Применение метил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-5-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью Российский патент 2023 года по МПК C07D215/58 C07D401/04 A61K31/47 A61P39/06 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению индивидуального соединения - метил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-5-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата, обладающего антиоксидантной активностью, который может найти применение в фармакологии и медицине в качестве антиоксидантного средства.

Заявленное соединение метил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-5-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилат (1) и способ его синтеза известны из уровня техники. Соединение (1) получается в результате трехкомпонентной реакции пирролдиона (2), малононитрила и 4-гидрокси-1-метилхинолин-2(1Н)-она (3) под действием основания триэтиламина (Et₃N) - (Salnikova Т. V., Sabitov A. A., Dmitriev М. V., Maslivets A. N., Rubin М. Substrate-dependent regiodivergent three-component condensation of 1H-pyrrole-2,3-diones, malononitrile and 4-hydroxyquinolin-2(1H)-ones // Tetrahedron. - 2021. - Vol.88. - P. 132129. DOI: 10.1016/j.tet.2021.132129), согласно схеме, представленной ниже:

Антиоксидантные свойства соединения (1) или его близких аналогов не изучены. Из уровня техники можно выделить гибридные производные гидроксихинолинонов и пиразолинов (4) (Kostopoulou I., Diassakou А., Kavetsou Е., Kritsi Е., Zoumpoulakis P., Pontiki E., Hadjipavlou-Litina D., Detsi A. Novel quinolinone-pyrazoline hybrids: Synthesis and evaluation of antioxidant and lipoxygenase inhibitory activity // Molecular Diversity. - 2021. - Vol.25. - PP. 723-740. DOI: 10.1007/s11030-020-10045-x), обладающие антиоксидантной активностью.

Целью изобретения является изыскание новых соединений, обладающих антиоксидантной активностью, что позволит расширить ассортимент потенциальных антиоксидантных средств.

Поставленная цель решается изучением антиоксидантной активности метил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-5-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата (1), который обладает антиоксидантной активностью - связывание свободных радикалов дифенилпикрилгидразина (DPPH) 68.4%. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение метил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-5-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата (1).

К раствору 1 ммоль пирролдиона (2), 1 ммоль малононитрила и 1 ммоль 4-гидрокси-1-метилхинолин-2(1H)-она (3) в 10 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляли 0.2 ммоль триэтиламина. Реакционную смесь кипятили в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси толуол-этилацетат (1:1). Выход 47%, т.пл. 212-214°С (разд.). Соединение (1) C₃₁H₂₃ClN₄O₆. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр (в вазелиновом масле), см^-1: 3482, 3288, 3240, 31.56, 3105, 2242, 1716, 1705, 1689, 1668, 1652, 1617.

Соотношение диастереомеров dr 11.5: 1 (А : В) по данным ЯМР ¹H. Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d_b) δ, м.д. (для обоих диастереомеров: А+В): [10.81 (с, А), 9.71 (с, В), Σ1H], 8.24 (уш. с, 0.08Н, В), [8.1.0 (дд, J=8.1, 1.5 Гц, А), 8.06 (дд, J=8.0, 1.5 Гц, В), Σ1H], 7.81. - 7.55 (м, 7.76Н), 7.45 (д, J=8.7 Гц, 0.16Н, В), 7.38 - 7.29 (м, 4Н), [6.98 - 6.92 (м, А), 6.68 - 6.64 (м, В), Σ2H], [5.44 (с, А), 5.14 (с, В), Σ1H], [3.64 (с, В), 3.62 (с, А), Σ3H], [3.47 (с, В), 3.41 (с, А), Σ3Н].

Спектр ¹³С ЯМР (101 МГц, DMSO-d₆) δ, м.д. (для основного диастереомера А): 167.7, 162.9, 162.0, 160.4, 158.6, 145.4, 139.4, 138.2,134.7, 134.2,133.6, 131.9, 129.1 (2С), 128.6 (2С), 128.5 (2С), 128.5 (2С), 128.1,123.6, 121.6, 115.5, 114.9, 114.7, 103.0, 71.4, 51.7, 40.1, 29.2.

HRMS (EST+): m/z [М+Н]⁺ вычислено для C₃₁H₂₃ClN₄O₆: 583.1379; найдено: 583,1380

Пример 2. Исследование антиоксидантной активности соединения (1).

Антиоксидантная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2~дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J. С, Liangli L. Yu. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333. CH9; Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOT: 1.0.1002/9780470228333].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при длине волны 517 им. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Убыль радикала, рассчитывали по формуле:

Убыль радикала (%) = [(А₀ - A₁)/A₀]⋅100, где А₀ - поглощение раствора DPPH без исследуемого образца, А] - поглощение раствора DPPH в

присутствии исследуемого образца.

Результаты исследований приведены в Таблице.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (1) проявляет выраженную антиоксидантную активность в отношении свободного радикала DPPH, сопоставимую с активностью эталонов.

Предлагаемое соединение метил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-5-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилат (1) обладает антиоксидантной активностью и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального антиоксидантного лекарственного средства.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и относится к новому применению метил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-5-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата. Раскрывается применение метил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-5-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата представленной формулы в качестве антиоксидантного средства. Изобретение обеспечивает эффективную антиоксидантную активность, что позволит расширить ассортимент потенциальных антиоксидантных средств. 1 табл., 2 пр.

Применение метил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-5-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата формулы

в качестве антиоксидантного средства.