СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/85 A61K31/422 A61K31/675 A61P31/10 

ДРУГИЕ ЗАЯВКИ, ИМЕЮЩИЕ ОТНОШЕНИЕ К ДАННОЙ ЗАЯВКЕ

[0001] Для настоящей заявки испрашивается приоритет в соответствии с предварительной патентной заявкой США №63/040450, поданной 17 июня 2020 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Грибковые инфекции человека являются основной причиной проблем со здоровьем человека. Настоящее изобретение в целом относится к лечению грибковых инфекций у людей.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Грибки поражают людей и являются основной причиной проблем здоровья человека. Они также поражают растения, нанося огромный ущерб продуктивности сельского хозяйства. Настоящее раскрытие в целом относится к лечению и/или профилактике грибковых инфекций и заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] В одном аспекте в настоящем документе описан способ лечения грибковой инфекции у субъекта, включающий введение субъекту с грибковой инфекцией терапевтически эффективного количества соединения 1:

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; при этом у субъекта есть противопоказания к стандартной противогрибковой терапии. В некоторых вариантах несовместимость со стандартной противогрибковой терапией связана с нарушением функции почек. Стандартная терапия (амфотерицин В и вориконазол) может вызывать почечную токсичность.

[0005] В другом аспекте в настоящем документе описан способ лечения грибковой инфекции у субъекта, включающий введение субъекту с грибковой инфекцией терапевтически эффективного количества Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; при этом корректировка дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, вводимой субъекту, в зависимости от состояния почек субъекта не требуется. В некоторых вариантах осуществления грибковая инфекция представляет собой инвазивную грибковую инфекцию. В некоторых вариантах осуществления грибковая инфекция представляет собой кандидоз. В некоторых вариантах осуществления грибковая инфекция представляет собой аспергиллез.

[0006] В другом аспекте в настоящем документе описан способ лечения грибковой инфекции у субъекта, включающий введение субъекту с грибковой инфекцией терапевтически эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; при этом у субъекта имеется заболевание почек. В некоторых вариантах осуществления заболевание почек включает почечную недостаточность. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе описан способ лечения грибковой инфекции у субъекта, включающий введение субъекту с грибковой инфекцией терапевтически эффективного количества Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; при этом субъект имеет почечную недостаточность и коррекции дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата не требуется. В некоторых вариантах осуществления коррекция дозы у субъектов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью не требуется. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата обеспечивает стабильную 2 4-часовую площадь под кривой концентрация-время (AUC0-24) Соединения 1А у субъекта по меньшей мере примерно 100 мкг×час/мл, по меньшей мере при примерно 15 0 мкг×час/мл, по меньшей мере при примерно 200 мкг×час/мл или по меньшей мере при примерно 250 мкг×час/мл:

[0007] В некоторых вариантах осуществления введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту включает схему лечения, включающую ежедневное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение по крайней мере 1-4 недель. В некоторых вариантах осуществления схема лечения включает введение ударной дозы с последующим введением ежедневных поддерживающих доз. В некоторых вариантах осуществления ударная доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата содержит по меньшей мере примерно 2000 мг/сутки соединения 1. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза составляет по меньшей мере примерно 600 мг/день, по меньшей мере примерно 700 мг/день, по меньшей мере примерно 800 мг/день, по меньшей мере примерно 900 мг/день или по меньшей мере примерно 1000 мг/день соединения 1.

[0008] В одном аспекте в настоящем документе описан способ лечения грибковой инфекции у субъекта, включающий введение субъекту с грибковой инфекцией терапевтически эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где грибковая инфекция у субъекта вызвана видами Candida spp., Aspergillus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Paecilomyces spp., Purpureocillium spp., Dematiaceous spp., Rhizopus, Mucor spp., Lichtheimia spp., Cunninghamella spp., Acremonium spp., Rasamsonia spp., Scedosporium spp., Schizophyllum spp., Trichoderma spp., Alternaria spp., Cladophialophora spp., Cladosporium spp., Exophiala spp., Fonsecaea spp., Lomentospora spp., Phialophora spp., Scopulariopsis spp., Magnusiomyces (Geotrichum) spp., Trichosporon spp., Malassezia spp., Saprochaete spp., Kodamaea spp., Rhodotorula spp., Saccharomyces spp., Pseudozyma spp., Sporobolomyces spp., Exophiala spp., Lacazia spp., Emmonsia spp., Wickerhamomyces (Pichia) spp., Emergomyces spp., Talaromyces spp. или Emmonsia - подобными грибками, или их комбинацией; терапевтически эффективное количество соединения 1 обеспечивает устойчивую 24-часовую площадь под кривой концентрация-время (AUC0-24) соединения 1А у субъекта, принимающего по меньшей мере примерно 150 мкг×ч/мл соединения 1А; при этом субъект имеет противопоказания к стандартной противогрибковой терапии; и где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту включает схему лечения, включающую ежедневное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение по меньшей мере 1-4 недели.

[0009] В другом аспекте в настоящем документе описан способ лечения грибковой инфекции у субъекта, включающий введение субъекту с грибковой инфекцией терапевтически эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; где грибковая инфекция у субъекта вызвана видами Candida spp., Aspergillus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Paecilomyces spp., Purpureocillium spp., Dematiaceous spp., Rhizopus, Mucor spp., Lichtheimia spp., Cunninghamella spp., Acremonium spp., Rasamsonia spp., Scedosporium spp., Schizophyllum spp., Trichoderma spp., Alternaria spp., Cladophialophora spp., Cladosporium spp., Exophiala spp., Fonsecaea spp., Lomentospora spp., Phialophora spp., Scopulariopsis spp., Magnusiomyces (Geotrichum) spp., Trichosporon spp., Malassezia spp., Saprochaete spp., Kodamaea spp., Rhodotorula spp., Saccharomyces spp., Pseudozyma spp., Sporobolomyces spp., Exophiala spp., Lacazia spp., Emmonsia spp., Wickerhamomyces (Pichia) spp., Emergomyces spp., Talaromyces spp., или Emmonsia - подобными грибками, или их комбинацией; терапевтически эффективное количество соединения 1 обеспечивает 24-часовую устойчивую площадь под кривой концентрация-время (AUC0-24) соединения 1А у субъекта, принимающего по меньшей мере около 100 мкг×ч/мл соединения 1, при этом у субъекта есть противопоказания к стандартному лечению противогрибковой терапии; и где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту включает схему лечения, включающую ежедневное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение по меньшей мере 1-4 недель.

[0010] В другом аспекте в настоящем документе описан способ лечения грибковой инфекции у субъекта, включающий введение субъекту с грибковой инфекцией терапевтически эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где грибковая инфекция у субъекта вызвана видами Candida spp., Aspergillus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Paecilomyces spp., Purpureocillium spp., Dematiaceous spp., Rhizopus, Mucor spp., Lichtheimia spp., Cunninghamella spp., Acremonium spp., Rasamsonia spp., Scedosporium spp., Schizophyllum spp., Trichoderma spp., Alternaria spp., Cladophialophora spp., Cladosporium spp., Exophiala spp., Fonsecaea spp., Lomentospora spp., Phialophora spp., Scopulariopsis spp., Magnusiomyces (Geotrichum) spp., Trichosporon spp., Malassezia spp., Saprochaete spp., Kodamaea spp., Rhodotorula spp., Saccharomyces spp., Pseudozyma spp., Sporobolomyces spp., Exophiala spp., Lacazia spp., Emmonsia spp., Wickerhamomyces (Pichia) spp., Emergomyces spp., Talaromyces spp.или Emmonsia - подобными грибками или их комбинацией; при этом субъект имеет противопоказания к стандартной противогрибковой терапии; и где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту включает схему лечения, включающую ежедневное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение по меньшей мере 1-4 недель.

[0011] В некоторых воплощениях несовместимость со стандартной противогрибковой терапии обусловлена снижением функции почек.

[0012] В некоторых воплощениях несовместимость со стандартной противогрибковой терапии обусловлена заболеванием почек у субъекта.

[0013] В некоторых вариантах осуществления заболевание почек представляет собой хроническое заболевание почек, метаболический синдром, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, тубулоинтерстициальный почечный фиброз, IgA-нефропатию, диабетическую нефропатию, синдром Альпорта, ВИЧ-ассоциированную нефропатию, гломерулярный нефрит (GN), очагово-сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит, мезангиокапиллярный GN, интерстициальный фиброз и тубулярную атрофию (IFTA), острую почечную недостаточность (AKI), острую обструктивную нефропатию или лекарственный фиброз.

[0014] В некоторых вариантах осуществления заболевание почек представляет собой хроническое заболевание почек (CKD). В некоторых вариантах осуществления хроническое заболевание почек (CKD) представляет собой CKD стадии 1, CKD стадии 2, CKD стадии 3, CKD стадии 4 или CKD стадии 5.

[0015] В некоторых вариантах осуществления субъект имеет высокие уровни белка в моче (протеинурия).

[0016] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество Соединения 1 обеспечивает устойчивую 24-часовую площадь под кривой концентрация-время (AUC_0-24) по меньшей мере при 50 мкг×ч/мл соединения 1А. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения 1 обеспечивает устойчивую 24-часовую площадь под кривой концентрация-время (AUC_0-24) по меньшей мере при 100 мкг×ч/мл Соединения 1А. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения 1 обеспечивает устойчивую 24-часовую площадь под кривой концентрация-время (AUC_0-24) по меньшей мере при 150 мкг×ч/мл Соединения 1А. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения 1 обеспечивает устойчивую 24-часовую площадь под кривой концентрация-время (AUC_0-24) по меньшей мере при 200 мкг×ч/мл Соединения 1А.

[0017] В некоторых вариантах осуществления противопоказание к стандартной противогрибковой терапии, включает несовместимость с противогрибковым агентом на основе азола, противогрибковым агентом на основе аллиламина, противогрибковым агентом на основе эхинокандина или противогрибковым агентом на основе полиена.

[0018] В некоторых вариантах осуществления противопоказание к стандартной противогрибковой терапии, включает несовместимость с противогрибковыми агентами из списка: амфотерицин В, кандицидин, филипин, гамицин, натамицин, нистатин, римоцидин, бифоназол, бутоконазол, клотримазол, эконазол, фентиконазол, изавуконазол, кетоконазол, луликоназол, миконазол, омоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, альбаконазол, эфинаконазол, эпоксиконазол, флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, пропиконазол, равуконазол, терконазол, вориконазол, абафунгин, аморолфин, бутенафин, нафтунгифин или тербинафин, анидулафунгин, каспофунгин, каспофунгин или фармацевтически приемлемой солью любого из предшествующих противогрибковых агентов.

[0019] В некоторых вариантах осуществления грибковая инфекция вызывается грибками Candida spp., Aspergillus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Paecilomyces spp., Purpureocillium spp., Dematiaceous spp.или Mucorales или комбинацией таковых.

[0020] В некоторых вариантах осуществления субъект имеет ослабленный иммунитет.

[0021] В некоторых вариантах осуществления субъект инфицирован ВИЧ/СПИДом или имеет рак.

[0022] В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой острый миелоидный лейкоз или острый лимфоидный лейкоз.

[0023] В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется нейтропения.

[0024] В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется лимфопения.

[0025] В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект проходит или прошел химиотерапевтическое лечение рака.

[0026] В некоторых вариантах осуществления субъект проходит или проходил курс лечения кортикостероидами.

[0027] В некоторых вариантах осуществления субъект проходит или проходил лечение ингибитором TNF.

[0028] В некоторых вариантах осуществления субъект является реципиентом трансплантата органа.

[0029] В некоторых вариантах осуществления субъект является реципиентом трансплантата гемопоэтических стволовых клеток.

[0030] В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется болезнь «трансплантат против хозяина».

[0031] В некоторых вариантах осуществления грибковая инфекция является поверхностной, локально инвазивной или диссеминированной по всему организму субъекта.

[0032] В некоторых вариантах осуществления грибковая инфекция представляет собой кожную инфекцию, легочную инфекцию, инфекцию носовых пазух, инфекцию центральной нервной системы, инфекцию головного мозга, инфекцию глаз, инфекцию сердца, инфекцию почек, инфекцию желудочно-кишечного тракта, инфекцию желудка, инфекцию таза, инфекцию крови, или комбинацию таковых.

[0033] В некоторых вариантах осуществления грибковая инфекция включает грибковое заболевание или состояние, которое представляет собой кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз (лихорадку долины), криптококкоз, гистоплазмоз, мукормикоз, пневмоцистную пневмонию (РСР), стригущий лишай, споротрихоз, таларомикоз, аллергический бронхолегочный аспергиллез, аллергический синусит, азолрезистентный А. fumigatus, аспергиллома, аспергиллез легких, инвазивный аспергиллез, аспергиллез кожи, фузариоз, сцедоспориоз, риноцеребральный мукормикоз, мукормикоз легких, диссеминированный мукормикоз, мукормикоз брюшной полости, мукормикоз желудка, мукормикоз кожи или комбинацию таковых.

[0034] В некоторых вариантах осуществления схема лечения включает ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и поддерживающую дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0035] В некоторых вариантах осуществления схема лечения включает ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, составляющую примерно 2000 мг Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0036] В некоторых вариантах осуществления ударная доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводится субъекту путем внутривенной (в/в) инфузии.

[0037] В некоторых вариантах осуществления ударная доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата включает введение двух доз соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту путем внутривенной (в/в) инфузии.

[0038] В некоторых вариантах осуществления каждую ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят субъекту путем внутривенной (в/в) инфузии в течение от примерно 30 минут до примерно 4 часов.

[0039] В некоторых вариантах осуществления каждая доза ударной дозы содержит около 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0040] В некоторых вариантах осуществления ударная доза включает введение около 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту путем внутривенной (в/в) инфузии с последующим вторым введением около 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту путем внутривенной (в/в) инфузии в течение примерно 24 часов после первой инфузии.

[0041] В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу вводят один раз в сутки, начиная со второго дня лечения.

[0042] В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза включает однократное ежедневное введение от около 600 мг до около 1500 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0043] В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно 4 часов путем внутривенной инфузии, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

[0044] В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу от примерно 600 мг до примерно 1200 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно 4 часов путем внутривенной инфузии, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

[0045] В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят перорально субъекту, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

[0046] В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза от примерно 800 мг до примерно 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводится субъекту перорально один раз в день, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

[0047] В некоторых вариантах осуществления, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения: а) от примерно 600 мг до примерно 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят в течение периода времени примерно от 30 минут до примерно 3 часов путем внутривенной инфузии; или b) от примерно 700 мг до примерно 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят перорально один раз в сутки.

