ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПЕРОРАЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Q203 Российский патент 2024 года по МПК A61K9/20 A61K31/4545 A61K47/22 A61K47/38 A61P31/06 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим лекарственным формам 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид, в частности к его дитозилатной форме.

Уровень техники

Туберкулез как заболевание продолжает каждый год уносить миллионы жизней. Неправильное применение химиотерапии привело к увеличению числа случаев резистентности к лекарственным препаратам. Данная ситуация, вероятно, ухудшится с появлением штаммов, крайне устойчивых ко всем известным в настоящее время лекарственным средствам. Существующая в настоящее время химиотерапия состоит из соединений, которые непосредственно нацелены на бациллу Mycobacterium tuberculosis, либо путем нейтрализации общих информационных путей и таких критических процессов, как полимеризация РНК и ингибирование синтеза белка, либо путем вмешательства в синтез специфической клеточной оболочки микобактерий. Наиболее широко используемые специальные противотуберкулезные лекарственные препараты изониазид, этионамид и пириазинамид представляют собой пролекарства, которые в первую очередь необходимо активизировать. Их вводят пациенту курсом длительностью несколько месяцев. Пациентам, инфицированным штаммами M. tuberculosis, резистентными к нескольким лекарственным препаратам, возможно, необходимо проходить комбинированную терапию в течение продолжительных периодов времени.

WO 2011/113606 описывает различные противотуберкулезные соединения и их применение в лечении бактериальных инфекций, включая соединение «Q203», которое химически представляет собой 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид. В публикации Pethe et al. (Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013)) сообщается, что данное соединение активно против туберкулеза путем воздействия на энергетический метаболизм бактерий, ингибируя активность цитохрома bc1, который является важным компонентом цепи переноса электронов, необходимой для синтеза АТФ.

Несмотря на то, что это соединение представляется перспективным для будущей терапии туберкулеза и сопутствующих инфекций, его применение затруднено из-за его достаточно низкой растворимости в водных растворах. Это также затрудняет изготовление надлежащих фармацевтических лекарственных форм данного соединения. Различные попытки создать его подходящую пероральную лекарственную форму не увенчались успехом.

Таким образом, в данной области техники существует потребность в разработке и обеспечении фармацевтической лекарственной формы, подходящей для перорального приема и позволяющей вводить лекарственное средство перорально.

Настоящее изобретение направлено на решение этих и связанных с ними задач.

Раскрытие изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической пероральной лекарственной форме 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида дитозилата, указанная лекарственная форма содержит смесь:

a) гранул, содержащих 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида дитозилат, по меньшей мере один внутригранулярный фармацевтически приемлемый эксципиент и солюбилизатор;

b) смесь, окружающую указанные гранулы и содержащую по меньшей мере одно связующее, по меньшей мере один лубрикант и по меньшей мере один дезинтегрант и необязательно наполнитель.

В одном варианте воплощения указанный по меньшей мере один внутригранулярный фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из связующего, наполнителя и их комбинации.

В одном варианте воплощения указанные гранулы (a) состоят из 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида дитозилата, связующего, наполнителя и солюбилизатора.

В одном варианте воплощения указанные гранулы a) не содержат лубриканта и b) не содержат дезинтегранта или супердезинтегранта.

В одном варианте воплощения указанное связующее в указанных гранулах a) не представляет собой: сшитый крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, сшитую целлюлозу, сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), сшитую альгиновую кислоту, соевый полисахарид или силикат кальция.

В одном варианте воплощения указанное связующее в указанных гранулах a) выбрано из гуммиарабика (аравийской камеди), трагаантовой камеди, желатина, сахарозы, крахмала и несшитого поливинилпирролидона (PVP), предпочтительно, не сшитого поливинилпирролидона (PVP).

В одном варианте воплощения указанное связующее в указанных гранулах a) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от около 0,1 мас.% до 5 мас.%, предпочтительно от около 0,2 мас.% до 3,5 мас.%, более предпочтительно от около 0,3 мас.% до 3 мас.%.

