СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПАТОЛОГИИ ЭНДОМЕТРИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61B5/00 A61B8/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной патологии эндометрия, в частности, для выделения группы пациенток с высокой вероятностью наличия злокачественного заболевания эндометрия (гиперплазия эндометрия с атипией, рак эндометрия) на этапе госпитализации и в амбулаторных условиях. Заявленный способ может быть использован в качестве метода скрининга для пациенток с аномальным маточным кровотечением и/или подозрением на патологию эндометрия.

Уровень техники

Проблема гиперпластических заболеваний матки остается актуальной в связи с постоянным увеличением числа женщин, страдающих данными видами патологии, частым рецидивированием и возможной злокачественной трансформацией. Мультифакторный характер патогенеза различных видов патологии эндометрия подтвержден результатами исследований, проведенными в последние годы. Многие особенности этиологии и патогенеза данной группы заболеваний остаются не вполне ясными, но взаимосвязь воспаления и развития внутриматочной патологии можно считать доказанной.

Клинический диагноз при различных видах патологии эндометрия основан на анализе жалоб пациентки, анамнестических данных, результатах физикального обследования и ультразвукового исследования органов малого таза. Окончательный диагноз должен быть подтвержден результатами патоморфологического исследования.

Для диагностики различных видов патологии эндометрия используют ультразвуковое исследование органов малого таза (по возможности трансвагинальное) для оценки состояния эндо- и миометрия. Однако, диагностическая значимость данного исследования для пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия недостаточна ввиду отсутствия четких эхографических признаков гиперплазии эндометрия. Эхографические признаки рака эндометрия для пациенток в постменопаузе на фоне аномального маточного кровотечения основаны на определении толщины эндометрия: при толщине эндометрия более 5 мм вероятность рака эндометрия составляет 7,3%, при толщине эндометрия менее 5 мм - 0,07%. При толщине эндометрия 3-4 мм и отсутствии кровотечения вероятность рака эндометрия в постменопаузе составляет менее 1% (Breijer MC, Peeters JA, Opmeer BC, Clark TJ, Verheijen RH, Mol BW, Timmermans A. Capacity of endometrial thickness measurement to diagnose endometrial carcinoma in asymptomatic postmenopausal women: a systematic review and metaanalysis. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2012;40:621-629.https://doi.org/10.1002/uog.12306). Известные способы диагностики различных видов патологии эндометрия, основанные на проведении ультразвукового исследования органов малого таза, имеют недостаточную точность.

Известно, что воспаление играет ключевую роль в развитии заболеваний различного генеза, в том числе в формировании и прогрессировании различных видов патологии эндометрия. В последние годы появились публикации об использовании доступных в обычной клинической практике расчетных гематологических индексов, таких как отношение абсолютного количества нейтрофилов к абсолютному количеству лимфоцитов и отношение абсолютного количества тромбоцитов к абсолютному количеству лимфоцитов, которые относят к показателям системного воспаления. В исследовании 2022 г прослежена взаимосвязь между расчетным гематологическим индексом (отношение абсолютного количества нейтрофилов к абсолютному количеству лимфоцитов) и заболеваниями различной природы [Buonacera A, Stancanelli B, Colaci M, Malatino L. Neutrophil to Lymphocyte Ratio: An Emerging Marker of the Relationships between the Immune System and Diseases. Int J Mol Sci. 2022 Mar 26; 23(7):3636. doi: 10.3390/ijms23073636. PMID: 35408994; PMCID: PMC8998851]. Однако в данной работе отсутствуют сведения о наличии корреляции между изменениями данного соотношения и развитием различных видов внутриматочной патологии.

