ВАРИАНТ Fc И ЕГО ПОЛУЧЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК C07K16/00 C07K16/28 A61K39/395 A61P7/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к белку варианта Fc и его получению. Указанный вариант Fc обладает измененной аффинностью связывания с FcRn. Вариант Fc, полученный согласно настоящему изобретению, может быть использован для получения композиции антагониста FcRn или может быть использован для получения варианта Fc, содержащего лекарственное средство или молекулу с измененной эффекторной функцией.

Уровень техники

Неонатальный Fc-рецептор (FcRn) структурно гомологичен гетеродимерной молекуле главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I, состоящей из трансмембранной тяжелой цепи типа I, которая нековалентно связана с растворимой легкой цепью, β2-микроглобулином (β2m). β2m необходим для правильного фолдинга, транспорта и функционирования FcRn, а также других гомологов MHC класса I. Тяжелая цепь FcRn содержит три растворимых внеклеточных домена (α1, α2 и α3), одну трансмембранную спираль и цитоплазматический хвост. В отличие от молекул MHC класса I, FcRn не презентирует антигены Т-клеткам напрямую из-за точечных мутаций на верхней поверхности FcRn, которые нарушают связывание пептидов. Способность FcRn защищать IgG от внутриклеточного катаболизма является результатом специфического рН-зависимого взаимодействия с Fc-частью IgG. IgG связывает FcRn строго в зависимости от pH при кислом (<6,5), но не нейтральном pH (>7), опосредованном электростатикой между титруемыми остатками гистидина в доменах CH2-CH3 Fc IgG и кислыми остатками на α2-домене FcRn. Связывание дополнительно стабилизируется серией гидрофобных взаимодействий и водородных связей между Fc и остатками внутри α2-домена FcRn и N-конца легкой цепи β2m. Одна молекула IgG может одновременно связывать две молекулы FcRn благодаря гомодимерной природе IgG, что приводит к высокоаффинному взаимодействию между FcRn и IgG при pH 6 благодаря повышенной авидности взаимодействия. Взаимодействие 2:1 между FcRn и IgG имеет решающее значение для их эффективного связывания, рециркуляции и трансцитоза в клетках, экспрессирующих FcRn, что в конечном итоге приводит к сохранению длительной персистенции IgG в сыворотке, так что защитные молекулы антител не должны повторно продуцироваться В-клетками, тем самым обеспечивая эффективный иммунитет против инфекций. К сожалению, это же взаимодействие также способствует патогенности тех молекул IgG, которые реактивны в отношении собственного антигена, что приводит к многочисленным аутоиммунным расстройствам. Мыши с дефицитом FcRn защищены от аутоиммунных заболеваний, опосредованных IgG, что указывает на то, что FcRn способствует, по меньшей мере, частично, аутоиммунитету за счет более длительной циркуляции патогенных IgG в кровотоке. Поскольку FcRn способствует персистенции IgG в сыворотке, терапевтические средства, блокирующие взаимодействие IgG-FcRn, представляют собой потенциальную модальность для лечения IgG-опосредованного аутоиммунитета. Фактически, терапия высокими дозами внутривенного иммуноглобулина (IVIg) одобрена FDA для лечения аутоиммунных заболеваний, опосредованных IgG, где она обеспечивает терапевтический эффект частично за счет насыщения рецепторов FcRn, тем самым увеличивая катаболизм патогенных IgG. Однако терапия IVIg страдает от множества проблем. Например, будучи продуктом, полученным из крови, он подвержен заражению человеческими патогенами, такими как HIV, HBV, HCV и т.д., что делает лечение хронических заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, очень рискованным для пациентов-реципиентов. Это также дорого, так как требует извлечения IgG из плазмы многих доноров крови. Кроме того, существует проблема масштабируемости, поскольку это продукт, зависящий от человеческого донора. Таким образом, новые рекомбинантные подходы необходимы для обеспечения альтернативных безопасных, масштабируемых и экономически эффективных вариантов лечения.

Антагонисты на основе моноклональных антител были разработаны для ингибирования эндогенного взаимодействия IgG-FcRn. Одним из подходов является использование моноклональных антител, направленных против FcRn, работающих по классическому механизму связывания антитело:антиген. Примерами таких антител являются M281 и UCB7665, которые связывают FcRn человека, чтобы ингибировать связывание IgG с FcRn и тем самым ускорять клиренс эндогенного IgG. Среднее снижение эндогенного IgG в диапазоне от 25% до 80% наблюдалось с M281 в зависимости от дозы. Более того, однократные дозы M281 в 30 мг/кг или 60 мг/кг поддерживали сывороточный IgG на уровне 50% от исходного уровня или ниже в течение 18 и 27 дней, соответственно (1). У здоровых объектов концентрации IgG в сыворотке снижались до 50% при однократном внутривенном введении 7 мг/кг UCB7665. Наблюдаемое снижение концентрации IgG в сыворотке в текущем исследовании сохранялось в течение нескольких недель, при этом максимальное снижение достигалось к 7-10 дню, а затем постепенно возвращалось к исходному уровню к 57 дню (2).

Альтернативный подход к конструированию антител для снижения уровня IgG в сыворотке заключается в конструировании Fc-домена IgG таким образом, чтобы он обладал высокой аффинностью к FcRn как при pH 6, так и при pH 7,4. Было обнаружено, что такая молекула, разработанная с использованием технологии «Abdegs» (т.е. антитела, которые усиливают деградацию IgG), эффективна при лечении мышиной модели артрита в дозе, в 25-50 раз меньшей, чем IVIg, что указывает на то, что такие мощные антагонисты на основе Fc IgG взаимодействия IgG-FcRn являются альтернативным терапевтическим вмешательством при аутоиммунитете. Эта молекула, Эфгартигимод (Efgartigimod), находится в клинической разработке нидерландской биотехнологической компании arGEN-X.

Совсем недавно в фаговой библиотеке были идентифицированы синтетические пептиды, которые конкурируют с IgG за связывание с FcRn. Химически оптимизированный пептидный димер (SYN1436), который связывал FcRn с субнаномолярной аффинностью при pH 6 и pH 7,4, был эффективен для увеличения клиренса экзогенного IgG у мышей, а также эндогенного IgG у обезьян, но не оценивался в терапевтической модели IgG-опосредованного аутоиммунитета. В качестве альтернативы, дополнительные молекулы, которые вместо этого связываются с самим Fc на границе раздела доменов CH2-CH3 для блокирования взаимодействия IgG-FcRn, включают циклический пептид из 13 аминокислот (FcIII), выбранный с помощью фагового дисплея, сконструированный с помощью вычислений белок, связывающий IgG-Fc (FcBP6.1) и эндогенный рецептор Fc, TRIM21. (3) Таким образом, настоящее изобретение относится к связывающему агенту для FcRn, который решает различные неудовлетворенные потребности, такие как подавление активности FcRn, увеличение периода полужизни различных лекарственных средств в кровотоке, нацеливание лекарственных средств и/или вакцин на определенные типы клеток и т.д. Связывающий агент для FcRn по настоящему изобретению можно использовать для лечения широкого круга заболеваний.

Существует еще один класс молекул, которые нацелены на образование иммунных комплексов (IC) и опосредованную иммунными комплексами активацию FcγR. Этот класс молекул представляет собой рекомбинантные мультимеры Fc, такие как Pf-06755347 (GL-2045) и CSL730 (M230). Эти молекулы сложны с точки зрения структуры и могут привести к очень гетерогенной популяции. Эти молекулы разрабатываются для лечения аутоиммунных заболеваний. Таким образом, молекулы, воздействующие на различные механизмы, проходят ранние клинические испытания, которые разрабатываются в качестве замены внутривенного иммуноглобулина (IVIg) и подкожного иммуноглобулина (SCIg), чтобы избежать зависимости от поставок плазмы человека и больших доз продукта до 2 г/кг массы тела, необходимых для терапии. В этой ситуации было бы выгодно получить одно лекарственное средство, обладающее комбинированными эффектами нескольких механизмов действия, таких как блокада FcRn, ингибирование активации FcγR и/или ингибирование активации полного комплемента.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к молекуле варианта Fc, которая представляет собой связывающий агент для FcRn, а также связывающий агент для FcγR, и может вместе решать различные задачи, такие как снижение активности FcRn, увеличение периода полужизни в кровотоке различных лекарственных средств, ингибирование IC, ингибирование высвобождения цитокинов, опосредованного образованием IC, ингибирование фагоцитоза, опосредованного активацией FcγR. Предпочтительно молекула варианта Fc, полученная в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивает один или более из указанных выше желаемых эффектов при меньшей дозе по сравнению с дозой IVIg.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому варианту Fc с измененной аффинностью связывания с FcRn, предпочтительно с более высокой аффинностью связывания с FcRn. В одном из аспектов вариант Fc по настоящему изобретению имеет измененную аффинность связывания с FcγR, предпочтительно более высокую аффинность связывания с FcγR. Предпочтительно указанный вариант Fc можно использовать для разработки лекарственных композиций с функцией антагониста FcRn или с увеличенным периодом полужизни в кровотоке, или для нацеливания на определенные клетки и/или ткани. Настоящее изобретение также относится к способу получения нового варианта Fc. Вариант Fc в соответствии с настоящим изобретением дополнительно используется при получении лекарственного средства либо для лечения заболеваний, при которых активность FcRn вредна, либо для увеличения периода полужизни лекарственного средства в кровотоке, либо для нацеливания лекарственного средства на определенные клетки или ткани.

Краткое описание чертежей

Фигура 1: На ней изображена карта вектора, использованного при создании библиотеки для создания вариантов Fc по настоящему изобретению.

Фигура 2: На ней изображена карта вектора, используемого для получения мономера Fc и димера Fc по настоящему изобретению.

Фигура 3: На ней изображена карта вектора, используемого для получения моноклонального антитела, содержащего мономер Fc по настоящему изобретению.

Фигура 4: На ней представлены результаты эксперимента по определению влияния варианта Fc (димера Fc) и IVIg на уровни общего IgG в сыворотке у мышей дикого типа.

Фигура 5: На ней представлены результаты эксперимента по определению влияния варианта Fc (димера Fc) и IVIg на уровни альбумина в сыворотке у мышей дикого типа.

Фигура 6: На ней представлены результаты эксперимента по определению влияния варианта Fc на активность ADCC.

Фигура 7: На ней представлены результаты эксперимента по определению влияния варианта Fc на количество тромбоцитов в мышиной модели острой иммунной тромбоцитопении (ITP).

Определения

Термин «афукозилированный», используемый в настоящем описании, относится к гликозилированному белку с N-связанным гликаном, в котором отсутствует основная молекула фукозы, как описано в US 8067232, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Термин «аминокислотная модификация», используемый в настоящем описании, представляет собой аминокислотную замену, вставку и/или делецию в полипептидной последовательности.

Термин «аминокислотная замена» или «замена», используемый в настоящем описании, представляет собой замену аминокислоты в конкретном положении в исходной полипептидной последовательности другой аминокислотой. Например, замена T307N относится к вариантному полипептиду, в данном случае к варианту Fc, в котором треонин в положении 307 заменен аспарагином.

Термин «антигенсвязывающая молекула» согласно настоящему изобретению относится к белку, который может связываться с антигеном-мишенью и содержит «FcRn-связывающий домен». FcRn-связывающий домен по настоящему изобретению присутствует в белке Fc, предпочтительно, присутствует в варианте Fc по настоящему изобретению. Предпочтительная «антигенсвязывающая молекула» по настоящему изобретению может включать антитело, или пептидное тело, или слитые белки, содержащие вариант Fc по настоящему изобретению.

Используемый в настоящем описании термин «антитело» включает цельные антитела и любые антигенсвязывающие фрагменты (т.е. «антигенсвязывающая часть»). «Антитело» относится к гликопротеину, содержащему по меньшей мере две тяжелые (Н) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные между собой дисульфидными связями, или к его антигенсвязывающей части. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (обозначенной здесь VH) и константной области тяжелой цепи (Fc). Константная область тяжелой цепи состоит из трех доменов, CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращенно обозначенную в настоящем описании как VL) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один домен, CL. Области VH и VL могут быть далее разделены на области гипервариабельности, называемыми областями, определяющими комплементарность (CDR), перемежаясь областями, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR размещенных от N-конца к С-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат домен связывания, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки, такие как NK-клетки, Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки и т.д.) и первые компонент (C1q) классической системы комплемента.

Термин «функционально связанный» предназначен для обозначения того, что ген лигируют в вектор таким образом, что последовательности контроля транскрипции и трансляции внутри вектора выполняют свою предполагаемую функцию регуляции транскрипции и трансляции такого гена.

Термин «K_a» представляет собой скорость ассоциации взаимодействия между двумя молекулами, тогда как термин «K_d» представляет собой скорость диссоциации взаимодействия между двумя молекулами. Термин «K_D» представляет собой константу аффинности, которую получают из отношения K_d к K_a. Ее можно измерить, используя метод поверхностного плазмонного резонанса, который хорошо известен в данной области техники.

Используемые в настоящем описании термины «моноклональное антитело» или «композиция моноклонального антитела» относятся к препарату молекул антител в виде одномолекулярной композиции. Композиция моноклонального антитела демонстрирует уникальную специфичность связывания и аффинность к конкретному эпитопу.

Термин «биспецифическое антитело» относится к гомогенной популяции антител, участвующих в высокоспецифическом распознавании и связывании двух разных антигенных детерминант или эпитопов.

Термин «рекомбинантное антитело», используемый в настоящем описании, включает все антитела, которые получают, экспрессируют, создают или выделяют рекомбинантными способами. Однако в некоторых вариантах осуществления такие рекомбинантные антитела могут быть получены путем мутагенеза in vitro, и, таким образом, аминокислотные последовательности областей VH и VL рекомбинантных антител, как описано в настоящем документе, представляют собой последовательности, которые могут не существовать в природе в репертуаре зародышевой линии антител человека in vivo.

Используемый в настоящем описании термин «эффекторная функция» представляет собой биохимическое событие, возникающее в результате взаимодействия Fc-области антитела с Fc-рецептором или лигандом. Эффекторные функции включают, но не ограничиваются ими, ADCC, ADCP и CDC. Этот термин также представляет собой физиологическое событие, такое как период полужизни лекарственного средства в кровотоке или нацеливание лекарственного средства на определенный тип клеток или тканей.

Термин «ADCC» или «антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность», используемый в настоящем описании, представляет собой клеточно-опосредованную реакцию, при которой неспецифические цитотоксические клетки, экспрессирующие FcγR, распознают связанное антитело на клетке-мишени и впоследствии вызывают лизис клетки-мишени.

Термин «ADCP» или «антителозависимый клеточно-опосредованный фагоцитоз», используемый в настоящем описании, представляет собой клеточно-опосредованную реакцию, при которой неспецифические цитотоксические клетки, экспрессирующие FcγR, распознают связанное антитело на клетке-мишени и впоследствии вызывают фагоцитоз клетки-мишени.

Термин «эффекторная клетка», используемый в настоящем описании, представляет собой клетку, которая экспрессирует один или более рецепторов Fc и опосредует одну или более эффекторных функций. Эффекторные клетки включают, но не ограничиваются ими, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, эозинофилы, тучные клетки, тромбоциты, В-клетки, крупные гранулярные лимфоциты, клетки Лангерганса, клетки-натуральные киллеры (NK) и γδT-клетки, и могут происходить из любого организма, включая человека, мышей, крыс, кроликов и обезьян, но не ограничиваясь ими.

Термин «Fc»-фрагмент, название которого отражает его способность легко кристаллизоваться. Определена кристаллическая структура области Fc IgG человека (4). В молекулах IgG человека область Fc образуется в результате расщепления папаином N-конца по отношению к Cys 226. Область Fc занимает центральное место в эффекторных функциях антител.

Используемый в настоящем описании термин «Fc-белок» относится к части одиночной тяжелой цепи иммуноглобулина, начинающейся в шарнирной области непосредственно перед сайтом расщепления папаином и заканчивающейся на С-конце антитела. Соответственно, полный Fc-домен содержит по меньшей мере часть шарнирного домена (например, верхней, средней и/или нижней шарнирной области), домена СН2 и домена СН3.

