Способ газодинамической стерилизации материалов медицинского назначения в сверхкритических средах углекислого газа с одновременным воздействием микроволнового электромагнитного излучения Российский патент 2024 года по МПК A61L2/02 

Областью применения заявляемого изобретения являются медицина, стоматология, ветеринария и производство лекарственных средств и медицинских инструментов, в частности - реконструктивная хирургия, ортопедия и травматология, а также экспериментальная биология.

Известно множество способов стерилизации медицинских инструментов, изделий, имплантатов и лекарственных средств, которые в зависимости от физического принципа в целом подразделяют на термические, химические, радиационные и плазменно-химические и применяют в зависимости от свойств материалов, составляющих конструкцию объекта стерилизации, а также экономических и других соображений. Но применение многих медицинских изделий и в особенности погружных имплантатов из полимерных и биополимерных материалов или активных металлов (магниевые сплавы), которые считаются перспективными в реконструктивной челюстно-лицевой хирургии, сдерживается их возможной деградацией при повышенной температуре, химическом воздействии или радиационном повреждениях, сопровождающих процессы при таких способах стерилизации. [Singh, R., Dahotre, N.B. Corrosion degradation and prevention by surface modification of biometallic materials // (2007) Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 18 (5), pp. 725-751, Clough, R.L. High-energy radiation and polymers: A review of commercial processes and emerging applications // (2001) Nuclear Instruments and Methods in Physics Research, Section B: Beam Interactions with Materials and Atoms, 185 (1-4), pp. 8-33].

В частности, полилактид, полигидроксибутират, полигликолид, полиметилметакрилат, сверхвысокомолекулярный полиэтилен, коллаген, хитозан, фиброин и десятки других полимерных и биополимерных материалов, а также их композитов и гибридов с металлическими и керамическими материалам уже применяются для изготовления различных медицинских изделий (биодеградирующих скафолдов и биоинертных графтов эндопротезов, имплантатов, направителей для инъекционных игл, буров, штифтов и винтов - и др.), требующих предварительной стерилизации [1-3]. Широко известен и применяется способ стерилизации материалов и изделий медицинского назначения, основанный на термической обработке в автоклаве, предполагающий обработку водяным паром повышенного давления при температуре 105-140°С, но который не может быть применен для большинства полимеров, и ограниченно применен для магниевых сплавов и прецизионного хирургического инструмента из высокохромистых сталей [4-5]. Известны способы стерилизации изделий медицинского назначения из этих материалов, основанные на химическом и радиационном воздействии [6-7]. γ- и β-виды излучения высокоэффективны и обеспечивают стерилизацию медицинских изделий, в т.ч. герметично упакованных в крафт-пакетах, но индуцируют окисление полимеров медицинского назначения кислородом воздуха, вызывая их деструкцию, что снижает их эксплуатационные характеристики и сроки службы [8-10]. Для снижения отрицательного влияния эффектов деградации в состав полимерных и биополимерных материалов вводят различные вещества и ингредиенты, которые также могут снижать функциональные свойства и характеристики биосовместимости [11-12].

Известны способы стерилизации материалов медицинского назначения в сверхкритических средах, т.е. в веществах, давление и температура которых находятся выше критического, например, в диоксиде углерода, окиси этилена и фреонах, и их смесях [13-14].

Недостатками данного способа являются возможность образования токсичных, пожаро- или взрывоопасных или химически агрессивных веществ [15-16]. В частности, известен способ стерилизации полимеров медицинского назначения в среде сверхкритического диоксида углерода, в том числе с использованием модификаторов [US Patent 7,108,832. В2 (2004).]. Недостатком способа является высокая вероятность образования угольной кислоты в изделии после стерилизации, если в обрабатываемом изделии присутствовала вода.