[0048] В некоторых вариантах осуществления, начиная со второго дня лечения, от примерно 600 мг до примерно 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно 3 часов путем внутривенной инфузии; и начиная с четвертого дня лечения: а) от примерно 600 мг до примерно 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят внутривенно в течение периода времени от около 30 минут до около 3 часов путем внутривенной инфузии; или b) от примерно 700 мг до примерно 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят перорально один раз в сутки.

[0049] В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом.

[0050] В некоторых вариантах осуществления схема лечения включает ежедневное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение примерно от 4 недель до примерно 6 недель.

[0051] В некоторых вариантах осуществления схема лечения включает ежедневное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение от примерно 4 недель до примерно 12 недель.

[0052] В некоторых вариантах осуществления схема лечения включает ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и поддерживающие дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; при этом ударная доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата включает введение двух доз соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту путем внутривенной (в/в) инфузии в первый день терапии, при этом каждая доза содержит приблизительно 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, с последующим введением поддерживающих доз, включающих однократное ежедневное введение примерно 600 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата путем внутривенной (в/в) инфузии в течение по меньшей мере двух дней с последующим либо: однократным ежедневным введением примерно 600 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата путем внутривенной (в/в) инфузии; или пероральным введением один раз в сутки примерно 700 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0053] В некоторых вариантах осуществления схема лечения включает до 14 дней введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0054] В некоторых вариантах осуществления грибковая инфекция у субъекта вызвана Candida spp.

[0055] В некоторых вариантах осуществления грибковая инфекция у субъекта вызвана Candida spp. и схема лечения включает до 14 дней введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0056] В некоторых вариантах осуществления схема лечения увеличивает шансы на выживание субъекта, снижает уровни галактоманнана у субъекта, снижает уровни β-d-глюкана у субъекта или комбинацию таковых.

[0057] В некоторых вариантах осуществления корректировка дозы Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового, вводимого субъекту, с учетом состояния почек субъекта не требуется.

[0058] Предоставляются изделия производства, включающие упаковочный материал, соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат такового в упаковочном материале, и этикетку, на которой указано, что соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, используется для лечения грибковой инфекции или для предотвращения или облегчения одного или нескольких симптомов грибковой инфекции.

[0059] Другие цели, особенности и преимущества Соединений, способов и композиций, описанных в настоящем документе, станут очевидными из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывают конкретные варианты осуществления, даны исключительно в качестве иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в рамках сущности и объема настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники из этого подробного описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0060] В настоящем документе предусмотрены, например, композиции для лечения и/или профилактики грибковой инфекции или заболевания. Также в настоящем документе предусмотрены, например, способы лечения и/или профилактики грибковой инфекции или заболевания.

[0061] У многих пациентов варианты противогрибкового лечения ограничены или отсутствуют из-за задокументированной/предполагаемой резистентности, противопоказаний, непереносимости или отсутствия клинического ответа на стандартную противогрибковую терапию (SOC). В этих условиях Соединение 1 (показано ниже) имеет преимущества перед противогрибковой терапией SOC и, таким образом, говорит в пользу предварительного исследования для лечения инвазивных плесневых инфекций (IMI).

[0062] Соединение 1, пролекарство, быстро превращающееся in vivo под действием фосфатаз в микробиологически активное соединение 1А, является противогрибковым средством широкого спектра действия для лечения инвазивных грибковых инфекций как внутривенным, так и пероральным способами введения. Соединение 1 представляет собой пролекарство с лабильным фосфатным фрагментом. Фосфатная часть улучшает растворимость лекарственного вещества в воде при более высоком диапазоне рН, но также имеет ограниченную стабильность.

[0063] Соединение 1А ингибирует грибковый гликозилфосфатидилинозитол (GPI)-заякоренный фермент белкового переноса стенки 1 (GWT1), высококонсервативную инозитол-ацилазу, которая катализирует ранний этап в GPI-заякоренном пути биосинтеза. Это ингибирование оказывает плейотропное действие на грибковую клетку из-за ингибирования локализации маннопротеина клеточной стенки, который обеспечивает целостность клеточной стенки, образование биопленки, образование зародышевой трубки и рост грибка. Соединение 1А не ингибирует белок класса W (PIGW) биосинтеза якорного белка фосфатидилинозитолгликанов, ближайший ортолог грибкового белка GWT1 у млекопитающих, что согласуется с возможностью значительного мишень-нацеленного терапевтического окна.

[0064] Соединение 1А продемонстрировало широкую противогрибковую активность in vitro против Candida spp., Cryptococcus spp., Aspergillus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp. и некоторых грибов Mucorales, включая активность против штаммов, устойчивых к азолу и эхинокандину. У мышей с подавленным иммунитетом к 5-фторурацилу, зараженных IMIs (Aspergillus fumigatus, Scedosporium prolificans и Fusarium solani) Соединение 1 или 1A продемонстрировало статистически значимое улучшение показателей выживаемости и снижение количества легочных грибковых колоний. У мышей с иммуносупрессией циклофосфамида и ацетата кортизона, зараженных IMI (A. fumigatus, S. apiospermum, F. solani и Rhizopus spp.) Соединение 1 продемонстрировало статистически значимое улучшение показателей выживаемости и снижение грибковой нагрузки.

[0065] Кроме того, соединение 1А продемонстрировало противогрибковую активность в отношении широкого ряда клинических изолятов редких инфекций плесени и редких дрожжевых инфекций, включая активность в отношении ряда видов Aspergillus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Paecilomyces spp., Purpureocillium spp., Dematiaceous spp., Mucorales fungi, Magnusiomyces (Geotrichum) spp., Trichosporon spp., Malassezia spp., Saprochaete spp., Kodamaea spp., Rhodotorula spp., Saccharomyces spp., Pseudozyma spp., Sporobolomyces spp., Exophiala spp., Lacazia spp., Emmonsia spp., Wickerhamomyces (Pichia) spp., Emergomyces spp., Talaromyces spp., или Emmonsia - подобных грибков. Эти редкие виды плесени и редкие виды дрожжей обычно не представляют угрозы для здоровых людей, но могут привести к инвазивным плесневым инфекциям у людей с ослабленным иммунитетом.

[0066] В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или соединение 1А применяют для лечения различных грибковых инфекций, вызванных Candida, Cryptococcus, Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides или комбинацией таковых.

[0067] В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или соединение 1А применяют для лечения различных плесневых и редких плесневых инфекций. В некоторых вариантах осуществления плесневые или редкие плесневые инфекции вызывается грибками Aspergillus spp., Mucorales, Hyalohyphomycete, Phaeohyphomycete или комбинацией таковых.

[0068] Aspergillus spp.включают A. flavus, A. niger, A. fumigatus, A. terreus.

[0069] Грибки Mucorales включают Rhizopus spp., Mucor spp., Lichtheimia spp., Cunninghamella spp.

[0070] Грибки Hyalohyphomycete включают виды Acremonium, виды Acremonium spp., Fusarium spp., Paecilomyces spp., Rasamsonia, spp., Scedosporium spp., Schizophyllum spp., Trichoderma spp..

[0071] Грибки Phaeohyphomycete включают Alternaria spp., Cladophialophora spp., Cladosporium spp., Exophiala spp., Fonsecaea spp., Lomentospora spp., Phialophora spp., Scopulariopsis spp.

[0072] Scedosporium spp.включают S. apiospermum, S. boydii, S. dehoogii.

[0073] Fusarium spp.включают F. solani.

[0074] Rhizopus spp. включают Rhizopus oryzae.

[0075] В некоторых вариантах осуществления Соединение 1 или Соединение 1А применяют для лечения инфекций, вызванных грибками Aspergillus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Paecilomyces spp., Purpureocillium spp., Dematiaceous spp., или Mucorales, или комбинацией таковых; включая A A. flavus, A niger, А. fumigatus, A. terreus, S. apiospermum, S. boydii, S. dehoogii, F. solani, P. lilacinus, P. variotii, и Rhizopus oryzae.

[0076] В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или соединение 1А применяют для лечения различных дрожжевых и редких дрожжевых инфекций, в том числе вызванных Magnusiomyces (Geotrichum) spp., Trichosporon spp., Malassezia spp., Saprochaete spp., Kodamaea spp., Rhodotorula spp., Saccharomyces spp., Pseudozyma spp., SporoboIomyces spp., Exophiala spp., Lacazia spp., Emmonsia spp., or Wickerhamomyces (Pichia) spp., или комбинацией таковых; включая G. clavatum, Т. asahii, Т. mucoides, Т. mycotoxinivorans, M. furfur, R. mucilaginosa, или S. cerevisiae.

[0077] В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или соединение 1А применяют для лечения множества дополнительных грибковых инфекций, включая диморфные грибковые инфекции, вызванные Emergomyces spp., Talaromyces spp. или Emmonsia - подобными грибами, или их комбинацией; включая Т. marneffei.

[0078] Фармакокинетические-фармакодинамические (PK-PD) исследования на мышах с подавленным иммунитетом с инвазивными инфекциями, вызванными A. fumigatus, показали, что площадь под кривой концентрация-время (AUC), деленная на отношение минимальной эффективной концентрации (МЕС), является драйвером эффективности. Режим дозирования, использованный в этом исследовании, обеспечивает AUC в устойчивом состоянии при ≥200 мкг×ч/мл Соединения 1 или активного метаболита Соединения 1 (т.е. Соединения 1А), что связано с эффективностью (количество колоний и улучшение выживаемости) у мышей с ослабленным иммунитетом с инвазивным аспергиллезом легких (IPA). Кроме того, формальные исследования PK-PD продемонстрировали, что режим дозирования имеет благоприятную вероятность достижения цели (РТА) для большинства изолятов, которые, как ожидается, будут обнаружены в этом исследовании.

[0079] В фазе 1 клинических исследований соединения 1 изучали безопасность, переносимость и фармакокинетику однократных и многократных возрастающих доз, вводимых внутривенно (IV) и перорально (РО). На сегодняшний день в общей сложности 197 здоровых добровольцев и 21 пациент с острым миелоидным лейкозом (AML) получали соединение 1 в рамках 5 исследований фазы 1. Продолжительность много дозовых схем в этих исследованиях составляла 7, 14 и 42 дня (6 недель).

[0080] Соединение 1 может иметь потенциальные преимущества по сравнению с существующим SOC для лечения инвазивных инфекций, вызванных Candida spp., включая кандидемию и Aspergillus spp.или редкой плесени. Кроме того, Соединение 1 имеет дифференцированный профиль безопасности, доступно в виде препаратов для внутривенного и перорального применения и может иметь меньшее количество DDI, чем при лечении SOC.

[0081] Пациенты с азол-резистентными плесневыми инфекциями, включая азол-резистентные Candida spp., A. fumigatus и некоторые редкие плесени (например, Fusarium spp., Scedosporium spp., виды порядка Mucorales), обычно получают внутривенное лечение полиенами. Полиены ассоциируются с риском нефротоксичности, дисбаланса электролитов и инфузионных реакций, которые могут оказаться лимитирующими при уходе за пациентами. Соединение 1 обладает противогрибковой активностью широкого спектра действия, включая устойчивые к азолам плесневые Грибки, и потенциально может быть безопаснее и проще в использовании по сравнению с полиенами.

[0082] В некоторых вариантах осуществления Соединение 1 обеспечивает преимущество перед полиенами для лечения «прорывных» инфекций у пациентов, получающих профилактику триазолами, активными против плесени. Соединение 1 потенциально может обеспечить противогрибковое действие на Candida spp, А. fumigatus и редкие плесневые грибки без потенциальной токсичности, вызываемой полиенами. Благодаря широкому проникновению в ткани Соединение 1 может оказаться особенно полезным при лечении пациентов с инвазивными грибковыми инфекциями глаз и центральной нервной системы.

[0083] В некоторых вариантах осуществления Соединение 1 приносит пользу тем пациентам с инвазивными грибковыми инфекциями, которые не могут получать противоплесневое лечение азолом из-за непереносимости, токсичности или клинически значимых лекарственных взаимодействий. Соединение 1 потенциально может обеспечить противогрибковое действие широкого спектра действия без риска печеночной или другой азол-ассоциированной токсичности и, как ожидается, с меньшей вероятностью будет вызывать клинически значимые лекарственные взаимодействия.

[0084] Соединение 1 обладает новым механизмом действия с активностью широкого спектра против Candida spp. (дрожжи) и Aspergillus spp. (плесени), включая активность в отношении полиеновых и азолрезистентных штаммов Aspergillus spp. Соединение 1 продемонстрировало эффективность на ряде животных моделей IMI, включая Aspergillus spp., Fusarium spp., Scedosporium spp.и виды порядка Mucorales. Соединение 1 доступно как в формах для внутривенного введения, так и для перорального приема с широким распределением в тканях, включая глаза и центральную нервную систему, и оказалось безопасным и хорошо переносимым с благоприятным профилем безопасности и лекарственного взаимодействия (DDI), который отличается от противогрибкового профиля SOC-терапии. Соединение 1 может быть использовано в качестве средства первой линии для лечения IMI благодаря уникальному механизму действия. Таким образом, Соединение 1 потенциально может удовлетворить неудовлетворенные потребности пациентов с ограниченными вариантами противогрибкового лечения из-за подтвержденной/предполагаемой резистентности, противопоказаний, непереносимости или отсутствия клинического ответа на стандартную противогрибковую терапию (SOC) или без таковых.

[0085] Нефротоксичность является одним из наиболее проблемных побочных эффектов противогрибковой терапии. Повреждение почек, вызванное лекарственными препаратами, является одной из причин непригодности соединений при разработке лекарств. Таковым является распространенный побочный эффект амфотерицина В, который считается «золотым стандартом» противогрибкового средства (Kuznar W., Baglin Т. (2015). MD Conf. Express 13 (13), 12-13). Таким образом, нефротоксический эффект существующих противогрибковых агентов, особенно амфотерицина В, был тщательно изучен с использованием моделей in vitro и in vivo (van Etten et al. J Antimicrob Chemother. 1993 Nov; 32 (5): 723-39).

[0086] Пациентам со значительной почечной дисфункцией при терапии амфотерицином В необходим постоянный диализ после отмены противогрибкового агента (Groll et al. Adv Pharmacol 1998; 44: 343-500). Риск развития тяжелого поражения почек у пациента во время терапии амфотерицином В зависит от дозы и продолжительности приема амфотерицина В, базового состояния здоровья и водного статуса пациента, предшествующего или основного заболевания почек, а также приема других потенциально нефротоксичных препаратов (например, таких как аминогликозидные антибиотики, рентгеноконтрастный краситель, циклоспорин и др.).