Термин «белок, содержащий вариант Fc», используемый в настоящем описании, относится к любой молекуле, которая содержит вариант Fc по настоящему изобретению. Предпочтительно белок, содержащий вариант Fc, включает антитело, слитый белок и пептитело. Антитело, слитый белок и пептитело, упомянутые в настоящем документе, включают любое одобренное или проходящее клиническое испытание или проходящее доклиническое испытание антитело, слитый белок и пептитело.

Используемый в настоящем описании термин «молекула, содержащая вариант Fc», относится к любой молекуле, которая содержит вариант Fc по настоящему изобретению. Это может быть продукт слияния, в котором вариант Fc по настоящему изобретению связан или конъюгирован с лекарственным средством, где лекарственное средство может представлять собой небольшой пептид или рецептор, или токсин, или любую химическую молекулу.

Термин «вариантный Fc-белок» или «вариант Fc-белка» или «вариант Fc», используемый в настоящем документе, представляет собой белок Fc, который отличается от белка Fc дикого типа благодаря по меньшей мере одной аминокислотной модификации. Вариант Fc может относиться к самому варианту Fc, композиции, содержащей вариант Fc, или аминокислотной последовательности, которая его кодирует. Предпочтительно вариант Fc имеет по меньшей мере одну аминокислотную модификацию по сравнению с исходным белком, например, от примерно одной до примерно десяти модификаций аминокислот и предпочтительно от примерно одной до примерно пяти модификаций аминокислот по сравнению с родительским.

Термин «положение EU», используемый в настоящем описании, относится к положению аминокислоты в соответствии с соглашением о нумерации EU для области Fc, описанной в ссылке 5.

Термин «домен CH1», используемый в настоящем описании, относится к первому (самому аминоконцевому) домену константной области тяжелой цепи иммуноглобулина, который простирается примерно от положений EU 118-215. Домен СН1 примыкает к домену VH и является аминоконцевым по отношению к шарнирной области молекулы тяжелой цепи иммуноглобулина и не образует часть Fc-области тяжелой цепи иммуноглобулина.

Термин «шарнирная область», используемый в настоящем описании, относится к части молекулы тяжелой цепи, которая соединяет домен СН1 с доменом СН2. Эта шарнирная область содержит приблизительно 25 остатков и является гибкой, что позволяет двум N-концевым антигенсвязывающим областям двигаться независимо. Шарнирные области можно разделить на три отдельных домена: верхний, средний и нижний шарнирные домены (6). Вариант Fc по настоящему изобретению может включать всю или часть шарнирной области.

Термин «домен СН2», используемый в настоящем описании, относится к части молекулы иммуноглобулина тяжелой цепи, которая простирается примерно от положений EU 231-340.

Термин «домен CH3», используемый в настоящем документе, относится к части молекулы тяжелой цепи иммуноглобулина, которая простирается примерно на 110 остатков от N-конца домена CH2, например, примерно от положения 341-446 (система нумерации EU).

Термин «Fc-гамма-рецептор» или «FcγR», используемый в настоящем описании, означает любой член семейства белков, которые связывают Fc-область антитела IgG и кодируются геном FcγR. У человека это семейство включает, но не ограничивается ими, FcγRI (CD64), включая изоформы FcγRIa, FcγRIb и FcγRIc; FcγRII (CD32), включая изоформы FcγRIIa (включая аллотипы H131 и R131), FcγRIIb (включая FcγRIIb-1 и FcγRIIb-2) и FcγRIIc; и FcγRIII (CD16), включая изоформы FcγRIIIa (включая аллотипы V158 и F158) и FcγRIIIb (включая аллотипы FcγRIIIb-NA1 и FcγRIIIb-NA2) (7), а также любые неизвестные FcγR человека или изоформы или аллотипы FcγR. FcγR может происходить из любого организма, включая, но не ограничиваясь этим, человека, мышей, крыс, кроликов и обезьян. Мышиные FcγR включают, но не ограничиваются ими, FcγRI (CD64), FcγRII (CD32), FcγRIII (CD16) и FcγRIII-2 (CD16-2), а также любые неизвестные мышиные FcγR или изоформы или аллотипы FcγR.

Используемый в настоящем описании термин «FcRn» или «неонатальный Fc-рецептор» относится к белку, который связывает Fc-область антитела IgG и кодируется, по меньшей мере, частично геном FcRn. FcRn может быть из любого организма, включая, но не ограничиваясь этим, человека, мышей, крыс, кроликов и обезьян. Как известно в данной области, функциональный белок FcRn содержит два полипептида, которые часто называют тяжелой цепью и легкой цепью. Легкая цепь представляет собой бета-2-микроглобулин, а тяжелая цепь кодируется геном FcRn. Если в настоящем описании не указано иное, FcRn или белок FcRn относится к комплексу тяжелой цепи FcRn с бета-2-микроглобулином.

Используемый в настоящем описании термин «Fc дикого типа» означает немодифицированный полипептид Fc, который впоследствии модифицируют для получения варианта. Fc дикого типа может представлять собой встречающийся в природе полипептид или рекомбинантную версию встречающегося в природе полипептида. Fc дикого типа может относиться к самому немодифицированному полипептиду Fc, композициям, содержащим немодифицированный полипептид Fc, или аминокислотной последовательности, которая его кодирует.

Используемый в настоящем описании термин «положение» представляет собой положение в последовательности белка. Положения могут быть пронумерованы последовательно или в соответствии с установленным форматом, например индексом EU, как у Kabat. Например, положение 305 представляет собой положение в человеческом антителе IgG1.

Термины «пациент» и «объект» используются взаимозаменяемо и используются в их обычном смысле для обозначения живого организма, страдающего или склонного к состоянию, которое можно предотвратить или лечить путем введения композиции по настоящему изобретению, и включает как человека, так и животных, отличных от человека. Примеры объектов включают, но не ограничиваются ими, человека, шимпанзе и других обезьян и виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, свиньи, козы и лошади; домашних млекопитающих, такие как собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как мыши, крысы и морские свинки; птиц, включая домашних, диких и промысловых птиц, таких как куры, индейки и другие куриные, утки, гуси и т.п. Термин не обозначает определенный возраст. Таким образом, интерес представляют взрослые, молодые и новорожденные особи.

Используемый в настоящем описании термин «остаток» представляет собой положение в белке и связанную с ним аминокислотную идентичность. Например, треонин 307 (также обозначаемый как Thr307, также обозначаемый как T307) представляет собой остаток в человеческом антителе IgG1.

Используемый в настоящем описании термин «иммуноконъюгат» или «конъюгат» относится к соединению или его производному, которое связано с агентом, связывающимся с клеткой (т.е. антителом или вариантом Fc, как описано в настоящем документе), и определяется общей формулой: A-L-D, где A=агент, связывающийся с клеткой, или антитело или вариант Fc по настоящему изобретению, L=линкер и D=лекарственное средство (токсин или фармацевтическое лекарственное средство). Иммуноконъюгаты также можно определить по общей формуле в обратном порядке: A-L-D.

Термин «линкер» представляет собой любой химический фрагмент, который способен связывать соединение, обычно лекарственное средство, такое как майтанзиноид или ауристатин, с агентом, связывающимся с клеткой, таким как анти-FcRn или его фрагмент, стабильным ковалентным образом. Линкеры могут быть восприимчивы или в значительной степени устойчивы к расщеплению, индуцированному кислотой, расщеплению, индуцированному светом, расщеплению, индуцированному пептидазой, расщеплению, индуцированному эстеразой, и расщеплению дисульфидной связи в условиях, при которых соединение или антитело остаются активными. Подходящие линкеры хорошо известны в данной области и включают, например, дисульфидные группы, тиоэфирные группы, кислотолабильные группы, фотолабильные группы, пептидазалабильные группы и эстеразалабильные группы. Линкеры также включают заряженные линкеры и их гидрофильные формы, как описано в настоящем описании и известно в данной области.

Термин «антагонист» означает антагонист, который ингибирует или снижает биологическую активность антигена, который он связывает, такого как FcRn. В определенном варианте осуществления антагонист по существу или полностью ингибирует биологическую активность антигена, такого как FcRn. Желательно, чтобы биологическая активность снижалась на 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или даже на 100%.

Используемый в настоящем описании термин «лечение» или «терапевтические средства» относится к любому лечению заболевания у млекопитающего, особенно у человека. Он включает: (а) предотвращение возникновения заболевания у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию или подвергаться риску заражения заболеванием, но еще не диагностирован как имеющий его; b) ингибирование заболевания, т.е. прекращение его развития; и (c) облегчение заболевания, т.е. вызывание регрессии заболевания.

Термин «дикого типа» или «WT» в настоящем описании представляет собой аминокислотную последовательность или нуклеотидную последовательность, встречающуюся в природе, включая аллельные вариации. Белок WT имеет аминокислотную последовательность или нуклеотидную последовательность, которая не была преднамеренно модифицирована.

Термин «аминокислота, не кодируемая в естественных условиях», относится к аминокислоте, которая не относится к одной из обычных аминокислот или к пиролизину, пирролин-карбоксилизину или селеноцистеину. Другими терминами, которые могут использоваться как синоним термина «аминокислота, не кодируемая в естественных условиях», являются «неприродная аминокислота», «не встречающаяся в природе аминокислота» и различные их версии с дефисом и без дефиса. Термин «аминокислота, не кодируемая в естественных условиях» также включает, но не ограничивается этим, аминокислоты, которые возникают в результате модификации (например, посттрансляционных модификаций) аминокислоты, кодируемой в естественных условиях, (включая, но не ограничиваясь ими, 20 распространенных аминокислот) или пирролизин, пирролин-карбоксилизин и селеноцистеин), но сами по себе не включаются естественным образом в растущую полипептидную цепь с помощью трансляционного комплекса. Примеры таких неприродных аминокислот включают, но не ограничиваются ими, N-ацетилглюкозаминил-L-серин, N-ацетилглюкозаминил-L-треонин и О-фосфотирозин.

Таблица 1: Сокращения аминокислот, используемые в настоящей заявке Полное название Сокращение
(3-буквенное) Сокращение
(1-буквенное) Аланин Ala A Аргинин Arg R Аспарагин Asn N Аспартат Asp D Цистеин Cys C Глутамат Glu E Глутамин Gln Q Глицин Gly G Гистидин His H Изолейцин Ile I Лейцин Leu L Лизин Lys K Метионин Met M Фенилаланин Phe F Пролин Pro P Серин Ser S Треонин Thr T Триптофан Trp W Тирозин Tyr Y Валин Val V

Другие сокращения, используемые в настоящей патентной заявке:

%: процент

°C: градусы по Цельсию

мкг: микрограмм

мкл: микролитр

А: Аденин

ADCC: антителозависимая клеточная цитотоксичность

С: Цитозин

CDC: комплементзависимая цитотоксичность

КОЕ: колониеобразующая единица

CHO: Яичник китайского хомячка

ДНК: дезоксирибонуклеиновая кислота

ELISA: твердофазный иммуноферментный анализ

EC₅₀: 50% от максимальной эффективной концентрации любого лекарственного средства

EC₇₅: 75% от максимальной эффективной концентрации любого лекарственного средства

Fc: Кристаллизуемый фрагмент

FcGRT: Fc-фрагмент IgG рецептора и переносчик.

FcRn: неонатальный Fc-рецептор

FcγR: Fc-гамма-рецепторы

G: Гуанин

ч: час

H₂SO₄: Серная кислота

HRP: пероксидаза хрена

IC: иммунный комплекс

IgG: иммуноглобулин G

IPTG: изопропил β-D-1-тиогалактопиранозид

ИТП: острая иммунная тромбоцитопения

IVIg: Внутривенный иммуноглобулин

Ka/kassoc: Константа ассоциации

K_d/k_dissoc: константа диссоциации

K_D: равновесная константа диссоциации

М: молярный

мг: миллиграмм

MgCl₂: хлорид магния

мин: минута

мл: миллилитр

мМ: миллимолярный

MOI: Множественность инфекции

NaCl: Хлорид натрия

NaHCO₃: Бикарбонат натрия

нг: нанограмм

нм: нанометр

OD: оптическая плотность

OPD: o-фенилендиамин дигидрохлорид

PBS: физиологический раствор с фосфатным буфером

PBST: Фосфатно-буферный солевой раствор с tween 0,05%

ПЭГ: полиэтиленгликоль

PFU: Бляшкообразующая единица

rFcRn: рекомбинантный неонатальный Fc-рецептор

rhFcRn: рекомбинантный неонатальный Fc-рецептор человека

об/мин: обороты в минуту

s: секунда

SCIg: Подкожный иммуноглобулин

SEQ/seq: Последовательность

SPR: поверхностный плазмонный резонанс

T: Тимин

Среда YT: триптоновая среда с дрожжевым экстрактом.

Варианты осуществления изобретения

Описание настоящего изобретения относится к новому варианту белка Fc, который можно использовать в терапевтических целях.

В одном варианте осуществления вариант белка Fc или белок, содержащий вариант Fc, или молекула, содержащая вариант Fc, по настоящему изобретению связывается с высокой аффинностью с FcRn человека по сравнению с белком Fc дикого типа. В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению имеет K_D 10^-8 М или менее, более предпочтительно 10^-10 М или менее для FcRn. Значение K_D представляет собой меру аффинности связывания антитела с антигеном-мишенью.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc согласно настоящему изобретению имеет измененную (повышенную или пониженную) аффинность к Fc-гамма-рецептору по сравнению с аффинностью Fc-области IgG1 дикого типа к указанному Fc-гамма-рецептору. В некоторых вариантах осуществления вариант Fc имеет повышенную аффинность к FcγRIIIa (CD16a) по сравнению с аффинностью Fc-области IgG1 дикого типа к FcγRIIIa (CD16a).

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению имеет K_D 10^-7 М или менее для FcγRIIIa (CD16a), включая аллотипы V158 и F158. В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению ингибирует активацию FcγR, опосредованную иммунным комплексом, что оценивается по ингибированию ADCC. В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению ингибирует фагоцитоз, опосредованный FcγR. В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению ингибирует высвобождение цитокинов, таких как IL-6 или IL-8, опосредованное FcγR.

В одном варианте осуществления аминокислотная последовательность варианта Fc относится к изотипу IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 или IgG2/G4, предпочтительно к изотипу IgG1.

В другом варианте осуществления один или более вариантов Fc по настоящему изобретению имеют модифицированную или сниженную эффекторную функцию или не имеют ее. В одном из вариантов осуществления вариант Fc или белок, содержащий вариант Fc по настоящему изобретению, обладает пониженной способностью вызывать проблему безопасности, связанную с ADCC и CDC. В одном из предпочтительных вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению не обладает CDC-активностью. В одном из предпочтительных вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению имеет пониженную активность ADCC по сравнению с активностью ADCC Fc дикого типа или активностью ADCC IVIg. В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению имеет пониженную активность ADCP или не имеет ее. В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению не влияет на свойство связывания FcRn с альбумином.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению перекрестно реактивен с FcRn видов, отличных от человека.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению обладает более высокой специфичностью связывания по отношению к FcRn человека.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc или белок, содержащий вариант Fc, или молекула, содержащая вариант Fc, по настоящему изобретению имеет увеличенный период полужизни у объекта. В некоторых вариантах осуществления полиэтиленгликоль или сывороточный альбумин человека могут связываться с вариантом Fc по настоящему изобретению для дальнейшего увеличения периода полужизни указанного варианта Fc. В альтернативном варианте осуществления вариант Fc по настоящему изобретению может включать мутации для увеличения периода его полужизни у объекта. В другом альтернативном варианте осуществления вариант Fc по настоящему изобретению может быть экспрессирован в мультимерной форме для увеличения периода полужизни за счет увеличения размера молекулы и аффинности за счет более высокой авидности варианта Fc. Термин «мультимерная форма», используемый в настоящем описании, относится к форме белка, которая включает более одной единицы белка, предпочтительно в данном случае белка Fc. Например, это может быть димер, тример, тетрамер, пентамер, гексамер и т.д. Например, мономерный белок Fc имеет два сайта связывания как для FcRn, так и для FcγR. Подобным образом димер Fc согласно настоящему изобретению имеет четыре сайта связывания для FcRn, а также для FcγR.