В качестве прототипа заявляемого способа рассматривается способ стерилизации RU 2603477 (опубл. 27.11.2016) сверхвысокомолекулярного полиэтилена, предназначенного для применения в медицине, путем обработки материала фреонами R22 или R410a в течение 30-60 минут в интервале температур 50-70°С и давлений 100-290 атм, в статическом режиме или в режиме чередования циклов быстрого нагнетания давления до заданной величины (290 атм), выдерживания при данном давлении в течение 5 минут с последующим быстрым сбросом давления от 290 до 100 атм. Данный способ обеспечивает стерильность образцов из СВМПЭ без деструкции, опосредующее биологическую безопасность его применения в качестве основы медицинских изделий в медицине, ветеринарии и экспериментальной биологии. Недостатком данного способа является применение дорогостоящих фреонов и экологически неблагоприятного фреона R22 при повышенном давлении (не менее 100 атм, что повышает опасность нежелательных утечек).

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в обеспечении стерилизации материалов различных классов, так как помимо сверхвысокомолекулярного полиэтилена применим к металлическим, керамическим, полимерным, композитным и гибридным материалам и плотным тканям человека.

Технический результат предлагаемого способа достигается следующим образом.

Способ стерилизации керамических, полимерных, композитных и гибридных материалов, а также инструментов и изделий из этих материалов, а также фрагментов минерализованных и мягких тканей человека и животных, в т.ч. герметично упакованных в крафт-пакетах, предназначенных для применения в медицине, отличается тем, что в качестве стерилизующей среды используют нетоксичные легкодоступные газы (диоксид углерода, воздух, азот, аргон и их смеси) в динамическом режиме, т.е. стерилизацию проводят в интервале температур 37-90°С, при давлении в пределах 30-300 атм путем однократного или многократного быстрого набора, выдержки в течение 15-120 минут с одновременным воздействием СВЧ-излучения (микроволнового электромагнитного изучения) на стерилизуемые объекты и максимально быстрой декомпрессии, т.е. сброса давления до атмосферного давления путем свободного истечения в сочетании.

При этом важно, что после декомпрессии стерилизующие газы полностью удаляются из стерилизуемых материалов и изделий. Заявляемый способ позволяет получать стерилизуемые материалы и изделия герметично упакованными в крафт-пакетах готовыми к транспортировке и немедленному использованию без необходимости мер предосторожности и операций при упаковке и поддержанию стерильности в помещении. Образование угольной кислоты, которая исключается в способе, приведенном в качестве прототипа, исключается благодаря сушке используемых газов, также сокращению времени стерилизации путем применения гигроскопичного материала крафт-пакетов, ультразвукого и СВЧ-излучения.

Способ осуществляется следующим образом. Изделия из керамических, полимерных, композитных и гибридных материалов, а также инструментов и изделий из этих материалов, а также фрагментов минерализованных и мягких тканей человека и животных, в т.ч. герметично упакованных в крафт-пакетах, предназначенных для применения в медицине, обрабатываются нетоксичными легкодоступными газами (диоксид углерода, воздух, азот, аргон и их смеси) в интервале температур 20-90°С, при давлении в пределах 30-300 атм в течение 15-120 минут в динамическом режиме с одновременным воздействием СВЧ-излучения. Данный режим подразумевает выдержку в камере высокого давления стерилизующей установки после однократного или многократного быстрого набора давления, выдержки в течение 15-120 минут в сочетании с одновременным воздействием СВЧ-излучения (микроволнового электромагнитного изучения) на стерилизуемые объекты и максимально быстрой декомпрессии, т.е. сброса давления до атмосферного давления путем свободного истечения.

По сравнению с прототипом применение заявляемого способа имеет ряд преимуществ:

- исключение использования дорогостоящих и экологически вредных фреонов;

- расширение классов стерилизуемых материалов, так как помимо сверхвысокомолекулярного полиэтилена применим к металлическим, керамическим, полимерным, композитным и гибридным материалам и плотным тканям человека (кость, сухожилия, удаленные зубы и их фрагменты);

- сокращение времени стерилизации - до 15 минут в сравнении с минимальным временем для прототипа 30 минут;

- снижение минимальной температуры стерилизации - до 37 с в сравнении с минимальной для прототипа 50 с;

- снижение минимального давления стерилизации - до 50 атм в сравнении с минимальным для прототипа 100 атм.

Варианты использования режимов для достижения заявленного эффекта представлены в таблице.

Выбор используемого интервала давления обосновывается тем, что при давлении меньше 30 атм. не обеспечивается стерильность изделий или время стерилизации превышает 8 часов, а превышение давления 300 атм приводит к усложнению конструкции стерилизующего оборудования.