[0087] В некоторых случаях лекарственное поражение почек в результате противогрибковой терапии, особенно у пациентов с инвазивными грибковыми инфекциями, приводит к повышенному риску смерти или длительному пребыванию в больнице.

[0088] В некоторых вариантах осуществления стандартная противогрибковая терапия (SOC) противопоказана пациентам с заболеваниями почек и/или сопутствующими заболеваниями, приводящими к почечной дисфункции, такой как почечная недостаточность или другое нарушение почек. Примеры таких заболеваний и поражений включают хроническое заболевание почек, метаболический синдром, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, тубулоинтерстициальный почечный фиброз, IgA-нефропатию, диабет (включая диабетическую нефропатию), синдром Альпорта, ВИЧ-ассоциированную нефропатию, результирующий гломерулярный нефрит (GN), включая, без ограничения таковыми, фокально-сегментарный гломерулосклероз и мембранозный гломерулонефрит, мезангиокапиллярный GN и результирующий интерстициальный фиброз и тубулярную атрофию (IFTA), включая, помимо прочего, восстановление после острой почечной недостаточности (AKI), острую обструктивную нефропатию и лекарственный фиброз, а также возникающий в результате гломерулярный нефрит (GN), включая, без ограничения таковыми, фокально-сегментарный гломерулосклероз и мембранозный гломерулонефрит.

[0089] Гломерулонефрит, вызывающий воспаление в клубочках, является частой причиной терминальной стадии почечной недостаточности. Тяжелое и продолжительное воспаление может повредить клубочки и привести к повреждению почек. Фактор роста соединительной ткани (CTGF) является членом семейства матрицеллюлярных белков CCN, состоящих из четырех доменов, который регулирует передачу сигналов других факторов роста и способствует повреждению почек.

[0090] Стало известно, что метаболический синдром представляет собой группу аномалий, включающих диабетические признаки, такие как резистентность к инсулину, а также центральное или висцеральное ожирение и гипертонию. Почти во всех случаях нарушение регуляции уровня глюкозы приводит к стимуляции высвобождения цитокинов и усилению отложения внеклеточного матрикса. Дополнительные факторы, способствующие хроническому заболеванию почек, диабету, метаболическому синдрому и гломерулярному нефриту, включают гиперлипидемию, гипертензию и протеинурию, все из которых приводят к дальнейшему повреждению почек и дополнительно стимулируют отложение внеклеточного матрикса. Таким образом, независимо от основной причины, поражение почек может привести к фиброзу почек и сопутствующей потере функции почек. (Schena, F. and Gesualdo, L., Pathogenic Mechanisms of Diabetic Nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 16: S30-33 (2005); Whaley-Connell, A., and Sower, J.R., Chronic Kidney Disease and the Cardiometabolic Syndrome, J. Clin. Hypert., 8 (8): 546-48 (2006)).

[0091] В некоторых вариантах осуществления терапия Соединением 1 не противопоказана субъектам с уже нарушенной функцией почек. В некоторых вариантах осуществления терапия Соединением 1 не противопоказана субъектам с заболеванием почек. В некоторых вариантах осуществления заболевание почек представляет собой хроническое заболевание почек (CKD). В некоторых вариантах осуществления заболевание почек представляет собой синдром Альпорта.

[0092] В некоторых вариантах осуществления терапия Соединением 1 не противопоказана субъектам с высоким уровнем белка в моче (протеинурия).

[0093] В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе описан способ лечения грибковой инфекции у субъекта с помощью Соединения 1, включающий введение Соединения 1, где субъект также страдает заболеванием почек и где введение Соединения 1 задерживает, замедляет или позволяет избежать прогрессирования болезни почек до терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD).

[0094] Хроническая болезнь почек (CKD) относится ко всем пяти стадиям повреждения почек, от очень легкого повреждения на стадии 1 до полной почечной недостаточности на стадии 5. Классификация стадий заболевания почек основаны на показателе, насколько хорошо почки могут фильтровать кровь от продуктов жизнедеятельности (отходы) и дополнительных жидкостей. На ранних стадиях заболевания почек почки все еще способны отфильтровывать отходы из крови. На более поздних стадиях почкам приходится работать усерднее, чтобы избавить кровь от отходов, и они могут вообще перестать работать.

[0095] Способ, которым врачи измеряют, насколько хорошо почки фильтруют отходы из крови, определяется расчетной скоростью клубочковой фильтрации, или eGFR. eGFR - это число, основанное на анализе крови на креатинин, продукт жизнедеятельности в крови.

[0096] Стадии заболевания почек основаны на количестве eGFR.

[0097] Стадия 1 ХБП: eGFR 90 или выше. Стадия 1 CKD означает легкое поражение почек и соответствует eGFR 90 или выше.

[0098] Стадия 2 ХБП: eGFR от 60 до 89. Стадия 2 CKD означает легкое поражение почек и соответствует eGFR от 60 до 89.

[0099] Стадия 3 ХБП: eGFR от 30 до 59. Стадия 3 CKD соответствует eGFR от 30 до 59. eGFR от 30 до 59 означает, что есть некоторое повреждение почек, и почки не работают должным образом. Стадия 3 CKD разделена на две стадии: стадия За соответствует eGFR от 45 до 59; Стадия ЗЬ соответствует eGFR от 30 до 44. Многие люди с заболеванием почек на стадии 3 не имеют никаких симптомов.

[0100] Стадия 4 CKD соответствует eGFR от 15 до 29. Стадия 4 CKD соответствует eGFR от 15 до 29. eGFR от 15 до 30 означает, что почки умеренно или сильно повреждены и не работают должным образом. К 4 стадии болезни почек следует относиться очень серьезно - это последняя стадия перед почечной недостаточностью.

[0101] Стадия 5 CKD соответствует eGFR менее 15. eGFR менее 15 означает, что почки очень близки к отказу или полностью отказали. Если почки отказывают, в крови накапливаются отходы, что делает состояние больного очень серьезным.

[0102] В некоторых вариантах осуществления представлены способы лечения грибковых инфекций у субъектов с нарушением функции почек. В некоторых вариантах осуществления способы лечения включают схемы лечения, включающие введение Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового субъекту с грибковой инфекцией. В некоторых вариантах осуществления корректировка дозы Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового, вводимых субъекту, не требуется в зависимости от состояния почек субъекта. В некоторых вариантах осуществления вводимые составы не содержат циклодекстрин (т.е. не включают один или несколько эксципиентов циклодекстрина).

Грибковые заболевания

[0103] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание выбрано из группы, состоящей из аспергиллеза, бластомикоза, кандидоза, кокцидиоидомикоза (лихорадки долины), криптококкоза, гистоплазмоза, мукормикоза, пневмоцистной пневмонии (РСР), стригущего лишая, споротрихоза и таларомикоза.

[0104] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой аспергиллез. В некоторых вариантах осуществления аспергиллез представляет собой аллергический бронхолегочный аспергиллез (abpa), аллергический аспергиллезный синусит, хронический легочный аспергиллез, инвазивный аспергиллез или кожный аспергиллез. В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется аспергиллома.

[0105] В в некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой бластомикоз.

[0106] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой кандидоз. В некоторых вариантах осуществления кандидоз представляет собой орофарингеальный кандидоз (молочницу), вульвовагинальный кандидоз (вагинальный кандидоз), фунгемию или инвазивный кандидоз.

[0107] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой кокцидиоидомикоз (лихорадку долины). В некоторых вариантах осуществления кокцидиоидомикоз представляет собой острый кокцидиоидомикоз (первичный легочный кокцидиоидомикоз), хронический кокцидиоидомикоз или диссеминированный кокцидиоидомикоз, включая первичный кожный кокцидиоидомикоз.

[0108] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой криптококкоз. В некоторых вариантах осуществления криптококкоз представляет собой раневой или кожный криптококкоз, легочный криптококкоз или криптококковый менингит. В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой грибковую глазную инфекцию. В некоторых вариантах осуществления грибковая глазная инфекция представляет собой грибковый кератит, грибковый экзогенный эндофтальмит или грибковый эндогенный эндофтальмит.

[0109] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой гистоплазмоз. В некоторых вариантах осуществления гистоплазмоз представляет собой острый гистоплазмоз. В некоторых вариантах осуществления гистоплазмоз представляет собой хронический гистоплазмоз.

[0110] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой мукормикоз. В некоторых вариантах осуществления мукормикоз представляет собой риноцеребральный (носовых и мозговых) мукормикоз, легочный (легкий) мукормикоз, желудочно-кишечный мукормикоз, кожный мукормикоз или диссеминированный мукормикоз.

[0111] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой Pneumocystis pneumonia (РСР).

[0112] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой стригущий лишай. В некоторых вариантах осуществления стригущий лишай представляет собой дерматофитию стоп, дерматомикозы паховой области, дерматомикозы волосистой части головы, дерматомикозы бороды и усов, дерматомикозы рук, дерматомикозы ногтей или дерматомикозы туловища. В некоторых вариантах осуществления стригущий лишай вызывается типом грибов, включая Trichophyton, Microsporum или Epidermophyton.

[0113] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой споротрихоз. В некоторых вариантах осуществления споротрихоз представляет собой кожный споротрихоз, легочный споротрихоз или диссеминированный споротрихоз.

[0114] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание представляет собой таларомикоз.

[0115] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание или инфекция вызываются Cryptococcus, Aspergillus, Candida, Coccidioides, Blastomyces, Ajellomyces, Histoplasma, Rhizopus, Apophysomyces, Absidia, Saksenaea, Rhizomucor pusillus, Entomophthora, Conidiobolus, Basidiobolus, Sporothrix, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias, Fusarium, или грибками/видами Scedosporium. В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание вызывается видами грибов, включая, без ограничения таковыми, Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Blastomyces dermatifcidis, Ajellomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida auris, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida rugosa, Candida tropicalis, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Rhizopus stolonifer, Rhizopus arrhizus, Mucor indicus, Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans, Absidia species, Saksenaea species, Rhizomucor pusillus, Entomophthora species, Conidiobolus species, Basidiobolus species, Sporothrix schenckii, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias albicans, Fusarium solani, Scedosporium apiospermum, и Rhizomucor pusillus. В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание вызывается грибковым видом Aspergillus fumigatus. В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание вызывается грибковым видом Candida albicans. В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание вызывается грибковым видом Fusarium solani. В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание вызывается Mucor indicus. В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание вызывается грибковым видом Scedosporium apiospermum. В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание вызывается грибковым видом Cryptococcus neoformans. В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание вызывается грибковым видом Cryptococcus gattii. В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание вызывается грибковым видом Candida auris.

[0116] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание или инфекция вызываются Aspergillus fumigatus, Blastomyces, Ajellomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasm, Rhizopus Muco, Cunninghamell, Apophysomyces, Absidi, Saksenaea, Entomophthora, Conidiobolus, Basidiobolus, Sporothrix,, Pneumocystis, Talaromyces, Asclepias, Fusarium, Scedosporium или грибами порядка Mucorales, или любой комбинацией таковых.

[0117] В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание или инфекция вызываются грибком Cryptococcus, Aspergillus, Candida, Fusarium, Scedosporium или грибками порядка Mucorales или любой комбинацией таковых. В некоторых вариантах осуществления грибковое заболевание или инфекция вызываются Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Blastomyces dermatitidis, Ajellomyces dermatitidi, Candida albican, Candida glabrata, Candida rugosa, Candida auris, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Rhizopus stolonifer, Rhizopus arrhizus, Mucor indicus, Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans, Absidia species, Saksenaea species, Rhizomucor pusillus, Entomophthora species, Conidiobolus species, Basidiobolus species, Sporothrix schenckii, Pneumocystis j irovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias albicans, Fusarium solani, Scedosporium apiospermum, Rhizomucor pusillus или любой комбинацией таковых.

[0118] В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, активно против грибкового белка Gwt1. Этот консервативный фермент катализирует посттрансляционную модификацию гликозилфосфатидилинозита (GPI), которая прикрепляет белки поверхности эукариотических клеток к клеточной мембране. У дрожжей GPI опосредует перекрестное связывание маннопротеинов клеточной стенки с β-1,6-глюканом. Было показано, что ингибирование этого фермента как у Candida albicans, так и у Saccharomyces cerevisiae приводит к ингибированию созревания и локализации GPI-заякоренных маннопротеинов, что демонстрирует плейотропные эффекты, которые включают ингибирование адгезии грибков к поверхностям, ингибирование образования биопленки, ингибирование образования зародышевых трубок, серьезные дефекты роста или летальность.

Субъекты

[0119] В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет ослабленный иммунитет. В некоторых вариантах осуществления субъект проходит терапию по меньшей мере одним иммунодепрессивным лекарственным средством. В некоторых вариантах осуществления иммунодепрессивное лекарственное средство увеличивает риск оппортунистических инфекций у субъекта.

[0120] Иммунодепрессанты/лекарства, способные ослаблять иммунную систему, включают, без ограничения таковыми, кортикостероиды, метотрексат, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, помалидомид, омализумаб, азатиоприн, леналидомид, талидомид, ингибиторы анти-ФНО, ингибиторы интерлейкина, ингибиторы янус-киназы, агонисты сфингозин-1-фосфатного рецептора (S1P), антагонисты S1P, ингибиторы кальциневрина, ингибиторы mTOR, ингибиторы синтеза нуклеотидов, биологические препараты и моноклональные антитела.

[0121] Кортикостероиды включают, без ограничения таковыми, преднизолон, будесонид, преднизолон, метилпреднизолон.

[0122] Ингибиторы янус-киназы включают, без ограничения таковыми, тофацитиниб, барицитиниб, филготиниб и упадацитиниб.

[0123] Антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата включают, без ограничения таковыми, FTY720.

[0124] Агонисты S1P включают, без ограничения таковыми, озанимод, этрасимод.

[0125] Ингибиторы кальциневрина включают, без ограничения таковыми, циклоспорин и такролимус.

Ингибиторы mTOR включают, без ограничения таковыми, сиролимус и эверолимус.

[0127] Ингибиторы интерлейкина включают, без ограничения таковыми, рилонацепт, канакинумаб, анакинру, реслизумаб, бродалумаб, устекинумаб, бенрализумаб, меполизумаб, тоцилизумаб, иксекизумаб, дупилумаб, секукинумаб, тилдракизумаб, гуселкумаб, сарилумаб, базиликсимаб, рисанкизумаб, даклилизумаб, силтклизумаб.