В другом варианте осуществления вариант Fc по настоящему изобретению способен связываться с FcRn обезьяны, что облегчает разработку лекарственного средства за счет создания соответствующей животной фармакологической и токсикологической модели.

В некоторых вариантах осуществления вариант Fc содержит вариант Fc-области, который содержит афукозилированный N-связанный гликан в положении 297 EU.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc содержит вариант Fc-области, который характеризуется более высоким уровнем сиалилирования по сравнению с IgG дикого типа.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей вариант белка Fc или белок, содержащий вариант Fc, или молекулу, содержащую вариант Fc, и приемлемый носитель.

В другом варианте осуществления вариант белка Fc или белок, содержащий вариант Fc, по настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний, таких как инфекции, различные виды онкологических заболеваний, аутоиммунные расстройства и т.п.

В некоторых вариантах осуществления вариант Fc или белок, содержащий вариант Fc, или молекула, содержащая вариант Fc, содержат аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 347. Последовательности SEQ ID NO: 1-347 описаны в настоящем документе в таблице 3.

В другом варианте осуществления вариант Fc по настоящему изобретению можно использовать для получения полноразмерного антитела, где антитело содержит вариант Fc по настоящему изобретению вместо обычной Fc-области. Указанное антитело может быть модифицированной формой уже одобренного или открытого антитела, где модифицированная форма существующего антитела имеет вариант Fc по настоящему изобретению. Это может быть новое антитело, разработанное для любой мишени.

В отдельном варианте осуществления вариант Fc по настоящему изобретению может быть использован для получения лекарственного средства с увеличенным периодом полужизни, где вариант Fc по настоящему изобретению либо слит, либо связан, либо конъюгирован с лекарственным средством, исходный период полужизни которого в кровотоке был низким.

В другом варианте осуществления вариант Fc по настоящему изобретению можно использовать для увеличения периода полужизни ADC и снижения его нецелевой токсичности за счет усиления его рециркуляции через рецептор FcRn.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению может быть слит с любым лекарственным средством для улучшения его периода полужизни и стабильности in vivo.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению можно использовать для замены альбумина в слитом с альбумином лекарственном средстве для улучшения фармакокинетики лекарственного средства.

В одном из вариантов осуществления мутации в варианте Fc по настоящему изобретению можно использовать для улучшения аффинности полного антитела к FcRn при pH 6, для увеличения его периода полужизни в кровотоке за счет снижения катаболизма.

В одном из вариантов осуществления молекула антитела, содержащая вариант Fc, может использоваться в качестве утилизатора для удаления из кровотока патогенных белков или токсинов, таких как TNF-альфа, VEGF и т.д.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc, содержащий молекулу антитела или белок, можно использовать в качестве ловушки для улавливания целевых белков, пептидов, углеводов или лекарственных средств из окружающей среды и введения внутрь клетки-мишени, экспрессирующей FcRn.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению можно использовать для разработки мономерного слитого белка Fc в слитом с любым терапевтическим пептидом для улучшения его проникновения в ткани наряду с сохранением его активности связывания FcRn.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению может быть слит с ПЭГ для дальнейшего улучшения его периода полужизни в кровотоке.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению можно использовать для доставки лекарственных средств неинвазивным путем, таким как легочное введение.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению блокирует сайт связывания IgG на FcRn и конкурирует с эндогенным IgG за FcRn, что приводит к более быстрому клиренсу эндогенного IgG.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению может улучшать активность/эффективность лекарственного средства независимо от его фармакокинетического периода полужизни.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению при слиянии с иммуногеном/антигеном может улучшать доставку антигена к APC, экспрессирующим FcRn, что приводит к усилению иммунного ответа.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению можно использовать для пероральной доставки лекарственных средств, содержащих наночастицы, в различные органы через эпителий кишечника.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению в слитом виде с пептидом/иммуногеном можно использовать для интраназальной иммунизации в качестве общего пути доставки субъединичных вакцин против многих слизистых патогенов.

В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению в слитом виде с любым антителом широкого нейтрализующего действия можно использовать для продления периода полужизни таких антител, а также для улучшения локализации в слизистой оболочке, что обеспечивает иммунную защиту от проникновения вируса в желудочно-кишечный или шеечно-влагалищный тракты.

Подробное описание изобретения

В одном варианте осуществления вариант белка Fc или белок, содержащий вариант Fc, или молекула, содержащая вариант Fc, по настоящему изобретению связывается с высокой аффинностью с человеческим FcRn. Вариант Fc по настоящему изобретению имеет более низкое значение K_D, чем нативный Fc для связывания с FcRn при pH 6. Вариант Fc по настоящему изобретению имеет K_D 10^-8 М или менее, более предпочтительно 10^-10 М или менее для FcRn при рН 6. Значение K_D представляет собой меру аффинности связывания антитела с антигеном-мишенью.

Аминокислотные последовательности вариантов Fc

Вариант Fc по настоящему изобретению включает аминокислотную замену в домене СН2 или в домене СН3, или в доменах СН2 и СН3 белка Fc. Более предпочтительно вариант Fc по настоящему изобретению содержит аминокислотную замену в одном или более остатках, выбранных из EU250, EU251, EU252, EU253, EU254, EU255, EU256, EU257, EU258, EU259, EU307, EU308, EU309, EU310, EU311, EU375, EU377, EU379, EU380, EU381, EU432, EU433, EU434 и EU435. Предпочтительные замены аминокислот в положениях EU250, EU251, EU252, EU253, EU307, EU308, EU309, EU375, EU377, EU379, EU380, EU381, EU432, EU433, EU434, EU435, EU436 и EU437 показаны в таблице 2.

Таблица 2: Предпочтительная замена аминокислоты в конкретном положении EU в варианте Fc Остаток Замещающая аминокислота EU250 Аланин (A), Гистидин (H), Валин (V), Лизин(K), Глутамин (Q) или Аргинин(R) EU251 Глутаминовая кислота (E), Глутамин (Q), Аргинин (R), Тирозин (Y), Цистеин (C), Валин (V), Гистидин (H) или Аланин (A) EU252 Глутамин (Q), Тирозин (Y), Гистидин (H), Фенилаланин (F), Лейцин (L) или Валин (V) EU253 Глутамин (Q), Аргинин (R), Треонин (T), Аспарагин (N), Пролин (P), Серин (S) или Тирозин (Y) EU254 Гистидин (H) EU255 Глутамин (Q) EU256 Глутамин (Q) EU257 Глутамин (Q) EU258 Тирозин (Y) или Триптофан(W) EU259 Аргинин (R) или Глицин (G) EU307 Аспарагин (N), Тирозин (Y) или Глутамин (Q) EU308 Пролин (P), Аспарагиновая кислота (D), Треонин (T) или Серин (S) EU309 Тирозин (Y), Серин (S), Треонин (T) или Глутамин (Q) EU310 Пролин (P) или Валин (V) EU311 Гистидин (H) или Аспарагин (N) EU375 Аргинин(R) EU377 Лейцин (L) EU379 Изолейцин (I) EU380 Глутамин (Q) EU381 Глутамин (Q) EU432 Серин (S), Цистеин (C) , Триптофан (W), Фенилаланин (F), Аланин (A), Метионин (M), Глутамин (Q), Тирозин (Y) или Пролин (P) EU433 Аргинин (R), Треонин (T), Глутамин (Q), Пролин (P), Лизин (K), Фенилаланин (F), Серин (S), Аспарагин (N) или Метионин (M) EU434 Триптофан (W), Тирозин (Y), Гистидин (H), Фенилаланин (F), Аспарагиновая кислота (D), Глицин (G), Изолейцин (I), Лейцин (L), Треонин (T) или Глутамин (Q) EU435 Глутамин (Q), Лизин (K), Пролин (P), Аспарагин (N) или Аспарагиновая кислота (D) EU436 Фенилаланин (F) EU437 Аспарагин (N)

В предпочтительном варианте осуществления аминокислотная замена варианта Fc по настоящему изобретению выбрана из T250Q, T250R, T250A, T250H, T250V, T250K, L251H, L251A, L251E, L251Q, L251R, L251Y, L251C, L251V, M252L, M252V, M252Q, M252Y, M252H, M252F, I253P, I253S, I253Q, I253R, I253T, I253N, I253Y, S254H, R255Q, T256Q, P257Q, E258Y, E258W, V259R, V259G, T307N, T307Y, T307Q, V308P, V308D, V308T, V308S, L309Y, L309S, L309T, L309Q, H310P, H310V, Q311H, Q311N, S375R, I377L, V379I, E380Q, W381Q, L432S, L432C, L432Q, L432Y, L432P, L432W, L432F, L432A, L432M, H433R, H433T, H433Q, H433P, H433K, H433F, H433S, H433N, H433M, N434W, N434Y, N434H, N434F, N434D, N434G, N434I, N434L, N434T, N434Q, H435Q, H435K, H435P, H435N, H435D, Y436F, T437N и их подходящей комбинации.

Вариант Fc по настоящему изобретению может содержать замену в двух или более положениях в Fc дикого типа, что в данном документе называется «комбинацией» замен. Аминокислотная последовательность Fc дикого типа указана как SEQ ID NO: 348. Предпочтительные комбинации аминокислотных замен варианта Fc показаны в таблице 3. Аминокислотные замены, которые присутствуют в комбинации, разделены символом «/».

