtacaa tttcgccacc

120

tgtgggatat tagcactggt cagcttcctt tttttggctg gtaggtcctg tggcatgtac

180

ggccttaatg gtcccgacat ctataaaggg gtttaccagt tcaaatcagt ggagtttgat

240

atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac

300

atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac

360

aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt

420

atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt

480

gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct

540

atgagccagt gtaggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga

600

ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc

660

agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga

720

tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc

780

actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat

840

ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg

900

aatacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga

960

ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg

1020

catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat

1080

ctaagagatc taatgggggt accatactgt aattactcaa agttctggta tctggaacat

1140

gctaagactg gtgagactag tgtacccaag tgctggcttg tcactaatgg ctcctacttg

1200

aatgagaccc actttagtga tcaaatcgaa caagaagcag ataacatgat cacagagatg

1260

ttgaggaagg actacataaa aagacaaggg agtactcctt tagccttaat ggatcttttg

1320

atgttttcaa catcagcata tctaatcagc atctttctgc atcttgtgaa gataccaaca

1380

catagacaca taaagggcgg ttcatgtcca aagccacacc gcttgaccaa caaggggatc

1440

tgtagttgtg gtgcattcaa ggtgcctggt gtaaaaacta tctggaaaag acgctga 1497

<210> 5

<211> 2209

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Белок L мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита;

вирусы с амбисмысловой нитью оцрнк; arenaviridae; аренавирус;

аренавирусы старого света

<400> 5

Met Asp Glu Thr Ile Ala Asp Leu Arg Glu Leu Cys Leu Asn Tyr Ile

1 5 10 15

Glu Gln Asp Glu Arg Leu Ser Arg Gln Lys Leu Asn Phe Leu Gly Gln

20 25 30

Arg Glu Pro Arg Met Val Leu Ile Glu Gly Leu Lys Leu Leu Ser Arg

35 40 45

Cys Ile Glu Ile Asp Ser Ala Asp Lys Ser Gly Cys Ile His Asn His

50 55 60

Asp Asp Lys Ser Val Glu Thr Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ile Val Cys

65 70 75 80

Pro Gly Leu Pro Leu Ile Ile Pro Asp Gly Tyr Lys Leu Ile Asp Asn

85 90 95

Ser Leu Ile Leu Leu Glu Cys Phe Val Arg Ser Thr Pro Ala Ser Phe

100 105 110

Glu Lys Lys Phe Ile Glu Asp Thr Asn Lys Leu Ala Cys Ile Lys Glu

115 120 125

Asp Leu Ala Val Ala Gly Ile Thr Leu Val Pro Ile Val Asp Gly Arg

130 135 140

Cys Asp Tyr Asp Asn Ser Phe Met Pro Glu Trp Val Asn Phe Lys Phe

145 150 155 160

Arg Asp Leu Leu Phe Lys Leu Leu Glu Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Lys

165 170 175

Val Phe Glu Glu Ser Glu Tyr Phe Arg Leu Cys Glu Ser Leu Lys Thr

180 185 190

Thr Val Asp Lys Arg Ser Gly Met Asp Ser Met Lys Ile Leu Lys Asp

195 200 205

Ala Arg Ser Phe His Asn Asp Glu Ile Met Lys Met Cys His Asp Gly

210 215 220

Val Asn Pro Asn Met Ser Cys Asp Asp Val Val Phe Gly Ile Asn Ser

225 230 235 240

Phe Phe Gly Arg Phe Arg Arg Asp Leu Leu Asn Gly Lys Leu Lys Arg

245 250 255

Asn Phe Gln Lys Val Ser Pro Gly Gly Leu Ile Lys Glu Phe Ser Glu

260 265 270

Leu Tyr Glu Thr Leu Thr Asp Asn Asp Asp Ile Leu Met Leu Ser Lys

275 280 285

Glu Ala Val Glu Ser Cys Pro Leu Met Arg Phe Ile Thr Ala Glu Thr

290 295 300

His Gly His Glu Arg Gly Ser Asp Ala Asn Thr Glu Tyr Glu Arg Leu

305 310 315 320

Leu Ser Met Leu Asn Lys Val Lys Ser Leu Lys Leu Leu Asn Thr Arg

325 330 335

Arg Arg Gln Leu Leu Asn Leu Asp Val Leu Cys Leu Ser Ser Leu Ile

340 345 350

Lys Gln Ser Ile Ser Lys Gly Leu Glu Asn Asp Lys His Trp Val Gly

355 360 365

Cys Cys Tyr Ser Ser Val Asn Asp Arg Leu Val Ser Leu Gln Ser Thr

370 375 380

Lys Glu Glu Phe Met Arg Leu Leu Lys Asn Arg Arg Lys Ser Arg Val

385 390 395 400

His Lys Lys Ala Ser Leu Asp Glu Leu Phe Arg Val Ser Ile Asn Glu

405 410 415

Phe Ile Ala Lys Ile Gln Lys Cys Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Phe

420 425 430

Glu His Tyr Gly Leu Ser Glu Cys Leu Val Gln Glu Cys His Ile Pro

435 440 445

Phe Ala Glu Phe Glu Asn Phe Met Arg Ala Gly Thr His Pro Val Met

450 455 460

His Tyr Thr Lys Phe Glu Asp Tyr Thr Phe Gln Pro Asn Ile Glu Gln

465 470 475 480

Leu Arg Gly Leu Gln Ser Leu Arg Lys Leu Ser Ser Val Cys Leu Ala

485 490 495

Leu Thr Asn Ser Met Lys Thr Ser Ser Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn

500 505 510

Gln Leu Gly Ser Val Arg Tyr Gln Val Val Glu Cys Lys Glu Val Phe

515 520 525

Cys Gln Ile Ile Lys Leu Asp Ser Glu Glu Tyr His Leu Leu Tyr Gln

530 535 540

Lys Thr Gly Glu Ser Ser Arg Cys Tyr Ser Ile Gln Gly Pro Asp Gly

545 550 555 560

His Leu Ile Ser Phe Tyr Ala Asp Pro Lys Arg Phe Phe Leu Pro Ile

565 570 575

Phe Ser Asp Glu Val Leu His Asn Met Ile Asp Thr Met Ile Ser Trp

580 585 590

Ile Arg Ser Cys Pro Asp Leu Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ile Glu Thr

595 600 605

Ala Leu Arg Thr Leu Ile Leu Leu Met Leu Thr Asn Pro Thr Lys Arg

610 615 620

Asn Gln Lys Gln Val Gln Asn Ile Arg Tyr Leu Val Met Ala Ile Val

625 630 635 640

Ser Asp Phe Ser Ser Thr Ser Leu Met Asp Lys Leu Lys Glu Asp Leu

645 650 655

Ile Thr Pro Ala Glu Lys Val Val Tyr Arg Leu Leu Arg Phe Leu Ile

660 665 670

Arg Thr Ile Phe Gly Thr Gly Glu Lys Val Leu Leu Ser Ala Lys Phe

675 680 685

Lys Phe Met Leu Asn Val Ser Tyr Leu Cys His Leu Ile Thr Lys Glu

690 695 700

Thr Pro Asp Arg Leu Thr Asp Gln Ile Lys Cys Phe Glu Lys Phe Phe

705 710 715 720

Glu Pro Lys Ser Glu Phe Gly Phe Phe Val Asn Pro Lys Glu Thr Ile

725 730 735

Thr Pro Glu Glu Glu Cys Val Phe Tyr Glu Gln Met Lys Lys Phe Thr

740 745 750

Gly Lys Asp Ile Asp Cys Gln His Ser Thr Pro Gly Val Asn Leu Glu

755 760 765

Ile Phe Ser Met Met Val Ser Ser Phe Asn Asn Gly Thr Leu Ile Leu

770 775 780

Lys Gly Glu Lys Arg Leu Asn Asn Leu Asp Pro Met Thr Asn Ser Gly

785 790 795 800

Cys Ala Thr Ala Leu Asp Leu Ala Ser Asn Lys Ser Val Val Val Asn

805 810 815

Lys His Leu Asn Gly Glu Arg Leu Leu Glu Tyr Asp Phe Asn Lys Leu

820 825 830

Leu Val Ser Ala Val Ser Gln Ile Thr Glu Gly Phe Met Arg Lys Gln

835 840 845

Lys Tyr Lys Leu Arg His Ser Asp Tyr Glu Tyr Lys Val Ser Lys Leu

850 855 860

Val Ser Arg Leu Val Ile Gly Ser Arg Lys Thr Glu Val Asp Lys Leu

865 870 875 880

Glu Asp Asp Pro Val Asp Val Cys Phe Glu Gly Glu Glu Glu Thr Ser

885 890 895

Phe Phe Arg Ser Leu Glu Asp Lys Val Ser Ser Thr Ile Thr Arg Tyr

900 905 910

Asn Arg Gly Thr Arg Leu Asn Glu Gly Gln Gly Glu Gly Glu Phe Lys

915 920 925

Asn Thr Lys Gly Leu His His Leu Gln Ile Ile Leu Ser Gly Lys Arg

930 935 940

Ala Tyr Leu Arg Lys Val Ile Leu Ser Glu Ile Ser Phe His Leu Val

945 950 955 960

Glu Asp Phe Asp Pro Ser Cys Leu Thr Asn Asp Asp Met Arg Phe Ile

965 970 975

Cys Glu Ala Val Glu Gly Ser Thr Glu Leu Ser Pro Leu Tyr Phe Thr

980 985 990

Ser Ala Val Lys Glu Gln Cys Gly Leu Asp Glu Met Ala Arg Asn Leu

995 1000 1005

Cys Arg Lys Phe Phe Ser Glu Gly Asp Trp Phe Ser Cys Met Lys

1010 1015 1020

Met Ile Leu Leu Gln Met Asn Ala Asn Ala Tyr Ser Gly Lys Tyr

1025 1030 1035

Arg His Met Gln Arg Gln Ser Leu Asn Phe Lys Phe Asp Trp Asp

1040 1045 1050

Lys Leu Glu Glu Asp Val Arg Ile Ser Glu Arg Glu Ser Asn Ser

1055 1060 1065

Glu Ser Leu Ser Lys Ala Leu Ser Leu Thr Lys Cys Met Ser Ala

1070 1075 1080

Ala Leu Lys Asn Leu Cys Phe Tyr Ser Glu Glu Ser Pro Thr Ser

1085 1090 1095

Tyr Thr Ser Val Gly Pro Asp Ser Gly Arg Leu Lys Phe Ala Leu

1100 1105 1110

Ser Tyr Lys Glu Gln Val Gly Gly Asn Arg Glu Leu Tyr Ile Gly

1115 1120 1125

Asp Leu Arg Thr Lys Met Phe Thr Arg Leu Val Glu Asp Tyr Phe

1130 1135 1140

Glu Ser Phe Ser Ser Phe Phe Ser Gly Ser Cys Leu Asn Asn Asp

1145 1150 1155

Lys Glu Phe Glu Asn Ala Ile Leu Ser Met Thr Ile Asn Val Arg

1160 1165 1170

Glu Gly Leu Leu Asn Tyr Ser Met Asp His Ser Lys Trp Gly Pro

1175 1180 1185

Met Met Cys Pro Phe Leu Phe Leu Met Leu Leu Gln Asn Leu Lys

1190 1195 1200

Leu Gly Asp Asp Gln Tyr Val Arg Ser Gly Lys Asp His Val Ser

1205 1210 1215

Thr Leu Leu Thr Trp His Met His Lys Leu Val Glu Val Pro Phe

1220 1225 1230

Pro Val Val Asn Ala Met Met Lys Ser Tyr Val Lys Ser Lys Leu

1235 1240 1245

Lys Leu Leu Lys Gly Ser Gly Thr Thr Val Thr Glu Arg Ile Phe

1250 1255 1260

Arg Glu Tyr Phe Glu Met Gly Val Val Pro Ser His Ile Ser Ser

1265 1270 1275

Leu Ile Asp Met Gly Gln Gly Ile Leu His Asn Ala Ser Asp Phe

1280 1285 1290

Tyr Gly Leu Ile Ser Glu Arg Phe Ile Asn Tyr Cys Ile Gly Val

1295 1300 1305

Ile Phe Gly Glu Arg Pro Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Asp Asp Gln

1310 1315 1320

Ile Thr Leu Phe Asp Lys Arg Leu Ser Asp Leu Val Asp Ser Asp

1325 1330 1335

Pro Glu Glu Val Leu Val Leu Leu Glu Phe His Ser His Leu Ser

1340 1345 1350

Gly Leu Leu Asn Lys Phe Ile Ser Pro Lys Ser Val Val Gly Arg

1355 1360 1365

Phe Ala Ala Glu Phe Lys Ser Arg Phe Tyr Val Trp Gly Glu Glu

1370 1375 1380

Val Pro Leu Leu Thr Lys Phe Val Ser Ala Ala Leu His Asn Val

1385 1390 1395

Lys Cys Lys Glu Pro His Gln Leu Cys Glu Thr Ile Asp Thr Ile

1400 1405 1410

Ala Asp Gln Ala Ile Ala Asn Gly Val Pro Val Phe Leu Val Asn

1415 1420 1425

Cys Ile Gln Arg Arg Thr Leu Asp Leu Leu Lys Tyr Ala Asn Phe

1430 1435 1440

Pro Leu Asp Pro Phe Leu Leu Asn Thr His Thr Asp Val Lys Asp

1445 1450 1455

Trp Leu Asp Gly Ser Arg Gly Tyr Arg Ile Gln Arg Leu Ile Glu

1460 1465 1470

Glu Leu Cys Pro Ser Glu Thr Lys Ile Met Arg Lys Leu Val Arg

1475 1480 1485

Arg Leu His His Lys Leu Lys Asn Gly Glu Cys Asn Glu Glu Phe

1490 1495 1500

Phe Leu Asp Leu Phe Asn Arg Glu Lys Glu Glu Ala Ile Leu Gln

1505 1510 1515

Leu Gly Glu Ile Leu Gly Leu Glu Asp Asp Leu Asn Glu Leu Ala

1520 1525 1530

Ser Ile Asn Trp Leu Asn Leu Asn Glu Met Phe Pro Leu Arg Met

1535 1540 1545

Val Leu Arg Gln Lys Val Val Tyr Pro Ser Val Met Thr Phe Gln

1550 1555 1560

Glu Glu Lys Ile Pro Ser Leu Ile Lys Thr Leu Gln Asn Lys Leu

1565 1570 1575

Cys Ser Lys Phe Thr Arg Gly Ala Gln Lys Leu Leu Ser Glu Ala

1580 1585 1590

Ile Asn Lys Ser Ala Phe Gln Ser Cys Val Ser Ser Gly Phe Ile

1595 1600 1605

Gly Leu Cys Lys Thr Leu Gly Ser Arg Cys Val Arg Asn Lys Asn

1610 1615 1620

Arg Glu Asn Met Tyr Ile Arg Lys Val Leu Glu Asp Leu Thr Met

1625 1630 1635

Asp Glu His Val Thr Arg Val His Lys Gln Asp Gly Val Met Leu

1640 1645 1650

Tyr Ile Cys Asp Lys Gln Arg His Pro Glu Ala His Arg Asp His

1655 1660 1665

Ile Asn Leu Leu Arg Pro Leu Leu Trp Asp Tyr Ile Cys Ile Ser

1670 1675 1680

Leu Ser Asn Ser Phe Glu Leu Gly Val Trp Val Leu Ala Glu Pro

1685 1690 1695

Val Lys Gly Lys Asn Glu Ser Asn Ser Ala Val Arg His Leu Asn

1700 1705 1710

Pro Cys Asp Tyr Val Ala Arg Lys Pro Glu Ser Ser Arg Leu Leu

1715 1720 1725

Glu Asp Lys Val Ser Leu Asn His Val Ile Gln Ser Val Arg Arg

1730 1735 1740

Leu Tyr Pro Lys Ile Phe Glu Asp Gln Leu Leu Pro Phe Met Ser

1745 1750 1755

Asp Val Ser Ser Lys Asn Met Arg Trp Ser Pro Arg Ile Lys Phe

1760 1765 1770

Leu Asp Leu Cys Val Leu Ile Asp Ile Asn Ser Glu Ser Leu Ser

1775 1780 1785

Leu Ile Ser His Val Val Lys Trp Lys Arg Asp Glu His Tyr Thr

1790 1795 1800

Val Leu Phe Ser Asp Leu Val Asn Ser His Gln Arg Ser Asp Ser

1805 1810 1815

Ser Leu Val Asp Glu Phe Val Val Ser Thr Arg Asp Val Cys Lys

1820 1825 1830

Asn Phe Leu Lys Gln Val Tyr Phe Glu Ser Phe Val Arg Glu Phe

1835 1840 1845

Val Ala Thr Ala Arg Thr Leu Gly Asn Phe Ser Trp Phe Pro His

1850 1855 1860

Lys Asp Met Met Pro Ser Glu Asp Gly Ala Glu Ala Leu Gly Pro

1865 1870 1875

Phe Gln Ser Phe Ile Leu Lys Val Val Asn Lys Lys Ile Glu Arg

1880 1885 1890

Pro Met Phe Arg Asn Asp Leu Gln Phe Gly Phe Gly Trp Phe Ser

1895 1900 1905

Tyr Arg Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Ala Met Leu Ile Lys

1910 1915 1920

Gln Gly Leu Thr Asp Pro Lys Ala Phe Lys Ser Leu Arg Asp Leu

1925 1930 1935

Trp Asp Tyr Met Leu Ser Ser Thr Glu Gly Ile Leu Glu Phe Ser

1940 1945 1950

Ile Thr Val Asp Phe Thr His Asn Gln Asn Asn Thr Asp Cys Leu

1955 1960 1965

Arg Lys Phe Ser Leu Ile Phe Val Val Lys Cys Gln Leu Gln Ser

1970 1975 1980

Pro Gly Val Ala Asp Tyr Leu Ser Cys Ser His Ser Phe Lys Gly

1985 1990 1995

Glu Val Asp Arg Arg Leu Leu Asp Glu Cys Leu Asn Leu Leu Arg

2000 2005 2010

Thr Asp Pro Ile Phe Lys Ala Asn Asp Gly Val Phe Asp Ile Arg

2015 2020 2025

Ser Glu Glu Phe Glu Asp Tyr Met Glu Asp Pro Leu Thr Leu Gly

2030 2035 2040

Asp Ser Leu Glu Leu Glu Leu Ile Gly Ser Arg Arg Ile Leu Asn

2045 2050 2055

Glu Ile Lys Ser Thr Asp Phe Glu Arg Ile Gly Pro Glu Trp Glu

2060 2065 2070

Pro Val Pro Leu Thr Ile Arg Lys Gly Ala Leu Phe Glu Gly Arg

2075 2080 2085

Asn Phe Val Gln Asn Ile Ser Val Lys Leu Glu Thr Lys Asp Met

2090 2095 2100

Arg Val Phe Leu Ala Glu Leu Glu Gly Cys Gly Lys Ile Gly Asp

2105 2110 2115

Val Leu Gly Ser Leu Leu Leu His Arg Phe Arg Thr Gly Glu His

2120 2125 2130

Leu Met Glu Ser Glu Ile Ser Thr Val Leu Gln Glu Leu Cys Met

2135 2140 2145

Asp Arg Ser Val Met Leu Thr Pro Leu Ser Phe Val Pro Asp Trp

2150 2155 2160

Phe Thr Phe Arg Asp Cys Arg Leu Cys Phe Ser Lys Ser Lys Asn

2165 2170 2175

Thr Val Met Tyr Glu Thr Thr Gly Gly Arg Phe Arg Leu Lys Gly

2180 2185 2190

Lys Ser Cys Asp Asp Trp Leu Ala Glu Arg Val Ala Glu Glu Ile

2195 2200 2205

Asp

<210> 6

<211> 6630

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Белок L мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита;

вирусы с амбисмысловой нитью оцрнк; arenaviridae; аренавирус;

аренавирусы старого света

<400> 6

atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgag 60

aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt

120

gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc

180

atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt

240

ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt

300

cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc

360

aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata

420

gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc

480

agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag

540

tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg

600

gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg

660

tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc

720

ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag

780

gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat

840

gatgacatat taatgttgag caaagaggca gttgaatcct gccccttaat gaggttcatt

900

acagcagaga cccatgggca tgagagagga agcgatgcta acactgagta tgaaaggcta

960

ctctctatgt tgaacaaggt gaaaagttta aaattattaa acactagaag gagacagctg

1020

ctgaacttag atgtcttatg tctttcttca cttattaagc agtcaatttc caaagggttg

1080

gaaaatgata aacattgggt tggttgctgc tacagtagtg tgaatgatag gcttgtgagc

1140

cttcaaagta ccaaagaaga attcatgaga cttttgaaga acagaagaaa atcaagagtg

1200

cacaaaaagg catctcttga tgagcttttt agggtatcca taaatgagtt catagcaaaa

1260

atccagaaat gcctatcaac agtgggactt agttttgagc attacggact atcagaatgc

1320

ctcgtgcaag aatgccatat accatttgct gaatttgaga actttatgag agccgggact

1380

catcctgtaa tgcattacac aaaatttgaa gattacactt tccagcctaa catagagcaa

1440

ttgaggggtt tacagagttt gagaaaactg tcatctgttt gtttggctct aacaaacagc

1500

atgaaaacaa gctcagttgc aaggttgaga cagaaccaac tggggtctgt gagatatcaa

1560

gtggtggagt gcaaagaggt gttttgccag ataataaaac tggattccga agagtatcat

1620

ctactatatc agaaaactgg agaatcatcg aggtgttatt ccatacaagg tccggatggt

1680

cacttgattt ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag

1740

gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa

1800

gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac

1860

ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc

1920

tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc

1980

gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa

2040

aaggtgttat tgagtgcaaa attcaagttt atgttgaatg tgtcatacct gtgtcatttg

2100

atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt

2160

gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag

2220

gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat

2280

tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc

2340

accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga

2400

tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat

2460

ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt

2520

acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag

2580

gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttccagga aaacagaagt agacaaattg

2640

gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt

2700

ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa

2760

gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg

2820

tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta

2880

gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt

2940

gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt

3000

ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca

3060

tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac

3120

atgcagaggc agagcttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga

3180

attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc

3240

atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact

3300

tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg

3360

ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa

3420

gattattttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgataaagag

3480

tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc

3540

atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gcttctccaa

3600

aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggaa aagatcatgt tagcaccttg

3660

ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg

3720

aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag

3780

agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt

3840

gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg

3900

tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt

3960

gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa

4020

gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc

4080

agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg

4140

ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt

4200

aaagaaccgc atcaactttg tgagacaata gatacgattg ctgatcaagc tatagcaaat

4260

ggagttccag tttttttagt aaactgtatc cagaggagga cactggatct cttgaaatat

4320

gctaatttcc ctttagatcc attcttgtta aacactcaca ctgatgtaaa ggattggtta

4380

gatggttcta gaggttatag aatccaaaga ctcattgaag aattgtgtcc cagtgaaaca

4440

aagatcatga gaaaacttgt aagaagacta catcacaaac tcaagaacgg tgaatgtaac

4500

gaggaatttt ttctagacct cttcaacagg gaaaaggaag aggccatcct tcaattggga

4560

gagattcttg gtcttgagga tgatcttaat gagttggcaa gcatcaattg gttgaatctg

4620

aatgaaatgt tcccattgag gatggttctg agacaaaaag tggtttaccc atcagtaatg

4680

acctttcaag aggaaaagat cccctcattg attaaaacac tccaaaataa gctttgtagt

4740

aagttcacaa gaggtgcaca gaagctgttg tcagaggcaa tcaacaaatc agcttttcag

4800

agttgtgtct catccggctt tataggtctc tgtaagactt taggaagtag gtgtgtgaga

4860

aataaaaaca gggaaaatat gtatatcaga aaggtgcttg aagatctgac catggatgaa

4920

catgtcacaa gggttcacaa acaagatggt gtgatgttgt acatttgcga caagcagaga

4980

cacccagagg ctcaccgtga ccacatcaac cttttgaggc cccttctctg ggactacatt

5040

tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa

5100

ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga

5160

aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct

5220

gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtctgatgtg

5280

agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt

5340

gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa

5400

cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta

5460

gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat

5520

ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg

5580

ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa

5640

tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg

5700

cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg

5760

ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat

5820

tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac

5880

aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa

5940

ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc attccttcaa aggtgaggtt

6000

gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg

6060

aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg

6120

acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc

6180

aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg

6240

aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaata tctctgtgaa attggagaca

6300

aaggacatga gggtctttct ggcagagctc gagggctgtg gaaaaattgg tgatgtcctc

6360

ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt

6420

acagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg

6480

ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcaagtcaaa gaacactgta

6540

atgtatgaga caactggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg

6600

gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630

<210> 7

<211> 2209

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Белок L вируса лимфоцитарного хориоменингита дикого типа;

вирусы с амбисмысловой нитью оцрнк; arenaviridae; аренавирус;

аренавирусы старого света

<400> 7

Met Asp Glu Thr Ile Ala Asp Leu Arg Glu Leu Cys Leu Asn Tyr Ile

1 5 10 15

Glu Gln Asp Glu Arg Leu Ser Arg Gln Lys Leu Asn Phe Leu Gly Gln

20 25 30

Arg Glu Pro Arg Met Val Leu Ile Glu Gly Leu Lys Leu Leu Ser Arg

35 40 45

Cys Ile Glu Ile Asp Ser Ala Asp Lys Ser Gly Cys Ile His Asn His

50 55 60

Asp Asp Lys Ser Val Glu Thr Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ile Val Cys

65 70 75 80

Pro Gly Leu Pro Leu Ile Ile Pro Asp Gly Tyr Lys Leu Ile Asp Asn

85 90 95

Ser Leu Ile Leu Leu Glu Cys Phe Val Arg Ser Thr Pro Ala Ser Phe

100 105 110

Glu Lys Lys Phe Ile Glu Asp Thr Asn Lys Leu Ala Cys Ile Lys Glu

115 120 125

Asp Leu Ala Val Ala Gly Ile Thr Leu Val Pro Ile Val Asp Gly Arg

130 135 140

Cys Asp Tyr Asp Asn Ser Phe Met Pro Glu Trp Val Asn Phe Lys Phe

145 150 155 160

Arg Asp Leu Leu Phe Lys Leu Leu Glu Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Lys

165 170 175

Val Phe Glu Glu Ser Glu Tyr Phe Arg Leu Cys Glu Ser Leu Lys Thr

180 185 190

Thr Val Asp Lys Arg Ser Gly Met Asp Ser Met Lys Ile Leu Lys Asp

195 200 205

Ala Arg Ser Phe His Asn Asp Glu Ile Met Lys Met Cys His Asp Gly

210 215 220

Val Asn Pro Asn Met Ser Cys Asp Asp Val Val Phe Gly Ile Asn Ser

225 230 235 240

Phe Phe Gly Arg Phe Arg Arg Asp Leu Leu Asn Gly Lys Leu Lys Arg

245 250 255

Asn Phe Gln Lys Val Ser Pro Gly Gly Leu Ile Lys Glu Phe Ser Glu

260 265 270

Leu Tyr Glu Thr Leu Thr Asp Asn Asp Asp Ile Leu Met Leu Ser Lys

275 280 285

Glu Ala Val Glu Ser Cys Pro Leu Met Arg Phe Ile Thr Ala Glu Thr

290 295 300

His Gly His Glu Arg Gly Ser Asp Ala Asn Thr Glu Tyr Glu Arg Leu

305 310 315 320

Leu Ser Met Leu Asn Lys Val Lys Ser Leu Lys Leu Leu Asn Thr Arg

325 330 335

Arg Arg Gln Leu Leu Asn Leu Asp Val Leu Cys Leu Ser Ser Leu Ile

340 345 350

Lys Gln Ser Ile Ser Lys Gly Leu Glu Asn Asp Lys His Trp Val Gly

355 360 365

Cys Cys Tyr Ser Ser Val Asn Asp Arg Leu Val Ser Leu Gln Ser Thr

370 375 380

Lys Glu Glu Phe Met Arg Leu Leu Lys Asn Arg Arg Lys Ser Arg Val

385 390 395 400

His Lys Lys Ala Ser Leu Asp Glu Leu Phe Arg Val Ser Ile Asn Glu

405 410 415

Phe Ile Ala Lys Ile Gln Lys Cys Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Phe

420 425 430

Glu His Tyr Gly Leu Ser Glu Cys Leu Val Gln Glu Cys His Ile Pro

435 440 445

Phe Ala Glu Phe Glu Asn Phe Met Arg Ala Gly Thr His Pro Val Met

450 455 460

His Tyr Thr Lys Phe Glu Asp Tyr Thr Phe Gln Pro Asn Ile Glu Gln

465 470 475 480

Leu Arg Gly Leu Gln Ser Leu Arg Lys Leu Ser Ser Val Cys Leu Ala

485 490 495

Leu Thr Asn Ser Met Lys Thr Ser Ser Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn

500 505 510

Gln Leu Gly Ser Val Arg Tyr Gln Val Val Glu Cys Lys Glu Val Phe

515 520 525

Cys Gln Ile Ile Lys Leu Asp Ser Glu Glu Tyr His Leu Leu Tyr Gln

530 535 540

Lys Thr Gly Glu Ser Ser Arg Cys Tyr Ser Ile Gln Gly Pro Asp Gly

545 550 555 560

His Leu Ile Ser Phe Tyr Ala Asp Pro Lys Arg Phe Phe Leu Pro Ile

565 570 575

Phe Ser Asp Glu Val Leu His Asn Met Ile Asp Thr Met Ile Ser Trp

580 585 590

Ile Arg Ser Cys Pro Asp Leu Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ile Glu Thr

595 600 605

Ala Leu Arg Thr Leu Ile Leu Leu Met Leu Thr Asn Pro Thr Lys Arg

610 615 620

Asn Gln Lys Gln Val Gln Asn Ile Arg Tyr Leu Val Met Ala Ile Val

625 630 635 640

Ser Asp Phe Ser Ser Thr Ser Leu Met Asp Lys Leu Lys Glu Asp Leu

645 650 655

Ile Thr Pro Ala Glu Lys Val Val Tyr Arg Leu Leu Arg Phe Leu Ile

660 665 670

Arg Thr Ile Phe Gly Thr Gly Glu Lys Val Leu Leu Ser Ala Lys Phe

675 680 685

Lys Phe Met Leu Asn Val Ser Tyr Leu Cys His Leu Ile Thr Lys Glu

690 695 700

Thr Pro Asp Arg Leu Thr Asp Gln Ile Lys Cys Phe Glu Lys Phe Phe

705 710 715 720

Glu Pro Lys Ser Glu Phe Gly Phe Phe Val Asn Pro Lys Glu Thr Ile

725 730 735

Thr Pro Glu Glu Glu Cys Val Phe Tyr Glu Gln Met Lys Lys Phe Thr

740 745 750

Gly Lys Asp Ile Asp Cys Gln His Ser Thr Pro Gly Val Asn Leu Glu

755 760 765

Ile Phe Ser Met Met Val Ser Ser Phe Asn Asn Gly Thr Leu Ile Leu

770 775 780

Lys Gly Glu Lys Arg Leu Asn Asn Leu Asp Pro Met Thr Asn Ser Gly

785 790 795 800

Cys Ala Thr Ala Leu Asp Leu Ala Ser Asn Lys Ser Val Val Val Asn

805 810 815

Lys His Leu Asn Gly Glu Arg Leu Leu Glu Tyr Asp Phe Asn Lys Leu

820 825 830

Leu Val Ser Ala Val Ser Gln Ile Thr Glu Gly Phe Met Arg Lys Gln

835 840 845

Lys Tyr Lys Leu Arg His Ser Asp Tyr Glu Tyr Lys Val Ser Lys Leu

850 855 860

Val Ser Arg Leu Val Ile Gly Ser Arg Lys Thr Glu Val Asp Lys Leu

865 870 875 880

Glu Asp Asp Pro Val Asp Val Cys Phe Glu Gly Glu Glu Glu Thr Ser

885 890 895

Phe Phe Arg Ser Leu Glu Asp Lys Val Ser Ser Thr Ile Thr Arg Tyr

900 905 910

Asn Arg Gly Thr Arg Leu Asn Glu Gly Gln Gly Glu Gly Glu Phe Lys

915 920 925

Asn Thr Lys Gly Leu His His Leu Gln Ile Ile Leu Ser Gly Lys Arg

930 935 940

Ala Tyr Leu Arg Lys Val Ile Leu Ser Glu Ile Ser Phe His Leu Val

945 950 955 960

Glu Asp Phe Asp Pro Ser Cys Leu Thr Asn Asp Asp Met Arg Phe Ile

965 970 975

Cys Glu Ala Val Glu Gly Ser Thr Glu Leu Ser Pro Leu Tyr Phe Thr

980 985 990

Ser Ala Val Lys Glu Gln Cys Gly Leu Asp Glu Met Ala Arg Asn Leu

995 1000 1005

Cys Arg Lys Phe Phe Ser Glu Gly Asp Trp Phe Ser Cys Met Lys

1010 1015 1020

Met Ile Leu Leu Gln Met Asn Ala Asn Ala Tyr Ser Gly Lys Tyr

1025 1030 1035

Arg His Met Gln Arg Gln Ser Leu Asn Phe Lys Phe Asp Trp Asp

1040 1045 1050

Lys Leu Glu Glu Asp Val Arg Ile Ser Glu Arg Glu Ser Asn Ser

1055 1060 1065

Glu Ser Leu Ser Lys Ala Leu Ser Leu Thr Lys Cys Met Ser Ala

1070 1075 1080

Ala Leu Lys Asn Leu Cys Phe Tyr Ser Glu Glu Ser Pro Thr Ser

1085 1090 1095

Tyr Thr Ser Val Gly Pro Asp Ser Gly Arg Leu Lys Phe Ala Leu

1100 1105 1110

Ser Tyr Lys Glu Gln Val Gly Gly Asn Arg Glu Leu Tyr Ile Gly

1115 1120 1125

Asp Leu Arg Thr Lys Met Phe Thr Arg Leu Val Glu Asp Tyr Phe

1130 1135 1140

Glu Ser Phe Ser Ser Phe Phe Ser Gly Ser Cys Leu Asn Asn Asp

1145 1150 1155

Lys Glu Phe Glu Asn Ala Ile Leu Ser Met Thr Ile Asn Val Arg

1160 1165 1170

Glu Gly Leu Leu Asn Tyr Ser Met Asp His Ser Lys Trp Gly Pro

1175 1180 1185

Met Met Cys Pro Phe Leu Phe Leu Met Leu Leu Gln Asn Leu Lys

1190 1195 1200

Leu Gly Asp Asp Gln Tyr Val Arg Ser Gly Lys Asp His Val Ser

1205 1210 1215

Thr Leu Leu Thr Trp His Met His Lys Leu Val Glu Val Pro Phe

1220 1225 1230

Pro Val Val Asn Ala Met Met Lys Ser Tyr Val Lys Ser Lys Leu

1235 1240 1245

Lys Leu Leu Lys Gly Ser Gly Thr Thr Val Thr Glu Arg Ile Phe

1250 1255 1260

Arg Glu Tyr Phe Glu Met Gly Val Val Pro Ser His Ile Ser Ser

1265 1270 1275

Leu Ile Asp Met Gly Gln Gly Ile Leu His Asn Ala Ser Asp Phe

1280 1285 1290

Tyr Gly Leu Ile Ser Glu Arg Phe Ile Asn Tyr Cys Ile Gly Val

1295 1300 1305

Ile Phe Gly Glu Arg Pro Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Asp Asp Gln