Пример 1

В качестве стерилизующей среды использовали смесь жидкой углекислоты пищевой чистоты по ГОСТ 8050-85 с азотом особой чистоты сорта 1 по ГОСТ 9293-74 в соотношении 3:1. Объектом стерилизации являлись зубы мудрости нативные, удаленные хирургическим путем с рассечением десны у пациентов с диагностированным пародонтитом, вызванным Prevotella intermedia, и обнаруженным стрептококком полости рта Streptococcus sanguis, герметично упакованные в крафт-пакетах после промывания в физиологическом растворе. Стерилизацию образцов осуществляли в динамическом режиме при температуре 37°С. Сосуд высокого давления наполняли смесью, повышая давление в сосуде от 1 атм до 100 атм в течение 120 секунд. Выдержка составила 60 минут после чего осуществляли сброс давления до 1 атм (декомпрессию) максимально быстро, т.е. путем свободного истечения в атмосферу через магистраль диаметром ¼ дюйма после ручного открытия шарового крана.

После окончания процесса стерилизации в отношении исследуемых образцов проводилась методика микробиологического исследования, с целью индикации и количественного учета микробной обсемененности. Бактериологический анализ подразумевал использование метода смыва со стерилизованных образцов. Смыв проводится с поверхности всего образца предварительно увлажненным тампоном стерильной 0,1% пептонной водой. Для обнаружения микробной контаминации делают высев смывной жидкости объемом 0,2-0,3 мл на 5% кровяной агар (бараньей крови с добавкой гемина 10 мкг/мл). Высевы помещают в термостат при температуре 37° и инкубируют в течение 48±2 часов.

Анализ полученных результатов смывов с образцов зубов мудрости на питательные среды показал отсутствие признаков роста тестовых штаммов микрофлоры (Prevotella intermedia и Streptococcus sanguis) при заявленном режиме деконтаминации (100 атм в течение 120 секунд; экспозиция 60 минут, сброс давления до 1 атм (декомпрессия) максимально быстро). Полученные результаты анализа посевов образцов зубов мудрости, подвергнутых стерилизации заявляемым способом, демонстрирующие отсутствие признаков колониеобразования бактерий, в специализированной питательной среде, свидетельствуют об отсутствии в испытуемых образцах бактериальной микрофлоры после стерилизующей обработки.

Полученные результаты свидетельствуют о более высокой эффективности деконтаминации, что позволяет сократить экспозицию до 60 минут и уменьшить термическое воздействие до 37°С, т.е. исключая деградацию коллагенового связующего эмали и дентина зуба.

Пример 2

В качестве стерилизующей среды использовали смесь жидкой углекислоты пищевой чистоты по ГОСТ 8050-85 без добавок. Объектом стерилизации являлись пластины сверхвысокомолекулярного полиэтилена (СВМПЭ) размером 10х10х20 мм и посеянным Staphylococcus aureus, выращенным в питательной среде М521 Staphylococcus Agar No. 110 методикой накопления биомассы, герметично упакованные в крафт-пакетах. Стерилизацию образцов осуществляли в динамическом режиме при температуре 37°С. Сосуд высокого давления наполняли смесью, повышая давление в сосуде от 1 атм до 100 атм в течение 120 секунд. Выдержки (время экспозиции) составили 15 минут, 30 минут, 60 минут, 120 минут, во время которых в одной серии экспериментов на образцы подавалось СВЧ-излучения 1 кВт, 4 ГГц, в другой серии экспериментов электромагнитные колебания не подавались. После установленной выдержки осуществлялся сброс давления до 1 атм (декомпрессия) максимально быстро, т.е. путем свободного истечения в атмосферу через магистраль диаметром ¼ дюйма после ручного открытия шарового крана.

После окончания процесса стерилизации в отношении исследуемых образцов проводилась методика микробиологического исследования, с целью индикации и количественного учета микробной обсемененности. Бактериологический анализ подразумевал использование метода смыва со стерилизованных образцов. Смыв проводится с поверхности всего образца предварительно увлажненным тампоном стерильной 0,1% пептонной водой. Для обнаружения микробной контаминации делают высев смывной жидкости объемом 0,2-0,3 мл на 5% кровяной агар (бараньей крови с добавкой гемина 10 мкг/мл). Высевы помещают в термостат при температуре 37° и инкубируют в течение 48±2 часов.