Таблица 3: Предпочтительная комбинация замещений аминокислот в конкретном положении EU в варианте Fc SEQ ID No. Комбинация аминокислотных замен 1 T250Q/L251H/M252L/I253P 2 T250R/L251A/M252V/I253S 3 T307N/V308P/L309Y 4 S375R/I377L 5 V379I/E380Q/W381Q 6 H433R/N434W 7 L432S/H433T/N434Y 8 H433R/N434Y 9 H433T/N434H/H435Q 10 H433Q/N434W 11 H433P/N434W/H435K 12 H433R/N434H/H435K 13 L432C/H433K/N434F 14 L432W/H433F/N434D/H435K 15 L432F/H433S/N434G 16 H433R/N434F 17 H433P/N434Y 18 L432A/H433S/N434F 19 H433P/N434W 20 L432M/H433P/N434F 21 L432A/H433K/N434F 22 T307N/V308P/L309Y/H433R/N434W 23 T307N/V308P/L309Y/L432S/H433T/N434Y 24 T307N/V308P/L309Y/H433R/N434Y 25 T250Q/L251H/M252L/I253P/H433T/N434H/H435Q 26 S375R/I377L/L432C/H433K/N434F 27 T307N/V308P/L309Y/V379I/E380Q/W381Q/H433R/N434W 28 T307Y/V308D 29 T250A/T307Y/V308D 30 T250H/L251E/M252Q/I253Q 31 T250A/L251Q/M252Y/I253R 32 T250A/L251R/M252H/I253T 33 T250V/L251Y/M252Q 34 T250K/L251C/M252Q/I253N 35 L251V/M252F/I253P 36 T256Q/P257Q/E258Y/V259R 37 E258W/V259G 38 I253Y/S254H/R255Q 39 T307Q/V308T/L309S 40 L309T/H310P/Q311H 41 V308S/L309Q/H310V/Q311N 42 L432M/H433P/N434I/H435P 43 L432Q/H433N/H435N 44 L432Y/H433R/N434L/H435P 45 N434T/H435D/Y436F/T437N 46 L432P/H433M/N434Q 47 V308S/L309Q/H310V/Q311N/L432Q/H433N/H435N 48 T250A/L251Q/M252Y/I253R/L432Y/H433R/N434L/H435P 49 E258W/V259G/N434T/H435D/Y436F/T437N 50 V379I/E380Q/W381Q/H433R/N434W 51 T250R/L251A/M252V/I253S/H433R/N434W 52 T250A/T307Y/V308D/H433R/N434W 53 T307Q/V308T/L309S/H433R/N434W 54 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/H433R/N434W 55 T250H/L251E/M252Q/I253Q/H433R/N434W 56 L309T/H310P/Q311H/H433R/N434W 57 T250A/L251R/M252H/I253T/H433R/N434W 58 T250V/L251Y/M252Q/H433R/N434W 59 T250K/L251C/M252Q/I253N/H433R/N434W 60 I253Y/S254H/R255Q/H433R/N434W 61 L251V/M252F/I253P/H433R/N434W 62 V379I/E380Q/W381Q/L432S/H433T/N434Y 63 T250R/L251A/M252V/I253S/L432S/H433T/N434Y 64 T250A/T307Y/V308D/L432S/H433T/N434Y 65 T307Q/V308T/L309S/L432S/H433T/N434Y 66 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/L432S/H433T/N434Y 67 T250H/L251E/M252Q/I253Q/L432S/H433T/N434Y 68 L309T/H310P/Q311H/L432S/H433T/N434Y 69 T250A/L251R/M252H/I253T/L432S/H433T/N434Y 70 T250V/L251Y/M252Q/L432S/H433T/N434Y 71 T250K/L251C/M252Q/I253N/L432S/H433T/N434Y 72 I253Y/S254H/R255Q/L432S/H433T/N434Y 73 L251V/M252F/I253P/L432S/H433T/N434Y 74 V379I/E380Q/W381Q/H433R/N434Y 75 T250R/L251A/M252V/I253S/H433R/N434Y 76 T250A/T307Y/V308D/H433R/N434Y 77 T307Q/V308T/L309S/H433R/N434Y 78 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/H433R/N434Y 79 T250H/L251E/M252Q/I253Q/H433R/N434Y 80 L309T/H310P/Q311H/H433R/N434Y 81 T250A/L251R/M252H/I253T/H433R/N434Y 82 T250V/L251Y/M252Q/H433R/N434Y 83 T250K/L251C/M252Q/I253N/H433R/N434Y 84 I253Y/S254H/R255Q/H433R/N434Y 85 L251V/M252F/I253P/H433R/N434Y 86 T250Q/L251H/M252L/I253P/T307N/V308P/L309Y/H433T/N434H/H435Q 87 T307N/V308P/L309Y/H433Q/N434W 88 T307N/V308P/L309Y/H433P/N434W/H435K 89 T307N/V308P/L309Y/H433R/N434H/H435K 90 T307N/V308P/L309Y/S375R/I377L/L432C/H433K/N434F 91 T307N/V308P/L309Y/L432W/H433F/N434D/H435K 92 T307N/V308P/L309Y/L432F/H433S/N434G 93 T307N/V308P/L309Y/V379I/E380Q/W381Q 94 T250R/L251A/M252V/I253S/T307N/V308P/L309Y 95 T307N/V308P/L309Y/H433R/N434F 96 T307N/V308P/L309Y/H433P/N434Y 97 T307N/V308P/L309Y/L432A/H433S/N434F 98 T307N/V308P/L309Y/H433P/N434W 99 T307N/V308P/L309Y/L432M/H433P/N434F 100 T307N/V308P/L309Y/L432A/H433K/N434F 101 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/T307N/V308P/L309Y 102 T250H/L251E/M252Q/I253Q/T307N/V308P/L309Y 103 T307N/V308P/L309Y/L432M/H433P/N434I/H435P 104 T307N/V308P/L309Y/L432P/H433M/N434Q 105 T250A/L251Q/M252Y/I253R/T307N/V308P/L309Y/L432Y/H433R/N434L/H435P 106 E258W/V259G/T307N/V308P/L309Y/N434T/H435D/Y436F/T437N 107 T250A/L251R/M252H/I253T/T307N/V308P/L309Y 108 T250V/L251Y/M252Q/T307N/V308P/L309Y 109 T250K/L251C/M252Q/I253N/T307N/V308P/L309Y 110 I253Y/S254H/R255Q/T307N/V308P/L309Y 111 L251V/M252F/I253P/T307N/V308P/L309Y 112 T250Q/L251H/M252L/I253P/V379I/E380Q/W381Q/H433T/N434H/H435Q 113 T250Q/L251H/M252L/I253P/T307Q/V308T/L309S/H433T/N434H/H435Q 114 T250Q/L251H/M252L/I253P/T256Q/P257Q/E258Y/V259R/H433T/N434H/H435Q 115 T250Q/L251H/M252L/I253P/L309T/H310P/Q311H/H433T/N434H/H435Q 116 T250Q/L251H/M252L/I253P/I253Y/S254H/R255Q/H433T/N434H/H435Q 117 V379I/E380Q/W381Q/H433Q/N434W 118 T250R/L251A/M252V/I253S/H433Q/N434W 119 T250A/T307Y/V308D/H433Q/N434W 120 T307Q/V308T/L309S/H433Q/N434W 121 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/H433Q/N434W 122 T250H/L251E/M252Q/I253Q/H433Q/N434W 123 L309T/H310P/Q311H/H433Q/N434W 124 T250A/L251R/M252H/I253T/H433Q/N434W 125 T250V/L251Y/M252Q/H433Q/N434W 126 T250K/L251C/M252Q/I253N/H433Q/N434W 127 I253Y/S254H/R255Q/H433Q/N434W 128 L251V/M252F/I253P/H433Q/N434W 129 V379I/E380Q/W381Q/H433P/N434W/H435K 130 T250R/L251A/M252V/I253S/H433P/N434W/H435K 131 T250A/T307Y/V308D/H433P/N434W/H435K 132 T307Q/V308T/L309S/H433P/N434W/H435K 133 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/H433P/N434W/H435K 134 T250H/L251E/M252Q/I253Q/H433P/N434W/H435K 135 L309T/H310P/Q311H/H433P/N434W/H435K 136 T250A/L251R/M252H/I253T/H433P/N434W/H435K 137 T250V/L251Y/M252Q/H433P/N434W/H435K 138 T250K/L251C/M252Q/I253N/H433P/N434W/H435K 139 I253Y/S254H/R255Q/H433P/N434W/H435K 140 L251V/M252F/I253P/H433P/N434W/H435K 141 V379I/E380Q/W381Q/H433R/N434H/H435K 142 T250R/L251A/M252V/I253S/H433R/N434H/H435K 143 T250A/T307Y/V308D/H433R/N434H/H435K 144 T307Q/V308T/L309S/H433R/N434H/H435K 145 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/H433R/N434H/H435K 146 T250H/L251E/M252Q/I253Q/H433R/N434H/H435K 147 L309T/H310P/Q311H/H433R/N434H/H435K 148 T250A/L251R/M252H/I253T/H433R/N434H/H435K 149 T250V/L251Y/M252Q/H433R/N434H/H435K 150 T250K/L251C/M252Q/I253N/H433R/N434H/H435K 151 I253Y/S254H/R255Q/H433R/N434H/H435K 152 L251V/M252F/I253P/H433R/N434H/H435K 153 S375R/I377L/V379I/E380Q/W381Q/L432C/H433K/N434F 154 T250R/L251A/M252V/I253S/S375R/I377L/L432C/H433K/N434F 155 T250A/T307Y/V308D/S375R/I377L/L432C/H433K/N434F 156 T307Q/V308T/L309S/S375R/I377L/L432C/H433K/N434F 157 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/S375R/I377L/L432C/H433K/N434F 158 T250H/L251E/M252Q/I253Q/S375R/I377L/L432C/H433K/N434F 159 L309T/H310P/Q311H/S375R/I377L/L432C/H433K/N434F 160 T250A/L251R/M252H/I253T/S375R/I377L/L432C/H433K/N434F 161 T250V/L251Y/M252Q/S375R/I377L/L432C/H433K/N434F 162 V379I/E380Q/W381Q/L432W/H433F/N434D/H435K 163 T250R/L251A/M252V/I253S/L432W/H433F/N434D/H435K 164 T250A/T307Y/V308D/L432W/H433F/N434D/H435K 165 T307Q/V308T/L309S/L432W/H433F/N434D/H435K 166 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/L432W/H433F/N434D/H435K 167 T250H/L251E/M252Q/I253Q/L432W/H433F/N434D/H435K 168 L309T/H310P/Q311H/L432W/H433F/N434D/H435K 169 T250A/L251R/M252H/I253T/L432W/H433F/N434D/H435K 170 T250V/L251Y/M252Q/L432W/H433F/N434D/H435K 171 T250K/L251C/M252Q/I253N/L432W/H433F/N434D/H435K 172 I253Y/S254H/R255Q/L432W/H433F/N434D/H435K 173 L251V/M252F/I253P/L432W/H433F/N434D/H435K 174 V379I/E380Q/W381Q/L432F/H433S/N434G 175 T250R/L251A/M252V/I253S/L432F/H433S/N434G 176 T250A/T307Y/V308D/L432F/H433S/N434G 177 T307Q/V308T/L309S/L432F/H433S/N434G 178 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/L432F/H433S/N434G 179 T250H/L251E/M252Q/I253Q/L432F/H433S/N434G 180 L309T/H310P/Q311H/L432F/H433S/N434G 181 T250A/L251R/M252H/I253T/L432F/H433S/N434G 182 T250V/L251Y/M252Q/L432F/H433S/N434G 183 I253Y/S254H/R255Q/L432F/H433S/N434G 184 L251V/M252F/I253P/L432F/H433S/N434G 185 T250R/L251A/M252V/I253S/V379I/E380Q/W381Q 186 V379I/E380Q/W381Q/H433R/N434F 187 V379I/E380Q/W381Q/H433P/N434Y 188 V379I/E380Q/W381Q/L432A/H433S/N434F 189 V379I/E380Q/W381Q/H433P/N434W 190 V379I/E380Q/W381Q/L432M/H433P/N434F 191 V379I/E380Q/W381Q/L432A/H433K/N434F 192 T250A/T307Y/V308D/V379I/E380Q/W381Q 193 T307Q/V308T/L309S/V379I/E380Q/W381Q 194 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/V379I/E380Q/W381Q 195 T250H/L251E/M252Q/I253Q/V379I/E380Q/W381Q 196 L309T/H310P/Q311H/V379I/E380Q/W381Q 197 V379I/E380Q/W381Q/L432M/H433P/N434I/H435P 198 V379I/E380Q/W381Q/L432P/H433M/N434Q 199 V308S/L309Q/H310V/Q311N/V379I/E380Q/W381Q/L432Q/H433N/H435N 200 T250A/L251Q/M252Y/I253R/V379I/E380Q/W381Q/L432Y/H433R/N434L/H435P 201 E258W/V259G/V379I/E380Q/W381Q/N434T/H435D/Y436F/T437N 202 T250A/L251R/M252H/I253T/V379I/E380Q/W381Q 203 T250V/L251Y/M252Q/V379I/E380Q/W381Q 204 T250K/L251C/M252Q/I253N/V379I/E380Q/W381Q 205 I253Y/S254H/R255Q/V379I/E380Q/W381Q 206 L251V/M252F/I253P/V379I/E380Q/W381Q 207 T250R/L251A/M252V/I253S/H433R/N434F 208 T250R/L251A/M252V/I253S/H433P/N434Y 209 T250R/L251A/M252V/I253S/L432A/H433S/N434F 210 T250R/L251A/M252V/I253S/H433P/N434W 211 T250R/L251A/M252V/I253S/L432M/H433P/N434F 212 T250R/L251A/M252V/I253S/L432A/H433K/N434F 213 T250R/L251A/M252V/I253S/T307Q/V308T/L309S/H433T/N434H/H435Q 214 T250R/L251A/M252V/I253S/T256Q/P257Q/E258Y/V259R/H433T/N434H/H435Q 215 T250R/L251A/M252V/I253S/L309T/H310P/Q311H/H433T/N434H/H435Q 216 T250R/L251A/M252V/I253S/L432M/H433P/N434I/H435P 217 T250R/L251A/M252V/I253S/L432P/H433M/N434Q 218 T250R/L251A/M252V/I253S/V308S/L309Q/H310V/Q311N/L432Q/H433N/H435N 219 T250R/L251A/M252V/I253S/E258W/V259G/N434T/H435D/Y436F/T437N 220 T250R/L251A/M252V/I253S/I253Y/S254H/R255Q 221 T250A/T307Y/V308D/H433R/N434F 222 T307Q/V308T/L309S/H433R/N434F 223 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/H433R/N434F 224 T250H/L251E/M252Q/I253Q/H433R/N434F 225 L309T/H310P/Q311H/H433R/N434F 226 T250A/L251R/M252H/I253T/H433R/N434F 227 T250V/L251Y/M252Q/H433R/N434F 228 T250K/L251C/M252Q/I253N/H433R/N434F 229 I253Y/S254H/R255Q/H433R/N434F 230 L251V/M252F/I253P/H433R/N434F 231 T250A/T307Y/V308D/H433P/N434Y 232 T307Q/V308T/L309S/H433P/N434Y 233 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/H433P/N434Y 234 T250H/L251E/M252Q/I253Q/H433P/N434Y 235 L309T/H310P/Q311H/H433P/N434Y 236 T250A/L251R/M252H/I253T/H433P/N434Y 237 T250V/L251Y/M252Q/H433P/N434Y 238 T250K/L251C/M252Q/I253N/H433P/N434Y 239 I253Y/S254H/R255Q/H433P/N434Y 240 L251V/M252F/I253P/H433P/N434Y 241 T250A/T307Y/V308D/L432A/H433S/N434F 242 T307Q/V308T/L309S/L432A/H433S/N434F 243 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/L432A/H433S/N434F 244 T250H/L251E/M252Q/I253Q/L432A/H433S/N434F 245 L309T/H310P/Q311H/L432A/H433S/N434F 246 T250A/L251R/M252H/I253T/L432A/H433S/N434F 247 T250V/L251Y/M252Q/L432A/H433S/N434F 248 T250K/L251C/M252Q/I253N/L432A/H433S/N434F 249 I253Y/S254H/R255Q/L432A/H433S/N434F 250 L251V/M252F/I253P/L432A/H433S/N434F 251 T250A/T307Y/V308D/H433P/N434W 252 T307Q/V308T/L309S/H433P/N434W 253 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/H433P/N434W 254 T250H/L251E/M252Q/I253Q/H433P/N434W 255 L309T/H310P/Q311H/H433P/N434W 256 T250A/L251R/M252H/I253T/H433P/N434W 257 T250V/L251Y/M252Q/H433P/N434W 258 T250K/L251C/M252Q/I253N/H433P/N434W 259 I253Y/S254H/R255Q/H433P/N434W 260 L251V/M252F/I253P/H433P/N434W 261 T250A/T307Y/V308D/L432M/H433P/N434F 262 T307Q/V308T/L309S/L432M/H433P/N434F 263 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/L432M/H433P/N434F 264 T250H/L251E/M252Q/I253Q/L432M/H433P/N434F 265 L309T/H310P/Q311H/L432M/H433P/N434F 266 T250A/L251R/M252H/I253T/L432M/H433P/N434F 267 T250V/L251Y/M252Q/L432M/H433P/N434F 268 T250K/L251C/M252Q/I253N/L432M/H433P/N434F 269 I253Y/S254H/R255Q/L432M/H433P/N434F 270 L251V/M252F/I253P/L432M/H433P/N434F 271 T250A/T307Y/V308D/L432A/H433K/N434F 272 T307Q/V308T/L309S/L432A/H433K/N434F 273 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/L432A/H433K/N434F 274 T250H/L251E/M252Q/I253Q/L432A/H433K/N434F 275 L309T/H310P/Q311H/L432A/H433K/N434F 276 T250A/L251R/M252H/I253T/L432A/H433K/N434F 277 T250V/L251Y/M252Q/L432A/H433K/N434F 278 T250K/L251C/M252Q/I253N/L432A/H433K/N434F 279 I253Y/S254H/R255Q/L432A/H433K/N434F 280 L251V/M252F/I253P/L432A/H433K/N434F 281 T250A/T256Q/P257Q/E258Y/V259R/T307Y/V308D 282 T250A/T307Y/V308D/L432M/H433P/N434I/H435P 283 T250A/T307Y/V308D/L432P/H433M/N434Q 284 T250A/E258W/V259G/T307Y/V308D/N434T/H435D/Y436F/T437N 285 T250A/I253Y/S254H/R255Q/T307Y/V308D 286 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/T307Q/V308T/L309S 287 T250H/L251E/M252Q/I253Q/T307Q/V308T/L309S 288 T307Q/V308T/L309S/L432M/H433P/N434I/H435P 289 T307Q/V308T/L309S/L432P/H433M/N434Q 290 T250A/L251Q/M252Y/I253R/T307Q/V308T/L309S/L432Y/H433R/N434L/H435P 291 E258W/V259G/T307Q/V308T/L309S/N434T/H435D/Y436F/T437N 292 T250A/L251R/M252H/I253T/T307Q/V308T/L309S 293 T250V/L251Y/M252Q/T307Q/V308T/L309S 294 T250K/L251C/M252Q/I253N/T307Q/V308T/L309S 295 I253Y/S254H/R255Q/T307Q/V308T/L309S 296 L251V/M252F/I253P/T307Q/V308T/L309S 297 T250H/L251E/M252Q/I253Q/T256Q/P257Q/E258Y/V259R 298 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/L309T/H310P/Q311H 299 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/L432M/H433P/N434I/H435P 300 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/L432P/H433M/N434Q 301 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/V308S/L309Q/H310V/Q311N/L432Q/H433N/H435N 302 T250A/L251Q/M252Y/I253R/T256Q/P257Q/E258Y/V259R/L432Y/H433R/N434L/H435P 303 T250A/L251R/M252H/I253T/T256Q/P257Q/E258Y/V259R 304 T250V/L251Y/M252Q/T256Q/P257Q/E258Y/V259R 305 T250K/L251C/M252Q/I253N/T256Q/P257Q/E258Y/V259R 306 L251V/M252F/I253P/T256Q/P257Q/E258Y/V259R 307 T250H/L251E/M252Q/I253Q/L309T/H310P/Q311H 308 T250H/L251E/M252Q/I253Q/L432M/H433P/N434I/H435P 309 T250H/L251E/M252Q/I253Q/L432P/H433M/N434Q 310 T250H/L251E/M252Q/I253Q/V308S/L309Q/H310V/Q311N/L432Q/H433N/H435N 311 T250H/L251E/M252Q/I253Q/E258W/V259G/N434T/H435D/Y436F/T437N 312 T250H/L251E/M252Q/I253Q/T307Q/V308T/L309S 313 T250H/L251E/M252Q/I253Q/I253Y/S254H/R255Q 314 L309T/H310P/Q311H/L432M/H433P/N434I/H435P 315 L309T/H310P/Q311H/L432P/H433M/N434Q 316 T250A/L251Q/M252Y/I253R/L309T/H310P/Q311H/L432Y/H433R/N434L/H435P 317 E258W/V259G/L309T/H310P/Q311H/N434T/H435D/Y436F/T437N 318 T250A/L251R/M252H/I253T/L309T/H310P/Q311H 319 T250V/L251Y/M252Q/L309T/H310P/Q311H 320 T256Q/P257Q/E258Y/V259R/L309T/H310P/Q311H 321 T250K/L251C/M252Q/I253N/L309T/H310P/Q311H 322 I253Y/S254H/R255Q/L309T/H310P/Q311H 323 L251V/M252F/I253P/L309T/H310P/Q311H 324 T250A/L251R/M252H/I253T/L432M/H433P/N434I/H435P 325 T250V/L251Y/M252Q/L432M/H433P/N434I/H435P 326 T250K/L251C/M252Q/I253N/L432M/H433P/N434I/H435P 327 I253Y/S254H/R255Q/L432M/H433P/N434I/H435P 328 L251V/M252F/I253P/L432M/H433P/N434I/H435P 329 T250A/L251R/M252H/I253T/L432P/H433M/N434Q 330 T250V/L251Y/M252Q/L432P/H433M/N434Q 331 T250K/L251C/M252Q/I253N/L432P/H433M/N434Q 332 I253Y/S254H/R255Q/L432P/H433M/N434Q 333 L251V/M252F/I253P/L432P/H433M/N434Q 334 T250A/L251R/M252H/I253T/V308S/L309Q/H310V/Q311N/L432Q/H433N/H435N 335 T250V/L251Y/M252Q/V308S/L309Q/H310V/Q311N/L432Q/H433N/H435N 336 T250K/L251C/M252Q/I253N/V308S/L309Q/H310V/Q311N/L432Q/H433N/H435N 337 I253Y/S254H/R255Q/V308S/L309Q/H310V/Q311N/L432Q/H433N/H435N 338 L251V/M252F/I253P/V308S/L309Q/H310V/Q311N/L432Q/H433N/H435N 339 T250A/L251Q/M252Y/I253R/I253Y/S254H/R255Q/L432Y/H433R/N434L/H435P 340 T250A/L251R/M252H/I253T/E258W/V259G/N434T/H435D/Y436F/T437N 341 T250V/L251Y/M252Q/E258W/V259G/N434T/H435D/Y436F/T437N 342 T250K/L251C/M252Q/I253N/E258W/V259G/N434T/H435D/Y436F/T437N 343 L251V/M252F/I253P/E258W/V259G/N434T/H435D/Y436F/T437N 344 T250A/L251R/M252H/I253T/I253Y/S254H/R255Q 345 T250V/L251Y/M252Q/I253Y/S254H/R255Q 346 T250K/L251C/M252Q/I253N/I253Y/S254H/R255Q 347 L251V/M252F/I253P/I253Y/S254H/R255Q