1310 1315 1320

Ile Thr Leu Phe Asp Lys Arg Leu Ser Asp Leu Val Asp Ser Asp

1325 1330 1335

Pro Glu Glu Val Leu Val Leu Leu Glu Phe His Ser His Leu Ser

1340 1345 1350

Gly Leu Leu Asn Lys Phe Ile Ser Pro Lys Ser Val Val Gly Arg

1355 1360 1365

Phe Ala Ala Glu Phe Lys Ser Arg Phe Tyr Val Trp Gly Glu Glu

1370 1375 1380

Val Pro Leu Leu Thr Lys Phe Val Ser Ala Ala Leu His Asn Val

1385 1390 1395

Lys Cys Lys Glu Pro His Gln Leu Cys Glu Thr Ile Asp Thr Ile

1400 1405 1410

Ala Asp Gln Ala Ile Ala Asn Gly Val Pro Val Phe Leu Val Asn

1415 1420 1425

Cys Ile Gln Arg Arg Thr Leu Asp Leu Leu Lys Tyr Ala Asn Phe

1430 1435 1440

Pro Leu Asp Pro Phe Leu Leu Asn Thr His Thr Asp Val Lys Asp

1445 1450 1455

Trp Leu Asp Gly Ser Arg Gly Tyr Arg Ile Gln Arg Leu Ile Glu

1460 1465 1470

Glu Leu Cys Pro Ser Glu Thr Lys Ile Met Arg Lys Leu Val Arg

1475 1480 1485

Arg Leu His His Lys Leu Lys Asn Gly Glu Cys Asn Glu Glu Phe

1490 1495 1500

Phe Leu Asp Leu Phe Asn Arg Glu Lys Lys Glu Ala Ile Leu Gln

1505 1510 1515

Leu Gly Glu Ile Leu Gly Leu Glu Asp Asp Leu Asn Glu Leu Ala

1520 1525 1530

Ser Ile Asn Trp Leu Asn Leu Asn Glu Met Phe Pro Leu Arg Met

1535 1540 1545

Val Leu Arg Gln Lys Val Val Tyr Pro Ser Val Met Thr Phe Gln

1550 1555 1560

Glu Glu Lys Ile Pro Ser Leu Ile Lys Thr Leu Gln Asn Lys Leu

1565 1570 1575

Cys Ser Lys Phe Thr Arg Gly Ala Gln Lys Leu Leu Ser Glu Ala

1580 1585 1590

Ile Asn Lys Ser Ala Phe Gln Ser Cys Val Ser Ser Gly Phe Ile

1595 1600 1605

Gly Leu Cys Lys Thr Leu Gly Ser Arg Cys Val Arg Asn Lys Asn

1610 1615 1620

Arg Glu Asn Met Tyr Ile Arg Lys Val Leu Glu Asp Leu Thr Met

1625 1630 1635

Asp Glu His Val Thr Arg Val His Lys Gln Asp Gly Val Met Leu

1640 1645 1650

Tyr Ile Cys Asp Lys Gln Arg His Pro Glu Ala His Arg Asp His

1655 1660 1665

Ile Asn Leu Leu Arg Pro Leu Leu Trp Asp Tyr Ile Cys Ile Ser

1670 1675 1680

Leu Ser Asn Ser Phe Glu Leu Gly Val Trp Val Leu Ala Glu Pro

1685 1690 1695

Val Lys Gly Lys Asn Glu Ser Asn Ser Ala Val Arg His Leu Asn

1700 1705 1710

Pro Cys Asp Tyr Val Ala Arg Lys Pro Glu Ser Ser Arg Leu Leu

1715 1720 1725

Glu Asp Lys Val Ser Leu Asn His Val Ile Gln Ser Val Arg Arg

1730 1735 1740

Leu Tyr Pro Lys Ile Phe Glu Asp Gln Leu Leu Pro Phe Met Phe

1745 1750 1755

Asp Val Ser Ser Lys Asn Met Arg Trp Ser Pro Arg Ile Lys Phe

1760 1765 1770

Leu Asp Leu Cys Val Leu Ile Asp Ile Asn Ser Glu Ser Leu Ser

1775 1780 1785

Leu Ile Ser His Val Val Lys Trp Lys Arg Asp Glu His Tyr Thr

1790 1795 1800

Val Leu Phe Ser Asp Leu Val Asn Ser His Gln Arg Ser Asp Ser

1805 1810 1815

Ser Leu Val Asp Glu Phe Val Val Ser Thr Arg Asp Val Cys Lys

1820 1825 1830

Asn Phe Leu Lys Gln Val Tyr Phe Glu Ser Phe Val Arg Glu Phe

1835 1840 1845

Val Ala Thr Ala Arg Thr Leu Gly Asn Phe Ser Trp Phe Pro His

1850 1855 1860

Lys Asp Met Met Pro Ser Glu Asp Gly Ala Glu Ala Leu Gly Pro

1865 1870 1875

Phe Gln Ser Phe Ile Leu Lys Val Val Asn Lys Lys Ile Glu Arg

1880 1885 1890

Pro Met Phe Arg Asn Asp Leu Gln Phe Gly Phe Gly Trp Phe Ser

1895 1900 1905

Tyr Arg Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Ala Met Leu Ile Lys

1910 1915 1920

Gln Gly Leu Thr Asp Pro Lys Ala Phe Lys Ser Leu Arg Asp Leu

1925 1930 1935

Trp Asp Tyr Met Leu Ser Ser Thr Glu Gly Ile Leu Glu Phe Ser

1940 1945 1950

Ile Thr Val Asp Phe Thr His Asn Gln Asn Asn Thr Asp Cys Leu

1955 1960 1965

Arg Lys Phe Ser Leu Ile Phe Val Val Lys Cys Gln Leu Gln Ser

1970 1975 1980

Pro Gly Val Ala Asp Tyr Leu Ser Cys Ser His Phe Phe Lys Gly

1985 1990 1995

Glu Val Asp Arg Arg Leu Leu Asp Glu Cys Leu Asn Leu Leu Arg

2000 2005 2010

Thr Asp Pro Ile Phe Lys Ala Asn Asp Gly Val Phe Asp Ile Arg

2015 2020 2025

Ser Glu Glu Phe Glu Asp Tyr Met Glu Asp Pro Leu Thr Leu Gly

2030 2035 2040

Asp Ser Leu Glu Leu Glu Leu Ile Gly Ser Arg Arg Ile Leu Asn

2045 2050 2055

Glu Ile Lys Ser Thr Asp Phe Glu Arg Ile Gly Pro Glu Trp Glu

2060 2065 2070

Pro Val Pro Leu Thr Ile Arg Lys Gly Ala Leu Phe Glu Gly Arg

2075 2080 2085

Asn Phe Val Gln Asn Ile Ser Val Lys Leu Glu Thr Lys Asp Met

2090 2095 2100

Arg Val Phe Leu Ala Glu Leu Glu Gly Cys Gly Lys Ile Gly Asp

2105 2110 2115

Val Leu Gly Ser Leu Leu Leu His Arg Phe Arg Thr Gly Glu His

2120 2125 2130

Leu Met Glu Ser Glu Ile Ser Thr Val Leu Gln Glu Leu Cys Met

2135 2140 2145

Asp Arg Ser Val Met Leu Thr Pro Leu Ser Phe Val Pro Asp Trp

2150 2155 2160

Phe Thr Phe Arg Asp Cys Arg Leu Cys Phe Ser Arg Ser Lys Asn

2165 2170 2175

Thr Val Met Tyr Glu Thr Thr Gly Gly Arg Phe Arg Leu Lys Gly

2180 2185 2190

Lys Ser Cys Asp Asp Trp Leu Ala Glu Arg Val Ala Glu Glu Ile

2195 2200 2205

Asp

<210> 8

<211> 6630

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Белок вируса лимфоцитарного хориоменингита дикого типа;

вирусы с амбисмысловой нитью оцрнк; arenaviridae; аренавирус;

аренавирусы старого света

<400> 8

atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgag 60

aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt

120

gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc

180

atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt

240

ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt

300

cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc

360

aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata

420

gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc

480

agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag

540

tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg

600

gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg

660

tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc

720

ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag

780

gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat

840

gatgacatat taatgttgag caaagaggca gttgaatcct gccccttaat gaggttcatt

900

acagcagaga cccatgggca tgagagagga agcgatgcta acactgagta tgaaaggcta

960

ctctctatgt tgaacaaggt gaaaagttta aaattattaa acactagaag gagacagctg

1020

ctgaacttag atgtcttatg tctttcttca cttattaagc agtcaatttc caaagggttg

1080

gaaaatgata aacattgggt tggttgttgc tacagtagtg tgaatgatag gcttgtgagc

1140

cttcaaagta ccaaagaaga attcatgaga cttttgaaga acagaagaaa atcaagagtg

1200

cacaaaaagg catctcttga tgagcttttt agggtatcca taaatgagtt catagcaaaa

1260

atccagaaat gcctatcaac agtgggactt agttttgagc attacggact atcagaatgc

1320

ctcgtgcaag aatgccatat accatttgct gaatttgaga actttatgag agccgggact

1380

catcctgtaa tgcattacac aaaatttgaa gattacactt tccagcctaa catagagcaa

1440

ttgaggggtt tacagagttt gagaaaactg tcatctgttt gtttggctct aacaaacagc

1500

atgaaaacaa gctcagttgc aaggttgaga cagaaccaac tggggtctgt gagatatcaa

1560

gtggtggagt gcaaagaggt gttttgccag ataataaaac tggattccga agagtatcat

1620

ctactatatc agaaaactgg agaatcatcg aggtgttatt ccatacaagg tccggatggt

1680

cacttgattt ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag

1740

gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa

1800

gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac

1860

ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc

1920

tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc

1980

gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa

2040

aaggtgttat tgagtgcaaa attcaagttt atgttgaatg tgtcatacct gtgtcatttg

2100

atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt

2160

gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag

2220

gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat

2280

tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc

2340

accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga

2400

tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat

2460

ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt

2520

acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag

2580

gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttccagga aaacagaagt agacaaattg

2640

gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt

2700

ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa

2760

gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg

2820

tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta

2880

gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt

2940

gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt

3000

ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca

3060

tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac

3120

atgcagaggc agagcttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga

3180

attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc

3240

atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact

3300

tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg

3360

ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa

3420

gattattttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgacaaagag

3480

tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc

3540

atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gcttctccaa

3600

aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggaa aagatcatgt tagcaccttg

3660

ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg

3720

aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag

3780

agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt

3840

gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg

3900

tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt

3960

gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa

4020

gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc

4080

agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg

4140

ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt

4200

aaagaaccgc atcaactttg tgagacaata gatacgattg ctgatcaagc tatagcaaat

4260

ggagttccag tttttttagt aaactgtatc cagaggagga cactggatct cttgaaatat

4320

gctaatttcc ctttagatcc attcttgtta aacactcaca ctgatgtaaa ggattggtta

4380

gatggttcta gaggttatag aatccaaaga ctcattgaag aattgtgtcc cagtgaaaca

4440

aagatcatga gaaaacttgt aagaagacta catcacaaac tcaagaacgg tgaatgtaac

4500

gaggaatttt ttctagacct cttcaacagg gaaaagaaag aggccatcct tcaattggga

4560

gagattcttg gtcttgagga tgatcttaat gagttggcaa gcatcaattg gttgaatctg

4620

aatgaaatgt tcccattgag gatggttctg agacaaaaag tggtttaccc atcagtaatg

4680

acctttcaag aggaaaagat cccctcattg attaaaacac tccaaaataa gctttgtagt

4740

aagttcacaa gaggtgcaca gaagctgttg tcagaggcaa tcaacaaatc agcttttcag

4800

agttgtgtct catccggctt tataggtctc tgtaagactt taggaagtag gtgtgtgaga

4860

aataaaaaca gggaaaatat gtatatcaga aaggtgcttg aagatctgac catggatgaa

4920

catgtcacaa gggttcacaa acaagatggt gtgatgttgt acatttgcga caagcagaga

4980

cacccagagg ctcaccgtga ccacatcaac cttttgaggc cccttctctg ggactacatt

5040

tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa

5100

ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga

5160

aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct

5220

gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtctgatgtg

5280

agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt

5340

gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa

5400

cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta

5460

gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat

5520

ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg

5580

ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa

5640

tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg

5700

cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg

5760

ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat

5820

tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac

5880

aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa

5940

ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc atttcttcaa aggtgaggtt

6000

gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg

6060

aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg

6120

acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc

6180

aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg

6240

aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaata tctctgtgaa attggagaca

6300

aaggacatga gggtctttct ggcagagctc gagggctgtg gaaaaattgg tgatgtcctc

6360

ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt

6420

acagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg

6480

ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcaggtcaaa gaacactgta

6540

atgtatgaga caactggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg

6600

gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630

<210> 9

<211> 1497

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (штамм WE)

<400> 9

atgggtcaga ttgtgacaat gtttgaggct ttgcctcaca tcattgatga ggtcatcaac 60

attgtcatta ttgtgctcat tataatcacg agcatcaaag ctgtgtacaa tttcgccacc

120

tgtgggatat tagcactggt cagcttcctt tttttggctg gtaggtcctg tggcatgtac

180

ggccttaatg gtcccgacat ctataaaggg gtttaccagt tcaaatcagt ggagtttgat

240

atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac

300

atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac

360

aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt

420

atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt

480

gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct

540

ataagccagt gtaggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga

600

ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc

660

agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga

720

tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc

780

actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat

840

ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg

900

aatacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga

960

ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg

1020

catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat

1080

ctaagagatc taatgggggt accatactgt aattactcaa agttctggta tctggaacat

1140

gctaagactg gtgagactag tgtacccaag tgctggcttg tcactaatgg ctcctacttg

1200

aatgagaccc actttagtga tcaaatcgaa caagaagcag ataacatgat cacagagatg

1260

ttgaggaagg actacataaa aagacaaggg agtactcctt tagccttaat ggatcttttg

1320

atgttttcaa catcagcata tctaatcagc atctttctgc atcttgtgaa gataccaaca

1380

catagacaca taaagggcgg ttcatgtcca aagccacacc gcttgaccaa caaggggatc

1440

tgtagttgtg gtgcattcaa ggtgcctggt gtaaaaacta tctggaaaag acgctga 1497

<210> 10

<211> 498

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (штамм WE)

<400> 10

Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp

1 5 10 15

Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile

20 25 30

Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser

35 40 45

Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly

50 55 60

Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp

65 70 75 80

Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn

85 90 95

Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe

100 105 110

Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala

115 120 125

Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser

130 135 140

Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys

145 150 155 160

Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp

165 170 175

Pro Gln Ser Ala Ile Ser Gln Cys Arg Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu

180 185 190

Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp

195 200 205

Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser

210 215 220

Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg

225 230 235 240

Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys

245 250 255

Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu

260 265 270

Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys

275 280 285

Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val

290 295 300

Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg

305 310 315 320

Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val

325 330 335

Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser

340 345 350

Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro

355 360 365

Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly

370 375 380

Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu

385 390 395 400

Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met

405 410 415

Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr

420 425 430

Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu

435 440 445

Ile Ser Ile Phe Leu His Leu Val Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile

450 455 460

Lys Gly Gly Ser Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Asn Lys Gly Ile

465 470 475 480

Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Ile Trp Lys

485 490 495

Arg Arg

<210> 11

<211> 1677

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (штамм WE)

<400> 11

atgtctttgt ccaaagaagt caaaagcttt cagtggacac aggcgttgag gagggagttg 60

cagagtttta catcagatgt aaaggctgcc gtcatcaagg acgcaaccag tcttctaaat

120

gggttggact tttctgaagt cagcaacgtt cagaggatca tgagaaagga aaggagggat

180

gataaagact tgcagagact caggagtctt aaccagactg tgcattctct tgttgatctg

240

aagtctacat caaagaaaaa tgttctgaaa gtgggaagac ttagtgcaga ggaattgatg

300

acccttgcag ctgatcttga gaagctgaag gccaaaatta tgagaactga gaggcctcaa

360

gcttctggag tctacatggg aaatttgaca gcacaacaac ttgatcaaag atcccaaata

420

ctgcaaatgg ttgggatgag aagacctcag cagggtgcaa gtggtgtagt aagggtttgg

480

gatgtgaagg actcatcact tctgaacaat cagttcggca caatgccaag cctgacaatg

540

gcttgcatgg caaaacagtc acagacccca ctcaatgatg ttgtgcaggc actcacagac

600

cttggcttac tttacacagt caaatacccg aatctcagtg atcttgaaag gctaaaggat

660

aaacacccag ttctgggggt cattactgaa cagcaatcta gtatcaatat ctctggttat

720

aatttcagtc ttggtgcagc tgtgaaagcg ggggcagctc tgctagatgg agggaacatg

780

ctggaatcta tcttgatcaa accgagcaac agtgaggatc tcctaaaagc agtcctcggg

840

gccaagaaga aactcaacat gtttgtctca gatcaagttg gagatagaaa tccctatgaa

900

aacatccttt ataaagtctg tctttcaggt gaaggatggc catacatagc ctgtagaacg

960

tcagttgtgg ggagagcatg ggagaacaca acaattgatc tcacaaatga aaaacttgtt

1020

gccaactcat ctaggccagt gcctggagca gcaggcccac ctcaggtggg cttgagttac

1080

agtcagacaa tgctgttgaa agacttgatg ggagggattg atcccaatgc tcccacatgg

1140

attgacattg agggcaggtt caatgatcca gtggagatag caatattcca accacaaaat

1200

gggcaattca tacattttta cagggaacct acggaccaga agcaattcaa gcaggactca

1260

aagtattcac acggcatgga tcttgctgat ctcttcaatg cacagcctgg gctgacctca

1320

tcagttatag gtgctctccc acaagggatg gttttgagct gtcaaggttc tgatgacatc

1380

agaaagcttc tggactcaca aaatagaagg gacataaaac tcattgatgt tgagatgacc

1440

aaggaggcct caagagaata tgaagataaa gtgtgggaca aatatggctg gctatgcaaa

1500

atgcacactg gggtagtgag agacaaaaag aagaaagaga tcaccccaca ctgtgcactc

1560

atggactgca tcatttttga gagtgcttcc aaggcaagac tccctgatct aaaaaccgtt

1620

cacaacatcc tgccacatga tttaatcttc agaggaccca atgttgtgac actctaa 1677

<210> 12

<211> 558

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (штамм WE)

<400> 12

Met Ser Leu Ser Lys Glu Val Lys Ser Phe Gln Trp Thr Gln Ala Leu

1 5 10 15

Arg Arg Glu Leu Gln Ser Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Val Ile

20 25 30

Lys Asp Ala Thr Ser Leu Leu Asn Gly Leu Asp Phe Ser Glu Val Ser

35 40 45

Asn Val Gln Arg Ile Met Arg Lys Glu Arg Arg Asp Asp Lys Asp Leu

50 55 60

Gln Arg Leu Arg Ser Leu Asn Gln Thr Val His Ser Leu Val Asp Leu

65 70 75 80

Lys Ser Thr Ser Lys Lys Asn Val Leu Lys Val Gly Arg Leu Ser Ala

85 90 95

Glu Glu Leu Met Thr Leu Ala Ala Asp Leu Glu Lys Leu Lys Ala Lys

100 105 110

Ile Met Arg Thr Glu Arg Pro Gln Ala Ser Gly Val Tyr Met Gly Asn

115 120 125

Leu Thr Ala Gln Gln Leu Asp Gln Arg Ser Gln Ile Leu Gln Met Val

130 135 140

Gly Met Arg Arg Pro Gln Gln Gly Ala Ser Gly Val Val Arg Val Trp

145 150 155 160

Asp Val Lys Asp Ser Ser Leu Leu Asn Asn Gln Phe Gly Thr Met Pro

165 170 175

Ser Leu Thr Met Ala Cys Met Ala Lys Gln Ser Gln Thr Pro Leu Asn

180 185 190

Asp Val Val Gln Ala Leu Thr Asp Leu Gly Leu Leu Tyr Thr Val Lys

195 200 205

Tyr Pro Asn Leu Ser Asp Leu Glu Arg Leu Lys Asp Lys His Pro Val

210 215 220

Leu Gly Val Ile Thr Glu Gln Gln Ser Ser Ile Asn Ile Ser Gly Tyr

225 230 235 240

Asn Phe Ser Leu Gly Ala Ala Val Lys Ala Gly Ala Ala Leu Leu Asp

245 250 255

Gly Gly Asn Met Leu Glu Ser Ile Leu Ile Lys Pro Ser Asn Ser Glu

260 265 270

Asp Leu Leu Lys Ala Val Leu Gly Ala Lys Lys Lys Leu Asn Met Phe

275 280 285

Val Ser Asp Gln Val Gly Asp Arg Asn Pro Tyr Glu Asn Ile Leu Tyr

290 295 300

Lys Val Cys Leu Ser Gly Glu Gly Trp Pro Tyr Ile Ala Cys Arg Thr

305 310 315 320

Ser Val Val Gly Arg Ala Trp Glu Asn Thr Thr Ile Asp Leu Thr Asn

325 330 335

Glu Lys Leu Val Ala Asn Ser Ser Arg Pro Val Pro Gly Ala Ala Gly

340 345 350

Pro Pro Gln Val Gly Leu Ser Tyr Ser Gln Thr Met Leu Leu Lys Asp

355 360 365

Leu Met Gly Gly Ile Asp Pro Asn Ala Pro Thr Trp Ile Asp Ile Glu

370 375 380

Gly Arg Phe Asn Asp Pro Val Glu Ile Ala Ile Phe Gln Pro Gln Asn

385 390 395 400

Gly Gln Phe Ile His Phe Tyr Arg Glu Pro Thr Asp Gln Lys Gln Phe

405 410 415

Lys Gln Asp Ser Lys Tyr Ser His Gly Met Asp Leu Ala Asp Leu Phe

420 425 430

Asn Ala Gln Pro Gly Leu Thr Ser Ser Val Ile Gly Ala Leu Pro Gln

435 440 445

Gly Met Val Leu Ser Cys Gln Gly Ser Asp Asp Ile Arg Lys Leu Leu

450 455 460

Asp Ser Gln Asn Arg Arg Asp Ile Lys Leu Ile Asp Val Glu Met Thr

465 470 475 480

Lys Glu Ala Ser Arg Glu Tyr Glu Asp Lys Val Trp Asp Lys Tyr Gly

485 490 495

Trp Leu Cys Lys Met His Thr Gly Val Val Arg Asp Lys Lys Lys Lys

500 505 510

Glu Ile Thr Pro His Cys Ala Leu Met Asp Cys Ile Ile Phe Glu Ser

515 520 525

Ala Ser Lys Ala Arg Leu Pro Asp Leu Lys Thr Val His Asn Ile Leu

530 535 540

Pro His Asp Leu Ile Phe Arg Gly Pro Asn Val Val Thr Leu

545 550 555

<210> 13

<211> 273

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (штамм WE)

<400> 13

atgggccaag gcaagtccaa agaagaaagg gacaccagca atacaggcag agcagagctt 60

ttgccagaca ccacctatct tggtcctcta aattgtaaat catgttggca gaaatttgac

120

agcttggtta gatgccatga ccactatctt tgcagacact gtctgaatct cctgctgtca

180

gtttccgaca gatgtcctct ctgtaagtat ccactgccaa ccaaactgaa ggtgtcaaca

240

gtcccaagct ccccacctcc ctatgaggag tga 273

<210> 14

<211> 90

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (штамм WE)

<400> 14

Met Gly Gln Gly Lys Ser Lys Glu Glu Arg Asp Thr Ser Asn Thr Gly

1 5 10 15

Arg Ala Glu Leu Leu Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Gly Pro Leu Asn Cys

20 25 30

Lys Ser Cys Trp Gln Lys Phe Asp Ser Leu Val Arg Cys His Asp His

35 40 45

Tyr Leu Cys Arg His Cys Leu Asn Leu Leu Leu Ser Val Ser Asp Arg

50 55 60

Cys Pro Leu Cys Lys Tyr Pro Leu Pro Thr Lys Leu Lys Val Ser Thr

65 70 75 80

Val Pro Ser Ser Pro Pro Pro Tyr Glu Glu

85 90

<210> 15

<211> 6630

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (штамм WE)

<400> 15

atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgag 60

aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt

120

gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc

180

atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt

240

ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt

300

cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc

360

aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata

420

gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc

480

agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag

540

tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg

600

gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg

660

tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc

720

ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag

780

gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat

840

gatgacatat taatgttgag caaagaggca gttgaatcct gccccttaat gaggttcatt

900

acagcagaga cccatgggca tgagagagga agcgatgcta acactgagta tgaaaggcta

960

ctctctatgt tgaacaaggt gaaaagttta aaattattaa acactagaag gagacagctg

1020

ctgaacttag atgtcttatg tctttcttca cttattaagc agtcaatttc caaagggttg

1080

gaaaatgata aacattgggt tggttgttgc tacagtagtg tgaatgatag gcttgtgagc

1140

cttcaaagta ccaaagaaga attcatgaga cttttgaaga acagaagaaa atcaagagtg

1200

cacaaaaagg catctcttga tgagcttttt agggtatcca taaatgagtt catagcaaaa

1260

atccagaaat gcctatcaac agtgggactt agttttgagc attacggact atcagaatgc

1320

ctcgtgcaag aatgccatat accatttgct gaatttgaga actttatgag agccgggact

1380

catcctgtaa tgcattacac aaaatttgaa gattacactt tccagcctaa catagagcaa

1440

ttgaggggtt tacagagttt gagaaaactg tcatctgttt gtttggctct aacaaacagc

1500

atgaaaacaa gctcagttgc aaggttgaga cagaaccaac tggggtctgt gagatatcaa

1560

gtggtggagt gcaaagaggt gttttgccag ataataaaac tggattccga agagtatcat

1620

ctactatatc agaaaactgg agaatcatcg aggtgttatt ccatacaagg tccggatggt

1680

cacttgattt ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag

1740

gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa

1800

gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac

1860

ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc

1920

tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc

1980

gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa

2040

aaggtgttat tgagtgcaaa attcaagttt atgttgaatg tgtcatacct gtgtcatttg

2100

atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt

2160

gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag

2220

gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat

2280

tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc

2340

accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga

2400

tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat

2460

ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt

2520

acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag

2580

gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttccagga aaacagaagt agacaaattg

2640

gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt

2700

ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa

2760

gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg

2820

tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta

2880

gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt

2940

gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt

3000

ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca

3060

tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac

3120

atgcagaggc agagcttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga

3180

attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc

3240

atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact

3300

tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg

3360

ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa

3420

gattattttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgacaaagag

3480

tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc

3540

atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gcttctccaa

3600

aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggaa aagatcatgt tagcaccttg

3660

ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg

3720

aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag

3780

agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt

3840

gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg

3900

tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt

3960

gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa

4020

gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc

4080

agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg

4140

ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt

4200

aaagaaccgc atcaactttg tgagacaata gatacgattg ctgatcaagc tatagcaaat

4260

ggagttccag tttttttagt aaactgtatc cagaggagga cactggatct cttgaaatat

4320

gctaatttcc ctttagatcc attcttgtta aacactcaca ctgatgtaaa ggattggtta

4380

gatggttcta gaggttatag aatccaaaga ctcattgaag aattgtgtcc cagtgaaaca

4440

aagatcatga gaaaacttgt aagaagacta catcacaaac tcaagaacgg tgaatgtaac

4500

gaggaatttt ttctagacct cttcaacagg gaaaagaaag aggccatcct tcaattggga

4560

gagattcttg gtcttgagga tgatcttaat gagttggcaa gcatcaattg gttgaatctg

4620

aatgaaatgt tcccattgag gatggttctg agacaaaaag tggtttaccc atcagtaatg

4680

acctttcaag aggaaaagat cccctcattg attaaaacac tccaaaataa gctttgtagt

4740

aagttcacaa gaggtgcaca gaagctgttg tcagaggcaa tcaacaaatc agcttttcag

4800

agttgtgtct catccggctt tataggtctc tgtaagactt taggaagtag gtgtgtgaga

4860

aataaaaaca gggaaaatat gtatatcaga aaggtgcttg aagatctgac catggatgaa

4920

catgtcacaa gggttcacaa acaagatggt gtgatgttgt acatttgcga caagcagaga

4980

cacccagagg ctcaccgtga ccacatcaac cttttgaggc cccttctctg ggactacatt

5040

tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa

5100

ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga

5160

aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct

5220

gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtctgatgtg

5280

agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt

5340

gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa

5400

cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta

5460

gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat

5520

ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg

5580

ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa

5640

tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg

5700

cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg

5760

ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat

5820

tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac

5880

aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa

5940

ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc atttcttcaa aggtgaggtt

6000

gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg

6060

aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg

6120

acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc

6180

aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg

6240

aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaata tctctgtgaa attggagaca

6300

aaggacatga gggtctttct ggcagagctc gagggctgtg gaaaaattgg tgatgtcctc

6360

ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt

6420

acagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg

6480

ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcaggtcaaa gaacactgta

6540

atgtatgaga caactggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg

6600

gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630

<210> 16

<211> 2209

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (штамм WE)

<400> 16

Met Asp Glu Thr Ile Ala Asp Leu Arg Glu Leu Cys Leu Asn Tyr Ile

1 5 10 15

Glu Gln Asp Glu Arg Leu Ser Arg Gln Lys Leu Asn Phe Leu Gly Gln

20 25 30

Arg Glu Pro Arg Met Val Leu Ile Glu Gly Leu Lys Leu Leu Ser Arg

35 40 45

Cys Ile Glu Ile Asp Ser Ala Asp Lys Ser Gly Cys Ile His Asn His

50 55 60

Asp Asp Lys Ser Val Glu Thr Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ile Val Cys

65 70 75 80

Pro Gly Leu Pro Leu Ile Ile Pro Asp Gly Tyr Lys Leu Ile Asp Asn

85 90 95

Ser Leu Ile Leu Leu Glu Cys Phe Val Arg Ser Thr Pro Ala Ser Phe

100 105 110

Glu Lys Lys Phe Ile Glu Asp Thr Asn Lys Leu Ala Cys Ile Lys Glu

115 120 125

Asp Leu Ala Val Ala Gly Ile Thr Leu Val Pro Ile Val Asp Gly Arg

130 135 140

Cys Asp Tyr Asp Asn Ser Phe Met Pro Glu Trp Val Asn Phe Lys Phe

145 150 155 160

Arg Asp Leu Leu Phe Lys Leu Leu Glu Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Lys

165 170 175

Val Phe Glu Glu Ser Glu Tyr Phe Arg Leu Cys Glu Ser Leu Lys Thr

180 185 190

Thr Val Asp Lys Arg Ser Gly Met Asp Ser Met Lys Ile Leu Lys Asp

195 200 205

Ala Arg Ser Phe His Asn Asp Glu Ile Met Lys Met Cys His Asp Gly

210 215 220

Val Asn Pro Asn Met Ser Cys Asp Asp Val Val Phe Gly Ile Asn Ser

225 230 235 240

Phe Phe Gly Arg Phe Arg Arg Asp Leu Leu Asn Gly Lys Leu Lys Arg

245 250 255

Asn Phe Gln Lys Val Ser Pro Gly Gly Leu Ile Lys Glu Phe Ser Glu

260 265 270

Leu Tyr Glu Thr Leu Thr Asp Asn Asp Asp Ile Leu Met Leu Ser Lys

275 280 285

Glu Ala Val Glu Ser Cys Pro Leu Met Arg Phe Ile Thr Ala Glu Thr

290 295 300

His Gly His Glu Arg Gly Ser Asp Ala Asn Thr Glu Tyr Glu Arg Leu

305 310 315 320

Leu Ser Met Leu Asn Lys Val Lys Ser Leu Lys Leu Leu Asn Thr Arg

325 330 335

Arg Arg Gln Leu Leu Asn Leu Asp Val Leu Cys Leu Ser Ser Leu Ile

340 345 350

Lys Gln Ser Ile Ser Lys Gly Leu Glu Asn Asp Lys His Trp Val Gly

355 360 365

Cys Cys Tyr Ser Ser Val Asn Asp Arg Leu Val Ser Leu Gln Ser Thr

370 375 380

Lys Glu Glu Phe Met Arg Leu Leu Lys Asn Arg Arg Lys Ser Arg Val

385 390 395 400

His Lys Lys Ala Ser Leu Asp Glu Leu Phe Arg Val Ser Ile Asn Glu

405 410 415

Phe Ile Ala Lys Ile Gln Lys Cys Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Phe

420 425 430

Glu His Tyr Gly Leu Ser Glu Cys Leu Val Gln Glu Cys His Ile Pro

435 440 445

Phe Ala Glu Phe Glu Asn Phe Met Arg Ala Gly Thr His Pro Val Met

450 455 460

His Tyr Thr Lys Phe Glu Asp Tyr Thr Phe Gln Pro Asn Ile Glu Gln

465 470 475 480

Leu Arg Gly Leu Gln Ser Leu Arg Lys Leu Ser Ser Val Cys Leu Ala

485 490 495

Leu Thr Asn Ser Met Lys Thr Ser Ser Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn

500 505 510

Gln Leu Gly Ser Val Arg Tyr Gln Val Val Glu Cys Lys Glu Val Phe

515 520 525

Cys Gln Ile Ile Lys Leu Asp Ser Glu Glu Tyr His Leu Leu Tyr Gln

530 535 540

Lys Thr Gly Glu Ser Ser Arg Cys Tyr Ser Ile Gln Gly Pro Asp Gly

545 550 555 560

His Leu Ile Ser Phe Tyr Ala Asp Pro Lys Arg Phe Phe Leu Pro Ile

565 570 575

Phe Ser Asp Glu Val Leu His Asn Met Ile Asp Thr Met Ile Ser Trp

580 585 590

Ile Arg Ser Cys Pro Asp Leu Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ile Glu Thr

595 600 605

Ala Leu Arg Thr Leu Ile Leu Leu Met Leu Thr Asn Pro Thr Lys Arg

610 615 620

Asn Gln Lys Gln Val Gln Asn Ile Arg Tyr Leu Val Met Ala Ile Val

625 630 635 640

Ser Asp Phe Ser Ser Thr Ser Leu Met Asp Lys Leu Lys Glu Asp Leu

645 650 655

Ile Thr Pro Ala Glu Lys Val Val Tyr Arg Leu Leu Arg Phe Leu Ile

660 665 670

Arg Thr Ile Phe Gly Thr Gly Glu Lys Val Leu Leu Ser Ala Lys Phe

675 680 685

Lys Phe Met Leu Asn Val Ser Tyr Leu Cys His Leu Ile Thr Lys Glu

690 695 700

Thr Pro Asp Arg Leu Thr Asp Gln Ile Lys Cys Phe Glu Lys Phe Phe

705 710 715 720

Glu Pro Lys Ser Glu Phe Gly Phe Phe Val Asn Pro Lys Glu Thr Ile

725 730 735

Thr Pro Glu Glu Glu Cys Val Phe Tyr Glu Gln Met Lys Lys Phe Thr

740 745 750

Gly Lys Asp Ile Asp Cys Gln His Ser Thr Pro Gly Val Asn Leu Glu

755 760 765

Ile Phe Ser Met Met Val Ser Ser Phe Asn Asn Gly Thr Leu Ile Leu

770 775 780

Lys Gly Glu Lys Arg Leu Asn Asn Leu Asp Pro Met Thr Asn Ser Gly

785 790 795 800

Cys Ala Thr Ala Leu Asp Leu Ala Ser Asn Lys Ser Val Val Val Asn

805 810 815

Lys His Leu Asn Gly Glu Arg Leu Leu Glu Tyr Asp Phe Asn Lys Leu

820 825 830

Leu Val Ser Ala Val Ser Gln Ile Thr Glu Gly Phe Met Arg Lys Gln

835 840 845

Lys Tyr Lys Leu Arg His Ser Asp Tyr Glu Tyr Lys Val Ser Lys Leu

850 855 860

Val Ser Arg Leu Val Ile Gly Ser Arg Lys Thr Glu Val Asp Lys Leu

865 870 875 880

Glu Asp Asp Pro Val Asp Val Cys Phe Glu Gly Glu Glu Glu Thr Ser

885 890 895

Phe Phe Arg Ser Leu Glu Asp Lys Val Ser Ser Thr Ile Thr Arg Tyr

900 905 910

Asn Arg Gly Thr Arg Leu Asn Glu Gly Gln Gly Glu Gly Glu Phe Lys

915 920 925

Asn Thr Lys Gly Leu His His Leu Gln Ile Ile Leu Ser Gly Lys Arg

930 935 940

Ala Tyr Leu Arg Lys Val Ile Leu Ser Glu Ile Ser Phe His Leu Val

945 950 955 960

Glu Asp Phe Asp Pro Ser Cys Leu Thr Asn Asp Asp Met Arg Phe Ile

965 970 975

Cys Glu Ala Val Glu Gly Ser Thr Glu Leu Ser Pro Leu Tyr Phe Thr

980 985 990

Ser Ala Val Lys Glu Gln Cys Gly Leu Asp Glu Met Ala Arg Asn Leu

995 1000 1005

Cys Arg Lys Phe Phe Ser Glu Gly Asp Trp Phe Ser Cys Met Lys

1010 1015 1020

Met Ile Leu Leu Gln Met Asn Ala Asn Ala Tyr Ser Gly Lys Tyr

1025 1030 1035

Arg His Met Gln Arg Gln Ser Leu Asn Phe Lys Phe Asp Trp Asp

1040 1045 1050

Lys Leu Glu Glu Asp Val Arg Ile Ser Glu Arg Glu Ser Asn Ser

1055 1060 1065

Glu Ser Leu Ser Lys Ala Leu Ser Leu Thr Lys Cys Met Ser Ala

1070 1075 1080

Ala Leu Lys Asn Leu Cys Phe Tyr Ser Glu Glu Ser Pro Thr Ser

1085 1090 1095

Tyr Thr Ser Val Gly Pro Asp Ser Gly Arg Leu Lys Phe Ala Leu

1100 1105 1110

Ser Tyr Lys Glu Gln Val Gly Gly Asn Arg Glu Leu Tyr Ile Gly

1115 1120 1125

Asp Leu Arg Thr Lys Met Phe Thr Arg Leu Val Glu Asp Tyr Phe

1130 1135 1140

Glu Ser Phe Ser Ser Phe Phe Ser Gly Ser Cys Leu Asn Asn Asp

1145 1150 1155

Lys Glu Phe Glu Asn Ala Ile Leu Ser Met Thr Ile Asn Val Arg

1160 1165 1170

Glu Gly Leu Leu Asn Tyr Ser Met Asp His Ser Lys Trp Gly Pro

1175 1180 1185

Met Met Cys Pro Phe Leu Phe Leu Met Leu Leu Gln Asn Leu Lys

1190 1195 1200

Leu Gly Asp Asp Gln Tyr Val Arg Ser Gly Lys Asp His Val Ser

1205 1210 1215

Thr Leu Leu Thr Trp His Met His Lys Leu Val Glu Val Pro Phe

1220 1225 1230

Pro Val Val Asn Ala Met Met Lys Ser Tyr Val Lys Ser Lys Leu

1235 1240 1245

Lys Leu Leu Lys Gly Ser Gly Thr Thr Val Thr Glu Arg Ile Phe

1250 1255 1260

Arg Glu Tyr Phe Glu Met Gly Val Val Pro Ser His Ile Ser Ser

1265 1270 1275

Leu Ile Asp Met Gly Gln Gly Ile Leu His Asn Ala Ser Asp Phe

1280 1285 1290

Tyr Gly Leu Ile Ser Glu Arg Phe Ile Asn Tyr Cys Ile Gly Val

1295 1300 1305

Ile Phe Gly Glu Arg Pro Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Asp Asp Gln

