СПОСОБ КОРРЕКЦИИ БЕВАЦИЗУМАБ-ИНДУЦИРОВАННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ НЕФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИЕЙ ТЕЛМИСАРТАН И АМЛОДИПИН Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4184 A61K31/4422 A61K39/395 A61P9/12 A61P43/00 G09B23/28 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии с помощью валсартана, относящегося к препаратам, селективно блокирующим АТ II рецепторы, устраняя неблагоприятные биологические эффекты: вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, активацию симпато-адреналовой системы, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и миокарда, описанный Balci, M.A., Özyiğit, M.Ö., Ipek, V., Kafa, İ.M., & Kurt, E. в статье «Investigation of the pathogenesis and treatment efficiency of bevacizumab-induced hypertension in the rat model», Medical Laboratory Technology Journal №5 (1), 2019, 16-23, который заключается в кардиопротективном эффекте при бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии на модели экспериментальной артериальной гипертензии у крыс.

Основным недостатком способа является избирательное антагонистическое действие валсартана на AT₁-рецепторы, которые ответственны за реализацию эффектов ангиотензина II путем повышения плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные AT₂-рецепторы, в то время как одним из главных факторов развития данного патофизиологического состояния является блокирование бевацизумабом васкуло-эндотелиального фактора роста (VEGF), влияющего на пролиферацию эндотелиальных колониеобразующих клеток (ECFC) и тубулогенез, вызывая внутриклеточные колебания ионов кальция, которые не корригируются при применении только одного валсартана. Поэтому результаты коррекции бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии, которая связана с нейтрализацией (VEGF), с помощью валсартана неудовлетворительны с позиции патогенетической коррекции артериальной гипертензии, индуцированной моноклональными антителами.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии, включающий использование телмисартана, относящегося к препаратам, селективно блокирующим АТ II рецепторы, и блокатора кальциевых каналов амлодипин.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии в эксперименте введением внутрибрюшинно препарата моноклональных антител по формуле (1) в дозе 15 мг/кг в неделю, кумулятивной дозе при внутрибрюшинном введении – 60 мг/кг проводится коррекция бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии за счет введения внутрижелудочно нефиксированной комбинации телмисартан в дозе 3,1 мг/кг/сутки и амлодипин в дозе 0,4 мг/кг/сутки, что приводит к снижению бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии, так как амлодипин оказывает прямое сосудорасширяющее действие через гладкую мускулатуру артериол.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 400±40 г. Бевацизумаб вводят внутрибрюшинно в дозе 15 мг/кг в неделю, кумулятивная доза при внутрибрюшинном введении – 60 мг/кг. Осуществляют запись гемодинамических показателей: систолического артериального давления (САД), диастолического артериального давления (ДАД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) у крыс-самцов линии Wistar аппаратно-программным комплексом для электрофизиологических исследований MP150 («Biopac Systems, Inc.», США) с последующей обработкой данных программой «AcqKnowledge 4.4».

Для обеспечения чистоты эксперимента с целью уменьшения влияния стрессовых воздействий проводят период адаптации, в течение которого животные находятся в специализированном пенале, при этом на хвост надевают датчик давления TSD104A с манжетой. Такое положение каждая крыса занимает 10 мин, каждый день на протяжении недельного периода.

Крысы-самцы линии Wistar перед регистрацией гемодинамических параметров размещаются на 20 мин в контроллере обогрева хвоста для животных с температурным режимом 40°C. Впоследствии осуществляют 10 последовательных измерений АД и ЧСС на хвосте на протяжении 300 с, далее производят расчет средних арифметических значений.

После достижения стабильной бевацизумаб-индуцированной АГ вводится нефиксированная комбинация антигипертензивных препаратов (АГП): телмисартан в дозе 3,1 мг/кг/сутки и амлодипин в дозе 0,4 мг/кг/сутки.

Антигипертензивную терапию препаратами проводят внутрижелудочно через зонд ежедневно 1 раз в день в течение 20 дней. Перед каждым введением готовят суспензию из исследуемых препаратов в 1% крахмальном киселе, при этом объем внутрижелудочного введения для всех животных – 5 мл/кг массы тела, контрольная группа получает внутрижелудочно только 1% крахмальный кисель. Дозы препаратов для крысы рассчитывают путем переноса рекомендованных для человека доз по коэффициентам учета разницы в площади поверхности тела, перенос доз с человека на крысу производят по формуле (1).

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

До начала введения бевацизумаба (день «0») были измерены гемодинамические показатели у крыс. Адаптация крыс перед началом эксперимента прошла успешно и показатели давления и ЧСС близки к нормальным значениям во всех экспериментальных группах.

Внутрибрюшинное введение бевацизумаба приводило к резкому увеличению артериального давления к 12 дню после 1-й инъекции, однако стабильная бевацизумаб-индуцированная артериальная гипертензия была достигнута только к 3 инъекции бевацизумаба, где отмечались пиковые значения на 20 день после 3 инъекции бевацизумаба АД - 168,2±6,4 и ДАД - 133,1±6,0 мм рт.ст.