В предпочтительном варианте осуществления комбинация замещения аминокислот в конкретном положении EU в варианте Fc согласно настоящему изобретению выбрана из последовательностей, представленных в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 138, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 160, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 170, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 176, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 181, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 208, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 224, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 226, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 228, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 230, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 232, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 234, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 236, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 238, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 240, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 242, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 246, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 248, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 250, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 252, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 254, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 256, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 258, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 260, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 264, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 268, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 270, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 272, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 274, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 276, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 278, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 280, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 286, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 288, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 292, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 294, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 296, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 298, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 300, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 302, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 305, SEQ ID NO: 306, SEQ ID NO: 307, SEQ ID NO: 308, SEQ ID NO: 309, SEQ ID NO: 310, SEQ ID NO: 311, SEQ ID NO: 312, SEQ ID NO: 313, SEQ ID NO: 314, SEQ ID NO: 315, SEQ ID NO: 316, SEQ ID NO: 317, SEQ ID NO: 318, SEQ ID NO: 319, SEQ ID NO: 320, SEQ ID NO: 321, SEQ ID NO: 322, SEQ ID NO: 323, SEQ ID NO: 324, SEQ ID NO: 325, SEQ ID NO: 326, SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 328, SEQ ID NO: 329, SEQ ID NO: 330, SEQ ID NO: 331, SEQ ID NO: 332, SEQ ID NO: 333, SEQ ID NO: 334, SEQ ID NO: 335, SEQ ID NO: 336, SEQ ID NO: 337, SEQ ID NO: 338, SEQ ID NO: 339, SEQ ID NO: 340, SEQ ID NO: 341, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 343, SEQ ID NO: 344, SEQ ID NO: 345, SEQ ID NO: 346 и SEQ ID NO: 347.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления комбинация замещения аминокислот в конкретном положении EU в варианте Fc по настоящему изобретению выбрана из последовательностей, представленных в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48 и SEQ ID NO: 49.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления комбинация замещения аминокислот в конкретном положении EU в варианте Fc согласно настоящему изобретению представлена в SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 22.

В более предпочтительном варианте аминокислотная последовательность варианта Fc по настоящему изобретению выбрана из SEQ ID NO: 22a, SEQ ID NO: 22b, SEQ ID NO: 22c, SEQ ID NO: 22d, SEQ ID NO: 22e и SEQ ID NO: 22f и SEQ ID NO: 22g.

Остатки варианта Fc, их соответствующие аминокислотные замены и комбинации аминокислотных замен конкретных остатков, как описано в настоящем документе, могут присутствовать в белке Fc изотипа IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄ или IgG₂/G₄, предпочтительно изотипа IgG₁. Конструкция(и) варианта Fc изотипа IgG₂, IgG₄ или IgG₂/G₄ может содержать замену одной аминокислоты (т.е. S228P) в шарнирной области варианта Fc для уменьшения разрушения дисульфидной связи между двумя цепями Fc. (8) Вариант Fc, полученный в соответствии с настоящим изобретением, может быть необязательно модифицирован для изменения функциональности, например, для устранения остаточных эффекторных функций, таких как активность ADCC и CDC. Предпочтительно вариант Fc по настоящему изобретению не обладает CDC-активностью. Предпочтительно варианты Fc по настоящему изобретению имеют пониженную активность ADCC по сравнению с активностью ADCC Fc дикого типа или активностью ADCC IVIg. Вариант Fc по настоящему изобретению имеет измененную (повышенную или пониженную) аффинность к Fc-рецептору по сравнению с аффинностью Fc-области IgG₁ дикого типа к указанному Fc-гамма-рецептору. В одном из вариантов осуществления вариант Fc обладает повышенной аффинностью к FcγRIIIa (CD16a), FcγRIIa (CD32a) и FcγRI (CD64) по сравнению с аффинностью Fc-области IgG₁ дикого типа к указанным FcγRIIIa (CD16a), FcγRIIa (CD32a) и FcγRI (CD64). В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению имеет K_D 10^-7 М или менее для FcγRIIIa (CD16a), включая аллотипы V158 и F158. Значение K_D представляет собой меру аффинности связывания антитела с антигеном-мишенью. В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению ингибирует активацию FcγR, опосредованную иммунным комплексом, что оценивается по ингибированию ADCC. В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению ингибирует фагоцитоз, опосредованный FcγR. В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению ингибирует высвобождение цитокинов, таких как IL-6 или IL-8, опосредованное FcγR. Настоящее изобретение относится к варианту Fc, который может связываться с FcRn, а также с FcγR с высокой аффинностью. Таким образом, вариант Fc по настоящему изобретению обладает комбинированными эффектами нескольких механизмов действия одного лекарственного средства, такими как блокада FcRn и ингибирование активации FcγR, и, таким образом, это приводит к сильной эффективности варианта Fc по настоящему изобретению.

Комбинированные эффекты были проиллюстрированы здесь примерами с использованием одного из неограничивающих вариантов Fc по настоящему изобретению. Указанный вариант Fc имеет замены SEQ ID NO: 22, как описано в таблице 3. Аминокислотная последовательность неограничивающего варианта Fc по настоящему изобретению представлена в таблице 4 ниже. Конкретный вариант SEQ ID NO: 22b последовательности SEQ ID NO: 22 использовали в различных экспериментах, приведенных здесь в примерах.

Таблица 4: Аминокислотная последовательность варианта Fc - SEQ ID NO: 22 SEQ ID No. Аминокислотная последовательность 22a ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLNPYHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALRWHYTQKSLSLSPGK 22b DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLNPYHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALRWHYTQKSLSLSPGK 22c CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLNPYHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALRWHYTQKSLSLSPGK 22d DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLNPYHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALRWHYTQKSLSLSPG 22e CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLNPYHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALRWHYTQKSLSLSPG 22f APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLNPYHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALRWHYTQKSLSLSPGK 22g APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLNPYHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALRWHYTQKSLSLSPG

В одном из аспектов вариант Fc по настоящему изобретению может включать неприродную(ые) аминокислоту(ы) в одном или более положениях. Введение неприродных аминокислот в пептиды хорошо известно специалисту в данной области. Способы получения и введения в белок не встречающейся в природе аминокислоты известны (патенты США No. 7083970; и 7524647). В одном из аспектов вариант Fc по настоящему изобретению характеризуется повышенным связыванием FcRn и увеличенным периодом полужизни с модифицированной или сниженной активностью ADCC и/или CDC или без нее. Активность ADCC и/или CDC варианта Fc по настоящему изобретению сравнивают с указанной активностью белка Fc дикого типа или IVIg. В одном из вариантов осуществления вариант Fc по настоящему изобретению имеет аминокислотную замену, выбранную из мутаций P329G и/или M428L и N434S.

Получение вариантов Fc

Вариант Fc по настоящему изобретению получают с использованием подхода библиотеки фагового дисплея после создания мутантных библиотек с использованием подхода сайт-направленного мутагенеза, как описано в примерах настоящего документа.

Молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие варианты Fc, векторы и клетки-хозяева

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к молекулам нуклеиновой кислоты, кодирующим вариант(ы) Fc или вариант(варианты) Fc, содержащий белок(белки), а также экспрессирующий вектор(ы), содержащий такие нуклеиновые кислоты, и клетку(клетки)-хозяин, содержащую такие молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие вариант Fc из экспрессирующих векторов. Подходящие векторы для получения варианта(ов) Fc или белка(ов), содержащего вариант(ы) Fc по настоящему изобретению, рекомбинантным способом известны специалистам в данной области. Примеры таких известных векторов описаны в патентных документах WO 2007/017903, WO 2012/046255, которые включены в настоящее описание. Клеткой-хозяином по настоящему изобретению является прокариотическая или эукариотическая клетка, предпочтительно клеткой-хозяином является клетка млекопитающего, более предпочтительно клетка СНО.

Фармацевтические композиции

Можно разработать фармацевтическую композицию, содержащую один или комбинацию варианта(ов) Fc или белка(ов), содержащего вариант Fc, или молекулу(ы) по настоящему изобретению, содержащую вариант Fc, в составе вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции могут включать один или комбинацию (например, двух или более различных) варианта(ов) Fc или варианта Fc, содержащего белок(белки), или иммуноконъюгат(ы), или биспецифическую молекулу(молекулы) по изобретению. Например, фармацевтическая композиция по изобретению может содержать комбинацию варианта(ов) Fc или варианта Fc, содержащего белок(белки) и антитело (или иммуноконъюгат, или биспецифическое), которое связывается с различными эпитопами на антигене-мишени.

Терапевтические использования

Вариант(ы) Fc или вариант(ы) Fc, содержащий белок(белки), или вариант(ы) Fc, содержащий молекулу(молекулы), можно использовать для лечения заболеваний, включающего терапевтические методы, требующие связывания лекарственного средства с FcRn.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения вариант(ы) Fc или белок(белки), содержащий вариант Fc, можно использовать для ингибирования FcRn in vivo у объектов, включая людей, страдающих такими заболеваниями, как, но не ограничиваясь ими, аутоиммунное заболевание и воспаления.

В определенном варианте осуществления вариант(ы) Fc или вариант(ы) Fc, содержащий белок(белки), или молекула(молекулы), содержащая вариант Fc, используется для лечения заболевания, выбранного из аутоиммунной гемолитической анемии, пернициозной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, синдрома Гудпасчера, буллезного пемфигоида, пузырчатки обыкновенной, тиреоидита Хашимото, инсулинзависимого сахарного диабета (IDDM), болезни Грейвса, миастении гравис, CIDP, диабета, антианемических препаратов (бета-талассемия), гемопоэтических агентов, офтальмологических лекарственных средств, заболевания костей, неврологических генетических нарушения, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, макулярных заболеваний, терапии против немелкоклеточного рака легкого, генетических глазных расстройств, гемофилии B, агентов (дефицит фактора свертывания крови IX) против сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2 типа, иммунодепрессантов, ревматоидного артрита, лечения отторжения трансплантата, рака головного мозга, рака молочной железы, колоректального рака, диабетической ретинопатии, рака пищеварительного/желудочно-кишечного тракта, эндокринного рака, рака женской репродуктивной системы, рака желудка, рака мочеполовой системы, макулярных заболеваний, меланомы, множественной миеломы, терапии миелодиспластического синдрома, терапии миелоидного лейкоза, терапии неходжкинской лимфомы, немелкоклеточного рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, терапии рака простаты, терапии рака почки, ретинопатии, апластической анемии, анальгетиков, гематологических генетических заболеваний, мультисистемных генетических расстройств, остеоартрита, склеродермии, лечения аутоиммунных заболеваний, лечения подагры, уртикарии, анкилозирующего спондилита, терапии астмы, дерматологических препаратов, идиопатической воспалительных миопатий, иммунодепрессантой, воспалительной болезни кишечника, интерстициальных заболеваний легких, терапии множественной миеломы, рассеянного склероза, нефрита, псориатического артрита, системной красной волчанки, агентов для острого алкогольного гепатита, деменции Альцгеймера, противоаллергических/противоастматических лекарственных средств, противоартритных лекарственных средств, противопсориатических лекарственных средств, терапии рака молочной железы, онкологических заболеваний, дерматологических лекарственных средств, терапии против сердечной недостаточности, терапии против лимфомы, нефрита, неврологических лекарственных средств (разное), респираторных расстройств, терапии против врожденных нарушений метаболизма.

Здесь настоящее изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, которые никоим образом не следует интерпретировать как ограничивающие объем изобретения.

Примеры

Следующие примеры приведены для того, чтобы предоставить специалистам в данной области раскрытие и описание того, как осуществляются способы и варианты Fc, заявленные в настоящем документе. Они предназначены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема описания. Другие варианты Fc по настоящему изобретению могут быть получены с использованием способа, описанного в предоставленных примерах, с некоторыми модификациями. Такие модификации известны специалистам в данной области.

Пример 1: Подготовка библиотеки фагового дисплея

(a) Генерация плазмиды Fc дикого типа

Для создания библиотеки была химически синтезирована и клонирована в векторах pMA/pMK Fc-область IgG₁ человека, содержащая частичную последовательность шарнира с доменами CH2 и CH3 тяжелой цепи (EU221-447) вместе с выступающими частями EcoRI и BamHI.

Ген Fc (SEQ ID NO: 348) выделяли из этой конструкции после расщепления с помощью EcoRI и BamHI. Аминокислотная последовательность клонированного гена Fc представлена в настоящем документе как SEQ ID NO: 348.

DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED 270 PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK 320 CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK 370 GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG 420 NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK 447

Модифицировали фагмидный вектор pSEX81 (кат. No: PR3005, Progen), в котором ген pIII фагмидного вектора укорачивали и расщепляли с помощью EcoRI и BamHI, а линеаризованный вектор лигировали с расщепленным геном Fc. Полученный модифицированный вектор упоминается здесь как pSEX83. Векторная карта pSEX83 представлена здесь в виде Фигуры 1. Расщепленные фрагменты векторов Fc и pSEX83 анализировали на агарозном геле и очищали от геля с использованием набора для экстракции из геля QIAquick (кат. №28706 Qiagen). Продукты лигирования как Fc (вставка), так и pSEX83 (вектор) трансформировали в электрокомпетентные клетки E. coli TG1 (кат. No: 60502-1, Lucigen). Трансформированные клетки высевали на чашки с агаром 2xYT, содержащим ампициллин (100 мкг/мл). Клоны анализировали с помощью рестрикционного расщепления EcoRI и BamHI и секвенирования ДНК с использованием метода Сэнгера.

(b) Подготовка вторичных библиотек для созревания аффинности

Для получения библиотеки фагового дисплея с вариантами Fc применяли две разные стратегии.

Стратегия 1: Сайт-направленный мутагенез на основе праймеров для ПЦР

Четыре различных области в доменах CH2-CH3 (EU250-259, EU307-311, EU375-381 и EU432-437) гена Fc были предназначены для введения случайных мутаций и получения библиотеки фагового дисплея.

Мутации в выбранные области вводили с помощью ПЦР с соответствующими парами праймеров (RK173/RK174, RK175/RK176, RK177/RK178, RK179/RK180, RK181/RK182 и RK183/RK184), имеющими сайт рестрикции SapI (Таблица 4). Каждая пара праймеров была сконструирована таким образом, чтобы они амплифицировали полную плазмиду в линейной форме, которая после рестрикционного расщепления с помощью SapI с последующим лигированием ДНК-лигазой Т4 приводила к кольцевой плазмиде с мутациями, введенными парой праймеров. Каждую пару использовали для создания отдельной библиотеки. Также ДНК из одной библиотеки использовали для создания библиотек для добавления мутаций в другие области.