1310 1315 1320

Ile Thr Leu Phe Asp Lys Arg Leu Ser Asp Leu Val Asp Ser Asp

1325 1330 1335

Pro Glu Glu Val Leu Val Leu Leu Glu Phe His Ser His Leu Ser

1340 1345 1350

Gly Leu Leu Asn Lys Phe Ile Ser Pro Lys Ser Val Val Gly Arg

1355 1360 1365

Phe Ala Ala Glu Phe Lys Ser Arg Phe Tyr Val Trp Gly Glu Glu

1370 1375 1380

Val Pro Leu Leu Thr Lys Phe Val Ser Ala Ala Leu His Asn Val

1385 1390 1395

Lys Cys Lys Glu Pro His Gln Leu Cys Glu Thr Ile Asp Thr Ile

1400 1405 1410

Ala Asp Gln Ala Ile Ala Asn Gly Val Pro Val Phe Leu Val Asn

1415 1420 1425

Cys Ile Gln Arg Arg Thr Leu Asp Leu Leu Lys Tyr Ala Asn Phe

1430 1435 1440

Pro Leu Asp Pro Phe Leu Leu Asn Thr His Thr Asp Val Lys Asp

1445 1450 1455

Trp Leu Asp Gly Ser Arg Gly Tyr Arg Ile Gln Arg Leu Ile Glu

1460 1465 1470

Glu Leu Cys Pro Ser Glu Thr Lys Ile Met Arg Lys Leu Val Arg

1475 1480 1485

Arg Leu His His Lys Leu Lys Asn Gly Glu Cys Asn Glu Glu Phe

1490 1495 1500

Phe Leu Asp Leu Phe Asn Arg Glu Lys Lys Glu Ala Ile Leu Gln

1505 1510 1515

Leu Gly Glu Ile Leu Gly Leu Glu Asp Asp Leu Asn Glu Leu Ala

1520 1525 1530

Ser Ile Asn Trp Leu Asn Leu Asn Glu Met Phe Pro Leu Arg Met

1535 1540 1545

Val Leu Arg Gln Lys Val Val Tyr Pro Ser Val Met Thr Phe Gln

1550 1555 1560

Glu Glu Lys Ile Pro Ser Leu Ile Lys Thr Leu Gln Asn Lys Leu

1565 1570 1575

Cys Ser Lys Phe Thr Arg Gly Ala Gln Lys Leu Leu Ser Glu Ala

1580 1585 1590

Ile Asn Lys Ser Ala Phe Gln Ser Cys Val Ser Ser Gly Phe Ile

1595 1600 1605

Gly Leu Cys Lys Thr Leu Gly Ser Arg Cys Val Arg Asn Lys Asn

1610 1615 1620

Arg Glu Asn Met Tyr Ile Arg Lys Val Leu Glu Asp Leu Thr Met

1625 1630 1635

Asp Glu His Val Thr Arg Val His Lys Gln Asp Gly Val Met Leu

1640 1645 1650

Tyr Ile Cys Asp Lys Gln Arg His Pro Glu Ala His Arg Asp His

1655 1660 1665

Ile Asn Leu Leu Arg Pro Leu Leu Trp Asp Tyr Ile Cys Ile Ser

1670 1675 1680

Leu Ser Asn Ser Phe Glu Leu Gly Val Trp Val Leu Ala Glu Pro

1685 1690 1695

Val Lys Gly Lys Asn Glu Ser Asn Ser Ala Val Arg His Leu Asn

1700 1705 1710

Pro Cys Asp Tyr Val Ala Arg Lys Pro Glu Ser Ser Arg Leu Leu

1715 1720 1725

Glu Asp Lys Val Ser Leu Asn His Val Ile Gln Ser Val Arg Arg

1730 1735 1740

Leu Tyr Pro Lys Ile Phe Glu Asp Gln Leu Leu Pro Phe Met Ser

1745 1750 1755

Asp Val Ser Ser Lys Asn Met Arg Trp Ser Pro Arg Ile Lys Phe

1760 1765 1770

Leu Asp Leu Cys Val Leu Ile Asp Ile Asn Ser Glu Ser Leu Ser

1775 1780 1785

Leu Ile Ser His Val Val Lys Trp Lys Arg Asp Glu His Tyr Thr

1790 1795 1800

Val Leu Phe Ser Asp Leu Val Asn Ser His Gln Arg Ser Asp Ser

1805 1810 1815

Ser Leu Val Asp Glu Phe Val Val Ser Thr Arg Asp Val Cys Lys

1820 1825 1830

Asn Phe Leu Lys Gln Val Tyr Phe Glu Ser Phe Val Arg Glu Phe

1835 1840 1845

Val Ala Thr Ala Arg Thr Leu Gly Asn Phe Ser Trp Phe Pro His

1850 1855 1860

Lys Asp Met Met Pro Ser Glu Asp Gly Ala Glu Ala Leu Gly Pro

1865 1870 1875

Phe Gln Ser Phe Ile Leu Lys Val Val Asn Lys Lys Ile Glu Arg

1880 1885 1890

Pro Met Phe Arg Asn Asp Leu Gln Phe Gly Phe Gly Trp Phe Ser

1895 1900 1905

Tyr Arg Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Ala Met Leu Ile Lys

1910 1915 1920

Gln Gly Leu Thr Asp Pro Lys Ala Phe Lys Ser Leu Arg Asp Leu

1925 1930 1935

Trp Asp Tyr Met Leu Ser Ser Thr Glu Gly Ile Leu Glu Phe Ser

1940 1945 1950

Ile Thr Val Asp Phe Thr His Asn Gln Asn Asn Thr Asp Cys Leu

1955 1960 1965

Arg Lys Phe Ser Leu Ile Phe Val Val Lys Cys Gln Leu Gln Ser

1970 1975 1980

Pro Gly Val Ala Asp Tyr Leu Ser Cys Ser His Phe Phe Lys Gly

1985 1990 1995

Glu Val Asp Arg Arg Leu Leu Asp Glu Cys Leu Asn Leu Leu Arg

2000 2005 2010

Thr Asp Pro Ile Phe Lys Ala Asn Asp Gly Val Phe Asp Ile Arg

2015 2020 2025

Ser Glu Glu Phe Glu Asp Tyr Met Glu Asp Pro Leu Thr Leu Gly

2030 2035 2040

Asp Ser Leu Glu Leu Glu Leu Ile Gly Ser Arg Arg Ile Leu Asn

2045 2050 2055

Glu Ile Lys Ser Thr Asp Phe Glu Arg Ile Gly Pro Glu Trp Glu

2060 2065 2070

Pro Val Pro Leu Thr Ile Arg Lys Gly Ala Leu Phe Glu Gly Arg

2075 2080 2085

Asn Phe Val Gln Asn Ile Ser Val Lys Leu Glu Thr Lys Asp Met

2090 2095 2100

Arg Val Phe Leu Ala Glu Leu Glu Gly Cys Gly Lys Ile Gly Asp

2105 2110 2115

Val Leu Gly Ser Leu Leu Leu His Arg Phe Arg Thr Gly Glu His

2120 2125 2130

Leu Met Glu Ser Glu Ile Ser Thr Val Leu Gln Glu Leu Cys Met

2135 2140 2145

Asp Arg Ser Val Met Leu Thr Pro Leu Ser Phe Val Pro Asp Trp

2150 2155 2160

Phe Thr Phe Arg Asp Cys Arg Leu Cys Phe Ser Arg Ser Lys Asn

2165 2170 2175

Thr Val Met Tyr Glu Thr Thr Gly Gly Arg Phe Arg Leu Lys Gly

2180 2185 2190

Lys Ser Cys Asp Asp Trp Leu Ala Glu Arg Val Ala Glu Glu Ile

2195 2200 2205

Asp

<210> 17

<211> 1497

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P42)

<400> 17

atgggtcaga ttgtgacaat gtttgaggct ttgcctcaca tcattgatga ggtcatcaac 60

attgtcatta ttgtgctcat tataatcacg agcatcaaag ctgtgtacaa tttcgccacc

120

tgtgggatat tagcactggt cagcttcctt tttttggctg gtaggtcctg tggcatgtac

180

ggccttaatg gtcccgacat ctataaaggg gtttaccagt tcaaatcagt ggagtttgat

240

atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac

300

atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac

360

aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt

420

atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt

480

gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct

540

atgagccagt gtaggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga

600

ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc

660

agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga

720

tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc

780

actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat

840

ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg

900

aatacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga

960

ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg

1020

catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat

1080

ctaagagatc taatgggggt accatactgt aattactcaa agttctggta tctggaacat

1140

gctaagactg gtgagactag tgtacccaag tgctggcttg tcactaatgg ctcctacttg

1200

aatgagaccc actttagtga tcaaatcgaa caagaagcag ataacatgat cacagagatg

1260

ttgaggaagg actacataaa aagacaaggg agtactcctt tagccttaat ggatcttttg

1320

atgttttcaa catcagcata tctaatcagc atctttctgc atcttgtgaa gataccaaca

1380

catagacaca taaagggcgg ttcatgtcca aagccacacc gcttgaccaa caaggggatc

1440

tgtagttgtg gtgcattcaa ggtgcctggt gtaaaaacta tctggaaaag acgctga 1497

<210> 18

<211> 498

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P42)

<400> 18

Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp

1 5 10 15

Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile

20 25 30

Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser

35 40 45

Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly

50 55 60

Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp

65 70 75 80

Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn

85 90 95

Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe

100 105 110

Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala

115 120 125

Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser

130 135 140

Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys

145 150 155 160

Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp

165 170 175

Pro Gln Ser Ala Met Ser Gln Cys Arg Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu

180 185 190

Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp

195 200 205

Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser

210 215 220

Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg

225 230 235 240

Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys

245 250 255

Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu

260 265 270

Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys

275 280 285

Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val

290 295 300

Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg

305 310 315 320

Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val

325 330 335

Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser

340 345 350

Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro

355 360 365

Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly

370 375 380

Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu

385 390 395 400

Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met

405 410 415

Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr

420 425 430

Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu

435 440 445

Ile Ser Ile Phe Leu His Leu Val Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile

450 455 460

Lys Gly Gly Ser Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Asn Lys Gly Ile

465 470 475 480

Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Ile Trp Lys

485 490 495

Arg Arg

<210> 19

<211> 1677

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P42)

<400> 19

atgtctttgt ccaaagaagt caaaagcttt cagtggacac aggcgttgag gagggagttg 60

cagagtttta catcagatgt aaaggctgcc gtcatcaagg acgcaaccag tcttctaaat

120

gggttggact tttctgaagt cagcaacgtt cagaggatca tgagaaagga aaggagggat

180

gataaagact tgcagagact caggagtctt aaccagactg tgcattctct tgttgatctg

240

aagtctacat caaagaaaaa tgttctgaaa gtgggaagac ttagtgcaga ggaattgatg

300

acccttgcag ctgatcttga gaagctgaag gccaaaatta tgagaactga gaggcctcaa

360

gcttctggag tctacatggg aaatttgaca gcacaacaac ttgatcaaag atcccaaata

420

ctgcaaatgg ttgggatgag aagacctcag cagggtgcaa gtggtgtagt aagggtttgg

480

gatgtgaagg actcatcact tctgaacaat cagttcggca caatgccaag cctgacaatg

540

gcttgcatgg caaaacagtc acagacccca ctcaatgatg ttgtgcaggc actcacagac

600

cttggcttac tttacacagt caaatacccg aatctcagtg atcttgaaag gctaaaggat

660

aaacacccag ttctgggggt cattactgaa cagcaatcta gtatcaatat ctctggttat

720

aatttcagtc ttggtgcagc tgtgaaagcg ggggcagctc tgctagatgg agggaacatg

780

ctggaatcta tcttgatcaa accgagcaac agtgaggatc tcctaaaagc agtcctcggg

840

gccaagaaga aactcaacat gtttgtctca gatcaagttg gagatagaaa tccctatgaa

900

aacatccttt ataaagtctg tctttcaggt gaaggatggc catacatagc ctgtagaacg

960

tcagttgtgg ggagagcatg ggagaacaca acaattgatc tcacaaatga aaaacttgtt

1020

gccaactcat ctaggccagt gcctggagca gcaggcccac ctcaggtggg cttgagttac

1080

agtcagacaa tgctgttgaa agacttgatg ggagggattg atcccaatgc tcccacatgg

1140

attgacattg agggcaggtt caatgatcca gtggagatag caatattcca accacaaaat

1200

gggcaattca tacattttta cagggaacct acggaccaga agcaattcaa gcaggactca

1260

aagtattcac acggcatgga tcttgctgat ctcttcaatg cacagcctgg gctgacctca

1320

tcagttatag gtgctctccc acaagggatg gttttgagct gtcaaggttc tgatgacatc

1380

agaaagcttc tggactcaca aaatagaagg gacataaaac tcattgatgt tgagatgacc

1440

aaggaggcct caagagaata tgaagataaa gtgtgggaca aatatggctg gctatgcaaa

1500

atgcacactg gggtagtgag agacaaaaag aagaaagaga tcaccccaca ctgtgcactc

1560

atggactgca tcatttttga gagtgcttcc aaggcaagac tccctgatct aaaaaccgtt

1620

cacaacatcc tgccacatga tttaatcttc agaggaccca atgttgtgac actctaa 1677

<210> 20

<211> 558

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P42)

<400> 20

Met Ser Leu Ser Lys Glu Val Lys Ser Phe Gln Trp Thr Gln Ala Leu

1 5 10 15

Arg Arg Glu Leu Gln Ser Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Val Ile

20 25 30

Lys Asp Ala Thr Ser Leu Leu Asn Gly Leu Asp Phe Ser Glu Val Ser

35 40 45

Asn Val Gln Arg Ile Met Arg Lys Glu Arg Arg Asp Asp Lys Asp Leu

50 55 60

Gln Arg Leu Arg Ser Leu Asn Gln Thr Val His Ser Leu Val Asp Leu

65 70 75 80

Lys Ser Thr Ser Lys Lys Asn Val Leu Lys Val Gly Arg Leu Ser Ala

85 90 95

Glu Glu Leu Met Thr Leu Ala Ala Asp Leu Glu Lys Leu Lys Ala Lys

100 105 110

Ile Met Arg Thr Glu Arg Pro Gln Ala Ser Gly Val Tyr Met Gly Asn

115 120 125

Leu Thr Ala Gln Gln Leu Asp Gln Arg Ser Gln Ile Leu Gln Met Val

130 135 140

Gly Met Arg Arg Pro Gln Gln Gly Ala Ser Gly Val Val Arg Val Trp

145 150 155 160

Asp Val Lys Asp Ser Ser Leu Leu Asn Asn Gln Phe Gly Thr Met Pro

165 170 175

Ser Leu Thr Met Ala Cys Met Ala Lys Gln Ser Gln Thr Pro Leu Asn

180 185 190

Asp Val Val Gln Ala Leu Thr Asp Leu Gly Leu Leu Tyr Thr Val Lys

195 200 205

Tyr Pro Asn Leu Ser Asp Leu Glu Arg Leu Lys Asp Lys His Pro Val

210 215 220

Leu Gly Val Ile Thr Glu Gln Gln Ser Ser Ile Asn Ile Ser Gly Tyr

225 230 235 240

Asn Phe Ser Leu Gly Ala Ala Val Lys Ala Gly Ala Ala Leu Leu Asp

245 250 255

Gly Gly Asn Met Leu Glu Ser Ile Leu Ile Lys Pro Ser Asn Ser Glu

260 265 270

Asp Leu Leu Lys Ala Val Leu Gly Ala Lys Lys Lys Leu Asn Met Phe

275 280 285

Val Ser Asp Gln Val Gly Asp Arg Asn Pro Tyr Glu Asn Ile Leu Tyr

290 295 300

Lys Val Cys Leu Ser Gly Glu Gly Trp Pro Tyr Ile Ala Cys Arg Thr

305 310 315 320

Ser Val Val Gly Arg Ala Trp Glu Asn Thr Thr Ile Asp Leu Thr Asn

325 330 335

Glu Lys Leu Val Ala Asn Ser Ser Arg Pro Val Pro Gly Ala Ala Gly

340 345 350

Pro Pro Gln Val Gly Leu Ser Tyr Ser Gln Thr Met Leu Leu Lys Asp

355 360 365

Leu Met Gly Gly Ile Asp Pro Asn Ala Pro Thr Trp Ile Asp Ile Glu

370 375 380

Gly Arg Phe Asn Asp Pro Val Glu Ile Ala Ile Phe Gln Pro Gln Asn

385 390 395 400

Gly Gln Phe Ile His Phe Tyr Arg Glu Pro Thr Asp Gln Lys Gln Phe

405 410 415

Lys Gln Asp Ser Lys Tyr Ser His Gly Met Asp Leu Ala Asp Leu Phe

420 425 430

Asn Ala Gln Pro Gly Leu Thr Ser Ser Val Ile Gly Ala Leu Pro Gln

435 440 445

Gly Met Val Leu Ser Cys Gln Gly Ser Asp Asp Ile Arg Lys Leu Leu

450 455 460

Asp Ser Gln Asn Arg Arg Asp Ile Lys Leu Ile Asp Val Glu Met Thr

465 470 475 480

Lys Glu Ala Ser Arg Glu Tyr Glu Asp Lys Val Trp Asp Lys Tyr Gly

485 490 495

Trp Leu Cys Lys Met His Thr Gly Val Val Arg Asp Lys Lys Lys Lys

500 505 510

Glu Ile Thr Pro His Cys Ala Leu Met Asp Cys Ile Ile Phe Glu Ser

515 520 525

Ala Ser Lys Ala Arg Leu Pro Asp Leu Lys Thr Val His Asn Ile Leu

530 535 540

Pro His Asp Leu Ile Phe Arg Gly Pro Asn Val Val Thr Leu

545 550 555

<210> 21

<211> 273

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P42)

<400> 21

atgggccaag gcaagtccaa agaagaaagg gacaccagca atacaggcag agcagagctt 60

ttgccagaca ccacctatct tggtcctcta aattgtaaat catgttggca gaaatttgac

120

agcttggtta gatgccatga ccactatctt tgcagacact gtctgaatct cctgctgtca

180

gtttccgaca gatgtcctct ctgtaagtat ccactgccaa ccaaactgaa ggtgtcaaca

240

gtcccaagct ccccacctcc ctatgaggag tga 273

<210> 22

<211> 90

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P42)

<400> 22

Met Gly Gln Gly Lys Ser Lys Glu Glu Arg Asp Thr Ser Asn Thr Gly

1 5 10 15

Arg Ala Glu Leu Leu Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Gly Pro Leu Asn Cys

20 25 30

Lys Ser Cys Trp Gln Lys Phe Asp Ser Leu Val Arg Cys His Asp His

35 40 45

Tyr Leu Cys Arg His Cys Leu Asn Leu Leu Leu Ser Val Ser Asp Arg

50 55 60

Cys Pro Leu Cys Lys Tyr Pro Leu Pro Thr Lys Leu Lys Val Ser Thr

65 70 75 80

Val Pro Ser Ser Pro Pro Pro Tyr Glu Glu

85 90

<210> 23

<211> 6630

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P42)

<400> 23

atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgag 60

aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt

120

gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc

180

atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt

240

ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt

300

cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc

360

aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata

420

gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc

480

agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag

540

tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg

600

gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg

660

tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc

720

ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag

780

gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat

840

gatgacatat taatgttgag caaagaggca gttgaatcct gccccttaat gaggttcatt

900

acagcagaga cccatgggca tgagagagga agcgatgcta acactgagta tgaaaggcta

960

ctctctatgt tgaacaaggt gaaaagttta aaattattaa acactagaag gagacagctg

1020

ctgaacttag atgtcttatg tctttcttca cttattaagc agtcaatttc caaagggttg

1080

gaaaatgata aacattgggt tggttgttgc tacagtagtg tgaatgatag gcttgtgagc

1140

cttcaaagta ccaaagaaga attcatgaga cttttgaaga acagaagaaa atcaagagtg

1200

cacaaaaagg catctcttga tgagcttttt agggtatcca taaatgagtt catagcaaaa

1260

atccagaaat gcctatcaac agtgggactt agttttgagc attacggact atcagaatgc

1320

ctcgtgcaag aatgccatat accatttgct gaatttgaga actttatgag agccgggact

1380

catcctgtaa tgcattacac aaaatttgaa gattacactt tccagcctaa catagagcaa

1440

ttgaggggtt tacagagttt gagaaaactg tcatctgttt gtttggctct aacaaacagc

1500

atgaaaacaa gctcagttgc aaggttgaga cagaaccaac tggggtctgt gagatatcaa

1560

gtggtggagt gcaaagaggt gttttgccag ataataaaac tggattccga agagtatcat

1620

ctactatatc agaaaactgg agaatcatcg aggtgttatt ccatacaagg tccggatggt

1680

cacttgattt ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag

1740

gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa

1800

gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac

1860

ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc

1920

tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc

1980

gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa

2040

aaggtgttat tgagtgcaaa attcaagttt atgttgaatg tgtcatacct gtgtcatttg

2100

atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt

2160

gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag

2220

gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat

2280

tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc

2340

accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga

2400

tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat

2460

ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt

2520

acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag

2580

gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttccagga aaacagaagt agacaaattg

2640

gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt

2700

ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa

2760

gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg

2820

tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta

2880

gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt

2940

gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt

3000

ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca

3060

tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac

3120

atgcagaggc agagcttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga

3180

attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc

3240

atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact

3300

tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg

3360

ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa

3420

gattattttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgacaaagag

3480

tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc

3540

atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gctyctccaa

3600

aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggaa aagatcatgt tagcaccttg

3660

ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg

3720

aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag

3780

agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt

3840

gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg

3900

tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt

3960

gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa

4020

gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc

4080

agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg

4140

ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt

4200

aaagaaccgc atcaactttg tgagacaata gatacgattg ctgatcaagc tatagcaaat

4260

ggagttccag tttttttagt aaactgtatc cagaggagga cactggatct cttgaaatat

4320

gctaatttcc ctttagatcc attcttgtta aacactcaca ctgatgtaaa ggattggtta

4380

gatggttcta gaggttatag aatccaaaga ctcattgaag aattgtgtcc cagtgaaaca

4440

aagatcatga gaaaacttgt aagaagacta catcacaaac tcaagaacgg tgaatgtaac

4500

gaggaatttt ttctagacct cttcaacagg gaaaagaaag aggccatcct tcaattggga

4560

gagattcttg gtcttgagga tgatcttaat gagttggcaa gcatcaattg gttgaatctg

4620

aatgaaatgt tcccattgag gatggttctg agacaaaaag tggtttaccc atcagtratg

4680

acctttcaag aggaaaagat cccctcattg attaaaacac tccaaaataa gctttgtagt

4740

aagttcacaa gaggtgcaca gaagctgttg tcagaggcaa tcaacaaatc agcttttcag

4800

agttgtgtct catccggctt tataggtctc tgtaagactt taggaagtag gtgtgtgaga

4860

aataaaaaca gggaaaatat gtatatcaga aaggtgcttg aagatctgac catggatgaa

4920

catgtcacaa gggttcacaa acaagatggt gtgatgttgt acatttgcga caagcagaga

4980

cacccagagg ctcaccgtga ccacatcaac cttttgaggc cccttctctg ggactacatt

5040

tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa

5100

ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga

5160

aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct

5220

gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtttgatgtg

5280

agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt

5340

gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa

5400

cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta

5460

gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat

5520

ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg

5580

ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa

5640

tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg

5700

cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg

5760

ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat

5820

tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac

5880

aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa

5940

ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc atttcttcaa aggtgaggtt

6000

gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg

6060

aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg

6120

acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc

6180

aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg

6240

aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaata tctctgtgaa attggagaca

6300

aaggacatga grgtctttct ggcagagctc gagggctgtg gaaaaattgg tgatgtcctc

6360

ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt

6420

acagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg

6480

ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcaggtcaaa gaacactgtr

6540

atgtatgaga caactggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg

6600

gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630

<210> 24

<211> 2209

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P42)

<400> 24

Met Asp Glu Thr Ile Ala Asp Leu Arg Glu Leu Cys Leu Asn Tyr Ile

1 5 10 15

Glu Gln Asp Glu Arg Leu Ser Arg Gln Lys Leu Asn Phe Leu Gly Gln

20 25 30

Arg Glu Pro Arg Met Val Leu Ile Glu Gly Leu Lys Leu Leu Ser Arg

35 40 45

Cys Ile Glu Ile Asp Ser Ala Asp Lys Ser Gly Cys Ile His Asn His

50 55 60

Asp Asp Lys Ser Val Glu Thr Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ile Val Cys

65 70 75 80

Pro Gly Leu Pro Leu Ile Ile Pro Asp Gly Tyr Lys Leu Ile Asp Asn

85 90 95

Ser Leu Ile Leu Leu Glu Cys Phe Val Arg Ser Thr Pro Ala Ser Phe

100 105 110

Glu Lys Lys Phe Ile Glu Asp Thr Asn Lys Leu Ala Cys Ile Lys Glu

115 120 125

Asp Leu Ala Val Ala Gly Ile Thr Leu Val Pro Ile Val Asp Gly Arg

130 135 140

Cys Asp Tyr Asp Asn Ser Phe Met Pro Glu Trp Val Asn Phe Lys Phe

145 150 155 160

Arg Asp Leu Leu Phe Lys Leu Leu Glu Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Lys

165 170 175

Val Phe Glu Glu Ser Glu Tyr Phe Arg Leu Cys Glu Ser Leu Lys Thr

180 185 190

Thr Val Asp Lys Arg Ser Gly Met Asp Ser Met Lys Ile Leu Lys Asp

195 200 205

Ala Arg Ser Phe His Asn Asp Glu Ile Met Lys Met Cys His Asp Gly

210 215 220

Val Asn Pro Asn Met Ser Cys Asp Asp Val Val Phe Gly Ile Asn Ser

225 230 235 240

Phe Phe Gly Arg Phe Arg Arg Asp Leu Leu Asn Gly Lys Leu Lys Arg

245 250 255

Asn Phe Gln Lys Val Ser Pro Gly Gly Leu Ile Lys Glu Phe Ser Glu

260 265 270

Leu Tyr Glu Thr Leu Thr Asp Asn Asp Asp Ile Leu Met Leu Ser Lys

275 280 285

Glu Ala Val Glu Ser Cys Pro Leu Met Arg Phe Ile Thr Ala Glu Thr

290 295 300

His Gly His Glu Arg Gly Ser Asp Ala Asn Thr Glu Tyr Glu Arg Leu

305 310 315 320

Leu Ser Met Leu Asn Lys Val Lys Ser Leu Lys Leu Leu Asn Thr Arg

325 330 335

Arg Arg Gln Leu Leu Asn Leu Asp Val Leu Cys Leu Ser Ser Leu Ile

340 345 350

Lys Gln Ser Ile Ser Lys Gly Leu Glu Asn Asp Lys His Trp Val Gly

355 360 365

Cys Cys Tyr Ser Ser Val Asn Asp Arg Leu Val Ser Leu Gln Ser Thr

370 375 380

Lys Glu Glu Phe Met Arg Leu Leu Lys Asn Arg Arg Lys Ser Arg Val

385 390 395 400

His Lys Lys Ala Ser Leu Asp Glu Leu Phe Arg Val Ser Ile Asn Glu

405 410 415

Phe Ile Ala Lys Ile Gln Lys Cys Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Phe

420 425 430

Glu His Tyr Gly Leu Ser Glu Cys Leu Val Gln Glu Cys His Ile Pro

435 440 445

Phe Ala Glu Phe Glu Asn Phe Met Arg Ala Gly Thr His Pro Val Met

450 455 460

His Tyr Thr Lys Phe Glu Asp Tyr Thr Phe Gln Pro Asn Ile Glu Gln

465 470 475 480

Leu Arg Gly Leu Gln Ser Leu Arg Lys Leu Ser Ser Val Cys Leu Ala

485 490 495

Leu Thr Asn Ser Met Lys Thr Ser Ser Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn

500 505 510

Gln Leu Gly Ser Val Arg Tyr Gln Val Val Glu Cys Lys Glu Val Phe

515 520 525

Cys Gln Ile Ile Lys Leu Asp Ser Glu Glu Tyr His Leu Leu Tyr Gln

530 535 540

Lys Thr Gly Glu Ser Ser Arg Cys Tyr Ser Ile Gln Gly Pro Asp Gly

545 550 555 560

His Leu Ile Ser Phe Tyr Ala Asp Pro Lys Arg Phe Phe Leu Pro Ile

565 570 575

Phe Ser Asp Glu Val Leu His Asn Met Ile Asp Thr Met Ile Ser Trp

580 585 590

Ile Arg Ser Cys Pro Asp Leu Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ile Glu Thr

595 600 605

Ala Leu Arg Thr Leu Ile Leu Leu Met Leu Thr Asn Pro Thr Lys Arg

610 615 620

Asn Gln Lys Gln Val Gln Asn Ile Arg Tyr Leu Val Met Ala Ile Val

625 630 635 640

Ser Asp Phe Ser Ser Thr Ser Leu Met Asp Lys Leu Lys Glu Asp Leu

645 650 655

Ile Thr Pro Ala Glu Lys Val Val Tyr Arg Leu Leu Arg Phe Leu Ile

660 665 670

Arg Thr Ile Phe Gly Thr Gly Glu Lys Val Leu Leu Ser Ala Lys Phe

675 680 685

Lys Phe Met Leu Asn Val Ser Tyr Leu Cys His Leu Ile Thr Lys Glu

690 695 700

Thr Pro Asp Arg Leu Thr Asp Gln Ile Lys Cys Phe Glu Lys Phe Phe

705 710 715 720

Glu Pro Lys Ser Glu Phe Gly Phe Phe Val Asn Pro Lys Glu Thr Ile

725 730 735

Thr Pro Glu Glu Glu Cys Val Phe Tyr Glu Gln Met Lys Lys Phe Thr

740 745 750

Gly Lys Asp Ile Asp Cys Gln His Ser Thr Pro Gly Val Asn Leu Glu

755 760 765

Ile Phe Ser Met Met Val Ser Ser Phe Asn Asn Gly Thr Leu Ile Leu

770 775 780

Lys Gly Glu Lys Arg Leu Asn Asn Leu Asp Pro Met Thr Asn Ser Gly

785 790 795 800

Cys Ala Thr Ala Leu Asp Leu Ala Ser Asn Lys Ser Val Val Val Asn

805 810 815

Lys His Leu Asn Gly Glu Arg Leu Leu Glu Tyr Asp Phe Asn Lys Leu

820 825 830

Leu Val Ser Ala Val Ser Gln Ile Thr Glu Gly Phe Met Arg Lys Gln

835 840 845

Lys Tyr Lys Leu Arg His Ser Asp Tyr Glu Tyr Lys Val Ser Lys Leu

850 855 860

Val Ser Arg Leu Val Ile Gly Ser Arg Lys Thr Glu Val Asp Lys Leu

865 870 875 880

Glu Asp Asp Pro Val Asp Val Cys Phe Glu Gly Glu Glu Glu Thr Ser

885 890 895

Phe Phe Arg Ser Leu Glu Asp Lys Val Ser Ser Thr Ile Thr Arg Tyr

900 905 910

Asn Arg Gly Thr Arg Leu Asn Glu Gly Gln Gly Glu Gly Glu Phe Lys

915 920 925

Asn Thr Lys Gly Leu His His Leu Gln Ile Ile Leu Ser Gly Lys Arg

930 935 940

Ala Tyr Leu Arg Lys Val Ile Leu Ser Glu Ile Ser Phe His Leu Val

945 950 955 960

Glu Asp Phe Asp Pro Ser Cys Leu Thr Asn Asp Asp Met Arg Phe Ile

965 970 975

Cys Glu Ala Val Glu Gly Ser Thr Glu Leu Ser Pro Leu Tyr Phe Thr

980 985 990

Ser Ala Val Lys Glu Gln Cys Gly Leu Asp Glu Met Ala Arg Asn Leu

995 1000 1005

Cys Arg Lys Phe Phe Ser Glu Gly Asp Trp Phe Ser Cys Met Lys

1010 1015 1020

Met Ile Leu Leu Gln Met Asn Ala Asn Ala Tyr Ser Gly Lys Tyr

1025 1030 1035

Arg His Met Gln Arg Gln Ser Leu Asn Phe Lys Phe Asp Trp Asp

1040 1045 1050

Lys Leu Glu Glu Asp Val Arg Ile Ser Glu Arg Glu Ser Asn Ser

1055 1060 1065

Glu Ser Leu Ser Lys Ala Leu Ser Leu Thr Lys Cys Met Ser Ala

1070 1075 1080

Ala Leu Lys Asn Leu Cys Phe Tyr Ser Glu Glu Ser Pro Thr Ser

1085 1090 1095

Tyr Thr Ser Val Gly Pro Asp Ser Gly Arg Leu Lys Phe Ala Leu

1100 1105 1110

Ser Tyr Lys Glu Gln Val Gly Gly Asn Arg Glu Leu Tyr Ile Gly

1115 1120 1125

Asp Leu Arg Thr Lys Met Phe Thr Arg Leu Val Glu Asp Tyr Phe

1130 1135 1140

Glu Ser Phe Ser Ser Phe Phe Ser Gly Ser Cys Leu Asn Asn Asp

1145 1150 1155

Lys Glu Phe Glu Asn Ala Ile Leu Ser Met Thr Ile Asn Val Arg

1160 1165 1170

Glu Gly Leu Leu Asn Tyr Ser Met Asp His Ser Lys Trp Gly Pro

1175 1180 1185

Met Met Cys Pro Phe Leu Phe Leu Met Leu Leu Gln Asn Leu Lys

1190 1195 1200

Leu Gly Asp Asp Gln Tyr Val Arg Ser Gly Lys Asp His Val Ser

1205 1210 1215

Thr Leu Leu Thr Trp His Met His Lys Leu Val Glu Val Pro Phe

1220 1225 1230

Pro Val Val Asn Ala Met Met Lys Ser Tyr Val Lys Ser Lys Leu

1235 1240 1245

Lys Leu Leu Lys Gly Ser Gly Thr Thr Val Thr Glu Arg Ile Phe

1250 1255 1260

Arg Glu Tyr Phe Glu Met Gly Val Val Pro Ser His Ile Ser Ser

1265 1270 1275

Leu Ile Asp Met Gly Gln Gly Ile Leu His Asn Ala Ser Asp Phe

1280 1285 1290

Tyr Gly Leu Ile Ser Glu Arg Phe Ile Asn Tyr Cys Ile Gly Val

1295 1300 1305

Ile Phe Gly Glu Arg Pro Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Asp Asp Gln

1310 1315 1320

Ile Thr Leu Phe Asp Lys Arg Leu Ser Asp Leu Val Asp Ser Asp

1325 1330 1335

Pro Glu Glu Val Leu Val Leu Leu Glu Phe His Ser His Leu Ser

1340 1345 1350

Gly Leu Leu Asn Lys Phe Ile Ser Pro Lys Ser Val Val Gly Arg

1355 1360 1365

Phe Ala Ala Glu Phe Lys Ser Arg Phe Tyr Val Trp Gly Glu Glu

1370 1375 1380

Val Pro Leu Leu Thr Lys Phe Val Ser Ala Ala Leu His Asn Val

1385 1390 1395

Lys Cys Lys Glu Pro His Gln Leu Cys Glu Thr Ile Asp Thr Ile

1400 1405 1410

Ala Asp Gln Ala Ile Ala Asn Gly Val Pro Val Phe Leu Val Asn

1415 1420 1425

Cys Ile Gln Arg Arg Thr Leu Asp Leu Leu Lys Tyr Ala Asn Phe

1430 1435 1440

Pro Leu Asp Pro Phe Leu Leu Asn Thr His Thr Asp Val Lys Asp

1445 1450 1455

Trp Leu Asp Gly Ser Arg Gly Tyr Arg Ile Gln Arg Leu Ile Glu

1460 1465 1470

Glu Leu Cys Pro Ser Glu Thr Lys Ile Met Arg Lys Leu Val Arg

1475 1480 1485

Arg Leu His His Lys Leu Lys Asn Gly Glu Cys Asn Glu Glu Phe

1490 1495 1500

Phe Leu Asp Leu Phe Asn Arg Glu Lys Lys Glu Ala Ile Leu Gln

1505 1510 1515

Leu Gly Glu Ile Leu Gly Leu Glu Asp Asp Leu Asn Glu Leu Ala

1520 1525 1530

Ser Ile Asn Trp Leu Asn Leu Asn Glu Met Phe Pro Leu Arg Met

1535 1540 1545

Val Leu Arg Gln Lys Val Val Tyr Pro Ser Val Met Thr Phe Gln

1550 1555 1560

Glu Glu Lys Ile Pro Ser Leu Ile Lys Thr Leu Gln Asn Lys Leu

1565 1570 1575

Cys Ser Lys Phe Thr Arg Gly Ala Gln Lys Leu Leu Ser Glu Ala

1580 1585 1590

Ile Asn Lys Ser Ala Phe Gln Ser Cys Val Ser Ser Gly Phe Ile

1595 1600 1605

Gly Leu Cys Lys Thr Leu Gly Ser Arg Cys Val Arg Asn Lys Asn

1610 1615 1620

Arg Glu Asn Met Tyr Ile Arg Lys Val Leu Glu Asp Leu Thr Met

1625 1630 1635

Asp Glu His Val Thr Arg Val His Lys Gln Asp Gly Val Met Leu

1640 1645 1650

Tyr Ile Cys Asp Lys Gln Arg His Pro Glu Ala His Arg Asp His

1655 1660 1665

Ile Asn Leu Leu Arg Pro Leu Leu Trp Asp Tyr Ile Cys Ile Ser

1670 1675 1680

Leu Ser Asn Ser Phe Glu Leu Gly Val Trp Val Leu Ala Glu Pro

1685 1690 1695

Val Lys Gly Lys Asn Glu Ser Asn Ser Ala Val Arg His Leu Asn

1700 1705 1710

Pro Cys Asp Tyr Val Ala Arg Lys Pro Glu Ser Ser Arg Leu Leu

1715 1720 1725

Glu Asp Lys Val Ser Leu Asn His Val Ile Gln Ser Val Arg Arg

1730 1735 1740

Leu Tyr Pro Lys Ile Phe Glu Asp Gln Leu Leu Pro Phe Met Phe

1745 1750 1755

Asp Val Ser Ser Lys Asn Met Arg Trp Ser Pro Arg Ile Lys Phe

1760 1765 1770

Leu Asp Leu Cys Val Leu Ile Asp Ile Asn Ser Glu Ser Leu Ser

1775 1780 1785

Leu Ile Ser His Val Val Lys Trp Lys Arg Asp Glu His Tyr Thr

1790 1795 1800

Val Leu Phe Ser Asp Leu Val Asn Ser His Gln Arg Ser Asp Ser

1805 1810 1815

Ser Leu Val Asp Glu Phe Val Val Ser Thr Arg Asp Val Cys Lys

1820 1825 1830

Asn Phe Leu Lys Gln Val Tyr Phe Glu Ser Phe Val Arg Glu Phe

1835 1840 1845

Val Ala Thr Ala Arg Thr Leu Gly Asn Phe Ser Trp Phe Pro His

1850 1855 1860

Lys Asp Met Met Pro Ser Glu Asp Gly Ala Glu Ala Leu Gly Pro

1865 1870 1875

Phe Gln Ser Phe Ile Leu Lys Val Val Asn Lys Lys Ile Glu Arg

1880 1885 1890

Pro Met Phe Arg Asn Asp Leu Gln Phe Gly Phe Gly Trp Phe Ser

1895 1900 1905

Tyr Arg Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Ala Met Leu Ile Lys

1910 1915 1920

Gln Gly Leu Thr Asp Pro Lys Ala Phe Lys Ser Leu Arg Asp Leu

1925 1930 1935

Trp Asp Tyr Met Leu Ser Ser Thr Glu Gly Ile Leu Glu Phe Ser

1940 1945 1950

Ile Thr Val Asp Phe Thr His Asn Gln Asn Asn Thr Asp Cys Leu

1955 1960 1965

Arg Lys Phe Ser Leu Ile Phe Val Val Lys Cys Gln Leu Gln Ser

1970 1975 1980

Pro Gly Val Ala Asp Tyr Leu Ser Cys Ser His Phe Phe Lys Gly

1985 1990 1995

Glu Val Asp Arg Arg Leu Leu Asp Glu Cys Leu Asn Leu Leu Arg

2000 2005 2010

Thr Asp Pro Ile Phe Lys Ala Asn Asp Gly Val Phe Asp Ile Arg

2015 2020 2025

Ser Glu Glu Phe Glu Asp Tyr Met Glu Asp Pro Leu Thr Leu Gly

2030 2035 2040

Asp Ser Leu Glu Leu Glu Leu Ile Gly Ser Arg Arg Ile Leu Asn

2045 2050 2055

Glu Ile Lys Ser Thr Asp Phe Glu Arg Ile Gly Pro Glu Trp Glu

2060 2065 2070

Pro Val Pro Leu Thr Ile Arg Lys Gly Ala Leu Phe Glu Gly Arg

2075 2080 2085

Asn Phe Val Gln Asn Ile Ser Val Lys Leu Glu Thr Lys Asp Met

2090 2095 2100

Arg Val Phe Leu Ala Glu Leu Glu Gly Cys Gly Lys Ile Gly Asp

2105 2110 2115

Val Leu Gly Ser Leu Leu Leu His Arg Phe Arg Thr Gly Glu His

2120 2125 2130

Leu Met Glu Ser Glu Ile Ser Thr Val Leu Gln Glu Leu Cys Met

2135 2140 2145

Asp Arg Ser Val Met Leu Thr Pro Leu Ser Phe Val Pro Asp Trp

2150 2155 2160

Phe Thr Phe Arg Asp Cys Arg Leu Cys Phe Ser Arg Ser Lys Asn

2165 2170 2175

Thr Val Met Tyr Glu Thr Thr Gly Gly Arg Phe Arg Leu Lys Gly

2180 2185 2190

Lys Ser Cys Asp Asp Trp Leu Ala Glu Arg Val Ala Glu Glu Ile

2195 2200 2205

Asp

<210> 25

<211> 1497

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52)