Введение телмисартана (3,1 мг/кг/сутки внутрижелудочно) не приводило к достаточной степени снижения САД и ДАД в контрольных точках измерения (2, 9, 16, 20 дни после начала коррекции), при этом снижение САД на 21,8±0,2 мм рт.ст. к 20 дню после начала коррекции не обладало достоверностью (p>0,05). Снижение ДАД к 20 дню после начала коррекции составило 33,0±1,7 мм рт.ст. (p<0,05).

В экспериментах, где еще дополнительно вводился амлодипин (0,4 мг/кг/сутки внутрижелудочно), отмечалось потенцирование гипотензивного действия в контрольных точках измерения (2, 9, 16, 20 дни после начала коррекции), при этом снижение САД на 43,2±2,0 и ДАД на 51,4±3,0 мм рт.ст. к 20 дню после начала коррекции обладало достоверностью (p<0,01) (таблица).

Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии и ее коррекции нефиксированной комбинацией телмисартана и амлодипина

Группы животных День измерения САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС, уд./мин Группа №1 (бевацизумаб 15 мг/кг в неделю) До начала введения бевацизумаба / день «0» (интактные) 126,5±2,9 84,1±1,8 339±5 Контрольное измерение / день 12 после 1-й инъекции бевацизумаба 165,8±5,2** 130,4±4,4** 348±12 После 3-й инъекции бевацизумаба 154,5±6,3** 125,6±7,7** 347±11 +8 дней после 3-й инъекции бевацизумаба 157,3±6,4** 127,4±3,7** 342±12 +15 дней после 3-й инъекции бевацизумаба 157,3±4,1** 127,4±4,4** 350±9 +19 дней после 3-й инъекции бевацизумаба 168,2±6,4** 133,1±6,0** 332±11 Группа №2 (бевацизумаб 15 мг/кг в неделю + телмисартан 3,1 мг/кг/сут) До начала введения бевацизумаба / день «0» 129,1±3,1 81,0±2,3 348±7 Контрольное измерение / день 12 после 1-й инъекции бевацизумаба 156,8±5,1** 127,1±6,2** 344±18 +1 день после начала коррекции / после 3-й инъекции бевацизумаба 145,5±5,8* 117,4±6,7* 360±10 +8 дней после начала коррекции 140,6±3,1* 104,3±4,3** 361±12 +15 дней после начала коррекции 138,9±4,2 97,7±3,5** 357±11 +19 дней после начала коррекции 135,0±4,9 94,1±4,5* 366±15 Группа №3 (бевацизумаб 15 мг/кг в неделю + телмисартан 3,1 мг/кг/сутки + амлодипин 0,4 мг/кг/сутки) До начала введения бевацизумаба / день «0» 130,3±3,0 81,9±2,2 355±9 Контрольное измерение / день 12 после 1-й инъекции бевацизумаба 158,6±4,9** 127,9±6,4** 370±15 +1 день после начала коррекции / после 3-й инъекции бевацизумаба 139,6±4,8* 111,2±3,7* 365±10 +8 дней после начала коррекции 120,1±3,1** 94,2±3,3** 363±12 +15 дней после начала коррекции 118,6±3,3** 79,8±2,5** 347±6 +19 дней после начала коррекции 115,4±2,9** 76,5±3,4** 359±12

Примечание: * - при р < 0,05 по сравнению с показателями контрольного измерения;

** - при р < 0,01 по сравнению с показателями контрольного измерения.

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать коррекцию бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии нефиксированной комбинацией телмисартана и амлодипина.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к кардиологии. У крыс-самцов линии Wistar моделируют артериальную гипертензию путем внутрибрюшинного введения бевацизумаба в дозе 15 мг/кг в неделю. При достижении кумулятивной дозы – 60 мг/кг внутрижелудочно ежедневно 1 раз в день в течение 20 дней вводят нефиксированную комбинацию препаратов, состоящую из телмисартана в дозе 3,1 мг/кг и амлодипина в дозе 0,4 мг/кг. Способ позволяет провести коррекцию бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии с помощью нефиксированной комбинации препаратов, что, в свою очередь, дает возможность расширить список средств, применяемых для коррекции бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии. 1 табл., 1 пр.

Способ коррекции бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии, отличающийся тем, что в эксперименте лабораторным крысам самцам линии Wistar моделируют артериальную гипертензию путем введения внутрибрюшинно бевацизумаба в дозе 15 мг/кг в неделю, при достижении кумулятивной дозы – 60 мг/кг внутрижелудочно ежедневно 1 раз в день в течение 20 дней вводят нефиксированную комбинацию препаратов: телмисартан в дозе 3,1 мг/кг и амлодипин в дозе 0,4 мг/кг.