Вкратце, 100 нг матричной ДНК гена Fc в векторе pSEX83 использовали для амплификации с использованием пар праймеров, указанных в таблице 5. После амплификации матрицы с использованием рандомизированных праймеров продукт расщепляли SapI для получения липких концов. После ПЦР-очистки расщепленный продукт лигировали в течение ночи при 16°С. Затем лигированную ДНК трансформировали в свежеприготовленные электрокомпетентные клетки (TG1). Трансформированные клетки культивировали для получения фагов. Производство фага выполняли отдельно для каждой библиотеки, как объяснялось ранее. (Brockmann et al., 2011).

Таблица 5: список праймеров, используемых в сайт-направленном мутагенезе на основе праймеров ПЦР RK173 ACTATCGTTAGCTCTTCTGATNNSNNSNNSNNSTCACGCACCCCTGAGGTTAC RK174 ACTATCGTTAGCTCTTCTATCTTTCGGCTTTGGCGGAAAAAGGAACACTGAAGG RK175 ACTATCGTTAGCTCTTCTATGNNSNNSNNSNNSCCTGAGGTTACCTGCGTTGTTGTT RK176 ACTATCGTTAGCTCTTCTCATCAGTGTATCTTTCGGCTTTGGCGGAAAAAGGAA RK177 ACTATCGTTAGCTCTTCTTTANNSNNSNNSCATCAGGACTGGCTGAATGGAAAA RK178 ACTATCGTTAGCTCTTCTTAAGACTGATACCACGCGATAGGTGGAATTATATTG RK179 ACTATCGTTAGCTCTTCTCCGNNSNNSNNSNNSGTTGAATGGGAGTCCAATGGC RK180 ACTATCGTTAGCTCTTCTCGGGTAGAATCCCTTAACAAGGCAAGTCAATGA RK181 ACTATCGTTAGCTCTTCTATTNNSNNSNNSNNSGAGTCCAATGGCCAACCAGAGAAC RK182 ACTATCGTTAGCTCTTCTAATGTCTGACGGGTAGAATCCCTTAACAAGGCAAGT RK183 ACTATCGTTAGCTCTTCTGCTNNSNNSNNSNNSTATACGCAGAAGAGTCTTAGTTTG RK184 ACTATCGTTAGCTCTTCTAGCCTCATGCATTACGGAGCATGAGAACACGTTCCC

Стратегия 2: мутагенез по Кункелю и sRCA

Мутагенез по Кункелю выполняли с помощью sRCA в соответствии со ссылкой 9. Небольшую культуру клеток CJ236 инфицировали фагами, несущими плазмиду гена Fc. Инфицированные клетки выращивали в среде 2xYT, содержащей уридин (6 мкг/мл) и антибиотик карбенициллин (100 мкг/мл). Фаги получали после суперинфекции хелперным фагом VCS M13 (Agilent Technologies, США) и очищали путем преципитации ПЭГ6000 (4%) и NaCl (500 мМ). Одноцепочечную уридилированную ДНК (ss (U) ДНК) экстрагировали из очищенных фагов с использованием набора для очистки M13 от E.Z.N.A.® Мини-набор ДНК M13 (OMEGA bio-tek, США) в соответствии с инструкциями производителя.

Эту ss (U) ДНК использовали в качестве матрицы в мутагенезе по Кункелю, и для создания библиотеки использовали различные праймеры со случайными мутациями. Праймеры, нацеленные на разные области Fc (таблица 6), гибридизовали отдельно с матрицей ss (U) ДНК и удлиняли методом мутагенеза по Кункелю. Продукт обрабатывали UDG и селективно амплифицировали с помощью RCA (9). Продукт RCA расщепляли Hind III, зацикливали с использованием ДНК-лигазы Т4 и трансформировали в клетки SS320. Фаги (вторичная библиотека) получали отдельно для каждого праймера для мутагенеза путем суперинфекции хелперным фагом, как описано ниже.

Таблица 6: Список праймеров, используемых в мутагенезе по Кункелю RK114 GGTAACCTCAGGGGTGCGTGASNNSNNSNNSNNATCTTTCGGCTTTGGCGGAAA RK115 AACAACGCAGGTAACCTCAGGSNNSNNSNNSNNCATCAGTGTATCTTTCGGCTT RK116 GACATCAACAACAACGCAGGTSNNSNNSNNSNNGCGTGAAATCATCAGTGTATC RK117 TCCATTCAGCCAGTCCTGATGSNNSNNSNNTAAGACTGATACCACGCGATA RK118 CTCTTTTCCATTCAGCCAGTCSNNSNNSNNGACAGTTAAGACTGATACCAC RK119 CTCTTTTCCATTCAGCCAGTCSNNSNNSNNSNNSNNTAAGACTGATACCACGCGATA RK120 ATTGGACTCCCATTCAACCGCSNNSNNSNNCGGGTAGAATCCCTTAACAAG RK121 CTCTGGTTGGCCATTGGACTCSNNSNNSNNCGCAATGTCTGACGGGTAGAA RK122 ATAGTGATTATGCAAAGCCTCSNNSNNSNNGGAGCATGAGAACACGTTCCC RK123 ACTAAGACTCTTCTGCGTATASNNSNNSNNSNNAGCCTCATGCATTACGGAGCA RK124 CGACAAACTAAGACTCTTCTGSNNSNNSNNSNNATGCAAAGCCTCATGCATTAC

Пример 2: Получение фага с мутантным Fc из библиотеки ПЦР и по Кункелю и его очистка

В колбы, содержащие среду 2xYT с карбенициллином или ампициллином (100 мкл/мл), инокулировали клетки из глицеринового стока вышеописанной библиотеки в исходной концентрации 0,06 OD600. Культуры выращивали при 37°С при встряхивании со скоростью 250 об/мин до достижения OD600 до ~0,4-0,6. Вспомогательные фаги, VCSM13 (Agilent, кат. №200251) или M13KO7 (GE Healthcare, кат. №27152401), затем добавляли к культуре при множественности заражения (MOI) 20 и инкубировали сначала без встряхивания при 37°C в течение 40 минут, а затем еще 40 минут инкубации при 37°C со встряхиванием. Затем в среду добавляли канамицин и культуру выращивали в течение ночи при 26°C при 150 об/мин. Ночную культуру фага центрифугировали при 4000 g и отбрасывали клеточный осадок. К супернатанту добавляли раствор ПЭГ (20%)/NaCl (2,5 М) в соотношении 1:5 для осаждения фагов. Ресуспендированный раствор инкубировали на льду в течение 20 минут с последующим центрифугированием при 14000g в течение 15 минут при 4°C. Супернатант удаляли, а осадок ресуспендировали в 1 мл стерильного PBS с 0,01% азида натрия. Фаги хранили при 4°С до дальнейшего использования.

Пример 3: Биопэннинг высокоаффинных вариантов Fc, экспрессирующих фаги

Библиотеку мутантов Fc (1×10¹² БОЕ), полученную в примере 2, подвергали скринингу на наличие высокоаффинных связывающих агентов Fc с рецептором FcRn. Первый раунд пэннинга против антигена FcRn/FcGRT (Sinobiology, кат. No, CT071-H27H) при pH 6 проводили с использованием иммунопробирок с иммобилизованным антигеном (Quidel, США), приготовленных путем инкубации их с 5 мкг/мл раствора белка FcRn в карбонатном буфере (0,1 М, рН 9,6) в течение ночи при 4°С. Иммунопробирки промывали 3 раза PBS, а затем инкубировали с фагами в PBS в течение 2 ч при 25°С при постоянном вращении. Пробирки промывали десять раз 4 мл PBS с tween 20 (0,1%), а затем 10 раз PBS. Связанные фаги элюировали с использованием глицин-HCl pH 2,1 (0,1 М). Элюированные фаги восстанавливали путем инфицирования клеток E. coli TG1, высевали и получали фаги, как описано в примере 3.

Второй и третий раунды пэннинга проводили на покрытых антигеном FcRn иммунопробирках таким образом, что выходные фаги из первого раунда пэннинга (1×10¹¹ КОЕ) и второго (1×10¹⁰ КОЕ) раунда пэннинга использовали в качестве входных фагов для второго и третьего раундов пэннинга, соответственно. Фаги после третьего раунда пэннинга инфицировали в клетках TG1, как упоминалось ранее, и выделяли фагмидную ДНК для клонирования варианта Fc в подходящем экспрессирующем векторе.

Пример 4: Скрининг отдельных мутантных клонов Fc в качестве растворимых белков Fc

Клонирование в экспрессирующий вектор и продуцирование белка

Гены вариантов Fc из обогащенной библиотеки, полученные после 3 циклов пэннинга, клонировали в экспрессирующий вектор pOPE101 (устойчивый к карбенициллину) (Progen, Германия) или его модифицированную версию pOPE102 (устойчивый к канамицину), так что отдельные мутантные клоны Fc могли быть получены как продукты слияния с меткой HIS. Как векторную ДНК (pOPE101 или pOPE102), так и фагмидную ДНК расщепляли ферментами рестрикции (EcoRI и BamHI) для выделения генов вектора и варианта Fc, соответственно. Вектор, расщепленный рестриктазами, и ген Fc лигировали и трансформировали в электрокомпетентные клетки TG1. Трансформированные клетки высевали на чашки с агаром 2xYT, содержащим антибиотик карбенициллин. Отдельные клоны собирали с чашек с агаром 2xYT и культивировали в пробирке на 15 мл с 5 мл среды 2xYT, содержащей карбенициллин или ампициллин (100 мкл/мл), в течение ночи при 32°C при 200 об/мин. На следующий день культуры пересевали на свежую среду 2xYT, содержащую карбенициллин (100 мкг/мл) и глюкозу (0,1%) в объемном соотношении 1:200. Культуры выращивали до тех пор, пока OD600 не достигала ~0,6-0,8. После этого к культуре добавляли 1 мМ изопропил-β-D-1-тиогалактопиранозида (IPTG) и выращивали в течение ночи при 30°C при 200 об/мин. Ночную культуру центрифугировали при 10800g в течение 15 минут и удаляли супернатант. Осадок клеток ресуспендировали в 1/20 объема исходной культуры в 1x буфере PBS pH-7,4, содержащем 2 мг/мл лизоцима, 0,1% тритона X и 1 ЕД/100 мл бензоназы, и инкубировали при 37°C в течение 1 часа. Ресуспендированный осадок центрифугировали при 10800g в течение 15 минут и собирали супернатант в виде клеточного лизата, содержащего растворимые His-меченые варианты Fc. Эту фракцию клеточного лизата использовали в иммунологических анализах для изучения связывания FcRn после количественного определения растворимого Fc в периплазматической фракции.

Количественное определение растворимого Fc в периплазматической фракции

Клоны культивировали индивидуально для получения растворимых вариантов Fc, как описано выше. Общий Fc в лизате клеток или периплазматической фракции количественно определяли путем иммобилизации растворимого Fc на планшетах maxisorp, предварительно покрытых мышиным антителом против IgG человека (Sigma, кат. № I6760). Покрытие проводили в течение ночи мышиным антителом против IgG человека в концентрации 2,5 мкг/мл (100 мкл на лунку) в буфере для покрытия (0,1 М NaHCO₃, pH 9,6). После двукратного промывания планшета добавляли 100 мкл клеточного лизата (1/20 об./об. в 1x PBS) и инкубировали в течение 1 ч при 25°C. Известные концентрации серийно разведенных Fc IgG₁ дикого типа использовали в качестве стандартов для расчета количества белка Fc в лизате клеток. Планшет промывали 3 раза PBST (0,1% Tween 20 в 1x PBS). 100 мкл (1:10000) конъюгированного с пероксидазой хрена козьего F(ab)'2-фрагмента против человеческого Fc IgG (Invitrogen, кат. № A24476) добавляли в каждую лунку планшета и инкубировали в течение 1 часа. Затем планшет 5 раз промывали PBST с последующим добавлением субстрата дигидрохлорида о-фенилендиамина (OPD) (100 мкл на лунку) в течение 15 минут при 37°C. Реакцию останавливали с помощью 1 Н H₂SO₄ (100 мкл на лунку) и измеряли оптическую плотность (OD) при 450 нм с использованием TECAN INFINITE® M1000pro. Затем рассчитывали концентрацию Fc в лизате клеток с использованием эталонных стандартов.

Качественный анализ вариантов Fc

Антиген FcRn наносили на полистирольный планшет (100 нг/100 мкл/лунка) в течение ночи при 4°C в буфере для покрытия (0,1 М NaHCO₃, pH 9,6). После двукратного промывания планшета в каждую лунку добавляли 100 нг варианта Fc, разведенного в 100 мкл PBS, pH 6, и инкубировали в течение 1 ч при 25°C. Планшеты промывали 4 раза PBST (0,1% Tween 20 в 1x PBS, pH 6,0) с последующим добавлением 100 мкл (1:10000) HRP-конъюгированного козьего фрагмента F(ab)'2 против человеческого Fc IgG, (Invitrogen, кат. № A24476) и инкубировали в течение 1 ч при 25°C. Затем планшет 5 раз промывали PBST с последующим добавлением субстрата о-фенилендиамин дигидрохлорида (OPD) (100 мкл/лунку) в течение 15 минут при 37°C. Реакцию останавливали с помощью 1N H₂SO₄ (100 мкл на лунку) и измеряли оптическую плотность при 450 нм с помощью TECAN INFINITE® M1000pro. Отдельные клоны с относительно высоким сигналом OD по сравнению с Fc дикого типа включали в окончательный список для дальнейшей характеристики.

Пример 5: Определение кинетических констант скорости связывания вариантов Fc с рекомбинантным неонатальным рецептором Fc человека (rhFcRn)

Кинетические константы для связывания вариантов Fc с рекомбинантным неонатальным рецептором Fc человека (rhFcRn) определяли измерением на основе поверхностного плазмонного резонанса с использованием ProteOnTM XPR36 (Bio-Rad). Рецептор rhFcRn (Sino Biologics) иммобилизовали на чипе GLC в соответствии с инструкциями производителя. 10 мМ фосфатно-солевой буфер (PBS) (10 мМ фосфатный буфер, pH 6, 150 мМ NaCl, с 0,005% Tween 20) использовали в качестве рабочего буфера для проведения кинетических измерений. Для измерения константы скорости ассоциации (K_a) и константы скорости диссоциации (K_d) готовили пять разведений вариантов Fc в вышеупомянутом рабочем буфере и вводили при скорости потока 100 мкл/мин со временем ассоциации 180 с и временем диссоциации. 600 с. Реакции проводили в PBS (рН 6, 0,005% ПАВ Р20) при 25°С. После каждого анализа поверхность чипа регенерировали с помощью двух импульсов PBS (0,005% ПАВ P20), pH 7,4, а затем одного импульса глицинового буфера, pH 1,5. Данные в виде сенсограмм анализировали с использованием программ подбора данных в системе ProteOnTM. Кинетические константы связывания rhFcRn с различными вариантами Fc показаны в таблице 7.

Таблица 7: Кинетические константы для выбранных связывающих агентов FcRn SEQ ID No. Код образца K_a K_d K_D 3 A4 1,12E+06 1,98E-02 1,08E-08 5 D9-6 3,42E+05 2,93E-03 8,60E-09 6 H11_4-2 1,06E+06 1,07E-02 1,02E-08 10 B9-10 5,26E+06 1,56E-02 2,98E-09 19 A9-10 4,21E+06 1,17E-02 2,79E-09 20 F3-9 7,27E+06 2,64E-02 3,63E-09 22 H11+A4 7,51E+06 2,16E-03 2,88E-10

Пример 6: Определение кинетических констант скорости связывания вариантов Fc с рекомбинантным человеческим неонатальным рецептором Fc (rhFcRn) при различных условиях pH

В этом эксперименте константы аффинности для связывания вариантов Fc с рекомбинантным неонатальным рецептором Fc человека (rhFcRn) определяли измерением на основе поверхностного плазмонного резонанса с использованием ProteOnTM XPR36 (Bio-Rad) в двух различных условиях. 10 мМ фосфатно-солевой буфер (PBS) (10 мМ фосфатный буфер, 150 мМ NaCl, с 0,005% Tween 20) использовали в качестве рабочего буфера для проведения кинетических измерений. Для измерения константы аффинности готовили пять разведений вариантов Fc и вводили их со скоростью потока 100 мкл/мин со временем ассоциации 180 с и временем диссоциации 600 с. Все реакции проводили при 25°С. Образцы анализировали на связывание FcRn в различных условиях pH, чтобы проверить влияние pH на связывание FcRn и диссоциацию молекулы от FcRn. Были измерены константы аффинности для варианта Fc, имеющего последовательность SEQ ID NO: 22 (H11+A4), для rhFcRn. Буфером для фазы взаимодействия при ассоциации является буфер для разбавления образца, а буфером для фазы взаимодействия при диссоциации является рабочий буфер. В условиях 1 буфером для фазы ассоциации был PBST pH 6, а буфером для фазы диссоциации был PBST pH 7,4. В условиях 2 буфером для фазы ассоциации был PBST pH 7,4, тогда как буфером для фазы диссоциации был PBST pH 6 варианты Fc, используемые для проведения этого эксперимента, были получены в клеточной линии CHO. Константы аффинности связывания rhFcRn с вариантом Fc при двух различных условиях pH показаны в таблице 8.