В одном варианте воплощения указанный наполнитель в указанных гранулах a) выбран из маннита (маннитола), декстрозы, декстрина, лактозы, сорбита (сорбитола), сахарозы, инозитола, предпочтительно маннита.

В одном варианте воплощения указанный наполнитель в указанных гранулах a) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от около 1,5 мас.% до 25 мас.%, предпочтительно от около 1,75 мас.% до 22,5 мас.%, более предпочтительно от около 1,9 мас.% до 20 мас.%.

В одном варианте воплощения указанный солюбилизатор в указанных гранулах a) выбран из D-α-токоферолполиэтиленгликоля сукцината (витамин E-TPGS), лаурилсульфата натрия (SLS), полиоксиэтиленсорбитана моноолеата (Tween®), цетилтриметиламмония бромида (CTAB), аминокислот, таких как глицин, полиэтиленгликоль, а предпочтительно, D-α-токоферолполиэтиленгликоля сукцината (витамин E-TPGS).

В одном варианте воплощения указанный солюбилизатор в указанных гранулах a) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от около 0,5 мас.% до 8 мас.%, предпочтительно от около 0,6 мас.% до 7,5 мас.%, более предпочтительно от около 0,68 мас.% до 6,8 мас.%.

Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из вышеуказанных пунктов, в которой указанные гранулы содержат, предпочтительно состоят из, 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида дитозилат, связующее, которое представляет собой несшитый поливинилпирролидон (PVP), наполнитель, который представляет собой маннит, и солюбилизатор, который представляет собой D-α-токоферолполиэтиленгликоля сукцинат (витамин E-TPGS).

В одном варианте воплощения указанное по меньшей мере одно связующее в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) выбрано из крахмала, микрокристаллической целлюлозы, повидона, гидроксилпропилцеллюлозы, гидроксилпропилметилцеллюлозы и их комбинаций, и предпочтительно, чтобы связующее также обладало свойством дезинтегранта, а более предпочтительно представляло собой микрокристаллическую целлюлозу.

В одном варианте воплощения указанное по меньшей мере одно связующее в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от около 25 мас.% до 50 мас.%, предпочтительно от около 28 мас.% до 45 мас.%, более предпочтительно от около 30 мас.% до 43 мас.%.

В одном варианте воплощения указанный по меньшей мере один лубрикант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) выбран из стеарата магния, стеарата кальция, PEG6000, стеарилстеарата натрия, лаурилсульфата натрия, коллоидного диоксида кремния и их комбинаций, причем предпочтительно указанный по меньшей мере один лубрикант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) представляет собой комбинацию коллоидного диоксида кремния и стеарата магния.

В одном варианте воплощения указанный по меньшей мере один лубрикант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от около 1 мас.% до 5 мас.%, предпочтительно от около 0,5 мас.% до 4 мас.%, более предпочтительно от около 0,75 мас.% до 3,5 мас.%, причем когда указанный по меньшей мере один лубрикант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) представляет собой комбинацию коллоидного диоксида кремния и стеарата магния, указанный коллоидный диоксид кремния присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от около 0,5 мас.% до 3,5 мас.%, предпочтительно от около 1 мас.% до 2,5 мас.%, более предпочтительно около 2 мас.%, причем в такой комбинации указанный стеарат магния присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от около 0,1 мас.% до 2 мас.%, предпочтительно от около 0,5 мас.% до 1,5 мас.%, более предпочтительно около 0,8 мас.%.

В одном варианте воплощения указанный по меньшей мере один дезинтегрант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) выбран из сшитого крахмала, гликолята крахмала, например, гликолята крахмала натрия, микрокристаллической целлюлозы, сшитой целлюлозы, сшитого поливинилпирролидона (кросповидона), сшитой альгиновой кислоты, кроскармелозы, например, кроскармелозы натрия или кроскармелозы кальция, соевого полисахарида и силиката кальция.

