Ссылка на родственные заявки

[1] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США № 62/827018, поданной 30 марта 2019 года, которая полностью включена в данный документ посредством ссылки.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

[2] Адоптивная иммунотерапия или адоптивная клеточная терапия лимфоцитами (ACT) представляет собой перенос генетически модифицированных T-лимфоцитов субъекту для лечения заболевания. Адоптивная иммунотерапия еще не реализовала свой потенциал для лечения широкого спектра заболеваний, включая рак, инфекционное заболевание, аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание и иммунодефицит. Однако для большинства, если не для всех стратегий адоптивной иммунотерапии требуются этапы активации и размножения Т-клеток для получения клинически эффективной терапевтической дозы T-клеток. Существующие стратегии получения клеток пациентов и активации, размножения и извлечения ex vivo эффективного количества клеток для ACT являются длительным, громоздким и сложным по своей сути процессом и представляют собой серьезную проблему. Соответственно, остается потребность в разработке композиций и способов размножения и индукции антигенспецифических T-клеток с благоприятным фенотипом и функцией и в течение более короткого периода времени.

Сущность настоящего изобретения

[3] В данном документе представлен способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий: выбор по меньшей мере одной эпитопной последовательности из библиотеки эпитопных последовательностей, причем каждая эпитопная последовательность в библиотеке соответствует белку, кодируемому аллелем HLA субъекта; и введение в контакт T-клетки субъекта или аллогенной T-клетки с одним или несколькими пептидами, содержащими по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, причем каждую по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность предварительно проверяют на соответствие по меньшей мере трем следующим критериям: связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта, является иммуногенной согласно анализу иммуногенности, презентируются антигенпрезентирующими клетками (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу и стимулирует цитотоксичность T-клеток согласно анализу цитотоксичности.

[4] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна выбранная эпитопная последовательность содержит мутацию, а способ предусматривает идентификацию раковых клеток субъекта на кодирование эпитопа с мутацией; по меньшей мере одна выбранная эпитопная последовательность находится в белке, сверхэкспрессируемом раковыми клетками субъекта, а способ предусматривает идентификацию раковых клеток субъекта на сверхэкспрессию белка, содержащего эпитоп; или по меньшей мере одна эпитопная последовательность содержит белок, экспрессируемый клетками в микросреде опухоли.

[5] В некоторых вариантах осуществления одна или более из по меньшей одной выбранной эпитопной последовательности содержит эпитоп, который не экспрессируется раковыми клетками субъекта.

[6] В некоторых вариантах осуществления эпитоп, который не экспрессируется раковыми клетками субъекта, экспрессируют клетки в микросреде опухоли субъекта.

[7] В некоторых вариантах осуществления эпитоп, который связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта, связывается с молекулой MHC, кодируемой аллелем HLA, с аффинностью 500 нМ или менее согласно анализу связывания.

[8] В некоторых вариантах осуществления связывание эпитопа, который связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта, с молекулой MHC, кодируемой аллелем HLA, с аффинностью 500 нМ или менее прогнозируют с использованием программы прогнозирования эпитопа MHC, выполняемой на компьютере.

[9] В некоторых вариантах осуществления программой прогнозирования эпитопа MHC, выполняемой на компьютере, является NetMHCpan. В некоторых вариантах осуществления программой прогнозирования эпитопа MHC, выполняемой на компьютере, является NetMHCpan версия 4.0.

[10] В некоторых вариантах осуществления эпитоп, который презентируют антигенпрезентирующие клетки (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу, обнаруживают посредством масс-спектрометрии после элюирования из APC с точностью массы обнаруженного пептида, составляющей менее 15 Да, 10 Да или 5 Да или менее 10000 или 5000 частей на миллион (ч/млн).

[11] В некоторых вариантах осуществления эпитоп, который является иммуногенным согласно анализу иммуногенности, является иммуногенным согласно мультимерному анализу или функциональному анализу.

[12] В некоторых вариантах осуществления мультимерный анализ представляет собой анализ проточной цитометрии.

[13] В некоторых вариантах осуществления мультимерный анализ включает обнаружение T-клеток, связанных с мультимером пептид-MHC, содержащим по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность и соответствующий аллель HLA, причем T-клетки были стимулированы APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность.

[14] В некоторых вариантах осуществления эпитоп является иммуногенным согласно мультимерному анализу (i) при обнаружении по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) когда обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,1% или 0,01% или 0,005% проанализированных CD8+ клеток, и (iii) когда процентное значение обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце.

[15] В некоторых вариантах осуществления эпитоп является иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в одной из шести стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность.

[16] В некоторых вариантах осуществления контрольный образец содержит T-клетки, стимулированные APC, которые (i) не содержат пептида, содержащего по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) содержат пептид, полученный из другого белка, чем по меньшей мере одна выбранная эпитопная последовательность, или (iii) содержат пептид со случайной последовательностью.

[17] В некоторых вариантах осуществления T-клетки были стимулированы APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, в течение по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 7, 18, 19, 20 или более дней.

[18] В некоторых вариантах осуществления антигенспецифические T-клетки размножили по меньшей мере в 5, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000 раз или более в присутствии APC, содержащих пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность.

[19] В некоторых вариантах осуществления функциональный анализ представляет собой иммуноанализ.

[20] В некоторых вариантах осуществления функциональный анализ включает обнаружение T-клеток с помощью внутриклеточного окрашивания IFNγ или TNFα или экспрессии CD107a и/или CD107b на поверхности клеток, причем T-клетки были стимулированы APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность.

[21] В некоторых вариантах осуществления эпитоп является иммуногенным согласно функциональному анализу (i) при обнаружении по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) когда обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,1% или 0,01% или 0,005% проанализированных CD8+ или CD4+ клеток, и (iii) когда процентное значение обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце.

[22] В некоторых вариантах осуществления T-клетками со стимулированной цитотоксичностью согласно анализу цитотоксичности являются T-клетки, стимулированные APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, которые убивают клетки, презентирующие эпитоп.

[23] В некоторых вариантах осуществления количество презентирующих эпитоп клеток, уничтожаемых Т-клетками, по меньшей мере в 1,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 100, 500 или 1000 раз выше количества не презентирующих эпитопа клеток, уничтожаемых Т-клетками.

[24] В некоторых вариантах осуществления количество презентирующих эпитоп клеток, уничтожаемых Т-клетками, по меньшей мере в 1,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 100, 500 или 1000 раз выше количества презентирующих эпитоп клеток, уничтожаемых Т-клетками, стимулированными APC, которые (i) не содержат пептида, содержащего по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) содержат пептид, полученный из другого белка, чем по меньшей мере одна выбранная эпитопная последовательность, или (iii) содержат пептид со случайной последовательностью.

[25] В некоторых вариантах осуществления количество презентирующих мутантный эпитоп клеток, уничтожаемых Т-клетками, по меньшей мере в 1,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 100, 500 или 1000 раз выше количества презентирующих соответствующий эпитоп дикого типа клеток, уничтожаемых Т-клетками.

[26] В некоторых вариантах осуществления T-клетками со стимулированной цитотоксичностью согласно анализу цитотоксичности являются T-клетки со стимулированной специфической цитотоксичностью согласно анализу цитотоксичности.

[27] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает выбор субъекта с использованием анализа циркулирующей опухолевой ДНК.

[28] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает выбор субъекта с использованием панели генов.

[29] В некоторых вариантах осуществления T-клетку получают из биологического образца субъекта.

[30] В некоторых вариантах осуществления T-клетку получают из образца для афереза или для лейкафереза субъекта.

[31] В некоторых вариантах осуществления T-клетка является аллогенной T-клеткой.

[32] В некоторых вариантах осуществления каждую по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность предварительно проверяют на соответствие каждому из следующих критериев: связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта, является иммуногенной согласно анализу иммуногенности, презентируются антигенпрезентирующими клетками (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу и стимулирует цитотоксичность T-клеток согласно анализу цитотоксичности.

[33] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из одного или нескольких пептидов представляет собой синтезированный пептид или пептид, экспрессированный из последовательности нуклеиновой кислоты.

[34] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает идентификацию белка, кодируемого аллелем HLA субъекта, или идентификацию аллеля HLA в геноме субъекта.

[35] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность выбирают из одной или нескольких эпитопных последовательностей таблицы 1A-1F, таблицы 2A-2C, таблицы 3, таблицы 4A-4M, таблицы 5, таблицы 6, таблицы 7, таблицы 8, таблицы 11, таблицы 12, таблицы 13 и таблицы 14.

[36] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает размножение T-клетки, контактировавшей с одним или несколькими пептидами, in vitro или ex vivo для получения популяции T-клеток, специфичных по меньшей мере к одной выбранной эпитопной последовательности в комплексе с белком MHC.

[37] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает введение популяции T-клеток субъекту.

[38] В некоторых вариантах осуществления белок, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, экспрессирует раковая клетка субъекта.

[39] В некоторых вариантах осуществления белок, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, экспрессируют клетки в микросреде опухоли субъекта.

[40] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит мутацию.

[41] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит опухолеспецифичную мутацию.

[42] В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка, сверхэкспрессируемого раковой клеткой субъекта.

[43] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит драйверную мутацию.

[44] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит мутацию устойчивости к лекарственным средствам.

[45] В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из тканеспецифического белка.

[46] В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из раково-тестикулярного белка.

[47] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности является вирусным эпитопом.

[48] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности является минорным эпитопом гистосовместимости.

[49] В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка RAS.

[50] В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка GATA3.

[51] В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка EGFR.

[52] В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка BTK.

[53] В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка p53.

[54] В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из полипептида слияния TMPRSS2::ERG.

[55] В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка Myc.

[56] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка, кодируемого геном, выбранным из группы, состоящей из ANKRD30A, COL10A1, CTCFL, PPIAL4G, POTEE, DLL3, MMP13, SSX1, DCAF4L2, MAGEA4, MAGEA11, MAGEC2, MAGEA12, PRAME, CLDN6, EPYC, KLK3, KLK2, KLK4, TGM4, POTEG, RLN1, POTEH, SLC45A2, TSPAN10, PAGE5, CSAG1, PRDM7, TG, TSHR, RSPH6A, SCXB, HIST1H4K, ALPPL2, PRM2, PRM1, TNP1, LELP1, HMGB4, AKAP4, CETN1, UBQLN3, ACTL7A, ACTL9, ACTRT2, PGK2, C2orf53, KIF2B, ADAD1, SPATA8, CCDC70, TPD52L3, ACTL7B, DMRTB1, SYCN, CELA2A, CELA2B, PNLIPRP1, CTRC, AMY2A, SERPINI2, RBPJL, AQP12A, IAPP, KIRREL2, G6PC2, AQP12B, CYP11B1, CYP11B2, STAR, CYP11A1 и MC2R.

[57] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из тканеспецифического белка, уровень экспрессии которого в ткани-мишени субъекта по меньшей мере в 2 раза превышает уровень экспрессии тканеспецифического белка в каждой ткани из множества не являющихся мишенью тканей, которые отличаются от ткани-мишени.

[58] В некоторых вариантах осуществления введение в контакт T-клетки субъекта или аллогенной T-клетки с одним или несколькими пептидами, содержащими по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, предусматривает введение в контакт T-клетки с APC, презентирующими эпитоп.

[59] В некоторых вариантах осуществления APC, презентирующие эпитоп, содержат один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность или полинуклеиновую кислоту, которая кодирует один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность.

[60] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает истощение CD14+ клеток и CD25+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей антигенпрезентирующие клетки (APC) и T-клетки, образуя за счет этого популяцию иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащую первую популяцию APC и T-клеток.

[61] В некоторых вариантах осуществления популяцию иммунных клеток получают из биологического образца субъекта.

[62] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает (b) инкубацию популяции иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, в течение первого периода времени в присутствии лиганда рецептора FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3L) и (A) полипептида, содержащего по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, или (B) полинуклеотида, кодирующего полипептид; образуя за счет этого популяцию клеток, содержащую стимулированные T-клетки.

[63] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает (c) размножение популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, образуя за счет этого размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, причем специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки включают в себя T-клетки, которые являются специфичными к комплексу, содержащему (i) по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность и (ii) белок MHC, экспрессируемый раковыми клетками или APC субъекта.

[64] В некоторых вариантах осуществления T-клетки размножают менее 28 дней.

[65] В некоторых вариантах осуществления доля CD8+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток от общего количества CD8+ T-клеток в размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, по меньшей мере в два раза превышает долю CD8+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток от общего количества CD8+ T-клеток в биологическом образце.

[66] В некоторых вариантах осуществления доля CD4+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток от общего количества CD4+ T-клеток в размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, по меньшей мере в два раза превышает долю CD4+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток от общего количества CD4+ T-клеток в биологическом образце.

[67] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,1% CD8+ T-клеток в размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, составляют специфические в отношении опухолевых антигенов CD8+ T-клетки, полученные из наивных CD8+ T-клеток.

[68] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,1% CD4+ T-клеток в размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, составляют специфические в отношении опухолевых антигенов CD4+ T-клетки, полученные из наивных CD4+ T-клеток.

[69] В некоторых вариантах осуществления размножение предусматривает введение в контакт популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, со второй популяцией зрелых APC, причем вторая популяция зрелых APC инкубирована с FLT3L и презентирует по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность; и размножение популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, в течение второго периода времени, образуя за счет этого размноженную популяцию T-клеток.

[70] В некоторых вариантах осуществления вторую популяцию зрелых APC инкубируют с FLT3L в течение по меньшей мере 1 дня перед введением в контакт популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, со второй популяцией зрелых APC.

[71] В некоторых вариантах осуществления размножение дополнительно предусматривает (C) введение в контакт размноженной популяции T-клеток с третьей популяцией зрелых APC, причем третья популяция зрелых APC (i) инкубирована с FLT3L и (ii) презентирует по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность; и (D) размножение размноженной популяции T-клеток в течение третьего периода времени, образуя за счет этого размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки.

[72] В некоторых вариантах осуществления третью популяцию зрелых APC инкубируют с FLT3L в течение по меньшей мере 1 дня перед введением в контакт размноженной популяции T-клеток с третьей популяцией зрелых APC.

[73] В некоторых вариантах осуществления биологический образец представляет собой образец периферической крови, образец для лейкафереза или образец для афереза.

[74] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает сбор размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, криоконсервацию размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, или получение фармацевтической композиции, содержащей размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки.

[75] В некоторых вариантах осуществления инкубация представляет собой инкубацию популяции иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, в течение первого периода времени в присутствии FLT3L и РНК, кодирующей полипептид.

[76] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает введение субъекту-человеку с раком фармацевтической композиции, содержащей размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки.

[77] В некоторых вариантах осуществления субъектом-человеком с раком является субъект-человек, у которого был получен биологический образец.

[78] В некоторых вариантах осуществления полипептид имеет длину от 8 до 50 аминокислот.

[79] В некоторых вариантах осуществления полипептид содержит по меньшей мере две выбранные эпитопные последовательности, каждую из которых экспрессируют раковые клетки субъекта-человека с раком.

[80] В некоторых вариантах осуществления истощение CD14+ клеток и CD25+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, предусматривает введение в контакт популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, со связывающим CD14 средством и связывающим CD25 средством.

[81] В некоторых вариантах осуществления истощение дополнительно представляет собой истощение CD19+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток.

[82] В некоторых вариантах осуществления истощение дополнительно представляет собой истощение CD11b+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток.

[83] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает получение нуклеиновых кислот раковых клеток из первого биологического образца, содержащего раковые клетки, полученные у субъекта, и получение нуклеиновых кислот нераковых клеток из второго биологического образца, содержащего нераковые клетки, полученные у того же субъекта.

[84] В некоторых вариантах осуществления белок, кодируемый аллелем HLA субъекта, представляет собой белок, кодируемый аллелем HLA, выбранным из группы, состоящей из HLA-A01:01, HLA-A02:01, HLA-A03:01, HLA-A11:01, HLA-A24:01, HLA-A30:01, HLA-A31:01, HLA-A32:01, HLA-A33:01, HLA-A68:01, HLA-B07:02, HLA-B08:01, HLA-B15:01, HLA-B44:03, HLA-C07:01 и HLA-C07:02.

[85] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает идентификацию одного или двух, или более различных белков, которые содержат по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность и которые экспрессируются раковыми клетками субъекта.

[86] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает идентификацию одного или двух, или более различных белков, которые содержат по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность и которые экспрессируются раковыми клетками субъекта, путем измерения уровней РНК, кодирующей один или два, или более различных белков в раковых клетках.

[87] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности имеет длину от 8 до 12 аминокислот.

[88] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности имеет длину 13-25 аминокислот.

[89] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает выделение геномной ДНК или РНК из раковых клеток и нераковых клеток субъекта.

[90] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит точечную мутацию или последовательность, кодируемую точечной мутацией.

[91] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит последовательность, кодируемую мутацией neoORF.

[92] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит последовательность, кодируемую мутацией гена слияния.

[93] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит последовательность, кодируемую инсерционно-делеционной мутацией.

[94] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит последовательность, кодируемую мутацией сайта сплайсинга.

[95] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере две из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получены из одного и того же белка.

[96] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере две из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержат совпадающую последовательность.

[97] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере две из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получены из разных белков.

[98] В некоторых вариантах осуществления один или несколько пептидов содержат по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более пептидов.

[99] В некоторых вариантах осуществления раковые клетки субъекта представляют собой раковые клетки солидного рака.

[100] В некоторых вариантах осуществления раковые клетки субъекта представляют собой раковые клетки лейкоза или лимфомы.

[101] В некоторых вариантах осуществления мутация представляет собой мутацию, которая возникает у множества онкологических пациентов.

[102] В некоторых вариантах осуществления MHC представляет собой MHC I класса.

[103] В некоторых вариантах осуществления MHC представляет собой MHC II класса.

[104] В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой CD8 T-клетку.

[105] В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой CD4 T-клетку.

[106] В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой цитотоксичную T-клетку.

[107] В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой T-клетку памяти.

[108] В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой наивную T-клетку.

[109] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает выбор одной или нескольких субпопуляций клеток из размноженной популяции T-клеток перед введением субъекту.

[110] В некоторых вариантах осуществления индукция иммунного ответа в культуре T-клеток включает индукцию выработки IL2 в культуре T-клеток при контакте с пептидом.

[111] В некоторых вариантах осуществления индукция иммунного ответа в культуре T-клеток включает индукцию выработки цитокина в культуре T-клеток при контакте с пептидом, причем цитокин представляет собой интерферон гамма (IFN-γ), фактор некроза опухоли (TNF) альфа (α) и/или бета (β) или их комбинации.

[112] В некоторых вариантах осуществления индукция иммунного ответа в культуре T-клеток включает индукцию уничтожения культурой Т-клеток клетки, экспрессирующей пептид.

[113] В некоторых вариантах осуществления индукция иммунного ответа в культуре T-клеток включает обнаружение экспрессии лиганда Fas, гранзима, перфоринов, IFN, TNF или их комбинации в культуре T-клеток.

[114] В некоторых вариантах осуществления очищают один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность.

[115] В некоторых вариантах осуществления лиофилизируют один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность.

[116] В некоторых вариантах осуществления один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, находится в растворе.

[117] В некоторых вариантах осуществления один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, находится в таких условиях хранения, чтобы целостность пептида составляла ≥99%.

[118] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает стимуляцию цитотоксичности T-клеток против клеток, нагруженных по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательностью, согласно анализу цитотоксичности.

[119] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает стимуляцию цитотоксичности T-клеток против раковых клеток, экспрессирующих белок, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, согласно анализу цитотоксичности.

[120] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает стимуляцию цитотоксичности T-клеток против ассоциированной с раком клетки, экспрессирующей белок, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, согласно анализу цитотоксичности.

[121] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один выбранный эпитоп экспрессирует раковая клетка, а дополнительный выбранный эпитоп экспрессирует ассоциированная с раком клетка.

[122] В некоторых вариантах осуществления дополнительный выбранный эпитоп экспрессирует ассоциированная с раком клетка фибробласта.

[123] В некоторых вариантах осуществления дополнительный выбранный эпитоп выбирают из таблицы 8.

[124] Также в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая T-клетку, полученную с помощью способа, представленного в данном документе.

[125] Также в данном документе представлена библиотека полипептидов, содержащая эпитопные последовательности или полинуклеотиды, кодирующие полипептиды, причем каждая эпитопная последовательность в библиотеке соответствует белку, кодируемому аллелем HLA; и при этом каждую эпитопную последовательность в библиотеке предварительно проверяют на соответствие по меньшей мере трем следующим критериям: связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта с раком, подлежащего лечению, является иммуногенной согласно иммуногенному анализу, презентируется антигенпрезентирующими клетками (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу и/или стимулирует цитотоксичность T-клеток согласно анализу цитотоксичности.

[126] Также в данном документе представлен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту (i) полипептида, содержащего эпитоп G12R RAS, или (ii) полинуклеотида, кодирующего полипептид; причем: (a) эпитоп G12R RAS представляет собой vvgaRgvgk (SEQ ID NO: 1), а субъект экспрессирует белок, кодируемый аллелем HLA-A03:01; (b) эпитоп G12R RAS представляет собой eyklvvvgaR (SEQ ID NO: 2), а субъект экспрессирует белок, кодируемый аллелем HLA-A33:03; (c) эпитоп G12R RAS представляет собой vvvgaRgvgk (SEQ ID NO: 3), а субъект экспрессирует белок, кодируемый аллелем HLA-A11:01; или (d) эпитоп G12R RAS представляет собой aRgvgksal (SEQ ID NO: 4), а субъект экспрессирует белок, кодируемый аллелем HLA, выбранным из группы, состоящей из HLA-C07:02, HLA-B39:01 и HLA-C07:01.

Краткое описание чертежей

[127] На фиг. 1A представлено схематичное изображение иллюстративного способа, представленного в данном документе, для примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток.

[128] На фиг. 1B представлено схематичное изображение иллюстративного способа, представленного в данном документе, для примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток.

[129] На фиг. 2 представлено схематичное изображение иллюстративного способа автономного получения характеристики общих эпитопов.

[130] На фиг. 3A представлены данные, иллюстрирующие, что прогнозирование эпитопа in silico идентифицировало множество неоантигенов, полученных в результате мутаций RAS G12D, которые имеются согласно масс-спектрометрии. На фигуре раскрыто SEQ ID NOS 1420, 1421, 1147, 1245 и 1247, соответственно, в порядке возникновения.

[131] На фиг. 3B представлены данные, иллюстрирующие, что прогнозирование эпитопа in silico идентифицировало множество неоантигенов, полученных в результате мутаций RAS G12V, которые имеются согласно масс-спектрометрии. На фигуре раскрыто SEQ ID NOS 1422, 1423, 162, 163 и 1148, соответственно, в порядке возникновения.

[132] На фиг. 3C представлены данные, иллюстрирующие, что прогнозирование эпитопа in silico идентифицировало множество неоантигенов, полученных в результате мутаций RAS G12C, которые имеются согласно масс-спектрометрии. На фигуре раскрыто SEQ ID NO 1424

[133] На фиг. 3D представлены данные, иллюстрирующие, что прогнозирование эпитопа in silico идентифицировало множество неоантигенов, полученных в результате мутаций RAS G12R, которые имеются согласно масс-спектрометрии. На фигуре раскрыто SEQ ID NOS 1425, 1426, 1253 и 2, соответственно, в порядке возникновения.

[134] На фиг. 4A представлены данные, иллюстрирующие, что презентация общих эпитопов неоантигенов может быть прямо подтверждена посредством масс-спектрометрии и что неоантигены RAS можно нацеливать в определенных популяциях пациентов.

[135] На фиг. 4B представлен детальный график спектра MS/MS для эндогенно процессированного мутантного эпитопа пептида RAS VVVGAVGVGK (SEQ ID NO: 5) (сверху) и его соответствующего тяжелого пептида (снизу). клетки 293T подвергли лентивирусной трансдукции как с помощью полипептида, содержащего мутантный пептид RAS^G12V, так и с помощью гена HLA-A*03:01.

[136] На фиг. 4C представлен детальный график спектра MS/MS для эндогенно процессированного мутантного эпитопа пептида RAS VVVGAVGVGK (SEQ ID NO: 5) (сверху) и его соответствующего тяжелого пептида (снизу). клетки SW620, которые в естественных условиях экспрессируют мутант RAS^G12V, трансдуцировали лентивирусным вектором, кодирующим ген HLA-A*03:01.

[137] На фиг. 4D представлен детальный график спектра MS/MS для эндогенно процессированного мутантного эпитопа пептида RAS VVVGAVGVGK (SEQ ID NO: 5) (сверху) и его соответствующего тяжелого пептида (снизу). для этого эксперимента использовали клетки NCI-H441, экспрессирующие в естественных условиях как мутацию RAS^G12V, так и ген HLA-A*03:01.

[138] На фиг. 4E представлен детальный график спектра MS/MS для эндогенно процессированного эпитопа SMLTGPPARV (SEQ ID NO: 6) пептида GATA3 neoORF. Спектр эндогенного пептида показан на верхней панели, а соответствующий световой синтетический спектр показан на нижних панелях.

[139] На фиг. 5 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует CD8 T-клеточные ответы de novo против неоантигенов RAS G12 на HLA-A11:01 и HLA-A03:01.

[140] На фиг. 6 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует многомерные CD8 T-клеточные ответы de novo против неоантигена RAS G12V на HLA-A11:01. Как показано на круговых диаграммах, показана частота отдельных клонов Т-клеток, индуцированных против неоантигена RAS G12V на HLA-A11:01 у 3 независимых здоровых доноров.

[141] На фиг. 7 представлены данные, иллюстрирующие, что активированные RAS^G12V T-клетки, полученные ex vivo, могут убивать клетки-мишени. В клетки-мишени A375, экспрессирующие GFP, загружали 2 мкМ антигена RAS^G12V, антиген RAS дикого типа или без пептида в качестве контрольных GFP+ клеток. Специфические к RAS^G12VCD8 T-клетки (эффекторные клетки) инкубировали с контрольными клетками или клетками-мишенями в соотношении 0,05:1. В присутствии эффекторных клеток клетки-мишени лизировали и истощали легче, чем контрольные клетки, которые либо презентируют антиген RAS^WT, либо не содержат антиген. График гибели конкретных клеток, нормализованный по росту клеток-мишеней без пептида, показан на левой схеме. Типичные изображения показаны на правой.

[142] На фиг. 8 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения специфических к RAS G12V T-клеток с помощью неоантигенов RAS G12V на HLA-11:01, но не соответствующих антигенов дикого типа, индуцирует возникновение цитотоксичности T-клеток с использованием указанных соотношений эффектор:клетка-мишень и возрастающей концентрации пептида.

[143] На фиг. 9 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток с помощью одного цикла (1x стимуляция) или двух циклов (2 стимуляции) обработанных FLT3L PBMC, презентирующих эпитоп с мутацией RAS^G12V, индуцирует возникновение цитотоксичности T-клеток при измерении с помощью положительных по AnnexinV клеток с течением времени после совместного культивирования этих T-клеток с клетками SW620 (в естественных условиях экспрессируют мутант RAS^G12V), трансдуцированных лентивирусным вектором, кодирующим ген HLA-A*11:01.

[144] На фиг. 10 представлен график положительных по AnnexinV клеток с течением времени после совместного культивирования клеток NCI-H441, экспрессирующих в естественных условиях и мутацию RAS^G12V и ген HLA-A*03:01, с T-клетками, которые примировали и активировали и размножали с пептидом, содержащим эпитоп с мутацией RAS^G12V, в указанном соотношении эффекторы:клетки-мишени.

[145] На фиг. 11A представлен график концентрации IL-2 (пг/мл) для клеток-мишеней, нагруженных мутантным пептидом или дикого типа RAS-G12V (A375-A11:01), после инкубации в присутствии клеток Jurkat, трансдуцированных TCR, который связывается с эпитопом RAS-G12V, связанным с MHC, кодируемым аллелем HLA-A11:01.

[146] На фиг. 11B представлены графики положительных по AnnexinV клеток с течением времени после совместного культивирования трансдуцированых TCR PBMC с 5000 клеток SNGM с природными G12V и HLA-A11:01 в диапазоне соотношений эффектор: клетки-мишени.

[147] На фиг. 11C представлен график концентрации IL-2 (пг/мл) для клеток-мишеней, нагруженных мутантным пептидом или дикого типа RAS-G12V (A375-A03:01), после инкубации в присутствии клеток Jurkat, трансдуцированных TCR, который связывается с RAS-G12V, связанных с MHC, кодируемым аллелем HLA-A03:01.

[148] На фиг. 11D представлен график положительных по AnnexinV клеток с течением времени (сверху) после совместного культивирования трансдуцированых TCR PBMC с клетками с природными G12V и HLA-A03:01 с использованием соотношения эффекторы:клетки-мишени 0,75:1 и график концентрации IFNγ (пг/мл) через 24 часа совместного культивирования трансдуцированых TCR PBMC с клетками с природными G12V и HLA-A03:01 с использованием соотношения эффекторы:клетки-мишени 0,75:1.

[149] На фиг. 12A представлен график концентрации IL-2 (пг/мл) для обработанных FLT3L PBMC, контактировавших с возрастающими количествами указанных мутантных пептидов RAS-G12V после совместного культивирования с клетками Jurkat, трансдуцированными TCR, который связывается с подчеркнутым эпитопом RAS-G12V, связанным с MHC, кодируемым аллелем HLA-A11:01. На фигуре раскрыто SEQ ID NOS 164, 1427 и 1428, соответственно, в порядке возникновения.

