СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОМЕТИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА И 2-(БЕНЗПИРРОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2024 года по МПК C07D207/333 C07D209/18 

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза органических веществ, в частности к способу получения С-тиометилированных производных пиррола и 2-(бензпиррол-3-ил)уксусной кислоты (гетероауксина) общей формулы 1 или 2.

Азот и серосодержащие гетероциклы могут найти применение в качестве комплексообразователей, сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов, а также антиоксидантов, антибиотиков, противогрибковых и противовирусных агентов.

Известен способ [Kim, I.T., Convenient synthesis of 1-alkyl-2,5-bis(phenylthiomethyl)pyrroles using the Mannich reaction / I.T., Kim, R.L., Elsenbaumer //Tetrahedron Letters.–1998.–39(10).–1087-1090] получения 2,5-бис(сульфанилметил)пирролов из пиррола через стадию кватернизации 2,5-диметиламиновой группы 2,5-бис(диметиламинометил)пиррола йодистым метаном, либо прямое тиометилирование пиррола кватернизированным 2,5-диметиламинметилтиолом йодистым метаном, который получают в несколько стадий из соответствующих меркаптанов:

Известен способ [Semmelhack, M.F. et al Accelerated Arene Ligand Exchange in the (Arene)Cr(CO)₂L Series Journal of the American Chemical Society, 127(21), 7759-7773; 2005], [K.-Y. Wu, C.-C. Hsieh, Y.-C. Horng // J Organomet. Chem., 2009, 694(13), 2085-2091] тиометилирования пиррола с галогенметилтиоэфирами, которые синтезируют перегруппировкой Пуммерера из соответствующих сульфоксидов [O De Lucchi, U. Miotti, G. Modena, ChemInform Реферат: реакция Пуммерера сульфиниловых соединений, ChemInform, 10.1002/chin.199203294, 23, 3, 2010.]:

Известные способы осуществляются в несколько стадий с выделением промежуточных продуктов.

В литературе отсутствуют сведения о С-тиометилировании 3-индолилуксусной кислоты (гетероауксина).

Таким образом, в литературе отсутствуют данные об однореакторном способе С-тиометилирования пиррола и 2-(бензпиррол-3-ил)уксусной кислоты (гетероауксина) общей формулы 1 или 2.

Предлагается новый способ получения С-тиометилированных производных пиррола и 2-(бензпиррол-3-ил)уксусной кислоты общей формулы 1 или 2.

Сущность способа заключается в последовательном взаимодействии пиррола или 2-(бензпиррол-3-ил)уксусной кислоты (гетероауксина) с 37% водным формальдегидом и тиолом при их мольном соотношении 1:2:2 для пиррола (1:1:1 для гетероауксина), при 70 °С в течение 6 или 12 часов в среде пиридина. Реакция проходит по схемам:

С-тиометилированные пиррол и гетероауксин общей формулы 1 или 2 образуются с участием пиррола или 2-(бензпиррол-3-ил)уксусной кислоты (гетероауксина), 37% водного формальдегида, тиола, взятых в мольном соотношении 1:2:2 для пиррола или 1:1:1 для гетероауксина. Пиридин сочетает роль полярного апротонного растворителя и катализатора. Выход целевых продуктов и время реакции представлены в табл. 1.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Предлагаемый способ позволяет проводить one-pot реакции пиррола и гетероауксина с формальдегидом и меркаптанами.

Способ поясняется следующими примерами:

Пример 1: Методика получения С-тиометилированных производных пиррола и 3-индолилуксусной кислоты (гетероауксина)

В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке с гидрозатвором и обратным холодильником, последовательно загружают при комнатной температуре 1 ммоль пиррола или гетероауксина, 2 мл пиридина, 0.16 мл (2 ммоль) 37%-формальдегида для пиррола или 0.08 мл (1 ммоль) 37%-формальдегида для гетероауксина, перемешивают 15-20 минут при 25-30°С. Затем в смесь добавляют 2 ммоль тиола для пиррола или 1 ммоль тиола для гетероауксина и нагревают до 70°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 6 или 12 часов (контроль ТСХ). После окончания реакции, реакционную смесь обрабатывают н-гексаном для удаления пиридина с выделением продуктов реакции в виде масла, которое отделяют и растворяют в хлороформе или этилацетате для удаления дисульфидов в виде осадков. Отделяют раствор от осадка и упаривают, получая целевой С-тиометилированный продукт. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Выход тиометилированных продуктов 1a-c и 2a-c и условия их синтеза Субстрат Реагент Время реакции, ч Выход,% масс Пиррол 2-пропантиол 12 35 (1a) Пиррол 1,2-меркаптоэтанол 6 60 (1b) Пиррол гептантиол 12 25 (1с) Гетероауксин 2-пропантиол 12 30 (2a) Гетероауксин 1,2-меркаптоэтанол 6 99 (2b) Гетероауксин 1,2-этандитиол 6 30 (2с)