В одном варианте воплощения указанный по меньшей мере один дезинтегрант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от около 5 мас.% до 12 мас.%, предпочтительно от около 7,5 мас.% до 10 мас.%, более предпочтительно от около 8 мас.% до 8,5 мас.%.

В одном варианте воплощения указанная смесь, окружающая указанные гранулы, содержит наполнитель, который предпочтительно представляет собой тот же наполнитель, что и наполнитель, содержащийся в указанных гранулах.

В одном варианте воплощения указанный наполнитель в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от около 25 мас.% до 50 мас.%, предпочтительно от около 27,5 мас.% до 45 мас.%, более предпочтительно от около 31 мас.% до 43 мас.%.

В одном варианте воплощения указанный 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида дитозилат присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от около 1 мас.% до 35 мас.%, предпочтительно от около 2 мас.% до 30 мас.%, более предпочтительно от около 2,7 мас.% до 27,5 мас.%.

В одном варианте воплощения фармацевтическая пероральная лекарственная форма содержит смесь:

a) гранул, содержащих 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида дитозилат в количестве около 23-30 % от массы лекарственной формы, маннит в количестве около 15-25 % от массы лекарственной формы, поливинилпирролидон в количестве около 1-5 % от массы лекарственной формы, D-α-токоферолполиэтиленгликоля сукцинат (витамин E-TPGS) в количестве около 5 -8 % от массы лекарственной формы; и

b) месь, окружающую указанные гранулы и содержащие микрокристаллическую целлюлозу в количестве около 30-34 % от массы лекарственной формы, коллоидный диоксид кремния в количестве около 1-3 % от массы лекарственной формы, стеарат магния в количестве около 0,5-1,5 % от массы лекарственной формы и кроскармелозу натрия в количестве около 7-10 % от массы лекарственной формы;

или

c) гранул, содержащих 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида дитозилат в количестве около 12-15 % от массы лекарственной формы, маннит в количестве около 8-12 % от массы лекарственной формы, поливинилпирролидон в количестве 1-2 % от массы лекарственной формы, D-α-токоферолполиэтиленгликоля сукцинат (витамин E-TPGS) в количестве около 2-5 % от массы лекарственной формы; и

d) смесь, окружающую указанные гранулы и содержащие микрокристаллическую целлюлозу в количестве около 30-33 % от массы лекарственной формы, маннит в количестве около 30-33 % от массы лекарственной формы, стеарат магния в количестве около 0,5-1,5 % от массы лекарственной формы и кроскармелозу натрия в количестве около 7-10 % от массы лекарственной формы;

или

e) гранул, содержащих 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида дитозилат в количестве около 1-5 % от массы лекарственной формы, маннит в количестве около 1-3 % от массы лекарственной формы, поливинилпирролидон в количестве около 0,1-0,5 % от массы лекарственной формы, D-α-токоферолполиэтиленгликоля сукцинат (витамин E-TPGS) в количестве около 0,5-0,8 % от массы лекарственной формы; и

f) смесь, окружающие указанные гранулы и содержащие микрокристаллическую целлюлозу в количестве около 40-45 % от массы лекарственной формы, маннит в количестве около 40-45 % от массы лекарственной формы, стеарат магния в количестве около 0,5-1,5 % от массы лекарственной формы и кроскармелозу натрия в количестве около 7-10 % от массы лекарственной формы.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической пероральной лекарственной формы, как указано выше, причем указанный способ включает в себя:

i. Гранулирование 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида дитозилата и компонентов указанных гранул a), как указано выше, подходящим способом гранулирования; указанный подходящий способ гранулирования предпочтительно выбран из гранулирования в кипящем слое, гранулирования с высоким усилием сдвига, сушки в кипящем слое, флюидизированной распылительной сушки, гранулирования в одном сосуде, гранулирования паром, гранулирования с термической адгезией, пневматического сухого гранулирования, сухого гранулирования, активируемого влагой, гранулирования из расплава, гранулирования замораживанием и пенного гранулирования;

ii. Смешивание гранул, полученных на этапе i, с компонентами смеси, указанной выше;

iii. Прессование смеси, полученной на этапе ii, в фармацевтическую лекарственную форму, предпочтительно в таблетку; и необязательно

iv. Нанесение покрытия на лекарственную форму, полученную на этапе iii.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической пероральной лекарственной форме, получаемой способом, указанным выше.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической пероральной лекарственной форме согласно настоящему изобретению для применения в лечении бактериальной инфекции, предпочтительно туберкулеза или язвы Бурули.