Наиболее близким к заявленному изобретению является способ диагностики гиперплазии эндометрия [патент на изобретение RU 2295917 С1], согласно которому выполняют двухэтапное ультразвуковое исследование органов малого таза, при этом на первом этапе выполняют эхографию матки, на втором – проводят эхогистероскопию с введением в полость матки 10-20 мл 0,9% физраствора, который затем забирают для исследования концентрации цитокинов (ФНО-альфа, лактоферрин, эпидермальный фактор роста) в эндометрии, сопоставляют уровень цитокинов с содержанием их у здоровых женщин. Для подтверждения характера патологии выполняют раздельное диагностическое выскабливание под гистероскопическим контролем с последующим патоморфологическим исследованием. Однако известный способ является инвазивным (2 этап), что не позволяет использовать его на этапе госпитализации или в амбулаторных условиях, в частности, для экспресс-скрининга пациенток с аномальным маточным кровотечением и/или подозрением на патологию эндометрия.

Технической проблемой изобретения является разработка простого в применении способа дифференциальной диагностики патологии эндометрия.

Раскрытие сущности изобретения

Техническим результатом, на достижение которого направлено заявленное изобретение, является получение данных о патологии эндометрия у пациенток с аномальным маточным кровотечением, подозрением на патологию эндометрия на этапе госпитализации или в амбулаторных условиях, то есть до выполнения хирургического вмешательства.

Технический результат достигается при использовании способа дифференциальной диагностики патологии эндометрия на этапе госпитализации, включающего измерение в венозной крови абсолютного количества тромбоцитов (ТР) и абсолютного количества лимфоцитов (ЛИМФ), измерение толщины эндометрия при проведении ультразвукового исследования органов малого таза (М-эхо), с последующим определением интегрального показателя злокачественности (ИПЗ) по формуле: ИПЗ = ТР/ЛИМФ : М-эхо(см). При получении значения ИПЗ равным 98,75 и ниже (чувствительность 70,37%, специфичность 70%) делают вывод о высокой вероятности злокачественного заболевания эндометрия.

Использование заявленного способа позволяет за короткий промежуток времени получить дополнительные сведения о характере процесса в эндометрии, т.к. вычисление интегрального показателя злокачественности (ИПЗ) требует только арифметических действий после проведения рутинного обследования пациентки (ультразвуковое исследование органов малого таза, клинический анализ крови) на этапе госпитализации или в амбулаторных условиях. Тогда как использование известного способа предполагает госпитализацию пациенток, проведение инвазивной процедуры, дальнейшее исследование концентрации цитокинов (ФНО-альфа, лактоферрин, эпидермальный фактор роста) в аспирате из полости матки в лаборатории со специальным оборудованием и квалифицированным персоналом. Кроме того, проведение описанных тестов характеризуется значительно большими затратами времени для получения заключения о характере патологического процесса в полости матки.

Таким образом, способ является простым и удобным в использовании, позволяет получить дополнительные данные для дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной патологии эндометрия.

Осуществление изобретения

Изобретение основано на определении значения интегрального показателя злокачественности (ИПЗ), который рассчитывают путем деления отношения абсолютного количества тромбоцитов к лимфоцитам, измеренных в венозной крови, на толщину М-эхо, определенного при проведении ультразвукового исследования органов малого таза, в сантиметрах: ИПЗ = (ТР/ЛИМФ) : М-эхо(см). При значении ИПЗ, равном 98,75 и ниже (чувствительность 70,37%, специфичность 70%) делают заключение о высокой вероятности злокачественного заболевания эндометрия.

Ультразвуковое исследование органов малого таза может быть проведено с помощью известных средств и методов, например, (Руководство по ультразвуковой диагностике в акушерстве и гинекологии: учеб.- метод. пособ. / И.А. Озерская. – М. : МЕДпресс-информ, 2021. – 304 с. : ил. DOI 10.24421/978-5-00030-860-8).

Заявленный способ разработан по результатам проведенного ретроспективного анализа данных 89 пациенток 30 - 70 лет, средний возраст 46 [39; 48] лет, госпитализированных с аномальным маточным кровотечением, патологией эндометрия в гинекологическое отделение ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» с 2020 по 2022 год.

Всем пациенткам проведено раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и полости матки под гистероскопическим контролем. По результатам гистологического исследования сформированы две группы: 1-я – пациентки с атипической гиперплазией (13) и раком эндометрия (18) (31 больная, средний возраст 49 [40; 58] лет); 2-я – пациентки с гиперплазией эндометрия без атипии (58 пациенток, средний возраст 44 [41; 47] года). Клинический анализ крови проводили всем больным при поступлении на автоматическом гематологическом анализаторе Advia 120 (Bayer, Германия). В качестве показателей, характеризующих системную воспалительную реакцию, анализировали индекс ТР/ЛИМФ. Данные представлены в виде Mе и квартилей (Q1; Q3). У больных 1 группы – ТР/ЛИМФ - 112,69 [87,20; 184,48], у пациенток 2 группы - ТР/ЛИМФ – 144,29 [125,14; 187,82]. Значение М-эхо определяли при проведении ультразвукового исследования органов малого таза в момент госпитализации.

Проводили статистическую обработку данных. Сравнение проводили с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни, статистически значимыми считали различия при значениях р<0,05. Значение р для исследуемых групп (ГЭ и АГЭ+рак) составило 0,000002.

Для определения диагностической значимости ИПЗ у больных со злокачественными видами патологии эндометрия, определенного заявленным способом, проведен ROC-анализ (AUC=0,8311, р=0,0001), cut-off составила < 98,75, чувствительность 70,37%, специфичность 70% (см. фиг.1).

Заявленный способ апробирован на группе больных, поступивших в гинекологическое отделение с диагнозом аномальное маточное кровотечение. В группу больных включены 23 пациентки в возрасте от 25 до 73 лет, средний возраст 44[39;47,5]. В приемном отделении пациентки обследованы: произведен взятие венозной крови для выполнения клинического анализа крови и выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным датчиком на аппарате SIEMENS ACUSON Juniper. По результатам клинического анализа крови и значению М-эхо, полученному при ультразвуковом исследовании органов малого таза в приемном отделении, для каждой больной вычислен ИПЗ по предложенной методике. Результаты вычислений показали, что значение ИПЗ у 8 больных равны и ниже 98,75, т.е. соответствует значениям злокачественной патологии эндометрия. У 15 пациенток значение ИПЗ превышает 98,75, т.е. соответствует значениям доброкачественной патологии эндометрия. Диагноз был верифицирован по результатам патоморфологического исследования эндометрия. При сравнении результатов вычислений ИПЗ и данных патоморфологического исследования выявлено соответствие между результатами патоморфологического исследования и значением ИПЗ у 20 (87%) пациенток. Необходимо отметить, что из трех пациенток, значения ИПЗ которых не соответствовали результатам патоморфологического исследования, у двух пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии имела место гипердиагностика (значения ИПЗ соответствовали значениям злокачественной патологии), у одной пациентки с гиперплазией эндометрия с атипией значение ИПЗ соответствовало значениям доброкачественной патологии.

Клинический пример 1. Больная Б.С.В. 44 лет, поступила с жалобами на кровяные выделения из половых путей. Доставлена в стационар по экстренным показаниям. Основной диагноз при поступлении: аномальное маточное кровотечение. Пациентка обследована в приемном отделении: произведен забор венозной крови для выполнения клинического анализа крови и выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным датчиком на аппарате SIEMENS ACUSON Juniper. Больной выполнено раздельное лечебно-диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и тела матки под гистероскопическим контролемв экстренном порядке с последующим патоморфологическим исследованием операционного материала. По результатам клинического анализа крови в приемном отделении получены следующие данные: количество тромбоцитов – 192 * 10⁹/л; абсолютное количество лимфоцитов - 2,2* 10⁹/л. Соотношение абсолютного количества тромбоцитов к абсолютному количеству лимфоцитов составило 87,27. По данным УЗИ органов малого таза М-эхо составило 2,1 см. Значение ИПЗ – 41,6. Сделано заключение о высокой вероятности злокачественного заболевания эндометрия. По результатам патоморфологического исследования выявлена аденокарцинома эндометрия.