Спектральные характеристики 2,5-бис(2-пропилсульфанилметил)пиррола (1a)

Масло бардового цвета. Выход: ~35%. R_f = 0.78 (элюент Г: ЭА 1:2). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃): δ, м. д. (J, Гц): 1.23 (д, 12Н_8,9,12,13, J = 6.5), 2.75 (м, 2Н_7,11, J = 6.75), 3.75 (с, 4Н_6,10), 5.89 (д, 2Н_3,4, J = 2.5), 8.59 (с, 1Н₁). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃): δ, м. д.: 23.05 (С_8,9,12,13), 27.73 (С_7,11), 34.27 (С_6,10), 107.24 (С_3,4), 124.06 (С_2,5). Масс-спектр ГХ-МС (CH₃CN), m/z (I_отн, %): 93 [M - C₆H₁₄S₂], вычислено: 93.0578 [M - 150.0526]. 168 [M - C₃H₇S], вычислено: 168.0847 [M - 75.0268]. 243, вычислено: 243.1115. Найдено: 2S (8.6%), вычислено 2S (9%). C₁₂H₂₁NS₂.

Спектральные характеристики 2,5-бис(гидроксиэтилсульфанилметил)пиррола (1b)

Масло коричневого цвета. Выход: ~60%. R_f = 0.18 (элюент Г: ЭА 1:2). ИК спектр (ν, см^-1): 781.02 (C-S), 1410.76 и 1463.40 (C-N), 1585.72 и 1638.88 (Ar), 2874.52 и 2920.61, 3349.22 (NH,OH). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃): δ, м. д. (J, Гц): 2.67 (т, 4Н_8,12, J = 5.8), 3.66 (т, 4Н_7,11, J = 5.8), 3.75 (с, 4Н_6,10), 3.83 (с, 2Н_9,13), 5.93 (д, 2Н_3,4, J = 2.4), 8.77 (с, 1Н₁). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃): δ, м. д.: 28.71 (С_7,11), 34.39 (С_6,10), 60.74 (С_8,12), 108.13 (С_3,4), 128.08 (С_2,5). Масс-спектр HRMS ESI POS (CH₃CN), m/z (I_отн, %): 270.0593 [M + Na]⁺, вычислено: 270.0593 [247.0701 + 22.9898] ⁺. Найдено: 2S (8.9%), вычислено 2S (9%). C₁₀H₁₇NO₂S₂.

Спектральные характеристики 2,5-бис(гептилсульфанилметил)пиррола (1c)

Масло коричневого цвета. Выход: ~25%. R_f = 0.27 (элюент Г: ЭА 1:2). Масс-спектр HRMS ESI POS (CH₃CN), m/z (I_отн, %): 356.2438 [M + H]⁺, вычислено: 356.2440 [355.2367 + 1.0078] ⁺. Найдено: 2S (9.4%), вычислено 2S (9%). C₂₀H₃₇NS₂.

Спектральные характеристики 2-изопропилсульфанилметилгетероауксина (2a)

Масло жёлтого цвета. Выход: ~30%. R_f = 0.33 (элюент Г: ЭА 1:1). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃): δ, м. д. (J, Гц): 1.30 (д, 6Н_14,15, J = 4.5), 3.16 (м, 1H₁₃, J = 6.625), 3.69 (с, 2Н₁₂), 3.76 (т, 2Н₁₀, J = 13.0), 4.83 (с, 1Н₁), 4.91 (с, 1Н₁₁), 7.10 (т, 1Н₆, J = 7.25), 7.15 (т, 1Н₇, J = 7.25), 7.36 (д, 1Н₅, J = 8.0), 7.56 (д, 1Н₈, J = 7.5). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃): δ, м. д.: 23.63 (С_14,15), 31.45 (С₁₂), 34.16 (С₁₃), 34.61 (С₁₀), 108.65, 109.91, 119.09, 119.93, 122.16, 126.74, 128.52, 135.91 (С₂ - С₉), 176.28 (С₁₁). Масс-спектр HRMS ESI NEG (CH₃CN), m/z (I_отн, %): 262.0904 [M - H]^-, вычислено: 262.0902 [263.0980 - 1.0078]^-. ESI POS: 264.0956 [M + H]⁺, вычислено: 264.1053 [263.0980 + 1.0078]⁺. 286.0769 [M + Na]⁺, вычислено: 286.0872 [263.0980 + 22.9898]⁺. Найдено: 1S (4.4%), вычислено 1S (4.5%). C₁₄H₁₇NO₂S.

Спектральные характеристики 2-гидроксиэтилсульфанилметилгетероауксина (2b)

Масло жёлтого цвета. Выход: ~99%. R_f = 0.33 (элюент Г: ЭА 1:2). ИК спектр (ν, см^-1): 781.02 (C-S), 1045.59, 1247.01, 1373.63 и 1464.08 (C-N), 1558.66 и 1615.31 (Ar), 1733.45 (CO), 2929.41 и 2981.42, 3422.14 (NH,OH). Уф спектр (CH₃CN), λ_max, нм : 280. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃): δ, м. д. (J, Гц): 2.51 (т, 2Н₁₄, J = 5.75), 3.45 (т, 2Н₁₃, J = 5.75), 3.75 (с, 2Н₁₂), 4.15 (к, 2Н₁₀, J = 7.0), 5.08 (с, 1Н₁), 5.76 (с, 2Н_11,15), 7.15 (т, 1Н₆, J = 7.3), 7.24 (т, 1Н₇, J = 7.5), 7.36 (д, 1Н₅, J = 8), 7.583 (д, 1Н₈, J = 7.5). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃): δ, м. д.: 30.89 (С₁₃), 33.35 (С₁₂), 47.72 (С₁₀), 61.29 (С₁₄), 108.05, 110.20, 119.28 120.13, 122.36, 127.02, 128.44, 135.83 (С₂ - С₉), 176.183 (С₁₁). Масс-спектр HRMS ESI NEG (H₂O:CH₃OH (9:1)), m/z (I_отн, %): 264.0602 [M - H]^-, вычислено: 264.0700 [265.0773 - 1.0078]^-. ESI POS: 266.0759 [M + H]⁺, вычислено: 266.0845 [265.0773 + 1.0078]⁺. 288.0572 [M + Na]⁺, Вычислено: 288.0665 [265.0773 + 22.9898]⁺. ESI NEG (CH₃CN): 264.0775 [M - H]^-, вычислено: 264.0700 [265.0773 - 1.0078]^-. Найдено: 1S (4.2%), вычислено 1S (4.5%). C₁₃H₁₅NO₃S.

Спектральные характеристики 2-тиоэтилсульфанилметилгетероауксина (2с)

Масло жёлтого цвета. Выход: ~30%. R_f = 0.11 (элюент Г: ЭА 1:1). ИК спектр (ν, см^-1): 746.25 (C-S), 1013.06, 1197.89, 1360.02 и 1413.04 (C-N), 1555.45 и 1615.89 (Ar), 1711.60 (CO), 2624.04 (SH), 2853.92 и 2918.36, 3350.00 (NH,OH). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃): δ, м. д. (J, Гц): 1.72 (с, 1Н₁₅), 2.93 (т, 2Н₁₄, J = 7.5), 3.01 (т, 2Н₁₃, J = 6.25), 3.82 (с, 2Н₁₂), 5.72 (с, 2Н₁₀), 5.77 (с, 1Н₁₁), 5.80 (с, 1Н₁), 7.18 (т, 1Н₆, J = 7.25), 7.35 (д, 1Н₇, J = 6.0), 7.65 (д, 1Н₅, J = 7.5), 7.76 (т, 1Н₈, J = 7.5). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃): δ, м. д.: 25.32 (С₁₄), 30.65 (С₁₃), 31.40 (С₁₂), 39.09 (С₁₀), 108.36, 111.36, 118.86, 119.58, 122.09, 123.44, 127.27, 136.14 (С_2-9), 176.28 (С₁₁). Масс-спектр HRMS ESI NEG (H₂O:CH₃OH (9:1)), m/z (I_отн, %): 280.0692 [M - H]^-, вычислено: 280.0471 [281.0544 - 1.0078]^-. Найдено: 2S (10%), вычислено 2S (9%). Масс-спектр ГХ-МС, m/z (I_отн, %): CHCl₃: 221 [M - C₂H₄O₂]. Вычислено: 221.0338 [M - 60.0206]. Найдено: 2S (10%), вычислено 2S (9%). C₁₃H₁₅NO₂S₂.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения С-тиометилированных производных пиррола общей формулы 1 или 2, где в формуле 1 R = изо-C₃H₇, (СН₂)₂ОН, н-С₇Н₁₅, в формуле 2 R = изо-C₃H₇, (СН₂)₂ОН, (СН₂)₂SН. Способ характеризуется тем, что к предварительно полученной при 25-30°С в течение 15-20 мин смеси 37%-ного водного формальдегида с пирролом или 2-(бензпиррол-3-ил)уксусной кислотой добавляют соответствующий тиол RSH с последующим перемешиванием при 70°С в течение 6 или 12 ч в среде пиридина. Предлагаемый способ является однореакторным и позволяет получать новые производные пиррола общей формулы 1 или 2. 1 табл., 1 пр.

Способ получения тиометилированных производных пиррола общей формулы 1 или 2

,

где в формуле 1 R = изо-C₃H₇, (СН₂)₂ОН, н-С₇Н₁₅, в формуле 2 R = изо-C₃H₇, (СН₂)₂ОН, (СН₂)₂SН, отличающийся тем, что к предварительно полученной при 25-30°С в течение 15-20 мин смеси 37%-ного водного формальдегида с пирролом или 2-(бензпиррол-3-ил)уксусной кислотой добавляют соответствующий тиол RSH с последующим перемешиванием при 70°С в течение 6 или 12 ч в среде пиридина.