<400> 25

atgggtcaga ttgtgacaat gtttgaggct ttgcctcaca tcattgatga ggtcatcaac 60

attgtcatta ttgtgctcat tataatcacg agcatcaaag ctgtgtacaa tttcgccacc

120

tgtgggatat tagcactggt cagcttcctt tttttggctg gtaggtcctg tggcatgtac

180

ggccttaatg gtcccgacat ctataaaggg gtttaccagt tcaaatcagt ggagtttgat

240

atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac

300

atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac

360

aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt

420

atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt

480

gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct

540

atgagccagt gttggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga

600

ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc

660

agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga

720

tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc

780

actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat

840

ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg

900

aatacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga

960

ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg

1020

catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat

1080

ctaagagatc taatgggggt accatactgt aattactcaa agttctggta tctggaacat

1140

gctaagactg gtgagactag tgtacccaag tgctggcttg tcactaatgg ctcctacttg

1200

aatgagaccc actttagtga tcaaatcgaa caagaagcag ataacatgat cacagagatg

1260

ttgaggaagg actacataaa aagacaaggg agtactcctt tagccttaat ggatcttttg

1320

atgttttcaa catcagcata tctaatcagc atctttctgc atcttgtgaa gataccaaca

1380

catagacaca taaagggcgg ttcatgtcca aagccacacc gcttgaccaa caaggggatc

1440

tgtagttgtg gtgcattcaa ggtgcctggt gtaaaaacta tctggaaaag acgctga 1497

<210> 26

<211> 498

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52)

<400> 26

Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp

1 5 10 15

Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile

20 25 30

Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser

35 40 45

Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly

50 55 60

Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp

65 70 75 80

Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn

85 90 95

Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe

100 105 110

Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala

115 120 125

Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser

130 135 140

Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys

145 150 155 160

Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp

165 170 175

Pro Gln Ser Ala Met Ser Gln Cys Trp Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu

180 185 190

Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp

195 200 205

Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser

210 215 220

Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg

225 230 235 240

Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys

245 250 255

Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu

260 265 270

Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys

275 280 285

Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val

290 295 300

Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg

305 310 315 320

Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val

325 330 335

Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser

340 345 350

Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro

355 360 365

Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly

370 375 380

Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu

385 390 395 400

Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met

405 410 415

Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr

420 425 430

Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu

435 440 445

Ile Ser Ile Phe Leu His Leu Val Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile

450 455 460

Lys Gly Gly Ser Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Asn Lys Gly Ile

465 470 475 480

Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Ile Trp Lys

485 490 495

Arg Arg

<210> 27

<211> 1677

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52)

<400> 27

atgtctttgt ccaaagaagt caaaagcttt cagtggacac aggcgttgag gagggagttg 60

cagagtttta catcagatgt aaaggctgcc gtcatcaagg acgcaaccag tcttctaaat

120

gggttggact tttctgaagt cagcaacgtt cagaggatca tgagaaagga aaggagggat

180

gataaagact tgcagagact caggagtctt aaccagactg tgcattctct tgttgatctg

240

aagtctacat caaagaaaaa tgttctgaaa gtgggaagac ttagtgcaga ggaattgatg

300

acccttgcag ctgatcttga gaagctgaag gccaaaatta tgagaactga gaggcctcaa

360

gcttctggag tctacatggg aaatttgaca gcacaacaac ttgatcaaag atcccaaata

420

ctgcaaatgg ttgggatgag aagacctcag cagggtgcaa gtggtgtagt aagggtttgg

480

gatgtgaagg actcatcact tctgaacaat cagttcggca caatgccaag cctgacaatg

540

gcttgcatgg caaaacagtc acagacccca ctcaatgatg ttgtgcaggc actcacagac

600

cttggcttac tttacacagt caaatacccg aatctcagtg atcttgaaag gctaaaggat

660

aaacacccag ttctgggggt cattactgaa cagcaatcta gtatcaatat ctctggttat

720

aatttcagtc ttggtgcagc tgtgaaagcg ggggcagctc tgctagatgg agggaacatg

780

ctggaatcta tcttgatcaa accgagcaac agtgaggatc tcctaaaagc agtcctcggg

840

gccaagaaga aactcaacat gtttgtctca gatcaagttg gagatagaaa tccctatgaa

900

aacatccttt ataaagtctg tctttcaggt gaaggatggc catacatagc ctgtagaacg

960

tcagttgtgg ggagagcatg ggagaacaca acaattgatc tcacaaatga aaaacttgtt

1020

gccaactcat ctaggccagt gcctggagca gcaggcccac ctcaggtggg cttgagttac

1080

agtcagacaa tgctgttgaa agacttgatg ggagggattg atcccaatgc tcccacatgg

1140

attgacattg agggcaggtt caatgatcca gtggagatag caatattcca accacaaaat

1200

gggcaattca tacattttta cagggaacct acggaccaga agcaattcaa gcaggactca

1260

aagtattcac acggcatgga tcttgctgat ctcttcaatg cacagcctgg gctgacctca

1320

tcagttatag gtgctctccc acaagggatg gttttgagct gtcaaggttc tgatgacatc

1380

agaaagcttc tggactcaca aaayagaagg gacataaaac tcattgatgt tgagatgacc

1440

aaggaggcct caagagaata tgaagataaa gtgtgggaca aatatggctg gctatgcaaa

1500

atgcacactg gggtagtgag agacaaaaag aagaaagaga tcaccccaca ctgtgcactc

1560

atggactgca tcatttttga gagtgcttcc aaggcaagac tccctgatct aaaaaccgtt

1620

cacaacatcc tgccacatga tttaatcttc agaggaccca atgttgtgac actctaa 1677

<210> 28

<211> 558

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52)

<400> 28

Met Ser Leu Ser Lys Glu Val Lys Ser Phe Gln Trp Thr Gln Ala Leu

1 5 10 15

Arg Arg Glu Leu Gln Ser Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Val Ile

20 25 30

Lys Asp Ala Thr Ser Leu Leu Asn Gly Leu Asp Phe Ser Glu Val Ser

35 40 45

Asn Val Gln Arg Ile Met Arg Lys Glu Arg Arg Asp Asp Lys Asp Leu

50 55 60

Gln Arg Leu Arg Ser Leu Asn Gln Thr Val His Ser Leu Val Asp Leu

65 70 75 80

Lys Ser Thr Ser Lys Lys Asn Val Leu Lys Val Gly Arg Leu Ser Ala

85 90 95

Glu Glu Leu Met Thr Leu Ala Ala Asp Leu Glu Lys Leu Lys Ala Lys

100 105 110

Ile Met Arg Thr Glu Arg Pro Gln Ala Ser Gly Val Tyr Met Gly Asn

115 120 125

Leu Thr Ala Gln Gln Leu Asp Gln Arg Ser Gln Ile Leu Gln Met Val

130 135 140

Gly Met Arg Arg Pro Gln Gln Gly Ala Ser Gly Val Val Arg Val Trp

145 150 155 160

Asp Val Lys Asp Ser Ser Leu Leu Asn Asn Gln Phe Gly Thr Met Pro

165 170 175

Ser Leu Thr Met Ala Cys Met Ala Lys Gln Ser Gln Thr Pro Leu Asn

180 185 190

Asp Val Val Gln Ala Leu Thr Asp Leu Gly Leu Leu Tyr Thr Val Lys

195 200 205

Tyr Pro Asn Leu Ser Asp Leu Glu Arg Leu Lys Asp Lys His Pro Val

210 215 220

Leu Gly Val Ile Thr Glu Gln Gln Ser Ser Ile Asn Ile Ser Gly Tyr

225 230 235 240

Asn Phe Ser Leu Gly Ala Ala Val Lys Ala Gly Ala Ala Leu Leu Asp

245 250 255

Gly Gly Asn Met Leu Glu Ser Ile Leu Ile Lys Pro Ser Asn Ser Glu

260 265 270

Asp Leu Leu Lys Ala Val Leu Gly Ala Lys Lys Lys Leu Asn Met Phe

275 280 285

Val Ser Asp Gln Val Gly Asp Arg Asn Pro Tyr Glu Asn Ile Leu Tyr

290 295 300

Lys Val Cys Leu Ser Gly Glu Gly Trp Pro Tyr Ile Ala Cys Arg Thr

305 310 315 320

Ser Val Val Gly Arg Ala Trp Glu Asn Thr Thr Ile Asp Leu Thr Asn

325 330 335

Glu Lys Leu Val Ala Asn Ser Ser Arg Pro Val Pro Gly Ala Ala Gly

340 345 350

Pro Pro Gln Val Gly Leu Ser Tyr Ser Gln Thr Met Leu Leu Lys Asp

355 360 365

Leu Met Gly Gly Ile Asp Pro Asn Ala Pro Thr Trp Ile Asp Ile Glu

370 375 380

Gly Arg Phe Asn Asp Pro Val Glu Ile Ala Ile Phe Gln Pro Gln Asn

385 390 395 400

Gly Gln Phe Ile His Phe Tyr Arg Glu Pro Thr Asp Gln Lys Gln Phe

405 410 415

Lys Gln Asp Ser Lys Tyr Ser His Gly Met Asp Leu Ala Asp Leu Phe

420 425 430

Asn Ala Gln Pro Gly Leu Thr Ser Ser Val Ile Gly Ala Leu Pro Gln

435 440 445

Gly Met Val Leu Ser Cys Gln Gly Ser Asp Asp Ile Arg Lys Leu Leu

450 455 460

Asp Ser Gln Asn Arg Arg Asp Ile Lys Leu Ile Asp Val Glu Met Thr

465 470 475 480

Lys Glu Ala Ser Arg Glu Tyr Glu Asp Lys Val Trp Asp Lys Tyr Gly

485 490 495

Trp Leu Cys Lys Met His Thr Gly Val Val Arg Asp Lys Lys Lys Lys

500 505 510

Glu Ile Thr Pro His Cys Ala Leu Met Asp Cys Ile Ile Phe Glu Ser

515 520 525

Ala Ser Lys Ala Arg Leu Pro Asp Leu Lys Thr Val His Asn Ile Leu

530 535 540

Pro His Asp Leu Ile Phe Arg Gly Pro Asn Val Val Thr Leu

545 550 555

<210> 29

<211> 273

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52)

<400> 29

atgggccaag gcaagtccaa agaagaaagg gacaccagca atacaggcag agcagagctt 60

ttgccagaca ccacctatct tggtcctcta aattgtaaat catgttggca gaaatttgac

120

agcttggtta gatgccatga ccactatctt tgcagacact gtctgaatct cctgctgtca

180

gtttccgaca gatgtcctct ctgtaagtat ccactgccaa ccaaactgaa ggtgtcaaca

240

gtcccaagct ccccacctcc ctatgaggag tga 273

<210> 30

<211> 90

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52)

<400> 30

Met Gly Gln Gly Lys Ser Lys Glu Glu Arg Asp Thr Ser Asn Thr Gly

1 5 10 15

Arg Ala Glu Leu Leu Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Gly Pro Leu Asn Cys

20 25 30

Lys Ser Cys Trp Gln Lys Phe Asp Ser Leu Val Arg Cys His Asp His

35 40 45

Tyr Leu Cys Arg His Cys Leu Asn Leu Leu Leu Ser Val Ser Asp Arg

50 55 60

Cys Pro Leu Cys Lys Tyr Pro Leu Pro Thr Lys Leu Lys Val Ser Thr

65 70 75 80

Val Pro Ser Ser Pro Pro Pro Tyr Glu Glu

85 90

<210> 31

<211> 6630

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52)

<400> 31

atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgag 60

aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt

120

gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc

180

atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt

240

ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt

300

cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc

360

aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata

420

gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc

480

agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag

540

tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg

600

gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg

660

tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc

720

ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag

780

gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat

840

gatgacatat taatgttgag caaagaggca gttgaatcct gccccttaat gaggttcatt

900

acagcagaga cccatgggca tgagagagga agcgatgcta acactgagta tgaaaggcta

960

ctctctatgt tgaacaaggt gaaaagttta aaattattaa acactagaag gagacagctg

1020

ctgaacttag atgtcttatg tctttcttca cttattaagc agtcaatttc caaagggttg

1080

gaaaatgata aacattgggt tggttgttgc tacagtagtg tgaatgatag gcttgtgagc

1140

cttcaaagta ccaaagaaga attcatgaga cttttgaaga acagaagaaa atcaagagtg

1200

cacaaaaagg catctcttga tgagcttttt agggtatcca taaatgagtt catagcaaaa

1260

atccagaaat gcctatcaac agtgggactt agttttgagc attacggact atcagaatgc

1320

ctcgtgcaag aatgccatat accatttgct gaatttgaga actttatgag agccgggact

1380

catcctgtaa tgcattacac aaaatttgaa gattacactt tccagcctaa catagagcaa

1440

ttgaggggtt tacagagttt gagaaaactg tcatctgttt gtttggctct aacaaacagc

1500

atgaaaacaa gctcagttgc aaggttgaga cagaaccaac tggggtctgt gagatatcaa

1560

gtggtggagt gcaaagaggt gttttgccag ataataaaac tggattccga agagtatcat

1620

ctactatatc agaaaactgg agaatcatcg aggtgttatt ccatacaagg tccggatggt

1680

cacttgattt ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag

1740

gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa

1800

gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac

1860

ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc

1920

tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc

1980

gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa

2040

aaggtgttat tgagtgcaaa attcaagttt atgttgaatg trtcatacct gtgtcatttg

2100

atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt

2160

gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag

2220

gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat

2280

tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc

2340

accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga

2400

tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat

2460

ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt

2520

acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag

2580

gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttccagga aaacagaagt agacaaattg

2640

gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt

2700

ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa

2760

gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg

2820

tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta

2880

gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt

2940

gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt

3000

ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca

3060

tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac

3120

atgcagaggc agagcttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga

3180

attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc

3240

atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact

3300

tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg

3360

ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa

3420

gattattttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgacaaagag

3480

tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc

3540

atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gcttctccaa

3600

aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggaa aagatcatgt tagcaccttg

3660

ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg

3720

aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag

3780

agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt

3840

gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg

3900

tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt

3960

gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa

4020

gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc

4080

agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg

4140

ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt

4200

aaagaaccgc atcaactttg tgagacaata gatacgattg ctgatcaagc tatagcaaat

4260

ggagttccag tttttttagt aaactgtatc cagaggagga cactggatct cttgaaatat

4320

gctaatttcc ctttagatcc attcttgtta aacactcaca ctgatgtaaa ggattggtta

4380

gatggttcta gaggttatag aatccaaaga ctcattgaag aattgtgtcc cagtgaaaca

4440

aagatcatga gaaaacttgt aagaagacta catcacaaac tcaagaacgg tgaatgtaac

4500

gaggaatttt ttctagacct cttcaacagg gaaaagaaag aggccatcct tcaattggga

4560

gagattcttg gtcttgagga tgatcttaat gagttggcaa gcatcaattg gttgaatctg

4620

aatgaaatgt tcccattgag gatggttctg agacaaaaag tggtttaccc atcagtaatg

4680

acctttcaag aggaaaagat cccctcattg attaaaacac tccaaaataa gctttgtagt

4740

aagttcacaa gaggtgcaca gaagctgttg tcagaggcaa tcaacaaatc agcttttcag

4800

agttgtgtct catccggctt tataggtctc tgtaagactt taggaagtag gtgtgtgaga

4860

aataaaaaca gggaaaatat gtatatcaga aaggtgcttg aagatctgac catggatgaa

4920

catgtcacaa gggttcacaa acaagatggt gtgatgttgt acatttgcga caagcagaga

4980

cacccagagg ctcaccgtga ccacatcaac cttttgaggc cccttctctg ggactacatt

5040

tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa

5100

ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga

5160

aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct

5220

gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtctgatgtg

5280

agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt

5340

gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa

5400

cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta

5460

gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat

5520

ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg

5580

ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa

5640

tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg

5700

cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg

5760

ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat

5820

tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac

5880

aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa

5940

ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc attccttcaa aggtgaggtt

6000

gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg

6060

aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg

6120

acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc

6180

aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg

6240

aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaatr tctctgtgaa attggagaca

6300

aaggacatga gggtctttct ggcagagctc gagggctgtg gaaaaattgg tgatgtcctc

6360

ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt

6420

rcagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg

6480

ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcaggtcaaa gaacactgta

6540

atgtatgaga caactggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg

6600

gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630

<210> 32

<211> 2209

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2094)..(2094)

<223> Xaa может представлять собой Ile или Val

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2141)..(2141)

<223> Xaa может представлять собой Thr или Ala

<400> 32

Met Asp Glu Thr Ile Ala Asp Leu Arg Glu Leu Cys Leu Asn Tyr Ile

1 5 10 15

Glu Gln Asp Glu Arg Leu Ser Arg Gln Lys Leu Asn Phe Leu Gly Gln

20 25 30

Arg Glu Pro Arg Met Val Leu Ile Glu Gly Leu Lys Leu Leu Ser Arg

35 40 45

Cys Ile Glu Ile Asp Ser Ala Asp Lys Ser Gly Cys Ile His Asn His

50 55 60

Asp Asp Lys Ser Val Glu Thr Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ile Val Cys

65 70 75 80

Pro Gly Leu Pro Leu Ile Ile Pro Asp Gly Tyr Lys Leu Ile Asp Asn

85 90 95

Ser Leu Ile Leu Leu Glu Cys Phe Val Arg Ser Thr Pro Ala Ser Phe

100 105 110

Glu Lys Lys Phe Ile Glu Asp Thr Asn Lys Leu Ala Cys Ile Lys Glu

115 120 125

Asp Leu Ala Val Ala Gly Ile Thr Leu Val Pro Ile Val Asp Gly Arg

130 135 140

Cys Asp Tyr Asp Asn Ser Phe Met Pro Glu Trp Val Asn Phe Lys Phe

145 150 155 160

Arg Asp Leu Leu Phe Lys Leu Leu Glu Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Lys

165 170 175

Val Phe Glu Glu Ser Glu Tyr Phe Arg Leu Cys Glu Ser Leu Lys Thr

180 185 190

Thr Val Asp Lys Arg Ser Gly Met Asp Ser Met Lys Ile Leu Lys Asp

195 200 205

Ala Arg Ser Phe His Asn Asp Glu Ile Met Lys Met Cys His Asp Gly

210 215 220

Val Asn Pro Asn Met Ser Cys Asp Asp Val Val Phe Gly Ile Asn Ser

225 230 235 240

Phe Phe Gly Arg Phe Arg Arg Asp Leu Leu Asn Gly Lys Leu Lys Arg

245 250 255

Asn Phe Gln Lys Val Ser Pro Gly Gly Leu Ile Lys Glu Phe Ser Glu

260 265 270

Leu Tyr Glu Thr Leu Thr Asp Asn Asp Asp Ile Leu Met Leu Ser Lys

275 280 285

Glu Ala Val Glu Ser Cys Pro Leu Met Arg Phe Ile Thr Ala Glu Thr

290 295 300

His Gly His Glu Arg Gly Ser Asp Ala Asn Thr Glu Tyr Glu Arg Leu

305 310 315 320

Leu Ser Met Leu Asn Lys Val Lys Ser Leu Lys Leu Leu Asn Thr Arg

325 330 335

Arg Arg Gln Leu Leu Asn Leu Asp Val Leu Cys Leu Ser Ser Leu Ile

340 345 350

Lys Gln Ser Ile Ser Lys Gly Leu Glu Asn Asp Lys His Trp Val Gly

355 360 365

Cys Cys Tyr Ser Ser Val Asn Asp Arg Leu Val Ser Leu Gln Ser Thr

370 375 380

Lys Glu Glu Phe Met Arg Leu Leu Lys Asn Arg Arg Lys Ser Arg Val

385 390 395 400

His Lys Lys Ala Ser Leu Asp Glu Leu Phe Arg Val Ser Ile Asn Glu

405 410 415

Phe Ile Ala Lys Ile Gln Lys Cys Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Phe

420 425 430

Glu His Tyr Gly Leu Ser Glu Cys Leu Val Gln Glu Cys His Ile Pro

435 440 445

Phe Ala Glu Phe Glu Asn Phe Met Arg Ala Gly Thr His Pro Val Met

450 455 460

His Tyr Thr Lys Phe Glu Asp Tyr Thr Phe Gln Pro Asn Ile Glu Gln

465 470 475 480

Leu Arg Gly Leu Gln Ser Leu Arg Lys Leu Ser Ser Val Cys Leu Ala

485 490 495

Leu Thr Asn Ser Met Lys Thr Ser Ser Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn

500 505 510

Gln Leu Gly Ser Val Arg Tyr Gln Val Val Glu Cys Lys Glu Val Phe

515 520 525

Cys Gln Ile Ile Lys Leu Asp Ser Glu Glu Tyr His Leu Leu Tyr Gln

530 535 540

Lys Thr Gly Glu Ser Ser Arg Cys Tyr Ser Ile Gln Gly Pro Asp Gly

545 550 555 560

His Leu Ile Ser Phe Tyr Ala Asp Pro Lys Arg Phe Phe Leu Pro Ile

565 570 575

Phe Ser Asp Glu Val Leu His Asn Met Ile Asp Thr Met Ile Ser Trp

580 585 590

Ile Arg Ser Cys Pro Asp Leu Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ile Glu Thr

595 600 605

Ala Leu Arg Thr Leu Ile Leu Leu Met Leu Thr Asn Pro Thr Lys Arg

610 615 620

Asn Gln Lys Gln Val Gln Asn Ile Arg Tyr Leu Val Met Ala Ile Val

625 630 635 640

Ser Asp Phe Ser Ser Thr Ser Leu Met Asp Lys Leu Lys Glu Asp Leu

645 650 655

Ile Thr Pro Ala Glu Lys Val Val Tyr Arg Leu Leu Arg Phe Leu Ile

660 665 670

Arg Thr Ile Phe Gly Thr Gly Glu Lys Val Leu Leu Ser Ala Lys Phe

675 680 685

Lys Phe Met Leu Asn Val Ser Tyr Leu Cys His Leu Ile Thr Lys Glu

690 695 700

Thr Pro Asp Arg Leu Thr Asp Gln Ile Lys Cys Phe Glu Lys Phe Phe

705 710 715 720

Glu Pro Lys Ser Glu Phe Gly Phe Phe Val Asn Pro Lys Glu Thr Ile

725 730 735

Thr Pro Glu Glu Glu Cys Val Phe Tyr Glu Gln Met Lys Lys Phe Thr

740 745 750

Gly Lys Asp Ile Asp Cys Gln His Ser Thr Pro Gly Val Asn Leu Glu

755 760 765

Ile Phe Ser Met Met Val Ser Ser Phe Asn Asn Gly Thr Leu Ile Leu

770 775 780

Lys Gly Glu Lys Arg Leu Asn Asn Leu Asp Pro Met Thr Asn Ser Gly

785 790 795 800

Cys Ala Thr Ala Leu Asp Leu Ala Ser Asn Lys Ser Val Val Val Asn

805 810 815

Lys His Leu Asn Gly Glu Arg Leu Leu Glu Tyr Asp Phe Asn Lys Leu

820 825 830

Leu Val Ser Ala Val Ser Gln Ile Thr Glu Gly Phe Met Arg Lys Gln

835 840 845

Lys Tyr Lys Leu Arg His Ser Asp Tyr Glu Tyr Lys Val Ser Lys Leu

850 855 860

Val Ser Arg Leu Val Ile Gly Ser Arg Lys Thr Glu Val Asp Lys Leu

865 870 875 880

Glu Asp Asp Pro Val Asp Val Cys Phe Glu Gly Glu Glu Glu Thr Ser

885 890 895

Phe Phe Arg Ser Leu Glu Asp Lys Val Ser Ser Thr Ile Thr Arg Tyr

900 905 910

Asn Arg Gly Thr Arg Leu Asn Glu Gly Gln Gly Glu Gly Glu Phe Lys

915 920 925

Asn Thr Lys Gly Leu His His Leu Gln Ile Ile Leu Ser Gly Lys Arg

930 935 940

Ala Tyr Leu Arg Lys Val Ile Leu Ser Glu Ile Ser Phe His Leu Val

945 950 955 960

Glu Asp Phe Asp Pro Ser Cys Leu Thr Asn Asp Asp Met Arg Phe Ile

965 970 975

Cys Glu Ala Val Glu Gly Ser Thr Glu Leu Ser Pro Leu Tyr Phe Thr

980 985 990

Ser Ala Val Lys Glu Gln Cys Gly Leu Asp Glu Met Ala Arg Asn Leu

995 1000 1005

Cys Arg Lys Phe Phe Ser Glu Gly Asp Trp Phe Ser Cys Met Lys

1010 1015 1020

Met Ile Leu Leu Gln Met Asn Ala Asn Ala Tyr Ser Gly Lys Tyr

1025 1030 1035

Arg His Met Gln Arg Gln Ser Leu Asn Phe Lys Phe Asp Trp Asp

1040 1045 1050

Lys Leu Glu Glu Asp Val Arg Ile Ser Glu Arg Glu Ser Asn Ser

1055 1060 1065

Glu Ser Leu Ser Lys Ala Leu Ser Leu Thr Lys Cys Met Ser Ala

1070 1075 1080

Ala Leu Lys Asn Leu Cys Phe Tyr Ser Glu Glu Ser Pro Thr Ser

1085 1090 1095

Tyr Thr Ser Val Gly Pro Asp Ser Gly Arg Leu Lys Phe Ala Leu

1100 1105 1110

Ser Tyr Lys Glu Gln Val Gly Gly Asn Arg Glu Leu Tyr Ile Gly

1115 1120 1125

Asp Leu Arg Thr Lys Met Phe Thr Arg Leu Val Glu Asp Tyr Phe

1130 1135 1140

Glu Ser Phe Ser Ser Phe Phe Ser Gly Ser Cys Leu Asn Asn Asp

1145 1150 1155

Lys Glu Phe Glu Asn Ala Ile Leu Ser Met Thr Ile Asn Val Arg

1160 1165 1170

Glu Gly Leu Leu Asn Tyr Ser Met Asp His Ser Lys Trp Gly Pro

1175 1180 1185

Met Met Cys Pro Phe Leu Phe Leu Met Leu Leu Gln Asn Leu Lys

1190 1195 1200

Leu Gly Asp Asp Gln Tyr Val Arg Ser Gly Lys Asp His Val Ser

1205 1210 1215

Thr Leu Leu Thr Trp His Met His Lys Leu Val Glu Val Pro Phe

1220 1225 1230

Pro Val Val Asn Ala Met Met Lys Ser Tyr Val Lys Ser Lys Leu

1235 1240 1245

Lys Leu Leu Lys Gly Ser Gly Thr Thr Val Thr Glu Arg Ile Phe

1250 1255 1260

Arg Glu Tyr Phe Glu Met Gly Val Val Pro Ser His Ile Ser Ser

1265 1270 1275

Leu Ile Asp Met Gly Gln Gly Ile Leu His Asn Ala Ser Asp Phe

1280 1285 1290

Tyr Gly Leu Ile Ser Glu Arg Phe Ile Asn Tyr Cys Ile Gly Val

1295 1300 1305

Ile Phe Gly Glu Arg Pro Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Asp Asp Gln

1310 1315 1320

Ile Thr Leu Phe Asp Lys Arg Leu Ser Asp Leu Val Asp Ser Asp

1325 1330 1335

Pro Glu Glu Val Leu Val Leu Leu Glu Phe His Ser His Leu Ser

1340 1345 1350

Gly Leu Leu Asn Lys Phe Ile Ser Pro Lys Ser Val Val Gly Arg

1355 1360 1365

Phe Ala Ala Glu Phe Lys Ser Arg Phe Tyr Val Trp Gly Glu Glu

1370 1375 1380

Val Pro Leu Leu Thr Lys Phe Val Ser Ala Ala Leu His Asn Val

1385 1390 1395

Lys Cys Lys Glu Pro His Gln Leu Cys Glu Thr Ile Asp Thr Ile

1400 1405 1410

Ala Asp Gln Ala Ile Ala Asn Gly Val Pro Val Phe Leu Val Asn

1415 1420 1425

Cys Ile Gln Arg Arg Thr Leu Asp Leu Leu Lys Tyr Ala Asn Phe

1430 1435 1440

Pro Leu Asp Pro Phe Leu Leu Asn Thr His Thr Asp Val Lys Asp

1445 1450 1455

Trp Leu Asp Gly Ser Arg Gly Tyr Arg Ile Gln Arg Leu Ile Glu

1460 1465 1470

Glu Leu Cys Pro Ser Glu Thr Lys Ile Met Arg Lys Leu Val Arg

1475 1480 1485

Arg Leu His His Lys Leu Lys Asn Gly Glu Cys Asn Glu Glu Phe

1490 1495 1500

Phe Leu Asp Leu Phe Asn Arg Glu Lys Lys Glu Ala Ile Leu Gln

1505 1510 1515

Leu Gly Glu Ile Leu Gly Leu Glu Asp Asp Leu Asn Glu Leu Ala

1520 1525 1530

Ser Ile Asn Trp Leu Asn Leu Asn Glu Met Phe Pro Leu Arg Met

1535 1540 1545

Val Leu Arg Gln Lys Val Val Tyr Pro Ser Val Met Thr Phe Gln

1550 1555 1560

Glu Glu Lys Ile Pro Ser Leu Ile Lys Thr Leu Gln Asn Lys Leu

1565 1570 1575

Cys Ser Lys Phe Thr Arg Gly Ala Gln Lys Leu Leu Ser Glu Ala

1580 1585 1590

Ile Asn Lys Ser Ala Phe Gln Ser Cys Val Ser Ser Gly Phe Ile

1595 1600 1605

Gly Leu Cys Lys Thr Leu Gly Ser Arg Cys Val Arg Asn Lys Asn

1610 1615 1620

Arg Glu Asn Met Tyr Ile Arg Lys Val Leu Glu Asp Leu Thr Met

1625 1630 1635

Asp Glu His Val Thr Arg Val His Lys Gln Asp Gly Val Met Leu

1640 1645 1650

Tyr Ile Cys Asp Lys Gln Arg His Pro Glu Ala His Arg Asp His

1655 1660 1665

Ile Asn Leu Leu Arg Pro Leu Leu Trp Asp Tyr Ile Cys Ile Ser

1670 1675 1680

Leu Ser Asn Ser Phe Glu Leu Gly Val Trp Val Leu Ala Glu Pro

1685 1690 1695

Val Lys Gly Lys Asn Glu Ser Asn Ser Ala Val Arg His Leu Asn

1700 1705 1710

Pro Cys Asp Tyr Val Ala Arg Lys Pro Glu Ser Ser Arg Leu Leu

1715 1720 1725

Glu Asp Lys Val Ser Leu Asn His Val Ile Gln Ser Val Arg Arg

1730 1735 1740

Leu Tyr Pro Lys Ile Phe Glu Asp Gln Leu Leu Pro Phe Met Ser

1745 1750 1755

Asp Val Ser Ser Lys Asn Met Arg Trp Ser Pro Arg Ile Lys Phe

1760 1765 1770

Leu Asp Leu Cys Val Leu Ile Asp Ile Asn Ser Glu Ser Leu Ser

1775 1780 1785

Leu Ile Ser His Val Val Lys Trp Lys Arg Asp Glu His Tyr Thr

1790 1795 1800

Val Leu Phe Ser Asp Leu Val Asn Ser His Gln Arg Ser Asp Ser

1805 1810 1815

Ser Leu Val Asp Glu Phe Val Val Ser Thr Arg Asp Val Cys Lys

1820 1825 1830

Asn Phe Leu Lys Gln Val Tyr Phe Glu Ser Phe Val Arg Glu Phe

1835 1840 1845

Val Ala Thr Ala Arg Thr Leu Gly Asn Phe Ser Trp Phe Pro His

1850 1855 1860

Lys Asp Met Met Pro Ser Glu Asp Gly Ala Glu Ala Leu Gly Pro

1865 1870 1875

Phe Gln Ser Phe Ile Leu Lys Val Val Asn Lys Lys Ile Glu Arg

1880 1885 1890

Pro Met Phe Arg Asn Asp Leu Gln Phe Gly Phe Gly Trp Phe Ser

1895 1900 1905

Tyr Arg Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Ala Met Leu Ile Lys

1910 1915 1920

Gln Gly Leu Thr Asp Pro Lys Ala Phe Lys Ser Leu Arg Asp Leu

1925 1930 1935

Trp Asp Tyr Met Leu Ser Ser Thr Glu Gly Ile Leu Glu Phe Ser

1940 1945 1950

Ile Thr Val Asp Phe Thr His Asn Gln Asn Asn Thr Asp Cys Leu

1955 1960 1965

Arg Lys Phe Ser Leu Ile Phe Val Val Lys Cys Gln Leu Gln Ser

1970 1975 1980

Pro Gly Val Ala Asp Tyr Leu Ser Cys Ser His Ser Phe Lys Gly

1985 1990 1995

Glu Val Asp Arg Arg Leu Leu Asp Glu Cys Leu Asn Leu Leu Arg

2000 2005 2010

Thr Asp Pro Ile Phe Lys Ala Asn Asp Gly Val Phe Asp Ile Arg

2015 2020 2025

Ser Glu Glu Phe Glu Asp Tyr Met Glu Asp Pro Leu Thr Leu Gly

2030 2035 2040

Asp Ser Leu Glu Leu Glu Leu Ile Gly Ser Arg Arg Ile Leu Asn

2045 2050 2055

Glu Ile Lys Ser Thr Asp Phe Glu Arg Ile Gly Pro Glu Trp Glu

2060 2065 2070

Pro Val Pro Leu Thr Ile Arg Lys Gly Ala Leu Phe Glu Gly Arg

2075 2080 2085

Asn Phe Val Gln Asn Xaa Ser Val Lys Leu Glu Thr Lys Asp Met

2090 2095 2100

Arg Val Phe Leu Ala Glu Leu Glu Gly Cys Gly Lys Ile Gly Asp

2105 2110 2115

Val Leu Gly Ser Leu Leu Leu His Arg Phe Arg Thr Gly Glu His

2120 2125 2130

Leu Met Glu Ser Glu Ile Ser Xaa Val Leu Gln Glu Leu Cys Met

2135 2140 2145

Asp Arg Ser Val Met Leu Thr Pro Leu Ser Phe Val Pro Asp Trp

2150 2155 2160

Phe Thr Phe Arg Asp Cys Arg Leu Cys Phe Ser Arg Ser Lys Asn

2165 2170 2175

Thr Val Met Tyr Glu Thr Thr Gly Gly Arg Phe Arg Leu Lys Gly

2180 2185 2190

Lys Ser Cys Asp Asp Trp Leu Ala Glu Arg Val Ala Glu Glu Ile

2195 2200 2205

Asp

<210> 33

<211> 1497

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P91)

<400> 33

atgggtcaga ttgtgacaat gtttgaggct ttgcctcaca tcattgatga ggtcatcaac 60

attgtcatta ttgtgctcat tataatcacg agcatcaaag ctgtgtacaa tttcgccacc

120

tgtgggatat tagcactggt cagcttcctt tttttggctg gtaggtcctg tggcatgtac

180

ggccttaatg gtcccgacat ctataaaggg gtttaccagt tcaaatcagt ggagtttgat

240

atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac

300

atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac

360

aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt

420

atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt

480

gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct

540

atgagccagt gttggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga

600

ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc

660

agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga

720

tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc

780

actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat

840

ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg

900

aatacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga

960

ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg

1020

catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat

1080

ctaagagatc taatgggggt accatactgt aattactcaa agttctggta tctggaacat

1140

gctaagactg gtgagactag tgtacccaag tgctggcttg tcactaatgg ctcctacttg

1200

aatgagaccc actttagtga tcaaatcgaa caagaagcag ataacatgat cacagagatg

1260

ttgaggaagg actacataaa aagacaaggg agtactcctt tagccttaat ggatcttttg

1320

atgttttcaa catcagcata tctaatcagc atctttctgc atcttgtgaa gataccaaca

1380

catagacaca taaagggcgg ttcatgtcca aagccacacc gcttgaccaa caaggggatc

1440

tgtagttgtg gtgcattcaa ggtgcctggt gtaaaaacta tctggaaaag acgctga 1497

<210> 34

<211> 498

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P91)

<400> 34

Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp

1 5 10 15

Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile

20 25 30

Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser

35 40 45

Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly

50 55 60

Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp

65 70 75 80

Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn

85 90 95

Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe

100 105 110

Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala

115 120 125

Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser

130 135 140

Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys

145 150 155 160

Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp

165 170 175

Pro Gln Ser Ala Met Ser Gln Cys Trp Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu

180 185 190

Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp

195 200 205

Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser

210 215 220

Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg

225 230 235 240

Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys

245 250 255

Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu

260 265 270

Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys

275 280 285

Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val

290 295 300

Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg

305 310 315 320

Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val

325 330 335

Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser

340 345 350

Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro

355 360 365

Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly

370 375 380

Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu

385 390 395 400

Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met

405 410 415

Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr

420 425 430

Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu

435 440 445

Ile Ser Ile Phe Leu His Leu Val Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile

450 455 460

Lys Gly Gly Ser Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Asn Lys Gly Ile

465 470 475 480

Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Ile Trp Lys

485 490 495

Arg Arg

<210> 35

<211> 1677

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P91)

<400> 35

atgtctttgt ccaaagaagt caaaagcttt cagtggacac aggcgttgag gagggagttg 60

cagagtttta catcagatgt aaaggctgcc gtcatcaagg acgcaaccag tcttctaaat

120

gggttggact tttctgaagt cagcaacgtt cagaggatca tgagaaagga aaggagggat

180

gataaagact tgcagagact caggagtctt aaccagactg tgcattctct tgttgatctg

240

aagtctacat caaagaaaaa tgttctgaaa gtgggaagac ttagtgcaga ggaattgatg

300

acccttgcag ctgatcttga gaagctgaag gccaaaatta tgagaactga gaggcctcaa

360

gcttctggag tctacatggg aaatttgaca gcacaacaac ttgatcaaag atcccaaata

420

ctgcaaatgg ttgggatgag aagacctcag cagggtgcaa gtggtgtagt aagggtttgg

480

gatgtgaagg actcatcact tctgaacaat cagttcggca caatgccaag cctgacaatg

540

gcttgcatgg caaaacagtc acagacccca ctcaatgatg ttgtgcaggc actcacagac

600

cttggcttac tttacacagt caaatacccg aatctcagtg atcttgaaag gctaaaggat

660

aaacacccag ttctgggggt cattactgaa cagcaatcta gtatcaatat ctctggttat

720

aatttcagtc ttggtgcagc tgtgaaagcg ggggcagctc tgctagatgg agggaacatg

780

ctggaatcta tcttgatcaa accgagcaac agtgaggatc tcctaaaagc agtcctcggg

840

gccaagaaga aactcaacat gtttgtctca gatcaagttg gagatagaaa tccctatgaa

900

aacatccttt ataaagtctg tctttcaggt gaaggatggc catacatagc ctgtagaacg

960

tcagttgtgg ggagagcatg ggagaacaca acaattgatc tcacaaatga aaaacttgtt

1020

gccaactcat ctaggccagt gcctggagca gcaggcccac ctcaggtggg cttgagttac

1080

agtcagacaa tgctgttgaa agacttgatg ggagggattg atcccaatgc tcccacatgg

1140

attgacattg agggcaggtt caatgatcca gtggagatag caatattcca accacaaaat

1200

gggcaattca tacattttta cagggaacct acggaccaga agcaattcaa gcaggactca

1260

aagtattcac acggcatgga tcttgctgat ctcttcaatg cacagcctgg gctgacctca

1320

tcagttatag gtgctctccc acaagggatg gttttgagct gtcaaggttc tgatgacatc

1380

agaaagcttc tggactcaca aaatagaagg gacataaaac tcattgatgt tgagatgacc

1440

aaggaggcct caagagaata tgaagataaa gtgtgggaca aatatggctg gctatgcaaa

1500

atgcacactg gggtagtgag agacaaaaag aagaaagaga tcaccccaca ctgtgcactc

1560

atggactgca tcatttttga gagtgcttcc aaggcaagac tccctgatct aaaaaccgtt

1620

cacaacatcc tgccacatga tttaatcttc agaggaccca atgttgtgac actctaa 1677

<210> 36

<211> 558

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P91)

<400> 36

Met Ser Leu Ser Lys Glu Val Lys Ser Phe Gln Trp Thr Gln Ala Leu

1 5 10 15

Arg Arg Glu Leu Gln Ser Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Val Ile

20 25 30

Lys Asp Ala Thr Ser Leu Leu Asn Gly Leu Asp Phe Ser Glu Val Ser

35 40 45

Asn Val Gln Arg Ile Met Arg Lys Glu Arg Arg Asp Asp Lys Asp Leu

50 55 60

Gln Arg Leu Arg Ser Leu Asn Gln Thr Val His Ser Leu Val Asp Leu

65 70 75 80

Lys Ser Thr Ser Lys Lys Asn Val Leu Lys Val Gly Arg Leu Ser Ala

85 90 95

Glu Glu Leu Met Thr Leu Ala Ala Asp Leu Glu Lys Leu Lys Ala Lys

100 105 110

Ile Met Arg Thr Glu Arg Pro Gln Ala Ser Gly Val Tyr Met Gly Asn

115 120 125

Leu Thr Ala Gln Gln Leu Asp Gln Arg Ser Gln Ile Leu Gln Met Val

130 135 140

Gly Met Arg Arg Pro Gln Gln Gly Ala Ser Gly Val Val Arg Val Trp

145 150 155 160

Asp Val Lys Asp Ser Ser Leu Leu Asn Asn Gln Phe Gly Thr Met Pro

165 170 175

Ser Leu Thr Met Ala Cys Met Ala Lys Gln Ser Gln Thr Pro Leu Asn

180 185 190

Asp Val Val Gln Ala Leu Thr Asp Leu Gly Leu Leu Tyr Thr Val Lys

195 200 205

Tyr Pro Asn Leu Ser Asp Leu Glu Arg Leu Lys Asp Lys His Pro Val

210 215 220

Leu Gly Val Ile Thr Glu Gln Gln Ser Ser Ile Asn Ile Ser Gly Tyr

225 230 235 240

Asn Phe Ser Leu Gly Ala Ala Val Lys Ala Gly Ala Ala Leu Leu Asp

245 250 255

Gly Gly Asn Met Leu Glu Ser Ile Leu Ile Lys Pro Ser Asn Ser Glu

260 265 270

Asp Leu Leu Lys Ala Val Leu Gly Ala Lys Lys Lys Leu Asn Met Phe

275 280 285

Val Ser Asp Gln Val Gly Asp Arg Asn Pro Tyr Glu Asn Ile Leu Tyr

290 295 300

Lys Val Cys Leu Ser Gly Glu Gly Trp Pro Tyr Ile Ala Cys Arg Thr

305 310 315 320

Ser Val Val Gly Arg Ala Trp Glu Asn Thr Thr Ile Asp Leu Thr Asn

325 330 335

Glu Lys Leu Val Ala Asn Ser Ser Arg Pro Val Pro Gly Ala Ala Gly

340 345 350

Pro Pro Gln Val Gly Leu Ser Tyr Ser Gln Thr Met Leu Leu Lys Asp

355 360 365

Leu Met Gly Gly Ile Asp Pro Asn Ala Pro Thr Trp Ile Asp Ile Glu

370 375 380

Gly Arg Phe Asn Asp Pro Val Glu Ile Ala Ile Phe Gln Pro Gln Asn

385 390 395 400

Gly Gln Phe Ile His Phe Tyr Arg Glu Pro Thr Asp Gln Lys Gln Phe

405 410 415

Lys Gln Asp Ser Lys Tyr Ser His Gly Met Asp Leu Ala Asp Leu Phe

420 425 430

Asn Ala Gln Pro Gly Leu Thr Ser Ser Val Ile Gly Ala Leu Pro Gln

435 440 445

Gly Met Val Leu Ser Cys Gln Gly Ser Asp Asp Ile Arg Lys Leu Leu

450 455 460

Asp Ser Gln Asn Arg Arg Asp Ile Lys Leu Ile Asp Val Glu Met Thr

465 470 475 480

Lys Glu Ala Ser Arg Glu Tyr Glu Asp Lys Val Trp Asp Lys Tyr Gly

485 490 495

Trp Leu Cys Lys Met His Thr Gly Val Val Arg Asp Lys Lys Lys Lys

500 505 510

Glu Ile Thr Pro His Cys Ala Leu Met Asp Cys Ile Ile Phe Glu Ser

515 520 525

Ala Ser Lys Ala Arg Leu Pro Asp Leu Lys Thr Val His Asn Ile Leu

530 535 540

Pro His Asp Leu Ile Phe Arg Gly Pro Asn Val Val Thr Leu

545 550 555

<210> 37

<211> 273

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P91)

<400> 37

atgggccaag gcaagtccaa agaagaaagg gacaccagca atacaggcag agcagagctt 60

ttgccagaca ccacctatct tggtcctcta aattgtaaat catgttggca gaaatttgac

120

agcttggtta gatgccatga ccactatctt tgcagacact gtctgaatct cctgctgtca

180

gtttccgaca gatgtcctct ctgtaagtat ccactgccaa ccaaactgaa ggtgtcaaca

240

gtcccaagct ccccacctcc ctatgaggag tga 273

<210> 38

<211> 90

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P91)

<400> 38

Met Gly Gln Gly Lys Ser Lys Glu Glu Arg Asp Thr Ser Asn Thr Gly

1 5 10 15

Arg Ala Glu Leu Leu Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Gly Pro Leu Asn Cys

20 25 30

Lys Ser Cys Trp Gln Lys Phe Asp Ser Leu Val Arg Cys His Asp His

35 40 45

Tyr Leu Cys Arg His Cys Leu Asn Leu Leu Leu Ser Val Ser Asp Arg

50 55 60

Cys Pro Leu Cys Lys Tyr Pro Leu Pro Thr Lys Leu Lys Val Ser Thr

65 70 75 80

Val Pro Ser Ser Pro Pro Pro Tyr Glu Glu

85 90

<210> 39

<211> 6630

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P91)

<400> 39

atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgag 60

aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt

120

gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc

180

atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt

240

ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt

300

cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc

360

aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata

420

gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc

480

agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag

540

tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg

600

gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg

660

tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc

720

ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag

780

gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat

840

gatgacatat taatgttgag caaagaggca gttgaatcct gccccttaat gaggttcatt

900

acagcagaga cccatgggca tgagagagga agcgatgcta acactgagta tgaaaggcta

960

ctctctatgt tgaacaaggt gaaaagttta aaattattaa acactagaag gagacagctg

1020

ctgaacttag atgtcttatg tctttcttca cttattaagc agtcaatttc caaagggttg

1080

gaaaatgata aacattgggt tggttgctgc tacagtagtg tgaatgatag gcttgtgagc

1140

cttcaaagta ccaaagaaga attcatgaga cttttgaaga acagaagaaa atcaagagtg

1200

cacaaaaagg catctcttga tgagcttttt agggtatcca taaatgagtt catagcaaaa

1260

atccagaaat gcctatcaac agtgggactt agttttgagc attacggact atcagaatgc

1320

ctcgtgcaag aatgccatat accatttgct gaatttgaga actttatgag agccgggact

1380

catcctgtaa tgcattacac aaaatttgaa gattacactt tccagcctaa catagagcaa

1440

ttgaggggtt tacagagttt gagaaaactg tcatctgttt gtttggctct aacaaacagc

1500

atgaaaacaa gctcagttgc aaggttgaga cagaaccaac tggggtctgt gagatatcaa

1560

gtggtggagt gcaaagaggt gttttgccag ataataaaac tggattccga agagtatcat

1620

ctactatatc agaaaactgg agaatcatcg aggtgttatt ccatacaagg tccggatggt

1680

cacttgattt ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag

1740

gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa

1800

gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac

1860

ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc

1920

tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc

1980

gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa

2040

aaggtgttat tgagtgcaaa attcaagttt atgttgaatg tgtcatacct gtgtcatttg

2100

atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt

2160

gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag

2220

gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat

2280

tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc

2340

accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga

2400

tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat

2460

ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt

2520

acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag

2580

gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttccagga aaacagaagt agacaaattg

2640

gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt

2700

ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa

2760

gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg

2820

tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta

2880

gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt

2940

gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt

3000

ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca

3060

tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac

3120

atgcagaggc agagcttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga

3180

attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc

3240

atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact

3300

tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg

3360

ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa

3420

gattattttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgataaagag

3480

tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc

3540

atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gcttctccaa

3600

aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggaa aagatcatgt tagcaccttg

3660

ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg

3720

aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag

3780

agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt

3840

gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg

3900

tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt

3960

gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa

4020

gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc

4080

agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg

4140

ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt

4200

aaagaaccgc atcaactttg tgagacaata gatacgattg ctgatcaagc tatagcaaat

4260

ggagttccag tttttttagt aaactgtatc cagaggagga cactggatct cttgaaatat

4320

gctaatttcc ctttagatcc attcttgtta aacactcaca ctgatgtaaa ggattggtta

4380

gatggttcta gaggttatag aatccaaaga ctcattgaag aattgtgtcc cagtgaaaca

4440

aagatcatga gaaaacttgt aagaagacta catcacaaac tcaagaacgg tgaatgtaac

4500

gaggaatttt ttctagacct cttcaacagg gaaaaggaag aggccatcct tcaattggga

4560

gagattcttg gtcttgagga tgatcttaat gagttggcaa gcatcaattg gttgaatctg

4620

aatgaaatgt tcccattgag gatggttctg agacaaaaag tggtttaccc atcagtaatg

4680

acctttcaag aggaaaagat cccctcattg attaaaacac tccaaaataa gctttgtagt

4740

aagttcacaa gaggtgcaca gaagctgttg tcagaggcaa tcaacaaatc agcttttcag

4800

agttgtgtct catccggctt tataggtctc tgtaagactt taggaagtag gtgtgtgaga

4860

aataaaaaca gggaaaatat gtatatcaga aaggtgcttg aagatctgac catggatgaa

4920

catgtcacaa gggttcacaa acaagatggt gtgatgttgt acatttgcga caagcagaga

4980

cacccagagg ctcaccgtga ccacatcaac cttttgaggc cccttctctg ggactacatt

5040

tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa

5100

ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga

5160

aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct

5220

gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtctgatgtg

5280

agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt

5340

gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa

5400

cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta

5460

gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat

5520

ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg

5580

ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa

5640

tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg

5700

cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg

5760

ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat

5820

tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac

5880

aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa

5940

ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc attccttcaa aggtgaggtt

6000

gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg

6060

aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg

6120

acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc

6180

aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg

6240

aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaata tctctgtgaa attggagaca

6300

aaggacatga gggtctttct ggcagagctc gagggctgtg gaaaaattgg tgatgtcctc

6360

ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt

6420

acagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg

6480

ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcargtcaaa gaacactgta

6540

atgtatgaga caactggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg

6600

gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630

<210> 40

<211> 2209

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P91)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2175)..(2175)

<223> Xaa может представлять собой Arg или Lys

<400> 40

Met Asp Glu Thr Ile Ala Asp Leu Arg Glu Leu Cys Leu Asn Tyr Ile

1 5 10 15

Glu Gln Asp Glu Arg Leu Ser Arg Gln Lys Leu Asn Phe Leu Gly Gln

20 25 30

Arg Glu Pro Arg Met Val Leu Ile Glu Gly Leu Lys Leu Leu Ser Arg

35 40 45

Cys Ile Glu Ile Asp Ser Ala Asp Lys Ser Gly Cys Ile His Asn His

50 55 60

Asp Asp Lys Ser Val Glu Thr Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ile Val Cys

65 70 75 80

Pro Gly Leu Pro Leu Ile Ile Pro Asp Gly Tyr Lys Leu Ile Asp Asn

85 90 95

Ser Leu Ile Leu Leu Glu Cys Phe Val Arg Ser Thr Pro Ala Ser Phe

100 105 110

Glu Lys Lys Phe Ile Glu Asp Thr Asn Lys Leu Ala Cys Ile Lys Glu

115 120 125

Asp Leu Ala Val Ala Gly Ile Thr Leu Val Pro Ile Val Asp Gly Arg

130 135 140

Cys Asp Tyr Asp Asn Ser Phe Met Pro Glu Trp Val Asn Phe Lys Phe

145 150 155 160

Arg Asp Leu Leu Phe Lys Leu Leu Glu Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Lys

165 170 175

Val Phe Glu Glu Ser Glu Tyr Phe Arg Leu Cys Glu Ser Leu Lys Thr

180 185 190

Thr Val Asp Lys Arg Ser Gly Met Asp Ser Met Lys Ile Leu Lys Asp

195 200 205

Ala Arg Ser Phe His Asn Asp Glu Ile Met Lys Met Cys His Asp Gly

210 215 220

Val Asn Pro Asn Met Ser Cys Asp Asp Val Val Phe Gly Ile Asn Ser

225 230 235 240

Phe Phe Gly Arg Phe Arg Arg Asp Leu Leu Asn Gly Lys Leu Lys Arg

245 250 255

Asn Phe Gln Lys Val Ser Pro Gly Gly Leu Ile Lys Glu Phe Ser Glu

260 265 270

Leu Tyr Glu Thr Leu Thr Asp Asn Asp Asp Ile Leu Met Leu Ser Lys

275 280 285

Glu Ala Val Glu Ser Cys Pro Leu Met Arg Phe Ile Thr Ala Glu Thr

290 295 300

His Gly His Glu Arg Gly Ser Asp Ala Asn Thr Glu Tyr Glu Arg Leu

305 310 315 320

Leu Ser Met Leu Asn Lys Val Lys Ser Leu Lys Leu Leu Asn Thr Arg

325 330 335

Arg Arg Gln Leu Leu Asn Leu Asp Val Leu Cys Leu Ser Ser Leu Ile

340 345 350

Lys Gln Ser Ile Ser Lys Gly Leu Glu Asn Asp Lys His Trp Val Gly

355 360 365

Cys Cys Tyr Ser Ser Val Asn Asp Arg Leu Val Ser Leu Gln Ser Thr

370 375 380

Lys Glu Glu Phe Met Arg Leu Leu Lys Asn Arg Arg Lys Ser Arg Val

385 390 395 400

His Lys Lys Ala Ser Leu Asp Glu Leu Phe Arg Val Ser Ile Asn Glu

405 410 415

Phe Ile Ala Lys Ile Gln Lys Cys Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Phe

420 425 430

Glu His Tyr Gly Leu Ser Glu Cys Leu Val Gln Glu Cys His Ile Pro

435 440 445

Phe Ala Glu Phe Glu Asn Phe Met Arg Ala Gly Thr His Pro Val Met

450 455 460

His Tyr Thr Lys Phe Glu Asp Tyr Thr Phe Gln Pro Asn Ile Glu Gln

465 470 475 480

Leu Arg Gly Leu Gln Ser Leu Arg Lys Leu Ser Ser Val Cys Leu Ala

485 490 495

Leu Thr Asn Ser Met Lys Thr Ser Ser Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn

500 505 510

Gln Leu Gly Ser Val Arg Tyr Gln Val Val Glu Cys Lys Glu Val Phe

515 520 525

Cys Gln Ile Ile Lys Leu Asp Ser Glu Glu Tyr His Leu Leu Tyr Gln

530 535 540

Lys Thr Gly Glu Ser Ser Arg Cys Tyr Ser Ile Gln Gly Pro Asp Gly

545 550 555 560

His Leu Ile Ser Phe Tyr Ala Asp Pro Lys Arg Phe Phe Leu Pro Ile

565 570 575

Phe Ser Asp Glu Val Leu His Asn Met Ile Asp Thr Met Ile Ser Trp

580 585 590

Ile Arg Ser Cys Pro Asp Leu Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ile Glu Thr

595 600 605

Ala Leu Arg Thr Leu Ile Leu Leu Met Leu Thr Asn Pro Thr Lys Arg

610 615 620

Asn Gln Lys Gln Val Gln Asn Ile Arg Tyr Leu Val Met Ala Ile Val

625 630 635 640

Ser Asp Phe Ser Ser Thr Ser Leu Met Asp Lys Leu Lys Glu Asp Leu

645 650 655

Ile Thr Pro Ala Glu Lys Val Val Tyr Arg Leu Leu Arg Phe Leu Ile

660 665 670

Arg Thr Ile Phe Gly Thr Gly Glu Lys Val Leu Leu Ser Ala Lys Phe

675 680 685

Lys Phe Met Leu Asn Val Ser Tyr Leu Cys His Leu Ile Thr Lys Glu

690 695 700

Thr Pro Asp Arg Leu Thr Asp Gln Ile Lys Cys Phe Glu Lys Phe Phe

705 710 715 720

Glu Pro Lys Ser Glu Phe Gly Phe Phe Val Asn Pro Lys Glu Thr Ile

725 730 735

Thr Pro Glu Glu Glu Cys Val Phe Tyr Glu Gln Met Lys Lys Phe Thr

740 745 750

Gly Lys Asp Ile Asp Cys Gln His Ser Thr Pro Gly Val Asn Leu Glu

755 760 765

Ile Phe Ser Met Met Val Ser Ser Phe Asn Asn Gly Thr Leu Ile Leu

770 775 780

Lys Gly Glu Lys Arg Leu Asn Asn Leu Asp Pro Met Thr Asn Ser Gly

785 790 795 800

Cys Ala Thr Ala Leu Asp Leu Ala Ser Asn Lys Ser Val Val Val Asn

805 810 815

Lys His Leu Asn Gly Glu Arg Leu Leu Glu Tyr Asp Phe Asn Lys Leu

820 825 830

Leu Val Ser Ala Val Ser Gln Ile Thr Glu Gly Phe Met Arg Lys Gln

835 840 845

Lys Tyr Lys Leu Arg His Ser Asp Tyr Glu Tyr Lys Val Ser Lys Leu

850 855 860

Val Ser Arg Leu Val Ile Gly Ser Arg Lys Thr Glu Val Asp Lys Leu

865 870 875 880

Glu Asp Asp Pro Val Asp Val Cys Phe Glu Gly Glu Glu Glu Thr Ser

885 890 895

Phe Phe Arg Ser Leu Glu Asp Lys Val Ser Ser Thr Ile Thr Arg Tyr

900 905 910

Asn Arg Gly Thr Arg Leu Asn Glu Gly Gln Gly Glu Gly Glu Phe Lys

915 920 925

Asn Thr Lys Gly Leu His His Leu Gln Ile Ile Leu Ser Gly Lys Arg

930 935 940

Ala Tyr Leu Arg Lys Val Ile Leu Ser Glu Ile Ser Phe His Leu Val

945 950 955 960

Glu Asp Phe Asp Pro Ser Cys Leu Thr Asn Asp Asp Met Arg Phe Ile

965 970 975

Cys Glu Ala Val Glu Gly Ser Thr Glu Leu Ser Pro Leu Tyr Phe Thr

980 985 990

Ser Ala Val Lys Glu Gln Cys Gly Leu Asp Glu Met Ala Arg Asn Leu

995 1000 1005

Cys Arg Lys Phe Phe Ser Glu Gly Asp Trp Phe Ser Cys Met Lys

1010 1015 1020

Met Ile Leu Leu Gln Met Asn Ala Asn Ala Tyr Ser Gly Lys Tyr

1025 1030 1035

Arg His Met Gln Arg Gln Ser Leu Asn Phe Lys Phe Asp Trp Asp

1040 1045 1050

Lys Leu Glu Glu Asp Val Arg Ile Ser Glu Arg Glu Ser Asn Ser

1055 1060 1065

Glu Ser Leu Ser Lys Ala Leu Ser Leu Thr Lys Cys Met Ser Ala

1070 1075 1080

Ala Leu Lys Asn Leu Cys Phe Tyr Ser Glu Glu Ser Pro Thr Ser

1085 1090 1095

Tyr Thr Ser Val Gly Pro Asp Ser Gly Arg Leu Lys Phe Ala Leu

1100 1105 1110

Ser Tyr Lys Glu Gln Val Gly Gly Asn Arg Glu Leu Tyr Ile Gly

1115 1120 1125

Asp Leu Arg Thr Lys Met Phe Thr Arg Leu Val Glu Asp Tyr Phe

1130 1135 1140

Glu Ser Phe Ser Ser Phe Phe Ser Gly Ser Cys Leu Asn Asn Asp

1145 1150 1155

Lys Glu Phe Glu Asn Ala Ile Leu Ser Met Thr Ile Asn Val Arg

1160 1165 1170

Glu Gly Leu Leu Asn Tyr Ser Met Asp His Ser Lys Trp Gly Pro

1175 1180 1185

Met Met Cys Pro Phe Leu Phe Leu Met Leu Leu Gln Asn Leu Lys

1190 1195 1200

Leu Gly Asp Asp Gln Tyr Val Arg Ser Gly Lys Asp His Val Ser

1205 1210 1215

Thr Leu Leu Thr Trp His Met His Lys Leu Val Glu Val Pro Phe

1220 1225 1230

Pro Val Val Asn Ala Met Met Lys Ser Tyr Val Lys Ser Lys Leu

1235 1240 1245

Lys Leu Leu Lys Gly Ser Gly Thr Thr Val Thr Glu Arg Ile Phe

1250 1255 1260

Arg Glu Tyr Phe Glu Met Gly Val Val Pro Ser His Ile Ser Ser

1265 1270 1275

Leu Ile Asp Met Gly Gln Gly Ile Leu His Asn Ala Ser Asp Phe

1280 1285 1290

Tyr Gly Leu Ile Ser Glu Arg Phe Ile Asn Tyr Cys Ile Gly Val

1295 1300 1305

Ile Phe Gly Glu Arg Pro Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Asp Asp Gln

1310 1315 1320

Ile Thr Leu Phe Asp Lys Arg Leu Ser Asp Leu Val Asp Ser Asp

1325 1330 1335

Pro Glu Glu Val Leu Val Leu Leu Glu Phe His Ser His Leu Ser

1340 1345 1350

Gly Leu Leu Asn Lys Phe Ile Ser Pro Lys Ser Val Val Gly Arg

1355 1360 1365

Phe Ala Ala Glu Phe Lys Ser Arg Phe Tyr Val Trp Gly Glu Glu

1370 1375 1380

Val Pro Leu Leu Thr Lys Phe Val Ser Ala Ala Leu His Asn Val

1385 1390 1395

Lys Cys Lys Glu Pro His Gln Leu Cys Glu Thr Ile Asp Thr Ile

1400 1405 1410

Ala Asp Gln Ala Ile Ala Asn Gly Val Pro Val Phe Leu Val Asn

1415 1420 1425

Cys Ile Gln Arg Arg Thr Leu Asp Leu Leu Lys Tyr Ala Asn Phe

1430 1435 1440

Pro Leu Asp Pro Phe Leu Leu Asn Thr His Thr Asp Val Lys Asp

1445 1450 1455

Trp Leu Asp Gly Ser Arg Gly Tyr Arg Ile Gln Arg Leu Ile Glu

1460 1465 1470

Glu Leu Cys Pro Ser Glu Thr Lys Ile Met Arg Lys Leu Val Arg

1475 1480 1485

Arg Leu His His Lys Leu Lys Asn Gly Glu Cys Asn Glu Glu Phe

1490 1495 1500

Phe Leu Asp Leu Phe Asn Arg Glu Lys Glu Glu Ala Ile Leu Gln

1505 1510 1515

Leu Gly Glu Ile Leu Gly Leu Glu Asp Asp Leu Asn Glu Leu Ala

1520 1525 1530

Ser Ile Asn Trp Leu Asn Leu Asn Glu Met Phe Pro Leu Arg Met

1535 1540 1545

Val Leu Arg Gln Lys Val Val Tyr Pro Ser Val Met Thr Phe Gln

1550 1555 1560

Glu Glu Lys Ile Pro Ser Leu Ile Lys Thr Leu Gln Asn Lys Leu

1565 1570 1575

Cys Ser Lys Phe Thr Arg Gly Ala Gln Lys Leu Leu Ser Glu Ala

1580 1585 1590

Ile Asn Lys Ser Ala Phe Gln Ser Cys Val Ser Ser Gly Phe Ile

1595 1600 1605

Gly Leu Cys Lys Thr Leu Gly Ser Arg Cys Val Arg Asn Lys Asn

1610 1615 1620

Arg Glu Asn Met Tyr Ile Arg Lys Val Leu Glu Asp Leu Thr Met

1625 1630 1635

Asp Glu His Val Thr Arg Val His Lys Gln Asp Gly Val Met Leu

1640 1645 1650

Tyr Ile Cys Asp Lys Gln Arg His Pro Glu Ala His Arg Asp His

1655 1660 1665

Ile Asn Leu Leu Arg Pro Leu Leu Trp Asp Tyr Ile Cys Ile Ser

1670 1675 1680

Leu Ser Asn Ser Phe Glu Leu Gly Val Trp Val Leu Ala Glu Pro

1685 1690 1695

Val Lys Gly Lys Asn Glu Ser Asn Ser Ala Val Arg His Leu Asn

1700 1705 1710

Pro Cys Asp Tyr Val Ala Arg Lys Pro Glu Ser Ser Arg Leu Leu

1715 1720 1725

Glu Asp Lys Val Ser Leu Asn His Val Ile Gln Ser Val Arg Arg

1730 1735 1740

Leu Tyr Pro Lys Ile Phe Glu Asp Gln Leu Leu Pro Phe Met Ser

1745 1750 1755

Asp Val Ser Ser Lys Asn Met Arg Trp Ser Pro Arg Ile Lys Phe

1760 1765 1770

Leu Asp Leu Cys Val Leu Ile Asp Ile Asn Ser Glu Ser Leu Ser

1775 1780 1785

Leu Ile Ser His Val Val Lys Trp Lys Arg Asp Glu His Tyr Thr

1790 1795 1800

Val Leu Phe Ser Asp Leu Val Asn Ser His Gln Arg Ser Asp Ser

1805 1810 1815

Ser Leu Val Asp Glu Phe Val Val Ser Thr Arg Asp Val Cys Lys

1820 1825 1830

Asn Phe Leu Lys Gln Val Tyr Phe Glu Ser Phe Val Arg Glu Phe

1835 1840 1845

Val Ala Thr Ala Arg Thr Leu Gly Asn Phe Ser Trp Phe Pro His

1850 1855 1860

Lys Asp Met Met Pro Ser Glu Asp Gly Ala Glu Ala Leu Gly Pro

1865 1870 1875

Phe Gln Ser Phe Ile Leu Lys Val Val Asn Lys Lys Ile Glu Arg

1880 1885 1890

Pro Met Phe Arg Asn Asp Leu Gln Phe Gly Phe Gly Trp Phe Ser

1895 1900 1905

Tyr Arg Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Ala Met Leu Ile Lys

1910 1915 1920

Gln Gly Leu Thr Asp Pro Lys Ala Phe Lys Ser Leu Arg Asp Leu

1925 1930 1935

Trp Asp Tyr Met Leu Ser Ser Thr Glu Gly Ile Leu Glu Phe Ser

1940 1945 1950

Ile Thr Val Asp Phe Thr His Asn Gln Asn Asn Thr Asp Cys Leu

1955 1960 1965

Arg Lys Phe Ser Leu Ile Phe Val Val Lys Cys Gln Leu Gln Ser

1970 1975 1980

Pro Gly Val Ala Asp Tyr Leu Ser Cys Ser His Ser Phe Lys Gly

1985 1990 1995

Glu Val Asp Arg Arg Leu Leu Asp Glu Cys Leu Asn Leu Leu Arg

2000 2005 2010

Thr Asp Pro Ile Phe Lys Ala Asn Asp Gly Val Phe Asp Ile Arg

2015 2020 2025

Ser Glu Glu Phe Glu Asp Tyr Met Glu Asp Pro Leu Thr Leu Gly

2030 2035 2040

Asp Ser Leu Glu Leu Glu Leu Ile Gly Ser Arg Arg Ile Leu Asn

2045 2050 2055

Glu Ile Lys Ser Thr Asp Phe Glu Arg Ile Gly Pro Glu Trp Glu

2060 2065 2070

Pro Val Pro Leu Thr Ile Arg Lys Gly Ala Leu Phe Glu Gly Arg

2075 2080 2085

Asn Phe Val Gln Asn Ile Ser Val Lys Leu Glu Thr Lys Asp Met

2090 2095 2100

Arg Val Phe Leu Ala Glu Leu Glu Gly Cys Gly Lys Ile Gly Asp

2105 2110 2115

Val Leu Gly Ser Leu Leu Leu His Arg Phe Arg Thr Gly Glu His

2120 2125 2130

Leu Met Glu Ser Glu Ile Ser Thr Val Leu Gln Glu Leu Cys Met

2135 2140 2145

Asp Arg Ser Val Met Leu Thr Pro Leu Ser Phe Val Pro Asp Trp

2150 2155 2160

Phe Thr Phe Arg Asp Cys Arg Leu Cys Phe Ser Xaa Ser Lys Asn

2165 2170 2175

Thr Val Met Tyr Glu Thr Thr Gly Gly Arg Phe Arg Leu Lys Gly

2180 2185 2190

Lys Ser Cys Asp Asp Trp Leu Ala Glu Arg Val Ala Glu Glu Ile

2195 2200 2205

Asp

<210> 41

<211> 1497

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1)

<400> 41

atgggtcaga ttgtgacaat gtttgaggct ttgcctcaca tcattgatga ggtcatcaac 60

attgtcatta ttgtgctcat tataatcacg agcatcaaag ctgtgtacaa tttcgccacc

120

tgtgggatat tagcactggt cagcttcctt tttttggctg gtaggtcctg tggcatgtac

180

ggcctcaatg gtcccgacat ctataaaggg gtttaccagt tcaaatcagt ggagtttgat

240

atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac

300

atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac

360

aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt

420

atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt

480

gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct

540

atgagccagt gttggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga

600

ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc

660

agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga

720

tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc

780

actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat

840

ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg

900

aatacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga

960

ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg

1020

catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat

1080

ctaagagatc taatgggggt accatactgt aattactcaa agttctggta tctggaacat

1140

gctaagactg gtgagactag tgtacccaag tgctggcttg tcactaatgg ctcctacttg

1200

aatgagaccc actttagtga tcaaatcgaa caagaagcag ataacatgat cacagagatg

1260

ttgaggaagg actacataaa aagacaaggg agtactcctt tagccttaat ggatcttttg

1320

atgttttcaa catcagcata tctaatcagc atctttctgc atcttgtgaa gataccaaca

1380

catagacaca taaagggcgg ttcatgtcca aagccacacc gcttgaccaa caaggggatc

1440

tgtagttgtg gtgcattcaa ggtgcctggt gtaaaaacta tctggaaaag acgctga 1497

<210> 42

<211> 498

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1)

<400> 42

Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp

1 5 10 15

Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile

20 25 30

Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser

35 40 45

Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly

50 55 60

Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp

65 70 75 80

Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn

85 90 95

Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe

100 105 110

Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala

115 120 125

Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser

130 135 140

Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys

145 150 155 160

Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp

165 170 175

Pro Gln Ser Ala Met Ser Gln Cys Trp Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu

180 185 190

Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp

195 200 205

Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser

210 215 220

Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg

225 230 235 240

Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys

245 250 255

Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu

260 265 270

Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys

275 280 285

Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val

290 295 300

Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg

305 310 315 320

Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val

325 330 335

Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser

340 345 350

Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro

355 360 365

Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly

370 375 380

Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu

385 390 395 400

Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met

405 410 415

Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr

420 425 430

Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu

435 440 445

Ile Ser Ile Phe Leu His Leu Val Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile

450 455 460

Lys Gly Gly Ser Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Asn Lys Gly Ile

465 470 475 480

Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Ile Trp Lys

485 490 495

Arg Arg

<210> 43

<211> 1677

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1)

<400> 43

atgtctttgt ccaaagaagt caaaagcttt cagtggacac aggcgttgag gagggagttg 60

cagagtttta catcagatgt aaaggctgcc gtcatcaagg acgcaaccag tcttctaaat

120

gggttggact tttctgaagt cagcaacgtt cagaggatca tgagaaagga aaggagggat

180

gataaagact tgcagagact caggagtctt aaccagactg tgcattctct tgttgatctg

240

aagtctacat caaagaaaaa tgttctgaaa gtgggaagac ttagtgcaga ggaattgatg

300

acccttgcag ctgatcttga gaagctgaag gccaaaatta tgagaactga gaggcctcaa

360

gcttctggag tctacatggg aaatttgaca gcacaacaac ttgatcaaag atcccaaata

420

ctgcaaatgg ttgggatgag aagacctcag cagggtgcaa gtggtgtagt aagggtttgg

480

gatgtgaagg actcatcact tctgaacaat cagttcggca caatgccaag cctgacaatg

540

gcttgcatgg caaaacagtc acagacccca ctcaatgatg ttgtgcaggc actcacagac

600

cttggcttac tttacacagt caaatacccg aatctcagtg atcttgaaag gctaaaggat

660

aaacacccag ttctgggggt cattactgaa cagcaatcta gtatcaatat ctctggttat

720

aatttcagtc ttggtgcagc tgtgaaagcg ggggcagctc tgctagatgg agggaacatg

780

ctggaatcta tcttgatcaa accgagcaac agtgaggatc tcctaaaagc agtcctcggg

840

gccaagaaga aactcaacat gtttgtctca gatcaagttg gagatagaaa tccctatgaa

900

aacatccttt ataaagtctg tctttcaggt gaaggatggc catacatagc ctgtagaacg

960

tcagttgtgg ggagagcatg ggagaacaca acaattgatc tcacaaatga aaaacttgtt

1020

gccaactcat ctaggccagt gcctggagca gcaggcccac ctcaggtggg cttgagttac

1080

agtcagacaa tgctgttgaa agacttgatg ggagggattg atcccaatgc tcccacatgg

1140

attgacattg agggcaggtt caatgatcca gtggagatag caatattcca accacaaaat

1200

gggcaattca tacattttta cagggaacct acggaccaga agcaattcaa gcaggactca

1260

aagtattcac acggcatgga tcttgctgat ctcttcaatg cacagcctgg gctgacctca

1320

tcagttatag gtgctctccc acaagggatg gttttgagct gtcaaggttc tgatgacatc

1380

agaaagcttc tggactcaca aaatagaagg gacataaaac tcattgatgt tgagatgacc

1440

aaggaggcct caagagaata tgaagataaa gtgtgggaca aatatggctg gctatgcaaa

1500

atgcacactg gggtagtgag agacaaaaag aagaaagaga tcaccccaca ctgtgcactc

1560

atggactgca tcatttttga gagtgcttcc aaggcaagac tccctgatct aaaaaccgtt

1620

cacaacatcc tgccacatga tttaatcttc agaggaccca atgttgtgac actctaa 1677

<210> 44

<211> 558

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1)