Таблица 8: Константа аффинности связывающего агента для FcRn при двух различных условиях pH SEQ ID
No. Код образца Условие K_D 22 H11+A4 Условие 1
(Ассоциация в PBST pH 6, Диссоциация в PBST pH 7,4) 4,98E-09 22 H11+A4 Условие 2
(Ассоциация в PBST pH 7.4, Диссоциация в PBST pH 6.0) 8,44E-08

Как видно из таблицы 8, вариант Fc по настоящему изобретению может блокировать FcRn с более высокой аффинностью при рН 6 по сравнению с рН 7,4. Таким образом, вариант Fc по настоящему изобретению сохраняет зависимость от рН (более высокая аффинность при рН 6, чем при почти нейтральном рН), характерную для взаимодействий FcRn. Следовательно, вариант Fc, полученный в соответствии с настоящим изобретением, может снижать уровни общего IgG в сыворотке крови.

Пример 7: Определение кинетических констант скорости связывания вариантов Fc с рекомбинантным неонатальным рецептором Fc (rFcRn) разных видов

В этом эксперименте связывание варианта Fc по настоящему изобретению с FcRn различных видов определяли измерением на основе поверхностного плазмонного резонанса с использованием ProteOnTM XPR36 (Bio-Rad). Для проверки кинетических констант скорости проводили эксперимент с использованием рекомбинантного FcRn мыши, обезьяны и человека с вариантами Fc, имеющими последовательность SEQ ID NO: 22 (H11+A4). Вариант Fc, использованный для проведения этого эксперимента, получали с использованием клеток CHO в качестве системы экспрессии. FcRn (разных видов) иммобилизовали на поверхности сенсорного чипа GLC с использованием стандартной химии связывания с амином и, по существу, в соответствии с инструкциями производителей. 10 мМ фосфатно-солевой буфер (PBS) (10 мМ фосфатный буфер, pH 6, 150 мМ NaCl, 0,005% Tween 20) использовали в качестве рабочего буфера для проведения кинетических измерений. Для измерения константы скорости ассоциации (k_assoc) и константы скорости диссоциации (k_dissoc) готовили пять разведений мутеинов Fc в вышеупомянутом рабочем буфере и вводили при скорости потока 100 мкл/мин со временем ассоциации 180 с и временем диссоциации 600 с. Все реакции проводили при 25°С. После каждого запуска образца поверхность чипа регенерировали с помощью PBS, pH 7,4. Данные в виде сенсограмм анализировали с использованием программ подбора данных, доступных в системе ProteOnTM.

Кинетические константы связывания FcRn (разных видов) с вариантом Fc показаны в таблице 9.

Таблица 9: Кинетическая константа связывающего агента для FcRn для FcRn разных видов Тип FcRn K_a K_d K_D FcRn человека 4,10E+06 3,24E-03 7,91E-10 FcRn мыши 1,18E+06 7,24E-04 6,15E-10 FcRn обезьяны 4,42E+06 3,54E-03 8,01E-10

Как видно из таблицы 9, вариант Fc по настоящему изобретению может блокировать не только FcRn человека, но также FcRn мыши, а также FcRn обезьяны in vitro. Благоприятные характеристики перекрестной реактивности с обезьяньим FcRn означают, что вариант Fc по настоящему изобретению может быть протестирован на приматах, отличных от человека, и полученные данные могут быть очень полезными для прогнозирования их фармакокинетики, фармакодинамики и токсичности варианта Fc по настоящему изобретению у человека.

Пример 8: Определение кинетических констант скорости связывания вариантов Fc с Fc-гамма-рецепторами

В этом эксперименте кинетические константы для связывания варианта Fc с рекомбинантными Fc-гамма-рецепторами определяли измерением на основе поверхностного плазмонного резонанса с использованием ProteOnTM XPR36 (Bio-Rad). Для этого эксперимента рецепторы FcγRIIIa (Phe) и FcγRIIIa (Val) Fcγ анализировали на связывание с вариантом Fc по настоящему изобретению, имеющим последовательность SEQ ID NO: 22 (H11+A4). Все рекомбинантные Fc-рецепторы человека были непосредственно иммобилизованы на поверхности сенсорного чипа GLC с использованием стандартной химии связывания с амином и, по существу, в соответствии с инструкциями производителей. 10 мМ фосфатно-солевой буфер (PBS) (10 мМ фосфатный буфер, pH 7,4, 150 мМ NaCl, с 0,005% Tween 20) использовали в качестве рабочего буфера для проведения кинетических измерений для всех рецепторов Fc. Для измерения константы скорости ассоциации (k_assoc) и константы скорости диссоциации (k_dissoc) готовили пять разведений вариантов Fc в вышеупомянутом рабочем буфере и вводили при скорости потока 50 мкл/мин. Время ассоциации и время диссоциации при каждом взаимодействии указано в таблице ниже. Все реакции проводили при 25°С. Данные в виде сенсограмм анализировали с использованием программ подбора данных, доступных в системе ProteOnTM.

Таблица 10: Детали эксперимента для рецепторов Fc, связывающих варианты Fc Рецептор Время ассоциации (с) Время диссоциации (с) FcγRIIIa (Phe) 240 600 FcγRIIIa (Val) 240 600

Вариант Fc, использованный для проведения этого эксперимента, получали в клеточной линии СНО. Контрольную молекулу, представляющую собой контрольный IgG1 человека (без замен по настоящему изобретению), сохраняли для определения уровня аффинности варианта Fc по настоящему изобретению по отношению к Fc-гамма-рецепторам.

Таблица 11: Кинетическая константа варианта Fc по отношению к Fc-гамма-рецепторам Тип Fc гамма рецептора Код образца K_a K_d K_D FcγRIIIa (Phe) H11+A4 3,15E+05 7,62E-02 2,41E-07 IgG₁ контроль 1,27E+05 2,80E-01 2,20E-06 FcγRIIIa (Val) H11+A4 1,62E+05 3,33E-02 2,05E-07 IgG₁ контроль 4,79E+04 6,13E-02 1,28E-06

Как видно из таблицы 11, вариант Fc по настоящему изобретению может блокировать FcγRIIIa (включая аллотипы V158 и F158) с высокой аффинностью по сравнению с молекулой, представляющей контроль IgG1. Эта проиллюстрированная активность варианта Fc по настоящему изобретению по блокированию Fc-гамма-рецепторов показывает, что вариант Fc по настоящему изобретению может ингибировать опосредованную иммунным комплексом активацию FcγR.

Пример 9: Конструирование мономера и мультимера (димера) DGV-H11A4 варианта Fc, имеющего SEQ ID NO: 22

Химически синтезированный ген варианта мономера Fc, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 (H11+A4; он также может обозначаться как H11A4.), и димера Fc, имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 (H11+A4; его можно обозначить как H11A4.), в котором две цепи мономера варианта Fc были связаны глицин-сериновым линкером (SEQ ID NO: A-GGGSGGGSGGGSGGGSSGGGSS), а остаток цистеина в положениях EU 226 и 229 второй цепи заменен на серин для предотвращение самодимеризации, полученные в векторе pMK, получали от Geneart, Германия. Мономерные и димерные гены вариантов Fc выделяли из конструкций pMK Geneart путем рестрикционного расщепления HindIII и EcoRI. Ген H11A4 мономера варианта Fc, расщепленного HindIII и EcoRI, размером ~0,7 т.п.н. и димера варианта Fc размером ~1,5 т.п.н. лигировали по отдельности в вектор pXC-17.4, расщепленный HindIII и EcoRI (Lonza), и вектор pXC-18.4 (Lonza). Продукты лигирования трансформировали в E. coli Top10F', и трансформанты оценивали на основе устойчивости к ампициллину. Клоны анализировали рестрикционным расщеплением HindIII и EcoRI. Положительный клон из каждого мономера и димера pXC-17.4 H11A4 и мономера и димера pXC-18.4 H11A4 гидролизовали SalI и NotI. Гидролизованные продукты разделяли на 1%-агарозном геле. Конечный мономер DGV H11A4, несущий две сборки экспрессии, получали лигированием фрагмента ~6,9 т.п.н. из мономера pXCH11A4 и фрагмента ~2,7 т.п.н. из мономера pXC-18.4 H11A4. Аналогичным образом, конечный димер DGV H11A4, несущий две сборки экспрессии, был получен лигированием фрагмента ~7,7 т.п.о. из димера pXCH11A4 и фрагмента ~3,5 т.п.н. из димера pXC-18.4 H11A4. Продукты лигирования трансформировали в E. coli Top 10F', и трансформанты оценивали на основе устойчивости к ампициллину. Окончательные мономерные и димерные векторы DGV-H11A4 подтверждали характеристикой рестрикционного расщепления и секвенированием по Сэнгеру. Вектор линеаризовали с помощью PvuI для трансфекции в клетки CHO-GS (Lonza). Карта вектора, используемого для получения мономера Fc и димера Fc, представлена здесь как Фигура 2.

Пример 10: Конструирование полноразмерного антитела DGV-H11A4 с вариантом Fc, имеющим SEQ ID NO: 22

Вариант Fc H11A4 получали в виде полноразмерной молекулы моноклонального антитела путем присоединения Fc-области с неродственным (без перекрестной реактивности с человеком/мышью/приматом, отличным от человека) вариабельным доменом тяжелой цепи в комбинации с неродственной (без перекрестной реактивности с человеком/мышью/приматом, отличным от человека) легкой цепью.

Область Fc варианта H11A4 амплифицировали для вставки домена CH1 и сайта рестрикции ApaI на 5'-конце и сайта рестрикции EcoRI на 3'-конце. Эту вставку размером ~1 т.п.н. гидролизовали с помощью ApaI и EcoRI для облегчения клонирования в рамке с вариабельной областью тяжелой цепи. Гидролизованная с помощью MluI и ApaI вариабельная область тяжелой цепи, ген размером ~0,5 т.п.н. и гидролизованный с помощью ApaI-EcoRI ПЦР-фрагмент H11A4 лигировали с гидролизованным с помощью MluI и EcoRI вектором DGV, содержащим ген легкой цепи. Продукт лигирования трансформировали в клетки Top10F' E.coli, и трансформанты оценивали на основе устойчивости к ампициллину. Окончательный вектор mAb DGV-H11A4 подтверждали характеристикой рестрикционного расщепления и секвенированием по Сэнгеру. Вектор линеаризовали с помощью PvuI для трансфекции в клетки CHO-GS (Lonza). Карта вектора, используемого для получения полноразмерного антитела, содержащего мономер Fc, представлена здесь на Фигуре 3.

Пример 11: Генерация клеточных линий, экспрессирующих Fc-конструкции

В этом примере описано получение стабильно трансфецированных клеточных линий, экспрессирующих варианты Fc. Все векторные конструкции, как описано в примерах 9 и 10, использовали для трансфекции. Плазмиды перед трансфекцией линеаризовали рестрикционным ферментом PvuI. Яичник китайского хомяка (СНО), который является одним из подходящих хозяев для экспрессии рекомбинантных белков, использовали для получения клеточной линии. Клетки CHO высевали примерно за 24 часа до трансфекции при плотности 0,5 млн/мл, чтобы иметь клетки в экспоненциальной фазе. Трансфекцию проводили с использованием системы Neon Transfection (Invitrogen) методом электропорации в соответствии с инструкциями производителя. После трансфекции клетки высевали в 24-луночные планшеты для культивирования клеток, содержащие 1 мл предварительно нагретой бессывороточной среды ProCHO5 (Lonza, Швейцария), содержащей селективное давление, и инкубировали во влажном инкубаторе при 37°C в присутствии 5% CO₂. Количество клеток во всех трансфицированных пулах регулярно отслеживали, и проводили регулярный обмен средами. Как только клетки извлекали после трансфекции, их дополнительно наращивали в 6-луночных культуральных планшетах, Т-колбах и пробирках для культивирования (TPP).

Культивирование с подпиткой проводили для трансфецированных пулов всех кандидатов вариантов Fc в пробирках для культивирования (TPP) для продуцирования рекомбинантного белка. Клетки высевали при плотности 0,3×10⁶ клеток/мл в среду для продуцирования ActiPro от Hyclone, GE. Пробирки Culti инкубировали во влажном шейкере Kuhner при температуре 37°C, уровне СО₂ 5% и скорости встряхивания 230 об/мин. Фиксированный ежедневный режим подпитки соблюдался во время культивирования для всех пулов с использованием подпитки определенного химического состава от Hyclone, GE. После 72 часов культивирования начинали подпитку, которую продолжали до тех пор, пока партия не была собрана.

После сбора супернатанты культуры собирали для очистки белка с помощью аффинной хроматографии с протеином А. Эти очищенные белки-кандидаты дополнительно тестировали для различных анализов in vitro, как описано в приведенных выше примерах. Было замечено, что вариант Fc (SEQ ID NO: 22) в мультимерной форме и вариант Fc в форме полноразмерного антитела имеют технический эффект, сходный с мономером Fc. Таким образом, вариант Fc по настоящему изобретению может достигать одинакового технического эффекта во всех сконструированных формах (мономер, мультимер и полноразмерное антитело).

Пример 12: Эффект варианта Fc в отношении общего уровня IgG в сыворотке у мышей C57BL/6 дикого типа

В настоящем исследовании димер Fc, полученный в соответствии с примером 9, сравнивали с имеющимся в продаже IVIg для определения эффекта варианта Fc по настоящему изобретению в отношении общего уровня IgG в сыворотке крови. Мыши C57BL/6 дикого типа рандомизировали в зависимости от их массы тела. В нулевой момент времени (перед введением дозы) выполняли забор крови. В течение 1 часа 50 мг/кг димера Fc и 1 г/кг IVIg вводили внутривенно соответствующей группе исследуемых животных (6 мышей в группе). Проводили забор крови в моменты времени - 5 ч, 24 ч (день 1), 48 ч (день 2), 72 ч (день 3), 144 ч (день 6), 216 ч (день 9), 288 ч (день 9) и 312 ч (день 13). Уровни эндогенного IgG определяли с помощью ИФА из собранных образцов в указанные моменты времени. Результаты в графическом представлении показаны на Фигуре 4. И IVg, и димер Fc показали снижение уровней эндогенного мышиного IgG по сравнению с контролем, при этом димер Fc показал более высокий клиренс IgG по сравнению с IVIg до 6-го дня. Наименьшее снижение % IgG на ~47% наблюдалось с димером Fc по сравнению с ~66% с IVIg по отношению к IgG до введения дозы. Уровни альбумина также определяли в указанные моменты времени. В целом, различий во всех временных точках и группах не наблюдалось (Фигура 5). Димер Fc, полученный согласно настоящему изобретению, не влиял на уровни альбумина в сыворотке. Очевидно, что вариант Fc, полученный согласно настоящему изобретению, не влияет на сайт связывания альбумина на FcRn и позволяет FcRn поддерживать уровень альбумина в сыворотке. Подобный эксперимент был проведен в соответствии с тем же процессом, что и описанный в данном примере 12, для полноразмерного антитела, содержащего вариант Fc по настоящему изобретению, а также мономерную форму варианта Fc по настоящему изобретению, имеющую SEQ ID NO: 22.