[0128] Ингибиторы синтеза нуклеотидов включают, без ограничения таковыми, азатиоприн, лефлуномид, микофенолат.

[0129] Биопрепараты включают, без ограничения таковыми, ингибиторы TNF-альфа, ингибиторы интегрина, ингибиторы IL-12/23. Биопрепараты включают, без ограничения таковыми, абатацепт, адалимумаб, анакинру, цертолизумаб, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб, иксекизумаб, натализумаб, ритуксимаб, секукинумаб, тоцилизумаб, устекинумаб, этролизумаб, ведолизумаб.

[0130] Моноклональные антитела включают, без ограничения таковыми, базиликсимаб, даклизумаб, алемтузумаб, ритуксимаб, белатацепт.

[0131] В некоторых вариантах осуществления субъект-человек находится в возрасте до 1 года. В некоторых вариантах осуществления субъект-человек представляет собой младенца в возрасте до 1 месяца. В некоторых вариантах осуществления субъект-человек старше 7 0 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект инфицирован ВИЧ/СПИДом. В некоторых вариантах осуществления субъект проходит или уже прошел химиотерапевтическое лечение рака. В некоторых вариантах осуществления субъект проходит или проходил курс лечения кортикостероидами. В некоторых вариантах осуществления субъект проходит или проходил лечение ингибитором TNF. В некоторых вариантах осуществления субъект является реципиентом трансплантата. В некоторых вариантах осуществления субъект является реципиентом трансплантата гемопоэтических стволовых клеток, трансплантата костного мозга, трансплантата легкого, трансплантата печени, трансплантата сердца, трансплантата почки, трансплантата поджелудочной железы или комбинации таковых. В некоторых вариантах осуществления субъект является реципиентом трансплантата гемопоэтических стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления субъект является реципиентом трансплантата костного мозга. В некоторых вариантах осуществления субъект является реципиентом трансплантата легкого. В некоторых вариантах осуществления субъект является реципиентом трансплантата печени. В некоторых вариантах осуществления субъект является реципиентом трансплантата сердца. В некоторых вариантах осуществления субъект является реципиентом почечного трансплантата. В некоторых вариантах осуществления субъект является реципиентом трансплантата поджелудочной железы.

Некоторая терминология

[0132] Если не указано иное, следующие термины, используемые в настоящей заявке, имеют определения, приведенные ниже. Использование термина «включая», а также других форм, таких как «включать», «включает» и «включено», не является ограничивающим. Заголовки разделов, используемые здесь, предназначены только для организационных целей и не должны толковаться как ограничивающие описываемый предмет.

[0133] Термин «приемлемый» в отношении состава, композиции или ингредиента, используемый в данном документе, означает отсутствие стойкого вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, проходящего лечение.

[0134] Термин «фармацевтически приемлемая соль» применительно к соединению относится к соли соединения, которая не вызывает значительного раздражения у млекопитающего, которому ее вводят, и по существу не изменяет биологическую активность и свойства соединения. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P.H. Stahl and C.G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические соли обычно более растворимы и быстрее растворяются в желудочном и кишечном соках, чем неионогенные виды, и поэтому таковые могут быть использованы в твердых дозированных формах. Кроме того, поскольку растворимость таковых часто является функцией рН, избирательное растворение в той или иной части пищеварительного тракта становится возможным, и в некоторых случаях данная способность к растворению может регулироваться в качестве одного из аспектов поведения с отсроченным и устойчивым высвобождением. Также, поскольку солеобразующая молекула в ряде случаев находится в равновесии с нейтральной формой, в ряде случаев может регулироваться ее прохождение через биологические мембраны.

[0135] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли обычно получают путем взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или путем взаимодействия кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Термин может быть использован в отношении любого соединения по настоящему изобретению. Репрезентативные соли включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, малеат монокалия, мукат, напсилат, нитрат, N -метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калий, салицилат, натрий, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, триметиламмоний и валерат. В некоторых вариантах осуществления, когда присутствует кислотный заместитель, такой как - CO₂H, образуются соли аммония, морфолиния, натрия, калия, бария или кальция и т.п. В некоторых вариантах осуществления, когда присутствует основная группа, такая как амино, или основное гетероарильное кольцо, такое как пиридил, образуется кислотно-аддитивная соль, такая как гидрохлоридная соль, гидробромидная соль, фосфатная соль, сульфатная соль, трифторацетатная соль, трихлорацетатная соль, ацетатная соль, оксалатная соль, малеатная соль, пируватная соль, малонатная соль, сукцинатная соль, цитратная соль, тартратная соль, фумаратная соль, манделатная соль, бензоатная соль, циннаматная соль, метансульфонатная соль, этансульфонатная соль, пикратная соль и т.п.. Дополнительные фармацевтически приемлемые солевые формы терапевтических агентов перечислены в Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66 (1), pp. 1-19 (1977).

[0136] Термин «модулировать», используемый в данном документе, означает «взаимодействовать» с мишенью прямо или косвенно, с целью изменения активности мишени, включая, только в качестве примера, усиление активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или продление активности мишени.

[0137] Термины «введение», «вводить» и т.п., используемые в настоящем документе, относятся к способам, которые в некоторых случаях обеспечивают доставку соединений или композиций в желаемое место биологического действия. Эти способы включают, без ограничения таковыми, пероральный, интрадуоденальный и парентеральный пути введения (включая внутривенный, внутрибрюшинный, внутрисосудистый или инфузионный). Специалисты в данной области техники знакомы с методами введения, которые можно использовать для соединений и способами, описанными в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, описанные в настоящем документе, вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, описанные в настоящем документе, вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, описанные в настоящем документе, вводят путем внутривенной инфузии.

[0138] Термины «совместное введение» и т.п., используемые в настоящем документе, предназначены для обозначения введения выбранных терапевтических агентов одному пациенту и предназначены для включения схем лечения, в которых агенты вводятся одним и тем же или разными путями введения или в одно и то же или разное время.

[0139] Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество», используемые в настоящем документе, относятся к достаточному количеству вводимого агента или соединения, которое в некоторой степени облегчит один или несколько симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Результат включает уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, как раскрыто в настоящем документе, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Соответствующее «эффективное» количество в каждом отдельном случае необязательно определяют с использованием таких методов, как исследование повышения дозы.

[0140] Термины «усиление» или «усиливать», используемые в настоящем документе, означают усиление или продление желаемого эффекта либо по силе действия, либо по продолжительности. Таким образом, в отношении усиления действия терапевтических агентов термин «усиление» относится к способности усиливать или продлевать либо эффективность, либо продолжительность действия других терапевтических агентов на систему. Термин «повышающе-эффективное количество», используемое в данном документе, относится к количеству, достаточному для усиления эффекта другого терапевтического агента в желаемой системе.

[0141] Используемые здесь термины «грибковая инфекция» или «грибковое заболевание» относятся к заболеванию, вызываемому патогенными грибками. Грибковая инфекция может быть оппортунистической или первичной инфекцией и может быть вызвана дрожжевыми и/или плесневыми грибками.

[0142] Используемый здесь термин «фармацевтическая комбинация» означает продукт, полученный в результате смешивания или комбинирования более чем одного активного ингредиента и включающий как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, соединение, описанное в настоящем документе, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат такового, и совместный агент вводятся пациенту одновременно в виде одной дозы или дозировки. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, соединение, описанное в настоящем документе, или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат такового и совместный агент, вводятся пациенту как отдельные компоненты либо одновременно, параллельно или последовательно без конкретных промежуточных временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает эффективные уровни обоих соединений в организме пациента. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, введению трех или более активных ингредиентов.

[0143] Термины «комплект» и «изделие производства» используются как синонимы.

[0144] Термин «субъект» или «пациент» включает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, без ограничения таковыми, любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, отличных от человека, таких как шимпанзе, и других обезьян и видов обезьян. В одном аспекте млекопитающее представляет собой человека.

[0145] Термины «лечение», «лечить» или «обработка», используемые в настоящем документе, включают облегчение, ослабление или улучшение по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например купирование развитие заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, инициация регрессии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния профилактическим и/или терапевтическим путем.

[0146] Используемый здесь термин «примерно» означает «в пределах ±10% значения».

Методы использования

[0147] В одном варианте осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат используются в приготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний или состояний, вызванных грибковыми инфекциями у млекопитающих. Способы лечения любого из заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включают введение фармацевтических композиций, содержащих соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, или активный метаболит соединения 1 (т.е. соединения 1А) в терапевтически эффективных количествах для указанного млекопитающего.

[0148] В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие соединение(я), описанные в настоящем документе, вводят для профилактического и/или терапевтического лечения. В некоторых терапевтических применениях композиции вводят пациенту, уже страдающему от заболевания или состояния, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичного купирования по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для этого применения, зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, веса и реакции на лекарства, а также заключения лечащего врача. Терапевтически эффективные количества необязательно определяют способами, включая, без ограничения таковыми, повышение дозы и/или клиническое испытание с диапазоном доз.

[0149] В профилактических целях композиции, содержащие соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, вводят пациенту, предрасположенному или иным образом подверженному риску конкретного заболевания или состояния. Такое количество определяется как «профилактически эффективное количество или доза». При таком применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, его веса и т.п. При использовании эффективные количества для такого применения будут зависеть от базового риска развития грибковой инфекции, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и реакции на лекарства, а также решения лечащего врача. В одном аспекте профилактическое лечение включает введение подвергаемому лечению млекопитающему, у которого ранее наблюдался по меньшей мере один симптом заболевания, и которое в настоящее время находится в стадии ремиссии, фармацевтической композиции, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, с целью предотвращения возвращения симптомов болезни или состояния.

[0150] В некоторых вариантах осуществления, если состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата осуществляют постоянно, то есть в течение длительного периода времени, в том числе на протяжении всей жизни пациента для улучшения или ограничения симптомов заболевания или состояния пациента или иного вида контроля.

[0151] После улучшения состояния пациента при необходимости вводят поддерживающую дозу. Впоследствии, в конкретных вариантах осуществления, дозировка или частота введения, или и то и другое, снижаются в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное заболевание или состояние. Однако в некоторых вариантах осуществления пациенту требуется прерывистое лечение на долгосрочной основе при любом рецидиве симптомов.

[0152] В одном аспекте соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат вводится ежедневно людям, нуждающимся в терапии соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат вводят один раз в день. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат вводят два раза в день.

[0153] В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат вводят два раза в день, например, утром и вечером.

[0154] В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат вводят в течение по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 3 недель, по меньшей мере 4 недель, по меньшей мере 5 недель, по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 7 недель, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 9 недель, по меньшей мере 10 недель, по меньшей мере 11 недель, по меньшей мере 12 недель, по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 4 месяца или более.

[0155] В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат вводят человеку по схеме непрерывного дозирования. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат вводят человеку по схеме непрерывного ежедневного дозирования.

[0156] Термин «непрерывный режим дозирования» относится к введению конкретного терапевтического агента через регулярные интервалы времени. В некоторых вариантах осуществления непрерывный режим дозирования относится к введению конкретного терапевтического средства через равные промежутки времени без каких-либо перерывов в приеме конкретного терапевтического средства. В некоторых других вариантах осуществления схема непрерывного дозирования относится к введению конкретного терапевтического средства циклами. В некоторых других вариантах осуществления непрерывный режим дозирования относится к введению определенного терапевтического средства в циклах введения лекарственного средства с последующим перерывом в приеме лекарственного средства (например, периодом вымывания или другим подобным периодом времени, когда лекарственное средство не вводится). Например, в некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство вводят один раз в день, два раза в день, ежедневно в течение недели, после чего следует неделя без введения терапевтического средства: ежедневно в течение двух недель, после чего следует одна или две недели без введения терапевтического агента; ежедневно в течение трех недель, после чего следует одна, две или три недели без введения терапевтического агента; ежедневно в течение четырех недель с последующими одной, двумя, тремя или четырьмя неделями без введения терапевтического агента; еженедельное введение терапевтического агента с последующей неделей отсутствия введения терапевтического агента, или введение терапевтического агента раз в две недели с последующим двухнедельным отсутствием введения терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления ежедневное введение проводится один раз в день. В некоторых вариантах осуществления ежедневное введение проводится два раза в день.

[0157] Термин «схема непрерывного ежедневного дозирования» относится к введению конкретного терапевтического агента каждый день примерно в одно и то же время. В некоторых вариантах осуществления ежедневное введение составляет один раз в день. В некоторых вариантах осуществления ежедневное введение составляет два раза в день. В некоторых вариантах осуществления ежедневное введение составляет три раза в день. В некоторых вариантах осуществления ежедневное введение составляет более трех раз в день.

[0158] В некоторых вариантах осуществления определенное количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят один раз в день. В некоторых других вариантах осуществления определенное количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят два раза в день.

[0159] В некоторых вариантах осуществления, когда улучшения симптомов заболевания или состояния у человека не наблюдается, суточную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата увеличивают. В некоторых вариантах осуществления график дозирования «один раз в день» изменяется на график дозирования «два раза в день». В некоторых вариантах осуществления частота введения увеличивается, чтобы обеспечить постоянное или более регулярное воздействие соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления частота введения увеличивается, чтобы обеспечить повторные высокие уровни C_max на более-менее регулярной основе и обеспечить постоянное или более регулярное воздействие соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, или активного метаболита соединения 1, (т.е. соединение 1А), например, для обеспечения более высокого уровня AUC. В некоторых вариантах осуществления частота введения увеличивается, чтобы обеспечить постоянное или более регулярное воздействие соединения 1А. В некоторых вариантах осуществления частота введения увеличивается для обеспечения повторяющихся высоких уровней C_max на более регулярной основе и для поддержания или более регулярного воздействия соединения 1А, например, более высокого уровня AUC.

[0160] В любом из вышеупомянутых аспектов представлены дополнительные варианты осуществления, включающие однократное введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, включая дополнительные варианты осуществления, в которых соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат вводится (i) один раз в день; или (ii) несколько раз в течение одного дня.

[0161] В любом из вышеупомянутых аспектов представлены дополнительные варианты осуществления, включающие многократное введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, включая дополнительные варианты осуществления, в которых (i) соединение 1 вводят непрерывно или периодически в разовой дозе; (ii) время между многократными введениями составляет каждые 6 часов; (iii) соединение 1 вводят млекопитающему каждые 8 часов; (iv) соединение 1 вводят млекопитающему каждые 12 часов; (v) соединение 1 вводят млекопитающему каждые 24 часа. В дополнительных или альтернативных вариантах осуществления способ включает перерыв в введении лекарственного средства, при котором введение Соединения временно приостанавливается или доза вводимого Соединения временно снижается; по окончании такого перерыва во введении лекарственного средства возобновляется дозирование Соединения. В одном варианте осуществления продолжительность перерыва варьируется от 2 дней до 1 года.