[150] На фиг. 12B представлены данные, иллюстрирующие иммуногенность указанных мутантных пептидов RAS-G12V на фиг. 12A как in vitro с использованием PBMC здоровых доноров (сверху), так и in vivo с использованием трансгенных мышей HLA-A11:01, иммунизированных пептидами (снизу).

[151] На фиг. 13 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует CD8 T-клеточные ответы de novo против неоантигена RAS G12V на HLA-02:01.

[152] На фиг. 14 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует CD8 T-клеточные ответы de novo против неоантигенов RAS G12 на HLA-A68:01.

[153] На фиг. 15 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует CD8 T-клеточные ответы de novo против неоантигенов RAS G12 на HLA-B07:02

[154] На фиг. 16 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует CD8 T-клеточные ответы de novo против неоантигенов RAS G12 на HLA-B08:01.

[155] На фиг. 17 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует CD8 T-клеточные ответы de novo против неоантигена RAS G12D на HLA-C08:02.

[156] На фиг. 18 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует CD4 T-клеточные ответы de novo против неоантигенов RAS.

[157] На фиг. 19A представлены данные, иллюстрирующие данные проточной цитометрии, демонстрирующие, что процедуры обогащения можно использовать перед дальнейшим размножением антигенспецифических Т-клеток. Клетки, активирующие 4-1BB, обогащали с использованием магнитного разделения клеток (MACS; Miltenyi). T-клетки, окрашенные мультимерами, обогащали с помощью MACS на 14 день стимуляции. Этот подход обеспечил обогащение множества популяций антигенспецифических Т-клеток.

[158] На фиг. 19B представлена иллюстративная гистограмма, количественно отображающая результаты на фиг. 19A.

[159] На фиг. 20 представлена сводная информация по экспериментам, иллюстрирующая, что спрогнозированные эпитопы GATA3 neoORF обладают сильной аффинностью (<500 нМ), длительной стабильностью (>0,5 ч) и/или могут быть обнаружены с помощью масс-спектрометрического анализа эпитопов, элюированных из молекул HLA из клеток, экспрессирующих GATA3 neoORF. На фигуре раскрыто SEQ ID NOS 1081, 6, 1088, 1097, 1089, 1085, 1089, 1078, 1093, 1095, 1082, 1079, 1091, 1075, 1078, 1097, 1092, 1079, 1094 и 1096, соответственно, в порядке возникновения.

[160] На фиг. 21 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует CD8 T-клеточные ответы de novo против неоантигенов GATA3 neoORF на HLA-A02:01, HLA-A03:01, HLA-A11:01, HLA-B07:02 и HLA-B08:01. На фигуре раскрыто SEQ ID NOS 1081, 1089, 1089, 1095 и 1091, соответственно, в порядке возникновения.

[161] На фиг. 22 представлены данные, иллюстрирующие, что активированные эпитопом GATA3 neoORF T-клетки, полученные ex vivo, могут убивать клетки-мишени. в клетки-мишени 293T, экспрессирующие GFP, загружали 2 мкМ антигена GATA3 neoORF или оставляли без загрузки в качестве контрольных GFP+ клеток. Специфические к GATA3-neoORF CD8 T-клетки (эффекторные клетки) инкубировали с контрольными клетками или клетками-мишенями в соотношении 1:10. В присутствии эффекторных клеток клетки-мишени лизировали и истощали легче, чем контрольные клетки, которые действительно презентируют неоантиген GATA3. На верхней схеме показан график GFP+ клеток в течение 100 часов. Показаны изображения контрольных (нижнее левое изображение) и GFP+ клеток-мишеней (нижнее правое изображение) в присутствии активированных неоантигеном GATA3 CD8 клеток.

[162] На фиг. 23 представлен график сравнения доли положительных по каспазе-3 живых клеток-мишеней в клетках HEK 293T, трансдуцированных неоантигеном GATA3, по сравнению с нетрансдуцированными клетками HEK 293T. PBMC двух разных индуцированных GATA3 здоровых доноров совместно культивировали с трансдуцированными неоантигеном GATA3 клетками HEK 293T или с нетрансдуцированными клетками HEK 293T в качестве группы отрицательного контроля.

[163] На фиг. 24 представлены данные проточной цитометрии, иллюстрирующие индукцию антигенспецифических CD4+ T-клеток специфическим пептидом GATA3 neoORF после 20 дней культивирования, включая две стимуляции. Антигенспецифические T-клетки обнаруживают по увеличению IFNγ и/или TNFα после инкубации с пептидами GATA3 neoORF (справа) относительно отсутствия пептидов (слева).

[164] На фиг. 25A представлено схематичное изображение этапов, сопровождаемых обнаружением и проверкой пептидов, находящихся в линиях клеток рака предстательной железы или ткани предстательной железы доноров-людей, и получением проверенных пептидов для тщательно отобранной проверенной библиотеки пептидов.

[165] На фиг. 25B представлены данные, иллюстрирующие получение специфических к эпитопу CD8 T-клеток in vitro. Пептиды прогнозировали с использованием программного обеспечения для прогнозирования эпитопов T-клеток в белках, специфичных к раку предстательной железы. На фигуре раскрыто SEQ ID NOS 1403, 1405 и 7, соответственно, в порядке возникновения.

[166] На фиг. 25C представлены данные, иллюстрирующие, то Т-клетки, активированные эпитопом KLK4, полученные ex vivo, являются иммуногенными и убивают клетки-мишени. в клетки-мишени 293T, экспрессирующие GFP, загружали 2 мкМ антигена KLK4 (LLAНГRMPTV (SEQ ID NO: 7)) или оставляли без загрузки в качестве контрольных GFP+ клеток. Специфические к KLK4 CD8 T-клетки (эффекторные клетки) инкубировали с контрольными клетками или клетками-мишенями в соотношении 1:10. В присутствии эффекторных клеток рост клеток-мишеней регулировали более легко, чем контрольных клеток, которые не экспрессируют KLK4. Также представлен график GFP+ клеток в течение 100 часов (снизу). Показаны изображения контрольных (нижнее левое изображение) и GFP+ клеток-мишеней (нижнее правое изображение) в присутствии активированных KLK4 CD8 клеток.

[167] На фиг. 26 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует CD8 T-клеточные ответы de novo против неоантигена BTK C481S на HLA-02:01.

[168] На фиг. 27 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует CD8 T-клеточные ответы de novo против неоантигенов EGFR T790M на HLA-02:01.

[169] На фиг. 28A представлено схематичное изображение иллюстративного способа, представленного в данном документе, для применения T-клеточной терапии.

[170] На фиг. 28B представлено схематичное изображение иллюстративного способа, представленного в данном документе, для применения T-клеточной терапии.

[171] На фиг. 29 представлено схематичное изображение иллюстративного способа прогнозирования эпитопов T-клеток in silico. PPV определяли для заданного количества n попаданий и 5000 непопаданий, какая доля из n пептидов с самым высоким рейтингом была попаданием.

[172] На фиг. 30 представлено схематичное изображение аллельного охвата лигандома MHC с использованием прогнозирования эпитопов in silico.

[173] На фиг. 31 представлено схематичное сравнение моделей прогнозирования эпитопов T-клеток in silico.

[174] На фиг. 32 представлено схематичное изображение, иллюстрирующее идентификацию и проверку иммуногенных пептидов с использованием прогнозирования эпитопов T-клеток in silico и представленного в данном документе иллюстративного способа примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток.

[175] На фиг. 33 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток может индуцировать и размножать популяции CD8+ T-клеток с множеством неоантигенов. Представленные данные являются типичными данными из образца пациента с меланомой.

[176] На фиг. 34 представлены данные, иллюстрирующие, что с представленным в данном документе иллюстративным способом примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток получено три CD4+ популяции у одного и того же пациента. Представленные данные являются типичными данными из образца пациента с меланомой.

[177] На фиг. 35 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток неоднократно демонстрирует индукцию Т-клеток в образцах пациентов с меланомой.

[178] На фиг. 36 представлены реперезентативные данные для образца пациента с меланомой, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует T-клетки, высоко специфические для мутантных эпитопов.

[179] На фиг. 37 представлены реперезентативные данные для образца пациента с меланомой, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует T-клетки, которые являются высоко функциональными.

[180] На фиг. 38 представлены данные, иллюстрирующие, что представленный в данном документе иллюстративный способ примирования, активации и размножения антигенспецифических T-клеток индуцирует CD8+ T-клетки, способные убивать опухолевые клетки.

Подробное описание

[181] Хотя многие эпитопы обладают потенциалом связываться с молекулой MHC, лишь немногие из них способны связываться с молекулой MHC при экспериментальном тестировании. Хотя многие эпитопы также обладают потенциалом презентации молекулой MHC, которую можно, например, обнаружить посредством масс-спектрометрии, только определенное количество этих эпитопов может быть презентировано и обнаружено посредством масс-спектрометрии. Хотя многие эпитопы также обладают потенциалом иммуногенности, при экспериментальном тестировании многие из этих эпитопов не являются иммуногенными, несмотря на то, что было продемонстрировано, что их презентируют антигенпрезентирующие клетки. Многие эпитопы также обладают потенциалом активации возникновения цитотоксичности T-клеток; однако многие эпитопы, которые, как было продемонстрировано, презентируются антигенпрезентирующими клетками и/или являются иммуногенными, все еще не способны активировать возникновение цитотоксичности T-клеток.

[182] В данном документе представлены антигены, содержащие эпитопы Т-клеток, которые были идентифицированы и подтверждены как связывающиеся с одной или несколькими молекулами MHC, презентируемые одной или несколькими молекулами MHC, являющиеся иммуногенными и способные активировать возникновение цитотоксичности T-клеток. Проверенные антигены и полинуклеотиды, кодирующие эти антигены, можно использовать для получения антигенспецифических T-клеток для терапевтического применения. В некоторых вариантах осуществления проверенные антигены и полинуклеотиды, кодирующие эти антигены, можно заранее получать и хранить для использования в способе получения T-клеток для терапевтического применения. Например, проверенные антигены и полинуклеотиды, кодирующие эти антигены, можно заранее получать или быстро получать для быстрого получения терапевтических композиций T-клеток для пациентов. Используя проверенные антигены с эпитопами Т-клеток, можно получать иммуногены, такие как пептиды, обладающие активностью связывания HLA, или РНК, кодирующую такие пептиды. Множество иммуногенов можно идентифицировать, проверять и заранее получать в библиотеке. В некоторых вариантах осуществления пептиды можно получать в масштабе, подходящем для хранения, архивирования и использования для фармакологического вмешательства у подходящего пациента в подходящее время.

[183] Некоторые, если не все виды рака имеют антигены, которые являются потенциальными мишенями для иммунотерапии. Каждый пептидный антиген может быть презентирован для активации Т-клеток на антигенпрезентирующих клетках в ассоциации со специфической молекулой MHC, кодируемой HLA. С другой стороны, в данном документе представлен потенциально универсальный подход, при котором определенные эпитопы предварительно идентифицируют и предварительно проверяют на определенные HLA, и эти эпитопы можно заранее получать для процесса получения клеточного терапевтического средства. Например, количество эпитопов KRAS с мутациями G12, G13 и Q61 можно идентифицировать с использованием надежной модели прогнозирования презентации эпитопа Т-клеток (см., например, PCT/US2018/017849, поданный 12 февраля 2018 года, и PCT/US2019/068084, поданный 20 декабря 2019 года, каждая из которых полностью включена посредством ссылки), с проверкой иммуногенности этих эпитопов, процессинга и презентации этих эпитопов с использованием масс-спектрометрии и способности создавать цитотоксичные T-клетки с TCR против этих эпитопов и MHC, кодируемых разными HLA. Каждый эпитоп проверяют на его специфическую аминокислотную последовательность и релевантный HLA. После проверки этих эпитопов можно создать библиотеку, содержащую заранее полученные иммуногены, такие как пептиды, содержащие эпитопы или РНК, кодирующую пептиды, содержащие эти эпитопы.

[184] Антигены могут представлять собой немутантные антигены или мутантные антигены. Например, антигены могут представлять собой опухолеассоциированные антигены, мутантные антигены, тканеспецифические антигены или неоантигены. В некоторых вариантах осуществления антигены представляют собой опухолеассоциированные антигены. В некоторых вариантах осуществления антигены представляют собой мутантные антигены. В некоторых вариантах осуществления антигены представляют собой тканеспецифические антигены. В некоторых вариантах осуществления антигены представляют собой неоантигены. Неоантигены находят при раке или в опухоли у субъекта и не проявляются в зародышевой линии и не экспрессируются в здоровой ткани субъекта. Следовательно, чтобы генная мутация при раке соответствовала критериям получения неоантигена, генная мутация при раке не должна быть молчащей мутацией, которая транслируется в измененный белковый продукт. Измененный белок продукт содержит аминокислотную последовательность с мутацией, которой может быть мутантный эпитоп для T-клетки. Мутантный эпитоп может связываться с молекулой MHC. Мутантный эпитоп также может презентировать молекула MHC, которую можно, например, обнаружить посредством масс-спектрометрии. Кроме того, мутантный эпитоп может быть иммуногенным. Кроме того, мутантный эпитоп может активировать возникновение цитотоксичности T-клеток.

[185] В данном документе представлен способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий выбор по меньшей мере одной эпитопной последовательности из библиотеки эпитопных последовательностей, причем каждая эпитопная последовательность в библиотеке соответствует белку, кодируемому аллелем HLA субъекта; и введение в контакт T-клетки субъекта или аллогенной T-клетки с одним или несколькими пептидами, содержащими по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, причем каждую по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность предварительно проверяют на соответствие по меньшей мере двум или трем, или четырем следующим критериям: связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта, является иммуногенной согласно анализу иммуногенности, презентируются антигенпрезентирующими клетками (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу и стимулирует цитотоксичность T-клеток согласно анализу цитотоксичности. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает введение популяции T-клеток субъекту.

[186] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна выбранная эпитопная последовательность содержит мутацию, а способ предусматривает идентификацию раковых клеток субъекта на кодирование эпитопа с мутацией; по меньшей мере одна выбранная эпитопная последовательность находится в белке, сверхэкспрессируемом раковыми клетками субъекта, а способ предусматривает идентификацию раковых клеток субъекта на сверхэкспрессию белка, содержащего эпитоп; или по меньшей мере одна эпитопная последовательность содержит белок, экспрессируемый клетками в микросреде опухоли. В некоторых вариантах осуществления одна или более из по меньшей одной выбранной эпитопной последовательности содержит эпитоп, который не экспрессируется раковыми клетками субъекта. В некоторых вариантах осуществления эпитоп, который не экспрессируется раковыми клетками субъекта, экспрессируют клетки в микросреде опухоли субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает выбор субъекта с использованием анализа циркулирующей опухолевой ДНК. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает выбор субъекта с использованием панели генов.

[187] В некоторых вариантах осуществления T-клетку получают из биологического образца субъекта. В некоторых вариантах осуществления T-клетку получают из образца для афереза или для лейкафереза субъекта. В некоторых вариантах осуществления T-клетка является аллогенной T-клеткой.

[188] В некоторых вариантах осуществления каждую по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность предварительно проверяют на соответствие одному или нескольким, или каждому из следующих критериев: связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта, является иммуногенной согласно анализу иммуногенности, презентируются антигенпрезентирующими клетками (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу и стимулирует цитотоксичность T-клеток согласно анализу цитотоксичности.

[189] В некоторых вариантах осуществления эпитоп, который связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта, связывается с молекулой MHC, кодируемой аллелем HLA, с аффинностью 500 нМ или менее согласно анализу связывания. Например, эпитоп, который связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта, может связываться с молекулой MHC, кодируемой аллелем HLA, с аффинностью 400 нМ, 300 нМ, 200 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 75 нМ, 50 нМ или 25 нМ или менее согласно анализу связывания. В некоторых вариантах осуществления связывание эпитопа, который связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта, с молекулой MHC, кодируемой аллелем HLA, с аффинностью 500 нМ или менее прогнозируют с использованием программы прогнозирования эпитопа MHC, выполняемой на компьютере. Например, можно спрогнозировать связывание эпитопа, который связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта, с молекулой MHC, кодируемой аллелем HLA, с аффинностью 400 нМ, 300 нМ, 200 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 75 нМ, 50 нМ или 25 нМ или менее с использованием программы прогнозирования эпитопа MHC, выполняемой на компьютере. В некоторых вариантах осуществления программой прогнозирования эпитопа MHC, выполняемой на компьютере, является NetMHCpan. В некоторых вариантах осуществления программой прогнозирования эпитопа MHC, выполняемой на компьютере, является NetMHCpan версия 4.0.

[190] В некоторых вариантах осуществления эпитоп, который презентируют антигенпрезентирующие клетки (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу, обнаруживают посредством масс-спектрометрии после элюирования из APC с точностью массы обнаруженного пептида, составляющей менее 15 Да. Например, эпитоп, который презентируют антигенпрезентирующие клетки (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу, можно обнаружить посредством масс-спектрометрии после элюирования из APC с точностью массы обнаруженного пептида, составляющей менее 14 Да, 13 Да, 12 Да, 11 Да, 10 Да, 9 Да, 8 Да, 7 Да, 6 Да, 5 Да, 4 Да, 3 Да, 2 Да или 1 Да. В некоторых вариантах осуществления эпитоп, который презентируют антигенпрезентирующие клетки (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу, обнаруживают посредством масс-спектрометрии после элюирования из APC с точностью массы обнаруженного пептида, составляющей менее 10000 частей на миллион (ч/млн). Например, эпитоп, который презентируют антигенпрезентирующие клетки (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу, можно обнаружить посредством масс-спектрометрии после элюирования из APC с точностью массы обнаруженного пептида, составляющей менее 7500 ч/млн; 5000 ч/млн; 2500 ч/млн; 1000 ч/млн; 900 ч/млн; 800 ч/млн; 700 ч/млн; 600 ч/млн; 500 ч/млн; 400 ч/млн; 300 ч/млн; 200 ч/млн или 100 ч/млн.

[191] В некоторых вариантах осуществления эпитоп, который является иммуногенным согласно анализу иммуногенности, является иммуногенным согласно мультимерному анализу. В некоторых вариантах осуществления мультимерный анализ представляет собой анализ проточной цитометрии. В некоторых вариантах осуществления мультимерный анализ включает обнаружение T-клеток, связанных с мультимером пептид-MHC, содержащим по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность и соответствующий аллель HLA, причем T-клетки были стимулированы APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. В некоторых вариантах осуществления эпитоп является иммуногенным согласно мультимерному анализу (i) при обнаружении по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) когда обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,005% проанализированных CD8+ клеток, и (iii) когда процентное значение обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу, когда (i) обнаруживают по меньшей мере 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или более T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,005% проанализированных CD8+ клеток, и (iii) процентное значение обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу (i) при обнаружении по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) когда обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или 10% проанализированных CD8+ клеток, и (iii) когда процентное значение обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу, когда (i) обнаруживают по меньшей мере 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или более T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или 10% проанализированных CD8+ клеток, и (iii) процентное значение обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце.

[192] В некоторых вариантах осуществления эпитоп является иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в одной из шести стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в одной из шести стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или более T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в 2 из 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в 2, 3, 4, 5 или 6 из 6 стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 6 или 7 из 7 стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 из 8 стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 из 9 стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 из 10 стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 из 11 стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 из 12 стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в 3 из 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в 4 из 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере в одной из шести стимуляций из одного и того же начального образца по меньшей мере 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или более T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. Например, эпитоп может быть иммуногенным согласно мультимерному анализу при обнаружении по меньшей мере 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или более T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, по меньшей мере в 2 из 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 стимуляций из одного и того же начального образца или по меньшей мере в 3 из 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 стимуляций из одного и того же начального образца или по меньшей мере в 4 из 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 стимуляций из одного и того же начального образца. В некоторых вариантах осуществления контрольный образец содержит T-клетки, стимулированные APC, которые (i) не содержат пептида, содержащего по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) содержат пептид, полученный из другого белка, чем по меньшей мере одна выбранная эпитопная последовательность, или (iii) содержат пептид со случайной последовательностью. В некоторых вариантах осуществления T-клетки были стимулированы APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, в течение по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 7, 18, 19, 20 или более дней. В некоторых вариантах осуществления антигенспецифические T-клетки размножили по меньшей мере в 5, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000 раз или более в присутствии APC, содержащих пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность.

[193] В некоторых вариантах осуществления эпитоп, который является иммуногенным согласно анализу иммуногенности, является иммуногенным согласно функциональному анализу. В некоторых вариантах осуществления функциональный анализ представляет собой иммуноанализ. В некоторых вариантах осуществления функциональный анализ включает обнаружение T-клеток с помощью внутриклеточного окрашивания IFNγ или TNFα или экспрессии CD107a и/или CD107b на поверхности клеток, причем T-клетки были стимулированы APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. В некоторых вариантах осуществления эпитоп является иммуногенным согласно функциональному анализу (i) при обнаружении по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) когда обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,005% проанализированных CD8+ или CD4+ клеток, и (iii) когда процентное значение обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце. Например эпитоп может быть иммуногенным согласно функциональному анализу, когда (i) обнаруживают по меньшей мере 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или более T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,005% проанализированных CD8+ или CD4+ клеток, и (iii) процентное значение обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце. Например эпитоп может быть иммуногенным согласно функциональному анализу (i) при обнаружении по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) когда обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или 10% проанализированных CD8+ или CD4+ клеток, и (iii) когда процентное значение обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце. Например эпитоп может быть иммуногенным согласно функциональному анализу, когда (i) обнаруживают по меньшей мере 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или более T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) когда обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или 10% проанализированных CD8+ или CD4+ клеток, и (iii) когда процентное значение обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце.

[194] В некоторых вариантах осуществления T-клетками со стимулированной цитотоксичностью согласно анализу цитотоксичности являются T-клетки, стимулированные APC, содержащими пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, которые убивают клетки, презентирующие эпитоп. В некоторых вариантах осуществления количество презентирующих эпитоп клеток, уничтожаемых Т-клетками, по меньшей мере в 1,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 100, 500 или 1000 раз выше количества не презентирующих эпитопа клеток, уничтожаемых Т-клетками. В некоторых вариантах осуществления количество презентирующих эпитоп клеток, уничтожаемых Т-клетками, по меньшей мере в 1,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 100, 500 или 1000 раз выше количества презентирующих эпитоп клеток, уничтожаемых Т-клетками, стимулированными APC, которые (i) не содержат пептида, содержащего по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, (ii) содержат пептид, полученный из другого белка, чем по меньшей мере одна выбранная эпитопная последовательность, или (iii) содержат пептид со случайной последовательностью В некоторых вариантах осуществления количество презентирующих мутантный эпитоп клеток, уничтожаемых Т-клетками, по меньшей мере в 1,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 100, 500 или 1000 раз выше количества презентирующих соответствующий эпитоп дикого типа клеток, уничтожаемых Т-клетками. В некоторых вариантах осуществления T-клетками со стимулированной цитотоксичностью согласно анализу цитотоксичности являются T-клетки со стимулированной специфической цитотоксичностью согласно анализу цитотоксичности.

[195] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из одного или нескольких пептидов представляет собой синтезированный пептид или пептид, экспрессированный из последовательности нуклеиновой кислоты.

[196] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает идентификацию белка, кодируемого аллелем HLA субъекта, или идентификацию аллеля HLA в геноме субъекта.

[197] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность выбирают из одной или нескольких эпитопных последовательностей таблицы 1-8 и 11-14.

[198] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает размножение T-клетки, контактировавшей с одним или несколькими пептидами, in vitro или ex vivo для получения популяции T-клеток, специфичных по меньшей мере к одной выбранной эпитопной последовательности в комплексе с белком MHC.

[199] В некоторых вариантах осуществления белок, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, экспрессирует раковая клетка субъекта. В некоторых вариантах осуществления белок, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, экспрессируют клетки в микросреде опухоли субъекта.

[200] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит мутацию. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит опухолеспецифичную мутацию. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка, сверхэкспрессируемого раковой клеткой субъекта. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит драйверную мутацию. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит мутацию устойчивости к лекарственным средствам. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из тканеспецифического белка. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из раково-тестикулярного белка. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности является вирусным эпитопом. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности является минорным эпитопом гистосовместимости. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка RAS. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка GATA3. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка EGFR. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка BTK. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка p53. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из полипептида слияния TMPRSS2::ERG. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка Myc. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из белка, кодируемого геном, выбранным из группы, состоящей из ANKRD30A, COL10A1, CTCFL, PPIAL4G, POTEE, DLL3, MMP13, SSX1, DCAF4L2, MAGEA4, MAGEA11, MAGEC2, MAGEA12, PRAME, CLDN6, EPYC, KLK3, KLK2, KLK4, TGM4, POTEG, RLN1, POTEH, SLC45A2, TSPAN10, PAGE5, CSAG1, PRDM7, TG, TSHR, RSPH6A, SCXB, HIST1H4K, ALPPL2, PRM2, PRM1, TNP1, LELP1, HMGB4, AKAP4, CETN1, UBQLN3, ACTL7A, ACTL9, ACTRT2, PGK2, C2orf53, KIF2B, ADAD1, SPATA8, CCDC70, TPD52L3, ACTL7B, DMRTB1, SYCN, CELA2A, CELA2B, PNLIPRP1, CTRC, AMY2A, SERPINI2, RBPJL, AQP12A, IAPP, KIRREL2, G6PC2, AQP12B, CYP11B1, CYP11B2, STAR, CYP11A1 и MC2R.

[201] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получают из тканеспецифического белка, уровень экспрессии которого в ткани-мишени субъекта по меньшей мере в 2 раза превышает уровень экспрессии тканеспецифического белка в каждой ткани из множества не являющихся мишенью тканей, которые отличаются от ткани-мишени.

[202] В некоторых вариантах осуществления введение в контакт T-клетки субъекта или аллогенной T-клетки с одним или несколькими пептидами, содержащими по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, предусматривает введение в контакт T-клетки с APC, презентирующими эпитоп.

[203] В некоторых вариантах осуществления APC, презентирующие эпитоп, содержат один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, или полинуклеиновую кислоту, которая кодирует один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. В некоторых вариантах осуществления полипептид содержит по меньшей мере две выбранные эпитопные последовательности, каждую из которых экспрессируют раковые клетки субъекта-человека с раком.

[204] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает истощение CD14+ клеток и CD25+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей антигенпрезентирующие клетки (APC) и T-клетки, образуя за счет этого популяцию иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащую первую популяцию APC и T-клеток. В некоторых вариантах осуществления популяцию иммунных клеток получают из биологического образца субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает инкубацию популяции иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, в течение первого периода времени в присутствии лиганда рецептора FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3L) и полипептида, содержащего по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, или полинуклеотида, кодирующего полипептид; образуя за счет этого популяцию клеток, содержащую стимулированные T-клетки. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает размножение популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, образуя за счет этого размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, причем специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки включают в себя T-клетки, которые являются специфичными к комплексу, содержащему по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность и белок MHC, экспрессируемый раковыми клетками или APC субъекта. В некоторых вариантах осуществления размножение проводят менее 28 дней. В некоторых вариантах осуществления инкубация представляет собой инкубацию популяции иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, в течение первого периода времени в присутствии FLT3L и РНК, кодирующей полипептид. В некоторых вариантах осуществления истощение CD14+ клеток и CD25+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, предусматривает введение в контакт популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, со связывающим CD14 средством и связывающим CD25 средством. В некоторых вариантах осуществления истощение дополнительно представляет собой истощение CD19+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток. В некоторых вариантах осуществления истощение дополнительно представляет собой истощение CD11b+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток.

[205] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает введение субъекту-человеку с раком фармацевтической композиции, содержащей размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки. В некоторых вариантах осуществления субъектом-человеком с раком является субъект-человек, у которого был получен биологический образец.

[206] В некоторых вариантах осуществления доля CD8+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток от общего количества CD8+ T-клеток в размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, по меньшей мере в два раза превышает долю CD8+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток от общего количества CD8+ T-клеток в биологическом образце. В некоторых вариантах осуществления доля CD4+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток от общего количества CD4+ T-клеток в размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, по меньшей мере в два раза превышает долю CD4+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток от общего количества CD4+ T-клеток в биологическом образце. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или 10% CD8+ T-клеток в размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, составляют специфические в отношении опухолевых антигенов CD8+ T-клетки, полученные из наивных CD8+ T-клеток. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или 10% CD8+ T-клеток в размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, составляют специфические в отношении опухолевых антигенов CD8+ T-клетки, полученные из CD8+ T-клеток памяти. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или 10% CD4+ T-клеток в размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, составляют специфические в отношении опухолевых антигенов CD4+ T-клетки, полученные из наивных CD4+ T-клеток. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или 10% CD4+ T-клеток в размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, составляют специфические в отношении опухолевых антигенов CD4+ T-клетки, полученные из CD4+ T-клеток памяти.

[207] В некоторых вариантах осуществления размножение предусматривает введение в контакт популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, со второй популяцией зрелых APC, причем вторая популяция зрелых APC инкубирована с FLT3L и презентирует по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность; и размножение популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, в течение второго периода времени, образуя за счет этого размноженную популяцию T-клеток. В некоторых вариантах осуществления вторую популяцию зрелых APC инкубируют с FLT3L в течение по меньшей мере 1 дня перед введением в контакт популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, со второй популяцией зрелых APC. В некоторых вариантах осуществления размножение дополнительно предусматривает введение в контакт размноженной популяции T-клеток с третьей популяцией зрелых APC, причем третья популяция зрелых APC инкубирована с FLT3L и презентирует по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность; и размножение размноженной популяции T-клеток в течение третьего периода времени, образуя за счет этого размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки. В некоторых вариантах осуществления третью популяцию зрелых APC инкубируют с FLT3L в течение по меньшей мере 1 дня перед введением в контакт размноженной популяции T-клеток с третьей популяцией зрелых APC. В некоторых вариантах осуществления биологический образец представляет собой образец периферической крови, образец для лейкафереза или образец для афереза.