Пример 13: Эффект варианта Fc в отношении зависимой от Fc-гамма-рецепторов активности ADCC

Клетки SKBR3 окрашивали красителем Calcein-AM, высевали с трастузумабом при концентрации EC₅₀ и EC₇₅ 10,39 нг/мл и 31,17 нг/мл, соответственно, и инкубировали в течение 30 минут при 37°C и 5% CO₂. Чтобы определить, может ли димер Fc, полученный в соответствии с примером 9, блокировать ADCC, в лунки, содержащие клетки SKBR3, добавляли серийно разбавленный димер Fc, начиная со 100 мкг/мл, и РВМС человека в соотношении клеток-мишеней и эффекторных клеток 1:30, и инкубировали в течение 4 часов при 37°C и 5% CO₂. После инкубации планшеты при 2000 об/мин центрифугировали в течение 5 минут при 25°C, собирали 100 мкл супернатанта и переносили его в 96-луночный планшет с черным прозрачным дном. Показания снимали в планшет-ридере при возбуждении 494 нм и испускании при 515 нм с отсечкой, установленной на 515 нм. Результаты показаны на Фигуре 6. Как видно на Фигуре 6, димер Fc по настоящему изобретению может снижать активность ADCC, опосредованную трастузумабом, подтверждая, что благодаря более сильному связыванию с Fc-гамма-рецепторами он может предотвращать связывание трастузумаба с NK-клетками, присутствующими в РВМС.

Пример 14: Эффект варианта Fc в отношении животной модели хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP)

В настоящем исследовании терапевтическую активность H11+A4 (SEQ ID NO: 22) тестировали на мышиной модели острой иммунной тромбоцитопении. В частности, мышей C57BL/6 рандомизировали в зависимости от их массы тела и впоследствии обрабатывали двумя разными дозами H11+A4 (т.е. 0,5 мг/20 г мышей и 1 мг/20 г мышей) или фосфатно-солевым буфером посредством внутривенной инъекции (7 животных/на группу). Через час мышам вводили антитромбоцитарное антитело MWReg30 (5 мкг/20 г мышей) или фосфатно-солевой буфер внутривенно. Через 24 часа мышам снова вводили MWReg30 (5 мкг/20 г мышей) или фосфатно-солевой буфер внутрибрюшинно. Забор образцов крови проводили для определения количества тромбоцитов через 72 часа после 1-й инъекции MWReg30. Количество тромбоцитов определяли с помощью гематологического анализатора из собранных образцов и наносили на график. Результат представлен на Фигуре 7. Как видно из Фигуры 7, предварительная обработка H11+A4 снижает MWReg30 (антитромбоцитарное антитело), вызывая тромбоцитопению при обоих уровнях дозы дозозависимым образом, и молекула обладает значительным потенциалом для улучшения тромбоцитопенического состояния.

Ссылки, включенные в текущую патентную заявку

1. Leona E. Ling1, Jan L. Hillson, M281, an Anti-FcRn Antibody: Pharmacodynamics, Pharmacokinetics, and Safety Across the Full Range of IgG Reduction in a First-in-Human Study, Clinical Pharmacology & Therapeutics, Volume 105 Number 4, April 2019

2. Peter Kiessling et al., The FcRn inhibitor rozanolixizumab reduces human serum IgG concentration: A randomized phase 1 study, Sci. Transl. Med. 9, eaan1208, November 2017

3. T. Sockolosky, F.C. Szoka, The neonatal Fc receptor, FcRn, as a target for drug delivery and therapy, Adv. Drug Deliv. Rev., 91, 109-124, 2015

4. Deisenhofer, Crystallographic refinement and atomic models of a human Fc fragment and its complex with fragment B of protein A from Staphylococcus aureus at 2.9- and 2.8-.ANG. resolution, Biochemistry 20: 2361-2370, 1981

5. Edelman, G.M. et al., The covalent structure of an entire gammaG immunoglobulin molecule. Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85, 1969

6. Roux et al., Comparisons of the Ability of Human IgG3 Hinge Mutants, IgM, IgE, and IgA2, to Form Small Immune Complexes: A Role for Flexibility and Geometry, J. Immunol. 161: 4083, 1998

7. Jefferis et al., Interaction sites on human IgG-Fc for FcgR: current models, Immunol Lett.,82:57-65, 2002

8. Angal S, King DJ, Bodmer MW, Turner A, Lawson AD, Roberts G, Pedley B, Adair JR. A single amino acid substitution abolishes the heterogeneity of chimeric mouse/human (IgG4) antibody. Mol Immunol. 30(1): 105-8, 1993.

9. Huovinen T, Brockmann E-C, Akter S, Perez-Gamarra S, Yla¨-Pelto J, et al., Primer Extension Mutagenesis Powered by Selective Rolling Circle Amplification., Volume 7 , Issue 2,e31817, 2012.

Включение с помощью ссылки

Полное описание каждого из патентных документов и научных статей, упомянутых в настоящем документе, включено в качестве ссылки для всех целей.

Эквиваленты

Изобретение может быть воплощено в других конкретных формах, не выходя за рамки его объема или существенных характеристик. Таким образом, вышеприведенные варианты осуществления следует рассматривать во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничивающие изобретение, описанное в настоящем документе. Объем изобретения, таким образом, определяется с помощью формулы изобретения, а не с помощью вышеуказанного описания, и подразумевается, что все изменения, которые подпадают под значение и диапазон эквивалентности пунктов формулы изобретения, охвачены настоящим изобретением.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Zydus Lifesciences Limited

<120> Вариант Fc и его получение

<130> CHL-PCT0827

<140> PCT/IB2021/054423

<141> 2021-05-21

<150> 202021021451

<151> 2020-05-21

<160> 355

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 1

<400> 1

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln His Leu

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 2

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 2

<400> 2

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Arg Ala Val

20 25 30

Ser Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 3

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 3

<400> 3

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 4

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 4

<400> 4

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Arg Asp Leu Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 5

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 5

<400> 5

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Ile Gln

145 150 155 160

Gln Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 6

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 6

<400> 6

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 7

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 7

<400> 7

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 8

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 8

<400> 8

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 9

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 9

<400> 9

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Thr His Gln Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 10

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 10

<400> 10

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 11

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 11

<400> 11

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 12

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 12

<400> 12

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 13

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 13

<400> 13

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Cys Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 14

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 14

<400> 14

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Trp Phe Asp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 15

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 15

<400> 15

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Phe Ser Gly His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 16

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 16

<400> 16

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 17

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 17

<400> 17

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 18

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 18

<400> 18

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ala Ser Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 19

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 19

<400> 19

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 20

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 20

<400> 20

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Met Pro Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 21

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 21

<400> 21

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ala Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 22

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 22

<400> 22

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 23

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 23

<400> 23

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 24

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 24

<400> 24

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 25

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 25

<400> 25

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln His Leu

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Thr His Gln Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 26

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 26

<400> 26

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Arg Asp Leu Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Cys Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 27

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 27

<400> 27

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Ile Gln

145 150 155 160

Gln Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 28

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 28

<400> 28

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Tyr Asp Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 29

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 29

<400> 29

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Tyr Asp Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 30

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 30

<400> 30

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp His Glu Gln

20 25 30

Gln Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 31

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 31

<400> 31

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Gln Tyr

20 25 30

Arg Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 32

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 32

<400> 32

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Arg His

20 25 30

Thr Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 33

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 33

<400> 33

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Tyr Gln

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 34

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 34

<400> 34

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Lys Cys Gln

20 25 30

Asn Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 35

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 35

<400> 35

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Val Phe

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 36

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 36

<400> 36

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Gln Gln Tyr Arg Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 37

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 37

<400> 37

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Trp Gly Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 38

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 38

<400> 38

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Tyr His Gln Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 39

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 39

<400> 39

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Gln Thr Ser His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 40

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 40

<400> 40

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Thr Pro His Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 41

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 41

<400> 41

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Ser Gln Val Asn Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 42

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 42

<400> 42

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Met Pro Ile Pro Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 43

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 43

<400> 43

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Gln Asn Asn Asn Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 44

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 44

<400> 44

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Tyr Arg Leu Pro Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 45

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 45

<400> 45

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Thr Asp Phe Asn Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 46

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 46

<400> 46

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Pro Met Gln His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 47

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 47

<400> 47

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Ser Gln Val Asn Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Gln Asn Asn Asn Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 48

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 48

<400> 48

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Gln Tyr

20 25 30

Arg Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Tyr Arg Leu Pro Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 49

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 49

<400> 49

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Trp Gly Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Thr Asp Phe Asn Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 50

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 50

<400> 50

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Ile Gln

145 150 155 160

Gln Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 51

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 51

<400> 51

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Arg Ala Val

20 25 30

Ser Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 52

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 52

<400> 52

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Tyr Asp Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 53

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 53

<400> 53

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Gln Thr Ser His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 54

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 54

<400> 54

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Gln Gln Tyr Arg Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 55

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 55

<400> 55

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp His Glu Gln

20 25 30

Gln Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 56

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 56

<400> 56

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Thr Pro His Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 57

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 57

<400> 57

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Arg His

20 25 30

Thr Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 58

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 58

<400> 58

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Tyr Gln

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 59

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 59

<400> 59

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Lys Cys Gln

20 25 30

Asn Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 60

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 60

<400> 60

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Tyr His Gln Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 61

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 61

<400> 61

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Val Phe

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 62

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 62

<400> 62

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Ile Gln

145 150 155 160

Gln Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 63

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 63

<400> 63

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Arg Ala Val

20 25 30

Ser Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 64

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 64

<400> 64

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Tyr Asp Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 65

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 65

<400> 65

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Gln Thr Ser His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 66

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 66

<400> 66

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Gln Gln Tyr Arg Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 67

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 67

<400> 67

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp His Glu Gln

20 25 30

Gln Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 68

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 68

<400> 68

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Thr Pro His Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 69

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 69

<400> 69

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Arg His

20 25 30

Thr Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 70

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 70

<400> 70

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Tyr Gln

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 71

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 71

<400> 71

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Lys Cys Gln

20 25 30

Asn Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 72

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 72

<400> 72

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Tyr His Gln Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 73

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 73

<400> 73

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Val Phe

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ser Thr Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 74

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 74

<400> 74

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Ile Gln

145 150 155 160

Gln Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 75

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 75

<400> 75

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Arg Ala Val

20 25 30

Ser Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 76

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 76

<400> 76

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Tyr Asp Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 77

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 77

<400> 77

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Gln Thr Ser His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 78

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 78

<400> 78

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Gln Gln Tyr Arg Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 79

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 79

<400> 79

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp His Glu Gln

20 25 30

Gln Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 80

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 80

<400> 80

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Thr Pro His Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 81

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 81

<400> 81

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Arg His

20 25 30

Thr Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 82

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 82

<400> 82

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Tyr Gln

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 83

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 83

<400> 83

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Lys Cys Gln

20 25 30

Asn Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 84

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 84

<400> 84

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Tyr His Gln Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 85

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 85

<400> 85

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Val Phe

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 86

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 86

<400> 86

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln His Leu

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Thr His Gln Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 87

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 87

<400> 87

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 88

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 88

<400> 88

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 89

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 89

<400> 89

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 90

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 90

<400> 90

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Arg Asp Leu Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Cys Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 91

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 91

<400> 91

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Trp Phe Asp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 92

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 92

<400> 92

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Phe Ser Gly His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 93

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 93

<400> 93

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Ile Gln

145 150 155 160

Gln Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 94

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 94

<400> 94

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Arg Ala Val

20 25 30

Ser Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 95

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 95

<400> 95

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 96

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 96

<400> 96

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Tyr His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 97

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 97

<400> 97

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ala Ser Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 98

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 98

<400> 98

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 99

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 99

<400> 99

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Met Pro Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 100

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 100

<400> 100

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Ala Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 101

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 101

<400> 101

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Gln Gln Tyr Arg Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 102

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 102

<400> 102

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp His Glu Gln

20 25 30

Gln Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 103

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 103

<400> 103

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Met Pro Ile Pro Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 104

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 104

<400> 104

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Pro Met Gln His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 105

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 105

<400> 105

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Gln Tyr

20 25 30

Arg Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Tyr Arg Leu Pro Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 106

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 106

<400> 106

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Trp Gly Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Thr Asp Phe Asn Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 107

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 107

<400> 107

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Arg His

20 25 30

Thr Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 108

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 108

<400> 108

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Tyr Gln

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 109

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 109

<400> 109

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Lys Cys Gln

20 25 30

Asn Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 110

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 110

<400> 110

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Tyr His Gln Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 111

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 111

<400> 111

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Val Phe

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Asn Pro Tyr His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 112

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 112

<400> 112

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln His Leu

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Ile Gln

145 150 155 160

Gln Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Thr His Gln Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 113

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 113

<400> 113

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln His Leu

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Gln Thr Ser His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Thr His Gln Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 114

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 114

<400> 114

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln His Leu

20 25 30

Pro Ser Arg Gln Gln Tyr Arg Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Thr His Gln Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 115

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 115

<400> 115

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln His Leu

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Thr Pro His Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Thr His Gln Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 116

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 116

<400> 116

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Gln His Leu

20 25 30

Pro His Gln Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Thr His Gln Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 117

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 117

<400> 117

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Ile Gln

145 150 155 160

Gln Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 118

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 118

<400> 118

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Arg Ala Val

20 25 30

Ser Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 119

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 119

<400> 119

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Tyr Asp Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 120

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 120

<400> 120

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Gln Thr Ser His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 121

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 121

<400> 121

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Gln Gln Tyr Arg Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 122

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 122

<400> 122

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp His Glu Gln

20 25 30

Gln Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 123

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 123

<400> 123

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Thr Pro His Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 124

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 124

<400> 124

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Arg His

20 25 30

Thr Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 125

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 125

<400> 125

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Tyr Gln

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 126

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 126

<400> 126

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Lys Cys Gln

20 25 30

Asn Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 127

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 127

<400> 127

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Tyr His Gln Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 128

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 128

<400> 128

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Val Phe

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Gln Trp His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 129

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 129

<400> 129

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Ile Gln

145 150 155 160

Gln Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 130

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 130

<400> 130

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Arg Ala Val

20 25 30

Ser Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 131

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 1311

<400> 131

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Tyr Asp Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 132

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная в

описании как SEQ ID NO: 132

<400> 132

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Gln Thr Ser His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 133

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 133

<400> 133

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Gln Gln Tyr Arg Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 134

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 134

<400> 134

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp His Glu Gln

20 25 30

Gln Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 135

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 135

<400> 135

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Thr Pro His Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 136

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 136

<400> 136

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Arg His

20 25 30

Thr Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 137

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 137

<400> 137

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Tyr Gln

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 138

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 138

<400> 138

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Lys Cys Gln

20 25 30

Asn Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 139

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 139

<400> 139

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Tyr His Gln Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 140

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 140

<400> 140

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Val Phe

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Pro Trp Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 141

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 141

<400> 141

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Ile Gln

145 150 155 160

Gln Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 142

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 142

<400> 142

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Arg Ala Val

20 25 30

Ser Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 143

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 143

<400> 143

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Tyr Asp Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 144

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 144

<400> 144

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Gln Thr Ser His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 145

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 145

<400> 145

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Gln Gln Tyr Arg Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 146

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 146

<400> 146

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp His Glu Gln

20 25 30

Gln Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 147

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 147

<400> 147

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Thr Pro His Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 148

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 148

<400> 148

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Arg His

20 25 30

Thr Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 149

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 149

<400> 149

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Tyr Gln

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 150

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 150

<400> 150

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Lys Cys Gln

20 25 30

Asn Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 151

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 151

<400> 151

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Tyr His Gln Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 152

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 152

<400> 152

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Val Phe

20 25 30

Pro Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Leu Arg His Lys Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 153

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 153

<400> 153

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Arg Asp Leu Ala Ile Gln

145 150 155 160

Gln Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Cys Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 154

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 154

<400> 154

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Arg Ala Val

20 25 30

Ser Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Arg Asp Leu Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Cys Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 155

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 155

<400> 155

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ala Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Tyr Asp Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Arg Asp Leu Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Cys Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 156

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 156

<400> 156

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Gln Thr Ser His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Arg Asp Leu Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Cys Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 157

<211> 227

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Аминокислотная последовательность варианта Fc, обозначенная

в описании как SEQ ID NO: 157

<400> 157

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

20 25 30

Ile Ser Arg Gln Gln Tyr Arg Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Arg Asp Leu Ala Val Glu

145 150 155 160

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

195 200 205

His Glu Ala Cys Lys Phe His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser