Применение этил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-оксо-2-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью Российский патент 2023 года по МПК A61K31/4025 A61P39/06 C07D405/00 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению индивидуального соединения - этил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-оксо-2-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилата, обладающего антиоксидантной активностью, который может найти применение в фармакологии и медицине в качестве антиоксидантного средства.

Заявленное соединение этил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-оксо-2-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилат (1) и способ его синтеза известны из уровня техники. Соединение (1) получается в результате трехкомпонентной реакции пирролдиона (2), малононитрила и тетроновой кислоты (3) под действием основания триэтиламина (Et₃N) - (Salnikova Т. V., Sabitov А. А., Dmitriev М. V., Maslivets A. N., Rubin М. Substrate-dependent regiodivergent three-component condensation of 1H-pyrrole-2,3-diones, malononitrile and 4-hydroxyquinolin-2(1H)-ones // Tetrahedron. - 2021. - Vol.88. - P. 132129. DOI: 10.1016/j.tet.2021.132129), согласно схеме, представленной ниже:

Антиоксидантные свойства соединения (1) или его близких аналогов не изучены. Из уровня техники можно выделить производные тетроновой кислоты (4), содержащие циклический заместитель в положении 3 и обладающие антиоксидантной активностью (Nadal В., Sophie A. L., Pin S., Renault J. P., Cressier D., Rima G., Le Roux A., Meunier S., Wagner A., Lion C, Le Gall T. Synthesis and antioxidant properties of pulvinic acids analogues //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2010. - Vol.18. - №. 22. - P. 7931. DOI: 10.1016/j.bmc.2010.09.037).

Целью изобретения является изыскание новых соединений, обладающих антиоксидантной активностью, что позволит расширить ассортимент потенциальных антиоксидантных средств.

Поставленная цель решается изучением антиоксидантной активности этил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-оксо-2-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата (1), который обладает антиоксидантной активностью - связывание свободных радикалов дифенилпикрилгидразина (DPPH) 44.3%. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение этил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-оксо-2-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-кар боксилата (1).

К раствору 1 ммоль пирролдиона (2), 1 ммоль малононитрила и 1 ммоль тетроновой кислоты (3) в 10 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляли 0.2 ммоль триэтиламина. Реакционную смесь кипятили в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси ацетон-этанол (1:1). Выход 63%, т. пл. 214-215°С. Соединение (1) C₂₆H₂₀ClN₃O₇. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр (в вазелиновом масле), см^-1: 3484, 3425, 3381, 3312, 3245, 3177, 2246, 1728, 1703, 1694, 1668, 1651, 1.609.

Соотношение диастереомеров после перекристаллизации dr > 99:1 по данным ЯМР ¹Н. Спектр:¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ, м.д.: 1.3.06 (уш. с, 1Н), 7.58 (уш. с, 1Н), 7.56 (уш. с, 1Н), 7.55 - 7.45 (м, 5Н), 7.36 - 7.31 (м, 2Н), 7.03 - 6.98 (м, 2Н), 5.41 (с, Ш), 4.86 (д, J=16.7 Гц, 1Н), 4.80 (д, J=16.7 Гц, 1Н), 4.00 - 3,85 (м, 2Щ, 0.94 (т, J=7.1 Гц, 3Н).

Спектр ¹³С ЯМР (101 МГц, DMSO-d₆) δ, м.д.: 178.0, 1.70.5, 168.1, 1.62.5, 161.6, 142.4, 134.5, 134.0, 132.4, 132.3, 130.0 (2С), 1.29.2, 128.9 (2С), 1.28.3 (2С), 126.7 (2С), 114.8, 91.8, 71.9, 67.2, 60.7, 37.6, 13.3.

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₀ClN₃O₇: С, 59.84; H, 3.86; N, 8.05. Найдено: С, 59.69; Н, 4.22; N, 7.80.

Пример 2. Исследование антиоксидантной активности соединения (1). Антиоксидантная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J, С, Liangli L. Y11. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.CH9; Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOI: 10.1002/9780470228333].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при длине волны 517 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Убыль радикала рассчитывали по формуле:

Убыль радикала (%) = [(А₀ - A₁) / A₀]⋅100, где А₀ - поглощение раствора. DPPH без исследуемого образца, А₁ - поглощение раствора DPPH в присутствии исследуемого образца.

Результаты исследований приведены в Таблице.

Проведенные исследования показали, что соединение (1) проявляет умеренную антиоксидантную активность в отношении свободного радикала. DPPH.

Предлагаемое соединение этил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-оксо-2-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилат (1) обладает антиоксидантной активностью и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального антиоксидантного лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к применению этил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-оксо-2-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата

в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью. Технический результат – соединение, обладающее эффективной антиоксидантной активностью, которое может найти применение в качестве потенциального антиоксидантного лекарственного средства. 1 табл., 2 пр.

Применение этил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-5-оксо-2-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата формулы

в качестве антиоксидантного средства.