<400> 44

Met Ser Leu Ser Lys Glu Val Lys Ser Phe Gln Trp Thr Gln Ala Leu

1 5 10 15

Arg Arg Glu Leu Gln Ser Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Val Ile

20 25 30

Lys Asp Ala Thr Ser Leu Leu Asn Gly Leu Asp Phe Ser Glu Val Ser

35 40 45

Asn Val Gln Arg Ile Met Arg Lys Glu Arg Arg Asp Asp Lys Asp Leu

50 55 60

Gln Arg Leu Arg Ser Leu Asn Gln Thr Val His Ser Leu Val Asp Leu

65 70 75 80

Lys Ser Thr Ser Lys Lys Asn Val Leu Lys Val Gly Arg Leu Ser Ala

85 90 95

Glu Glu Leu Met Thr Leu Ala Ala Asp Leu Glu Lys Leu Lys Ala Lys

100 105 110

Ile Met Arg Thr Glu Arg Pro Gln Ala Ser Gly Val Tyr Met Gly Asn

115 120 125

Leu Thr Ala Gln Gln Leu Asp Gln Arg Ser Gln Ile Leu Gln Met Val

130 135 140

Gly Met Arg Arg Pro Gln Gln Gly Ala Ser Gly Val Val Arg Val Trp

145 150 155 160

Asp Val Lys Asp Ser Ser Leu Leu Asn Asn Gln Phe Gly Thr Met Pro

165 170 175

Ser Leu Thr Met Ala Cys Met Ala Lys Gln Ser Gln Thr Pro Leu Asn

180 185 190

Asp Val Val Gln Ala Leu Thr Asp Leu Gly Leu Leu Tyr Thr Val Lys

195 200 205

Tyr Pro Asn Leu Ser Asp Leu Glu Arg Leu Lys Asp Lys His Pro Val

210 215 220

Leu Gly Val Ile Thr Glu Gln Gln Ser Ser Ile Asn Ile Ser Gly Tyr

225 230 235 240

Asn Phe Ser Leu Gly Ala Ala Val Lys Ala Gly Ala Ala Leu Leu Asp

245 250 255

Gly Gly Asn Met Leu Glu Ser Ile Leu Ile Lys Pro Ser Asn Ser Glu

260 265 270

Asp Leu Leu Lys Ala Val Leu Gly Ala Lys Lys Lys Leu Asn Met Phe

275 280 285

Val Ser Asp Gln Val Gly Asp Arg Asn Pro Tyr Glu Asn Ile Leu Tyr

290 295 300

Lys Val Cys Leu Ser Gly Glu Gly Trp Pro Tyr Ile Ala Cys Arg Thr

305 310 315 320

Ser Val Val Gly Arg Ala Trp Glu Asn Thr Thr Ile Asp Leu Thr Asn

325 330 335

Glu Lys Leu Val Ala Asn Ser Ser Arg Pro Val Pro Gly Ala Ala Gly

340 345 350

Pro Pro Gln Val Gly Leu Ser Tyr Ser Gln Thr Met Leu Leu Lys Asp

355 360 365

Leu Met Gly Gly Ile Asp Pro Asn Ala Pro Thr Trp Ile Asp Ile Glu

370 375 380

Gly Arg Phe Asn Asp Pro Val Glu Ile Ala Ile Phe Gln Pro Gln Asn

385 390 395 400

Gly Gln Phe Ile His Phe Tyr Arg Glu Pro Thr Asp Gln Lys Gln Phe

405 410 415

Lys Gln Asp Ser Lys Tyr Ser His Gly Met Asp Leu Ala Asp Leu Phe

420 425 430

Asn Ala Gln Pro Gly Leu Thr Ser Ser Val Ile Gly Ala Leu Pro Gln

435 440 445

Gly Met Val Leu Ser Cys Gln Gly Ser Asp Asp Ile Arg Lys Leu Leu

450 455 460

Asp Ser Gln Asn Arg Arg Asp Ile Lys Leu Ile Asp Val Glu Met Thr

465 470 475 480

Lys Glu Ala Ser Arg Glu Tyr Glu Asp Lys Val Trp Asp Lys Tyr Gly

485 490 495

Trp Leu Cys Lys Met His Thr Gly Val Val Arg Asp Lys Lys Lys Lys

500 505 510

Glu Ile Thr Pro His Cys Ala Leu Met Asp Cys Ile Ile Phe Glu Ser

515 520 525

Ala Ser Lys Ala Arg Leu Pro Asp Leu Lys Thr Val His Asn Ile Leu

530 535 540

Pro His Asp Leu Ile Phe Arg Gly Pro Asn Val Val Thr Leu

545 550 555

<210> 45

<211> 273

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1)

<400> 45

atgggccaag gcaagtccaa agaagaaagg gacaccagca atacaggcag agcagagctt 60

ttgccagaca ccacctatct tggtcctcta aattgtaaat catgttggca gaaatttgac

120

agcttggtta gatgccatga ccactatctt tgcagacact gtctgaatct cctgctgtca

180

gtttccgaca gatgtcctct ctgtaagtat ccactgccaa ccaaactgaa ggtgtcaaca

240

gtcccaagct ccccacctcc ctatgaggag tga 273

<210> 46

<211> 90

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1)

<400> 46

Met Gly Gln Gly Lys Ser Lys Glu Glu Arg Asp Thr Ser Asn Thr Gly

1 5 10 15

Arg Ala Glu Leu Leu Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Gly Pro Leu Asn Cys

20 25 30

Lys Ser Cys Trp Gln Lys Phe Asp Ser Leu Val Arg Cys His Asp His

35 40 45

Tyr Leu Cys Arg His Cys Leu Asn Leu Leu Leu Ser Val Ser Asp Arg

50 55 60

Cys Pro Leu Cys Lys Tyr Pro Leu Pro Thr Lys Leu Lys Val Ser Thr

65 70 75 80

Val Pro Ser Ser Pro Pro Pro Tyr Glu Glu

85 90

<210> 47

<211> 6630

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1)

<400> 47

atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgag 60

aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt

120

gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc

180

atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt

240

ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt

300

cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc

360

aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata

420

gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc

480

agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag

540

tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg

600

gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg

660

tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc

720

ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggagac tcaaaaggaa tttccaaaag

780

gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat

840

gatgacatat taatgttgag caaagaggca gttgaatcct gccccttaat gaggttcatt

900

acagcagaga cccatgggca tgagagagga agcgatgcta acactgagta tgaaaggcta

960

ctctctatgt tgaacaaggt gaaaagttta aaattattaa acactagaag gagacagctg

1020

ctgaacttag atgtcttatg tctttcttca cttattaagc agtcaatttc caaagggttg

1080

gaaaatgata aacattgggt tggttgttgc tacagtagtg tgaatgatag gcttgtgagc

1140

cttcaaagta ccaaagaaga attcatgaga cttttgaaga acagaagaaa atcaagagtg

1200

cacaaaaagg catctcttga tgagcttttt agggtatcca taaatgagtt catagcaaaa

1260

atccagaaat gcctatcaac agtgggactt agttttgagc attacggact atcagaatgc

1320

ctcgtgcaag aatgccatat accatttgct gaatttgaga actttatgag agccgggact

1380

catcctgtaa tgcattacac aaaatttgaa gattacactt tccagcctaa catagagcaa

1440

ttgaggggtt tacagagttt gagaaaactg tcatctgttt gtttggctct aacaaacagc

1500

atgaaaacaa gctcagttgc aaggttgaga cagaaccaac tggggtctgt gagatatcaa

1560

gtggtggagt gcaaagaggt gttttgccag ataataaaac tggattccga agagtatcat

1620

ctactatatc agaaaactgg agaatcatcg aggtgttatt ccatacaagg tccggatggt

1680

cacttgattt ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag

1740

gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa

1800

gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac

1860

ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc

1920

tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc

1980

gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa

2040

aaggtgttat tgagtgcaaa attcaagttt atgttgaatg tgtcatacct gtgtcatttg

2100

atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt

2160

gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag

2220

gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat

2280

tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc

2340

accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga

2400

tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat

2460

ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt

2520

acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag

2580

gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttctagga aaacagaagt agacaaattg

2640

gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt

2700

ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa

2760

gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg

2820

tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta

2880

gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt

2940

gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt

3000

ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca

3060

tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac

3120

atgcagaggc agagtttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga

3180

attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc

3240

atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact

3300

tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg

3360

ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa

3420

gattattttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgacaaagag

3480

tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc

3540

atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gcttctccaa

3600

aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggga aagatcatgt tagcaccttg

3660

ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg

3720

aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag

3780

agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt

3840

gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg

3900

tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt

3960

gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa

4020

gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc

4080

agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg

4140

ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt

4200

aaagaaccgc atcaactttg tgagacaata gatacgattg ctgatcaagc tatagcaaat

4260

ggagttccag tttttttagt aaactgtatc cagaggagga cactggatct cttgaaatat

4320

gctaatttcc ctttagatcc attcttgtta aacactcaca ctgatgtaaa ggattggtta

4380

gatggttcta gaggttatag aatccaaaga ctcattgaag aattgtgtcc cagtgaaaca

4440

aagatcatga gaaaacttgt aagaagacta catcacaaac tcaagaacgg tgaatgtaac

4500

gaggaatttt ttctagacct cttcaacagg gaaatgaaag aggccatcct tcaattggga

4560

gagattcttg gtcttgagga tgatctcaat gagttggcaa gcatcaattg gttgaatctg

4620

aatgaaatgt tcccattgag gatggttctg agacaaaaag tggtttaccc atcagtaatg

4680

acctttcaag aggaaaagat cccctcattg attaaaacac tccaaaataa gctttgtagt

4740

aagttcacaa gaggtgcaca gaagctgttg tcagaggcaa tcaacaaatc agcttttcag

4800

agttgtgtct catccggctt tataggtctc tgtaagactt taggaagtag gtgtgtgaga

4860

aataaaaaca gggaaaatat gtatatcaga aaggtgcttg aagatctgac catggatgaa

4920

catgtcacaa gggttcacaa acaagatggt gtgatgttgt acatttgcga caagcagaga

4980

cacccagagg ctcaccgtga ccacatcaac cttttgaggc cccttctctg ggactacatt

5040

tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa

5100

ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga

5160

aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct

5220

gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtctgatgtg

5280

agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt

5340

gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa

5400

cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta

5460

gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat

5520

ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg

5580

ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa

5640

tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg

5700

cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg

5760

ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat

5820

tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac

5880

aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa

5940

ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc atttcttcaa aggtgaggtt

6000

gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg

6060

aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg

6120

acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc

6180

aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg

6240

aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaata tctctgtgaa attggagaca

6300

aaggacatga gggtctttct ggcagagctc gagggctgtg gagaaattgg tgatgtcctc

6360

ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt

6420

rcagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg

6480

ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcaggtcaaa gaacactgta

6540

atgtatgaga cagctggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg

6600

gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630

<210> 48

<211> 2209

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1)

<400> 48

Met Asp Glu Thr Ile Ala Asp Leu Arg Glu Leu Cys Leu Asn Tyr Ile

1 5 10 15

Glu Gln Asp Glu Arg Leu Ser Arg Gln Lys Leu Asn Phe Leu Gly Gln

20 25 30

Arg Glu Pro Arg Met Val Leu Ile Glu Gly Leu Lys Leu Leu Ser Arg

35 40 45

Cys Ile Glu Ile Asp Ser Ala Asp Lys Ser Gly Cys Ile His Asn His

50 55 60

Asp Asp Lys Ser Val Glu Thr Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ile Val Cys

65 70 75 80

Pro Gly Leu Pro Leu Ile Ile Pro Asp Gly Tyr Lys Leu Ile Asp Asn

85 90 95

Ser Leu Ile Leu Leu Glu Cys Phe Val Arg Ser Thr Pro Ala Ser Phe

100 105 110

Glu Lys Lys Phe Ile Glu Asp Thr Asn Lys Leu Ala Cys Ile Lys Glu

115 120 125

Asp Leu Ala Val Ala Gly Ile Thr Leu Val Pro Ile Val Asp Gly Arg

130 135 140

Cys Asp Tyr Asp Asn Ser Phe Met Pro Glu Trp Val Asn Phe Lys Phe

145 150 155 160

Arg Asp Leu Leu Phe Lys Leu Leu Glu Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Lys

165 170 175

Val Phe Glu Glu Ser Glu Tyr Phe Arg Leu Cys Glu Ser Leu Lys Thr

180 185 190

Thr Val Asp Lys Arg Ser Gly Met Asp Ser Met Lys Ile Leu Lys Asp

195 200 205

Ala Arg Ser Phe His Asn Asp Glu Ile Met Lys Met Cys His Asp Gly

210 215 220

Val Asn Pro Asn Met Ser Cys Asp Asp Val Val Phe Gly Ile Asn Ser

225 230 235 240

Phe Phe Gly Arg Phe Arg Arg Asp Leu Leu Asn Gly Arg Leu Lys Arg

245 250 255

Asn Phe Gln Lys Val Ser Pro Gly Gly Leu Ile Lys Glu Phe Ser Glu

260 265 270

Leu Tyr Glu Thr Leu Thr Asp Asn Asp Asp Ile Leu Met Leu Ser Lys

275 280 285

Glu Ala Val Glu Ser Cys Pro Leu Met Arg Phe Ile Thr Ala Glu Thr

290 295 300

His Gly His Glu Arg Gly Ser Asp Ala Asn Thr Glu Tyr Glu Arg Leu

305 310 315 320

Leu Ser Met Leu Asn Lys Val Lys Ser Leu Lys Leu Leu Asn Thr Arg

325 330 335

Arg Arg Gln Leu Leu Asn Leu Asp Val Leu Cys Leu Ser Ser Leu Ile

340 345 350

Lys Gln Ser Ile Ser Lys Gly Leu Glu Asn Asp Lys His Trp Val Gly

355 360 365

Cys Cys Tyr Ser Ser Val Asn Asp Arg Leu Val Ser Leu Gln Ser Thr

370 375 380

Lys Glu Glu Phe Met Arg Leu Leu Lys Asn Arg Arg Lys Ser Arg Val

385 390 395 400

His Lys Lys Ala Ser Leu Asp Glu Leu Phe Arg Val Ser Ile Asn Glu

405 410 415

Phe Ile Ala Lys Ile Gln Lys Cys Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Phe

420 425 430

Glu His Tyr Gly Leu Ser Glu Cys Leu Val Gln Glu Cys His Ile Pro

435 440 445

Phe Ala Glu Phe Glu Asn Phe Met Arg Ala Gly Thr His Pro Val Met

450 455 460

His Tyr Thr Lys Phe Glu Asp Tyr Thr Phe Gln Pro Asn Ile Glu Gln

465 470 475 480

Leu Arg Gly Leu Gln Ser Leu Arg Lys Leu Ser Ser Val Cys Leu Ala

485 490 495

Leu Thr Asn Ser Met Lys Thr Ser Ser Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn

500 505 510

Gln Leu Gly Ser Val Arg Tyr Gln Val Val Glu Cys Lys Glu Val Phe

515 520 525

Cys Gln Ile Ile Lys Leu Asp Ser Glu Glu Tyr His Leu Leu Tyr Gln

530 535 540

Lys Thr Gly Glu Ser Ser Arg Cys Tyr Ser Ile Gln Gly Pro Asp Gly

545 550 555 560

His Leu Ile Ser Phe Tyr Ala Asp Pro Lys Arg Phe Phe Leu Pro Ile

565 570 575

Phe Ser Asp Glu Val Leu His Asn Met Ile Asp Thr Met Ile Ser Trp

580 585 590

Ile Arg Ser Cys Pro Asp Leu Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ile Glu Thr

595 600 605

Ala Leu Arg Thr Leu Ile Leu Leu Met Leu Thr Asn Pro Thr Lys Arg

610 615 620

Asn Gln Lys Gln Val Gln Asn Ile Arg Tyr Leu Val Met Ala Ile Val

625 630 635 640

Ser Asp Phe Ser Ser Thr Ser Leu Met Asp Lys Leu Lys Glu Asp Leu

645 650 655

Ile Thr Pro Ala Glu Lys Val Val Tyr Arg Leu Leu Arg Phe Leu Ile

660 665 670

Arg Thr Ile Phe Gly Thr Gly Glu Lys Val Leu Leu Ser Ala Lys Phe

675 680 685

Lys Phe Met Leu Asn Val Ser Tyr Leu Cys His Leu Ile Thr Lys Glu

690 695 700

Thr Pro Asp Arg Leu Thr Asp Gln Ile Lys Cys Phe Glu Lys Phe Phe

705 710 715 720

Glu Pro Lys Ser Glu Phe Gly Phe Phe Val Asn Pro Lys Glu Thr Ile

725 730 735

Thr Pro Glu Glu Glu Cys Val Phe Tyr Glu Gln Met Lys Lys Phe Thr

740 745 750

Gly Lys Asp Ile Asp Cys Gln His Ser Thr Pro Gly Val Asn Leu Glu

755 760 765

Ile Phe Ser Met Met Val Ser Ser Phe Asn Asn Gly Thr Leu Ile Leu

770 775 780

Lys Gly Glu Lys Arg Leu Asn Asn Leu Asp Pro Met Thr Asn Ser Gly

785 790 795 800

Cys Ala Thr Ala Leu Asp Leu Ala Ser Asn Lys Ser Val Val Val Asn

805 810 815

Lys His Leu Asn Gly Glu Arg Leu Leu Glu Tyr Asp Phe Asn Lys Leu

820 825 830

Leu Val Ser Ala Val Ser Gln Ile Thr Glu Gly Phe Met Arg Lys Gln

835 840 845

Lys Tyr Lys Leu Arg His Ser Asp Tyr Glu Tyr Lys Val Ser Lys Leu

850 855 860

Val Ser Arg Leu Val Ile Gly Ser Arg Lys Thr Glu Val Asp Lys Leu

865 870 875 880

Glu Asp Asp Pro Val Asp Val Cys Phe Glu Gly Glu Glu Glu Thr Ser

885 890 895

Phe Phe Arg Ser Leu Glu Asp Lys Val Ser Ser Thr Ile Thr Arg Tyr

900 905 910

Asn Arg Gly Thr Arg Leu Asn Glu Gly Gln Gly Glu Gly Glu Phe Lys

915 920 925

Asn Thr Lys Gly Leu His His Leu Gln Ile Ile Leu Ser Gly Lys Arg

930 935 940

Ala Tyr Leu Arg Lys Val Ile Leu Ser Glu Ile Ser Phe His Leu Val

945 950 955 960

Glu Asp Phe Asp Pro Ser Cys Leu Thr Asn Asp Asp Met Arg Phe Ile

965 970 975

Cys Glu Ala Val Glu Gly Ser Thr Glu Leu Ser Pro Leu Tyr Phe Thr

980 985 990

Ser Ala Val Lys Glu Gln Cys Gly Leu Asp Glu Met Ala Arg Asn Leu

995 1000 1005

Cys Arg Lys Phe Phe Ser Glu Gly Asp Trp Phe Ser Cys Met Lys

1010 1015 1020

Met Ile Leu Leu Gln Met Asn Ala Asn Ala Tyr Ser Gly Lys Tyr

1025 1030 1035

Arg His Met Gln Arg Gln Ser Leu Asn Phe Lys Phe Asp Trp Asp

1040 1045 1050

Lys Leu Glu Glu Asp Val Arg Ile Ser Glu Arg Glu Ser Asn Ser

1055 1060 1065

Glu Ser Leu Ser Lys Ala Leu Ser Leu Thr Lys Cys Met Ser Ala

1070 1075 1080

Ala Leu Lys Asn Leu Cys Phe Tyr Ser Glu Glu Ser Pro Thr Ser

1085 1090 1095

Tyr Thr Ser Val Gly Pro Asp Ser Gly Arg Leu Lys Phe Ala Leu

1100 1105 1110

Ser Tyr Lys Glu Gln Val Gly Gly Asn Arg Glu Leu Tyr Ile Gly

1115 1120 1125

Asp Leu Arg Thr Lys Met Phe Thr Arg Leu Val Glu Asp Tyr Phe

1130 1135 1140

Glu Ser Phe Ser Ser Phe Phe Ser Gly Ser Cys Leu Asn Asn Asp

1145 1150 1155

Lys Glu Phe Glu Asn Ala Ile Leu Ser Met Thr Ile Asn Val Arg

1160 1165 1170

Glu Gly Leu Leu Asn Tyr Ser Met Asp His Ser Lys Trp Gly Pro

1175 1180 1185

Met Met Cys Pro Phe Leu Phe Leu Met Leu Leu Gln Asn Leu Lys

1190 1195 1200

Leu Gly Asp Asp Gln Tyr Val Arg Ser Gly Lys Asp His Val Ser

1205 1210 1215

Thr Leu Leu Thr Trp His Met His Lys Leu Val Glu Val Pro Phe

1220 1225 1230

Pro Val Val Asn Ala Met Met Lys Ser Tyr Val Lys Ser Lys Leu

1235 1240 1245

Lys Leu Leu Lys Gly Ser Gly Thr Thr Val Thr Glu Arg Ile Phe

1250 1255 1260

Arg Glu Tyr Phe Glu Met Gly Val Val Pro Ser His Ile Ser Ser

1265 1270 1275

Leu Ile Asp Met Gly Gln Gly Ile Leu His Asn Ala Ser Asp Phe

1280 1285 1290

Tyr Gly Leu Ile Ser Glu Arg Phe Ile Asn Tyr Cys Ile Gly Val

1295 1300 1305

Ile Phe Gly Glu Arg Pro Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Asp Asp Gln

1310 1315 1320

Ile Thr Leu Phe Asp Lys Arg Leu Ser Asp Leu Val Asp Ser Asp

1325 1330 1335

Pro Glu Glu Val Leu Val Leu Leu Glu Phe His Ser His Leu Ser

1340 1345 1350

Gly Leu Leu Asn Lys Phe Ile Ser Pro Lys Ser Val Val Gly Arg

1355 1360 1365

Phe Ala Ala Glu Phe Lys Ser Arg Phe Tyr Val Trp Gly Glu Glu

1370 1375 1380

Val Pro Leu Leu Thr Lys Phe Val Ser Ala Ala Leu His Asn Val

1385 1390 1395

Lys Cys Lys Glu Pro His Gln Leu Cys Glu Thr Ile Asp Thr Ile

1400 1405 1410

Ala Asp Gln Ala Ile Ala Asn Gly Val Pro Val Phe Leu Val Asn

1415 1420 1425

Cys Ile Gln Arg Arg Thr Leu Asp Leu Leu Lys Tyr Ala Asn Phe

1430 1435 1440

Pro Leu Asp Pro Phe Leu Leu Asn Thr His Thr Asp Val Lys Asp

1445 1450 1455

Trp Leu Asp Gly Ser Arg Gly Tyr Arg Ile Gln Arg Leu Ile Glu

1460 1465 1470

Glu Leu Cys Pro Ser Glu Thr Lys Ile Met Arg Lys Leu Val Arg

1475 1480 1485

Arg Leu His His Lys Leu Lys Asn Gly Glu Cys Asn Glu Glu Phe

1490 1495 1500

Phe Leu Asp Leu Phe Asn Arg Glu Met Lys Glu Ala Ile Leu Gln

1505 1510 1515

Leu Gly Glu Ile Leu Gly Leu Glu Asp Asp Leu Asn Glu Leu Ala

1520 1525 1530

Ser Ile Asn Trp Leu Asn Leu Asn Glu Met Phe Pro Leu Arg Met

1535 1540 1545

Val Leu Arg Gln Lys Val Val Tyr Pro Ser Val Met Thr Phe Gln

1550 1555 1560

Glu Glu Lys Ile Pro Ser Leu Ile Lys Thr Leu Gln Asn Lys Leu

1565 1570 1575

Cys Ser Lys Phe Thr Arg Gly Ala Gln Lys Leu Leu Ser Glu Ala

1580 1585 1590

Ile Asn Lys Ser Ala Phe Gln Ser Cys Val Ser Ser Gly Phe Ile

1595 1600 1605

Gly Leu Cys Lys Thr Leu Gly Ser Arg Cys Val Arg Asn Lys Asn

1610 1615 1620

Arg Glu Asn Met Tyr Ile Arg Lys Val Leu Glu Asp Leu Thr Met

1625 1630 1635

Asp Glu His Val Thr Arg Val His Lys Gln Asp Gly Val Met Leu

1640 1645 1650

Tyr Ile Cys Asp Lys Gln Arg His Pro Glu Ala His Arg Asp His

1655 1660 1665

Ile Asn Leu Leu Arg Pro Leu Leu Trp Asp Tyr Ile Cys Ile Ser

1670 1675 1680

Leu Ser Asn Ser Phe Glu Leu Gly Val Trp Val Leu Ala Glu Pro

1685 1690 1695

Val Lys Gly Lys Asn Glu Ser Asn Ser Ala Val Arg His Leu Asn

1700 1705 1710

Pro Cys Asp Tyr Val Ala Arg Lys Pro Glu Ser Ser Arg Leu Leu

1715 1720 1725

Glu Asp Lys Val Ser Leu Asn His Val Ile Gln Ser Val Arg Arg

1730 1735 1740

Leu Tyr Pro Lys Ile Phe Glu Asp Gln Leu Leu Pro Phe Met Ser

1745 1750 1755

Asp Val Ser Ser Lys Asn Met Arg Trp Ser Pro Arg Ile Lys Phe

1760 1765 1770

Leu Asp Leu Cys Val Leu Ile Asp Ile Asn Ser Glu Ser Leu Ser

1775 1780 1785

Leu Ile Ser His Val Val Lys Trp Lys Arg Asp Glu His Tyr Thr

1790 1795 1800

Val Leu Phe Ser Asp Leu Val Asn Ser His Gln Arg Ser Asp Ser

1805 1810 1815

Ser Leu Val Asp Glu Phe Val Val Ser Thr Arg Asp Val Cys Lys

1820 1825 1830

Asn Phe Leu Lys Gln Val Tyr Phe Glu Ser Phe Val Arg Glu Phe

1835 1840 1845

Val Ala Thr Ala Arg Thr Leu Gly Asn Phe Ser Trp Phe Pro His

1850 1855 1860

Lys Asp Met Met Pro Ser Glu Asp Gly Ala Glu Ala Leu Gly Pro

1865 1870 1875

Phe Gln Ser Phe Ile Leu Lys Val Val Asn Lys Lys Ile Glu Arg

1880 1885 1890

Pro Met Phe Arg Asn Asp Leu Gln Phe Gly Phe Gly Trp Phe Ser

1895 1900 1905

Tyr Arg Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Ala Met Leu Ile Lys

1910 1915 1920

Gln Gly Leu Thr Asp Pro Lys Ala Phe Lys Ser Leu Arg Asp Leu

1925 1930 1935

Trp Asp Tyr Met Leu Ser Ser Thr Glu Gly Ile Leu Glu Phe Ser

1940 1945 1950

Ile Thr Val Asp Phe Thr His Asn Gln Asn Asn Thr Asp Cys Leu

1955 1960 1965

Arg Lys Phe Ser Leu Ile Phe Val Val Lys Cys Gln Leu Gln Ser

1970 1975 1980

Pro Gly Val Ala Asp Tyr Leu Ser Cys Ser His Phe Phe Lys Gly

1985 1990 1995

Glu Val Asp Arg Arg Leu Leu Asp Glu Cys Leu Asn Leu Leu Arg

2000 2005 2010

Thr Asp Pro Ile Phe Lys Ala Asn Asp Gly Val Phe Asp Ile Arg

2015 2020 2025

Ser Glu Glu Phe Glu Asp Tyr Met Glu Asp Pro Leu Thr Leu Gly

2030 2035 2040

Asp Ser Leu Glu Leu Glu Leu Ile Gly Ser Arg Arg Ile Leu Asn

2045 2050 2055

Glu Ile Lys Ser Thr Asp Phe Glu Arg Ile Gly Pro Glu Trp Glu

2060 2065 2070

Pro Val Pro Leu Thr Ile Arg Lys Gly Ala Leu Phe Glu Gly Arg

2075 2080 2085

Asn Phe Val Gln Asn Ile Ser Val Lys Leu Glu Thr Lys Asp Met

2090 2095 2100

Arg Val Phe Leu Ala Glu Leu Glu Gly Cys Gly Glu Ile Gly Asp

2105 2110 2115

Val Leu Gly Ser Leu Leu Leu His Arg Phe Arg Thr Gly Glu His

2120 2125 2130

Leu Met Glu Ser Glu Ile Ser Thr Val Leu Gln Glu Leu Cys Met

2135 2140 2145

Asp Arg Ser Val Met Leu Thr Pro Leu Ser Phe Val Pro Asp Trp

2150 2155 2160

Phe Thr Phe Arg Asp Cys Arg Leu Cys Phe Ser Arg Ser Lys Asn

2165 2170 2175

Thr Val Met Tyr Glu Thr Ala Gly Gly Arg Phe Arg Leu Lys Gly

2180 2185 2190

Lys Ser Cys Asp Asp Trp Leu Ala Glu Arg Val Ala Glu Glu Ile

2195 2200 2205

Asp

<210> 49

<211> 1497

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1.3)

<400> 49

atgggtcaga ttgtgacaat gtttgaggct ttgcctcaca tcattgatga ggtcatcaac 60

attgtcatta ttgtgctcat tataatcacg agcatcaaag ctgtgtacaa tttcgccacc

120

tgtgggatat tagcactggt cagcttcctt tttttggctg gtaggtcctg tggcatgtac

180

ggccttaatg gtcccgacat ctataaaggg gtttaccagt tcaaatcagt ggagtttgat

240

atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac

300

atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac

360

aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt

420

atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt

480

gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct

540

ataagccagt gttggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga

600

ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc

660

agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga

720

tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc

780

actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat

840

ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg

900

aacacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga

960

ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg

1020

catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat

1080

ctaagagatc taatgggggt accatactgt aattactcaa agttctggta tctggaacat

1140

gctaagactg gtgagactag tgtacccaag tgctggcttg tcactaatgg ctcctacttg

1200

aatgagaccc actttagtga tcaaatcgaa caagaagcag ataacatgat cacagagatg

1260

ttgaggaagg actacataaa aagacaaggg agtactcctt tagccttaat ggatcttttg

1320

atgttttcaa catcagcata tctaatcagc atctttctgc atcttgtgaa gataccaaca

1380

catagacaca taaagggcgg ttcatgtcca aagccacacc gcttgaccaa caaggggatc

1440

tgtagttgtg gtgcattcaa ggtgcctggt gtaaaaacta tctggaaaag acgctga 1497

<210> 50

<211> 498

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1.3)

<400> 50

Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp

1 5 10 15

Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile

20 25 30

Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser

35 40 45

Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly

50 55 60

Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp

65 70 75 80

Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn

85 90 95

Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe

100 105 110

Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala

115 120 125

Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser

130 135 140

Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys

145 150 155 160

Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp

165 170 175

Pro Gln Ser Ala Ile Ser Gln Cys Trp Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu

180 185 190

Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp

195 200 205

Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser

210 215 220

Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg

225 230 235 240

Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys

245 250 255

Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu

260 265 270

Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys

275 280 285

Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val

290 295 300

Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg

305 310 315 320

Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val

325 330 335

Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser

340 345 350

Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro

355 360 365

Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly

370 375 380

Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu

385 390 395 400

Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met

405 410 415

Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr

420 425 430

Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu

435 440 445

Ile Ser Ile Phe Leu His Leu Val Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile

450 455 460

Lys Gly Gly Ser Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Asn Lys Gly Ile

465 470 475 480

Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Ile Trp Lys

485 490 495

Arg Arg

<210> 51

<211> 1677

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1.3)

<400> 51

atgtctttgt ccaaagaagt caaaagcttt cagtggacac aggcgttgag gagggagttg 60

cagagtttta catcagatgt aaaggctgcc gtcatcaagg acgcaaccag tcttctaaat

120

gggttggact tttctgaagt cagcaacgtt cagaggatca tgagaaagga aaggagggat

180

gataaagact tgcagagact caggagtctt aaccagactg tgcattctct tgttgatctg

240

aagtctacat caaagaaaaa tgttctgaaa gtgggaagac ttagtgcaga ggaattgatg

300

acccttgcag ctgatctcga gaagctgaag gccaaaatta tgagaactga gaggcctcaa

360

gcttctggag tctacatggg aaatttgaca gcacaacaac ttgatcaaag atcccaaata

420

ctgcaaatgg ttgggatgag aagacctcag cagggtgcaa gtggtgtagt aagggtttgg

480

gatgtgaagg actcatcact tctgaacaat cagttcggca caatgccaag cctgacaatg

540

gcttgcatgg caaaacagtc acagacccca ctcaatgatg ttgtgcaggc actcacagac

600

cttggcttac tttacacagt caaatacccg aatctcagtg atcttgaaag gctaaaggat

660

aaacacccag ttctgggggt cattactgaa cagcaatcta gtatcaatat ctctggttat

720

aatttcagtc ttggtgcagc tgtgaaagcg ggggcagctc tgctagatgg agggaacatg

780

ctggaatcta tcttgatcaa accgagcaac agtgaggatc tcctaaaagc agtcctcggg

840

gccaagaaga aactcaacat gtttgtctca gatcaagttg gagatagaaa tccctatgaa

900

aacatccttt ataaagtctg tctttcaggt gaaggatggc catacatagc ctgtagaacg

960

tcagttgtgg ggagagcatg ggagaacaca acaattgatc tcacaaatga aaaacttgtt

1020

gccaactcat ctaggccagt gcctggagca gcaggcccac ctcaggtggg cttgagttac

1080

agtcagacaa tgctgttgaa agacttgatg ggagggattg atcccaatgc tcccacatgg

1140

attgacattg agggcaggtt caatgatcca gtggagatag caatattcca accacaaaat

1200

gggcaattca tacattttta cagggaacct acggaccaga agcaattcaa gcaggactca

1260

aagtattcac acggcatgga tcttgctgat ctcttcaatg cacagcctgg gctgacctca

1320

tcagttatag gtgctctccc acaagggatg gttttgagct gtcaaggttc tgatgacatc

1380

agaaagcttc tggactcaca aaatagaagg gacataaaac tcattgatgt tgagatgacc

1440

aaggaggcct caagagaata tgaagataaa gtgtgggaca aatatggctg gctatgcaaa

1500

atgcacactg gggtagtgag agacaaaaag aagaaagaga tcaccccaca ctgtgcactc

1560

atggactgca tcatttttga gagtgcttcc aaggcaagac tccctgatct aaaaaccgtt

1620

cacaacatcc tgccacatga tttaatcttc agaggaccca atgttgtgac actctaa 1677

<210> 52

<211> 558

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1.3)

<400> 52

Met Ser Leu Ser Lys Glu Val Lys Ser Phe Gln Trp Thr Gln Ala Leu

1 5 10 15

Arg Arg Glu Leu Gln Ser Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Val Ile

20 25 30

Lys Asp Ala Thr Ser Leu Leu Asn Gly Leu Asp Phe Ser Glu Val Ser

35 40 45

Asn Val Gln Arg Ile Met Arg Lys Glu Arg Arg Asp Asp Lys Asp Leu

50 55 60

Gln Arg Leu Arg Ser Leu Asn Gln Thr Val His Ser Leu Val Asp Leu

65 70 75 80

Lys Ser Thr Ser Lys Lys Asn Val Leu Lys Val Gly Arg Leu Ser Ala

85 90 95

Glu Glu Leu Met Thr Leu Ala Ala Asp Leu Glu Lys Leu Lys Ala Lys

100 105 110

Ile Met Arg Thr Glu Arg Pro Gln Ala Ser Gly Val Tyr Met Gly Asn

115 120 125

Leu Thr Ala Gln Gln Leu Asp Gln Arg Ser Gln Ile Leu Gln Met Val

130 135 140

Gly Met Arg Arg Pro Gln Gln Gly Ala Ser Gly Val Val Arg Val Trp

145 150 155 160

Asp Val Lys Asp Ser Ser Leu Leu Asn Asn Gln Phe Gly Thr Met Pro

165 170 175

Ser Leu Thr Met Ala Cys Met Ala Lys Gln Ser Gln Thr Pro Leu Asn

180 185 190

Asp Val Val Gln Ala Leu Thr Asp Leu Gly Leu Leu Tyr Thr Val Lys

195 200 205

Tyr Pro Asn Leu Ser Asp Leu Glu Arg Leu Lys Asp Lys His Pro Val

210 215 220

Leu Gly Val Ile Thr Glu Gln Gln Ser Ser Ile Asn Ile Ser Gly Tyr

225 230 235 240

Asn Phe Ser Leu Gly Ala Ala Val Lys Ala Gly Ala Ala Leu Leu Asp

245 250 255

Gly Gly Asn Met Leu Glu Ser Ile Leu Ile Lys Pro Ser Asn Ser Glu

260 265 270

Asp Leu Leu Lys Ala Val Leu Gly Ala Lys Lys Lys Leu Asn Met Phe

275 280 285

Val Ser Asp Gln Val Gly Asp Arg Asn Pro Tyr Glu Asn Ile Leu Tyr

290 295 300

Lys Val Cys Leu Ser Gly Glu Gly Trp Pro Tyr Ile Ala Cys Arg Thr

305 310 315 320

Ser Val Val Gly Arg Ala Trp Glu Asn Thr Thr Ile Asp Leu Thr Asn

325 330 335

Glu Lys Leu Val Ala Asn Ser Ser Arg Pro Val Pro Gly Ala Ala Gly

340 345 350

Pro Pro Gln Val Gly Leu Ser Tyr Ser Gln Thr Met Leu Leu Lys Asp

355 360 365

Leu Met Gly Gly Ile Asp Pro Asn Ala Pro Thr Trp Ile Asp Ile Glu

370 375 380

Gly Arg Phe Asn Asp Pro Val Glu Ile Ala Ile Phe Gln Pro Gln Asn

385 390 395 400

Gly Gln Phe Ile His Phe Tyr Arg Glu Pro Thr Asp Gln Lys Gln Phe

405 410 415

Lys Gln Asp Ser Lys Tyr Ser His Gly Met Asp Leu Ala Asp Leu Phe

420 425 430

Asn Ala Gln Pro Gly Leu Thr Ser Ser Val Ile Gly Ala Leu Pro Gln

435 440 445

Gly Met Val Leu Ser Cys Gln Gly Ser Asp Asp Ile Arg Lys Leu Leu

450 455 460

Asp Ser Gln Asn Arg Arg Asp Ile Lys Leu Ile Asp Val Glu Met Thr

465 470 475 480

Lys Glu Ala Ser Arg Glu Tyr Glu Asp Lys Val Trp Asp Lys Tyr Gly

485 490 495

Trp Leu Cys Lys Met His Thr Gly Val Val Arg Asp Lys Lys Lys Lys

500 505 510

Glu Ile Thr Pro His Cys Ala Leu Met Asp Cys Ile Ile Phe Glu Ser

515 520 525

Ala Ser Lys Ala Arg Leu Pro Asp Leu Lys Thr Val His Asn Ile Leu

530 535 540

Pro His Asp Leu Ile Phe Arg Gly Pro Asn Val Val Thr Leu

545 550 555

<210> 53

<211> 273

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1.3)