[0162] Как правило, подходящая доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для введения человеку будет находиться в диапазоне от примерно 500 мг/день до примерно 2000 мг/день; от примерно 600 мг/день до примерно 2000 мг/день; от примерно 800 мг/день до примерно 2000 мг/день; или от примерно 1000 мг/день до примерно 2000 мг/день.

[0163] В некоторых вариантах осуществления введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата включает схему лечения, включающую введение нагрузочной дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата с последующей поддерживающей дозой соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят способом, отличным от поддерживающей дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят таким же образом, как и поддерживающую дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0164] В некоторых вариантах осуществления ударную дозу вводят в виде раствора путем внутривенной (в/в) инфузии.

[0165] В некоторых вариантах осуществления поддерживающие дозы вводят перорально в виде твердых лекарственных форм. В некоторых вариантах осуществления твердая лекарственная форма представляет собой таблетку. В некоторых вариантах осуществления поддерживающие дозы вводят в виде раствора путем внутривенной (в/в) инфузии.

[0166] В некоторых вариантах осуществления нагрузочная доза включает от около 1500 мг до около 2500 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления нагрузочная доза содержит около 2000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления ударная доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата включает введение двух доз соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту путем внутривенной (в/в) инфузии. В некоторых вариантах осуществления каждую ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят субъекту путем внутривенной (в/в) инфузии в течение от примерно 30 минут до примерно 3 часов. В некоторых вариантах осуществления каждую ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят субъекту путем внутривенной (в/в) инфузии в течение примерно 30 минут, примерно 4 5 минут, примерно 1 часа, примерно 1,5 часов, примерно 2 часов, примерно 2,5 часов, примерно 3 часов или примерно 3 часов или более. В некоторых вариантах осуществления каждая из двух доз ударной дозы содержит около 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0167] В некоторых вариантах осуществления ударная доза включает введение около 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту посредством внутривенной (в/в) инфузии с последующим вторым введением около 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту путем внутривенной (в/в) инфузии в течение примерно 24 часов после первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления вторую ударную дозу вводят в течение примерно 12 часов после первой ударной дозы, в течение примерно 13 часов после первой ударной дозы, в течение примерно 14 часов после первой ударной дозы, в течение примерно 15 часов после первой ударной дозы, в течение примерно 16 часов после первой ударной дозы, примерно в течение 17 часов после первой ударной дозы, примерно в течение 18 часов после первой ударной дозы, примерно в течение 19 часов после первой ударной дозы, примерно в течение 20 часов после первой ударной дозы, в течение примерно 21 часа после первой ударной дозы, примерно в течение 22 часов после первой ударной дозы, примерно в течение 23 часов после первой ударной дозы или примерно в течение 24 часов после первой ударной дозы.

[0168] В некоторых вариантах осуществления введение поддерживающих доз начинают на второй день лечения. В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу вводят один раз в сутки, начиная со второго дня лечения.

[0169] В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает однократное ежедневное введение от примерно 1000 мг до примерно 2000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает введение один раз в сутки от примерно 600 мг до примерно 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает введение один раз в сутки примерно 600 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает однократное ежедневное введение примерно 650 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает введение один раз в сутки примерно 700 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает введение один раз в сутки примерно 750 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает введение один раз в сутки примерно 800 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает однократное ежедневное введение около 850 мг Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает введение один раз в сутки примерно 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает введение один раз в сутки примерно 950 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает введение один раз в сутки примерно 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает введение один раз в сутки около 1050 мг Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает однократное ежедневное введение примерно 1100 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает введение один раз в день примерно 1150 мг соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает введение один раз в день примерно 1200 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает однократное ежедневное введение более примерно 1200 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0170] В некоторых вариантах осуществления каждую поддерживающую дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят внутривенной инфузией в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно 3 часов, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения. В некоторых вариантах осуществления каждую поддерживающую дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят в течение примерно 30 минут, примерно 45 минут, примерно 1 часа, примерно 1,5 часа, примерно 2 часов, примерно 2,5 часов, примерно 3 часов или более примерно 3 часов внутривенной инфузией, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

[0171] В некоторых вариантах осуществления поддерживающие дозы от примерно 600 мг до примерно 1500 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят внутривенной инфузией в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно 5 часов, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения. В некоторых вариантах осуществления поддерживающие дозы, составляющие примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг, примерно 900 мг, примерно 950 мг, примерно 1000 мг, примерно 1050 мг, примерно 1100 мг, примерно 1150 мг или примерно 1200 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, вводят внутривенной инфузией в течение периода от примерно 30 минут до примерно 5 часов, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

[0172] В некоторых вариантах осуществления поддерживающие дозы от примерно 600 мг до примерно 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно 3 часов внутривенной инфузией, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения. В некоторых вариантах осуществления поддерживающие дозы, составляющие примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг или примерно 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, вводят в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно 3 часов внутривенной инфузией, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

[0173] В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза включает однократное ежедневное введение более примерно 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления каждая поддерживающая доза представляет собой введение один раз в сутки от примерно 900 мг до примерно 2000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления поддерживающие дозы от примерно 900 мг до примерно 2000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят внутривенной инфузией в течение периода от примерно 30 минут до примерно 3 часов, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения. В некоторых вариантах осуществления поддерживающие дозы от примерно 900 мг до примерно 2000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят внутривенной инфузией в течение более 3 часов, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

[0174] В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводится перорально субъекту, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

[0175] В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза от примерно 800 мг до примерно 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводится перорально один раз в день субъекту, начиная со второго, третьего или четвертого день лечения. В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу, составляющую примерно 800 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, вводят субъекту перорально один раз в день, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения. В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу, составляющую около 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, вводят субъекту перорально один раз в день, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения. В некоторых вариантах осуществления поддерживающую дозу, составляющую около 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, вводят перорально один раз в день субъекту, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

[0176] В некоторых вариантах осуществления, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения: а) от примерно 600 мг до примерно 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят внутривенной инфузией в течение периода времени примерно от 30 минут до примерно 3 часов; или b) от примерно 800 мг до примерно 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят перорально один раз в день.

[0177] В некоторых вариантах осуществления, начиная со второго дня лечения, от примерно 600 мг до примерно 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят внутривенной инфузией в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно 3 часов; и начиная с четвертого дня лечения: а) от примерно 600 мг до примерно 900 мг Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового вводят внутривенной инфузией в течение периода от примерно 30 минут до примерно 3 часов; или b) от примерно 800 мг до примерно 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят перорально один раз в день.

[0178] В некоторых вариантах осуществления суточная доза или количество активного вещества в лекарственной форме ниже или выше диапазонов, указанных в настоящем документе, с учетом ряда переменных в отношении индивидуального режима лечения. В различных вариантах осуществления суточная и стандартная дозы изменяются в зависимости от ряда переменных, включая, помимо прочего, заболевание или состояние, подлежащее лечению, способ введения, потребности отдельного субъекта, тяжесть заболевания или состояния, подлежащего лечению, личные данные (например, вес) человека и конкретные дополнительные терапевтические агенты, подлежащие введению (если применимо), а также заключение практикующего врача.

[0179] Токсичность и терапевтическую эффективность таких терапевтических схем определяют стандартными фармацевтическими процедурами на культурах клеток или экспериментальных животных, включая, без ограничения таковыми, определение LD₅₀ и ED₅₀. Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами является терапевтическим индексом и выражается как отношение между LD₅₀ и ED₅₀. В некоторых вариантах осуществления данные, полученные на основе анализа клеточных культур и исследований на животных, используются для определения терапевтически эффективного диапазона суточной дозы и/или терапевтически эффективного количества стандартной дозы для применения у млекопитающих, включая человека. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения 1 находится в пределах диапазона циркулирующих концентраций, который включает ED₅₀ с минимальной токсичностью. В некоторых вариантах осуществления диапазон дневной дозы и/или количество стандартной дозы варьируется в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения.

[0180] В некоторых вариантах осуществления способы лечения грибковых инфекций у млекопитающих с помощью соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата приводят к улучшению клинических симптомов, связанных с инфекцией, улучшению рентгенологических аномалий и разрешению фунгемии, если она присутствует. В некоторых вариантах осуществления клинические симптомы, связанные с инфекцией, включают, например, общий вид, включая внешний вид кожи, головы, глаз, ушей, носа, горла, шеи, туловища или лимфатических узлов, или состояние респираторной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, мочеполовой, скелетно-мышечной, нервной, психической, лимфатической/гематологической и эндокринной/метаболической систем млекопитающего.

[0181] В некоторых вариантах осуществления улучшение одного или нескольких результирующих показателей составляет по меньшей мере или примерно 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или более 95%. В некоторых вариантах осуществления введение Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового млекопитающему с грибковой инфекцией или плесневой инфекцией приводит к улучшению одного или нескольких исходных показателей по меньшей мере или примерно в 0,5 раза, 1 в 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более 10 раз. Улучшения в некоторых вариантах осуществления сравнивают с контролем. В некоторых вариантах осуществления контроль представляет собой индивидуума, не получающего соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления контроль представляет собой индивидуума, не получающего полную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления контроль представляет собой базовый уровень индивидуума до получения соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0182] В некоторых вариантах осуществления способы лечения грибковой или плесневой инфекции у субъекта с помощью соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата приводят к улучшению одного или нескольких результативных показателей. В некоторых вариантах осуществления исходную оценку определяют, как правило, перед введением соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. Улучшения показателей результатов оценивают с помощью повторных оценок, проводимых во время лечения соединением 1, и сравнивают с исходной оценкой и/или любой предыдущей оценкой(ями).

[0183] Обследование пациентов на наличие грибковых инфекций и оценка эффективности лечения соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом включает несколько способов диагностического тестирования, в том числе: радиологические оценки, включая КТ грудной клетки, носовых пазух и живот; посев грибков и микроскопия образцов из дыхательных путей; анализ крови, сыворотки или бронхоальвеолярной жидкости на грибковый антиген; анализ крови, сыворотки или бронхоальвеолярной жидкости на патогенную ДНК; биопсия легкого (открытая, чрескожная или трансбронхиальная); анализ мочи на аспергиллез; и другие молекулярные исследования образцов дыхательных путей.

[0184] В некоторых вариантах осуществления способы лечения грибковых инфекций у млекопитающих с помощью соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата приводят к улучшениям, которые измеряются с помощью радиологической оценки, такой как компьютерная томография (КТ). В некоторых вариантах осуществления используются способы визуализации, выявляющие воспаление, такие как позитронно-эмиссионная томография или сцинтиграфия лейкоцитов, меченных индием. В некоторых вариантах осуществления радиологическая оценка используется для определения наличия грибковой инфекции.

[0185] В некоторых вариантах осуществления радиологическая оценка используется для определения размера или распространенности инфекции. В некоторых вариантах осуществления КТ-сканирование проводят каждые 7 дней или 14 дней, пока млекопитающее подвергается лечению соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом. В некоторых вариантах осуществления общая инфекционная нагрузка снижается по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95% при схеме лечения соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[0186] В некоторых вариантах осуществления способы лечения грибковых инфекций у млекопитающих с помощью Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового приводят к улучшениям, которые измеряются с помощью высева грибковой культуры из жидкостей организма, таких как бронхоальвеолярная жидкость, мокрота, бронхиальная щетка или аспират из носовых пазух. В некоторых вариантах осуществления грибковая нагрузка, определенная в грибковой культуре, снижается по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 4 0%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере 95% после схемы лечения соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[0187] В некоторых вариантах осуществления способы лечения грибковых инфекций у млекопитающих соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом приводят к улучшениям, которые измеряются с помощью подходящего теста на ДНК патогена. В некоторых вариантах осуществления уровни ДНК патогена измеряют в образцах крови млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления уровни ДНК патогена измеряют в образцах сыворотки млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления уровни ДНК патогена измеряют в образцах жидкости бронхоальвеолярного лаважа млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления уровни ДНК патогена определяют с использованием известного анализа обнаружения ДНК патогена. В некоторых вариантах осуществления уровни ДНК патогена определяют с помощью секвенирования нового поколения и/или анализа полимеразной цепной реакцией (ПЦР). В некоторых вариантах осуществления уровни ДНК патогена снижаются по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95% при схеме лечения соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

[0188] В некоторых вариантах осуществления способы лечения грибковых инфекций у субъекта с помощью соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата приводят к гистологическим улучшениям в биопсийных образцах ткани, взятых у субъекта с грибковой или плесневой инфекцией. В некоторых вариантах осуществления ткань биоптата представляет собой ткань легкого.

[0189] В некоторых вариантах осуществления способы лечения грибковых инфекций у млекопитающих с помощью соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата повышают общую выживаемость субъекта по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или 100%. В некоторых вариантах осуществления общую выживаемость измеряют через 42 дня. В некоторых вариантах осуществления общую выживаемость измеряют через 84 дня.

[0190] В некоторых вариантах осуществления способы лечения грибковых инфекций у млекопитающих с помощью соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата снижают уровень общей смертности субъекта по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или 100%. В некоторых вариантах осуществления уровень смертности от всех причин измеряют через 42 дня. В некоторых вариантах осуществления уровень смертности от всех причин измеряют через 84 дня.

Фармацевтические композиции

[0191] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, входят в состав фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции составляются обычным образом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, облегчающих переработку активных Соединений в составы, используемые в фармацевтике. Правильный состав зависит от выбранного пути введения. Краткое изложение описанных здесь фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), включенных сюда в качестве ссылки для данного раскрытия.

[0192] В некоторых вариантах осуществления Соединения, описанные в настоящем документе, вводят в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями в составе фармацевтической композиции. Введение Соединений и композиций, описанных в настоящем документе, осуществляется любым способом, который обеспечивает доставку Соединений к месту действия. Эти методы включают, без ограничения таковыми, доставку энтеральным путем (включая пероральный, желудочный или дуоденальный зонд) или парентеральным путем (инъекция или инфузия), хотя наиболее подходящий путь в некоторых случаях зависит, например, от состояния и болезни реципиента.

[0193] В некоторых вариантах осуществления Соединение 1 или фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат такового включены в фармацевтическую композицию. Используемый здесь термин «фармацевтическая композиция» относится к жидкой или твердой композиции, которая содержит фармацевтически активный ингредиент (например, соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат) и по меньшей мере носитель, где ни один из ингредиентов, как правило, не является биологически нежелательным в вводимых количествах.