Анализ полученных результатов смывов с образцов СВМП на питательные среды показал отсутствие признаков роста тестовых штаммов микрофлоры (Staphylococcus aureus) при заявленном режиме деконтаминации (100 атм в течение 120 секунд; экспозиции 15 минут, 30 минут, 60 минут, 120 минут, сброс давления до 1 атм (декомпрессия) максимально быстро) при подаче на образцы СВЧ-электромагнитных колебаний. Без СВЧ-колебаний аналогичные результаты получены для времени экспозиции 60 и 120 минут. При времени экспозиции 15 минут были обнаружены колонии S. areus 1-5 КОЕ (минимальное количество).

Полученные результаты анализа посевов образцов СВМП, подвергнутых стерилизации заявляемым способом, демонстрирующие отсутствие признаков колониеобразования бактерий, в специализированной питательной среде, свидетельствуют об отсутствии в испытуемых образцах бактериальной микрофлоры после стерилизующей обработки с использованием СВЧ-излучения при минимальных временах экспозиции (от 15 минут).

Полученные результаты свидетельствуют о более высокой эффективности деконтаминации с использованием СВЧ-излучения, что позволяет сократить экспозицию для до 15 минут.

Приведенные выше примеры свидетельствуют о том, что заявляемый способ обеспечивает удовлетворительное качество стерилизации материалов, и может быть применим к различным металлическим, керамическим, полимерным, композитным и гибридным материалам и плотным тканям человека.

Список литературы

1. Лось Д.М., Шаповалов В.М., Зотов С.В. Применение полимерных материалов для изделий медицинского назначения. Проблемы Здоровья и Экологии. 2020; 64 (2): 5-13

https://cyberleninka.ru/article/n/primenenie-polimernyh-materialov-dlya-izdeliy-meditsinskogo-naznacheniva/viewer

2. Демина В.А., Седуш Н.Г., Гончаров Е.Н., Крашенинников С.В., Крупнин А.Е., Гончаров Н.Г., Чвалун С.Н. Биоразлагаемые наноструктурированные композиты для хирургии и регенеративной медицины. Российские нанотехнологии, 2021, том 16, №1, с. 4-22

3. Немойкина А.Л., Бабкина О.В., Алексеенко К.В., Вайтулевич Е.А. Изучение влияния режимов стерилизации окисью этилена на свойства гликолидлактидных нитей. Вестник Томского государственного университета. 2014. №382. С. 230-233

https://cyberleninka.ru/article/n/izuchenie-vliyaniya-rezhimov-sterilizatsii-okisyu-etilena-na-svoystva-glikolidlaktidnyh-nitey

4. Maqsood Ahmed, Geoffrey Punshon, Arnold Darbyshire, Alexander M. Seifalian. Effects of sterilization treatments on bulk and surface properties of nanocomposite biomaterials. JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH, 2013, p. 1182-1190

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jbm.b.32928

5. Kyriacos A. Athanasiou, Gabriele G. Niederauer, С Mauli Agrawal. Sterilization, toxicity, biocompatibility and clinical applications of polylactic acid/ polyglycolic acid copolymers. Biomaterials 1996, Vol. 17 No. 2, p. 93-102

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/014296129

6. Phillip E Jr. Murthy NS, Bolikal D, Narayanan P, Kohn J, Lavelle L, Bodnar S, Pricer K. 2013. Ethylene oxide's role as a reactive agent during sterilization: Effects of polymer composition and device architecture. J Biomed Mater Res Part В 2013:101B:532-540.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ibm.b.32853

7. Costaa L., et al. Gallinarob Oxidation in orthopaedic UHMWPE sterilized by gamma-radiation and ethylene oxide // 1998. - Vol. 19. - P. 659-668