[208] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает сбор размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, криоконсервацию размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, или получение фармацевтической композиции, содержащей размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки.

[209] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает получение нуклеиновых кислот раковых клеток из первого биологического образца, содержащего раковые клетки, полученные у субъекта, и получение нуклеиновых кислот нераковых клеток из второго биологического образца, содержащего нераковые клетки, полученные у того же субъекта.

[210] В некоторых вариантах осуществления белок, кодируемый аллелем HLA субъекта, представляет собой белок, кодируемый аллелем HLA, выбранным из группы, состоящей из HLA-A01:01, HLA-A02:01, HLA-A03:01, HLA-A11:01, HLA-A24:01, HLA-A30:01, HLA-A31:01, HLA-A32:01, HLA-A33:01, HLA-A68:01, HLA-B07:02, HLA-B08:01, HLA-B15:01, HLA-B44:03, HLA-C07:01 и HLA-C07:02.

[211] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает идентификацию одного или двух, или более различных белков, которые содержат по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность и которые экспрессируются раковыми клетками субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает идентификацию одного или двух, или более различных белков, которые содержат по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность и которые экспрессируются раковыми клетками субъекта, путем измерения уровней РНК, кодирующей один или два, или более различных белков в раковых клетках. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает выделение геномной ДНК или РНК из раковых клеток и нераковых клеток субъекта.

[212] В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит точечную мутацию или последовательность, кодируемую точечной мутацией. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит последовательность, кодируемую мутацией neoORF. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит последовательность, кодируемую мутацией гена слияния. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит последовательность, кодируемую инсерционно-делеционной мутацией. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержит последовательность, кодируемую мутацией сайта сплайсинга. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере две из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получены из одного и того же белка. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере две из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности содержат совпадающую последовательность. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере две из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности получены из разных белков. В некоторых вариантах осуществления один или несколько пептидов содержат по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более пептидов.

[213] В некоторых вариантах осуществления раковые клетки субъекта представляют собой раковые клетки солидного рака. В некоторых вариантах осуществления раковые клетки субъекта представляют собой раковые клетки лейкоза или лимфомы.

[214] В некоторых вариантах осуществления мутация представляет собой мутацию, которая возникает у множества онкологических пациентов.

[215] В некоторых вариантах осуществления MHC представляет собой MHC I класса. В некоторых вариантах осуществления MHC представляет собой MHC II класса.

[216] В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой CD8 T-клетку. В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой CD4 T-клетку. В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой цитотоксичную T-клетку. В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой T-клетку памяти. В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой наивную T-клетку.

[217] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает выбор одной или нескольких субпопуляций клеток из размноженной популяции T-клеток перед введением субъекту.

[218] В некоторых вариантах осуществления индукция иммунного ответ в культуре T-клеток включает индукцию выработки IL2 в культуре T-клеток при контакте с пептидом. В некоторых вариантах осуществления индукция иммунного ответа в культуре T-клеток включает индукцию выработки цитокина в культуре T-клеток при контакте с пептидом, причем цитокин представляет собой интерферон гамма (IFN-γ), фактор некроза опухоли (TNF) альфа (α) и/или бета (β) или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления индукция иммунного ответа в культуре T-клеток включает индукцию уничтожения культурой Т-клеток клетки, экспрессирующей пептид. В некоторых вариантах осуществления индукция иммунного ответа в культуре T-клеток включает обнаружение экспрессии лиганда Fas, гранзима, перфоринов, IFN, TNF или их комбинации в культуре T-клеток.

[219] В некоторых вариантах осуществления очищают один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. В некоторых вариантах осуществления лиофилизируют один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность. В некоторых вариантах осуществления один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, находится в растворе. В некоторых вариантах осуществления один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, находится в таких условиях хранения, чтобы целостность пептида составляла ≥99%.

[220] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает стимуляцию цитотоксичности T-клеток против клеток, нагруженных по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательностью, согласно анализу цитотоксичности. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает стимуляцию цитотоксичности T-клеток против раковых клеток, экспрессирующих белок, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, согласно анализу цитотоксичности. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает стимуляцию цитотоксичности T-клеток против ассоциированной с раком клетки, экспрессирующей белок, содержащий по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, согласно анализу цитотоксичности.

[221] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один выбранный эпитоп экспрессирует раковая клетка, а дополнительный выбранный эпитоп экспрессирует ассоциированная с раком клетка. В некоторых вариантах осуществления дополнительный выбранный эпитоп экспрессирует ассоциированная с раком клетка фибробласта. В некоторых вариантах осуществления дополнительный выбранный эпитоп выбирают из таблицы 8.

[222] В некоторых вариантах осуществления представленный в данном документе способ представляет собой способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий: выбор по меньшей мере одной эпитопной последовательности из библиотеки эпитопных последовательностей, причем каждая эпитопная последовательность в библиотеке соответствует белку, кодируемому аллелем HLA; и введение в контакт T-клетки субъекта или аллогенной T-клетки с одним или несколькими пептидами, содержащими по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, причем каждая из по меньшей мере одной выбранной эпитопной последовательности: связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта; является иммуногенной согласно иммуногенному анализу; презентируется антигенпрезентирующими клетками (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу и стимулирует цитотоксичность T-клеток согласно анализу цитотоксичности.

[223] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает выбор субъекта с использованием анализа циркулирующей опухолевой ДНК. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает выбор субъекта с использованием панели генов.

[224] В некоторых вариантах осуществления T-клетку получают из биологического образца субъекта. В некоторых вариантах осуществления T-клетку получают из образца для афереза или для лейкафереза субъекта.

[225] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из одного или нескольких пептидов представляет собой синтезированный пептид или пептид, экспрессированный из последовательности нуклеиновой кислоты.

[226] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает идентификацию белка, кодируемого аллелем HLA субъекта, или идентификацию аллеля HLA в геноме субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает идентификацию белка, кодируемого аллелем HLA субъекта, который экспрессирует субъект. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает введение в контакт T-клетки субъекта с одним или несколькими пептидами, выбранными из одной или нескольких таблиц пептидов, представленных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает введение в контакт T-клетки субъекта с одним или несколькими пептидами, содержащими эпитоп, выбранный из таблиц эпитопов, представленных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает размножение in vitro или ex vivo T-клетки, контактировавшей с одним или несколькими пептидами, для получения популяции T-клеток. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает введение популяции T-клеток субъекту в такой дозе и временном интервале, чтобы уменьшить или устранить рак.

[227] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из одного или нескольких пептидов экспрессирует раковая клетка субъекта. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из эпитопов одного или нескольких пептидов содержит мутацию.

[228] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из эпитопов одного или нескольких пептидов содержит опухолеспецифичную мутацию. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из эпитопов одного или нескольких пептидов получают из белка, сверхэкспрессируемого раковой клеткой субъекта. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из эпитопов одного или нескольких пептидов получают из белка, кодируемого геном, выбранным из группы, состоящей из ANKRD30A, COL10A1, CTCFL, PPIAL4G, POTEE, DLL3, MMP13, SSX1, DCAF4L2, MAGEA4, MAGEA11, MAGEC2, MAGEA12, PRAME, CLDN6, EPYC, KLK3, KLK2, KLK4, TGM4, POTEG, RLN1, POTEH, SLC45A2, TSPAN10, PAGE5, CSAG1, PRDM7, TG, TSHR, RSPH6A, SCXB, HIST1H4K, ALPPL2, PRM2, PRM1, TNP1, LELP1, HMGB4, AKAP4, CETN1, UBQLN3, ACTL7A, ACTL9, ACTRT2, PGK2, C2orf53, KIF2B, ADAD1, SPATA8, CCDC70, TPD52L3, ACTL7B, DMRTB1, SYCN, CELA2A, CELA2B, PNLIPRP1, CTRC, AMY2A, SERPINI2, RBPJL, AQP12A, IAPP, KIRREL2, G6PC2, AQP12B, CYP11B1, CYP11B2, STAR, CYP11A1 и MC2R.

[229] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из одного или нескольких пептидов получают из белка, кодируемого геном тканеспецифического антигенного эпитопа, уровень экспрессии которого в ткани-мишени субъекта по меньшей мере в 2 раза превышает уровень экспрессии гена тканеспецифического антигена в каждой ткани из множества не являющихся мишенью тканей, которые отличаются от ткани-мишени.

[230] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает: инкубацию одного или нескольких препаратов антигенпрезентирующих клеток (APC) с популяцией иммунных клеток из биологического образца с истощенными клетками, экспрессирующими CD14 и CD25, в течение одного или нескольких отдельных периодов времени; инкубацию одного или нескольких препаратов APC с популяцией иммунных клеток из биологического образца в течение одного или нескольких отдельных периодов времени, причем одна или несколько APC включают в себя одну или несколько APC, стимулированных лигандом рецептора FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3L); или инкубацию FLT3L и по меньшей мере одного пептида с популяцией иммунных клеток из биологического образца, при этом FLT3L инкубируют с популяцией иммунных клеток в течение первого периода времени, и при этом по меньшей мере один пептид инкубируют с популяцией иммунных клеток в течение первого периода времени стимуляции пептида, получая за счет этого первый образец стимулированных T-клеток, в котором популяция иммунных клеток содержит по меньшей мере одну T-клетку и по меньшей мере одну APC; причем размножают по меньшей мере одну антигенспецифическую T-клетку памяти, или индуцируют по меньшей мере одну антигенспецифическую наивную T-клетку.

[231] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию популяция иммунных клеток из биологического образца с одним или несколькими препаратами APC в течение одного или нескольких отдельных периодов времени менее 28 дней с момента инкубации популяции иммунных клеток с первым препаратом APC из одного или нескольких препаратов APC. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию популяции иммунных клеток из биологического образца с 3 или менее препаратами APC в течение 3 или менее отдельных периодов времени. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию популяции иммунных клеток из биологического образца с 2 или менее препаратами APC в течение 2 или менее отдельных периодов времени. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию популяции иммунных клеток из биологического образца с одним или несколькими препаратами APC в течение одного или нескольких отдельных периодов времени менее 28 дней с момента инкубации популяции иммунных клеток с первым препаратом APC из одного или нескольких препаратов APC. В некоторых вариантах осуществления общий период получения T-клеток, стимулированных антигеном, путем инкубации популяции иммунных клеток из биологического образца с одним или несколькими препаратами APC в течение одного или нескольких отдельных периодов времени составляет менее 28 дней.

[232] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере два из одного или нескольких препаратов APC содержат стимулированные FLT3L APC. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере три из одного или нескольких препаратов APC содержат стимулированные FLT3L APC. В некоторых вариантах осуществления инкубация предусматривает инкубацию первого препарата APC из препаратов APC с T-клетками в течение более 7 дней. В некоторых вариантах осуществления APC из препаратов APC содержит APC с загруженным одним или несколькими антигенными пептидами, содержащими одну или несколько из по меньшей мере одной последовательности антигенного пептида. В некоторых вариантах осуществления APC из препаратов APC являются аутологичными APC или аллогенными APC. В некоторых вариантах осуществления APC из препаратов APC представляет собой дендритную клетку (DC). В некоторых вариантах осуществления DC представляет собой CD141⁺ DC. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает истощение клеток, экспрессирующих CD14 и CD25, из биологического образца, получая за счет этого популяцию иммунных клеток из биологического образца с истощенными клетками, экспрессирующими CD14 и CD25. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает истощение клеток, экспрессирующих CD19. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает истощение клеток, экспрессирующих CD11b. В некоторых вариантах осуществления истощение клеток, экспрессирующих CD14 и CD25, предусматривает связывание связывающего CD14 или CD25 средства с APC одного или нескольких препаратов APC. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает введение одной или нескольких из по меньшей мере одной антигенспецифической T-клетки субъекту.

[233] В некоторых вариантах осуществления инкубация предусматривает инкубацию первого препарата APC из одного или нескольких препаратов APC с T-клетками в течение более 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 дней. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию по меньшей мере одного из одного или нескольких препаратов APC с первой средой, содержащей по меньшей мере один цитокин или фактор роста в течение первого периода времени. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию по меньшей мере одного из одного или нескольких препаратов APC со второй средой, содержащей один или несколько цитокинов или факторов роста в течение третьего периода времени, получая за счет этого созревшие APC. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает удаление одного или нескольких цитокинов или факторов роста из второй среды после третьего периода времени. В некоторых вариантах осуществления APC из препаратов APC стимулируют одним или несколькими цитокинами или факторами роста. В некоторых вариантах осуществления один или несколько цитокинов или факторов роста включают в себя GM-CSF, IL-4, FLT3L, TNF-α, IL-1β, PGE1, IL-6, IL-7, IFN-α, R848, LPS, ss-РНК40, поли I:C или их комбинации.

[234] В некоторых вариантах осуществления антиген представляет собой неоантиген, опухолеассоциированный антиген, вирусный антиген, минoрный антиген гистосовместимости или их комбинации.

[235] В некоторых вариантах осуществления способ проводят ex vivo.

[236] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию популяции иммунных клеток из биологического образца с истощенными клетками, экспрессирующими CD14 и CD25, с FLT3L в течение первого периода времени. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию по меньшей мере одного пептида с популяцией иммунных клеток из биологического образца с истощенными клетками, экспрессирующими CD14 и CD25, в течение второго периода времени, получая за счет этого первый образец с загруженным пептидом созревших APC. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает истощение клеток, экспрессирующих CD14, клеток, экспрессирующих CD19, и клеток, экспрессирующих CD25, из популяции иммунных клеток. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает истощение клеток, экспрессирующих CD14, клеток, экспрессирующих CD11b, и клеток, экспрессирующих CD25, из популяции иммунных клеток. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает истощение клеток, экспрессирующих CD14, клеток, экспрессирующих CD11b, клеток, экспрессирующих CD19, и клеток, экспрессирующих CD25. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает истощение по меньшей мере CD14, CD11b, CD19 и CD25. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает истощение клеток, экспрессирующих по меньшей мере один из CD14, CD11b, CD19 и CD25, и по меньшей мере пятого типа клеток, экспрессирующих пятый маркер клеточной поверхности. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает выборочное истощение клеток, экспрессирующих CD14 и CD25, из популяции иммунных клеток и клеток, экспрессирующих любой один или несколько из CD19, CD11b, из популяции иммунных клеток, в первый инкубационный период, во второй инкубационный период и/или в третий инкубационный период.

[237] В некоторых вариантах осуществления способа, описанного в данном документе, введение в контакт T-клетки субъекта или аллогенной T-клетки с одним или несколькими пептидами, содержащими по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, предусматривает введение в контакт T-клетки с APC, презентирующими эпитоп.

[238] В некоторых вариантах осуществления способа, описанного в данном документе, APC, презентирующие эпитоп, содержат один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, или полинуклеиновую кислоту, которая кодирует один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность.

[239] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает истощение CD14+ клеток и CD25+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей антигенпрезентирующие клетки (APC) и T-клетки, образуя за счет этого популяцию иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащую первую популяцию APC и T-клеток. В некоторых вариантах осуществления популяцию иммунных клеток получают из биологического образца субъекта. В некоторых вариантах осуществления способа, описанного в данном документе, способ дополнительно включает инкубацию популяции иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, в течение первого периода времени в присутствии лиганда рецептора FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3L) и полипептида, содержащего по меньшей мере один выбранный эпитопные последовательности или полинуклеотида, кодирующего полипептид; образуя за счет этого популяцию клеток, содержащую стимулированные T-клетки. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает размножение популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, образуя за счет этого размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, причем специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки включают в себя T-клетки, которые являются специфичными к комплексу, содержащему по меньшей мере одну из выбранных эпитопных последовательностей и белок MHC, экспрессируемый раковыми клетками или APC субъекта.

[240] В некоторых вариантах осуществления способа, описанного в данном документе, размножение предусматривает введение в контакт популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, со второй популяцией зрелых APC, причем вторая популяция зрелых APC инкубирована с FLT3L и презентирует по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность, и размножение популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, в течение второго периода времени, образуя за счет этого размноженную популяцию T-клеток. В некоторых вариантах осуществления вторую популяцию зрелых APC инкубируют с FLT3L в течение по меньшей мере 1 дня перед введением в контакт популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, со второй популяцией зрелых APC. В некоторых вариантах осуществления размножение дополнительно предусматривает введение в контакт размноженной популяции T-клеток с третьей популяцией зрелых APC, причем третья популяция зрелых APC инкубирована с FLT3L и презентирует по меньшей мере одну выбранную эпитопную последовательность; и размножение размноженной популяции T-клеток в течение третьего периода времени, образуя за счет этого размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки. В некоторых вариантах осуществления третью популяцию зрелых APC инкубируют с FLT3L в течение по меньшей мере 1 дня перед введением в контакт размноженной популяции T-клеток с третьей популяцией зрелых APC. В некоторых вариантах осуществления способа, описанного в данном документе, способ дополнительно предусматривает сбор размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, криоконсервацию размноженной популяции клеток, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, или получение фармацевтической композиции, содержащей размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки. В некоторых вариантах осуществления инкубация представляет собой инкубацию популяции иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, в течение первого периода времени в присутствии FLT3L и РНК, кодирующей полипептид.

[241] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает введение субъекту-человеку с раком фармацевтической композиции, содержащей размноженную популяцию клеток, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки. В некоторых вариантах осуществления субъектом-человеком с раком является субъект-человек, у которого был получен биологический образец. В некоторых вариантах осуществления полипептид имеет длину от 8 до 50 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления полипептид содержит по меньшей мере две выбранные эпитопные последовательности, каждую из которых экспрессируют раковые клетки субъекта-человека с раком.

[242] В некоторых вариантах осуществления истощение CD14+ клеток и CD25+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, предусматривает введение в контакт популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток, со связывающим CD14 средством и связывающим CD25 средством. В некоторых вариантах осуществления истощение дополнительно представляет собой истощение CD19+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает введение в контакт популяции иммунных клеток со связывающим CD19 средством. В некоторых вариантах осуществления истощение дополнительно представляет собой истощение CD11b+ клеток из популяции иммунных клеток, содержащей первую популяцию APC и T-клеток. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает введение в контакт популяции иммунных клеток со связывающим CD11b средством.

[243] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию образца с загруженным пептидом первых созревших APC по меньшей мере с одной T-клеткой в течение третьего периода времени, получая за счет этого образец стимулированных T-клеток. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию T-клеток из первого образца стимулированных T-клеток со стимулированными FLT3L APC из образца созревших APC в течение четвертого периода времени, FLT3L и вторым образцом с загруженным пептидом APC из образца созревших APC в течение четвертого периода времени или FLT3L и стимулированными FLT3L APC из образца созревших APC в течение четвертого периода времени, получая за счет этого образец стимулированных T-клеток. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию T-клеток из второго образца стимулированных T-клеток со стимулированными FLT3L APC из образца созревших APC в течение пятого периода времени, FLT3L и третьим образцом с загруженным пептидом APC из образца созревших APC в течение пятого периода времени или FLT3L и третьим образцом с загруженным пептидом APC из образца созревших APC в течение пятого периода времени, получая за счет этого образец стимулированных T-клеток.

[244] В некоторых вариантах осуществления один или несколько отдельных периодов времени, 3 или менее отдельных периодов времени, первый период времени, второй период времени, третий период времени, четвертый период времени или пятый период времени составляет по меньшей мере 1 час, по меньшей мере 2 часа, по меньшей мере 3 часа, по меньшей мере 4 часа, по меньшей мере 5 часов, по меньшей мере 6 часов, по меньшей мере 7 часов, по меньшей мере 8 часов, по меньшей мере 9 часов, по меньшей мере 10 часов, по меньшей мере 11 часов, по меньшей мере 12 часов, по меньшей мере 13 часов, по меньшей мере 14 часов, по меньшей мере 15 часов, по меньшей мере 16 часов, по меньшей мере 17 часов, по меньшей мере 18 часов, по меньшей мере 19 часов, по меньшей мере 20 часов, по меньшей мере 21 час, по меньшей мере 22 часа, по меньшей мере 23 часа, по меньшей мере 24 часа, по меньшей мере 25 часов, по меньшей мере 26 часов, по меньшей мере 27 часов, по меньшей мере 28 часов, по меньшей мере 29 часов, по меньшей мере 30 часов, по меньшей мере 31 час, по меньшей мере 32 часа, по меньшей мере 33 часа, по меньшей мере 34 часа, по меньшей мере 35 часов, по меньшей мере 36 часов, по меньшей мере 37 часов, по меньшей мере 38 часов, по меньшей мере 39 часов или по меньшей мере 40 часов.

[245] В некоторых вариантах осуществления один или несколько отдельных периодов времени, 3 или менее отдельных периодов времени, первый период времени, второй период времени, третий период времени, четвертый период времени или пятый период времени составляет от 1 до 4 часов, от 1 до 3 часов, от 1 до 2 часов, от 4 до 40 часов, от 7 до 40 часов, от 4 до 35 часов, от 4 до 32 часов, от 7 до 35 часов или от 7 до 32 часов.

[246] В некоторых вариантах осуществления популяция иммунных клеток содержит APC или по меньшей мере один из одного или нескольких препаратов APC. В некоторых вариантах осуществления популяция иммунных клеток не содержит APC, и/или популяция иммунных клеток не содержит один из одного или нескольких препаратов APC.

[247] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию FLT3L и по меньшей мере одного пептида с популяцией иммунных клеток из биологического образца, при этом FLT3L инкубируют с популяцией иммунных клеток в течение первого периода времени, и при этом по меньшей мере один пептид инкубируют с популяцией иммунных клеток в течение первого периода времени стимуляции пептида, получая за счет этого первый образец стимулированных T-клеток, в котором популяция иммунных клеток содержит по меньшей мере одну T-клетку и по меньшей мере одну APC. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию FLT3L и по меньшей мере одного пептида по меньшей мере с одной APC, при этом FLT3L инкубируют по меньшей мере с одной APC в течение второго периода времени, и при этом по меньшей мере один пептид инкубируют по меньшей мере с одной APC в течение второго периода времени стимуляции пептида, получая за счет этого первый образец с загруженным пептидом созревших APC; и инкубацию первого образца с загруженным пептидом созревших APC с первым образцом стимулированных T-клеток, получая за счет этого второй образец стимулированных T-клеток. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает инкубацию FLT3L и по меньшей мере одного пептида по меньшей мере с одной APC, при этом FLT3L инкубируют по меньшей мере с одной APC в течение третьего периода времени, и при этом по меньшей мере один пептид инкубируют по меньшей мере с одной APC в течение третьего периода времени стимуляции пептида, получая за счет этого второй образец с загруженным пептидом созревших APC; и инкубацию второго образца с загруженным пептидом созревших APC со вторым образцом стимулированных T-клеток, получая за счет этого третий образец стимулированных T-клеток.

[248] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает выделение первой стимулированной T-клетки из образца стимулированных T-клеток. В некоторых вариантах осуществления выделение, описанное в предыдущем предложении, включает обогащение стимулированных Т-клеток из популяции иммунных клеток, которые контактировали по меньшей мере с одной APC, инкубированной по меньшей мере с одним пептидом. В некоторых вариантах осуществления обогащение включает определение экспрессии одного или нескольких клеточных маркеров по меньшей мере одной стимулированной T-клетки и выделение стимулированной T-клетки, экспрессирующей один или несколько клеточных маркеров. В некоторых вариантах осуществления маркером клеточной поверхности может быть, но без ограничения, один или несколько из TNF-α, IFN-γ, LAMP-1, 4-1BB, IL-2, IL-17A, гранзима B, PD-1, CD25, CD69, TIM3, LAG3, CTLA-4, CD62L, CD45RA, CD45RO, FoxP3 или любая их комбинация. В некоторых вариантах осуществления один или несколько клеточных маркеров содержат цитокин.

[249] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает введение по меньшей мере одной T-клетки из первого или второго, или третьего образца стимулированных T-клеток нуждающемуся в этом субъекту.

[250] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает: получение биологического образца субъекта, содержащего по меньшей мере одну антигенпрезентирующую клетку (APC); обогащение клеток, экспрессирующих CD14, из биологического образца, получая за счет этого обогащенный CD14⁺ клетками образец; инкубацию обогащенного CD14⁺ клетками образца по меньшей мере с одним цитокином или фактором роста в течение первого периода времени; инкубацию по меньшей мере одного пептида с обогащенным CD14⁺ клетками образцом в течение второго периода времени, получая за счет этого образец с загруженным пептидом APC; инкубацию образца с загруженным пептидом APC с одним или несколькими цитокинами или факторами роста в течение третьего периода времени, получая за счет этого образец созревших APC; инкубацию APC из образца созревших APC с образцом с истощенными CD14 и CD25, содержащим T-клетки в течение четвертого периода времени; инкубацию T-клеток с APC из образца созревших APC в течение пятого периода времени; инкубацию T-клеток с APC из образца созревших APC в течение шестого периода времени; и введение по меньшей мере одной T-клетки из этих T-клеток нуждающемуся в этом субъекту.

[251] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает: получение биологического образца субъекта, содержащего по меньшей мере одну APC и по меньшей мере одну T-клетку; истощение клеток, экспрессирующих CD14 и CD25, из биологического образца, получая за счет этого образец с истощенными CD14 и CD25 клетками; инкубацию образца с истощенными CD14 и CD25 клетками с FLT3L в течение первого периода времени; инкубацию по меньшей мере одного пептида с образцом с истощенными CD14 и CD25 клетками в течение второго периода времени, получая за счет этого образец с загруженным пептидом APC; инкубацию образца с загруженным пептидом APC по меньшей мере с одной T-клеткой в течение третьего периода времени, получая за счет этого первый образец стимулированных T-клеток; инкубацию T-клетки из первого образца стимулированных T-клеток с APC из образца созревших APC в течение четвертого периода времени, получая за счет этого второй образец стимулированных T-клеток; необязательно, инкубацию T-клетки из второго образца стимулированных T-клеток с APC из образца созревших APC в течение пятого периода времени, получая за счет этого третий образец стимулированных T-клеток; введение по меньшей мере одной T-клетки из первого, второго или третьего образца стимулированных T-клеток нуждающемуся в этом субъекту.

[252] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает: получение биологического образца субъекта, содержащего по меньшей мере одну APC и по меньшей мере одну T-клетку; истощение клеток, экспрессирующих CD14 и CD25, из биологического образца, получая за счет этого образец с истощенными CD14 и CD25 клетками; инкубацию образца с истощенными CD14 и CD25 клетками с FLT3L в течение первого периода времени; инкубацию по меньшей мере одного пептида с образцом с истощенными CD14 и CD25 клетками в течение второго периода времени, получая за счет этого образец с загруженным пептидом APC; инкубацию образца с загруженным пептидом APC по меньшей мере с одной T-клеткой в течение третьего периода времени, получая за счет этого первый образец стимулированных T-клеток; необязательно, инкубацию T-клетки из первого образца стимулированных T-клеток со стимулированными FLT3L APC из образца созревших APC в течение четвертого периода времени, получая за счет этого второй образец стимулированных T-клеток; необязательно, инкубацию T-клетки из второго образца стимулированных T-клеток со стимулированными FLT3L APC из образца созревших APC в течение пятого периода времени, получая за счет этого третий образец стимулированных T-клеток; введение по меньшей мере одной T-клетки из первого, второго или третьего образца стимулированных T-клеток нуждающемуся в этом субъекту.

[253] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает: получение биологического образца субъекта, содержащего по меньшей мере одну APC и по меньшей мере одну T-клетку; истощение клеток, экспрессирующих CD14 и CD25, из биологического образца, получая за счет этого образец с истощенными CD14 и CD25 клетками; инкубацию образца с истощенными CD14 и CD25 клетками с FLT3L в течение первого периода времени; инкубацию по меньшей мере одного пептида с образцом с истощенными CD14 и CD25 клетками в течение второго периода времени, получая за счет этого первый образец с загруженным пептидом APC; инкубацию первого образца с загруженным пептидом APC по меньшей мере с одной T-клеткой в течение третьего периода времени, получая за счет этого первый образец стимулированных T-клеток; необязательно, инкубацию T-клетки из первого образца стимулированных T-клеток с FLT3L и вторым образцом с загруженным пептидом APC из образца созревших APC в течение четвертого периода времени, получая за счет этого второй образец стимулированных T-клеток; необязательно, инкубацию T-клетки из второго образца стимулированных T-клеток с FLT3L и третьим образцом с загруженным пептидом APC из образца созревших APC в течение пятого периода времени, получая за счет этого третий образец стимулированных T-клеток; введение по меньшей мере одной T-клетки из первого, второго или третьего образца стимулированных T-клеток нуждающемуся в этом субъекту.

[254] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает: получение биологического образца субъекта, содержащего по меньшей мере одну APC и по меньшей мере одну T-клетку; истощение клеток, экспрессирующих CD14 и CD25, из биологического образца, получая за счет этого образец с истощенными CD14 и CD25 клетками; инкубацию образца с истощенными CD14 и CD25 клетками с FLT3L в течение первого периода времени; инкубацию по меньшей мере одного пептида с образцом с истощенными CD14 и CD25 клетками в течение второго периода времени, получая за счет этого первый образец с загруженным пептидом APC; инкубацию первого образца с загруженным пептидом APC по меньшей мере с одной T-клеткой в течение третьего периода времени, получая за счет этого первый образец стимулированных T-клеток; необязательно, инкубацию T-клетки из первого образца стимулированных T-клеток с FLT3L и стимулированными FLT3L APC из образца созревших APC в течение четвертого периода времени, получая за счет этого второй образец стимулированных T-клеток; необязательно, инкубацию T-клетки из второго образца стимулированных T-клеток с FLT3L и стимулированными FLT3L APC из образца созревших APC в течение пятого периода времени, получая за счет этого третий образец стимулированных T-клеток; введение по меньшей мере одной T-клетки из первого, второго или третьего образца стимулированных T-клеток нуждающемуся в этом субъекту.