[0194] Фармацевтические композиции, включающие соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, могут находится в любой физической форме, которая является фармацевтически приемлемой. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь фармацевтические композиции находятся в подходящей форме для перорального введения. В одном варианте осуществления такие фармацевтические композиции включают терапевтически эффективное количество Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового.

[0195] В некоторых вариантах осуществления используются обычные инертные ингредиенты и способ приготовления фармацевтических композиций. В некоторых вариантах осуществления используются известные способы приготовления фармацевтических композиций. Рассматриваются все обычные типы композиций, включая, без ограничения таковыми, таблетки, капсулы и растворы. Однако количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата лучше всего определять через эффективное количество, то есть количество Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового, которое обеспечивает желаемую дозу субъекту, нуждающемуся в лечении.

[0196] В некоторых случаях капсулы готовят путем смешивания соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата с подходящим разбавителем и последующего заполнения капсул надлежащим количеством смеси. Обычные разбавители включают инертные порошкообразные вещества, такие как крахмал различных видов, порошкообразную целлюлозу, особенно кристаллическую и микрокристаллическую целлюлозу, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, зерновую муку и подобные пищевые порошки.

[0197] В некоторых случаях таблетки получают прямым прессованием, влажной грануляцией или сухой грануляцией. Их составы обычно включают разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества и дезинтеграторы, а также Соединение 1 или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат такового. Типичные разбавители включают, например, различные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и сахарную пудру. Также пригодны порошкообразные производные целлюлозы. Типичными связующими для таблеток являются такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и т.п. Натуральные и синтетические камеди также удобны в использовании, включая аравийскую камедь, альгинаты, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин и т.п. В некоторых случаях связующими веществами служат полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воски.

[0198] В некоторых случаях смазка в составе таблетки помогает предотвратить прилипание таблетки и пуансонов к матрице. В некоторых случаях смазку выбирают из таких твердых веществ, как тальк, стеараты магния и кальция, стеариновая кислота и гидрогенизированные растительные масла.

[0199] Дезинтеграторы для таблеток представляют собой вещества, которые набухают при намокании, разрушая таблетку и высвобождая соединение. Они включают крахмалы, глины, целлюлозы и камеди. В частности, разрыхлители таблеток включают кукурузный и картофельный крахмалы, метилцеллюлозу, агар, бентонит, древесную целлюлозу, порошкообразную натуральную губку, катионообменные смолы, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, мякоть цитрусовых, карбоксиметилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия.

[0200] Энтеросолюбильные составы часто используются для защиты активного ингредиента от сильно кислого содержимого желудка. Такие составы создаются путем покрытия твердой лекарственной формы пленкой полимера, нерастворимого в кислых средах и растворимого в щелочных средах. Примерами пленок являются фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы.

[0201] Таблетки часто покрывают сахаром в качестве ароматизатора и герметика. Таблетки также могут быть покрыты покрытием для придания желаемого цвета.

[0202] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции для применения в любом из способов, представленных в настоящем документе, описаны в примерах.

Комбинированное лечение

[0203] В некоторых случаях целесообразно вводить Соединение 1 или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат такового в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами.

[0204] В одном варианте осуществления терапевтическая эффективность соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли повышается при введении адъюванта (т.е. сам по себе адъювант оказывает минимальное терапевтическое действие, но в сочетании с другим терапевтическим агентом общий терапевтический эффект увеличивается и полезный эффект для пациента повышается). Или, в некоторых вариантах осуществления, польза для пациента увеличивается при введении соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата с другим агентом (который также включает использование терапевтической схемы), который также обладает терапевтическим действием.

[0205] В одном конкретном варианте осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат вводят совместно со вторым терапевтическим средством, при этом соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и второе терапевтическое средство модулируют различные аспектов заболевания или состояния, подлежащих лечению, тем самым обеспечивая большую общую пользу, чем введение любого терапевтического агента по отдельности.

[0206] В любом случае, независимо от заболевания или состояния, подлежащего лечению, общая польза для пациента, представляет собой либо просто сложение двух терапевтических агентов, или у пациента наблюдается синергетическую полезный эффект.

[0207] В некоторых вариантах осуществления различные терапевтически эффективные дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата могут быть использованы при составлении фармацевтической композиции и/или в схемах лечения, когда соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат вводятся в комбинации с одним или несколькими дополнительными агентами, такими как дополнительное терапевтически эффективное лекарство, адъювант или тому подобное. Терапевтически эффективные дозы лекарственных средств и других средств для применения в схемах комбинированного лечения необязательно определяют способами, аналогичными тем, которые изложены выше для самих активных веществ. Кроме того, способы профилактики/лечения, описанные в настоящем документе, охватывают использование метрономного дозирования, т.е. более частого введенияе более низких доз для сведения к минимуму токсических побочных эффектов. В некоторых вариантах осуществления схема комбинированного лечения включает схемы лечения, при которых введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата начинается до, вовремя или после лечения вторым агентом, описанным в настоящем документе, и продолжается до любого момента в период лечения вторым агентом или после прекращения лечения вторым агентом. Она также включает лечение, при котором соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат такового и второй агент, используемые в комбинации, вводят одновременно или в разное время и/или с уменьшающимися или увеличивающимися интервалами в течение периода лечения. Комбинированное лечение дополнительно включает периодическое лечение, которое начинается и прекращается в разное время, чтобы облегчить клиническое ведение пациента.

[0208] Понятно, что режим дозирования для лечения, предотвращения или облегчения состояния (состояний), для которого требуется облегчение, модифицируется в соответствии с различными факторами (например, заболеванием или состоянием, подлежащем лечению; возраста, веса, пола, диеты и состоянием здоровья субъекта). Таким образом, в некоторых случаях фактически используемый режим дозирования варьируется и, в некоторых вариантах осуществления, отличается от режимов дозирования, изложенных в настоящем документе.

[0209] Для комбинированной терапии, описанной в настоящем документе, дозы совместно вводимых Соединений варьируются в зависимости от типа применяемого совместного лекарственного средства, конкретного применяемого лекарственного средства, типа заболевания или состояния, подлежащего лечению, и так далее. В дополнительных вариантах осуществления при совместном введении с одним или несколькими другими терапевтическими средствами соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вводят либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо последовательно.

[0210] При комбинированной терапии несколько терапевтических агентов (один из которых представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат) вводят в любом порядке или даже одновременно. Если введение является одновременным, несколько терапевтических средств предоставляются, как приводится только в качестве примера, в одной унифицированной форме или в нескольких формах (например, в виде одной таблетки или в виде двух отдельных пилюль; или в виде раствора для внутривенной инфузии или в виде двух отдельных инфузионных растворов для внутривенных инфузий).

[0211] Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, а также комбинированные терапевтические агенты вводят до, во время или после возникновения заболевания или состояния, а также во время введения композиции, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. Таким образом, в одном варианте осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат используются в качестве профилактического средства и непрерывно вводятся субъектам со склонностью к развитию состояний или заболеваний, с целью предотвращения возникновения заболевания или состояния. В другом варианте осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат вводят субъекту в момент или как можно скорее после появления симптомов. В конкретных вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вводят как можно скорее после обнаружения или подозрения на начало заболевания или состояния и в течение периода времени, необходимого для лечения заболевания. В некоторых вариантах осуществления период времени, необходимый для лечения, варьируется, и продолжительность лечения регулируется в соответствии с конкретными потребностями каждого субъекта. Например, в конкретных вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или состав, содержащий соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вводят в течение по меньшей мере 4 недель, по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 10 недель, по меньшей мере 12 недель или более 12 недель.

Примеры агентов для использования в комбинированной терапии

[0212] В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами/агентами, используемыми для лечения грибковых и/или плесневых инфекций у млекопитающих.

[0213] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный терапевтический препарат вводят одновременно с соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный терапевтический препарат вводят реже, чем соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный терапевтический препарат вводят чаще, чем соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный терапевтический препарат вводят перед введением соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере вводят после введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0214] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный терапевтический препарат представляет собой противогрибковый агент. В некоторых вариантах осуществления второй дополнительный терапевтический агент представляет собой противогрибковое средство, выбранное из группы, состоящей из полиенового противогрибкового агента, азольного противогрибкового агента, аллиламинового противогрибкового агента и эхинокандинового противогрибкового агента.

[0215] В некоторых вариантах осуществления полиеновый противогрибковый агент представляет собой амфотерицин В, кандицидин, филипин, гамицин, натамицин, нистатин или римоцидин.

[0216] В некоторых вариантах осуществления азольный противогрибковый агент представляет собой имидазол, триазол или тиазол. В некоторых вариантах осуществления имидазол представляет собой бифоназол, бутоконазол, клотримазол, эконазол, фентиконазол, кетоконазол, луликоназол, миконазол, омоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол или тиоконазол. В некоторых вариантах осуществления триазол представляет собой альбаконазол, эфинаконазол, эпоксиконазол, флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, пропиконазол, равуконазол, терконазол или вориконазол. В некоторых вариантах осуществления тиазол представляет собой абафунгин.

[0217] В некоторых вариантах осуществления аллиламиновоый противогрибковый агент представляет собой аморолфин, бутенафин, нафтифин или тербинафин.

[0218] В некоторых вариантах осуществления эхинокандиновый противогрибковый агент выбран из группы, состоящей из анидулафунгина, каспофунгина, микафунгина и резафунгина.

Дополнительные методы лечения

[0219] В дополнение к противогрибковому лечению оптимальное лечение пациентов с грибковыми инфекциями включает хирургическое уменьшение объема инфицированных тканей и удаление венозных катетеров у отдельных пациентов с подтвержденными катетерными грибковыми инфекциями. В некоторых вариантах осуществления лечение соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом включает трансфузии гранулоцитов, стимулированных G-CSF или GM-CSF. В некоторых вариантах осуществления лечение соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом включает гамма-интерферон.

Комплекты и изделия производства

[0220] В настоящем документе описаны наборы для лечебной обработки грибковой инфекции у субъекта, для осуществления введения указанного рассматриваемого соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[0221] Для использования в описанных здесь терапевтических применениях здесь также описаны наборы и изделия. В некоторых вариантах осуществления такие наборы включают в себя носитель, упаковку или контейнер, разделенный на отсеки для размещения одного или нескольких контейнеров, таких как флаконы, пробирки и т.п., причем каждый из контейнеров включает один из отдельных элементов, используемых в описанных здесь способах. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы и пробирки. В некоторых вариантах контейнеры изготовлены из различных материалов, таких как стекло или пластик.

[0222] Предусмотренные здесь промышленные изделия содержат упаковочные материалы. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, помимо прочего, блистерные упаковки, флаконы, тюбики, ингаляторы, помпы, пакеты, флаконы, контейнеры, шприцы, флаконы и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного состава и предполагаемого способа введения и лечения. Предусмотрен широкий спектр составов соединений и композиций, представленных в настоящем документе, а также различные схемы лечения, при которых было бы полезно введение Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового.

[0223] Контейнер(ы) необязательно имеет(ют) стерильное отверстие для доступа (например, контейнер представляет собой пакет для внутривенного раствора или флакон с пробкой, прокалываемой иглой для подкожных инъекций). Такие наборы необязательно содержат соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой или инструкциями, касающимися его применения в описанных здесь способах.

[0224] Набор обычно включает один или несколько дополнительных контейнеров, каждый из которых содержит один или несколько различных материалов (таких как реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройства), желательных с коммерческой точки зрения и с точки зрения пользователя для применения описанного здесь соединения. Неограничивающие примеры таких материалов включают, без ограничения таковыми, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; этикетки на носителе, упаковке, контейнере, флаконе и/или пробирке с указанием содержимого и/или инструкций по применению, а также листы-вкладыши с инструкциями по применению. Набор инструкций, как правило, также включен.

[0225] В некоторых вариантах осуществления этикетка находится на контейнере или связана с ним. В некоторых случаях этикетка находится на контейнере, когда буквы, цифры или другие символы, образующие этикетку, прикреплены, отлиты или выгравированы на самом контейнере; этикетка в некоторых случаях ассоциирована с контейнером, если она присутствует, например, в качестве листка-вкладыша в сосуде или носителе, который также содержит контейнер. Этикетка в некоторых случаях используется для обозначения того, как содержимое должно использоваться для конкретного терапевтического применения. На этикетке в некоторых случаях указываются указания по применению содержимого, например, в описанных здесь способах.

[0226] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, представлена в упаковке или дозаторе, который в некоторых случаях содержит одну или несколько стандартных дозированных форм. Упаковка в некоторых случаях, например, содержит металлическую или пластиковую фольгу, такую как блистерная упаковка. К упаковке или устройству-дозатору в некоторых случаях прилагается инструкция по применению. Упаковка или дозатор в некоторых случаях также сопровождаются уведомлением, связанным с контейнером, в форме, установленной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических препаратов, которое отражает утвержденные агентством формы препарата для человека или ветеринарии. Таким уведомлением, например, в некоторых случаях является маркировка, утвержденная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для отпускаемых по рецепту лекарств, или одобренный листок-вкладыш. Композиции, содержащие соединение, представленное в настоящем документе, сформулированные в совместимом фармацевтическом носителе, в некоторых случаях также изготавливаются, помещаются в соответствующий контейнер и помечаются как пригодные для лечения указанного состояния.

ПРИМЕРЫ

[0227] Следующие примеры представлены только в иллюстративных целях, а не для ограничения объема формулы изобретения, представленной в настоящем документе.

Пример 1: Инъекция Соединения 1

[0228] Соединение 1 для инъекций готовят в виде стерильного раствора, который перед введением дополнительно разбавляют 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций. Соединение 1 для инъекций представляет собой раствор с концентрацией 20 мг/мл. Препарат состоит из лекарственного вещества Соединения 1, хлорида натрия, фосфата калия (двухосновного и одноосновного), соляной кислоты, гидроксида натрия и воды для инъекций (WFI).

[0229] Стерильный стеклянный флакон объемом 50 мл наполняют 35 мл Соединения 1 для инъекций, что дает 700 мг/флакон. Соединение 1 для инъекций дополнительно разбавляют и вводят в виде внутривенной инфузии, как указано в клиническом протоколе. Во время приготовления раствора, содержащего соединение 1, соединение 1 для инъекций фильтруют с помощью фильтра 0,2 мкм перед инфузией для удаления любых присущих частиц.