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения бактериальной инфекции, предпочтительно туберкулеза или язвы Бурули, в котором указанную фармацевтическую лекарственную форму вводят пациенту, нуждающемуся в этом.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что можно создать состав 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида дитозилата (Q203) с получением фармацевтической пероральной лекарственной формы. Эта лекарственная форма может быть получена с помощью надежного способа приготовления, который обеспечивает высокую однородность дозировки. Более того, фармацевтическая дозированная форма в соответствии с вариантами осуществления изобретения может быть разработана для достижения высоковоспроизводимой дезинтеграции и/или растворения в водных растворах.

Краткое описание чертежей

Изобретение далее будет описано со ссылкой на следующую Фиг., которая приведена для иллюстрации, но не для ограничения настоящего изобретения.

Точнее говоря, Фиг. 1 показывает сопоставление профилей растворения Q203 различных составов таблеток, показанных ниже.

Осуществление изобретения

Изобретение далее будет описано со ссылкой на следующие примеры, которые приведены для иллюстрации, но не для ограничения настоящего изобретения.

Примеры

Был изготовлен иллюстративный состав, содержащий Q203 в качестве активного ингредиента. Для подтверждения возможности изготовления образцов с различными дозировками таблетки с низкой, средней и высокой концентрацией Q203 были получены и приготовлены в соответствии с общей процедурой: гранулирование, смешивание, сжатие и нанесение покрытия.

Пример 1

Композиция состава

Ингредиенты Уровень, % Q203 28,1 Маннит 20,7 Микрокристаллическая целлюлоза 25,7 Кроскармелоза натрия 3,4 PVP K29/32 4,3 Коллоидный диоксид кремния 1,4 Витамин E TPGS 7,1 Кроскармелоза натрия 8,4 Стеарат магния 0,9 Итого: 100

Способ приготовления состава

1. Просеивание Q203, маннита, микрокристаллической целлюлозы, кроскармелозы натрия, коллоидного диоксида кремния и поливинилпирролидона K29/32.

2. Добавление порошка #1 в гранулятор и перемешивание.

3. Добавление витамина E-TPGS в воду.

4. Перемешивание и высушивание.

5. Извлечение и просеивание гранул

6. Загрузка гранул, коллоидного диоксида кремния, кроскармелозы натрия и стеарата магния в смеситель.

7. Перемешивание более 15 минут.

8. Извлечение и прессование таблеток.

Пример 2

Композиция состава

Ингредиенты Уровень, % Q203 28,1 Маннит 20,7 Микрокристаллическая целлюлоза 12,8 Кроскармелоза натрия 3,4 PVP K29/32 4,3 Коллоидный диоксид кремния 1,4 Витамин E TPGS 7,1 Микрокристаллическая целлюлоза 12,9 Кроскармелоза натрия 8,4 Стеарат магния 0,9 Итого: 100

Способ приготовления состава

1. Просеивание Q203, маннита, микрокристаллической целлюлозы, кроскармелозы натрия, коллоидного диоксида кремния и PVP K29/32.

2. Добавление порошка #1 в гранулятор и перемешивание.

3. Добавление витамина E-TPGS в воду.

4. Перемешивание и высушивание.

5. Извлечение и просеивание гранул

6. Загрузка гранул, микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния, кроскармелозы натрия и стеарата магния в смеситель.

7. Перемешивание более 15 минут.

8. Извлечение и прессование таблеток.