<400> 53

atgggccaag gcaagtccaa agaagaaagg gacaccagca atacaggcag agcagagctt 60

ttgccagaca ccacctatct tggtcctcta aattgtaaat catgttggca gaaatttgac

120

agcttggtta gatgccatga ccactatctt tgcagacact gtctgaatct cctgctgtca

180

gtttccgaca gatgtcctct ctgtaagtat ccactgccaa ccaaactgaa ggtgtcaaca

240

gtcccaagct ccccacctcc ctatgaggag tga 273

<210> 54

<211> 90

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1.3)

<400> 54

Met Gly Gln Gly Lys Ser Lys Glu Glu Arg Asp Thr Ser Asn Thr Gly

1 5 10 15

Arg Ala Glu Leu Leu Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Gly Pro Leu Asn Cys

20 25 30

Lys Ser Cys Trp Gln Lys Phe Asp Ser Leu Val Arg Cys His Asp His

35 40 45

Tyr Leu Cys Arg His Cys Leu Asn Leu Leu Leu Ser Val Ser Asp Arg

50 55 60

Cys Pro Leu Cys Lys Tyr Pro Leu Pro Thr Lys Leu Lys Val Ser Thr

65 70 75 80

Val Pro Ser Ser Pro Pro Pro Tyr Glu Glu

85 90

<210> 55

<211> 6630

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1.3)

<400> 55

atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgag 60

aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt

120

gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc

180

atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt

240

ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt

300

cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc

360

aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata

420

gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc

480

agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag

540

tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg

600

gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg

660

tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc

720

ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag

780

gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat

840

gatgacatat taatgttgag caaagaggca gttgaatcct gccccttaat gaggttcatt

900

acagcagaga cccatgggca tgagagagga agcgatgcta acactgagta tgaaaggcta

960

ctctctatgt taaacaaggt gaaaagttta aaattattaa acactagaag gagacagctg

1020

ctgaacttag atgtcttatg tctttcttca cttattaagc agtcaatttc caaagggttg

1080

gaaaatgata aacattgggt tggttgttgc tacagtagtg tgaatgatag gcttgtgagc

1140

cttcaaagta ccaaagaaga attcatgaga cttttgaaga acagaagaaa atcaagagtg

1200

cacaaaaagg catctcttga tgagcttttt agggtatcca taaatgagtt catagcaaaa

1260

atccagaaat gcctatcaac agtgggactt agttttgagc attacggact atcagaatgc

1320

ctcgtgcaag aatgccatat accatttgct gaatttgaga actttatgag agccgggact

1380

catcctgtaa tgcattacac aaaatttgaa gattacactt tccagcctaa catagagcaa

1440

ttgaggggtt tacagagttt gagaaaactg tcatctgttt gtttggctct aacaaacagc

1500

atgaaaacaa gctcagttgc aaggttgaga cagaaccaac tggggtctgt gagatatcaa

1560

gtggtggagt gcaaagaggt gttttgccag ataataaaac tggattccga agagtatcat

1620

ctactatatc agaaaactgg agaatcatcg aggtgttatt ccatacaagg tccggatggt

1680

cacttgattt ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag

1740

gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa

1800

gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac

1860

ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc

1920

tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc

1980

gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa

2040

aaggtgttat tgagtgcaaa attcaagttt atgttgaatg tgtcatacct gtgtcatttg

2100

atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt

2160

gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag

2220

gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat

2280

tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc

2340

accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga

2400

tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat

2460

ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt

2520

acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag

2580

gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttccagga aaacagaagt agacaaatta

2640

gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt

2700

ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa

2760

gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg

2820

tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta

2880

gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt

2940

gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt

3000

ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca

3060

tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac

3120

atgcagaggc agagcttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga

3180

attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc

3240

atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact

3300

tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg

3360

ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa

3420

gattactttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgacaaagag

3480

tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc

3540

atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gcttctccaa

3600

aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggaa aagatcatgt tagcaccttg

3660

ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg

3720

aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag

3780

agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt

3840

gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg

3900

tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt

3960

gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa

4020

gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc

4080

agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg

4140

ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt

4200

aaagaaccgc atcaactttg tgagacaata gatacgattg ctgatcaagc tatagcaaat

4260

ggagttccag tttttttagt aaactgtatc cagaggagga cactggatct cttgaaatat

4320

gctaatttcc ctttagatcc attcttgtta aacactcaca ctgatgtaaa ggattggtta

4380

gatggttcta gaggttatag aatccaaaga ctcattgaag aattgtgtcc cagtgaaaca

4440

aagatcatga gaaaacttgt aagaagacta catcacaaac tcaagaacgg tgaatgtaac

4500

gaggaatttt ttctagacct cttcaacagg gaaaagaaag aggccatcct tcaattggga

4560

gagattcttg gtcttgagga tgatcttaat gagttggcaa gcatcaattg gttgaatctg

4620

aatgaaatgt tcccattgag gatggttctg agacaaaaag tggtttaccc atcagtaatg

4680

acctttcaag aggaaaagat cccctcattg attaaaacac tccaaaataa gctttgtagt

4740

aagttcacaa gaggtgcaca gaagctgttg tcagaggcaa tcaacaaatc agcttttcag

4800

agttgtgtct catccggctt tataggtctc tgtaagactt taggaagtag gtgtgtgaga

4860

aataaaaaca gggaaaatat gtatatcaga aaggtgcttg aagatctgac catggatgaa

4920

catgtcacaa gggttcacaa acaagatggt gtgatgttgt acatttgcga caagcagaga

4980

cacccagagg ctcaccgtga ccacatcaac cttttgaggc cccttctctg ggactacatt

5040

tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa

5100

ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga

5160

aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct

5220

gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtctgatgtg

5280

agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt

5340

gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa

5400

cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta

5460

gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat

5520

ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg

5580

ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa

5640

tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg

5700

cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg

5760

ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat

5820

tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac

5880

aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa

5940

ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc attccttcaa aggtgaggtt

6000

gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg

6060

aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg

6120

acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc

6180

aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg

6240

aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaata tctctgtgaa attggagaca

6300

aaggacatga gggtctttct ggcagagctc gagggctgtg gaaaaattgg tgatgtcctc

6360

ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt

6420

acagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg

6480

ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcaggtcaaa gaacactgta

6540

atgtatgaga caactggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg

6600

gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630

<210> 56

<211> 2209

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-1.3)

<400> 56

Met Asp Glu Thr Ile Ala Asp Leu Arg Glu Leu Cys Leu Asn Tyr Ile

1 5 10 15

Glu Gln Asp Glu Arg Leu Ser Arg Gln Lys Leu Asn Phe Leu Gly Gln

20 25 30

Arg Glu Pro Arg Met Val Leu Ile Glu Gly Leu Lys Leu Leu Ser Arg

35 40 45

Cys Ile Glu Ile Asp Ser Ala Asp Lys Ser Gly Cys Ile His Asn His

50 55 60

Asp Asp Lys Ser Val Glu Thr Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ile Val Cys

65 70 75 80

Pro Gly Leu Pro Leu Ile Ile Pro Asp Gly Tyr Lys Leu Ile Asp Asn

85 90 95

Ser Leu Ile Leu Leu Glu Cys Phe Val Arg Ser Thr Pro Ala Ser Phe

100 105 110

Glu Lys Lys Phe Ile Glu Asp Thr Asn Lys Leu Ala Cys Ile Lys Glu

115 120 125

Asp Leu Ala Val Ala Gly Ile Thr Leu Val Pro Ile Val Asp Gly Arg

130 135 140

Cys Asp Tyr Asp Asn Ser Phe Met Pro Glu Trp Val Asn Phe Lys Phe

145 150 155 160

Arg Asp Leu Leu Phe Lys Leu Leu Glu Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Lys

165 170 175

Val Phe Glu Glu Ser Glu Tyr Phe Arg Leu Cys Glu Ser Leu Lys Thr

180 185 190

Thr Val Asp Lys Arg Ser Gly Met Asp Ser Met Lys Ile Leu Lys Asp

195 200 205

Ala Arg Ser Phe His Asn Asp Glu Ile Met Lys Met Cys His Asp Gly

210 215 220

Val Asn Pro Asn Met Ser Cys Asp Asp Val Val Phe Gly Ile Asn Ser

225 230 235 240

Phe Phe Gly Arg Phe Arg Arg Asp Leu Leu Asn Gly Lys Leu Lys Arg

245 250 255

Asn Phe Gln Lys Val Ser Pro Gly Gly Leu Ile Lys Glu Phe Ser Glu

260 265 270

Leu Tyr Glu Thr Leu Thr Asp Asn Asp Asp Ile Leu Met Leu Ser Lys

275 280 285

Glu Ala Val Glu Ser Cys Pro Leu Met Arg Phe Ile Thr Ala Glu Thr

290 295 300

His Gly His Glu Arg Gly Ser Asp Ala Asn Thr Glu Tyr Glu Arg Leu

305 310 315 320

Leu Ser Met Leu Asn Lys Val Lys Ser Leu Lys Leu Leu Asn Thr Arg

325 330 335

Arg Arg Gln Leu Leu Asn Leu Asp Val Leu Cys Leu Ser Ser Leu Ile

340 345 350

Lys Gln Ser Ile Ser Lys Gly Leu Glu Asn Asp Lys His Trp Val Gly

355 360 365

Cys Cys Tyr Ser Ser Val Asn Asp Arg Leu Val Ser Leu Gln Ser Thr

370 375 380

Lys Glu Glu Phe Met Arg Leu Leu Lys Asn Arg Arg Lys Ser Arg Val

385 390 395 400

His Lys Lys Ala Ser Leu Asp Glu Leu Phe Arg Val Ser Ile Asn Glu

405 410 415

Phe Ile Ala Lys Ile Gln Lys Cys Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Phe

420 425 430

Glu His Tyr Gly Leu Ser Glu Cys Leu Val Gln Glu Cys His Ile Pro

435 440 445

Phe Ala Glu Phe Glu Asn Phe Met Arg Ala Gly Thr His Pro Val Met

450 455 460

His Tyr Thr Lys Phe Glu Asp Tyr Thr Phe Gln Pro Asn Ile Glu Gln

465 470 475 480

Leu Arg Gly Leu Gln Ser Leu Arg Lys Leu Ser Ser Val Cys Leu Ala

485 490 495

Leu Thr Asn Ser Met Lys Thr Ser Ser Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn

500 505 510

Gln Leu Gly Ser Val Arg Tyr Gln Val Val Glu Cys Lys Glu Val Phe

515 520 525

Cys Gln Ile Ile Lys Leu Asp Ser Glu Glu Tyr His Leu Leu Tyr Gln

530 535 540

Lys Thr Gly Glu Ser Ser Arg Cys Tyr Ser Ile Gln Gly Pro Asp Gly

545 550 555 560

His Leu Ile Ser Phe Tyr Ala Asp Pro Lys Arg Phe Phe Leu Pro Ile

565 570 575

Phe Ser Asp Glu Val Leu His Asn Met Ile Asp Thr Met Ile Ser Trp

580 585 590

Ile Arg Ser Cys Pro Asp Leu Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ile Glu Thr

595 600 605

Ala Leu Arg Thr Leu Ile Leu Leu Met Leu Thr Asn Pro Thr Lys Arg

610 615 620

Asn Gln Lys Gln Val Gln Asn Ile Arg Tyr Leu Val Met Ala Ile Val

625 630 635 640

Ser Asp Phe Ser Ser Thr Ser Leu Met Asp Lys Leu Lys Glu Asp Leu

645 650 655

Ile Thr Pro Ala Glu Lys Val Val Tyr Arg Leu Leu Arg Phe Leu Ile

660 665 670

Arg Thr Ile Phe Gly Thr Gly Glu Lys Val Leu Leu Ser Ala Lys Phe

675 680 685

Lys Phe Met Leu Asn Val Ser Tyr Leu Cys His Leu Ile Thr Lys Glu

690 695 700

Thr Pro Asp Arg Leu Thr Asp Gln Ile Lys Cys Phe Glu Lys Phe Phe

705 710 715 720

Glu Pro Lys Ser Glu Phe Gly Phe Phe Val Asn Pro Lys Glu Thr Ile

725 730 735

Thr Pro Glu Glu Glu Cys Val Phe Tyr Glu Gln Met Lys Lys Phe Thr

740 745 750

Gly Lys Asp Ile Asp Cys Gln His Ser Thr Pro Gly Val Asn Leu Glu

755 760 765

Ile Phe Ser Met Met Val Ser Ser Phe Asn Asn Gly Thr Leu Ile Leu

770 775 780

Lys Gly Glu Lys Arg Leu Asn Asn Leu Asp Pro Met Thr Asn Ser Gly

785 790 795 800

Cys Ala Thr Ala Leu Asp Leu Ala Ser Asn Lys Ser Val Val Val Asn

805 810 815

Lys His Leu Asn Gly Glu Arg Leu Leu Glu Tyr Asp Phe Asn Lys Leu

820 825 830

Leu Val Ser Ala Val Ser Gln Ile Thr Glu Gly Phe Met Arg Lys Gln

835 840 845

Lys Tyr Lys Leu Arg His Ser Asp Tyr Glu Tyr Lys Val Ser Lys Leu

850 855 860

Val Ser Arg Leu Val Ile Gly Ser Arg Lys Thr Glu Val Asp Lys Leu

865 870 875 880

Glu Asp Asp Pro Val Asp Val Cys Phe Glu Gly Glu Glu Glu Thr Ser

885 890 895

Phe Phe Arg Ser Leu Glu Asp Lys Val Ser Ser Thr Ile Thr Arg Tyr

900 905 910

Asn Arg Gly Thr Arg Leu Asn Glu Gly Gln Gly Glu Gly Glu Phe Lys

915 920 925

Asn Thr Lys Gly Leu His His Leu Gln Ile Ile Leu Ser Gly Lys Arg

930 935 940

Ala Tyr Leu Arg Lys Val Ile Leu Ser Glu Ile Ser Phe His Leu Val

945 950 955 960

Glu Asp Phe Asp Pro Ser Cys Leu Thr Asn Asp Asp Met Arg Phe Ile

965 970 975

Cys Glu Ala Val Glu Gly Ser Thr Glu Leu Ser Pro Leu Tyr Phe Thr

980 985 990

Ser Ala Val Lys Glu Gln Cys Gly Leu Asp Glu Met Ala Arg Asn Leu

995 1000 1005

Cys Arg Lys Phe Phe Ser Glu Gly Asp Trp Phe Ser Cys Met Lys

1010 1015 1020

Met Ile Leu Leu Gln Met Asn Ala Asn Ala Tyr Ser Gly Lys Tyr

1025 1030 1035

Arg His Met Gln Arg Gln Ser Leu Asn Phe Lys Phe Asp Trp Asp

1040 1045 1050

Lys Leu Glu Glu Asp Val Arg Ile Ser Glu Arg Glu Ser Asn Ser

1055 1060 1065

Glu Ser Leu Ser Lys Ala Leu Ser Leu Thr Lys Cys Met Ser Ala

1070 1075 1080

Ala Leu Lys Asn Leu Cys Phe Tyr Ser Glu Glu Ser Pro Thr Ser

1085 1090 1095

Tyr Thr Ser Val Gly Pro Asp Ser Gly Arg Leu Lys Phe Ala Leu

1100 1105 1110

Ser Tyr Lys Glu Gln Val Gly Gly Asn Arg Glu Leu Tyr Ile Gly

1115 1120 1125

Asp Leu Arg Thr Lys Met Phe Thr Arg Leu Val Glu Asp Tyr Phe

1130 1135 1140

Glu Ser Phe Ser Ser Phe Phe Ser Gly Ser Cys Leu Asn Asn Asp

1145 1150 1155

Lys Glu Phe Glu Asn Ala Ile Leu Ser Met Thr Ile Asn Val Arg

1160 1165 1170

Glu Gly Leu Leu Asn Tyr Ser Met Asp His Ser Lys Trp Gly Pro

1175 1180 1185

Met Met Cys Pro Phe Leu Phe Leu Met Leu Leu Gln Asn Leu Lys

1190 1195 1200

Leu Gly Asp Asp Gln Tyr Val Arg Ser Gly Lys Asp His Val Ser

1205 1210 1215

Thr Leu Leu Thr Trp His Met His Lys Leu Val Glu Val Pro Phe

1220 1225 1230

Pro Val Val Asn Ala Met Met Lys Ser Tyr Val Lys Ser Lys Leu

1235 1240 1245

Lys Leu Leu Lys Gly Ser Gly Thr Thr Val Thr Glu Arg Ile Phe

1250 1255 1260

Arg Glu Tyr Phe Glu Met Gly Val Val Pro Ser His Ile Ser Ser

1265 1270 1275

Leu Ile Asp Met Gly Gln Gly Ile Leu His Asn Ala Ser Asp Phe

1280 1285 1290

Tyr Gly Leu Ile Ser Glu Arg Phe Ile Asn Tyr Cys Ile Gly Val

1295 1300 1305

Ile Phe Gly Glu Arg Pro Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Asp Asp Gln

1310 1315 1320

Ile Thr Leu Phe Asp Lys Arg Leu Ser Asp Leu Val Asp Ser Asp

1325 1330 1335

Pro Glu Glu Val Leu Val Leu Leu Glu Phe His Ser His Leu Ser

1340 1345 1350

Gly Leu Leu Asn Lys Phe Ile Ser Pro Lys Ser Val Val Gly Arg

1355 1360 1365

Phe Ala Ala Glu Phe Lys Ser Arg Phe Tyr Val Trp Gly Glu Glu

1370 1375 1380

Val Pro Leu Leu Thr Lys Phe Val Ser Ala Ala Leu His Asn Val

1385 1390 1395

Lys Cys Lys Glu Pro His Gln Leu Cys Glu Thr Ile Asp Thr Ile

1400 1405 1410

Ala Asp Gln Ala Ile Ala Asn Gly Val Pro Val Phe Leu Val Asn

1415 1420 1425

Cys Ile Gln Arg Arg Thr Leu Asp Leu Leu Lys Tyr Ala Asn Phe

1430 1435 1440

Pro Leu Asp Pro Phe Leu Leu Asn Thr His Thr Asp Val Lys Asp

1445 1450 1455

Trp Leu Asp Gly Ser Arg Gly Tyr Arg Ile Gln Arg Leu Ile Glu

1460 1465 1470

Glu Leu Cys Pro Ser Glu Thr Lys Ile Met Arg Lys Leu Val Arg

1475 1480 1485

Arg Leu His His Lys Leu Lys Asn Gly Glu Cys Asn Glu Glu Phe

1490 1495 1500

Phe Leu Asp Leu Phe Asn Arg Glu Lys Lys Glu Ala Ile Leu Gln

1505 1510 1515

Leu Gly Glu Ile Leu Gly Leu Glu Asp Asp Leu Asn Glu Leu Ala

1520 1525 1530

Ser Ile Asn Trp Leu Asn Leu Asn Glu Met Phe Pro Leu Arg Met

1535 1540 1545

Val Leu Arg Gln Lys Val Val Tyr Pro Ser Val Met Thr Phe Gln

1550 1555 1560

Glu Glu Lys Ile Pro Ser Leu Ile Lys Thr Leu Gln Asn Lys Leu

1565 1570 1575

Cys Ser Lys Phe Thr Arg Gly Ala Gln Lys Leu Leu Ser Glu Ala

1580 1585 1590

Ile Asn Lys Ser Ala Phe Gln Ser Cys Val Ser Ser Gly Phe Ile

1595 1600 1605

Gly Leu Cys Lys Thr Leu Gly Ser Arg Cys Val Arg Asn Lys Asn

1610 1615 1620

Arg Glu Asn Met Tyr Ile Arg Lys Val Leu Glu Asp Leu Thr Met

1625 1630 1635

Asp Glu His Val Thr Arg Val His Lys Gln Asp Gly Val Met Leu

1640 1645 1650

Tyr Ile Cys Asp Lys Gln Arg His Pro Glu Ala His Arg Asp His

1655 1660 1665

Ile Asn Leu Leu Arg Pro Leu Leu Trp Asp Tyr Ile Cys Ile Ser

1670 1675 1680

Leu Ser Asn Ser Phe Glu Leu Gly Val Trp Val Leu Ala Glu Pro

1685 1690 1695

Val Lys Gly Lys Asn Glu Ser Asn Ser Ala Val Arg His Leu Asn

1700 1705 1710

Pro Cys Asp Tyr Val Ala Arg Lys Pro Glu Ser Ser Arg Leu Leu

1715 1720 1725

Glu Asp Lys Val Ser Leu Asn His Val Ile Gln Ser Val Arg Arg

1730 1735 1740

Leu Tyr Pro Lys Ile Phe Glu Asp Gln Leu Leu Pro Phe Met Ser

1745 1750 1755

Asp Val Ser Ser Lys Asn Met Arg Trp Ser Pro Arg Ile Lys Phe

1760 1765 1770

Leu Asp Leu Cys Val Leu Ile Asp Ile Asn Ser Glu Ser Leu Ser

1775 1780 1785

Leu Ile Ser His Val Val Lys Trp Lys Arg Asp Glu His Tyr Thr

1790 1795 1800

Val Leu Phe Ser Asp Leu Val Asn Ser His Gln Arg Ser Asp Ser

1805 1810 1815

Ser Leu Val Asp Glu Phe Val Val Ser Thr Arg Asp Val Cys Lys

1820 1825 1830

Asn Phe Leu Lys Gln Val Tyr Phe Glu Ser Phe Val Arg Glu Phe

1835 1840 1845

Val Ala Thr Ala Arg Thr Leu Gly Asn Phe Ser Trp Phe Pro His

1850 1855 1860

Lys Asp Met Met Pro Ser Glu Asp Gly Ala Glu Ala Leu Gly Pro

1865 1870 1875

Phe Gln Ser Phe Ile Leu Lys Val Val Asn Lys Lys Ile Glu Arg

1880 1885 1890

Pro Met Phe Arg Asn Asp Leu Gln Phe Gly Phe Gly Trp Phe Ser

1895 1900 1905

Tyr Arg Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Ala Met Leu Ile Lys

1910 1915 1920

Gln Gly Leu Thr Asp Pro Lys Ala Phe Lys Ser Leu Arg Asp Leu

1925 1930 1935

Trp Asp Tyr Met Leu Ser Ser Thr Glu Gly Ile Leu Glu Phe Ser

1940 1945 1950

Ile Thr Val Asp Phe Thr His Asn Gln Asn Asn Thr Asp Cys Leu

1955 1960 1965

Arg Lys Phe Ser Leu Ile Phe Val Val Lys Cys Gln Leu Gln Ser

1970 1975 1980

Pro Gly Val Ala Asp Tyr Leu Ser Cys Ser His Ser Phe Lys Gly

1985 1990 1995

Glu Val Asp Arg Arg Leu Leu Asp Glu Cys Leu Asn Leu Leu Arg

2000 2005 2010

Thr Asp Pro Ile Phe Lys Ala Asn Asp Gly Val Phe Asp Ile Arg

2015 2020 2025

Ser Glu Glu Phe Glu Asp Tyr Met Glu Asp Pro Leu Thr Leu Gly

2030 2035 2040

Asp Ser Leu Glu Leu Glu Leu Ile Gly Ser Arg Arg Ile Leu Asn

2045 2050 2055

Glu Ile Lys Ser Thr Asp Phe Glu Arg Ile Gly Pro Glu Trp Glu

2060 2065 2070

Pro Val Pro Leu Thr Ile Arg Lys Gly Ala Leu Phe Glu Gly Arg

2075 2080 2085

Asn Phe Val Gln Asn Ile Ser Val Lys Leu Glu Thr Lys Asp Met

2090 2095 2100

Arg Val Phe Leu Ala Glu Leu Glu Gly Cys Gly Lys Ile Gly Asp

2105 2110 2115

Val Leu Gly Ser Leu Leu Leu His Arg Phe Arg Thr Gly Glu His

2120 2125 2130

Leu Met Glu Ser Glu Ile Ser Thr Val Leu Gln Glu Leu Cys Met

2135 2140 2145

Asp Arg Ser Val Met Leu Thr Pro Leu Ser Phe Val Pro Asp Trp

2150 2155 2160

Phe Thr Phe Arg Asp Cys Arg Leu Cys Phe Ser Arg Ser Lys Asn

2165 2170 2175

Thr Val Met Tyr Glu Thr Thr Gly Gly Arg Phe Arg Leu Lys Gly

2180 2185 2190

Lys Ser Cys Asp Asp Trp Leu Ala Glu Arg Val Ala Glu Glu Ile

2195 2200 2205

Asp

<210> 57

<211> 1497

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-2.1)

<400> 57

atgggtcaga ttgtgacaat gtttgaggct ttgcctcaca tcattgatga ggtcatcaac 60

attgttatta ttgtgctcat tataatcacg agcatcaaag ctgtgtacaa tttcgccacc

120

tgtgggatat tagcactggt cagcttcctt tttttggctg gtaggtcctg tggcatgtac

180

ggccttaatg gtcccgacat ctataaaggg gtttaccagt tcaaatcagt ggagtttgat

240

atgtctcact taaatctgac gatgcccaat gcgtgctcag ccaacaactc tcatcactac

300

atcagtatgg gaagctctgg actggagcta actttcacta acgactccat ccttaatcac

360

aatttttgca acttaacctc cgctttcaac aaaaagactt ttgaccatac actcatgagt

420

atagtctcga gtctgcacct cagtattaga gggaattcca accacaaagc agtgtcttgt

480

gattttaaca atggcatcac cattcaatac aacttgtcat tttcggaccc acagagcgct

540

atgagccagt gtaggacttt cagaggtaga gtcttggaca tgtttagaac tgcctttgga

600

ggaaaataca tgagaagtgg ctggggctgg gcaggttcag atggcaagac cacttggtgc

660

agccaaacaa gctatcagta cctaatcata caaaacagga cttgggaaaa ccactgtaga

720

tatgcaggcc cttttgggat gtctagaatc ctctttgctc aggaaaagac aaagtttctc

780

actaggagac ttgcaggcac attcacctgg accctgtcag actcctcagg agtagaaaat

840

ccaggtggtt attgcctgac caaatggatg atccttgctg cagagctcaa atgttttggg

900

aatacagctg ttgcaaaatg taatgtcaat catgatgaag agttctgtga catgctacga

960

ctaattgatt acaacaaggc cgccctgagt aagttcaagc aagatgtaga gtctgccttg

1020

catgtattca aaacaacagt aaattctctg atttccgatc agctgttgat gaggaatcat

1080

ctaagagatc taatgggggt accatactgt aattactcaa agttctggta tctggaacat

1140

gctaagactg gtgagactag tgtacccaag tgctggcttg tcactaatgg ctcctacttg

1200

aatgagaccc actttagtga tcaaatcgaa caagaagcag ataacatgat cacagagatg

1260

ttgaggaagg actacataaa aagacaaggg agtactcctt tagccttaat ggatcttttg

1320

atgttttcaa catcagcata tctaatcagc atctttctgc atcttgtgaa gataccaaca

1380

catagacaca taaagggcgg ttcatgtcca aagccacacc gcttgaccaa caaggggatc

1440

tgtagttgtg gtgcattcaa ggtgcctggt gtaaaaacta tctggaaaag acgctga 1497

<210> 58

<211> 498

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-2.1)

<400> 58

Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp

1 5 10 15

Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile

20 25 30

Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser

35 40 45

Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly

50 55 60

Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp

65 70 75 80

Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn

85 90 95

Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe

100 105 110

Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala

115 120 125

Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser

130 135 140

Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys

145 150 155 160

Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp

165 170 175

Pro Gln Ser Ala Met Ser Gln Cys Arg Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu

180 185 190

Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp

195 200 205

Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser

210 215 220

Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg

225 230 235 240

Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys

245 250 255

Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu

260 265 270

Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys

275 280 285

Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val

290 295 300

Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg

305 310 315 320

Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val

325 330 335

Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser

340 345 350

Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro

355 360 365

Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly

370 375 380

Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu

385 390 395 400

Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met

405 410 415

Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr

420 425 430

Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu

435 440 445

Ile Ser Ile Phe Leu His Leu Val Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile

450 455 460

Lys Gly Gly Ser Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Asn Lys Gly Ile

465 470 475 480

Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Ile Trp Lys

485 490 495

Arg Arg

<210> 59

<211> 1677

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-2.1)

<400> 59

atgtctttgt ccaaagaagt caaaagcttt cagtggacac aggcgttgag gagggagttg 60

cagagtttta catcagatgt aaaggctgcc gtcatcaagg acgcaaccag tcttctaaat

120

gggttggact tttctgaagt cagcaacgtt cagaggatca tgagaaagga aaggagggat

180

gataaagact tgcagagact caggagtctt aaccagactg tgcattctct tgttgatctg

240

aagtctacat caaagaaaaa tgttctgaaa gtgggaagac ttagtgcaga ggaattgatg

300

acccttgcag ctgatcttga gaagctgaag gccaaaatta tgagaactga gaggcctcaa

360

gcttctggag tctacatggg aaatttgaca gcacaacaac ttgatcaaag atcccaaata

420

ctgcaaatgg ttgggatgag aagacctcag cagggtgcaa gtggtgtagt aagggtttgg

480

gatgtgaagg actcatcact tctgaacaat cagttcggca caatgccaag cctgacaatg

540

gcttgcatgg caaaacagtc acagacccca ctcaatgatg ttgtgcaggc actcacagac

600

cttggcttac tttacacagt caaatacccg aatctcagtg atcttgaaag gctaaaggat

660

aaacacccag ttctgggggt cattactgaa cagcaatcta gtatcaatat ctctggttat

720

aatttcagtc ttggtgcagc tgtgaaagcg ggggcagctc tgctagatgg agggaacatg

780

ctggaatcta tcttgatcaa accgagcaac agtgaggatc tcctaaaagc agtcctcggg

840

gccaaaaaga aactcaacat gtttgtctca gatcaagttg gagatagaaa tccctatgaa

900

aacatccttt ataaagtctg tctttcaggt gaaggatggc catacatagc ctgtagaacg

960

tcagttgtgg ggagagcatg ggagaacaca acaattgatc tcacaaatga aaaacttgtt

1020

gccaactcat ctaggccagt gcctggagca gcaggcccac ctcaggtggg cttgagttac

1080

agtcagacaa tgctgttgaa agacttgatg ggagggattg atcccaatgc tcccacatgg

1140

attgacattg agggcaggtt caatgatcca gtggagatag caatattcca accacaaaat

1200

gggcaattca tacattttta cagggaacct acggaccaga agcaattcaa gcaggactca

1260

aagtattcac acggcatgga tcttgctgat ctcttcaatg cacagcctgg gctgacctca

1320

tcagttatag gtgctctccc acaagggatg gttttgagct gtcaaggttc tgatgacatc

1380

agaaagcttc tggactcaca aaatagaagg gacataaaac tcattgatgt tgagatgacc

1440

aaggaggcct caagagaata tgaagataaa gtgtgggaca aatatggctg gctatgcaaa

1500

atgcacactg gggtagtgag agacaaaaag aagaaagaga tcaccccaca ctgtgcactc

1560

atggactgca tcatttttga gagtgcttcc aaggcaagac tccctgatct aaaaaccgtt

1620

cacaacatcc tgccacatga tttaatcttc agaggaccca atgttgtgac actctaa 1677

<210> 60

<211> 558

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-2.1)

<400> 60

Met Ser Leu Ser Lys Glu Val Lys Ser Phe Gln Trp Thr Gln Ala Leu

1 5 10 15

Arg Arg Glu Leu Gln Ser Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Val Ile

20 25 30

Lys Asp Ala Thr Ser Leu Leu Asn Gly Leu Asp Phe Ser Glu Val Ser

35 40 45

Asn Val Gln Arg Ile Met Arg Lys Glu Arg Arg Asp Asp Lys Asp Leu

50 55 60

Gln Arg Leu Arg Ser Leu Asn Gln Thr Val His Ser Leu Val Asp Leu

65 70 75 80

Lys Ser Thr Ser Lys Lys Asn Val Leu Lys Val Gly Arg Leu Ser Ala

85 90 95

Glu Glu Leu Met Thr Leu Ala Ala Asp Leu Glu Lys Leu Lys Ala Lys

100 105 110

Ile Met Arg Thr Glu Arg Pro Gln Ala Ser Gly Val Tyr Met Gly Asn

115 120 125

Leu Thr Ala Gln Gln Leu Asp Gln Arg Ser Gln Ile Leu Gln Met Val

130 135 140

Gly Met Arg Arg Pro Gln Gln Gly Ala Ser Gly Val Val Arg Val Trp

145 150 155 160

Asp Val Lys Asp Ser Ser Leu Leu Asn Asn Gln Phe Gly Thr Met Pro

165 170 175

Ser Leu Thr Met Ala Cys Met Ala Lys Gln Ser Gln Thr Pro Leu Asn

180 185 190

Asp Val Val Gln Ala Leu Thr Asp Leu Gly Leu Leu Tyr Thr Val Lys

195 200 205

Tyr Pro Asn Leu Ser Asp Leu Glu Arg Leu Lys Asp Lys His Pro Val

210 215 220

Leu Gly Val Ile Thr Glu Gln Gln Ser Ser Ile Asn Ile Ser Gly Tyr

225 230 235 240

Asn Phe Ser Leu Gly Ala Ala Val Lys Ala Gly Ala Ala Leu Leu Asp

245 250 255

Gly Gly Asn Met Leu Glu Ser Ile Leu Ile Lys Pro Ser Asn Ser Glu

260 265 270

Asp Leu Leu Lys Ala Val Leu Gly Ala Lys Lys Lys Leu Asn Met Phe

275 280 285

Val Ser Asp Gln Val Gly Asp Arg Asn Pro Tyr Glu Asn Ile Leu Tyr

290 295 300

Lys Val Cys Leu Ser Gly Glu Gly Trp Pro Tyr Ile Ala Cys Arg Thr

305 310 315 320

Ser Val Val Gly Arg Ala Trp Glu Asn Thr Thr Ile Asp Leu Thr Asn

325 330 335

Glu Lys Leu Val Ala Asn Ser Ser Arg Pro Val Pro Gly Ala Ala Gly

340 345 350

Pro Pro Gln Val Gly Leu Ser Tyr Ser Gln Thr Met Leu Leu Lys Asp

355 360 365

Leu Met Gly Gly Ile Asp Pro Asn Ala Pro Thr Trp Ile Asp Ile Glu

370 375 380

Gly Arg Phe Asn Asp Pro Val Glu Ile Ala Ile Phe Gln Pro Gln Asn

385 390 395 400

Gly Gln Phe Ile His Phe Tyr Arg Glu Pro Thr Asp Gln Lys Gln Phe

405 410 415

Lys Gln Asp Ser Lys Tyr Ser His Gly Met Asp Leu Ala Asp Leu Phe

420 425 430

Asn Ala Gln Pro Gly Leu Thr Ser Ser Val Ile Gly Ala Leu Pro Gln

435 440 445

Gly Met Val Leu Ser Cys Gln Gly Ser Asp Asp Ile Arg Lys Leu Leu

450 455 460

Asp Ser Gln Asn Arg Arg Asp Ile Lys Leu Ile Asp Val Glu Met Thr

465 470 475 480

Lys Glu Ala Ser Arg Glu Tyr Glu Asp Lys Val Trp Asp Lys Tyr Gly

485 490 495

Trp Leu Cys Lys Met His Thr Gly Val Val Arg Asp Lys Lys Lys Lys

500 505 510

Glu Ile Thr Pro His Cys Ala Leu Met Asp Cys Ile Ile Phe Glu Ser

515 520 525

Ala Ser Lys Ala Arg Leu Pro Asp Leu Lys Thr Val His Asn Ile Leu

530 535 540

Pro His Asp Leu Ile Phe Arg Gly Pro Asn Val Val Thr Leu

545 550 555

<210> 61

<211> 273

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-2.1)

<400> 61

atgggccaag gcaagtccaa agaagaaagg gacaccagca atacaggcag agcagagctt 60

ttgccagaca ccacctatct tggtcctcta aattgtaaat catgttggca gaaatttgac

120

agcttggtta gatgccatga ccactatctt tgcagacact gtctgaatct cctgctgtca

180

gtttccgaca gatgtcctct ctgtaagtat ccactgccaa ccaaactgaa ggtgtcaaca

240

gtcccaagct ccccacctcc ctatgaggag tga 273

<210> 62

<211> 90

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-2.1)

<400> 62

Met Gly Gln Gly Lys Ser Lys Glu Glu Arg Asp Thr Ser Asn Thr Gly

1 5 10 15

Arg Ala Glu Leu Leu Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Gly Pro Leu Asn Cys

20 25 30

Lys Ser Cys Trp Gln Lys Phe Asp Ser Leu Val Arg Cys His Asp His

35 40 45

Tyr Leu Cys Arg His Cys Leu Asn Leu Leu Leu Ser Val Ser Asp Arg

50 55 60

Cys Pro Leu Cys Lys Tyr Pro Leu Pro Thr Lys Leu Lys Val Ser Thr

65 70 75 80

Val Pro Ser Ser Pro Pro Pro Tyr Glu Glu

85 90

<210> 63

<211> 6630

<212> ДНК

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-2.1)