[255] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает: инкубацию FLT3L и по меньшей мере одного пептида с популяцией иммунных клеток из биологического образца, при этом FLT3L инкубируют с популяцией иммунных клеток в течение первого периода времени, и при этом по меньшей мере один пептид инкубируют с популяцией иммунных клеток в течение первого периода времени стимуляции пептида, получая за счет этого первый образец стимулированных T-клеток, в котором популяция иммунных клеток содержит по меньшей мере одну T-клетку и по меньшей мере одну APC; необязательно, инкубацию FLT3L и по меньшей мере одного пептида по меньшей мере с одной APC, при этом FLT3L инкубируют по меньшей мере с одной APC в течение второго периода времени, и при этом по меньшей мере один пептид инкубируют по меньшей мере с одной APC в течение второго периода времени стимуляции пептида, получая за счет этого первый образец с загруженным пептидом созревших APC; и инкубацию первого образца с загруженным пептидом созревших APC с первым образцом стимулированных T-клеток, получая за счет этого второй образец стимулированных T-клеток; необязательно, инкубацию FLT3L и по меньшей мере одного пептида по меньшей мере с одной APC, при этом FLT3L инкубируют по меньшей мере с одной APC в течение третьего периода времени, и при этом по меньшей мере один пептид инкубируют по меньшей мере с одной APC в течение третьего периода времени стимуляции пептида, получая за счет этого второй образец с загруженным пептидом созревших APC; и инкубацию второго образца с загруженным пептидом созревших APC со вторым образцом стимулированных T-клеток, получая за счет этого третий образец стимулированных T-клеток; и введение по меньшей мере одной T-клетки из первого образца стимулированных T-клеток, второго образца стимулированных T-клеток или третьего образца стимулированных T-клеток нуждающемуся в этом субъекту.

[256] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает получение нуклеиновых кислот раковых клеток из первого биологического образца, содержащего раковые клетки, полученные у субъекта, и получение нуклеиновых кислот нераковых клеток из второго биологического образца, содержащего нераковые клетки, полученные у того же субъекта.

[257] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает секвенирование нуклеиновых кислот раковых клеток путем полногеномного секвенирования или полноэкзомного секвенирования, получая за счет этого первое множество последовательностей нуклеиновых кислот, содержащее последовательности нуклеиновых кислот раковых клеток; и секвенирование нуклеиновых кислот нераковых клеток путем полногеномного секвенирования или полноэкзомного секвенирования, получая за счет этого второе множество последовательностей нуклеиновых кислот, содержащее последовательности нуклеиновых кислот нераковых клеток. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает идентификацию множества специфических к раку последовательностей нуклеиновых кислот из первого множества последовательностей нуклеиновых кислот, которые являются уникальными для раковых клеток субъекта и которые не включают последовательностей нуклеиновых кислот из второго множества последовательностей нуклеиновых кислот из нераковых клеток субъекта.

[258] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает выбор одной или нескольких субпопуляций клеток из размноженной популяции T-клеток перед введением субъекту. В некоторых вариантах осуществления выбор одной или нескольких субпопуляций проводят путем сортировки клеток на основании экспрессии одного или нескольких маркеров клеточной поверхности, представленных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления активированные T-клетки можно сортировать на основании маркеров клеточной поверхности, в том числе, но без ограничения, любого одного или нескольких из следующих: CD27, CD274, CD276, CD8A, CMKLR1, CXCL9, CXCR6, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-E, IDO1, LAG3, NKG7, PDCD1LG2, PSMB10, STAT1, CD45RO, CCR7, FLT3LG, IL-6 и других.

[259] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает истощение одной или нескольких клеток у субъекта перед введением популяции T-клеток.

[260] В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлена одна или несколько субпопуляций клеток, экспрессирующих маркер клеточной поверхности.

[261] В некоторых вариантах осуществления аминокислотную последовательность пептида, представленного в данном документе, проверяют путем секвенирования пептида. В некоторых вариантах осуществления аминокислотную последовательность пептида, представленного в данном документе, проверяют посредством масс-спектрометрии.

[262] Также в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая T-клетку, полученную путем размножения T-клетки в присутствии антигенпрезентирующей клетки, презентирующей одну или несколько последовательностей эпитопа по любой из таблиц 1-8 и 11-14.

[263] Также в данном документе представлена библиотека полипептидов, содержащая эпитопные последовательности или полинуклеотиды, кодирующие полипептиды, причем каждая эпитопная последовательность в библиотеке соответствует белку, кодируемому аллелем HLA; и при этом каждую эпитопную последовательность в библиотеке предварительно проверяют на соответствие по меньшей мере двум или трем, или четырем следующим критериям: связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта с раком, подлежащего лечению, является иммуногенной согласно иммуногенному анализу, презентируется антигенпрезентирующими клетками (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу и стимулирует цитотоксичность T-клеток согласно анализу цитотоксичности. В некоторых вариантах осуществления библиотека содержит одну или две, или более пептидных последовательностей, содержащих эпитопную последовательность по любой из таблиц 1-8 и 11-14.

[264] пептиды и полинуклеотиды, представленные в данном документе, могут быть предназначены для получения антигенспецифических T-клеток и включают рекомбинантные пептиды и полинуклеотиды и синтетические пептиды, содержащие эпитопы, такие как опухолеспецифические неоэпитопы, которые были идентифицированы и подтверждены как связывающиеся с одной или несколькими молекулами MHC, презентируемые одной или несколькими молекулами MHC, являющиеся иммуногенными и/или способные активировать возникновение цитотоксичности T-клеток. Пептиды можно получать для использования в способе примирования T-клеток ex vivo. Пептиды можно получать для использования в способе активации T-клеток ex vivo. Пептиды можно получать для использования в способе размножения антигенспецифических T-клеток. Пептиды можно получать для использования в способе индукции CD8 T-клеточных ответов de novo ex vivo. Пептиды можно получать для использования в способе индукции CD4 T-клеточных ответов de novo ex vivo. Пептиды можно получать для использования в способе стимуляции ответов CD8 T-клеток памяти ex vivo. Пептиды можно получать для использования в способе стимуляции ответов CD4 T-клеток памяти ex vivo. T-клетки можно получать у субъекта-человека. T-клетки могут быть аллогенными T-клетками. T-клетки могут быть T-клеточными линиями.

[265] Эпитопы могут содержать по меньшей мере 8 смежных аминокислот аминокислотной последовательности, кодируемой геномом раковой клетки. Эпитопы могут состоять из 8-12 смежных аминокислот аминокислотной последовательности, кодируемой геномом раковой клетки. Эпитопы могут состоять из 13-25 смежных аминокислот аминокислотной последовательности, кодируемой геномом раковой клетки. Эпитопы могут состоять из 8-50 смежных аминокислот аминокислотной последовательности, кодируемой геномом раковой клетки. В некоторых вариантах осуществления эпитоп имеет длину от приблизительно 8 до приблизительно 30 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления эпитоп имеет длину от приблизительно 8 до приблизительно 25 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления эпитоп имеет длину от приблизительно 15 до приблизительно 24 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления эпитоп имеет длину от приблизительно 9 до приблизительно 15 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления эпитоп имеет длину 8 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления эпитоп имеет длину 9 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления эпитоп имеет длину 10 аминокислот.

[266] В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину самое большее 500, самое большее 250, самое большее 150, самое большее 125 или самое большее 100 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину по меньшей мере 8, по меньшей мере 50, по меньшей мере 100, по меньшей мере 200 или по меньшей мере 300 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину от приблизительно 8 до приблизительно 500 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину от приблизительно 8 до приблизительно 100 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину от приблизительно 8 до приблизительно 50 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину от приблизительно 15 до приблизительно 35 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину от приблизительно 8 до приблизительно 15 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину от приблизительно 8 до приблизительно 11 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину 9 или 10 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину от приблизительно 8 до приблизительно 30 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину от приблизительно 8 до приблизительно 25 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину от приблизительно 15 до приблизительно 24 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет длину от приблизительно 9 до приблизительно 15 аминокислот.

[267] В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет общую длину по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90, по меньшей мере 100, по меньшей мере 150, по меньшей мере 200, по меньшей мере 250, по меньшей мере 300, по меньшей мере 350, по меньшей мере 400, по меньшей мере 450 или по меньшей мере 500 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, имеет общую длину самое большее 8, самое большее 9, самое большее 10, самое большее 11, самое большее 12, самое большее 13, самое большее 14, самое большее 15, самое большее 16, самое большее 17, самое большее 18, самое большее 19, самое большее 20, самое большее 21, самое большее 22, самое большее 23, самое большее 24, самое большее 25, самое большее 26, самое большее 27, самое большее 28, самое большее 29, самое большее 30, самое большее 40, самое большее 50, самое большее 60, самое большее 70, самое большее 80, самое большее 90, самое большее 100, самое большее 150, самое большее 200, самое большее 250, самое большее 300, самое большее 350, самое большее 400, самое большее 450 или самое большее 500 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий эпитоп, содержит первый неоэпитопный пептид, связанный по меньшей мере со вторым неоэпитопом.

[268] В некоторых вариантах осуществления пептид содержит проверенный эпитоп из одного или нескольких из: ABL1, AC011997, ACVR2A, AFP, AKT1, ALK, ALPPL2, ANAPC1, APC, ARID1A, AR, AR-v7, ASCL2, β2M, BRAF, BTK, C15ORF40, CDH1, CLDN6, CNOT1, CT45A5, CTAG1B, DCT, DKK4, EEF1B2, EEF1DP3, EGFR, EIF2B3, env, EPHB2, ERBB3, ESR1, ESRP1, FAM111B, FGFR3, FRG1B, GAGE1, GAGE10, GATA3, GBP3, HER2, IDH1, JAK1, KIT, KRAS, LMAN1, MABEB16, MAGEA1, MAGEA10, MAGEA4, MAGEA8, MAGEB17, MAGEB4, MAGEC1, MEK, MLANA, MLL2, MMP13, MSH3, MSH6, MYC, NDUFC2, NRAS, PAGE2, PAGE5, PDGFRa, PIK3CA, PMEL, белка pol, POLE, PTEN, RAC1, RBM27, RNF43, RPL22, RUNX1, SEC31A, SEC63, SF3B1, SLC35F5, SLC45A2, SMAP1, SMAP1, SPOP, TFAM, TGFBR2, THAP5, TP53, TTK, TYR, UBR5, VHL, XPOT, полипептида слияния EEF1DP3:FRY, полипептида слияния EGFR:SEPT14, полипептида с делецией EGFRVIII, полипептида слияния EML4:ALK, полипептида слияния NDRG1:ERG, полипептида слияния AC011997.1:LRRC69, полипептида слияния RUNX1(ex5)-RUNX1T1, полипептида слияния TMPRSS2:ERG, полипептида слияния NAB:STAT6, полипептида слияния NDRG1:ERG, полипептида слияния PML:RARA, полипептида слияния PPP1R1B:STARD3, полипептида слияния MAD1L1:MAFK, полипептида слияния FGFR3:TAC, полипептида слияния FGFR3:TACC3, полипептида слияния BCR:ABL, полипептида слияния C11orf95:RELA, полипептида слияния CBFB:MYH11, полипептида слияния CBFB:MYH11, полипептида слияния CD74:ROS1, полипептида слияния CD74:ROS1, ERVE-4: протеазы, ERVE-4: обратной транскриптазы, ERVE-4: обратной транскриптазы, ERVE-4: неизвестно, ERVH-2 матричного белка, ERVH-2: gag, ERVH-2: ретровирусной матрицы, ERVH48-1: белка оболочки, ERVH48-1: синцитина, ERVI-1 белка оболочки, ERVK-5 gag, ERVK-5 env, ERVK-5 pol, EBV A73, EBV BALF3, EBV BALF4, EBV BALF5, EBV BARF0, EBV LF2, EBV RPMS1, HPV-16, HPV-16 E7 и HPV-16 E6. В некоторых вариантах осуществления неоэпитоп содержит мутацию, вызванную событием мутации в β2M, BTK, EGFR, GATA3, KRAS, MLL2, полипептиде слияния TMPRSS2:ERG или TP53, или Myc.

[269] В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает молекулу главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса. В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает молекулу MHC I класса с аффинностью связывания приблизительно 500 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает молекулу MHC I класса с аффинностью связывания приблизительно 250 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает молекулу MHC I класса с аффинностью связывания приблизительно 150 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает молекулу MHC I класса с аффинностью связывания приблизительно 50 нМ или менее.

[270] В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает молекулу MHC I класса, а пептид, содержащий эпитоп I класса, связывается с молекулой MHC II класса.

[271] В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает молекулу MHC II класса. В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывается с антигеном лейкоцита человека (HLA) -A, -B, -C, -DP, -DQ или -DR. В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает молекулу MHC II класса с аффинностью связывания 1000 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает MHC II класса с аффинностью связывания 500 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает молекулу MHC II класса с аффинностью связывания приблизительно 250 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает молекулу MHC II класса с аффинностью связывания приблизительно 150 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления эпитоп связывает молекулу MHC II класса с аффинностью связывания приблизительно 50 нМ или менее.

[272] В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, дополнительно содержит одну или несколько аминокислот, фланкирующих C-конец эпитопа. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, дополнительно содержит одну или несколько аминокислот, фланкирующих N-конец эпитопа. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, дополнительно содержит одну или несколько аминокислот, фланкирующих C-конец эпитопа, и одну или несколько аминокислот, фланкирующих N-конец эпитопа. В некоторых вариантах осуществления фланкирующие аминокислоты являются не нативными фланкирующими аминокислотами. В некоторых вариантах осуществления первый эпитоп использованный в способе, описанном в данном документе, связывает молекулу MHC I класса, а второй эпитоп связывает молекулу MHC II класса. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, дополнительно содержит модификацию, которая увеличивает время полужизни пептида in vivo. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, дополнительно содержит модификацию, которая увеличивает нацеливание пептида на клетку. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, дополнительно содержит модификацию, которая увеличивает клеточное поглощение пептида. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, дополнительно содержит модификацию, которая повышает процессинг пептида. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, дополнительно содержит модификацию, которая повышает аффинность эпитопа MHC. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, дополнительно содержит модификацию, которая повышает стабильность эпитопа MHC. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, дополнительно содержит модификацию, которая повышает презентацию эпитопа молекулой MHC I класса и/или молекулой MHC II класса.

[273] В некоторых вариантах осуществления способы секвенирования используют для идентификации опухолеспецифических мутаций. Можно использовать любой подходящий способ секвенирования согласно изобретению, например, технологии секвенирования следующего поколения (NGS). В будущем методы секвенирования третьего поколения могут заменить технологию NGS, чтобы ускорить этап секвенирования метода. В целях пояснения: термины «Секвенирование следующего поколения» или «NGS» в контексте настоящего изобретения означают все новые технологии высокопроизводительного секвенирования, которые, в отличие от «традиционной» методологии секвенирования, известной как химия Сэнгера, считывают матрицы нуклеиновых кислот случайным образом, параллельно по всему геному, разбивая весь геном на небольшие части. Такие технологии NGS (также известные как технологии массового параллельного секвенирования) способны доставлять информацию о последовательностях нуклеиновых кислот всего генома, экзома, транскриптома (всех транскрибируемых последовательностей генома) или метилома (всех метилированных последовательностей генома) за очень короткое периоды времени, например в течение 1-2 недель, например, в течение 1-7 дней или в течение менее 24 часов, и в принципе допускают подходы к секвенированию отдельных клеток. В контексте изобретения можно использовать несколько платформ NGS, которые коммерчески доступны или упомянуты в литературе, например, те, что подробно описаны в WO 2012/159643.

[274] В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, связан по меньшей мере со вторым пептидом, например, с помощью полиглицинового или полисеринового линкера. В некоторых вариантах осуществления модификация представляет собой конъюгацию с белком-носителем, конъюгацию с лигандом, конъюгацию с антителом, пегилирование, полисиалирование, гесилирование, рекомбинантные миметики ПЭГ, слияние Fc, слияние альбумина, прикрепление наночастиц, инкапсуляцию наночастиц, слияние холестерина, слияние железа, ацилирование, амидирование, гликозилирование, окисление боковой цепи, фосфорилирование, биотинилирование, добавление поверхностно-активного материала, добавление миметиков аминокислот или добавление неприродных аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, дополнительно содержит модификацию, которая увеличивает клеточное нацеливание на конкретные органы, ткани или типы клеток. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий проверенный эпитоп, содержит антигенпрезентирующий фрагмент или маркер, нацеливающий на клетку. В некоторых вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки представляют собой дендритные клетки. В некоторых вариантах осуществления дендритные клетки нацеливают с использованием DEC205, XCR1, CD197, CD80, CD86, CD123, CD209, CD273, CD283, CD289, CD184, CD85h, CD85j, CD85k, CD85d, CD85g, CD85a, CD141, CD11c, CD83, рецептора TSLP, маркера Clec9a или CD1a. В некоторых вариантах осуществления дендритные клетки нацеливают с использованием маркера CD141, DEC205, Clec9a или XCR1. В некоторых вариантах осуществления дендритные клетки являются аутологичными клетками. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько дендритных клеток связаны с Т-клеткой.

[275] В некоторых вариантах осуществления способ, описанный в данном документе, предусматривает крупномасштабное получение и хранение совпадающих с HLA пептидов, соответствующих общим антигенам для лечения рака или опухоли.

[276] В некоторых вариантах осуществления способ, описанный в данном документе, предусматривает способы лечения, включающие введение субъекту с раком антигенспецифических T-клеток, которые являются специфичными к проверенному эпитопу, выбранному из репертуара пептидов, совпадающих с HLA, находящихся в любой из таблиц 1-8 и 11-14. В некоторых вариантах осуществления эпитопспецифические T-клетки вводят пациенту путем инфузии. В некоторых вариантах осуществления T-клетки вводят пациенту путем прямой внутривенной инъекции. В некоторых вариантах осуществления T-клетка является аутологичной T-клеткой. В некоторых вариантах осуществления T-клетка является аллогенной T-клеткой.

[277] Способы согласно раскрытию можно использовать для лечения любого типа рака, известного в данной области. В некоторых вариантах осуществления способ лечения рака включает лечение рака молочной железы, рака предстательной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака кожи, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака почки, рака печени, рака мозга, рака легкого, метастатической меланомы, тимомы, лимфомы, саркомы, мезотелиомы, почечно-клеточной карциномы, рака желудка, рака яичников, NHL, лейкоза, рака матки, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря или рака эндометрия. В некоторых вариантах осуществления рак выбирают из группы, состоящей из карциномы, лимфомы, бластомы, саркомы, лейкоза, плоскоклеточного рака, рака легкого (в том числе мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, аденокарциномы легкого и плоскоклеточного рака легкого), рака брюшины, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка (в том числе рака желудочно-кишечного тракта), рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака печени, рак мочевого пузыря, гепатомы, рака молочной железы, рака толстой кишки, меланомы, рака эндометрия или матки, карциномы слюнной железы, рака почки, рака печени, рака предстательной железы, рака вульвы, рака щитовидной железы, карциномы печени, рака головы и шеи, колоректального рака, рака прямой кишки, саркомы мягких тканей, саркомы Капоши, B-клеточной лимфомы (в том числе фолликулярной неходжкинской лимфомы (NHL) низкой степени, мелкоклеточной лимфоцитарной (SL) NHL, фолликулярной NHL промежуточной степени, диффузной NHL промежуточной степени, иммунобластной NHL высокой степени, лимфобластной NHL высокой степени, мелкоклеточной NHL высокой степени с нерассеченными ядрами, NHL с массивным поражением, мантийноклеточной лимфомы, лимфомы, связанной со СПИДом, и макроглобулинемии Вальденстрема), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), миеломы, волосатоклеточного лейкоза, хронического лейкоза миелобластов и посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства (PTLD), аномальной пролиферации сосудов, связанной с факоматозами, отека, синдрома Мейгса. В неограничивающие примеры видов рака, подлежащего лечению с помощью способов согласно настоящему раскрытию, входит меланома (например, метастатическая злокачественная меланома), рак почки (например, светлоклеточная карцинома), рак предстательной железы (например, гормонорезистентная аденокарцинома предстательной железы), аденокарцинома поджелудочной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого), рак пищевода, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак щитовидной железы, глиобластома, глиома, лейкоз, лимфома и другие злокачественные новообразования. В некоторых вариантах осуществления рак, подлежащий лечению с помощью способов лечения согласно настоящему раскрытию, выбирают из группы, состоящей из карциномы, плоскоклеточного рака, аденокарциномы, саркомы, рака эндометрия, рака молочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака маточной трубы, первичного рака брюшин, рака толстой кишки, колоректального рака, плоскоклеточной карциномы аногенитальной области, меланомы, почечно-клеточной карциномы, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточной карциномы легкого, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака желчного пузыря, рака печени, рака щитовидной железы, рака гортани, рака слюнной железы, рака пищевода, рака головы и шеи, глиобластомы, глиомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, мезотелиомы, саркомы, гематологического рака, лейкоза, лимфомы, невромы и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления рак, подлежащий лечению с помощью способов согласно настоящему раскрытию, включает, например, карциному, плоскоклеточный рак (например, цервикального канала, века, конъюнктивы оболочки, влагалища, легкого, полости рта, кожи, мочевого пузыря, языка, гортани и пищевода) и аденокарциному (например, предстательной железы, тонкого кишечника, эндометрия, цервикального канала, толстого кишечника, легкого, поджелудочной железы, пищевода, прямой кишки, матки, желудка, молочной железы и яичника). В некоторых вариантах осуществления рак, подлежащий лечению с помощью способов согласно настоящему раскрытию, дополнительно включает саркому (например, миогенную саркому), лейкоз, неврому, меланому и лимфому. В некоторых вариантах осуществления рак, подлежащий лечению с помощью способов согласно настоящему раскрытию, представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак, подлежащий лечению с помощью способов лечения согласно настоящему раскрытию, представляет собой тройной негативный рак молочной железы (TNBC). В некоторых вариантах осуществления рак, подлежащий лечению с помощью способов лечения согласно настоящему раскрытию, представляет собой рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления рак, подлежащий лечению с помощью способов лечения согласно настоящему раскрытию, представляет собой колоректальный рак. В некоторых вариантах осуществления пациент или популяция пациентов, подлежащих лечению фармацевтической композицией согласно настоящему раскрытию, имеют солидную опухоль. В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой меланому, почечно-клеточную карциному, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рака шейки матки, рак толстой кишки, рак желчного пузыря, рак гортани, рак печени, рак щитовидной железы, рак желудка, рак слюнной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы или карциному из клеток Меркеля. В некоторых вариантах осуществления пациент или популяция пациентов, подлежащих лечению фармацевтической композицией согласно настоящему раскрытию, имеют гематологический рак. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется гематологический рак, такой как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома («DLBCL»), ходжкинская лимфома («HL»), неходжкинская лимфома («NHL»), фолликулярная лимфома («FL»), острый миелоидный лейкоз («AML») или множественная миелома («MM»). В некоторых вариантах осуществления пациент или популяция пациентов, подлежащих лечению, имеют рак, выбранный из группы, состоящей из рака яичников, рака легкого и меланомы.

[278] Фармацевтические композиции, представленные в данном документе, можно использовать отдельно или в комбинации с обычными схемами лечения, такими как хирургия, облучение, химиотерапия и/или трансплантация костного мозга (аутологичная, сингенная, аллогенная или неродственная). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно или несколько химиотерапевтических средств можно вводить в дополнение к фармацевтической композиции, содержащей иммуногенное терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько химиотерапевтических средств могут принадлежать к разным классам химиотерапевтических средств. При практическом применении или использовании способов лечения, представленных в данном документе, субъекту, имеющему заболевание или состояние, можно вводить терапевтически эффективные количества фармацевтических композиций. терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, эффективности используемых соединений и других факторов.

[279] В некоторых вариантах осуществления способы лечения включают один или несколько циклов лейкафереза перед трансплантацией T-клеток. лейкаферез может включать сбор мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). Лейкаферез может включать мобилизацию PBMC перед сбором. Альтернативно, можно собирать немобилизованные PBMC. за один цикл у субъекта можно собирать большой объем PBMC. Альтернативно, субъект может пройти два или более циклов лейкафереза. объем афереза может зависеть от количества клеток, необходимых для трансплантации. Например, за один цикл у субъекта можно собирать 12-15 литров немобилизованных PBMC. количество PBMC, собираемых у субъекта, может составлять от 1×10⁸ до 5×10¹⁰ клеток. количество PBMC, собираемых у субъекта, может составлять 1×10^8,5×10⁸, 1×10⁹, 5×10⁹,1×10¹⁰ или 5×10¹⁰клеток. Минимальное количество PBMC, собираемых у субъекта, может составлять 1×10⁶/кг веса субъекта. Минимальное количество PBMC, собираемых у субъекта, может составлять 1×10⁶/кг, 5×10⁶/кг, 1×10⁷/кг, 5×10⁷/кг, 1×10⁸/кг, 5×10⁸/кг веса субъекта.

[280] Разовая инфузия может содержать дозу от 1×10⁶клеток на квадратный метр поверхности тела субъекта (клеток/м²) и 5×10⁹ клеток/м². разовая инфузия может содержать от приблизительно 2,5×10⁶ до приблизительно 5×10⁹ клеток/м². разовая инфузия может содержать от по меньшей мере приблизительно 2,5×10⁶ клеток/м². разовая инфузия может содержать самое большее 5×10⁹ клеток/м². разовая инфузия может содержать от 1×10⁶ до 2,5×10⁶, от 1×10⁶ до 5×10⁶, от 1×10⁶ до 7,5×10⁶, от 1×10⁶ до 1×10⁷, от 1×10⁶ до 5×10⁷, от 1×10⁶ до 7,5×10⁷, от 1×10⁶ до 1×10⁸, от 1×10⁶ до 2,5×10⁸, от 1×10⁶ до 5×10⁸, от 1×10⁶ до 1×10⁹, от 1×10⁶ до 5×10⁹, от 2,5×10⁶ до 5×10⁶, от 2,5×10⁶ до 7,5×10⁶, от 2,5×10⁶ до 1×10⁷, от 2,5×10⁶ до 5×10⁷, от 2,5×10⁶ до 7,5×10⁷, от 2,5×10⁶ до 1×10⁸, от 2,5×10⁶ до 2,5×10⁸, от 2,5×10⁶ до 5×10⁸, от 2,5×10⁶ до 1×10⁹, от 2,5×10⁶ до 5×10⁹, от 5×10⁶ до 7,5×10⁶, от 5×10⁶ до 1×10⁷, от 5×10⁶ до 5×10⁷, от 5×10⁶ до 7,5×10⁷, от 5×10⁶ до 1×10⁸, от 5×10⁶ до 2,5×10⁸, от 5×10⁶ до 5×10⁸, от 5×10⁶ до 1×10⁹, от 5×10⁶ до 5×10⁹, от 7,5×10⁶ до 1×10⁷, от 7,5×10⁶ до 5×10⁷, от 7,5×10⁶ до 7,5×10⁷, от 7,5×10⁶ до 1×10⁸, от 7,5×10⁶ до 2,5×10⁸, от 7,5×10⁶ до 5×10⁸, от 7,5×10⁶ до 1×10⁹, от 7,5×10⁶ до 5×10⁹, от 1×10⁷ до 5×10⁷, от 1×10⁷ до 7,5×10⁷, от 1×10⁷ до 1×10⁸, от 1×10⁷ до 2,5×10⁸, от 1×10⁷ до 5×10⁸, от 1×10⁷ до 1×10⁹, от 1×10⁷ до 5×10⁹, от 5×10⁷ до 7,5×10⁷, от 5×10⁷ до 1×10⁸, от 5×10⁷ до 2,5×10⁸, от 5×10⁷ до 5×10⁸, от 5×10⁷ до 1×10⁹, от 5×10⁷ до 5×10⁹, от 7,5×10⁷ до 1×10⁸, от 7,5×10⁷ до 2,5×10⁸, от 7,5×10⁷ до 5×10⁸, от 7,5×10⁷ до 1×10⁹, от 7,5×10⁷ до 5×10⁹, от 1×10⁸ до 2,5×10⁸, от 1×10⁸ до 5×10⁸, от 1×10⁸ до 1×10⁹, от 1×10⁸ до 5×10⁹, от 2,5×10⁸ до 5×10⁸, от 2,5×10⁸ до 1×10⁹, от 2,5×10⁸ до 5×10⁹, от 5×10⁸ до 1×10⁹, от 5×10⁸ до 5×10⁹ или от 1×10⁹ до 5×10⁹ клеток/м². разовая инфузия может содержать 1×10⁶ клеток/м², 2,5×10⁶ клеток/м², 5×10⁶ клеток/м², 7,5×10⁶ клеток/м², 1×10⁷ клеток/м², 5×10⁷ клеток/м², 7,5×10⁷ клеток/м², 1×10⁸ клеток/м², 2,5×10⁸ клеток/м², 5×10⁸ клеток/м², 1×10⁹ клеток/м² или 5×10⁹ клеток/м².