Клинический пример 2. Больная П.Э.А. 39 лет, поступила с жалобами на кровяные выделения из половых путей. Доставлена в стационар по экстренным показаниям. Основной диагноз при поступлении: аномальное маточное кровотечение. Пациентка обследована в приемном отделении: произведено взятие венозной крови для выполнения клинического анализа крови и выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным датчиком на аппарате SIEMENS ACUSON Juniper. Больной выполнено раздельное лечебно-диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и тела матки под гистероскопическим контролем в экстренном порядке с последующим патоморфологическим исследованием операционного материала. По результатам клинического анализа крови в приемном отделении получены следующие данные: количество тромбоцитов – 293 * 10⁹/л; абсолютное количество лимфоцитов - 2,6* 10⁹/л. Соотношение абсолютного количества тромбоцитов к абсолютному количеству лимфоцитов составило 112,69. По данным УЗИ органов малого таза М-эхо 1,4 см. Значение ИПЗ – 80,5. Сделано заключение о высокой вероятности злокачественного заболевания эндометрия. По результатам патоморфологического исследования выявлена гиперплазия эндометрия с атипией.

Клинический пример 3. Больная М.И.А. 38 лет, поступила с жалобами на кровяные выделения из половых путей. Доставлена в стационар по экстренным показаниям. Основной диагноз при поступлении: аномальное маточное кровотечение. В приемном отделении пациентка обследована: произведено взятие венозной крови для выполнения клинического анализа крови и выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным датчиком на аппарате SIEMENS ACUSON Juniper. Больной выполнено раздельное лечебно-диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и тела матки под гистероскопическим контролем в экстренном порядке с последующим патоморфологическим исследованием операционного материала. По результатам клинического анализа крови в приемном отделении получены следующие данные: количество тромбоцитов – 237 * 10⁹/л; абсолютное количество лимфоцитов - 0,9* 10⁹/л. Соотношение абсолютного количества тромбоцитов к абсолютному количеству лимфоцитов составило 263,3. По данным УЗИ органов малого таза М-эхо - 1,2 см. Значение ИПЗ – 219,5. По результатам патоморфологического исследования выявлена гиперплазия эндометрия без атипии.

Таким образом, заявленный способ является простым и удобным в использовании, позволяет оперативно провести дифференциальную диагностику доброкачественной и злокачественной патологии эндометрия с высокой точностью и достоверностью.

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной патологии эндометрия. Проводят измерение в венозной крови абсолютного количества тромбоцитов (ТР) и абсолютного количества лимфоцитов (ЛИМФ), после чего проводят ультразвуковое исследование органов малого таза с измерением толщины М-эхо, см. После определяют интегральный показатель злокачественности (ИПЗ) по формуле: ИПЗ = (ТР: ЛИМФ): М-эхо. При получении значения ИПЗ равным 98,75 и ниже делают вывод о высокой вероятности наличия злокачественного заболевания эндометрия. Способ позволяет получить дополнительные данные для дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной патологии эндометрия за счёт определения интегрального показателя злокачественности. 1 ил., 3 пр.

Способ дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной патологии эндометрия, включающий измерение в венозной крови абсолютного количества тромбоцитов (ТР) и абсолютного количества лимфоцитов (ЛИМФ), проведение ультразвукового исследования органов малого таза с измерением толщины М-эхо, см, и последующим определением интегрального показателя злокачественности (ИПЗ) по формуле: ИПЗ = (ТР : ЛИМФ): М-эхо, при получении значения ИПЗ равным 98,75 и ниже делают вывод о высокой вероятности наличия злокачественного заболевания эндометрия.