Применение этил 5-арил-4-оксо-2,2,6-трифенил-1-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-7-карбоксилатов в качестве средств, обладающих антиоксидантной активностью Российский патент 2024 года по МПК C07D405/04 A61P39/06 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению индивидуальных соединений этил 5-арил-4-оксо-2,2,6-трифенил-1-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-7-карбоксилатов (1а,b) общей формулы:

обладающих антиоксидантной активностью, что позволяет предположить использование в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с антиоксидантным эффектом.

Заявленные соединения этил 5-арил4-оксо-2,2,6-трифенил-1-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-7-карбоксилаты (1а,b) и способ их синтеза известны из уровня техники. Соединения (1а,b) получаются в результате взаимодействия 1-арил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (2а,b) с дифенилдиазометаном (3) (Синтез оксирановых производных 1Н-пиррол-2,3-дионов / А.А. Мороз, В.Е. Жуланов, М.В. Дмитриев, А.Н. Масливец // Журнал органической химии. - 2020. - Т. 56. - №. 2. - С. 182-186), согласно схеме, представленной ниже:

Антиоксидантные свойства этил 5-арил-4-оксо-2,2,6-трифенил-5-1-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-7-карбоксилатов (1а,b) или их близких аналогов не изучены. Из уровня техники можно выделить производные спиро[индол-3,2'-оксиран]-3'-бензоил-2(1H)-онов (4) (Dandia A. Facile stereoslective synthesis of spiro[indole-oxiranes] by combination of phase transfer catalyst and ultrasound irradiation and their bioassay / А. Dandia, R. Singh, S. Bhaskaran // Ultrasonics sonochemistry. - 2011. - V. 18. - №. 5. - P. 1113-1117. DOI: 10.1016/j.ultsonch.2010.12.010), обладающие антиоксидантной активностью:

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[пиррол-оксиранов] веществ с антиоксидантным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением и исследованием антиоксидантных свойств этил 5-арил-4-оксо-2,2,6-трифенил-1-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-7-карбоксилатов (1а,b).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение этил 4-оксо-2,2,6-трифенил-5-(4-хлорфенил)-1-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-7-карбоксилата (1а).

К раствору 1.0 ммоль 5-фенил-1-(4-хлорфенил)-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (2а) в 5 мл безводного хлороформа добавляли 1.0 ммоль дифенилдиазометана (3). Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 3 суток. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси этилового спирта и ацетона. Выход 48%, т.пл. 165-167°С.

Соединение (1a) C₃₂H₂₄ClNO₄

_{Найдено, %: С 73.52; Н 4.50; N 2.65.}

Вычислено, %: С 73.63; Н 4.63; N 2.68.

Соединение (1а) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр, ν, см^-1: 1750, 1705, 1625, 1590.

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 0.83 т (3Н, СН₃СН₂, J 7.1 Гц), 3.14 дк (1H, СН₃СН₂, J 10.8, 7.1 Гц), 3.50 дк (1H, СН₃СН₂, J 10.8, 7.2 Гц), 6.81-6.85 м (2Н_аром.), 7.11-7.15 м (2Н_аром.), 7.20-7.35 м (11Н_аром.), 7.55-7.60 м (4Н_аром.). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 13.7 (СН₃СН₂), 60.3 (СН₃СН₂), 67.5 (С³), 74.9 (С²), 106.8 (С⁷), 127.5 (2С), 127.8 (2С), 128.0 (2С), 128.1 (2С), 128.2, 128.4, 128.4 (2С), 128.9 (2С), 129.0, 129.1 (2С), 129.7 (2С), 130.1, 132.8, 133.5, 136.3, 138.4, 154.2 (С⁶), 162.3 (COOEt), 170.6 (С⁴=O).

Пример 2. Получение этил 4-оксо-2,2,6-трифенил-5-фенил-1-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-7-карбоксилата (1b).

К раствору 1.0 ммоль 1,5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (2b) в 5 мл безводного хлороформа добавляли 1.0 ммоль дифенилдиазометана (3). Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 3 суток. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси этилового спирта и ацетона. Выход 45%, т.пл. 157-159°С.

Соединение (1b) C₃₂H₂₅NO₄.

Найдено, %: С 78.75; Н 5.14; N 2.75.

Вычислено, %: С 78.83; Н 5.17; N 2.87

Соединение (1b) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр, ν, см^-1: 1750, 1712, 1673, 1616, 1588.

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 0.83 т (3Н, СН₃СН₂, J 7.1 Гц), 3.13 дк (1H, СН₃СН2, J 10.8, 7.1 Гц), 3.51 дк (1H, СН₃СН₂, J 10.7, 7.1 Гц), 6.90 дд (2Н_аром., J 8.2, 1.7 Гц), 7.10-7.18 м (3Н_аром.), 7.19-7.36 м (11Н_аром.), 7.57-7.61 м (4Н_аром.). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 13.7 (СН₃СН₂), 60.2 (СН₃СН₂), 67.6 (С³), 74.8 (С²), 106.3 (С⁷), 127.5 (2С), 127.7, 127.8 (2С), 127.8 (2С), 127.9 (2С), 127.9 (2С), 128.1, 128.3, 128.4 (2С), 128.8 (2С), 129.3, 129.7 (2С), 129.9, 134.2, 136.4, 138.6, 154.9 (С⁶), 162.4 (COOEt), 170.7 (С⁴=O).

Пример 3. Исследование этил 5-арил-4-оксо-2,2,6-трифенил-1-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-7-карбоксилатов (1а,b) на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J.С., Liangli L.Yu. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.CH9; Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOI: 10.1002/9780470228333].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин. в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 517 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Убыль радикала рассчитывали по формуле:

Убыль радикала (%)=[(А₀ - A₁)/A₀]⋅100, где А₀ - поглощение раствора DPPH без исследуемого образца, A₁ - поглощение раствора DPPH в присутствии исследуемого образца.

Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединения (1а,b) проявляют выраженную антиоксидантную активность в отношении свободного радикала DPPH, сопоставимую с активностью аскорбиновой кислоты, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с антиоксидантными свойствами.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению этил 5-арил-4-оксо-2,2,6-трифенил-1-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-7-карбоксилатов общей формулы:

,

где Ar = C₆H₄Cl-4, Ph; в качестве антиоксидантных средств. Изобретение обеспечивает разработку производных спиро[пиррол-оксиранов] веществ с антиоксидантным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм. 1 табл., 3 пр.

Применение этил 5-арил-4-оксо-2,2,6-трифенил-1-окса-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ен-7-карбоксилатов общей формулы:

,

где Ar = C₆H₄Cl-4, Ph; в качестве антиоксидантных средств.