[281] Способы могут включать применение химиотерапии субъекту, в том числе противолимфоцитарной химиотерапии с использованием высоких доз миелоаблативных средств. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение субъекту прекондиционирующего средства, такого как противолимфоцитарное или химиотерапевтическое средство, такое как циклофосфамид, флударабин или их комбинации, перед первой или последующей дозой. Например, субъекту можно вводить прекондиционирующее средство по меньшей мере за 2 дня перед, например, по меньшей мере за 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней перед первой или последующей дозой. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят прекондиционирующее средство не более чем за 10 дней перед, например, не более чем за 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 или за 2 дня перед первой или последующей дозой.

[282] В некоторых вариантах осуществления, где противолимфоцитарное средство содержит циклофосфамид, субъекту вводят циклофосфамид от 0,3 грамм на квадратный метр поверхности тела субъекта (г/м²) до 5 г/м². В некоторых случаях количество циклофосфамида, вводимого субъекту, составляет приблизительно по меньшей мере 0,3 г/м². В некоторых случаях количество циклофосфамида, вводимого субъекту, составляет приблизительно самое большее 5 г/м². В некоторых случаях количество циклофосфамида, вводимого субъекту, составляет приблизительно от 0,3 г/м² до 0,4 г/м², от 0,3 г/м² до 0,5 г/м², от 0,3 г/м² до 0,6 г/м², от 0,3 г/м² до 0,7 г/м², от 0,3 г/м² до 0,8 г/м², от 0,3 г/м² до 0,9 г/м², от 0,3 г/м² до 1 г/м², от 0,3 г/м² до 2 г/м², от 0,3 г/м² до 3 г/м², от 0,3 г/м² до 4 г/м², от 0,3 г/м² до 5 г/м², от 0,4 г/м² до 0,5 г/м², от 0,4 г/м² до 0,6 г/м², от 0,4 г/м² до 0,7 г/м², от 0,4 г/м² до 0,8 г/м², от 0,4 г/м² до 0,9 г/м², от 0,4 г/м² до 1 г/м², от 0,4 г/м² до 2 г/м², от 0,4 г/м² до 3 г/м², от 0,4 г/м² до 4 г/м², от 0,4 г/м² до 5 г/м², от 0,5 г/м² до 0,6 г/м², от 0,5 г/м² до 0,7 г/м², от 0,5 г/м² до 0,8 г/м², от 0,5 г/м² до 0,9 г/м², от 0,5 г/м² до 1 г/м², от 0,5 г/м² до 2 г/м², от 0,5 г/м² до 3 г/м², от 0,5 г/м² до 4 г/м², от 0,5 г/м² до 5 г/м², от 0,6 г/м² до 0,7 г/м², от 0,6 г/м² до 0,8 г/м², от 0,6 г/м² до 0,9 г/м², от 0,6 г/м² до 1 г/м², от 0,6 г/м² до 2 г/м², от 0,6 г/м² до 3 г/м², от 0,6 г/м² до 4 г/м², от 0,6 г/м² до 5 г/м², от 0,7 г/м² до 0,8 г/м², от 0,7 г/м² до 0,9 г/м², от 0,7 г/м² до 1 г/м², от 0,7 г/м² до 2 г/м², от 0,7 г/м² до 3 г/м², от 0,7 г/м² до 4 г/м², от 0,7 г/м² до 5 г/м², от 0,8 г/м² до 0,9 г/м², от 0,8 г/м² до 1 г/м², от 0,8 г/м² до 2 г/м², от 0,8 г/м² до 3 г/м², от 0,8 г/м² до 4 г/м², от 0,8 г/м² до 5 г/м², от 0,9 г/м² до 1 г/м², от 0,9 г/м² до 2 г/м², от 0,9 г/м² до 3 г/м², от 0,9 г/м² до 4 г/м², от 0,9 г/м² до 5 г/м², от 1 г/м² до 2 г/м², от 1 г/м² до 3 г/м², от 1 г/м² до 4 г/м², от 1 г/м² до 5 г/м², от 2 г/м² до 3 г/м², от 2 г/м² до 4 г/м², от 2 г/м² до 5 г/м², от 3 г/м² до 4 г/м², от 3 г/м² до 5 г/м² или от 4 г/м² до 5 г/м². В некоторых случаях количество циклофосфамида, вводимого субъекту, составляет приблизительно 0,3 г/м², 0,4 г/м², 0,5 г/м², 0,6 г/м², 0,7 г/м², 0,8 г/м², 0,9 г/м², 1 г/м², 2 г/м², 3 г/м², 4 г/м² или 5 г/м². В некоторых вариантах осуществления субъекту предварительно вводят циклофосфамид в дозе между или от приблизительно 20 мг/кг до 100 мг/кг, например, между или от приблизительно 40 мг/кг до 80 мг/кг. В некоторых аспектах субъекту предварительно вводят приблизительно 60 мг/кг циклофосфамида.

[283] В некоторых вариантах осуществления, где противолимфоцитарное средство содержит флударабин, субъекту вводят флударабин в дозе между или от приблизительно 1 миллиграмм на квадратный метр поверхности тела субъекта (мг/м²) до 100 мг/м². В некоторых случаях количество флударабина, вводимого субъекту, составляет приблизительно по меньшей мере 1 мг/м². В некоторых случаях количество флударабина, вводимого субъекту, составляет приблизительно самое большее 100 мг/м². В некоторых случаях количество флударабина, вводимого субъекту, составляет приблизительно от 1 мг/м² до 5 мг/м², от 1 мг/м² до 10 мг/м², от 1 мг/м² до 15 мг/м², от 1 мг/м² до 20 мг/м², от 1 мг/м² до 30 мг/м², от 1 мг/м² до 40 мг/м², от 1 мг/м² до 50 мг/м², от 1 мг/м² до 70 мг/м², от 1 мг/м² до 90 мг/м², от 1 мг/м² до 100 мг/м², от 5 мг/м² до 10 мг/м², от 5 мг/м² до 15 мг/м², от 5 мг/м² до 20 мг/м², от 5 мг/м² до 30 мг/м², от 5 мг/м² до 40 мг/м², от 5 мг/м² до 50 мг/м², от 5 мг/м² до 70 мг/м², от 5 мг/м² до 90 мг/м², от 5 мг/м² до 100 мг/м², от 10 мг/м² до 15 мг/м², от 10 мг/м² до 20 мг/м², от 10 мг/м² до 30 мг/м², от 10 мг/м² до 40 мг/м², от 10 мг/м² до 50 мг/м², от 10 мг/м² до 70 мг/м², от 10 мг/м² до 90 мг/м², от 10 мг/м² до 100 мг/м², от 15 мг/м² до 20 мг/м², от 15 мг/м² до 30 мг/м², от 15 мг/м² до 40 мг/м², от 15 мг/м² до 50 мг/м², от 15 мг/м² до 70 мг/м², от 15 мг/м² до 90 мг/м², от 15 мг/м² до 100 мг/м², от 20 мг/м² до 30 мг/м², от 20 мг/м² до 40 мг/м², от 20 мг/м² до 50 мг/м², от 20 мг/м² до 70 мг/м², от 20 мг/м² до 90 мг/м², от 20 мг/м² до 100 мг/м², от 30 мг/м² до 40 мг/м², от 30 мг/м² до 50 мг/м², от 30 мг/м² до 70 мг/м², от 30 мг/м² до 90 мг/м², от 30 мг/м² до 100 мг/м², от 40 мг/м² до 50 мг/м², от 40 мг/м² до 70 мг/м², от 40 мг/м² до 90 мг/м², от 40 мг/м² до 100 мг/м², от 50 мг/м² до 70 мг/м², от 50 мг/м² до 90 мг/м², от 50 мг/м² до 100 мг/м², от 70 мг/м² до 90 мг/м², от 70 мг/м² до 100 мг/м² или от 90 мг/м² до 100 мг/м². В некоторых случаях количество флударабина, вводимого субъекту, составляет приблизительно 1 мг/м², 5 мг/м², 10 мг/м², 15 мг/м², 20 мг/м², 30 мг/м², 40 мг/м², 50 мг/м², 70 мг/м², 90 мг/м² или 100 мг/м². В некоторых вариантах осуществления флударабин можно вводить в виде разовой дозы или можно вводить в виде множества доз, например, ежедневно, через день или каждые три дня. Например, в некоторых случаях, средство, например, флударабин, вводят между или приблизительно от 1 до 5 раз, например, между или приблизительно от 3 до 5 раз. В некоторых вариантах осуществления такое множество доз вводят в один день, например, от 1 до 5 раз или от 3 до 5 раз ежедневно.

[284] В некоторых вариантах осуществления противолимфоцитарное средство содержит комбинацию средств, например, комбинацию циклофосфамида и флударабина. Таким образом, комбинация средств может включать циклофосфамид в любой дозе или схеме введения, например, как описано выше, и флударабин в любой дозе или схеме введения, например, как описано выше. Например, в некоторых аспектах субъекту вводят 400 мг/м² циклофосфамида и одну или несколько доз по 20 мг/м² флударабина перед первой или последующей дозой T-клеток. В некоторых примерах субъекту вводят 500 мг/м² циклофосфамида и одну или несколько доз по 25 мг/м² флударабина перед первой или последующей дозой T-клеток. В некоторых примерах субъекту вводят 600 мг/м² циклофосфамида и одну или несколько доз по 30 мг/м² флударабина перед первой или последующей дозой T-клеток. В некоторых примерах субъекту вводят 700 мг/м² циклофосфамида и одну или несколько доз по 35 мг/м² флударабина перед первой или последующей дозой T-клеток. В некоторых примерах субъекту вводят 700 мг/м² циклофосфамида и одну или несколько доз по 40 мг/м² флударабина перед первой или последующей дозой T-клеток. В некоторых примерах субъекту вводят 800 мг/м² циклофосфамида и одну или несколько доз по 45 мг/м² флударабина перед первой или последующей дозой T-клеток.

[285] Флударабин и циклофосфамид можно вводить поочередно. В некоторых случаях флударабин и циклофосфамид можно вводить одновременно. В некоторых случаях за первоначальной дозой флударабина следует доза циклофосфамида. В некоторых случаях за первоначальной дозой циклофосфамида может следовать первоначальная доза флударабина. В некоторых примерах схема лечения может включать лечение субъекта первоначальной дозой флударабина 10 дней перед трансплантацией с последующим лечением первоначальной дозой циклофосфамида, вводимой 9 дней перед трансплантацией клеток, одновременно со второй дозой флударабина. В некоторых примерах схема лечения может включать лечение субъекта первоначальной дозой флударабина 8 дней перед трансплантацией, с последующим лечением первоначальной дозой циклофосфамида введенный 7 дней перед трансплантацией одновременно со второй дозой флударабина.

[286] В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность согласно любой из таблиц 1-8 и 11-14. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 1. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 2. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 3. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4A. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4B. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4C. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4D. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4E. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4F. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4G. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4H. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4I. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4J. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4K. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4L. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 4M. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 5. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 6. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 7. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 8. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 11. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 12. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 13. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит эпитопную последовательность в соответствии с таблицей 14.