8. Ю.Н. Хакимуллин, С.И. Вольфсон, Р.Ю. Галимзянова, И.В. Кузнецова, А.В. Ручкин, И.Ш. Абдуллин. Нетканные материалы на основе полимеров, используемые для производства медицинской одежды и белья, стерилизуемой радиационным излучением: виды материалов, технологии производства. Вестник Казанского технологического университета, 2011, с. 97-103

https://cyberleninka.ru/article/n/netkannye-matenaly-na-osnove-polimerov-ispolzuemye-dlya-proizvodstva-meditsinskoy-odezhdy-i-belya-sterilizuemoy-radiatsionnym

9. Ю.Н. Хакимуллин, К.В. Легаева, Е.С. Кузнецова, Л.С. Травкина, М.С. Лисаневич, Р.Ю. Галимзянова. Влияние радиационной стерилизации на свойства нетканого материала, полученного по технологии спанлейс. Вестник Казанского технологического университета, 2014, с. 150-153

https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-radiatsionnoy-sterilizatsii-na-svoystva-netkanogo-materiala-poluchennogo-po-tehnologii-spanleys

10. Fumio Yoshii, Takashi Sasaki, Keizo Makuuchi, Naoyuki Tamura. Durability of radiation-sterilized polymers. I. Estimation of oxidative degradation in polymers by chemiluminescence. Journal of Applied Polymer, August 1985, p. 3339-3346.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdi710.1002/app.1985.070300816

11. Qu S. at. al. // J. Applied Surface Science. 2012. - Vol. 262. - P. 168-175, Fernandez-Ronco M.P., at. al. // J. Supercrit. Fluids. 2014. - Vol. 95. - P. 204-213

12. Ebru Oral, Keith K. Wannomae, Nathaniel Hawkins, William H. Harris, Orhun K. Muratoglu. a-Tocopherol-doped irradiated UHMWPE for high fatigue resistance and low wear. Biomaterials Volume 25, Issue 24, November 2004, Pages 5515-5522

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961203012201

13. Angela K. Dillow, Fariba Dehghani, Jeffrey S. Hrkach, Neil R. Foster, and Robert Langer. Bacterial inactivation by using near- and supercritical carbon dioxide. PNAS August 31, 1999 96 (18) 10344-10348

https://www.pnas.org/content/96/18/10344.full

14. Jian Zhang, Thomas A. Davis, Michael A. Matthews, Michael J. Drews, Martine La Berge, Yuehuei H. An. Sterilization using high-pressure carbon dioxide. J. of Supercritical Fluids 38 (2006) 354-372

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896844606000027

15. Gisela Cristina da Cunha Mendes, Teresa Ribeiro da Silva Brandao, Cristina Luisa Miranda Silva. Ethylene oxide potential toxicity. Expert Review of Medical Devices Volume 5, 2008, p. 323-328

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1586/17434440.5.3.323?needAccess=true

16. Шильникова H.B., Андрияшина T.B., Чепегин И.В. Оценка последствий при выбросах окиси этилена в производственных авариях. Инновационные научные исследования в современном мире: теория, методология, практика. Уфа, 18 февраля 2020 года, с. 49-55.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к способу стерилизации медицинских изделий в герметично упакованных крафт-пакетах. В качестве стерилизующей среды используют жидкую углекислоту СО₂. Стерилизацию проводят в интервале температур 37-57°С при давлении в пределах 30-300 атм, набирают давление и сбрасывают давление до атмосферного давления путем свободного истечения при общей продолжительности процесса 5-60 минут в сочетании с одновременным воздействием СВЧ-излучения 1 кВт, 4 ГГц на медицинские изделия в герметично упакованных крафт-пакетах. Технический результат предлагаемого изобретения заключается в обеспечении стерилизации материалов различных классов, так как помимо сверхвысокомолекулярного полиэтилена применим к металлическим, керамическим, полимерным, композитным и гибридным материалам и плотным тканям человека. 1 табл.

Способ стерилизации медицинских изделий в герметично упакованных крафт-пакетах, отличающийся тем, что в качестве стерилизующей среды используют жидкую углекислоту СО₂, стерилизацию проводят в интервале температур 37-57°С при давлении в пределах 30-300 атм, набирают давление и сбрасывают давление до атмосферного давления путем свободного истечения при общей продолжительности процесса 5-60 минут в сочетании с одновременным воздействием СВЧ-излучения 1 кВт, 4 ГГц на медицинские изделия в герметично упакованных в крафт-пакетах.