<400> 63

atggatgaaa ctattgcaga tttgagagag ttgtgtctaa attacataga acaggacgaa 60

aggctgtcaa ggcaaaaact caacttcctg ggacaaagag aacccagaat ggtgctaatt

120

gagggactca aattgttatc acgctgtata gagatagaca gtgcagacaa aagtggttgc

180

atacacaacc acgatgacaa atctgttgaa acaatcctaa tagactctgg gattgtgtgt

240

ccaggactgc cactcatcat ccctgatggt tataagttga ttgacaattc ccttattctt

300

cttgaatgtt ttgttagaag cacaccagct agttttgaaa agaagttcat tgaggacacc

360

aacaaactag catgcatcaa agaagatctt gctgttgcag gcatcacact ggttccaata

420

gtggatggtc gttgtgatta tgataacagt ttcatgccag aatgggtgaa ttttaagttc

480

agagacctcc tatttaaact cctggagtat tctagtcaag atgagaaagt ttttgaggag

540

tctgaatact tcaggctctg tgagtctctt aagaccactg ttgacaaacg ttccggcatg

600

gactcaatga aaattttgaa agacgcaaga tcatttcata acgatgagat tatgaaaatg

660

tgccacgatg gtgtcaaccc caacatgagt tgcgatgatg tggtctttgg cataaattcc

720

ttttttggca ggtttaggag ggacctgtta aatgggaaac tcaaaaggaa tttccaaaag

780

gtcagccctg ggggcttaat caaggaattc tctgaacttt atgaaaccct tactgataat

840

gatgacatat taatgttgag caaagaggca gttgaatcct gccccttaat gaggttcatt

900

acagcagaga cccatgggca tgagagagga agcgatgcta acactgagta tgaaaggcta

960

ctctctatgt tgaacaaggt gaaaagttta aaattattaa acactagaag gagacagctg

1020

ctgaacttag atgtcttatg tctttcttca cttattaagc agtcaatttc caaagggttg

1080

gaaaatgata aacattgggt tggttgttgc tacagtagtg tgaatgatag gcttgtgagc

1140

cttcaaagta ccaaagaaga attcatgaga cttttgaaga acagaagaaa atcaagagtg

1200

cacaaaaagg catctcttga tgagcttttt agggtatcca taaatgagtt catagcaaaa

1260

atccagaaat gcctatcaac agtgggactt agttttgagc attacggact atcagaatgc

1320

ctcgtgcaag aatgccatat accatttgct gaatttgaga actttatgag agccgggact

1380

catcctgtaa tgcattacac aaaatttgaa gattacactt tccagcctaa catagagcaa

1440

ttgaggggtt tacagagttt gagaaaactg tcatctgttt gtttggctct aacaaacagc

1500

atgaaaacaa gctcagttgc aaggttgaga cagaaccaac tggggtctgt gagatatcaa

1560

gtggtggagt gcaaagaggt gttttgccag ataataaaac tggattccga agagtatcat

1620

ctactatatc agaaaactgg agaatcatcg aggtgttatt ccatacaagg tccggatggt

1680

cacttgattt ccttttacgc agatccaaaa aggttctttt taccaatttt ttcagatgag

1740

gtgttgcaca acatgataga cacaatgatt tcatggatta ggtcatgccc tgacttaaaa

1800

gattctctta ttgacattga gactgcacta aggacattga tcctactgat gctcaccaac

1860

ccaacaaaga gaaatcaaaa gcaggttcaa aatattaggt atttagtgat ggccatcgtc

1920

tcagactttt catcgacctc attaatggat aagttgaagg aggatctaat cacacctgcc

1980

gagaaagtgg tgtacaggct gcttcggttt ttgattagga caatttttgg tactggtgaa

2040

aaggtgttat tgagtgcaaa atttaagttt atgttgaatg tgtcatacct gtgtcatttg

2100

atcacaaagg agacccctga tagattgaca gatcagataa aatgttttga aaagttcttt

2160

gagcccaaga gtgagtttgg tttctttgtc aaccctaagg aaacaatcac acccgaagag

2220

gaatgtgttt tttatgaaca aatgaagaag ttcaccggta aagatattga ttgtcagcat

2280

tcaacccctg gtgttaattt agagatcttt agcatgatgg tatcttcatt caacaatggc

2340

accttaattc taaaagggga gaaaaggctc aacaatctgg accccatgac caactctgga

2400

tgtgcgacag cattagatct cgcaagcaac aaaagtgtgg ttgtcaataa acatctgaat

2460

ggagaacggc ttttggagta tgattttaac aaattgcttg ttagtgctgt gagccaaatt

2520

acagagggct tcatgaggaa acaaaagtat aagctgagac actcagatta cgaatataag

2580

gtctcaaagc ttgtctctag attagtcatc ggttccagga aaacagaagt agacaaattg

2640

gaagatgatc cggtagatgt gtgtttcgag ggggaggagg agacaagttt tttcaggagt

2700

ttagaagata aggtcagctc cacaataaca cggtataata gaggcactag gcttaatgaa

2760

gggcaagggg agggagaatt caagaacaca aaaggactac accaccttca gattattttg

2820

tcaggtaaaa gagcttatct gaggaaagtc attttatcag aaatttcatt tcatctagta

2880

gaggactttg atccatcctg tctcaccaat gacgacatga ggtttatttg tgaggctgtt

2940

gaaggttcaa cagaactgtc accattgtat tttacatcag ctgtcaaaga acaatgtggt

3000

ctggatgaga tggcaagaaa cctctgtaga aagttcttct cagagggtga ttggttctca

3060

tgtatgaaga tgatcttgtt acagatgaat gcaaatgcgt attcagggaa gtacagacac

3120

atgcagaggc agagcttaaa ttttaaattt gactgggaca aattggaaga agatgtaaga

3180

attagtgaaa gggaaagcaa ttctgaatct ctaagtaagg ccctttcatt gacaaaatgc

3240

atgagtgctg ctctaaagaa tctgtgtttt tactcagaag aatcaccaac atcatacact

3300

tcagttggcc ctgactctgg gagactaaaa tttgcattgt catacaaaga gcaggttggg

3360

ggaaatagag agctttacat tggggatttg aggacaaaaa tgttcacaag attggtagaa

3420

gattattttg aatccttttc tagtttcttt tcaggatctt gtttaaacaa tgacaaagag

3480

tttgaaaatg caatcttgtc aatgactatc aatgtgagag aagggttgtt aaactacagc

3540

atggatcaca gcaaatgggg accaatgatg tgcccattcc tattcttaat gcttctccaa

3600

aatctcaaac tgggtgatga tcagtacgtg cgttctggaa aagatcatgt tagcaccttg

3660

ttgacttggc atatgcataa acttgttgaa gtccctttcc ctgttgtgaa tgcaatgatg

3720

aaatcatatg ttaaatcaaa actcaagctt ctcaaagggt caggaacgac tgttacggag

3780

agaatcttta gagagtattt tgaaatgggg gtggtgccat ctcacatatc tagtctcatt

3840

gacatgggac aggggatcct acacaatgct tctgattttt acggtttaat tagtgaaagg

3900

tttatcaatt attgtattgg tgtcattttt ggagagaggc cagaagccta tacatcaagt

3960

gatgatcaga tcactttatt tgacaagaga ttgagtgact tagttgatag tgacccagaa

4020

gaagtccttg tcttgctgga attccactct cacttaagtg gtttgttgaa caagttcatc

4080

agtccaaaaa gtgtggttgg gcggtttgca gcggaattca aatccagatt ttatgtgtgg

4140

ggggaggagg tccctctcct cacgaaattt gtgtctgcgg cactacacaa tgttaagtgt

4200

aaagaaccgc atcaactttg tgagacaata gatacgattg ctgatcaagc tatagcaaat

4260

ggagttccag tttttttagt aaactgtatc cagaggagga cactggatct cttgaaatat

4320

gctaatttcc ctttagatcc attcttgtta aacactcaca ctgatgtaaa ggattggtta

4380

gatggttcta gaggttatag aatccaaaga ctcattgaag aattgtgtcc cagtgaaaca

4440

aagatcatga gaaaacttgt aagaagacta catcacaaac tcaagaacgg tgaatgtaac

4500

gaggaatttt ttctagacct cttcaacagg gaaaagaaag aggccatcct tcaattggga

4560

gagattcttg gtcttgagga tgatcttaat gagttggcaa gcatcaattg gttgaatctg

4620

aatgaaatgt tcccattgag gatggttctg agacaaaaag tggtttaccc atcagtaatg

4680

acctttcaag aggaaaagat cccctcattg attaaaacac tccaaaataa gctttgtagt

4740

aagttcacaa gaggtgcaca gaagctgttg tcagaggcaa tcaacaaatc agcttttcag

4800

agttgtgtct catccggctt tataggtctc tgtaagactt taggaagtag gtgtgtgaga

4860

aataaaaaca gggaaaatat gtatatcaga aaggtgcttg aagatctgac catggatgaa

4920

catgtcacaa gggttcacaa acaagatggt gtgatgttgt acatttgcga caagcagaga

4980

cacccagagg ctcaccgtga ccacatcaac cttttgaggc cccttctctg ggactacatt

5040

tgcatctcat tgagcaactc ttttgagctg ggtgtttggg ttttagcaga acctgtgaaa

5100

ggaaagaacg agagtaattc ggctgttagg cacttaaatc catgtgatta tgtagcaaga

5160

aaacctgaga gttcgagact actagaggat aaagtgagtt tgaatcatgt aattcaatct

5220

gtgaggcgac tgtaccccaa aatctttgag gatcagttgc tcccattcat gtctgatgtg

5280

agctcaaaaa atatgagatg gagtcccagg attaaattcc ttgacctttg tgtgctgatt

5340

gacatcaact cagagtcttt gtcactcatt tctcatgttg tcaaatggaa gagggacgaa

5400

cattacactg tgctgttttc tgatctcgtc aactctcacc aacggtcaga ctcaagttta

5460

gttgatgaat ttgttgtcag cacaagggat gtctgcaaga actttttgaa gcaagtgtat

5520

ttcgaatcat ttgtacgaga gtttgttgca acagctagga ccttaggtaa cttttcatgg

5580

ttcccccata aggacatgat gccatctgaa gatggcgctg aagcactggg acccttccaa

5640

tcatttattt tgaaagtggt gaacaagaaa atagagaggc ccatgtttag gaatgacttg

5700

cagtttggtt ttggttggtt ctcttatcgt gtgggggatg ttgtgtgtaa tgccgctatg

5760

ttaattaagc agggtttgac agatccaaaa gcatttaaat ctttaagaga tttgtgggat

5820

tacatgctca gcagcacaga ggggatattg gagttctcaa tcacagtgga tttcacacac

5880

aaccagaaca acactgactg cttgaggaaa ttttcattga tctttgtggt taaatgccaa

5940

ttacagagtc caggtgtagc tgattactta tcgtgctctc atttcttcaa aggtgaggtt

6000

gacaggagat tattagatga gtgtctcaat ctgttgagga cagaccccat ctttaaagcg

6060

aatgatggag tctttgacat taggtctgaa gagtttgaag attacatgga agaccctttg

6120

acacttggtg attcactaga acttgaacta ataggttcta gaaggattct gaatgagatc

6180

aaatctactg actttgagag gatagggcct gagtgggaac ctgtgcctct gaccataagg

6240

aagggtgccc tctttgaggg gaggaacttt gttcagaata tctctgtgaa attggagaca

6300

aaggacatga gggtctttct ggcagagctc gagggctgtg gagaaattgg tgatgtcctc

6360

ggcagcctcc tcctgcaccg attcagaact ggtgagcact tgatggagtc agaaataagt

6420

acagttcttc aggagctctg catggacaga tccgtcatgc tgacaccatt atcttttgtg

6480

ccagattggt tcaccttcag agattgtagg ctctgcttca gcaggtcaaa gaacactgta

6540

atgtatgaga caactggggg caggttcaga ctcaagggga aatcctgtga cgattggctg

6600

gcggagcggg tggccgagga gatcgactag 6630

<210> 64

<211> 2209

<212> Белок

<213> Вирус лимфоцитарного хориоменингита (мутант P52-2.1)

<400> 64

Met Asp Glu Thr Ile Ala Asp Leu Arg Glu Leu Cys Leu Asn Tyr Ile

1 5 10 15

Glu Gln Asp Glu Arg Leu Ser Arg Gln Lys Leu Asn Phe Leu Gly Gln

20 25 30

Arg Glu Pro Arg Met Val Leu Ile Glu Gly Leu Lys Leu Leu Ser Arg

35 40 45

Cys Ile Glu Ile Asp Ser Ala Asp Lys Ser Gly Cys Ile His Asn His

50 55 60

Asp Asp Lys Ser Val Glu Thr Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ile Val Cys

65 70 75 80

Pro Gly Leu Pro Leu Ile Ile Pro Asp Gly Tyr Lys Leu Ile Asp Asn

85 90 95

Ser Leu Ile Leu Leu Glu Cys Phe Val Arg Ser Thr Pro Ala Ser Phe

100 105 110

Glu Lys Lys Phe Ile Glu Asp Thr Asn Lys Leu Ala Cys Ile Lys Glu

115 120 125

Asp Leu Ala Val Ala Gly Ile Thr Leu Val Pro Ile Val Asp Gly Arg

130 135 140

Cys Asp Tyr Asp Asn Ser Phe Met Pro Glu Trp Val Asn Phe Lys Phe

145 150 155 160

Arg Asp Leu Leu Phe Lys Leu Leu Glu Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Lys

165 170 175

Val Phe Glu Glu Ser Glu Tyr Phe Arg Leu Cys Glu Ser Leu Lys Thr

180 185 190

Thr Val Asp Lys Arg Ser Gly Met Asp Ser Met Lys Ile Leu Lys Asp

195 200 205

Ala Arg Ser Phe His Asn Asp Glu Ile Met Lys Met Cys His Asp Gly

210 215 220

Val Asn Pro Asn Met Ser Cys Asp Asp Val Val Phe Gly Ile Asn Ser

225 230 235 240

Phe Phe Gly Arg Phe Arg Arg Asp Leu Leu Asn Gly Lys Leu Lys Arg

245 250 255

Asn Phe Gln Lys Val Ser Pro Gly Gly Leu Ile Lys Glu Phe Ser Glu

260 265 270

Leu Tyr Glu Thr Leu Thr Asp Asn Asp Asp Ile Leu Met Leu Ser Lys

275 280 285

Glu Ala Val Glu Ser Cys Pro Leu Met Arg Phe Ile Thr Ala Glu Thr

290 295 300

His Gly His Glu Arg Gly Ser Asp Ala Asn Thr Glu Tyr Glu Arg Leu

305 310 315 320

Leu Ser Met Leu Asn Lys Val Lys Ser Leu Lys Leu Leu Asn Thr Arg

325 330 335

Arg Arg Gln Leu Leu Asn Leu Asp Val Leu Cys Leu Ser Ser Leu Ile

340 345 350

Lys Gln Ser Ile Ser Lys Gly Leu Glu Asn Asp Lys His Trp Val Gly

355 360 365

Cys Cys Tyr Ser Ser Val Asn Asp Arg Leu Val Ser Leu Gln Ser Thr

370 375 380

Lys Glu Glu Phe Met Arg Leu Leu Lys Asn Arg Arg Lys Ser Arg Val

385 390 395 400

His Lys Lys Ala Ser Leu Asp Glu Leu Phe Arg Val Ser Ile Asn Glu

405 410 415

Phe Ile Ala Lys Ile Gln Lys Cys Leu Ser Thr Val Gly Leu Ser Phe

420 425 430

Glu His Tyr Gly Leu Ser Glu Cys Leu Val Gln Glu Cys His Ile Pro

435 440 445

Phe Ala Glu Phe Glu Asn Phe Met Arg Ala Gly Thr His Pro Val Met

450 455 460

His Tyr Thr Lys Phe Glu Asp Tyr Thr Phe Gln Pro Asn Ile Glu Gln

465 470 475 480

Leu Arg Gly Leu Gln Ser Leu Arg Lys Leu Ser Ser Val Cys Leu Ala

485 490 495

Leu Thr Asn Ser Met Lys Thr Ser Ser Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn

500 505 510

Gln Leu Gly Ser Val Arg Tyr Gln Val Val Glu Cys Lys Glu Val Phe

515 520 525

Cys Gln Ile Ile Lys Leu Asp Ser Glu Glu Tyr His Leu Leu Tyr Gln

530 535 540

Lys Thr Gly Glu Ser Ser Arg Cys Tyr Ser Ile Gln Gly Pro Asp Gly

545 550 555 560

His Leu Ile Ser Phe Tyr Ala Asp Pro Lys Arg Phe Phe Leu Pro Ile

565 570 575

Phe Ser Asp Glu Val Leu His Asn Met Ile Asp Thr Met Ile Ser Trp

580 585 590

Ile Arg Ser Cys Pro Asp Leu Lys Asp Ser Leu Ile Asp Ile Glu Thr

595 600 605

Ala Leu Arg Thr Leu Ile Leu Leu Met Leu Thr Asn Pro Thr Lys Arg

610 615 620

Asn Gln Lys Gln Val Gln Asn Ile Arg Tyr Leu Val Met Ala Ile Val

625 630 635 640

Ser Asp Phe Ser Ser Thr Ser Leu Met Asp Lys Leu Lys Glu Asp Leu

645 650 655

Ile Thr Pro Ala Glu Lys Val Val Tyr Arg Leu Leu Arg Phe Leu Ile

660 665 670

Arg Thr Ile Phe Gly Thr Gly Glu Lys Val Leu Leu Ser Ala Lys Phe

675 680 685

Lys Phe Met Leu Asn Val Ser Tyr Leu Cys His Leu Ile Thr Lys Glu

690 695 700

Thr Pro Asp Arg Leu Thr Asp Gln Ile Lys Cys Phe Glu Lys Phe Phe

705 710 715 720

Glu Pro Lys Ser Glu Phe Gly Phe Phe Val Asn Pro Lys Glu Thr Ile

725 730 735

Thr Pro Glu Glu Glu Cys Val Phe Tyr Glu Gln Met Lys Lys Phe Thr

740 745 750

Gly Lys Asp Ile Asp Cys Gln His Ser Thr Pro Gly Val Asn Leu Glu

755 760 765

Ile Phe Ser Met Met Val Ser Ser Phe Asn Asn Gly Thr Leu Ile Leu

770 775 780

Lys Gly Glu Lys Arg Leu Asn Asn Leu Asp Pro Met Thr Asn Ser Gly

785 790 795 800

Cys Ala Thr Ala Leu Asp Leu Ala Ser Asn Lys Ser Val Val Val Asn

805 810 815

Lys His Leu Asn Gly Glu Arg Leu Leu Glu Tyr Asp Phe Asn Lys Leu

820 825 830

Leu Val Ser Ala Val Ser Gln Ile Thr Glu Gly Phe Met Arg Lys Gln

835 840 845

Lys Tyr Lys Leu Arg His Ser Asp Tyr Glu Tyr Lys Val Ser Lys Leu

850 855 860

Val Ser Arg Leu Val Ile Gly Ser Arg Lys Thr Glu Val Asp Lys Leu

865 870 875 880

Glu Asp Asp Pro Val Asp Val Cys Phe Glu Gly Glu Glu Glu Thr Ser

885 890 895

Phe Phe Arg Ser Leu Glu Asp Lys Val Ser Ser Thr Ile Thr Arg Tyr

900 905 910

Asn Arg Gly Thr Arg Leu Asn Glu Gly Gln Gly Glu Gly Glu Phe Lys

915 920 925

Asn Thr Lys Gly Leu His His Leu Gln Ile Ile Leu Ser Gly Lys Arg

930 935 940

Ala Tyr Leu Arg Lys Val Ile Leu Ser Glu Ile Ser Phe His Leu Val

945 950 955 960

Glu Asp Phe Asp Pro Ser Cys Leu Thr Asn Asp Asp Met Arg Phe Ile

965 970 975

Cys Glu Ala Val Glu Gly Ser Thr Glu Leu Ser Pro Leu Tyr Phe Thr

980 985 990

Ser Ala Val Lys Glu Gln Cys Gly Leu Asp Glu Met Ala Arg Asn Leu

995 1000 1005

Cys Arg Lys Phe Phe Ser Glu Gly Asp Trp Phe Ser Cys Met Lys

1010 1015 1020

Met Ile Leu Leu Gln Met Asn Ala Asn Ala Tyr Ser Gly Lys Tyr

1025 1030 1035

Arg His Met Gln Arg Gln Ser Leu Asn Phe Lys Phe Asp Trp Asp

1040 1045 1050

Lys Leu Glu Glu Asp Val Arg Ile Ser Glu Arg Glu Ser Asn Ser

1055 1060 1065

Glu Ser Leu Ser Lys Ala Leu Ser Leu Thr Lys Cys Met Ser Ala

1070 1075 1080

Ala Leu Lys Asn Leu Cys Phe Tyr Ser Glu Glu Ser Pro Thr Ser

1085 1090 1095

Tyr Thr Ser Val Gly Pro Asp Ser Gly Arg Leu Lys Phe Ala Leu

1100 1105 1110

Ser Tyr Lys Glu Gln Val Gly Gly Asn Arg Glu Leu Tyr Ile Gly

1115 1120 1125

Asp Leu Arg Thr Lys Met Phe Thr Arg Leu Val Glu Asp Tyr Phe

1130 1135 1140

Glu Ser Phe Ser Ser Phe Phe Ser Gly Ser Cys Leu Asn Asn Asp

1145 1150 1155

Lys Glu Phe Glu Asn Ala Ile Leu Ser Met Thr Ile Asn Val Arg

1160 1165 1170

Glu Gly Leu Leu Asn Tyr Ser Met Asp His Ser Lys Trp Gly Pro

1175 1180 1185

Met Met Cys Pro Phe Leu Phe Leu Met Leu Leu Gln Asn Leu Lys

1190 1195 1200

Leu Gly Asp Asp Gln Tyr Val Arg Ser Gly Lys Asp His Val Ser

1205 1210 1215

Thr Leu Leu Thr Trp His Met His Lys Leu Val Glu Val Pro Phe

1220 1225 1230

Pro Val Val Asn Ala Met Met Lys Ser Tyr Val Lys Ser Lys Leu

1235 1240 1245

Lys Leu Leu Lys Gly Ser Gly Thr Thr Val Thr Glu Arg Ile Phe

1250 1255 1260

Arg Glu Tyr Phe Glu Met Gly Val Val Pro Ser His Ile Ser Ser

1265 1270 1275

Leu Ile Asp Met Gly Gln Gly Ile Leu His Asn Ala Ser Asp Phe

1280 1285 1290

Tyr Gly Leu Ile Ser Glu Arg Phe Ile Asn Tyr Cys Ile Gly Val

1295 1300 1305

Ile Phe Gly Glu Arg Pro Glu Ala Tyr Thr Ser Ser Asp Asp Gln

1310 1315 1320

Ile Thr Leu Phe Asp Lys Arg Leu Ser Asp Leu Val Asp Ser Asp

1325 1330 1335

Pro Glu Glu Val Leu Val Leu Leu Glu Phe His Ser His Leu Ser

1340 1345 1350

Gly Leu Leu Asn Lys Phe Ile Ser Pro Lys Ser Val Val Gly Arg

1355 1360 1365

Phe Ala Ala Glu Phe Lys Ser Arg Phe Tyr Val Trp Gly Glu Glu

1370 1375 1380

Val Pro Leu Leu Thr Lys Phe Val Ser Ala Ala Leu His Asn Val

1385 1390 1395

Lys Cys Lys Glu Pro His Gln Leu Cys Glu Thr Ile Asp Thr Ile

1400 1405 1410

Ala Asp Gln Ala Ile Ala Asn Gly Val Pro Val Phe Leu Val Asn

1415 1420 1425

Cys Ile Gln Arg Arg Thr Leu Asp Leu Leu Lys Tyr Ala Asn Phe

1430 1435 1440

Pro Leu Asp Pro Phe Leu Leu Asn Thr His Thr Asp Val Lys Asp

1445 1450 1455

Trp Leu Asp Gly Ser Arg Gly Tyr Arg Ile Gln Arg Leu Ile Glu

1460 1465 1470

Glu Leu Cys Pro Ser Glu Thr Lys Ile Met Arg Lys Leu Val Arg

1475 1480 1485

Arg Leu His His Lys Leu Lys Asn Gly Glu Cys Asn Glu Glu Phe

1490 1495 1500

Phe Leu Asp Leu Phe Asn Arg Glu Lys Lys Glu Ala Ile Leu Gln

1505 1510 1515

Leu Gly Glu Ile Leu Gly Leu Glu Asp Asp Leu Asn Glu Leu Ala

1520 1525 1530

Ser Ile Asn Trp Leu Asn Leu Asn Glu Met Phe Pro Leu Arg Met

1535 1540 1545

Val Leu Arg Gln Lys Val Val Tyr Pro Ser Val Met Thr Phe Gln

1550 1555 1560

Glu Glu Lys Ile Pro Ser Leu Ile Lys Thr Leu Gln Asn Lys Leu

1565 1570 1575

Cys Ser Lys Phe Thr Arg Gly Ala Gln Lys Leu Leu Ser Glu Ala

1580 1585 1590

Ile Asn Lys Ser Ala Phe Gln Ser Cys Val Ser Ser Gly Phe Ile

1595 1600 1605

Gly Leu Cys Lys Thr Leu Gly Ser Arg Cys Val Arg Asn Lys Asn

1610 1615 1620

Arg Glu Asn Met Tyr Ile Arg Lys Val Leu Glu Asp Leu Thr Met

1625 1630 1635

Asp Glu His Val Thr Arg Val His Lys Gln Asp Gly Val Met Leu

1640 1645 1650

Tyr Ile Cys Asp Lys Gln Arg His Pro Glu Ala His Arg Asp His

1655 1660 1665

Ile Asn Leu Leu Arg Pro Leu Leu Trp Asp Tyr Ile Cys Ile Ser

1670 1675 1680

Leu Ser Asn Ser Phe Glu Leu Gly Val Trp Val Leu Ala Glu Pro

1685 1690 1695

Val Lys Gly Lys Asn Glu Ser Asn Ser Ala Val Arg His Leu Asn

1700 1705 1710

Pro Cys Asp Tyr Val Ala Arg Lys Pro Glu Ser Ser Arg Leu Leu

1715 1720 1725

Glu Asp Lys Val Ser Leu Asn His Val Ile Gln Ser Val Arg Arg

1730 1735 1740

Leu Tyr Pro Lys Ile Phe Glu Asp Gln Leu Leu Pro Phe Met Ser

1745 1750 1755

Asp Val Ser Ser Lys Asn Met Arg Trp Ser Pro Arg Ile Lys Phe

1760 1765 1770

Leu Asp Leu Cys Val Leu Ile Asp Ile Asn Ser Glu Ser Leu Ser

1775 1780 1785

Leu Ile Ser His Val Val Lys Trp Lys Arg Asp Glu His Tyr Thr

1790 1795 1800

Val Leu Phe Ser Asp Leu Val Asn Ser His Gln Arg Ser Asp Ser

1805 1810 1815

Ser Leu Val Asp Glu Phe Val Val Ser Thr Arg Asp Val Cys Lys

1820 1825 1830

Asn Phe Leu Lys Gln Val Tyr Phe Glu Ser Phe Val Arg Glu Phe

1835 1840 1845

Val Ala Thr Ala Arg Thr Leu Gly Asn Phe Ser Trp Phe Pro His

1850 1855 1860

Lys Asp Met Met Pro Ser Glu Asp Gly Ala Glu Ala Leu Gly Pro

1865 1870 1875

Phe Gln Ser Phe Ile Leu Lys Val Val Asn Lys Lys Ile Glu Arg

1880 1885 1890

Pro Met Phe Arg Asn Asp Leu Gln Phe Gly Phe Gly Trp Phe Ser

1895 1900 1905

Tyr Arg Val Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Ala Met Leu Ile Lys

1910 1915 1920

Gln Gly Leu Thr Asp Pro Lys Ala Phe Lys Ser Leu Arg Asp Leu

1925 1930 1935

Trp Asp Tyr Met Leu Ser Ser Thr Glu Gly Ile Leu Glu Phe Ser

1940 1945 1950

Ile Thr Val Asp Phe Thr His Asn Gln Asn Asn Thr Asp Cys Leu

1955 1960 1965

Arg Lys Phe Ser Leu Ile Phe Val Val Lys Cys Gln Leu Gln Ser

1970 1975 1980

Pro Gly Val Ala Asp Tyr Leu Ser Cys Ser His Phe Phe Lys Gly

1985 1990 1995

Glu Val Asp Arg Arg Leu Leu Asp Glu Cys Leu Asn Leu Leu Arg

2000 2005 2010

Thr Asp Pro Ile Phe Lys Ala Asn Asp Gly Val Phe Asp Ile Arg

2015 2020 2025

Ser Glu Glu Phe Glu Asp Tyr Met Glu Asp Pro Leu Thr Leu Gly

2030 2035 2040

Asp Ser Leu Glu Leu Glu Leu Ile Gly Ser Arg Arg Ile Leu Asn

2045 2050 2055

Glu Ile Lys Ser Thr Asp Phe Glu Arg Ile Gly Pro Glu Trp Glu

2060 2065 2070

Pro Val Pro Leu Thr Ile Arg Lys Gly Ala Leu Phe Glu Gly Arg

2075 2080 2085

Asn Phe Val Gln Asn Ile Ser Val Lys Leu Glu Thr Lys Asp Met

2090 2095 2100

Arg Val Phe Leu Ala Glu Leu Glu Gly Cys Gly Glu Ile Gly Asp

2105 2110 2115

Val Leu Gly Ser Leu Leu Leu His Arg Phe Arg Thr Gly Glu His

2120 2125 2130

Leu Met Glu Ser Glu Ile Ser Thr Val Leu Gln Glu Leu Cys Met

2135 2140 2145

Asp Arg Ser Val Met Leu Thr Pro Leu Ser Phe Val Pro Asp Trp

2150 2155 2160

Phe Thr Phe Arg Asp Cys Arg Leu Cys Phe Ser Arg Ser Lys Asn

2165 2170 2175

Thr Val Met Tyr Glu Thr Thr Gly Gly Arg Phe Arg Leu Lys Gly

2180 2185 2190

Lys Ser Cys Asp Asp Trp Leu Ala Glu Arg Val Ala Glu Glu Ile

2195 2200 2205

Asp

<---

Изобретение относится к биотехнологии. Описан мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита, обладающий противоопухолевой активностью. Указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую гликопротеин, где по меньшей мере Arg 185 заменён на Trp и Ile 181 заменён на Met, по сравнению с гликопротеином дикого типа. Также представлено применение указанного мутанта для лечения рака и для изготовления фармацевтической композиции для лечения рака. Описан способ лечения рака, включающий введение эффективного количества указанного мутанта. Описана фармацевтическая композиция, содержащая указанный мутант. Представлен гликопротеин, вовлеченный в инфицирование опухолевой клетки вирусом, где указанный гликопротеин (а) содержит мутацию Arg 185 → Trp, по сравнению с последовательностью гликопротеина дикого типа, где гликопротеин содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42 и SEQ ID NO: 50; или (б) содержит мутацию Ile 181 → Met, по сравнению с последовательностью гликопротеина дикого типа, где гликопротеин содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 99% идентичности последовательности с последовательностью, приведенной под SEQ ID NO: 58. Описана нуклеиновая кислота, кодирующая указанный гликопротеин. Также представлен гликопротеин, вовлеченный в инфицирование опухолевой клетки вирусом, где гликопротеин содержит по сравнению с последовательностью гликопротеина вируса лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 10, (а) мутацию Arg 185 → Trp, где гликопротеин содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с последовательностью гликопротеина дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 10; или (б) мутацию Ile 181 → Met, где гликопротеин содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 99% идентичности последовательности с последовательностью, приведенной под SEQ ID NO: 10. Представлена нуклеиновая кислота для экспрессии указанного гликопротеина. Представлены генный кластер, оперон и экспрессионный вектор для экспрессии указанного гликопротеина, содержащий приведенную выше нуклеиновую кислоту. Описана клетка-хозяин для экспрессии вируса лимфоцитарного хориоменингита, экспрессирующая или содержащая гликопротеин и/или содержащая нуклеиновую кислоту, как приведено выше. Вирус, обладающий противоопухолевой активностью, экспрессирующий или содержащий гликопротеин и/или содержащий нуклеиновую кислоту. Изобретение расширяет арсенал средств для лечения рака. 16 н. и 15 з.п. ф-лы, 26 ил.

1. Мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита, обладающий противоопухолевой активностью, причем указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую гликопротеин, где указанный гликопротеин содержит по меньшей мере одну из мутаций Arg 185 → Trp и Ile 181 → Met, по сравнению с последовательностью гликопротеина дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 10.

2. Мутант по п. 1, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую гликопротеин, который имеет по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности с последовательностью гликопротеина дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 10.

3. Мутант по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую гликопротеин, где указанный гликопротеин содержит мутации Arg 185 → Trp и Ile 181 → Met, по сравнению с гликопротеином дикого типа, приведенным под SEQ ID NO: 10.

4. Мутант по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую гликопротеин, где указанный гликопротеин имеет по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности с последовательностью, приведенной под любым из SEQ ID NO: 18, 26, 34, 42, 50 и 58, или идентичен указанной последовательности.

5. Мутант по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую гликопротеин, где указанная нуклеиновая кислота содержит последовательность, которая имеет по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности с последовательностью, приведенной под SEQ ID NO: 17, 25, 33, 41, 49 и 57, или идентична указанной последовательности.

6. Мутант по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, где указанный белок L имеет по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности с последовательностью белка L дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 16.

7. Мутант по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, где указанный белок L имеет по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности с последовательностью, приведенной под любым из SEQ ID NO: 24, 32, 40, 48, 56 и 64, или идентичен указанной последовательности.

8. Мутант по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, где указанный белок L содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 из следующих мутаций: Lys 253 → Arg, Lys 1512 → Met, Lys 1513 → Glu, Ser 1758 → Phe, Phe 1995 → Ser, Ile 2094 → Val, Lys 2115 → Glu, Thr 2141 → Ala, Arg 2175 → Lys или Thr 2185 → Ala, по сравнению с последовательностью белка L дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 16.

9. Мутант по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, где указанный белок L содержит один из следующих наборов мутаций:

(a) Ser 1758 → Phe;

(b) Phe 1995 → Ser; необязательно Ile 2094 → Val; и необязательно Thr 2141 → Ala;

(c) Lys 1513 → Glu; Phe 1995 → Ser; и необязательно Arg 2175 → Lys;

(d) Lys 253 → Arg; Lys 1512 Met → Lys 2115 Glu; необязательно Thr 2141 → Ala; Thr 2185 → Ala;

(e) Phe 1995 → Ser; или

(f) Lys 2115 → Glu,

по сравнению с последовательностью белка L дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 16.

10. Мутант по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую белок L, где указанная нуклеиновая кислота комплементарна по отношению к последовательности, которая имеет по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности с последовательностью, приведенной под SEQ ID NO: 15, 23, 31, 39, 47, 55 и 63, или идентична указанной последовательности.

11. Мутант по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую нуклеопротеин, где указанный нуклеопротеин имеет по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности с нуклеопротеином, приведенным под любым из SEQ ID NO: 12, 20, 28, 36, 44, 52 и 60, или идентичен указанной последовательности.

12. Мутант по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую нуклеопротеин, где указанная нуклеиновая кислота комплементарна по отношению к последовательности, которая имеет по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности, приведенной под любым из SEQ ID NO: 11, 19, 27, 35, 43, 51 и 59, или идентична указанной последовательности.

13. Мутант по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую белок Z, где указанный белок Z имеет по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности с последовательностью, приведенной под любым из SEQ ID NO: 14, 22, 30, 38, 46, 54 и 62, или идентичен указанной последовательности.

14. Мутант по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что указанный мутант содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую белок Z, где указанная нуклеиновая кислота содержит последовательность, которая имеет по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности с последовательностью, приведенной под любым из SEQ ID NO: 13, 21, 29, 37, 45, 53 и 61, или идентичен указанной последовательности.

15. Мутант по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что указанный мутант обладает способностью к более интенсивному размножению в опухолевой клетке по сравнению с штаммом WE вируса лимфоцитарного хориоменингита дикого типа.

16. Применение мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита по любому из пп. 1-15 для лечения рака.

17. Применение мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита по любому из пп. 1-15 для изготовления фармацевтической композиции для лечения рака.

18. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества мутанта вируса лимфоцитарного хориоменингита по любому из пп. 1-15.

19. Фармацевтическая композиция, содержащая мутант вируса лимфоцитарного хориоменингита по любому из пп. 1-15.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, дополнительно содержащая блокатор иммунных контрольных точек и/или модулятор апоптоза.

21. Гликопротеин, вовлеченный в инфицирование опухолевой клетки вирусом, где указанный гликопротеин

(а) содержит мутацию Arg 185 → Trp, по сравнению с последовательностью гликопротеина дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 10, где гликопротеин содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42 и SEQ ID NO: 50; или

(б) содержит мутацию Ile 181 → Met, по сравнению с последовательностью гликопротеина дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 10, где гликопротеин содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 99% идентичности последовательности с последовательностью, приведенной под SEQ ID NO: 58.

22. Нуклеиновая кислота, кодирующая гликопротеин по п. 21, имеющая последовательность нуклеиновой кислоты, которая имеет по меньшей мере 95% идентичности последовательности с последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 49 и SEQ ID NO: 57.

23. Гликопротеин, вовлеченный в инфицирование опухолевой клетки вирусом, где указанный гликопротеин содержит по сравнению с последовательностью гликопротеина вируса лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 10,

(а) мутацию Arg 185 → Trp, где гликопротеин содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности с последовательностью гликопротеина дикого типа, приведенной под SEQ ID NO: 10; или

(б) мутацию Ile 181 → Met, где гликопротеин содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 99% идентичности последовательности с последовательностью, приведенной под SEQ ID NO: 10.

24. Нуклеиновая кислота для экспрессии гликопротеина, кодирующая гликопротеин по п. 23, содержащая последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую по меньшей мере приблизительно 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 9 или соответствующей комплементарной последовательностью.

25. Генный кластер для экспрессии гликопротеина, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 24.

26. Оперон для экспрессии гликопротеина, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 24.

27. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 24, или генный кластер по п. 25, или оперон по п. 26.

28. Клетка-хозяин для экспрессии вируса лимфоцитарного хориоменингита, экспрессирующая или содержащая гликопротеин по п. 23 и/или содержащая нуклеиновую кислоту по п. 24.

29. Вирус, обладающий противоопухолевой активностью, экспрессирующий или содержащий гликопротеин по п. 23 и/или содержащий нуклеиновую кислоту по п. 24.

30. Вектор для экспрессии гликопротеина, экспрессирующий или содержащий гликопротеин по п. 23 и/или содержащий нуклеиновую кислоту по п. 24.

31. Плазмида для экспрессии гликопротеина, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 24.