Таблица 1 Ген Изменение аминокислотного состава Контекст Последовательностей с Мутацией Пептиды (пример (примеры) связывания аллеля HLA) Иллюстративные заболевания ТАБЛИЦА 1A ТОЧЕЧНАЯ МУТАЦИЯ KRAS G12C MTEYKLVVVGACGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQE (SEQ ID NO: 8) KLVVVGACGV (SEQ ID NO: 154) (A02.01)
LVVVGACGV (SEQ ID NO: 155) (A02.01)
VVGACGVGK (SEQ ID NO: 156) (A03.01, A11.01)
VVVGACGVGK (SEQ ID NO: 157) (A03.01) BRCA, CESC, CRC, HNSC, LUAD, PAAD, UCEC KRAS G12D MTEYKLVVVGADGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQE (SEQ ID NO: 9) VVGADGVGK (SEQ ID NO: 158) (A11.01)
VVVGADGVGK (SEQ ID NO: 159) (A11.01)
KLVVVGADGV (SEQ ID NO: 160) (A02.01)
LVVVGADGV (SEQ ID NO: 161) (A02.01) BLCA, BRCA, CESC, CRC, GBM, HNSC, KIRP, LIHC, LUAD, PAAD, SKCM, UCEC KRAS G12V MTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQE (SEQ ID NO: 10) KLVVVGAVGV (SEQ ID NO: 162) (A02.01)
LVVVGAVGV (SEQ ID NO: 163) (A02.01)
VVGAVGVGK (SEQ ID NO: 164) (A03.01, A11.01)
VVVGAVGVGK (SEQ ID NO: 5) (A03.01, A11.01) BRCA, CESC, CRC, LUAD, PAAD, THCA, UCEC KRAS Q61H AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGHEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPM (SEQ ID NO: 11) ILDTAGHEEY (SEQ ID NO: 165) (A01.01) CRC, LUSC, PAAD, SKCM, UCEC KRAS Q61L AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGLEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPM (SEQ ID NO: 12) ILDTAGLEEY (SEQ ID NO: 166) (A01.01)
LLDILDTAGL (SEQ ID NO: 167) (A02.01) CRC, GBM, HNSC, LUAD, SKCM, UCEC NRAS Q61K AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGKEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNSKSFADINLYREQIKRVKDSDDVPM (SEQ ID NO: 13) ILDTAGKEEY (SEQ ID NO: 168) (A01.01) BLCA, CRC, LIHC, LUAD, LUSC, SKCM, THCA, UCEC NRAS Q61R AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGREEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNSKSFADINLYREQIKRVKDSDDVPM (SEQ ID NO: 14) ILDTAGREEY (SEQ ID NO: 169) (A01.01) BLCA, CRC, LUSC, PAAD, PRAD, SKCM, THCA, UCEC BTK C481S MIKEGSMSEDEFIEEAKVMMNLSHEKLVQLYGVCTKQRPIFIITEYMANGSLLNYLREMRHRFQTQQLLEMCKDVCEAMEYLESKQFLHRDLAARNCLVND (SEQ ID NO: 15) EYMANGSLL (SEQ ID NO: 170) (A24.02)
MANGSLLNY (SEQ ID NO: 171) (A01.01, A03.01, A11.01)
MANGSLLNYL (SEQ ID NO: 172) (A02.01, B07.02, B08.01)
SLLNYLREM (SEQ ID NO: 173) (A02.01, B07.02, B08.01)
YMANGSLLN (SEQ ID NO: 174) (A02.01)
YMANGSLLNY (SEQ ID NO: 175) (A01.01, A03.01, A11.01) CLL EGFR S492R SLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIIRNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLL (SEQ ID NO: 16) IIRNRGENSCK (SEQ ID NO: 176) (A03.01) CRC EGFR T790M IPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAA (SEQ ID NO: 17) CLTSTVQLIM (SEQ ID NO: 177) (A01.01, A02.01)
IMQLMPFGC (SEQ ID NO: 178) (A02.01)
IMQLMPFGCL (SEQ ID NO: 179) (A02.01, A24.02, B08.01)
LIMQLMPFG (SEQ ID NO: 180) (A02.01)
LIMQLMPFGC (SEQ ID NO: 181) (A02.01)
LTSTVQLIM (SEQ ID NO: 182) (A01.01)
MQLMPFGCL (SEQ ID NO: 183) (A02.01, B07.02, B08.01)
MQLMPFGCLL (SEQ ID NO: 184) (A02.01, A24.02, B08.01)
QLIMQLMPF (SEQ ID NO: 185) (A02.01, A24.02, B08.01)
QLIMQLMPFG (SEQ ID NO: 186) (A02.01)
STVQLIMQL (SEQ ID NO: 187) (A02.01)
VQLIMQLMPF (SEQ ID NO: 188) (A02.01, A24.02, B08.01) NSCLC, PRAD ABL1 E255K VADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGKVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVC (SEQ ID NO: 18) GQYGKVYEG (SEQ ID NO: 189) (A02.01)
GQYGKVYEGV (SEQ ID NO: 190) (A02.01)
KLGGGQYGK (SEQ ID NO: 191) (A03.01)
KLGGGQYGKV (SEQ ID NO: 192) (A02.01)
KVYEGVWKK (SEQ ID NO: 193) (A02.01, A03.01)
KVYEGVWKKY (SEQ ID NO: 194) (A03.01)
QYGKVYEGV (SEQ ID NO: 195) (A24.02)
QYGKVYEGVW (SEQ ID NO: 196) (A24.02) Хронический миелоидный лейкоз (CML), Острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) ABL1 E255V VADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGVVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVC (SEQ ID NO: 19) GQYGVVYEG (SEQ ID NO: 197) (A02.01)
GQYGVVYEGV (SEQ ID NO: 198) (A02.01)
KLGGGQYGV (SEQ ID NO: 199) (A02.01)
KLGGGQYGVV (SEQ ID NO: 200) (A02.01)
QYGVVYEGV (SEQ ID NO: 201) (A24.02)
QYGVVYEGVW (SEQ ID NO: 202) (A24.02)
VVYEGVWKK (SEQ ID NO: 203) (A02.01, A03.01)
VVYEGVWKKY (SEQ ID NO: 204) (A03.01) Хронический миелоидный лейкоз (CML), Острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) ABL1 M351T LLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSATEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKF (SEQ ID NO: 20) ATQISSATEY (SEQ ID NO: 205) (A01.01)
ISSATEYLEK (SEQ ID NO: 206) (A03.01)
SSATEYLEK (SEQ ID NO: 207) (A03.01)
TQISSATEYL (SEQ ID NO: 208) (A02.01)
YMATQISSAT (SEQ ID NO: 209) (A02.01) Хронический миелоидный лейкоз (CML), Острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) ABL1 T315I SLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLA (SEQ ID NO: 21) FYIIIEFMTY (SEQ ID NO: 210) (A24.02)
IIEFMTYGNL (SEQ ID NO: 211) (A02.01)
IIIEFMTYG (SEQ ID NO: 212) (A02.01)
IIIEFMTYGN (SEQ ID NO: 213) (A02.01)
YIIIEFMTYG (SEQ ID NO: 214) (A02.01) Хронический миелоидный лейкоз (CML), Острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) ABL1 Y253H STVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQHGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLG (SEQ ID NO: 22) GQHGEVYEGV (SEQ ID NO: 215) (A02.01)
KLGGGQHGEV (SEQ ID NO: 216) (A02.01) Хронический миелоидный лейкоз (CML), Острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) ALK G1269A SSLAMLDLLHVARDIACGCQYLEENHFIHRDIAARNCLLTCPGPGRVAKIADFGMARDIYRASYYRKGGCAMLPVKWMPPEAFMEGIFTSKTDTWSFGVLL (SEQ ID NO: 23) KIADFGMAR (SEQ ID NO: 217) (A03.01)
RVAKIADFGM (SEQ ID NO: 218) (A02.01, B07.02) NSCLC ALK L1196M QVAVKTLPEVCSEQDELDFLMEALIISKFNHQNIVRCIGVSLQSLPRFILMELMAGGDLKSFLRETRPRPSQPSSLAMLDLLHVARDIACGCQYLEENHFI (SEQ ID NO: 24) FILMELMAGG (SEQ ID NO: 219) (A02.01)
ILMELMAGG (SEQ ID NO: 220) (A02.01)
ILMELMAGGD (SEQ ID NO: 221) (A02.01)
LMELMAGGDL (SEQ ID NO: 222) (A02.01)
LPRFILMEL (SEQ ID NO: 223) (B07.02, B08.01)
LPRFILMELM (SEQ ID NO: 224) (B07.02)
LQSLPRFILM (SEQ ID NO: 225) (A02.01, B08.01)
SLPRFILMEL (SEQ ID NO: 226) (A02.01, A24.02, B07.02, B08.01) NSCLC BRAF V600E MIKLIDIARQTAQGMDYLHAKSIIHRDLKSNNIFLHEDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAPEVIRMQDKNPYSFQSDVYAFGIVLYELM (SEQ ID NO: 25) LATEKSRWS (SEQ ID NO: 227) (A02.01, B08.01)
LATEKSRWSG (SEQ ID NO: 228) (A02.01, B08.01) CRC, GBM, KIRP, LUAD, SKCM, THCA EEF1B2 S43G MGFGDLKSPAGLQVLNDYLADKSYIEGYVPSQADVAVFEAVSGPPPADLCHALRWYNHIKSYEKEKASLPGVKKALGKYGPADVEDTTGSGAT (SEQ ID NO: 26) GPPPADLCHAL (SEQ ID NO: 229) (B07.02) BLCA, KIRP, PRAD, SKCM ERBB3 V104M ERCEVVMGNLEIVLTGHNADLSFLQWIREVTGYVLVAMNEFSTLPLPNLRMVRGTQVYDGKFAIFVMLNYNTNSSHALRQLRLTQLTEILSGGVYIEKNDK (SEQ ID NO: 27) CRC, Рак желудка ESR1 D538G HLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYGLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGEA (SEQ ID NO: 28) GLLLEMLDA (SEQ ID NO: 230) (A02.01)
LYGLLLEML (SEQ ID NO: 231) (A24.02)
NVVPLYGLL (SEQ ID NO: 232) (A02.01)
PLYGLLLEM (SEQ ID NO: 233) (A02.01)
PLYGLLLEML (SEQ ID NO: 234) (A02.01, A24.02)
VPLYGLLLEM (SEQ ID NO: 235) (B07.02)
VVPLYGLLL (SEQ ID NO: 236) (A02.01, A24.02) Рак молочной железы ESR1 S463P NQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLPSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSH (SEQ ID NO: 29) FLPSTLKSL (SEQ ID NO: 237) (A02.01, A24.02, B08.01)
GVYTFLPST (SEQ ID NO: 238) (A02.01)
GVYTFLPSTL (SEQ ID NO: 239) (A02.01, A24.02)
TFLPSTLKSL (SEQ ID NO: 240) (A24.02)
VYTFLPSTL (SEQ ID NO: 241) (A24.02)
YTFLPSTLK (SEQ ID NO: 242) (A03.01) Рак молочной железы ESR1 Y537C IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLCDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE (SEQ ID NO: 30) NVVPLCDLL (SEQ ID NO: 243) (A02.01)
NVVPLCDLLL (SEQ ID NO: 244) (A02.01)
PLCDLLLEM (SEQ ID NO: 245) (A02.01)
PLCDLLLEML (SEQ ID NO: 246) (A02.01)
VPLCDLLLEM (SEQ ID NO: 247) (B07.02)
VVPLCDLLL (SEQ ID NO: 248) (A02.01, A24.02) Рак молочной железы ESR1 Y537N IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLNDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE (SEQ ID NO: 31) NVVPLNDLL (SEQ ID NO: 249) (A02.01)
NVVPLNDLLL (SEQ ID NO: 250) (A02.01)
PLNDLLLEM (SEQ ID NO: 251) (A02.01)
PLNDLLLEML (SEQ ID NO: 252) (A02.01)
VPLNDLLLEM (SEQ ID NO: 253) (B07.02) Рак молочной железы ESR1 Y537S IHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRLHAPTSRGGASVEETDQSHLATAGSTSSHSLQKYYITGE (SEQ ID NO: 32) NVVPLSDLL (SEQ ID NO: 254) (A02.01)
NVVPLSDLLL (SEQ ID NO: 255) (A02.01)
PLSDLLLEM (SEQ ID NO: 256) (A02.01)
PLSDLLLEML (SEQ ID NO: 257) (A02.01)
VPLSDLLLEM (SEQ ID NO: 258) (B07.02)
VVPLSDLLL (SEQ ID NO: 259) (A02.01, A24.02) Рак молочной железы FGFR3 S249C HRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERCPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVG (SEQ ID NO: 33) VLERCPHRPI (SEQ ID NO: 260) (A02.01, B08.01)
YTLDVLERC (SEQ ID NO: 261) (A02.01) BLCA, HNSC, KIRP, LUSC FRG1B L52S AVKLSDSRIALKSGYGKYLGINSDELVGHSDAIGPREQWEPVFQNGKMALSASNSCFIRCNEAGDIEAKSKTAGEEEMIKIRSCAEKETKKKDDIPEEDKG (SEQ ID NO: 34) FQNGKMALS (SEQ ID NO: 262) (A02.01) GBM, KIRP, PRAD, SKCM HER2 V777L
(Устойчивость) GSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGLGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCM (SEQ ID NO: 35) VMAGLGSPYV (SEQ ID NO: 263) (A02.01, A03.01) BRCA IDH1 R132H RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGHHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM (SEQ ID NO: 36) KPIIIGHHA (SEQ ID NO: 264) (B07.02) BLCA, GBM, PRAD IDH1 R132C RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGCHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM (SEQ ID NO: 37) KPIIIGCHA (SEQ ID NO: 265) (B07.02) BLCA, GBM, PRAD IDH1 R132G RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGGHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM (SEQ ID NO: 38) KPIIIGGHA (SEQ ID NO: 266) (B07.02) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUAD, PAAD, PRAD, UCEC IDH1 R132S RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGSHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM (SEQ ID NO: 39) KPIIIGSHA (SEQ ID NO: 267) (B07.02) BLCA, BRCA, GBM, HNSC, LIHC, LUAD, LUSC, PAAD, SKCM, UCEC KIT T670I VAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVIIEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNE (SEQ ID NO: 40) IIEYCCYGDL (SEQ ID NO: 268) (A02.01)
TIGGPTLVII (SEQ ID NO: 269) (A02.01)
VIIEYCCYG (SEQ ID NO: 270) (A02.01) Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) KIT V654A VEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIANLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYK (SEQ ID NO: 41) HMNIANLLGA (SEQ ID NO: 271) (A02.01)
IANLLGACTI (SEQ ID NO: 272) (A02.01)
MNIANLLGA (SEQ ID NO: 273) (A02.01)
YLGNHMNIA (SEQ ID NO: 274) (A02.01, B08.01)
YLGNHMNIAN (SEQ ID NO: 275) (A02.01) Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) MEK C121S ISELGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHESNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSI (SEQ ID NO: 42) VLHESNSPY (SEQ ID NO: 276) (A03.01)
VLHESNSPYI (SEQ ID NO: 277) (A02.01) Меланома MEK P124L LGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHECNSLYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSIAVI (SEQ ID NO: 43) LQVLHECNSL (SEQ ID NO: 278) (A02.01, B08.01)
LYIVGFYGAF (SEQ ID NO: 279) (A24.02)
NSLYIVGFY (SEQ ID NO: 280) (A01.01)
QVLHECNSL (SEQ ID NO: 281) (A02.01, B08.01)
SLYIVGFYG (SEQ ID NO: 282) (A02.01)
SLYIVGFYGA (SEQ ID NO: 283) (A02.01)
VLHECNSLY (SEQ ID NO: 284) (A03.01)
VLHECNSLYI (SEQ ID NO: 285) (A02.01, A03.01) Меланома MYC E39D MPLNVSFTNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSDLQPPAPSEDIWKKFELLPTPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGG (SEQ ID NO: 44) FYQQQQQSDL (SEQ ID NO: 286) (A24.02)
QQQSDLQPPA (SEQ ID NO: 287) (A02.01)
QQSDLQPPA (SEQ ID NO: 288) (A02.01)
YQQQQQSDL (SEQ ID NO: 289) (A02.01, B08.01) Рак лимфатической системы; Лимфома Беркитта MYC P57S FTNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSELQPPAPSEDIWKKFELLSTPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGGGGSFSTADQLEMVTELLG (SEQ ID NO: 45) FELLSTPPL (SEQ ID NO: 290) (A02.01, B08.01)
LLSTPPLSPS (SEQ ID NO: 291) (A02.01) Рак лимфатической системы MYC T58I TNRNYDLDYDSVQPYFYCDEEENFYQQQQQSELQPPAPSEDIWKKFELLPIPPLSPSRRSGLCSPSYVAVTPFSLRGDNDGGGGSFSTADQLEMVTELLGG (SEQ ID NO: 46) FELLPIPPL (SEQ ID NO: 292) (A02.01)
IWKKFELLPI (SEQ ID NO: 293) (A24.02)
LLPIPPLSPS (SEQ ID NO: 294) (A02.01, B07.02)
LPIPPLSPS (SEQ ID NO: 295) (B07.02) Нейробластома PDGFRa T674I VAVKMLKPTARSSEKQALMSELKIMTHLGPHLNIVNLLGACTKSGPIYIIIEYCFYGDLVNYLHKNRDSFLSHHPEKPKKELDIFGLNPADESTRSYVILS (SEQ ID NO: 47) IIEYCFYGDL (SEQ ID NO: 296) (A02.01)
IIIEYCFYG (SEQ ID NO: 297) (A02.01)
IYIIIEYCF (SEQ ID NO: 298) (A24.02)
IYIIIEYCFY (SEQ ID NO: 299) (A24.02)
YIIIEYCFYG (SEQ ID NO: 300) (A02.01) Хронический эозинофильный лейкоз PIK3CA E542K IEEHANWSVSREAGFSYSHAGLSNRLARDNELRENDKEQLKAISTRDPLSKITEQEKDFLWSHRHYCVTIPEILPKLLLSVKWNSRDEVAQMYCLVKDWPP (SEQ ID NO: 48) KITEQEKDFL (SEQ ID NO: 301) (A02.01) BLCA, BRCA, CESC, CRC, GBM, HNSC, KIRC, KIRP, LIHC, LUAD, LUSC, PRAD, UCEC PIK3CA E545K HANWSVSREAGFSYSHAGLSNRLARDNELRENDKEQLKAISTRDPLSEITKQEKDFLWSHRHYCVTIPEILPKLLLSVKWNSRDEVAQMYCLVKDWPPIKP (SEQ ID NO: 49) STRDPLSEITK (SEQ ID NO: 302) (A03.01)
DPLSEITK (SEQ ID NO: 303) (A03.01) BLCA, BRCA, CESC, CRC, GBM, HNSC, KIRC, KIRP, LIHC, LUAD, LUSC, PRAD, SKCM, UCEC PIK3CA H1047R LFINLFSMMLGSGMPELQSFDDIAYIRKTLALDKTEQEALEYFMKQMNDARHGGWTTKMDWIFHTIKQHALN (SEQ ID NO: 50) BRCA, CESC, CRC, GBM, HNSC, LIHC, LUAD, LUSC, PRAD, UCEC POLE P286R QRGGVITDEEETSKKIADQLDNIVDMREYDVPYHIRLSIDIETTKLPLKFRDAETDQIMMISYMIDGQGYLITNREIVSEDIEDFEFTPKPEYEGPFCVFN (SEQ ID NO: 51) LPLKFRDAET (SEQ ID NO: 304) (B07.02) Колоректальная аденокарцинома; Аденокарцинома матки/эндометрия; Колоректальная аденокарцинома, MSI+; Аденокарцинома матки/эндометрия, MSI+; Эндометриоидная карцинома; Серозная Карцинома Эндометрия; Карциносаркома Эндометрия -злокачественная мезодермальная смешанная опухоль; Глиома; Астроцитома; GBM PTEN R130Q KFNCRVAQYPFEDHNPPQLELIKPFCEDLDQWLSEDDNHVAAIHCKAGKGQTGVMICAYLLHRGKFLKAQEALDFYGEVRTRDKKGVTIPSQRRYVYYYSY (SEQ ID NO: 52) QTGVMICAYL (SEQ ID NO: 305) (A02.01) BRCA, CESC, CRC, GBM, KIRC, LUSC, UCEC RAC1 P29S MQAIKCVVVGDGAVGKTCLLISYTTNAFSGEYIPTVFDNYSANVMVDGKPVNLGLWDTAGQEDYDRLRPLSYPQTVGET (SEQ ID NO: 53) AFSGEYIPTV (SEQ ID NO: 306) (A02.01, A24.02) Меланома TP53 G245S IRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGSMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEP (SEQ ID NO: 54) SMNRRPILT (SEQ ID NO: 307) (A02.01, B08.01)
YMCNSSCMGS (SEQ ID NO: 308) (A02.01) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUSC, PAAD, PRAD TP53 R175H TYSPALNKMFCQLAKTCPVQLWVDSTPPPGTRVRAMAIYKQSQHMTEVVRHCPHHERCSDSDGLAPPQHLIRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEV (SEQ ID NO: 55) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUAD, PAAD, PRAD, UCEC TP53 R248Q EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNQRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE (SEQ ID NO: 56) GMNQRPILT (SEQ ID NO: 309) (A02.01) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, KIRC, LIHC, LUSC, PAAD, PRAD, UCEC TP53 R248W EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNWRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE (SEQ ID NO: 57) GMNWRPILT (SEQ ID NO: 310) (A02.01) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LIHC, LUSC, PAAD, SKCM, UCEC TP53 R273C PEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVCVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHELPPGSTKRALPNNTSSSPQPKKKPL (SEQ ID NO: 58) LLGRNSFEVC (SEQ ID NO: 311) (A02.01) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUSC, PAAD, UCEC ТАБЛИЦА 1B СДВИГИ РАМКИ, СВЯЗАННЫЕ С MSI ACVR2A D96fs; +1 GVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKRQP* (SEQ ID NO: 59) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча ACVR2A D96fs; -1 GVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKTALKYIFVAVRAICVMKSFLIFRRWKSHSPLQIQLHLSHPITTSCSIPWCHLC* (SEQ ID NO: 60) ALKYIFVAV (SEQ ID NO: 312) (A02.01, B08.01)
ALKYIFVAVR (SEQ ID NO: 313) (A03.01)
AVRAICVMK (SEQ ID NO: 314) (A03.01)
AVRAICVMKS (SEQ ID NO: 315) (A03.01)
CVEKKTALK (SEQ ID NO: 316) (A03.01)
CVEKKTALKY (SEQ ID NO: 317) (A01.01)
CVMKSFLIF (SEQ ID NO: 318) (A24.02, B08.01)
CVMKSFLIFR (SEQ ID NO: 319) (A03.01)
FLIFRRWKS (SEQ ID NO: 320) (A02.01, B08.01)
FRRWKSHSPL (SEQ ID NO: 321) (B08.01)
FVAVRAICV (SEQ ID NO: 322) (A02.01, B08.01)
FVAVRAICVM (SEQ ID NO: 323) (B08.01)
IQLHLSHPI (SEQ ID NO: 324) (A02.01)
KSFLIFRRWK (SEQ ID NO: 325) (A03.01)
KTALKYIFV (SEQ ID NO: 326) (A02.01)
KYIFVAVRAI (SEQ ID NO: 327) (A24.02)
RWKSHSPLQI (SEQ ID NO: 328) (A24.02)
TALKYIFVAV (SEQ ID NO: 329) (A02.01, B08.01)
VAVRAICVMK (SEQ ID NO: 330) (A03.01)
VMKSFLIFR (SEQ ID NO: 331) (A03.01)
VMKSFLIFRR (SEQ ID NO: 332) (A03.01)
YIFVAVRAI (SEQ ID NO: 333) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча C15ORF40 L132fs; +1 TAEAVNVAIAAPPSEGEANAELCRYLSKVLELRKSDVVLDKVGLALFFFFFETKSCSVAQAGVQWRSLGSLQPPPPGFKLFSCLSFLSSWDYRRMPPCLANFCIFNRDGVSPCWSGWS* (SEQ ID NO: 61) ALFFFFFET (SEQ ID NO: 334) (A02.01)
ALFFFFFETK (SEQ ID NO: 335) (A03.01)
AQAGVQWRSL (SEQ ID NO: 336) (A02.01)
CLANFCIFNR (SEQ ID NO: 337) (A03.01)
CLSFLSSWDY (SEQ ID NO: 338) (A01.01, A03.01)
FFETKSCSV (SEQ ID NO: 339) (B08.01)
FFFETKSCSV (SEQ ID NO: 340) (A02.01)
FKLFSCLSFL (SEQ ID NO: 341) (A02.01)
FLSSWDYRRM (SEQ ID NO: 342) (A02.01)
GFKLFSCLSF (SEQ ID NO: 343) (A24.02)
KLFSCLSFL (SEQ ID NO: 344) (A02.01, A03.01)
KLFSCLSFLS (SEQ ID NO: 345) (A02.01, A03.01)
LALFFFFFET (SEQ ID NO: 346) (A02.01)
LFFFFFETK (SEQ ID NO: 347) (A03.01)
LSFLSSWDY (SEQ ID NO: 348) (A01.01)
LSFLSSWDYR (SEQ ID NO: 349) (A03.01)
RMPPCLANF (SEQ ID NO: 350) (A24.02)
RRMPPCLANF (SEQ ID NO: 351) (A24.02)
SLQPPPPGFK (SEQ ID NO: 352) (A03.01)
VQWRSLGSL (SEQ ID NO: 353) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча CNOT1 L1544fs; +1 LSVIIFFFVYIWHWALPLILNNHHICLMSSIILDCNSVRQSIMSVCFFFFSVIFSTRCLTDSRYPNICWFK* (SEQ ID NO: 62) FFFSVIFST (SEQ ID NO: 354) (A02.01)
MSVCFFFFSV (SEQ ID NO: 355) (A02.01)
SVCFFFFSV (SEQ ID NO: 356) (A02.01, B08.01)
SVCFFFFSVI (SEQ ID NO: 357) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча CNOT1 L1544fs; -1 LSVIIFFFVYIWHWALPLILNNHHICLMSSIILDCNSVRQSIMSVCFFFFCYILNTMFDR* (SEQ ID NO: 63) FFCYILNTMF (SEQ ID NO: 358) (A24.02)
MSVCFFFFCY (SEQ ID NO: 359) (A01.01)
SVCFFFFCYI (SEQ ID NO: 360) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча EIF2B3 A151fs; -1 VLVLSCDLITDVALHEVVDLFRAYDASLAMLMRKGQDSIEPVPGQKGKKKQWSSVTSLEWTAQERGCSSWLMKQTWMKSWSLRDPSYRSILEYVSTRVLWMPTSTV* (SEQ ID NO: 64) KQWSSVTSL (SEQ ID NO: 361) (A02.01)
VLWMPTSTV (SEQ ID NO: 362) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча EPHB2 K1020fs; -1 SIQVMRAQMNQIQSVEGQPLARRPRATGRTKRCQPRDVTKKTCNSNDGKKREWEKRKQILGGGGKYKEYFLKRILIRKAMTVLAGDKKGLGRFMRCVQSETKAVSLQLPLGR* (SEQ ID NO: 65) ILIRKAMTV (SEQ ID NO: 363) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча ESRP1 N512fs; +1 LDFLGEFATDIRTHGVHMVLNHQGRPSGDAFIQMKSADRAFMAAQKCHKKKHEGQIC* (SEQ ID NO: 66) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча ESRP1 N512fs; -1 LDFLGEFATDIRTHGVHMVLNHQGRPSGDAFIQMKSADRAFMAAQKCHKKT* (SEQ ID NO: 67) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча FAM111B A273fs; -1 GALCKDGRFRSDIGEFEWKLKEGHKKIYGKQSMVDEVSGKVLEMDISKKKHYNRKISIKKLNRMKVPLMKLITRV* (SEQ ID NO: 68) RMKVPLMK (SEQ ID NO: 364) (A03.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча GBP3 T585fs; -1 RERAQLLEEQEKTLTSKLQEQARVLKERCQGESTQLQNEIQKLQKTLKKKPRDICRIS* (SEQ ID NO: 69) TLKKKPRDI (SEQ ID NO: 365) (B08.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча JAK1 P861fs; +1 VNTLKEGKRLPCPPNCPDEVYQLMRKCWEFQPSNRTSFQNLIEGFEALLKTSN* (SEQ ID NO: 70) LIEGFEALLK (SEQ ID NO: 366) (A03.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча JAK1 K860fs; -1 CRPVTPSCKELADLMTRCMNYDPNQRPFFRAIMRDINKLEEQNPDIVSEKNQQLKWTPHILKSAS* (SEQ ID NO: 71) QQLKWTPHI (SEQ ID NO: 367) (A02.01)
QLKWTPHILK (SEQ ID NO: 368) (A03.01)
IVSEKNQQLK (SEQ ID NO: 369) (A03.01)
QLKWTPHILK (SEQ ID NO: 368) (A03.01)
QQLKWTPHI (SEQ ID NO: 367) (A24.02)
NQQLKWTPHIL (SEQ ID NO: 370) (B08.01)
NQQLKWTPHI (SEQ ID NO: 371) (B08.01)
QLKWTPHIL (SEQ ID NO: 372) (B08.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча LMAN1 E305fs; +1 DDHDVLSFLTFQLTEPGKEPPTPDKEISEKEKEKYQEEFEHFQQELDKKKRGIPEGPPRPPRAACGGNI* (SEQ ID NO: 72) GPPRPPRAAC (SEQ ID NO: 373) (B07.02)
PPRPPRAAC (SEQ ID NO: 374) (B07.02) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча LMAN1 E305fs; -1 DDHDVLSFLTFQLTEPGKEPPTPDKEISEKEKEKYQEEFEHFQQELDKKKRNSRRATPTSKGSLRRKYLRV* (SEQ ID NO: 73) SLRRKYLRV (SEQ ID NO: 375) (B08.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча MSH3 N385fs; +1 TKSTLIGEDVNPLIKLDDAVNVDEIMTDTSTSYLLCISENKENVRDKKKGQHFYWHCGSAACHRRGCV* (SEQ ID NO: 74) SAACHRRGCV (SEQ ID NO: 376) (B08.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча MSH3 K383fs; -1 LYTKSTLIGEDVNPLIKLDDAVNVDEIMTDTSTSYLLCISENKENVRDKKRATFLLALWECSLPQARLCLIVSRTLLLVQS* (SEQ ID NO: 75) ALWECSLPQA (SEQ ID NO: 377) (A02.01)
CLIVSRTLL (SEQ ID NO: 378) (B08.01)
CLIVSRTLLL (SEQ ID NO: 379) (A02.01, B08.01)
FLLALWECS (SEQ ID NO: 380) (A02.01)
FLLALWECSL (SEQ ID NO: 381) (A02.01, B08.01)
IVSRTLLLV (SEQ ID NO: 382) (A02.01)
LIVSRTLLL (SEQ ID NO: 383) (A02.01, B08.01)
LIVSRTLLLV (SEQ ID NO: 384) (A02.01)
LLALWECSL (SEQ ID NO: 385) (A02.01, B08.01)
LPQARLCLI (SEQ ID NO: 386) (B08.01, B07.02)
LPQARLCLIV (SEQ ID NO: 387) (B08.01)
NVRDKKRATF (SEQ ID NO: 388) (B08.01)
SLPQARLCLI (SEQ ID NO: 389) (A02.01, B08.01) MSI+CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча NDUFC2 A70fs; +1 LPPPKLTDPRLLYIGFLGYCSGLIDNLIRRRPIATAGLHRQLLYITAFFFCWILSCKT* (SEQ ID NO: 76) FFCWILSCK (SEQ ID NO: 390) (A03.01)
FFFCWILSCK (SEQ ID NO: 391) (A03.01)
ITAFFFCWI (SEQ ID NO: 392) (A02.01)
LYITAFFFCW (SEQ ID NO: 393) (A24.02)
YITAFFFCWI (SEQ ID NO: 394) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча NDUFC2 F69fs; -1 SLPPPKLTDPRLLYIGFLGYCSGLIDNLIRRRPIATAGLHRQLLYITAFFLLDIIL* (SEQ ID NO: 77) ITAFFLLDI (SEQ ID NO: 395) (A02.01)
LLYITAFFL (SEQ ID NO: 396) (A02.01, B08.01)
LLYITAFFLL (SEQ ID NO: 397) (A02.01, A24.02)
LYITAFFLL (SEQ ID NO: 398) (A24.02)
LYITAFFLLD (SEQ ID NO: 399) (A24.02)
YITAFFLLDI (SEQ ID NO: 400) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча RBM27 Q817; +1 NQSGGAGEDCQIFSTPGHPKMIYSSSNLKTPSKLCSGSKSHDVQEVLKKKTGSNEVTTRYEEKKTGSVRKANRMPKDVNIQVRKKQKHETRRKSKYNEDFERAWREDLTIKR* (SEQ ID NO: 78) GSNEVTTRY (SEQ ID NO: 401) (A01.01)
MPKDVNIQV (SEQ ID NO: 402) (B07.02)
TGSNEVTTRY (SEQ ID NO: 403) (A01.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча RPL22 K16fs; +1 MAPVKKLVVKGGKKKEASSEVHS* (SEQ ID NO: 79) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча RPL22 K15fs; -1 MAPVKKLVVKGGKKRSKF* (SEQ ID NO: 80) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча SEC31A I462fs; +1 MPSHQGAEQQQQQHHVFISQVVTEKEFLSRSDQLQQAVQSQGFINYCQKKN* (SEQ ID NO: 81) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча SEC31A I462fs; -1 MPSHQGAEQQQQQHHVFISQVVTEKEFLSRSDQLQQAVQSQGFINYCQKKLMLLRLNLRKMCGPF* (SEQ ID NO: 82) KKLMLLRLNL (SEQ ID NO: 404) (A02.01)
KLMLLRLNL (SEQ ID NO: 405) (A02.01, A03.01, B07.02, B08.01)
KLMLLRLNLR (SEQ ID NO: 406) (A03.01)
LLRLNLRKM (SEQ ID NO: 407) (B08.01)
LMLLRLNL (SEQ ID NO: 408) (B08.01)
LMLLRLNLRK (SEQ ID NO: 409) (A03.01)
LNLRKMCGPF (SEQ ID NO: 410) (B08.01)
MLLRLNLRK (SEQ ID NO: 411) (A03.01)
MLLRLNLRKM (SEQ ID NO: 412) (A02.01, A03.01, B08.01)
NLRKMCGPF (SEQ ID NO: 413) (B08.01)
NYCQKKLMLL (SEQ ID NO: 414) (A24.02)
YCQKKLMLL (SEQ ID NO: 415) (B08.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча SEC63 K530fs; +1 AEVFEKEQSICAAEEQPAEDGQGETNKNRTKGGWQQKSKGPKKTAKSKKKETFKKKTYTCAITTVKATETKAGKWSRWE* (SEQ ID NO: 83) FKKKTYTCAI (SEQ ID NO: 416) (B08.01)
ITTVKATETK (SEQ ID NO: 417) (A03.01)
KSKKKETFK (SEQ ID NO: 418) (A03.01)
KSKKKETFKK (SEQ ID NO: 419) (A03.01)
KTYTCAITTV (SEQ ID NO: 420) (A02.01, A24.02)
TFKKKTYTC (SEQ ID NO: 421) (B08.01)
TYTCAITTV (SEQ ID NO: 422) (A24.02)
TYTCAITTVK (SEQ ID NO: 423) (A03.01)
YTCAITTVK (SEQ ID NO: 424) (A03.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча SEC63 K529fs; -1 MAEVFEKEQSICAAEEQPAEDGQGETNKNRTKGGWQQKSKGPKKTAKSKKRNL* (SEQ ID NO: 84) TAKSKKRNL (SEQ ID NO: 425) (B08.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча SLC35F5 C248fs; -1 NIMEIRQLPSSHALEAKLSRMSYPVKEQESILKTVGKLTATQVAKISFFFALCGFWQICHIKKHFQTHKLL* (SEQ ID NO: 85) FALCGFWQI (SEQ ID NO: 426) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча SMAP1 K172fs; +1 YEKKKYYDKNAIAITNISSSDAPLQPLVSSPSLQAAVDKNKLEKEKEKKKGREKERKGARKAGKTTYS* (SEQ ID NO: 86) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча SMAP1 K171fs; -1 KYEKKKYYDKNAIAITNISSSDAPLQPLVSSPSLQAAVDKNKLEKEKEKKRKRKREKRSQKSRQNHLQLKSCRRKISNWSLKKVPALKKLRSPLWIF* (SEQ ID NO: 87) LKKLRSPL (SEQ ID NO: 427) (B08.01)
SLKKVPAL (SEQ ID NO: 428) (B08.01)
RKISNWSLKK (SEQ ID NO: 429) (A03.01)
VPALKKLRSPL (SEQ ID NO: 430) (B07.02) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча TFAM E148fs; +1 IYQDAYRAEWQVYKEEISRFKEQLTPSQIMSLEKEIMDKHLKRKAMTKKKRVNTAWKTKKTSFSL* (SEQ ID NO: 88) KRVNTAWKTK (SEQ ID NO: 431) (A03.01)
MTKKKRVNTA (SEQ ID NO: 432) (B08.01)
RVNTAWKTK (SEQ ID NO: 433) (A03.01)
RVNTAWKTKK (SEQ ID NO: 434) (A03.01)
TKKKRVNTA (SEQ ID NO: 435) (B08.01)
WKTKKTSFSL (SEQ ID NO: 436) (B08.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча TFAM E148fs; -1 IYQDAYRAEWQVYKEEISRFKEQLTPSQIMSLEKEIMDKHLKRKAMTKKKS* (SEQ ID NO: 89) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча TGFBR2 P129fs; +1 KPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKAW* (SEQ ID NO: 90) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча TGFBR2 K128fs: -1 EKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKSLVRLSSCVPVALMSAMTTSSSQKNITPAILTCC* (SEQ ID NO: 91) ALMSAMTTS (SEQ ID NO: 437) (A02.01)
AMTTSSSQK (SEQ ID NO: 438) (A03.01, A11.01)
AMTTSSSQKN (SEQ ID NO: 439) (A03.01)
CIMKEKKSL (SEQ ID NO: 440) (B08.01)
CIMKEKKSLV (SEQ ID NO: 441) (B08.01)
IMKEKKSL (SEQ ID NO: 442) (B08.01)
IMKEKKSLV (SEQ ID NO: 443) (B08.01)
KSLVRLSSCV (SEQ ID NO: 444) (A02.01)
LVRLSSCVPV (SEQ ID NO: 445) (A02.01)
RLSSCVPVA (SEQ ID NO: 446) (A02.01, A03.01)
RLSSCVPVAL (SEQ ID NO: 447) (A02.01)
SAMTTSSSQK (SEQ ID NO: 448) (A03.01, A11.01)
SLVRLSSCV (SEQ ID NO: 449) (A02.01)
VPVALMSAM (SEQ ID NO: 450) (B07.02)
VRLSSCVPVA (SEQ ID NO: 451) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча THAP5 K99fs; -1 VPSKYQFLCSDHFTPDSLDIRWGIRYLKQTAVPTIFSLPEDNQGKDPSKKNPRRKTWKMRKKYAQKPSQKNHLY* (SEQ ID NO: 92) KMRKKYAQK (SEQ ID NO: 452) (A03.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча TTK R854fs; -1 GTTEEMKYVLGQLVGLNSPNSILKAAKTLYEHYSGGESHNSSSSKTFEKKGEKNDLQLFVMSDTTYKIYWTVILLNPCGNLHLKTTSL* (SEQ ID NO: 93) FVMSDTTYK (SEQ ID NO: 453) (A03.01)
FVMSDTTYKI (SEQ ID NO: 454) (A02.01)
KTFEKKGEK (SEQ ID NO: 455) (A03.01)
LFVMSDTTYK (SEQ ID NO: 456) (A03.01)
MSDTTYKIY (SEQ ID NO: 457) (A01.01)
VMSDTTYKI (SEQ ID NO: 458) (A02.01)
VMSDTTYKIY (SEQ ID NO: 459) (A01.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча XPOT F126fs; -1 QQLIRETLISWLQAQMLNPQPEKTFIRNKAAQVFALLFVTEYLTKWPKFFLTFSQ* (SEQ ID NO: 94) YLTKWPKFFL (SEQ ID NO: 460) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча ТАБЛИЦА 1C СДВИГ РАМКИ APC V1352fs
F1354fs
Q1378fs
S1398fs AKFQQCHSTLEPNPADCRVLVYLQNQPGTKLLNFLQERNLPPKVVLRHPKVHLNTMFRRPHSCLADVLLSVHLIVLRVVRLPAPFRVNHAVEW* (SEQ ID NO: 95) FLQERNLPP (SEQ ID NO: 461) (A02.01)
FRRPHSCLA (SEQ ID NO: 462) (B08.01)
LIVLRVVRL (SEQ ID NO: 463) (B08.01)
LLSVHLIVL (SEQ ID NO: 464) (A02.01, B08.01) CRC, LUAD, UCEC, STAD APC S1421fs
R1435fs
T1438fs
P1442fs
P1443fs
V1452fs
P1453fs
K1462fs
E1464fs APVIFQIALDKPCHQAEVKHLHHLLKQLKPSEKYLKIKHLLLKRERVDLSKLQ* (SEQ ID NO: 96) EVKHLHHLL (SEQ ID NO: 465) (B08.01)
HLHHLLKQLK (SEQ ID NO: 466) (A03.01)
HLLLKRERV (SEQ ID NO: 467) (B08.01)
KIKHLLLKR (SEQ ID NO: 468) (A03.01)
KPSEKYLKI (SEQ ID NO: 469) (B07.02)
KYLKIKHLL (SEQ ID NO: 470) (A24.02)
KYLKIKHLLL (SEQ ID NO: 471) (A24.02)
LLKQLKPSEK (SEQ ID NO: 472) (A03.01)
LLKRERVDL (SEQ ID NO: 473) (B08.01)
LLLKRERVDL (SEQ ID NO: 474) (B08.01)
QLKPSEKYLK (SEQ ID NO: 475) (A03.01)
YLKIKHLLL (SEQ ID NO: 476) (A02.01, B08.01)
YLKIKHLLLK (SEQ ID NO: 477) (A03.01) CRC, LUAD, UCEC, STAD APC T1487fs
H1490fs
L1488fs MLQFRGSRFFQMLILYYILPRKVLQMDFLVHPA* (SEQ ID NO: 97) ILPRKVLQM (SEQ ID NO: 478) (B08.01)
KVLQMDFLV (SEQ ID NO: 479) (A02.01, A24.02)
LPRKVLQMDF (SEQ ID NO: 480) (B07.02, B08.01)
LQMDFLVHPA (SEQ ID NO: 481) (A02.01)
QMDFLVHPA (SEQ ID NO: 482) (A02.01)
YILPRKVLQM (SEQ ID NO: 483) (A02.01, B08.01) CRC, LUAD, UCEC, STAD ARID1A Q1306fs
S1316fs
Y1324fs
T1348fs
G1351fs
G1378fs
P1467fs ALGPHSRISCLPTQTRGCILLAATPRSSSSSSSNDMIPMAISSPPKAPLLAAPSPASRLQCINSNSRITSGQWMAHMALLPSGTKGRCTACHTALGRGSLSSSSCPQPSPSLPASNKLPSLPLSKMYTTSMAMPILPLPQLLLSADQQAAPRTNFHSSLAETVSLHPLAPMPSKTCHHK* (SEQ ID NO: 98) APSPASRLQC (SEQ ID NO: 484) (B07.02)
HPLAPMPSKT (SEQ ID NO: 485) (B07.02)
ILPLPQLLL (SEQ ID NO: 486) (A02.01)
LPTQTRGCIL (SEQ ID NO: 487) (B07.02)
RISCLPTQTR (SEQ ID NO: 488) (A03.01)
SLAETVSLH (SEQ ID NO: 489) (A03.01)
TPRSSSSSS (SEQ ID NO: 490) (B07.02)
TPRSSSSSSS (SEQ ID NO: 491) (B07.02) STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS ARID1A S674fs
P725fs
R727fs
I736fs AHQGFPAAKESRVIQLSLLSLLIPPLTCLASEALPRPLLALPPVLLSLAQDHSRLLQCQATRCHLGHPVASRTASCILP* (SEQ ID NO: 99) ALPPVLLSL (SEQ ID NO: 492) (A02.01)
ALPPVLLSLA (SEQ ID NO: 493) (A02.01)
ALPRPLLAL (SEQ ID NO: 494) (A02.01)
ASRTASCIL (SEQ ID NO: 495) (B07.02)
EALPRPLLAL (SEQ ID NO: 496) (B08.01)
HLGHPVASR (SEQ ID NO: 497) (A03.01)
HPVASRTAS (SEQ ID NO: 498) (B07.02)
HPVASRTASC (SEQ ID NO: 499) (B07.02)
IIQLSLLSLL (SEQ ID NO: 500) (A02.01)
IQLSLLSLL (SEQ ID NO: 501) (A02.01)
IQLSLLSLLI (SEQ ID NO: 502) (A02.01, A24.02)
LLALPPVLL (SEQ ID NO: 503) (A02.01)
LLIPPLTCL (SEQ ID NO: 504) (A02.01)
LLIPPLTCLA (SEQ ID NO: 505) (A02.01)
LLSLLIPPL (SEQ ID NO: 506) (A02.01)
LLSLLIPPLT (SEQ ID NO: 507) (A02.01)
LPRPLLALPP (SEQ ID NO: 508) (B07.02)
QLSLLSLLI (SEQ ID NO: 509) (A02.01)
RLLQCQATR (SEQ ID NO: 510) (A03.01)
RPLLALPPV (SEQ ID NO: 511) (B07.02)
RPLLALPPVL (SEQ ID NO: 512) (B07.02)
SLAQDHSRL (SEQ ID NO: 513) (A02.01)
SLAQDHSRLL (SEQ ID NO: 514) (A02.01)
SLLIPPLTCL (SEQ ID NO: 515) (A02.01)
SLLSLLIPP (SEQ ID NO: 516) (A02.01)
SLLSLLIPPL (SEQ ID NO: 517) (A02.01, B08.01) STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS ARID1A G414fs
Q473fs
H477fs
S499fs
P504fs
Q548fs
P549fs PILAATGTSVRTAARTWVPRAAIRVPDPAAVPDDHAGPGAECHGRPLLYTADSSLWTTRPQRVWSTGPDSILQPAKSSPSAAAATLLPATTVPDPSCPTFVSAAATVSTTTAPVLSASILPAAIPASTSAVPGSIPLPAVDDTAAPPEPAPLLTATGSVSLPAAATSAASTLDALPAGCVSSAPVSAVPANCLFPAALPSTAGAISRFIWVSGILSPLNDLQ* (SEQ ID NO: 100) AAATSAASTL (SEQ ID NO: 518) (B07.02)
AAIPASTSAV (SEQ ID NO: 519) (B07.02)
AIPASTSAV (SEQ ID NO: 520) (A02.01)
ALPAGCVSSA (SEQ ID NO: 521) (A02.01)
APLLTATGSV (SEQ ID NO: 522) (B07.02)
APVLSASIL (SEQ ID NO: 523) (B07.02)
ATLLPATTV (SEQ ID NO: 524) (A02.01)
ATVSTTTAPV (SEQ ID NO: 525) (A02.01)
AVPANCLFPA (SEQ ID NO: 526) (A02.01)
CLFPAALPST (SEQ ID NO: 527) (A02.01)
CPTFVSAAA (SEQ ID NO: 528) (B07.02)
FPAALPSTA (SEQ ID NO: 529) (B07.02)
FPAALPSTAG (SEQ ID NO: 530) (B07.02)
GAECHGRPL (SEQ ID NO: 531) (B07.02)
GAISRFIWV (SEQ ID NO: 532) (A02.01)
ILPAAIPAST (SEQ ID NO: 533) (A02.01)
IWVSGILSPL (SEQ ID NO: 534) (A24.02)
LLTATGSVSL (SEQ ID NO: 535) (A02.01)
LLYTADSSL (SEQ ID NO: 536) (A02.01)
LPAAATSAA (SEQ ID NO: 537) (B07.02)
LPAAATSAAS (SEQ ID NO: 538) (B07.02)
LPAAIPAST (SEQ ID NO: 539) (B07.02)
LPAGCVSSA (SEQ ID NO: 540) (B07.02)
LPAGCVSSAP (SEQ ID NO: 541) (B07.02)
LYTADSSLW (SEQ ID NO: 542) (A24.02)
QPAKSSPSA (SEQ ID NO: 543) (B07.02)
QPAKSSPSAA (SEQ ID NO: 544) (B07.02)
RFIWVSGIL (SEQ ID NO: 545) (A24.02)
RPQRVWSTG (SEQ ID NO: 546) (B07.02)
RVWSTGPDSI (SEQ ID NO: 547) (A02.01)
SAVPGSIPL (SEQ ID NO: 548) (B07.02)
SILPAAIPA (SEQ ID NO: 549) (A02.01)
SLPAAATSA (SEQ ID NO: 550) (A02.01)
SLPAAATSAA (SEQ ID NO: 551) (A02.01)
SLWTTRPQR (SEQ ID NO: 552) (A03.01)
SLWTTRPQRV (SEQ ID NO: 553) (A02.01)
SPSAAAATL (SEQ ID NO: 554) (B07.02)
SPSAAAATLL (SEQ ID NO: 555) (B07.02)
TLDALPAGCV (SEQ ID NO: 556) (A02.01)
TVSTTTAPV (SEQ ID NO: 557) (A02.01)
VLSASILPA (SEQ ID NO: 558) (A02.01)
VLSASILPAA (SEQ ID NO: 559) (A02.01)
VPANCLFPA (SEQ ID NO: 560) (B07.02)
VPANCLFPAA (SEQ ID NO: 561) (B07.02)
VPDPSCPTF (SEQ ID NO: 562) (B07.02)
VPGSIPLPA (SEQ ID NO: 563) (B07.02)
VPGSIPLPAV (SEQ ID NO: 564) (B07.02)
WVSGILSPL (SEQ ID NO: 565) (A02.01)
YTADSSLWTT (SEQ ID NO: 566) (A02.01) STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS ARID1A T433fs
A441fs
Y447fs
P483fs
P484fs
P504fs
S519fs
H544fs
P549fs
P554fs
Q563fs PCRAGRRVPWAASLIHSRFLLMDNKAPAGMVNRARLHITTSKVLTLSSSSHPTPSNHRPRPLMPNLRISSSHSLNHHSSSPLSLHTPSSHPSLHISSPRLHTPPSSRRHSSTPRASPPTHSHRLSLLTSSSNLSSQHPRRSPSRLRILSPSLSSPSKLPIPSSASLHRRSYLKIHLGLRHPQPPQ* (SEQ ID NO: 101) APAGMVNRA (SEQ ID NO: 567) (B07.02)
ASLHRRSYL (SEQ ID NO: 568) (B08.01)
ASLHRRSYLK (SEQ ID NO: 569) (A03.01)
FLLMDNKAPA (SEQ ID NO: 570) (A02.01)
HPRRSPSRL (SEQ ID NO: 571) (B07.02, B08.01)
HPSLHISSP (SEQ ID NO: 572) (B07.02)
HRRSYLKIHL (SEQ ID NO: 573) (B08.01)
HSRFLLMDNK (SEQ ID NO: 574) (A03.01)
KLPIPSSASL (SEQ ID NO: 575) (A02.01)
KVLTLSSSSH (SEQ ID NO: 576) (A03.01)
LIHSRFLLM (SEQ ID NO: 577) (B08.01)
LLMDNKAPA (SEQ ID NO: 578) (A02.01)
LMDNKAPAGM (SEQ ID NO: 579) (A02.01)
LPIPSSASL (SEQ ID NO: 580) (B07.02)
MPNLRISSS (SEQ ID NO: 581) (B07.02, B08.01)
MPNLRISSSH (SEQ ID NO: 582) (B07.02)
NLRISSSHSL (SEQ ID NO: 583) (B07.02, B08.01)
PPTHSHRLSL (SEQ ID NO: 584) (B07.02)
RAGRRVPWAA (SEQ ID NO: 585) (B08.01)
RARLHITTSK (SEQ ID NO: 586) (A03.01)
RISSSHSLNH (SEQ ID NO: 587) (A03.01)
RLHTPPSSR (SEQ ID NO: 588) (A03.01)
RLHTPPSSRR (SEQ ID NO: 589) (A03.01)
RLRILSPSL (SEQ ID NO: 590) (A02.01, B07.02, B08.01)
RPLMPNLRI (SEQ ID NO: 591) (B07.02)
RPRPLMPNL (SEQ ID NO: 592) (B07.02)
SASLHRRSYL (SEQ ID NO: 593) (B07.02, B08.01)
SLHISSPRL (SEQ ID NO: 594) (A02.01)
SLHRRSYLK (SEQ ID NO: 595) (A03.01)
SLHRRSYLKI (SEQ ID NO: 596) (B08.01)
SLIHSRFLL (SEQ ID NO: 597) (A02.01)
SLIHSRFLLM (SEQ ID NO: 598) (A02.01, B08.01)
SLLTSSSNL (SEQ ID NO: 599) (A02.01)
SLNHHSSSPL (SEQ ID NO: 600) (A02.01, B07.02, B08.01)
SLSSPSKLPI (SEQ ID NO: 601) (A02.01)
SPLSLHTPS (SEQ ID NO: 602) (B07.02)
SPLSLHTPSS (SEQ ID NO: 603) (B07.02)
SPPTHSHRL (SEQ ID NO: 604) (B07.02)
SPRLHTPPS (SEQ ID NO: 605) (B07.02)
SPRLHTPPSS (SEQ ID NO: 606) (B07.02)
SPSLSSPSKL (SEQ ID NO: 607) (B07.02)
SYLKIHLGL (SEQ ID NO: 608) (A24.02)
TPSNHRPRPL (SEQ ID NO: 609) (B07.02, B08.01)
TPSSHPSLHI (SEQ ID NO: 610) (B07.02) STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS ARID1A A2137fs
P2139fs
L1970fs
V1994fs RTNPTVRMRPHCVPFWTGRILLPSAASVCPIPFEACHLCQAMTLRCPNTQGCCSSWAS* (SEQ ID NO: 102) CVPFWTGRIL (SEQ ID NO: 611) (B07.02)
HCVPFWTGRIL (SEQ ID NO: 612) (B07.02)
ILLPSAASV (SEQ ID NO: 613) (A02.01)
ILLPSAASVC (SEQ ID NO: 614) (A02.01)
LLPSAASVCPI (SEQ ID NO: 615) (A02.01)
LPSAASVCPI (SEQ ID NO: 616) (B07.02)
MRPHCVPF (SEQ ID NO: 617) (B08.01)
RILLPSAASV (SEQ ID NO: 618) (A02.01)
RMRPHCVPF (SEQ ID NO: 619) (A24.02, B07.02, B08.01)
RMRPHCVPFW (SEQ ID NO: 620) (A24.02)
RTNPTVRMR (SEQ ID NO: 621) (A03.01)
SVCPIPFEA (SEQ ID NO: 622) (A02.01)
TVRMRPHCV (SEQ ID NO: 623) (B08.01)
TVRMRPHCVPF (SEQ ID NO: 624) (B08.01)
VPFWTGRIL (SEQ ID NO: 625) (B07.02)
VPFWTGRILL (SEQ ID NO: 626) (B07.02)
VRMRPHCVPF (SEQ ID NO: 627) (B08.01) STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS ARID1A N756fs
S764fs
T783fs
Q799fs
A817fs TNQALPKIEVICRGTPRCPSTVPPSPAQPYLRVSLPEDRYTQAWAPTSRTPWGAMVPRGVSMAHKVATPGSQTIMPCPMPTTPVQAWLEA* (SEQ ID NO: 103) AMVPRGVSM (SEQ ID NO: 628) (B07.02, B08.01)
AMVPRGVSMA (SEQ ID NO: 629) (A02.01)
AWAPTSRTPW (SEQ ID NO: 630) (A24.02)
CPMPTTPVQA (SEQ ID NO: 631) (B07.02)
CPSTVPPSPA (SEQ ID NO: 632) (B07.02)
GAMVPRGVSM (SEQ ID NO: 633) (B07.02, B08.01)
MPCPMPTTPV (SEQ ID NO: 634) (B07.02)
MPTTPVQAW (SEQ ID NO: 635) (B07.02)
MPTTPVQAWL (SEQ ID NO: 636) (B07.02)
SLPEDRYTQA (SEQ ID NO: 637) (A02.01)
SPAQPYLRV (SEQ ID NO: 638) (B07.02)
SPAQPYLRVS (SEQ ID NO: 639) (B07.02)
TIMPCPMPT (SEQ ID NO: 640) (A02.01)
TPVQAWLEA (SEQ ID NO: 641) (B07.02)
TSRTPWGAM (SEQ ID NO: 642) (B07.02)
VPPSPAQPYL (SEQ ID NO: 643) (B07.02)
VPRGVSMAH (SEQ ID NO: 644) (B07.02) STAD, UCEC, BLCA, BRCA, LUSC, CESC, KIRC, UCS β2M N62fs
E67fs
L74fs
F82fs
T91fs
E94fs RMERELKKWSIQTCLSARTGLSISCTTLNSPPLKKMSMPAV* (SEQ ID NO: 104) CLSARTGLSI (SEQ ID NO: 645) (B08.01)
CTTLNSPPLK (SEQ ID NO: 646) (A03.01)
GLSISCTTL (SEQ ID NO: 647) (A02.01)
SPPLKKMSM (SEQ ID NO: 648) (B07.02, B08.01)
TLNSPPLKK (SEQ ID NO: 649) (A03.01)
TTLNSPPLK (SEQ ID NO: 650) (A03.01)
TTLNSPPLKK (SEQ ID NO: 651) (A03.01) CRC, STAD, SKCM, HNSC β2M L13fs
S14fs LCSRYSLFLAWRLSSVLQRFRFTHVIQQRMESQIS* (SEQ ID NO: 105) LQRFRFTHV (SEQ ID NO: 652) (B08.01)
LQRFRFTHVI (SEQ ID NO: 653) (B08.01)
RLSSVLQRF (SEQ ID NO: 654) (A24.02)
RLSSVLQRFR (SEQ ID NO: 655) (A03.01)
VLQRFRFTHV (SEQ ID NO: 656) (A02.01, B08.01) CRC, STAD, SKCM, HNSC CDH1 A691fs
P708fs
L711fs RSACVTVKGPLASVGRHSLSKQDCKFLPFWGFLEEFLLC* (SEQ ID NO: 106) ASVGRHSLSK (SEQ ID NO: 657) (A03.01)
KFLPFWGFL (SEQ ID NO: 658) (A24.02)
LASVGRHSL (SEQ ID NO: 659) (B07.02)
LPFWGFLEEF (SEQ ID NO: 660) (B07.02)
PFWGFLEEF (SEQ ID NO: 661) (A24.02)
SVGRHSLSK (SEQ ID NO: 662) (A03.01) ILC LumA Рак молочной железы CDH1 H121fs
P126fs
H128fs
N144fs
V157fs
P159fs
N166fs
N181fs
F189fs
P201fs
F205fs IQWGTTTAPRPIRPPFLESKQNCSHFPTPLLASEDRRETGLFLPSAAQKMKKAHFLKTWFRSNPTKTKKARFSTASLAKELTHPLLVSLLLKEKQDG* (SEQ ID NO: 107) APRPIRPPF (SEQ ID NO: 663) (B07.02)
APRPIRPPFL (SEQ ID NO: 664) (B07.02)
AQKMKKAHFL (SEQ ID NO: 665) (B08.01)
FLPSAAQKM (SEQ ID NO: 666) (A02.01)
GLFLPSAAQK (SEQ ID NO: 667) (A03.01)
HPLLVSLLL (SEQ ID NO: 668) (B07.02)
KAHFLKTWFR (SEQ ID NO: 669) (A03.01)
KARFSTASL (SEQ ID NO: 670) (B07.02)
KMKKAHFLK (SEQ ID NO: 671) (A03.01)
KTWFRSNPTK (SEQ ID NO: 672) (A03.01)
LAKELTHPL (SEQ ID NO: 673) (B07.02, B08.01)
LAKELTHPLL (SEQ ID NO: 674) (B08.01)
NPTKTKKARF (SEQ ID NO: 675) (B07.02)
QKMKKAHFL (SEQ ID NO: 676) (B08.01)
RFSTASLAK (SEQ ID NO: 677) (A03.01)
RPIRPPFLES (SEQ ID NO: 678) (B07.02)
RSNPTKTKK (SEQ ID NO: 679) (A03.01)
SLAKELTHPL (SEQ ID NO: 680) (A02.01, B08.01)
TKKARFSTA (SEQ ID NO: 681) (B08.01) ILC LumA Рак молочной железы CDH1 V114fs
P127fs
V132fs
P160fs PTDPFLGLRLGLHLQKVFHQSHAEYSGAPPPPPAPSGLRFWNPSRIAHISQLLSWPQKTEERLGYSSHQLPRK* (SEQ ID NO: 108) GLRFWNPSR (SEQ ID NO: 682) (A03.01)
ISQLLSWPQK (SEQ ID NO: 683) (A03.01)
RIAHISQLL (SEQ ID NO: 684) (A02.01)
RLGYSSHQL (SEQ ID NO: 685) (A02.01)
SQLLSWPQK (SEQ ID NO: 686) (A03.01)
SRIAHISQL (SEQ ID NO: 687) (B08.01)
WPQKTEERL (SEQ ID NO: 688) (B07.02)
YSSHQLPRK (SEQ ID NO: 689) (A03.01) ILC LumA Рак молочной железы CDH1 L731fs
R749fs
E757fs
G759fs FCCSCCFFGGERWSKSPYCPQRMTPGTTFITMMKKEAEKRTRTLT* (SEQ ID NO: 109) CPQRMTPGTT (SEQ ID NO: 690) (B07.02)
EAEKRTRTL (SEQ ID NO: 691) (B08.01)
GTTFITMMK (SEQ ID NO: 692) (A03.01)
GTTFITMMKK (SEQ ID NO: 693) (A03.01)
ITMMKKEAEK (SEQ ID NO: 694) (A03.01)
RMTPGTTFI (SEQ ID NO: 695) (A02.01)
SPYCPQRMT (SEQ ID NO: 696) (B07.02)
TMMKKEAEK (SEQ ID NO: 697) (A03.01)
TPGTTFITM (SEQ ID NO: 698) (B07.02)
TPGTTFITMM (SEQ ID NO: 699) (B07.02)
TTFITMMKK (SEQ ID NO: 700) (A03.01) ILC LumA Рак молочной железы CDH1 S19fs
E24fs
S36fs WRRNCKAPVSLRKSVQTPARSSPARPDRTRRLPSLGVPGQPWALGAAASRRCCCCCRSPLGSARSRSPATLALTPRATRSRCPGATWREAASWAE* (SEQ ID NO: 110) CPGATWREA (SEQ ID NO: 701) (B07.02)
CPGATWREAA (SEQ ID NO: 702) (B07.02)
RSRCPGATWR (SEQ ID NO: 703) (A03.01)
TPRATRSRC (SEQ ID NO: 704) (B07.02) ILC LumA Рак молочной железы GATA3 P394fs
P387fs
S398fs
H400fs
M401fs
S408fs
P409fs
S408fs
P409fs
T419fs
H424fs
P425fs
S427fs
F431fs
S430fs
H434fs
H435fs
S438fs
M443fs
G444fs
*445fs PGRPLQTHVLPEPHLALQPLQPHADHAHADAPAIQPVLWTTPPLQHGHRHGLEPCSMLTGPPARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAESKIMFATLQRSSLWCLCSNH* (SEQ ID NO: 111) HVLPEPHLAL (SEQ ID NO: 705) (B07.02)
RPLQTHVLPE (SEQ ID NO: 706) (B07.02)
VLWTTPPLQH (SEQ ID NO: 707) (A03.01) Рак молочной железы GATA3 P426fs
H434fs
P433fs
T441fs PRPRRCTRHPACPLDHTTPPAWSPPWVRALLDAHRAPSESPCSPFRLAFLQEQYHEA* (SEQ ID NO: 112) APSESPCSPF (SEQ ID NO: 708) (B07.02)
CPLDHTTPPA (SEQ ID NO: 709) (B07.02)
FLQEQYHEA (SEQ ID NO: 710) (A02.01, B08.01)
RLAFLQEQYH (SEQ ID NO: 711) (A03.01)
SPCSPFRLAF (SEQ ID NO: 712) (B07.02)
SPPWVRALL (SEQ ID NO: 713) (B07.02)
YPACPLDHTT (SEQ ID NO: 714) (B07.02) Рак молочной железы MLL2 P519fs
E524fs
P647fs
S654fs
L656fs
R755fs
L761fs
Q773fs TRRCHCCPHLRSHPCPHHLRNHPRPHHLRHHACHHHLRNCPHPHFLRHCTCPGRWRNRPSLRRLRSLLCLPHLNHHLFLHWRSRPCLHRKSHPHLLHLRRLYPHHLKHRPCPHHLKNLLCPRHLRNCPLPRHLKHLACLHHLRSHPCPLHLKSHPCLHHRRHLVCSHHLKSLLCPLHLRSLPFPHHLRHHACPHHLRTRLCPHHLKNHLCPPHLRYRAYPPCLWCHACLHRLRNLPCPHRLRSLPRPLHLRLHASPHHLRTPPHPHHLRTHLLPHHRRTRSCPCRWRSHPCCHYLRSRNSAPGPRGRTCHPGLRSRTCPPGLRSHTYLRRLRSHTCPPSLRSHAYALCLRSHTCPPRLRDHICPLSLRNCTCPPRLRSRTCLLCLRSHACPPNLRNHTCPPSLRSHACPPGLRNRICPLSLRSHPCPLGLKSPLRSQANALHLRSCPCSLPLGNHPYLPCLESQPCLSLGNHLCPLCPRSCRCPHLGSHPCRLS* (SEQ ID NO: 113) ALHLRSCPC (SEQ ID NO: 715) (B08.01)
CLHHRRHLV (SEQ ID NO: 716) (B08.01)
CLHHRRHLVC (SEQ ID NO: 717) (B08.01)
CLHRKSHPHL (SEQ ID NO: 718) (B08.01)
CLRSHACPP (SEQ ID NO: 719) (B08.01)
CLRSHTCPP (SEQ ID NO: 720) (B08.01)
CLWCHACLH (SEQ ID NO: 721) (A03.01)
CPHHLKNHL (SEQ ID NO: 722) (B07.02)
CPHHLKNLL (SEQ ID NO: 723) (B07.02)
CPHHLRTRL (SEQ ID NO: 724) (B07.02, B08.01)
CPLHLRSLPF (SEQ ID NO: 725) (B07.02, B08.01)
CPLPRHLKHL (SEQ ID NO: 726) (B07.02, B08.01)
CPLSLRSHPC (SEQ ID NO: 727) (B07.02)
CPRHLRNCPL (SEQ ID NO: 728) (B07.02, B08.01)
FPHHLRHHA (SEQ ID NO: 729) (B07.02, B08.01)
FPHHLRHHAC (SEQ ID NO: 730) (B07.02, B08.01)
GLRSRTCPP (SEQ ID NO: 731) (B08.01)
HACLHRLRNL (SEQ ID NO: 732) (B08.01)
HLACLHHLR (SEQ ID NO: 733) (A03.01)
HLCPPHLRY (SEQ ID NO: 734) (A03.01)
HLCPPHLRYR (SEQ ID NO: 735) (A03.01)
HLKHLACLH (SEQ ID NO: 736) (A03.01)
HLKHRPCPH (SEQ ID NO: 737) (B08.01)
HLKNHLCPP (SEQ ID NO: 738) (B08.01)
HLKSHPCLH (SEQ ID NO: 739) (A03.01)
HLKSLLCPL (SEQ ID NO: 740) (A02.01, B08.01)
HLLHLRRLY (SEQ ID NO: 741) (A03.01)
HLRNCPLPR (SEQ ID NO: 742) (A03.01)
HLRNCPLPRH (SEQ ID NO: 743) (A03.01)
HLRRLYPHHL (SEQ ID NO: 744) (B08.01)
HLRSHPCPL (SEQ ID NO: 745) (B07.02, B08.01)
HLRSHPCPLH (SEQ ID NO: 746) (A03.01)
HLRSLPFPH (SEQ ID NO: 747) (A03.01)
HLRTRLCPH (SEQ ID NO: 748) (A03.01, B08.01)
HLVCSHHLK (SEQ ID NO: 749) (A03.01)
HPCLHHRRHL (SEQ ID NO: 750) (B07.02, B08.01)
HPGLRSRTC (SEQ ID NO: 751) (B07.02)
HPHLLHLRRL (SEQ ID NO: 752) (B07.02, B08.01)
HRKSHPHLL (SEQ ID NO: 753) (B08.01)
HRRTRSCPC (SEQ ID NO: 754) (B08.01)
KSHPHLLHLR (SEQ ID NO: 755) (A03.01)
KSLLCPLHLR (SEQ ID NO: 756) (A03.01)
LLCPLHLRSL (SEQ ID NO: 757) (A02.01, B08.01)
LLHLRRLYPH (SEQ ID NO: 758) (B08.01)
LPRHLKHLA (SEQ ID NO: 759) (B07.02)
LPRHLKHLAC (SEQ ID NO: 760) (B07.02, B08.01)
LRRLRSHTC (SEQ ID NO: 761) (B08.01)
LRRLYPHHL (SEQ ID NO: 762) (B08.01)
LVCSHHLKSL (SEQ ID NO: 763) (B08.01)
NLRNHTCPPS (SEQ ID NO: 764) (B08.01)
PLHLRSLPF (SEQ ID NO: 765) (B08.01)
RLCPHHLKNH (SEQ ID NO: 766) (A03.01)
RLYPHHLKH (SEQ ID NO: 767) (A03.01)
RLYPHHLKHR (SEQ ID NO: 768) (A03.01)
RPCPHHLKNL (SEQ ID NO: 769) (B07.02)
RSHPCPLHLK (SEQ ID NO: 770) (A03.01)
RSLPFPHHLR (SEQ ID NO: 771) (A03.01)
RTRLCPHHL (SEQ ID NO: 772) (B07.02)
RTRLCPHHLK (SEQ ID NO: 773) (A03.01)
SLLCPLHLR (SEQ ID NO: 774) (A03.01)
SLRSHACPP (SEQ ID NO: 775) (B08.01)
SPLRSQANA (SEQ ID NO: 776) (B07.02)
YLRRLRSHT (SEQ ID NO: 777) (B08.01)
YPHHLKHRPC (SEQ ID NO: 778) (B07.02, B08.01) STAD, BLCA, CRC, HNSC, BRCA PTEN I122fs
I135fs
A148fs
L152fs
D162fs
I168fs SWKGTNWCNDMCIFITSGQIFKGTRGPRFLWGSKDQRQKGSNYSQSEALCVLL* (SEQ ID NO: 114) FITSGQIFK (SEQ ID NO: 779) (A03.01)
IFITSGQIF (SEQ ID NO: 780) (A24.02)
SQSEALCVL (SEQ ID NO: 781) (A02.01)
SQSEALCVLL (SEQ ID NO: 782) (A02.01) UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM PTEN L265fs
K266fs KRTKCFTFG* (SEQ ID NO: 115) UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM PTEN A39fs
E40fs
V45fs
R47fs
N48fs PIFIQTLLLWDFLQKDLKAYTGTILMM* (SEQ ID NO: 116) AYTGTILMM (SEQ ID NO: 783) (A24.02)
DLKAYTGTIL (SEQ ID NO: 784) (B08.01) UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM PTEN T319fs
T321fs
K327fs
A328fs
A333fs QKMILTKQIKTKPTDTFLQILR* (SEQ ID NO: 117) ILTKQIKTK (SEQ ID NO: 785) (A03.01)
KMILTKQIK (SEQ ID NO: 786) (A03.01)
KPTDTFLQI (SEQ ID NO: 787) (B07.02)
KPTDTFLQIL (SEQ ID NO: 788) (B07.02)
MILTKQIKTK (SEQ ID NO: 789) (A03.01) UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM PTEN N63fs
E73fs
A86fs
N94fs GFWIQSIKTITRYTIFVLKDIMTPPNLIAELHNILLKTITHHS* (SEQ ID NO: 118) ITRYTIFVLK (SEQ ID NO: 790) (A03.01)
LIAELHNIL (SEQ ID NO: 791) (A02.01)
LIAELHNILL (SEQ ID NO: 792) (A02.01)
MTPPNLIAEL (SEQ ID NO: 793) (A02.01)
NLIAELHNI (SEQ ID NO: 794) (A02.01)
NLIAELHNIL (SEQ ID NO: 795) (A02.01)
RYTIFVLKDI (SEQ ID NO: 796) (A24.02)
TITRYTIFVL (SEQ ID NO: 797) (A02.01)
TPPNLIAEL (SEQ ID NO: 798) (B07.02) UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM PTEN T202fs
G209fs
C211fs
I224fs
G230fs
P231fs
R233fs
D236fs NYSNVQWRNLQSSVCGLPAKGEDIFLQFRTHTTGRQVHVL* (SEQ ID NO: 119) FLQFRTHTT (SEQ ID NO: 799) (A02.01, B08.01)
LPAKGEDIFL (SEQ ID NO: 800) (B07.02)
LQFRTHTTGR (SEQ ID NO: 801) (A03.01)
NLQSSVCGL (SEQ ID NO: 802) (A02.01)
SSVCGLPAK (SEQ ID NO: 803) (A03.01)
VQWRNLQSSV (SEQ ID NO: 804) (A02.01) UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM PTEN G251fs
E256fs
K260fs
Q261fs
L265fs
M270fs
H272fs
T286fs
E288fs YQSRVLPQTEQDAKKGQNVSLLGKYILHTRTRGNLRKSRKWKSM* (SEQ ID NO: 120) GQNVSLLGK (SEQ ID NO: 805) (A03.01)
HTRTRGNLRK (SEQ ID NO: 806) (A03.01)
ILHTRTRGNL (SEQ ID NO: 807) (B08.01)
KGQNVSLLGK (SEQ ID NO: 808) (A03.01)
LLGKYILHT (SEQ ID NO: 809) (A02.01)
LRKSRKWKSM (SEQ ID NO: 810) (B08.01)
SLLGKYILH (SEQ ID NO: 811) (A03.01)
SLLGKYILHT (SEQ ID NO: 812) (A02.01) UCEC, PRAD, SKCM, STAD, BRCA, LUSC, KIRC, LIHC, KIRP, GBM TP53 A70fs
P72fs
A76fs
A79fs
P89fs
W91fs
S96fs
V97fs
V97fs
G108fs
G117fs
S121fs
V122fs
C124fs
K139fs
V143fs SSQNARGCSPRGPCTSSSYTGGPCTSPLLAPVIFCPFPENLPGQLRFPSGLLAFWDSQVCDLHVLPCPQQDVLPTGQDLPCAAVG* (SEQ ID NO: 121) CTSPLLAPV (SEQ ID NO: 813) (A02.01)
FPENLPGQL (SEQ ID NO: 814) (B07.02)
GLLAFWDSQV (SEQ ID NO: 815) (A02.01)
IFCPFPENL (SEQ ID NO: 816) (A24.02)
LLAFWDSQV (SEQ ID NO: 817) (A02.01)
LLAPVIFCP (SEQ ID NO: 818) (A02.01)
LLAPVIFCPF (SEQ ID NO: 819) (A02.01, A24.02)
LPCPQQDVL (SEQ ID NO: 820) (B07.02)
RFPSGLLAF (SEQ ID NO: 821) (A24.02)
RFPSGLLAFW (SEQ ID NO: 822) (A24.02)
SPLLAPVIF (SEQ ID NO: 823) (B07.02)
SPRGPCTSS (SEQ ID NO: 824) (B07.02)
SPRGPCTSSS (SEQ ID NO: 825) (B07.02)
SQVCDLHVL (SEQ ID NO: 826) (A02.01)
VIFCPFPENL (SEQ ID NO: 827) (A02.01) BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC TP53 V173fs
H178fs
D186fs
H193fs
L194fs
E198fs
V203fs
E204fs
L206fs
D207fs
N210fs
T211fs
F212fs
V225fs
S241fs GAAPTMSAAQIAMVWPLLSILSEWKEICVWSIWMTETLFDIVWWCPMSRLRLALTVPPSTTTTCVTVPAWAA* (SEQ ID NO: 122) AMVWPLLSI (SEQ ID NO: 828) (A02.01)
AMVWPLLSIL (SEQ ID NO: 829) (A02.01)
AQIAMVWPL (SEQ ID NO: 830) (A02.01, A24.02)
AQIAMVWPLL (SEQ ID NO: 831) (A02.01)
CPMSRLRLA (SEQ ID NO: 832) (B07.02, B08.01)
CPMSRLRLAL (SEQ ID NO: 833) (B07.02, B08.01)
IAMVWPLLSI (SEQ ID NO: 834) (A02.01, A24.02, B08.01)
ILSEWKEICV (SEQ ID NO: 835) (A02.01)
IVWWCPMSR (SEQ ID NO: 836) (A03.01)
IVWWCPMSRL (SEQ ID NO: 837) (A02.01)
IWMTETLFDI (SEQ ID NO: 838) (A24.02)
LLSILSEWK (SEQ ID NO: 839) (A03.01)
MSAAQIAMV (SEQ ID NO: 840) (A02.01)
MSRLRLALT (SEQ ID NO: 841) (B08.01)
MSRLRLALTV (SEQ ID NO: 842) (B08.01)
MVWPLLSIL (SEQ ID NO: 843) (A02.01)
RLALTVPPST (SEQ ID NO: 844) (A02.01)
TLFDIVWWC (SEQ ID NO: 845) (A02.01)
TLFDIVWWCP (SEQ ID NO: 846) (A02.01)
TMSAAQIAMV (SEQ ID NO: 847) (A02.01)
VWSIWMTETL (SEQ ID NO: 848) (A24.02)
WMTETLFDI (SEQ ID NO: 849) (A02.01, A24.02)
WMTETLFDIV (SEQ ID NO: 850) (A01.01, A02.01) BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC TP53 R248fs
P250fs
S260fs
N263fs
G266fs
N268fs
V272fs
V274fs
P278fs
D281fs
R282fs
T284fs
E285fs
L289fs
K292fs
P301fs
S303fs
T312fs
S314fs
K319fs
K320fs
P322fs
Y327fs
F328fs
L330fs
R333fs
R335fs
R337fs
E339fs TGGPSSPSSHWKTPVVIYWDGTALRCVFVPVLGETGAQRKRISARKGSLTTSCPQGALSEHCPTTPAPLPSQRRNHWMENISPFRSVGVSASRCSES* (SEQ ID NO: 123) ALRCVFVPV (SEQ ID NO: 851) (A02.01, B08.01)
ALRCVFVPVL (SEQ ID NO: 852) (A02.01, B08.01)
ALSEHCPTT (SEQ ID NO: 853) (A02.01)
AQRKRISARK (SEQ ID NO: 854) (A03.01)
GAQRKRISA (SEQ ID NO: 855) (B08.01)
HWMENISPF (SEQ ID NO: 856) (A24.02)
LPSQRRNHW (SEQ ID NO: 857) (B07.02)
LPSQRRNHWM (SEQ ID NO: 858) (B07.02, B08.01)
NISPFRSVGV (SEQ ID NO: 859) (A02.01)
RISARKGSL (SEQ ID NO: 860) (B07.02, B08.01)
SPFRSVGVSA (SEQ ID NO: 861) (B07.02)
SPSSHWKTPV (SEQ ID NO: 862) (B07.02, B08.01)
TALRCVFVPV (SEQ ID NO: 863) (A02.01)
VIYWDGTAL (SEQ ID NO: 864) (A02.01)
VIYWDGTALR (SEQ ID NO: 865) (A03.01)
VLGETGAQRK (SEQ ID NO: 866) (A03.01) BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC TP53 S149fs
P151fs
P152fs
V157fs
Q165fs
S166fs
H168fs
V173fs FHTPARHPRPRHGHLQAVTAHDGGCEALPPP* (SEQ ID NO: 124) HPRPRHGHL (SEQ ID NO: 867) (B07.02, B08.01)
HPRPRHGHLQ (SEQ ID NO: 868) (B07.02)
RPRHGHLQA (SEQ ID NO: 869) (B07.02)
RPRHGHLQAV (SEQ ID NO: 870) (B07.02, B08.01) BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC TP53 P47fs
D48fs
D49fs
Q52fs
F54fs
E56fs
P58fs
P60fs
E62fs
M66fs
P72fs
V73fs
P75fs
A78fs
P82fs
P85fs
S96fs
P98fs
T102fs
Y103fs
G108fs
F109fs
R110fs
G117fs CCPRTILNNGSLKTQVQMKLPECQRLLPPWPLHQQLLHRRPLHQPPPGPCHLLSLPRKPTRAATVSVWASCILGQPSL* (SEQ ID NO: 125) GSLKTQVQMK (SEQ ID NO: 871) (A03.01)
PPGPCHLLSL (SEQ ID NO: 872) (B07.02)
RTILNNGSLK (SEQ ID NO: 873) (A03.01)
SLKTQVQMK (SEQ ID NO: 874) (A03.01)
SLKTQVQMKL (SEQ ID NO: 875) (B08.01)
TILNNGSLK (SEQ ID NO: 876) (A03.01) BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC TP53 L26fs
P27fs
P34fs
P36fs
A39fs
Q38fs VRKHFQTYGNYFLKTTFCPPCRPKQWMI* (SEQ ID NO: 126) CPPCRPKQWM (SEQ ID NO: 877) (B07.02)
TTFCPPCRPK (SEQ ID NO: 878) (A03.01) BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC TP53 C124fs
L130fs
N131fs
C135fs
K139fs
A138fs
T140fs
V143fs
Q144fs
V147fs
T150fs
P151fs
P152fs
G154fs
R156fs
R158fs
A161fs LARTPLPSTRCFANWPRPALCSCGLIPHPRPAPASAPWPSTSSHST* (SEQ ID NO: 127) CFANWPRPAL (SEQ ID NO: 879) (A24.02)
FANWPRPAL (SEQ ID NO: 880) (B07.02, B08.01)
GLIPHPRPA (SEQ ID NO: 881) (A02.01)
HPRPAPASA (SEQ ID NO: 882) (B07.02, B08.01)
HPRPAPASAP (SEQ ID NO: 883) (B07.02)
IPHPRPAPA (SEQ ID NO: 884) (B07.02, B08.01)
IPHPRPAPAS (SEQ ID NO: 885) (B07.02)
RPALCSCGL (SEQ ID NO: 886) (B07.02)
RPALCSCGLI (SEQ ID NO: 887) (B07.02)
TPLPSTRCF (SEQ ID NO: 888) (B07.02)
WPRPALCSC (SEQ ID NO: 889) (B07.02)
WPRPALCSCG (SEQ ID NO: 890) (B07.02) BRCA, CRC, LUAD, PRAD, HNSC, LUSC, PAAD, STAD, BLCA, OV, LIHC, SKCM, UCEC, LAML, UCS, KICH, GBM, ACC VHL L178fs
D179fs
L184fs
T202fs
R205fs
D213fs
G212fs ELQETGHRQVALRRSGRPPKCAERPGAADTGAHCTSTDGRLKISVETYTVSSQLLMVLMSLDLDTGLVPSLVSKCLILRVK* (SEQ ID NO: 128) ALRRSGRPPK (SEQ ID NO: 891) (A03.01)
GLVPSLVSK (SEQ ID NO: 892) (A03.01)
KISVETYTV (SEQ ID NO: 893) (A02.01)
LLMVLMSLDL (SEQ ID NO: 894) (A02.01, B08.01)
LMSLDLDTGL (SEQ ID NO: 895) (A02.01)
LMVLMSLDL (SEQ ID NO: 896) (A02.01)
LVSKCLILRV (SEQ ID NO: 897) (A02.01)
QLLMVLMSL (SEQ ID NO: 898) (A02.01, B08.01)
RPGAADTGA (SEQ ID NO: 899) (B07.02)
RPGAADTGAH (SEQ ID NO: 900) (B07.02)
SLDLDTGLV (SEQ ID NO: 901) (A02.01)
SLVSKCLIL (SEQ ID NO: 902) (A02.01, B08.01)
SQLLMVLMSL (SEQ ID NO: 903) (A02.01)
TVSSQLLMV (SEQ ID NO: 904) (A02.01)
TYTVSSQLL (SEQ ID NO: 905) (A24.02)
TYTVSSQLLM (SEQ ID NO: 906) (A24.02)
VLMSLDLDT (SEQ ID NO: 907) (A02.01)
VPSLVSKCL (SEQ ID NO: 908) (B07.02)
VSKCLILRVK (SEQ ID NO: 909) (A03.01)
YTVSSQLLM (SEQ ID NO: 910) (A01.01)
YTVSSQLLMV (SEQ ID NO: 911) (A02.01) KIRC, KIRP VHL L158fs
K159fs
R161fs
Q164fs KSDASRLSGA* (SEQ ID NO: 129) KIRC, KIRP VHL P146fs
I147fs
F148fs
L158fs RTAYFCQYHTASVYSERAMPPGCPEPSQA* (SEQ ID NO: 130) FCQYHTASV (SEQ ID NO: 912) (B08.01) KIRC, KIRP VHL S68fs
S72fs
I75fs
S80fs
P86fs
P97fs
I109fs
H115fs
L116fs
G123fs
T124fs
N131fs
L135fs
V137fs
G144fs
D143fs
I147fs TRASPPRSSSAIAVRASCCPYGSTSTASRSPTQRCRLARAAASTATEVTFGSSEMQGHTMGFWLTKLNYLCHLSMLTDSLFLPISHCQCIL* (SEQ ID NO: 131) CPYGSTSTA (SEQ ID NO: 913) (B07.02)
CPYGSTSTAS (SEQ ID NO: 914) (B07.02)
LARAAASTAT (SEQ ID NO: 915) (B07.02)
MLTDSLFLP (SEQ ID NO: 916) (A02.01)
PPRSSSAIAV (SEQ ID NO: 917) (B07.02)
RAAASTATEV (SEQ ID NO: 918) (B07.02)
SPPRSSSAI (SEQ ID NO: 919) (B07.02)
SPPRSSSAIA (SEQ ID NO: 920) (B07.02)
SPTQRCRLA (SEQ ID NO: 921) (B07.02)
TQRCRLARA (SEQ ID NO: 922) (B08.01)
TQRCRLARAA (SEQ ID NO: 923) (B08.01) KIRC, KIRP VHL K171fs
P172fs
N174fs
L178fs
D179fs
L188fs SSLRITGDWTSSGRSTKIWKTTQMCRKTWSG* (SEQ ID NO: 132) KIWKTTQMCR (SEQ ID NO: 924) (A03.01)
WTSSGRSTK (SEQ ID NO: 925) (A03.01) KIRC, KIRP VHL V62fs
V66fs
Q73fs
V84fs
F91fs
T100fs
P103fs
S111fs
L116fs
H115fs
D126fs RRRRGGVGRRGVRPGRVRPGGTGRRGGDGGRAAAARAALGELARALPGHLLQSQSARRAARMAQLRRRAAALPNAAAWHGPPHPQLPRSPLALQRCRDTRWASG* (SEQ ID NO: 133) ALGELARAL (SEQ ID NO: 926) (A02.01)
AQLRRRAAA (SEQ ID NO: 927) (B08.01)
AQLRRRAAAL (SEQ ID NO: 928) (B08.01)
ARRAARMAQL (SEQ ID NO: 929) (B08.01)
HPQLPRSPL (SEQ ID NO: 930) (B07.02, B08.01)
HPQLPRSPLA (SEQ ID NO: 931) (B07.02)
LARALPGHL (SEQ ID NO: 932) (B07.02)
LARALPGHLL (SEQ ID NO: 933) (B07.02)
MAQLRRRAA (SEQ ID NO: 934) (B07.02, B08.01)
MAQLRRRAAA (SEQ ID NO: 935) (B07.02, B08.01)
QLRRRAAAL (SEQ ID NO: 936) (B07.02, B08.01)
RAAALPNAAA (SEQ ID NO: 937) (B07.02)
RMAQLRRRAA (SEQ ID NO: 938) (B07.02, B08.01)
SQSARRAARM (SEQ ID NO: 939) (B08.01) KIRC, KIRP ТАБЛИЦА 1D КРИПТИЧЕСКИЙ ЭКЗОН AR-v7 криптический конечный экзон SCKVFFKRAAEGKQKYLCASRNDCTIDKFRRKNCPSCRLRKCYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRP* (SEQ ID NO: 134) GMTLGEKFRV (SEQ ID NO: 940) (A02:01)
RVGNCKHLK (SEQ ID NO: 941) (A03.01) Рак предстательной железы, Кастрационно-резистентный Рак предстательной железы ТАБЛИЦА 1E СЛИЯНИЯ ВНЕ РАМКИ AC011997.1:LRRC69 AC011997.1:LRRC69
*вне рамки MAGAPPPASLPPCSLISDCCASNQRDSVGVGPSEP:G:NNIKICNESASRK* (SEQ ID NO: 135) GPSEPGNNI (SEQ ID NO: 942) (B07.02)
KICNESASRK (SEQ ID NO: 943) (A03.01) LUSC, Рак молочной железы, Рак головы и шеи, LUAD EEF1DP3 EEF1DP3:FRY *вне рамки HGWRPFLPVRARSRWNRRLDVTVANGR:S:WKYGWSLLRVPQVNGIQVLNVSLKSSSNVISYE* (SEQ ID NO: 136) GIQVLNVSLK (SEQ ID NO: 944) (A03.01)
IQVLNVSLK (SEQ ID NO: 945) (A03.01)
KSSSNVISY (SEQ ID NO: 946) (A01.01, A03.01)
KYGWSLLRV (SEQ ID NO: 947) (A24.02)
RSWKYGWSL (SEQ ID NO: 948) (A02.01)
SLKSSSNVI (SEQ ID NO: 949) (B08.01)
SWKYGWSLL (SEQ ID NO: 950) (A24.02)
TVANGRSWK (SEQ ID NO: 951) (A03.01)
VPQVNGIQV (SEQ ID NO: 952) (B07.02)
VPQVNGIQVL (SEQ ID NO: 953) (B07.02)
VTVANGRSWK (SEQ ID NO: 954) (A03.01)
WSLLRVPQV (SEQ ID NO: 955) (B08.01) Рак молочной железы MAD1L1:MAFK MAD1L1:MAFK RLKEVFQTKIQEFRKACYTLTGYQIDITTENQYRLTSLYAEHPGDCLIFK::LRVPGSSVLVTVPGL* (SEQ ID NO: 137) HPGDCLIFKL (SEQ ID NO: 956) (B07.02)
KLRVPGSSV (SEQ ID NO: 957) (B07.02)
KLRVPGSSVL (SEQ ID NO: 958) (B07.02)
RVPGSSVLV (SEQ ID NO: 959) (A02.01)
SVLVTVPGL (SEQ ID NO: 960) (A02.01)
VPGSSVLVTV (SEQ ID NO: 961) (B07.02) CLL PPP1R1B:STARD3 PPP1R1B:STARD3 AEVLKVIRQSAGQKTTCGQGLEGPWERPPPLDESERDGGSEDQVEDPALS:A:LLLRPRPPRPEVGAHQDEQAAQGADPRLGAQPACRGLPGLLTVPQPEPLLAPPSAA* (SEQ ID NO: 138) ALLLRPRPPR (SEQ ID NO: 962) (A03.01)
ALSALLLRPR (SEQ ID NO: 963) (A03.01) Рак молочной железы таблица 1F ДЕЛЕЦИИ И СЛИЯНИЯ ВНУТРИ РАМКИ BCR:ABL BCR:ABL ERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKE::EALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASG (SEQ ID NO: 139) LTINKEEAL (SEQ ID NO: 964) (A02.01, B08.01) CML, AML BCR:ABL BCR:ABL ELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSS:K:ALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGD (SEQ ID NO: 140) IVHSATGFK (SEQ ID NO: 965) (A03.01)
ATGFKQSSK (SEQ ID NO: 966) (A03.01) CML, AML C11orf95:RELA C11orf95:RELA ISNSWDAHLGLGACGEAEGLGVQGAEEEEEEEEEEEEEGAGVPACPPKGP:E:LFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTD (SEQ ID NO: 141) ELFPLIFPA (SEQ ID NO: 967) (A02.01, B08.01)
KGPELFPLI (SEQ ID NO: 968) (A02.01, A24.02)
KGPELFPLIF (SEQ ID NO: 969) (A24.02) Супратенториальная эпендимома CBFB:MYH11 (вариант «тип a») LQRLDGMGCLEFDEERAQQEDALAQQAFEEARRRTREFEDRDRSHREEME::VHELEKSKRALETQMEEMKTQLEELEDELQATEDAKLRLEVNMQALKGQF (SEQ ID NO: 142) AML CD74:ROS1 (экзон6:экзон32) KGSFPENLRHLKNTMETIDWKVFESWMHHWLLFEMSRHSLEQKPTDAPPK::AGVPNKPGIPKLLEGSKNSIQWEKAEDNGCRITYYILEIRKSTSNNLQNQ (SEQ ID NO: 143) KPTDAPPKAGV (SEQ ID NO: 970) (B07.02) NSCLC, Устойчивость к кризотинибу EGFR EGFRvIII (внутренняя делеция) MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKK:G:NYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKD (SEQ ID NO: 144) ALEEKKGNYV (SEQ ID NO: 971) (A02.01) GBM EGFR:SEPT14 EGFR:SEPT14 LPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQ::LQDKFEHLKMIQQEEIRKLEEEKKQLEGEIIDFYKMKAASEALQTQLSTD (SEQ ID NO: 145) IQLQDKFEHL (SEQ ID NO: 972) (A02.01, B08.01)
QLQDKFEHL (SEQ ID NO: 973) (A02.01, B08.01)
QLQDKFEHLK (SEQ ID NO: 974) (A03.01)
YLVIQLQDKF (SEQ ID NO: 975) (A02.01, A24.02) GBM, глиома, Рак головы и шеи EML4:ALK EML4:ALK SWENSDDSRNKLSKIPSTPKLIPKVTKTADKHKDVIINQAKMSTREKNSQ:V:YRRKHQELQAMQMELQSPEYKLSKLRTSTIMTDYNPNYCFAGKTSSISDL (SEQ ID NO: 146) QVYRRKHQEL (SEQ ID NO: 976) (B08.01)
STREKNSQV (SEQ ID NO: 977) (B08.01)
VYRRKHQEL (SEQ ID NO: 978) (A24.02, B08.01) NSCLC FGFR3:TACC3 FGFR3:TACC3 EGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTD::VKATQEENRELRSRCEELHGKNLELGKIMDRFEEVVYQAMEEVQKQKELS (SEQ ID NO: 147) VLTVTSTDV (SEQ ID NO: 979) (A02.01)
VLTVTSTDVK (SEQ ID NO: 980) (A03.01) Рак мочевого пузыря, LUSC NAB:STAT6 NAB:STAT6 «« RDNTLLLRRVELFSLSRQVARESTYLSSLKGSRLHPEELGGPPLKKLKQE::ATSKSQIMSLWGLVSKMPPEKVQRLYVDFPQHLRHLLGDWLESQPWEFLVGSDAFCC (SEQ ID NO: 148) IMSLWGLVS (SEQ ID NO: 981) (A02.01)
IMSLWGLVSK (SEQ ID NO: 982) (A03.01)
KLKQEATSK (SEQ ID NO: 983) (A03.01)
QIMSLWGLV (SEQ ID NO: 984) (A02.01)
SQIMSLWGL (SEQ ID NO: 985) (A02.01, A24.02, B08.01)
SQIMSLWGLV (SEQ ID NO: 986) (A02.01)
TSKSQIMSL (SEQ ID NO: 987) (B08.01) Солитарные фиброзные опухоли NDRG1:ERG NDRG1:ERG MSREMQDVDLAEVKPLVEKGETITGLLQEFDVQ::EALSVVSEDQSLFECAYGTPHLAKTEMTASSSSDYGQTSKMSPRVPQQDW (SEQ ID NO: 149) LLQEFDVQEA (SEQ ID NO: 988) (A02.01)
LQEFDVQEAL (SEQ ID NO: 989) (A02.01) Рак предстательной железы PML:RARA PML:RARA (экзон3:экзон3) VLDMHGFLRQALCRLRQEEPQSLQAAVRTDGFDEFKVRLQDLSSCITQGK:A:IETQSSSSEEIVPSPPSPPPLPRIYKPCFVCQDKSSGYHYGVSACEGCKG (SEQ ID NO: 150) Острый промиелоцитарный лейкоз PML:RARA PML:RARA (экзон6:экзон3) RSSPEQPRPSTSKAVSPPHLDGPPSPRSPVIGSEVFLPNSNHVASGAGEA:A:IETQSSSSEEIVPSPPSPPPLPRIYKPCFVCQDKSSGYHYGVSACEGCKG (SEQ ID NO: 151) Острый промиелоцитарный лейкоз RUNX1 RUNX1(ex5)-RUNX1T1(ex2) VARFNDLRFVGRSGRGKSFTLTITVFTNPPQVATYHRAIKITVDGPREPR:N:RTEKHSTMPDSPVDVKTQSRLTPPTMPPPPTTQGAPRTSSFTPTTLTNGT (SEQ ID NO: 152) GPREPRNRT (SEQ ID NO: 990) (B07.02)
RNRTEKHSTM (SEQ ID NO: 991) (B08.01) AML TMPRSS2:ERG TMPRSS2:ERG MALNS::EALSVVSEDQSLFECAYGTPHLAKTEMTASSSSDYGQTSKMSPRVPQQDW (SEQ ID NO: 153) ALNSEALSV (SEQ ID NO: 992) (A02.01)
ALNSEALSVV (SEQ ID NO: 993) (A02.01)
MALNSEALSV (SEQ ID NO: 994) (A02.01, B08.01) Рак предстательной железы