Пример 3

Композиция состава

Ингредиенты Уровень, % Q203 13,6% Маннит 10.0% PVP K29/32 1,5% Витамин E TPGS 3,4 Микрокристаллическая целлюлоза 31,3 Маннит 31,3 Кроскармелоза натрия 8,2 Стеарат магния 0,8 Итого: 100

Способ приготовления состава

1. Просеивание Q203, маннита, и PVP K29/32.

2. Добавление порошка #1 в гранулятор и перемешивание.

3. Добавление витамина E-TPGS в воду.

4. Перемешивание и высушивание.

5. Извлечение и просеивание гранул

6. Загрузка гранул, микрокристаллической целлюлозы, маннита, кроскармелозы натрия и стеарата магния в смеситель.

7. Перемешивание более 15 минут.

8. Извлечение и прессование таблеток.

Пример 4

Композиция состава

Ингредиенты Уровень, % Q203 2,8 Маннит 2,1 Микрокристаллическая целлюлоза 1,3 Кроскармелоза натрия 0,3 PVP K29/32 0,4 Коллоидный диоксид кремния 0,1 Витамин E TPGS 0,7 Маннит 41,3 Микрокристаллическая Целлюлоза 41,3 Кроскармелоза натрия 8,4 Стеарат магния 1,2 Итого: 100

Способ приготовления состава

1. Просеивание Q203, маннита, микрокристаллической целлюлозы, кроскармелозы натрия, коллоидного диоксида кремния и PVP K29/32.

2. Добавление порошка #1 в гранулятор и перемешивание.

3. Добавление витамина E-TPGS в воду.

4. Перемешивание и высушивание.

5. Извлечение и просеивание гранул

6. Загрузка гранул, маннита, микрокристаллической целлюлозы, кроскармелозы натрия и стеарата магния в смеситель.

7. Перемешивание более 15 минут.

8. Извлечение и прессование таблеток.

Пример 5

Сопоставление профилей растворения Q203

Для исследования высвобождения in vitro при 37°C ± 0,5°C было проведено испытание на высвобождение лекарственного средства, в котором использовали прибор USP 2 при 75 об/мин с 900 мл 0,1 н HCl. В руководстве по испытаниям на растворимость твердых пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением для продуктов класса 2 по СБК, которые представляют собой медленно растворяющиеся или плохо растворимые в воде лекарственные средства, было рекомендовано характеризовать качество продукта для обеспечения 85% растворения. Изготовленные в соответствии с примерами 2, 3 и 4 таблетки Q203 продемонстрировали быстрое растворение; и для всех трех шихт наблюдалось полное растворение (> 90%) в течение 15 мин. Таким образом, эти составы являются подходящими составами и показывают хорошо воспроизводимую дезинтеграцию и/или растворение. Результаты показаны в следующей таблице и на Фиг. 1. (Следует отметить, что растворение > 100% означает, что такое растворение выше, чем растворение соответствующего контрольного препарата, используемого в испытании на растворимость).

Время (мин) Пример 2
[растворение, %] Пример 3
[растворение, %] Пример 4
[растворение, %] 0 0 0 0 15 93,9 90,6 94,6 30 100,6 96,5 96 45 101,9 96,9 96,2 60 101,6 96,8 95,8 75 102,5 96,8 96

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим лекарственным формам 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида, в частности к его дитозилатной форме. Лекарственная форма обеспечивает высоковоспроизводимый профиль распада и растворения в водных растворах и, следовательно, пригодна для перорального приема. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 5 пр.

1. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид дитозилата, причем указанная лекарственная форма содержит смесь:

a) гранул, содержащих 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилат, связующее, которое представляет собой несшитый поливинилпирролидон (PVP), наполнитель, который представляет собой маннит, и солюбилизатор, который представляет собой D-α-токоферолполиэтиленгликоля сукцинат (витамин E-TPGS), причем указанные гранулы не содержат лубриканта и не содержат дезинтегранта или супердезинтегранта;

b) смесь, окружающую указанные гранулы и содержащую по меньшей мере одно связующее, по меньшей мере один лубрикант и по меньшей мере один дезинтегрант и необязательно наполнитель.

2. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п. 1, в которой указанные гранулы (а)) состоят из 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилата, связующего, которое представляет собой несшитый поливинилпирролидон (PVP), наполнителя, который представляет собой маннит, и солюбилизатора, который представляет собой D-α-токоферолполиэтиленгликоля сукцинат (витамин E-TPGS).

3. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п. 1 или 2, в которой указанное связующее в указанных гранулах (а)) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от 0,1 мас. % до 5 мас. %, предпочтительно от 0,2 мас. % до 3,5 мас. %, более предпочтительно от 0,3 мас. % до 3 мас. %.

4. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп. 1-3, в которой указанный наполнитель в указанных гранулах (а)) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от 1,5 мас. % до 25 мас%, предпочтительно от 1,75 мас. % до 22,5 мас. %, более предпочтительно от 1,9 мас. % до 20 мас. %.

5. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп. 1-4, в которой указанный солюбилизатор в указанных гранулах (а)) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от 0,5 мас. % до 8 мас. %, предпочтительно от 0,6 мас. % до 7,5 мас. %, более предпочтительно от 0,68 мас. % до 6,8 мас. %.

6. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из вышеуказанных пунктов, в которой указанное по меньшей мере одно связующее в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) выбрано из крахмала, микрокристаллической целлюлозы, повидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинаций, и предпочтительно связующее также обладает свойством дезинтегранта и более предпочтительно представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

7. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п. 6, в которой указанное по меньшей мере одно связующее в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от 25 мас. % до 50 мас. %, предпочтительно от 28 мас. % до 45 мас. %, более предпочтительно от 30 мас. % до 43 мас. %.

8. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из вышеуказанных пунктов, в которой указанный по меньшей мере один лубрикант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) выбран из стеарата магния, стеарата кальция, PEG6000, стеарилстеарата натрия, лаурилсульфата натрия, коллоидного диоксида кремния и их комбинаций, причем предпочтительно указанный по меньшей мере один лубрикант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) представляет собой комбинацию коллоидного диоксида кремния и стеарата магния.

9. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п. 8, в которой указанный по меньшей мере один лубрикант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от 1 мас. % до 5 мас. %, предпочтительно от 0,5 мас. % до 4 мас. %, более предпочтительно от 0,75 мас. % до 3,5 мас. %, причем, когда указанный по меньшей мере один лубрикант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) представляет собой комбинацию коллоидного диоксида кремния и стеарата магния, указанный коллоидный диоксид кремния присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от 0,5 мас. % до 3,5 мас. %, предпочтительно от 1 мас. % до 2,5 мас. %, более предпочтительно 2 мас. %, причем в такой комбинации указанный стеарат магния присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от 0,1 мас. % до 2 мас. %, предпочтительно от 0,5 мас. % до 1,5 мас. %, более предпочтительно 0,8 мас. %.

10. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из вышеуказанных пунктов, в которой указанный по меньшей мере один дезинтегрант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) выбран из сшитого крахмала, гликолята крахмала, например гликолята крахмала натрия, микрокристаллической целлюлозы, сшитой целлюлозы, сшитого поливинилпирролидона (кросповидона), сшитой альгиновой кислоты, кроскармелозы, например, кроскармелозы натрия или кроскармелозы кальция, соевого полисахарида и силиката кальция.

11. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п. 10, в которой указанный по меньшей мере один дезинтегрант в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, (b)) присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от 5 мас. % до 12 мас. %, предпочтительно от 7,5 мас. % до 10 мас. %, более предпочтительно от 8 мас. % до 8,5 мас. %.

12. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из пп. 1-11, в которой указанная смесь, окружающая указанные гранулы, содержит наполнитель, который предпочтительно представляет собой тот же наполнитель, что и наполнитель, содержащийся в указанных гранулах.

13. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по п. 12, в которой указанный наполнитель в указанной смеси, окружающей указанные гранулы, присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве от 25 мас. % до 50 мас. %, предпочтительно от 27,5 мас. % до 45 мас. %, более предпочтительно от 31 мас. % до 43 мас. %.

14. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из вышеуказанных пунктов, в которой указанный 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида дитозилат присутствует в указанной фармацевтической лекарственной форме в количестве в количестве от 1 мас. % до 35 мас. %, предпочтительно от 2 мас. % до 30 мас. %, более предпочтительно от 2,7 мас. % до 27,5 мас. %.

15. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма по любому из вышеуказанных пунктов, содержащая смесь:

a) гранул, содержащих 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилат в количестве 23-30% от массы лекарственной формы, маннит в количестве 15-25% от массы лекарственной формы, поливинилпирролидон в количестве 1-5% от массы лекарственной формы, D-α-токоферолполиэтиленгликоля сукцинат (витамин E-TPGS) в количестве 5-8% от массы лекарственной формы; и

b) смесь, окружающую указанные гранулы и содержащую микрокристаллическую целлюлозу в количестве 30-34% от массы лекарственной формы, коллоидный диоксид кремния в количестве 1-3% от массы лекарственной формы, стеарат магния в количестве 0,5-1,5% от массы лекарственной формы и кроскармелозу натрия в количестве 7-10% от массы лекарственной формы; или

c) гранулы, содержащие 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилат в количестве 12-15% от массы лекарственной формы, маннит в количестве 8-12% от массы лекарственной формы, поливинилпирролидон в количестве 1-2% от массы лекарственной формы, D-α-токоферолполиэтиленгликоля сукцинат (витамин E-TPGS) в количестве 2-5% от массы лекарственной формы; и

d) смесь, окружающую указанные гранулы и содержащую микрокристаллическую целлюлозу в количестве 30-33% от массы лекарственной формы, маннит в количестве 30-33% от массы лекарственной формы, стеарат магния в количестве 0,5-1,5% от массы лекарственной формы и кроскармелозу натрия в количестве 7-10% от массы лекарственной формы; или

e) гранулы, содержащие 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилат в количестве 1-5% от массы лекарственной формы, маннит в количестве 1-3% от массы лекарственной формы, поливинилпирролидон в количестве 0,1-0,5% от массы лекарственной формы, D-α-токоферолполиэтиленгликоля сукцинат (витамин E-TPGS) в количестве 0,5-0,8% от массы лекарственной формы; и

f) смесь, окружающую указанные гранулы и содержащую микрокристаллическую целлюлозу в количестве 40-45% от массы лекарственной формы, маннит в количестве 40-45% от массы лекарственной формы, стеарат магния в количестве 0,5-1,5% от массы лекарственной формы и кроскармелозу натрия в количестве 7-10% от массы лекарственной формы.

16. Способ получения фармацевтической пероральной лекарственной формы по любому из пп. 1-15, где указанный способ включает в себя:

i) гранулирование 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилата и компонентов указанных гранул (а)) по любому из пп. 1-15 подходящим способом гранулирования; причем указанный подходящий способ гранулирования выбран из гранулирования в кипящем слое, гранулирования с высоким усилием сдвига, сушки в кипящем слое, флюидизированной распылительной сушки, гранулирования в одном сосуде, гранулирования паром, гранулирования с термической адгезией, пневматического сухого гранулирования, сухого гранулирования, активируемого влагой, гранулирования из расплава, гранулирования замораживанием и пенного гранулирования;

ii) смешивание гранул, полученных на этапе i), с компонентами указанной смеси по любому из пп. 1-15;

iii) прессование смеси, полученной на этапе ii), в фармацевтическую лекарственную форму, причем фармацевтическая лекарственная форма представляет собой таблетку; и необязательно

iv) нанесение покрытия на лекарственную форму, полученную на этапе iii).

17. Фармацевтическая пероральная лекарственная форма, получаемая способом по п. 16.

18. Применение фармацевтической пероральной лекарственной формы по любому из пп. 1-15 или 17 в лечении туберкулеза или язвы Бурули.