[0230] В Таблице 1 описан состав соединения 1 для инъекции, 20 мг/мл, для заполнения 35 мл флакона объемом 50 мл.

[0231] Чтобы приготовить композицию Соединения 1 для инъекций, необходимо: 1. Добавить хлорид натрия, фосфат калия (одноосновные и двухосновные) в сосуд, содержащий воду для инъекций; 2. Довести рН до 8,0, используя 1М растворы соляной кислоты и/или 1М растворы гидроксида натрия; 3. Медленно добавить в раствор лекарственное вещество - Соединение 1 и перемешать при температуре от 15°С до 30°С; 4. Довести рН до 8,0, используя растворы соляной кислоты и/или растворы гидроксида натрия для растворения; 5. Q.S. водой для инъекций и продолжать перемешивать при температуре от 15°С до 30°С; 6. Асептически профильтровать через 2 мембранных фильтра х 0,2 мкм в стерильные флаконы на 50 мл с объемом заполнения 35 мл, закрытые хлорбутиловой пробкой. (Примечание: по завершении каждой изготовленной партии целостность фильтра проверяется с помощью теста на точку пузырька, и результат документируется в протоколе партии); и 7. Проверить флаконы перед упаковкой и маркировкой.

Пример 2: Таблетки соединения 1

[0232] Таблетки соединения 1 изготавливают в дозах 100 мг и 200 мг в виде покрытых оболочкой белых таблеток. В Таблице 2 и Таблице 3 указано содержание таблеток Соединения 1 в дозах 100 и 200 мг соответственно.

Пример 3: Открытое исследование для оценки эффективности и безопасности соединения 1 у пациентов без нейтропении с кандидемией, с инвазивный кандидозом или без него, включая пациентов с подозрением на резистентность к стандартному противогрибковому лечению

[0233] Потребность в улучшении лечения IFD остается высокой, особенно в связи с растущим числом пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как реципиенты гемопоэтических стволовых клеток и трансплантатов паренхиматозных органов, которые подвергаются особому риску развития этих инфекций и лечение которых может быть сложным. Виды Candida и Aspergillus считаются двумя основными причинами грибковых заболеваний у этих пациентов, хотя другие появляющиеся грибки, такие как поп - С. Albicans (e.g., С. Glabrata and С. Auris), Fusarium spp., Scedosporium spp., и Mucorales требуют поиска новых и более эффективных стратегий борьбы с этими инфекциями. Существующие противогрибковые средства могут быть сложны в использовании, часто плохо переносятся или становятся все более неэффективными из-за роста штаммов грибков, устойчивых к лекарственным препаратам.

[0234] Введение соединения 1 в концентрации 1000 мг внутривенно два раза в сутки (IV BID) будет осуществляться в День 1, 600 мг внутривенно (IV QD) будет вводиться в дни со 2 по 3, а затем впоследствии 600 мг внутривенно или 700 мг перорально (РО) будут вводиться в течение всего изучаемого периода лечения. Это лечение может иметь преимущества по сравнению со стандартной терапией (SOC) против некоторых резистентных грибковых заболеваний, когда лечение SOC демонстрирует ограниченную терапевтическую эффективность либо в принципе неэффективно.

Основная цель

[0235] Основной целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности соединения 1 для лечения взрослых пациентов без нейтропении в возрасте от 18 до 80 лет (включительно) с кандидемией, которые могут включать пациентов с подозреваемой или подтвержденной резистентностью к противогрибковое SOC-терапии.

Второстепенные цели

[0236] Второстепенными задачами данного исследования являются:

• Определить время до получения первой отрицательной культуры крови.

• Определить процент пациентов с микологическими результатами по завершении периода лечебного исследования (EOST, End of Study Drug Treatment), в конце противогрибкового лечения (EOT, End of Antifungal Treatment) и через 2 и 4 недели после EOT.

• Определить процент пациентов с успешным лечением EOT, а также через 2 и 4 недели после EOT.

• Определить общую выживаемость на 30-й день исследования.

• Определить параметры безопасности, включая количество пациентов с ТЕАЕ.

• Оценить фармакокинетические параметры Соединения 1.

Краткое описание дизайна исследования

[0237] Это многоцентровое, открытое, несравнительное, одногрупповое исследование для оценки эффективности и безопасности соединения 1 для лечения кандидемии, включая подозреваемую или подтвержденную резистентную к противогрибковым препаратам кандидемию у пациентов без нейтропении от 18 до 80 лет (включительно). Подозрение на кандидемию, резистентную к противогрибковым препаратам, является достаточным, и последующая документально подтвержденная резистентность не требуется для включения в исследование. Период лечения исследуемым лекарственным средством будет составлять максимум 14 дней (включая нагрузочную дозу [1-й день исследования]). После завершения 14-дневной терапии исследуемым препаратом, если показано дальнейшее противогрибковое лечение для завершения лечения кандидемии в соответствии со стандартными практическими рекомендациями, флуконазол (если результаты чувствительности не требуют альтернативной противогрибковой терапии) может быть назначен на последующий срок до 7 дней. Также запланирован период последующего наблюдения в течение 4 недель (+4 дней) после EOT. Общая продолжительность участия в исследовании составляет примерно до 7,5 недель (включая период скрининга [≤96 часов до начала лечения (исходный уровень, Baseline).

[0238] Пациенты с дрожжевым грибком, идентифицированным в культуре крови или при позитивном результате методом экспресс-диагностики, имеют право на получение согласия и скрининг для участия в исследовании. Пациенты должны иметь как минимум 1 положительный результат анализа крови на Candida spp. (или дрожжевые грибки с подозрением на Candida) для диагностики кандидемии, чтобы быть включенными в исследование. Пациенты с положительной культурой крови, показывающей дрожжевые грибки с подозрением на Candida, должны иметь подтвержденную идентификацию грибков Candida spp. из положительной культуры крови, прежде дозирования. Процедуры скрининга и определения исходного уровня, а также начало приема исследуемого препарата Соединения 1 будут начаты в течение 96 часов с момента получения образца крови SOC для выявления Candida spp. в культуре клеток или с момента проведения экспресс-теста. Пациенты с эквивалентом предшествующего системного противогрибкового лечения в течение 2 дней (>48 часов) в утвержденных дозах для лечения текущего эпизода кандидемии в течение 96 часов до первой дозы будут исключены. Тем не менее, пациенты с кандидозными инфекциями, у которых доказана устойчивость к назначенному противогрибковому препарату, могли получать ≤5 дней (≤120 часов) лечения, которое эквивалентно предыдущему лечению (до включения в исследование требуются результаты теста на чувствительность микроорганизмов к антибиотикам).

[0239] Пациенты с эквивалентом >2 дней (>48 часов) предыдущего системного противогрибкового лечения в утвержденных дозах для лечения текущего эпизода кандидемии в течение 96 часов до первой дозы будут исключены. Тем не менее, пациенты с кандидозными инфекциями, у которых доказана устойчивость к назначенному противогрибковому препарату, могли получить ≤5 дней (≤120 часов) эквивалента предыдущего лечения (до включения в исследование требуются результаты теста на чувствительность микроорганизмов к антибиотикам).

[0240] В День 1 исследования (или в течение первых 24 часов, если его начинают вечером) нагрузочную дозу 1000 мг соединения 1 вводят в течение 3 часов путем внутривенной инфузии (IV BID). В дни 2 и 3 исследования исследуемого препарата поддерживающая доза соединения 1 600 мг будет вводиться в течение 3 часов путем внутривенной инфузии (IV QD). На 4-й день исследования и далее поддерживающую дозу Соединения 1 будут вводить либо в виде 600 мг соединения 1 в/в (IV QD) в течение 3 часов, либо 700 мг перорально QD. Пациенты, которые завершили как минимум 3 дня внутривенного введения Соединения 1 и клинически стабильны по определению исследователя, а также в состоянии глотать таблетки и не показывают дальнейшего роста инфекционных организмов через 48 часов после последнего посева крови, могут перейти с внутривенного на пероральное введение на 4-й день исследования и далее. Исследуемый препарат будет вводиться в течение максимум 14 дней. По усмотрению исследователя пациенты, которым требуется более продолжительная противогрибковая терапия, будут переведены на флуконазол (за исключением случаев, когда результаты теста на чувствительность микроорганизмов к антибиотикам требуют альтернативной противогрибковой терапии) в соответствии с клиническими рекомендациями IDSA по лечению кандидоза. Инфекция кровотока Candida spp. будет контролироваться ежедневным посевом крови во время лечения исследуемым лекарственным средством до тех пор, пока 2 последовательных посева крови не будут отрицательными, а также в моменты EOST, EOT и через 2 и 4 недели после EOT или досрочного прекращения. Одновременно будут взяты образцы крови для тестирования на Candida с помощью магнитно-резонансного анализа Т2 (T2MR) на исходном уровне, во время лечения исследуемым лекарственным средством и в момент EOST или раннего прекращения лечения. Другие культуральные исследования, гистопатология и визуализирующие тесты для оценки очага(ов) и распространенности кандидемической инфекции в других очагах будут проводиться по клиническим показаниям, а результаты будут зарегистрированы в электронной регистрационной форме (eCRF). Управление внутрисосудистыми катетерами, внутрисосудистыми устройствами и, если применимо, любые дренажи будут регистрироваться, включая любые связанные с ними результаты микробиологического исследования. Безопасность пациентов будет контролироваться на протяжении всего исследования.

[0241] Образцы плазмы для фармкокинетики (соединение 1 [пролекарство] и соединение 1А [активная часть]) будут собраны на исходном уровне (до введения дозы), два раза в неделю во время лечения исследуемым лекарственным средством, в точках EOST, EOT, через 2 недели после EOT или досрочного прекращения лечения. Образцы сыворотки для определения уровней (1,3)-β-D-глюкана будут собираться на исходном уровне (до введения дозы) и EOST или на раннем этапе завершения лечения (если применимо).

[0242] Оценку результатов лечения будут оценивать в EOST, EOT и через 2 и 4 недели после EOT или раннего завершения лечения. Окончание исследования произойдет после последнего визита последнего пациента по протоколу исследования.

[0243] Показания: Лечение пациентов с кандидемией без нейтропении, включая пациентов с подозреваемой или подтвержденной резистентной к противогрибковым препаратам кандидемией.

Популяция:

[0244] В это исследование будут включены пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 80 лет (включительно) с новым диагнозом кандидемии (положительный анализ крови на Candida spp.).

Критерии включения:

[0245] Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям, для получения права на участие в исследовании:

1. Мужчина или женщина от 18 до 80 лет (включительно)

2. Новый диагноз кандидемии на основании образца крови, взятого в пределах 96 часов от введения:

a. Положительный посев крови на Candida spp., включая подозрение на Candida spp. (по мнению Исследователя) или документально подтвержденной резистентностью к не менее чем 1 SOC системного противогрибкового агентом; или же

b. Положительный результат утвержденного Спонсором экспресс-анализа крови на инфекцию Candida spp.(для предварительной оценки пригодности можно использовать экспресс-тест; однако перед введением дозы Соединения 1 требуется последующая подтверждающая культура крови)

3. Имеется возможность удаления и замены ранее существовавших внутрисосудистых катетеров (при необходимости).

Критерии дозирования

[0246] Пациенты должны соответствовать следующим критериям для начала дозирования:

1. Пациенты имеют подтвержденный диагноз кандидемии

2. Пациенты получали ≤2 дня (≤48 часов) предшествующего системного противогрибкового лечения в утвержденных дозах для лечения текущего эпизода кандидемии ИЛИ ≤5 дней (≤120 часов) предшествующего лечения кандидемии, вызванной Candida spp. с документально подтвержденной резистентностью к конкретному ранее введенному противогрибковому агенту.

Группы лечения

[0247] Всем пациентам будет введена нагрузочная доза соединения 1 по 1000 мг два раза в день BID, а затем поддерживающая доза соединения 1 по 600 мг QD в День 2 исследования и День 3 исследования. Начиная с 4 дня исследования, поддерживающая доза соединения 1 будет введена в виде либо внутривенной инфузии 600 мг соединения 1 в течение 3 часов QD, либо возможен переход на 700 мг РО QD, когда/если выполняются критерии перорального дозирования

Доза

[024 8] В исследованиях PK-PD мышей с ослабленным иммунитетом инфицировали одним из трех видов Candida (С. albicans, С. glabrata, и С. auris) и группам животных вводили соединение 1 при различных дозах фракционирования. Было определено, что отношение AUC/MIC представляет собой переменную PK-PD, которая лучше всего коррелирует с противогрибковой эффективностью, оцениваемой по грибковой нагрузке (колониеобразующие единицы [КОЕ]) в почках. Вероятность достижения цели (РТА) рассчитывали отдельно для каждого тестируемого Candida spp. При расчете РТА использовали уровень AUC без Соединения 1А в конечной точке стаза, разделенный с учетом MIC, необходимую для ингибирования роста 90% микроорганизмов (MIC₉₀) каждого из тестируемых Candida spp. Уровень AUC оценивали по популяционной фармакокинетической модели, полученной главным образом из данных фармакокинетики фазы 1. Конечную точку стаза определяли как количество Candida spp. в КОЕ непосредственно перед введением соединения 1 по сравнению с КОЕ в конечной точке оценки (т.е. 24 часа для С. albicans; 96 часов для С. glabrata и С. auris). Данные MIC для протестированных штаммов Candida были получены из недавних данных эпиднадзора. Используя AUC в конечной точке стаза, а также MIC₉₀ из данных наблюдения и прогнозируемого воздействия в режиме дозирования, который будет использоваться в этом исследовании, РТА для трех протестированных видов Candida spp. составил примерно 100%. Кроме того, были проведены анализы чувствительности для оценки РТА при различных сценариях, включая повышенную изменчивость фармакокинетических параметров и более высокий уровень Candida spp. значений MIC₉₀. Для обоих сценариев РТА оставался >90%.

[0249] В 2 исследованиях Фазы 1 на здоровых добровольцах составы соединения 1 IV и РО были безопасны и хорошо переносились. Большинство ТЕАЕ были легкими, преходящими и разрешились без вмешательства. DLT не наблюдалось. В частности, в клиническом исследовании фазы 1 FIH нагрузочная доза соединения 1 1000 мг в/в в течение 2 часов два раза в день в День 1 с последующей поддерживающей дозой соединения 1 600 мг в/в в течение 1 часа инфузии QD в дни со 2 по 7, была безопасной и хорошо переносилась. Этот режим дозирования внутривенно идентичен режиму дозирования внутривенно, который будет использоваться в этом исследовании. Во втором клиническом исследовании Фазы 1 доза Соединения 1 в 1000 мг, вводимая перорально QD в дни с 1 по 14, была безопасной и хорошо переносилась. Этот режим дозирования перорально выше, чем пероральная доза 700 мг, которая будет использоваться в этом исследовании.

График/Расписание

[0250] Для гарантии безопасности и переносимости дозирования Соединения 1 в течение 14 дней, в этом исследовании будут использованы доза соединения 1 и продолжительность инфузии, уже изученные в Фазе 1, для 14-дневной терапии, включая внутривенное и пероральное введение в экспериментальной лекарственной терапии. Нагрузочная доза 1000 мг в/в два раза в сутки в течение 3-часовой инфузии с последующим введением 600 мг в/в QD в течение 3-часовой инфузии оптимизирует безопасность и переносимость для пациентов в ходе исследования. На 4-й день исследования, при условии, что пациент соответствует установленным протоколом критериям для перехода на пероральный прием, будет произведен переход на дозу соединения 1 перорально в дозе 700 мг QD в течение не более 14 дней комбинированной внутривенной и пероральной терапии Соединением 1.

Рандомизация и использование слепого метода

[0251] Это нерандомизированное открытое исследование.

Поставки лекарств

[0252] Состав и поставляемые пакеты соединения 1 для инъекций приготовлены в концентрации 20 мг/мл. Состав состоит из лекарственного вещества Соединения 1, хлорида натрия, фосфата калия (двухосновного и одноосновного), соляной кислоты, гидроксида натрия и стерильной воды для инъекций. Стерильный флакон на 50 мл заполнен 35 мл Соединения 1 для инъекций. Соединение 1 для инъекций разводят и вводят в виде внутривенной инфузии. Инструкции по приготовлению и разведению будут предоставлены в Фармацевтическом руководстве.

[0253] Таблетки соединения 1 изготавливают в дозах 100 мг и 200 мг в виде таблеток с белым покрытием. Лекарственная форма состоит из лекарственного вещества соединения 1, микрокристаллической целлюлозы, безводного двухосновного фосфата кальция, коллоидного диоксида кремния, прежелатинизированного крахмала, повидона, талька, магния.

Введение исследуемого лекарственного средства

[0254] В День 1 исследования (или в течение первых 24 часов, если его начинают вечером) нагрузочную дозу 1000 мг соединения 1 вводят в течение 3 часов путем внутривенной инфузии два раза в сутки (IV BID). В дни 2 и 3 исследования тестируемого препарата поддерживающая доза соединения 1 600 мг будет вводиться в течение 3 часов путем внутривенной инфузии (IV QD). На 4-й день исследования и далее поддерживающую дозу соединения 1 будут вводить либо в виде 600 мг соединения 1 в/в (QD) в течение 3 часов, либо 700 мг перорально (QD). Пациенты, получавшие как минимум 3 дня внутривенного введения соединения 1, клинически стабильные по определению исследователя, способные глотать таблетки и не имеющие дальнейшего роста инфекционного организма в течение 48 часов после последнего посева крови, могут перейти от внутривенного введения до дозирования перорально (РО) на 4-й день исследования и далее. Исследуемый препарат будет вводиться в течение максимум 14 дней (включая нагрузочную дозу [1-й день исследования]). Таблетки следует принимать в одно и то же время каждый день целиком внутрь, запивая водой, в течение 30 минут после извлечения из холодильника. Не допускается дробление или измельчение таблеток. Если противогрибковая терапия показана в течение более 14 дней, прием флуконазола может быть начат по усмотрению исследователя (если результаты теста чувствительности к антибиотикам не требуют альтернативной противогрибковой терапии) на срок до 7 дней в соответствии с клиническими рекомендациями IDSA по лечению кандидоза.

Завершение противогрибкового лечения (EOT):

[0255] После завершения 14-дневной терапии исследуемым лекарственным средством, если показано дальнейшее противогрибковое лечение для завершения лечения кандидемии в соответствии со стандартными практическими рекомендациями, прием флуконазола (если результаты чувствительности не требуют альтернативной противогрибковой терапии) может быть предписан в течение еще 7 дней. Если применимо, оценка эффективности также будет проведена в конце данного противогрибкового лечения в EOT. Успех лечения определяется как соответствие всем следующим критериям:

• Два последовательных посева крови с отрицательным результатом на Candida spp.

• Пациент жив при EOT

• Никакой дополнительной системной противогрибковой терапии (за исключением разрешенной протоколом пошаговой терапии (например, флуконазолом]) в течение EOT не проводилось

• Неудача лечения определяется как любой случай, который не соответствует критериям успешного лечения.

[0256] Микологический результат:

[0257] Эрадикация определяется как отрицательная(ые) культура(ы) крови на Candida spp. при отсутствии дополнительной противогрибковой терапии (за исключением разрешенной протоколом пошаговой терапии [например, флуконазолом]) до EOT

При последующем наблюдении (2 недели и 4 недели после завершения противогрибкового лечения):

[0258] Рецидив (микологический) определяется как микологически подтвержденная инфекция на основе культуры крови с тем же исходным уровнем Candida spp. в течение 4 недель после ЭОТ. Рецидив (оценка DRC) определяется как повторное появление Candida в культуре крови в течение периода наблюдения или наличие диагностических параметров, указывающих на рецидив или позднее распространение инфекции Candida.

Полученные результаты

[0259] Всего в исследование был включен 21 пациент: 20 были включены в mlTT. Средняя продолжительность терапии Соединением 1 составляла 11 дней (диапазон от 5 до 14). Все пациенты получали соединение 1 внутривенно, 48% (10/21) получали соединение 1 перорально. По оценке DRC показатель успеха при EOST составил 80% (16/20). Выживаемость на 30-й день составила 85% (17/20); смертность не была связана с соединением 1. Соединение 1 хорошо переносилось без серьезных побочных явлений или прекращения лечения из-за проблем, связанных с лечением. Соединение 1 обладало значительной активностью in vitro в отношении всех видов Candida spp. этого исследования, включая изоляты, устойчивые к другим противогрибковым агентам.

Результаты у пациентов с почечной недостаточностью: анализ подмножества

[0260] 14 из 21 (66%) субъектов имели некоторую степень почечной недостаточности: 7 имели легкую почечную недостаточность (GFR: 60-89), 5 имели умеренную почечную недостаточность (GFR: 30-59) и 2 имели тяжелую почечную недостаточность. (GFR: 15-29). Большинство (12/14) завершили исследуемое лечение. Успешность лечения EOST у больных с почечной недостаточностью составила 86% (12/14). Ни у кого из пациентов не наблюдалось ухудшения почечной функции при EOST. У 4 больных в отдаленном периоде отмечено ухудшение функции почек. Почечная недостаточность не увеличивала экспозицию FMTX. Нежелательных явлений, связанных с лечением, не наблюдалось.

[0261] Примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и различные модификации или изменения, предложенные специалистам в данной области техники, должны быть включены в сущность и объем настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения грибковой инфекции. Способ лечения грибковой инфекции у субъекта, включающий введение субъекту с грибковой инфекцией терапевтически эффективного количества соединения 1:

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где грибковая инфекция у субъекта вызвана Candida spp., где терапевтически эффективное количество соединения 1 обеспечивает 24-часовую площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC_0-24) в стационарном состоянии у субъекта, принимающего по меньшей мере 150 мкг×ч/мл соединения 1А:

где у субъекта имеются противопоказания к стандартной противогрибковой терапии вследствие хронического заболевания почек (CKD); где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту включает схему лечения, состоящую из ежедневного введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение по меньшей мере 1-4 недель; где схема лечения включает ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и поддерживающую дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; где ударная доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата составляет 2000 мг; и где поддерживающая доза включает однократное ежедневное введение от 600 мг до 1500 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. Указанное изобретение позволяет лечить грибковую инфекцию, вызванную Candida spp., у субъектов с хроническим заболеванием почек. 36 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

1. Способ лечения грибковой инфекции у субъекта, включающий введение субъекту с грибковой инфекцией терапевтически эффективного количества соединения 1:

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата;

где

грибковая инфекция у субъекта вызвана Candida spp.;

где терапевтически эффективное количество соединения 1 обеспечивает 24-часовую площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC_0-24) в стационарном состоянии у субъекта, принимающего по меньшей мере 150 мкг×ч/мл соединения 1А:

где у субъекта имеются противопоказания к стандартной противогрибковой терапии вследствие хронического заболевания почек (CKD);

где введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту включает схему лечения, состоящую из ежедневного введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение по меньшей мере 1-4 недель;

где схема лечения включает ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и поддерживающую дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата;

где ударная доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата составляет 2000 мг; и

где поддерживающая доза включает однократное ежедневное введение от 600 мг до 1500 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

2. Способ по п. 1, где хроническое заболевание почек (CKD) представляет собой CKD CKD стадии 3, CKD стадии 4 или CKD стадии 5.

3. Способ по п. 1, где хроническое заболевание почек (CKD) представляет собой CKD стадии 3 или CKD стадии 4.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где лечение соединением 1 не противопоказано пациентам с хроническим заболеванием почек.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где грибковая инфекция является инфекцией почек.

6. Способ по любому одному из пп. 1-5, где противопоказание стандартной противогрибковой терапии включает непереносимость противогрибкового агента на основе азола, противогрибкового агента на основе аллиламина, противогрибкового агента на основе эхинокандина или противогрибкового агента на основе полиена.

7. Способ по любому одному из пп. 1-5, где противопоказание стандартной противогрибковой терапии включает непереносимость следующих агентов из списка: амфотерицин В, кандицидин, филипин, гамицин, натамицин, нистатин, римоцидин, бифоназол, бутоконазол, клотримазол, эконазол, фентиконазол, изавуконазол, кетоконазол, луликоназол, миконазол, омоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, альбаконазол, эфинаконазол, эпоксиконазол, флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, пропиконазол, равуконазол, терконазол, вориконазол, абафунгин, аморолфин, бутенафин или анидулафунгин, нафтифин, или тербинафин, каспофунгин, микафунгин, резафунгин или фармацевтически приемлемой соли любого из предшествующих противогрибковых агентов.

8. Способ по любому одному из пп. 1-7, где субъект имеет ослабленный иммунитет.

9. Способ по любому одному из пп. 1-8, где субъект инфицирован ВИЧ/СПИДом или имеет рак.

10. Способ по п. 9, где рак представляет собой острый миелоидный лейкоз или острый лимфоидный лейкоз.

11. Способ по любому одному из пп. 1-10, где у субъекта имеется нейтропения.

12. Способ по любому одному из пп. 1-11, где у субъекта имеется лимфопения.

13. Способ по любому одному из пп. 1-11, где субъект проходит или прошел курс химиотерапии рака.

14. Способ по любому одному из пп. 1-13, где субъект проходит или прошел лечение кортикостероидами.

15. Способ по любому одному из пп. 1-14, где субъект проходит или прошел лечение ингибитором TNF.

16. Способ по любому одному из пп. 1-15, где субъект является реципиентом трансплантата органа.

17. Способ по любому одному из пп. 1-12, где субъект является реципиентом трансплантата гемопоэтических стволовых клеток.

18. Способ по любому одному из пп. 1-12, где у субъекта имеется реакция «трансплантат против хозяина».

19. Способ по любому из пп. 1-18, где ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят субъекту путем внутривенной (I.V.) инфузии.

20. Способ по п. 19, где нагрузочная доза Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового включает введение двух доз Соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата такового субъекту путем внутривенной (I.V.) инфузии.

21. Способ по п. 20, где каждую ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят субъекту путем внутривенной (I.V.) инфузии в течение от 30 минут до 4 часов.

22. Способ по п. 20 или 21, где в каждой дозе ударной дозы содержится 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

23. Способ по п. 20 или 21, где ударная доза включает введение 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту посредством внутривенной (I.V.) инфузии с последующим вторым введением 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту путем внутривенной (I.V.) инфузии в течение не более 24 часов после первой инфузии.

24. Способ по любому одному из пп. 1-23, где поддерживающую дозу вводят один раз в сутки, начиная со второго дня лечения.

25. Способ по любому одному из пп. 1-24, где поддерживающую дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят путем внутривенной инфузии в течение периода времени от 30 минут до 4 часов, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

26. Способ по любому одному из пп. 1-25, где поддерживающая доза составляет от 600 мг до 1200 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и ее вводят в течение периода времени от 30 минут до 4 часов путем внутривенной (I.V.) инфузии, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

27. Способ по любому одному из пп. 1-25, где поддерживающую дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят перорально субъекту, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

28. Способ по любому одному из пп. 1-25, где поддерживающая доза составляет от 800 мг до 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и ее вводят перорально один раз в день субъекту, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения.

29. Способ по любому одному из пп. 1-25, где, начиная со второго, третьего или четвертого дня лечения:

a) от 600 мг до 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят путем внутривенной (I.V.) инфузии в течение периода времени от 30 минут до 3 часов; или

b) от 700 мг до 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят перорально один раз в день.

30. Способ по любому одному из пп. 1-25, где:

начиная со второго дня лечения, от 600 мг до 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят путем внутривенной (I.V.) инфузии в течение периода времени от 30 минут до 3 часов; и

начиная с четвертого дня лечения:

a) от 600 мг до 900 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят путем внутривенной (I.V.) инфузии в течение периода времени от 30 минут до 3 часов; или

b) от 700 мг до 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата вводят перорально один раз в день.

31. Способ по любому одному из пп. 1-30, где:

соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом.

32. Способ по любому одному из пп. 1-31, где:

схема лечения включает ежедневное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение от 4 недель до 6 недель.

33. Способ по любому одному из пп. 1-31, где:

схема лечения включает ежедневное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение от 4 недель до 12 недель.

34. Способ по любому одному из пп. 1-18, где:

схема лечения включает ударную дозу соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и поддерживающие дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата;

при этом ударная доза соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата включает введение двух доз соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата субъекту путем внутривенной (I.V.) инфузии в первый день терапии, при этом каждая доза содержит 1000 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата;

с последующим введением поддерживающих доз, включающих введение один раз в сутки 600 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата путем внутривенной (I.V.); или

пероральное введение один раз в сутки 700 мг соединения 1 или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

35. Способ по п. 34, где схема лечения включает до 14 дней введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

36. Способ по любому одному из пп. 1-35, где:

схема лечения увеличивает шансы субъекта на выживание, снижает уровни галактоманнана у субъекта, снижает уровни β-d-глюкана у субъекта или их комбинации.

37. Способ по любому одному из пп. 1-36, где:

корректировка дозы соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, вводимого субъекту, в зависимости от состояния почек субъекта не требуется.