Таблица 2 Ген Изменение аминокислотного состава Контекст Последовательностей с Мутацией Пептиды (аллель HLA пример (примеры)) Иллюстративные заболевания Таблица 2A ТОЧЕЧНЫЕ МУТАЦИИ ¹ AKT1 E17K MSDVAIVKEGWLHKRGKYIKTWRPRYFLLKNDGTFIGYKERPQDVDQREAPLNNFSVAQCQLMKTER (SEQ ID NO: 995) KYIKTWRPRY (SEQ ID NO: 1005) (A24.02)
WLHKRGKYI (SEQ ID NO: 1006) (A02.01, B07.02, B08.01)
WLHKRGKYIK (SEQ ID NO: 1007) (A03.01) BRCA, CESC, HNSC, LUSC, PRAD, SKCM, THCA ANAPC1 T537A TMLVLEGSGNLVLYTGVVRVGKVFIPGLPAPSLTMSNTMPRPSTPLDGVSAPKPLSKLLGSLDEVVLLSPVPELRDSSKLHDSLYNEDCTFQQLGTYIHSI (SEQ ID NO: 996) APKPLSKLL (SEQ ID NO: 1008) (B07.02)
GVSAPKPLSK (SEQ ID NO: 1009) (A03.01)
VSAPKPLSK (SEQ ID NO: 1010) (A03.01) GBM, LUSC, PAAD, PRAD, SKCM FGFR3 S249C HRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERCPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVG (SEQ ID NO: 33) CPHRPILQA (SEQ ID NO: 1011) (B07.02) BLCA, HNSC, KIRP, LUSC FRG1B I10T MREPIYMHSTMVFLPWELHTKKGPSPPEQFMAVKLSDSRTALKSGYGKYLGINSDELVGHSDAIGPREQWEPVFQNGKMALLASNSCFIR (SEQ ID NO: 997) KLSDSRTAL (SEQ ID NO: 1012) (A02.01, B07.02, B08.01)
KLSDSRTALK (SEQ ID NO: 1013) (A03.01)
LSDSRTALK (SEQ ID NO: 1014) (A01.01, A03.01)
RTALKSGYGK (SEQ ID NO: 1015) (A03.01)
TALKSGYGK (SEQ ID NO: 1016) (A03.01) KIRP, PRAD, SKCM FRG1B L52S AVKLSDSRIALKSGYGKYLGINSDELVGHSDAIGPREQWEPVFQNGKMALSASNSCFIRCNEAGDIEAKSKTAGEEEMIKIRSCAEKETKKKDDIPEEDKG (SEQ ID NO: 34) ALSASNSCF (SEQ ID NO: 1017) (A02.01, A24.02, B07.02)
ALSASNSCFI (SEQ ID NO: 1018) (A02.01)
FQNGKMALSA (SEQ ID NO: 1019) (A02.01, B08.01) GBM, KIRP, PRAD, SKCM HER2 L755S
(Устойчивость) AMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVSRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGC (SEQ ID NO: 998) KVSRENTSPK (SEQ ID NO: 1020) (A03.01) BRCA IDH1 R132G RVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGGHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGM (SEQ ID NO: 38) KPIIIGGHAY (SEQ ID NO: 1021) (B07.02) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUAD, PAAD, PRAD, UCEC KRAS G12C MTEYKLVVVGACGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQE (SEQ ID NO: 8) KLVVVGACGV (SEQ ID NO: 154) (A02.01)
LVVVGACGV (SEQ ID NO: 155) (A02.01)
VVGACGVGK (SEQ ID NO: 156) (A03.01, A11.01)
VVVGACGVGK (SEQ ID NO: 157) (A03.01) BRCA, CESC, CRC, HNSC, LUAD, PAAD, UCEC KRAS G12D MTEYKLVVVGADGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQE (SEQ ID NO: 9) VVGADGVGK (SEQ ID NO: 158) (A11.01)
VVVGADGVGK (SEQ ID NO: 159) (A11.01)
KLVVVGADGV (SEQ ID NO: 160) (A02.01)
LVVVGADGV (SEQ ID NO: 161) (A02.01) BLCA, BRCA, CESC, CRC, GBM, HNSC, KIRP, LIHC, LUAD, PAAD, SKCM, UCEC KRAS G12V MTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQE (SEQ ID NO: 10) KLVVVGAVGV (SEQ ID NO: 162) (A02.01)
LVVVGAVGV (SEQ ID NO: 163) (A02.01)
VVGAVGVGK (SEQ ID NO: 164) (A03.01, A11.01)
VVVGAVGVGK (SEQ ID NO: 5) (A03.01, A11.01) BRCA, CESC, CRC, LUAD, PAAD, THCA, UCEC KRAS Q61H AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGHEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPM (SEQ ID NO: 11) ILDTAGHEEY (SEQ ID NO: 165) (A01.01) CRC, LUSC, PAAD, SKCM, UCEC KRAS Q61L AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGLEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPM (SEQ ID NO: 12) ILDTAGLEEY (SEQ ID NO: 166) (A01.01)
LLDILDTAGL (SEQ ID NO: 167) (A02.01) CRC, GBM, HNSC, LUAD, SKCM, UCEC NRAS Q61K AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGKEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNSKSFADINLYREQIKRVKDSDDVPM (SEQ ID NO: 13) ILDTAGKEEY (SEQ ID NO: 168) (A01.01) BLCA, CRC, LIHC, LUAD, LUSC, SKCM, THCA, UCEC NRAS Q61R AGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGREEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNSKSFADINLYREQIKRVKDSDDVPM (SEQ ID NO: 14) ILDTAGREEY (SEQ ID NO: 169) (A01.01) BLCA, CRC, LUSC, PAAD, PRAD, SKCM, THCA, UCEC PIK3CA E542K IEEHANWSVSREAGFSYSHAGLSNRLARDNELRENDKEQLKAISTRDPLSKITEQEKDFLWSHRHYCVTIPEILPKLLLSVKWNSRDEVAQMYCLVKDWPP (SEQ ID NO: 48) AISTRDPLSK (SEQ ID NO: 1022) (A03.01) BLCA, BRCA, CESC, CRC, GBM, HNSC, KIRC, KIRP, LIHC, LUAD, LUSC, PRAD, UCEC PTEN R130Q KFNCRVAQYPFEDHNPPQLELIKPFCEDLDQWLSEDDNHVAAIHCKAGKGQTGVMICAYLLHRGKFLKAQEALDFYGEVRTRDKKGVTIPSQRRYVYYYSY (SEQ ID NO: 52) QTGVMICAY (SEQ ID NO: 1023) (A01.01) BRCA, CESC, CRC, GBM, KIRC, LUSC, UCEC RAC1 P29S MQAIKCVVVGDGAVGKTCLLISYTTNAFSGEYIPTVFDNYSANVMVDGKPVNLGLWDTAGQEDYDRLRPLSYPQTVGET (SEQ ID NO: 53) FSGEYIPTV (SEQ ID NO: 1024) (A02.01)
TTNAFSGEY (SEQ ID NO: 1025) (A01.01)
YTTNAFSGEY (SEQ ID NO: 1026) (A01.01) Меланома SF3B1 K700E AVCKSKKSWQARHTGIKIVQQIAILMGCAILPHLRSLVEIIEHGLVDEQQEVRTISALAIAALAEAATPYGIESFDSVLKPLWKGIRQHRGKGLAAFLKAI (SEQ ID NO: 999) GLVDEQQEV (SEQ ID NO: 1027) (A02.01) AML ассоциированная с MDS; Хронический лимфоцитарный лейкоз-мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома; Миелодиспластический синдром; AML; Люминальный NS рак молочной железы; Хронический миелоидный лейкоз; Протоковая карцинома поджелудочной железы; Хронический миеломоноцитарный лейкоз; Хронический лимфоцитарный лейкоз-мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома; Миелофиброз; Миелодиспластический синдром; PRAD; Эссенциальная тромбоцитемия; Медулломиобластома SPOP F133L YLSLYLLLVSCPKSEVRAKFKFSILNAKGEETKAMESQRAYRFVQGKDWGLKKFIRRDFLLDEANGLLPDDKLTLFCEVSVVQDSVNISGQNTMNMVKVPE (SEQ ID NO: 1000) FVQGKDWGL (SEQ ID NO: 1028) (A02.01, B08.01) PRAD SPOP F133V YLSLYLLLVSCPKSEVRAKFKFSILNAKGEETKAMESQRAYRFVQGKDWGVKKFIRRDFLLDEANGLLPDDKLTLFCEVSVVQDSVNISGQNTMNMVKVPE (SEQ ID NO: 1001) FVQGKDWGV (SEQ ID NO: 1029) (A02.01) PRAD TP53 G245S IRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGSMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEP (SEQ ID NO: 54) CMGSMNRRPI (SEQ ID NO: 1030) (A02.01, B08.01)
GSMNRRPIL (SEQ ID NO: 1031) (B08.01)
MGSMNRRPI (SEQ ID NO: 1032) (B08.01)
MGSMNRRPIL (SEQ ID NO: 1033) (B08.01)
SMNRRPILTI (SEQ ID NO: 1034) (A02.01, A24.02, B08.01) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUSC, PAAD, PRAD TP53 R248Q EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNQRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE (SEQ ID NO: 56) CMGGMNQRPI (SEQ ID NO: 1035) (A02.01, B08.01)
GMNQRPILTI (SEQ ID NO: 1036) (A02.01, B08.01)
NQRPILTII (SEQ ID NO: 1037) (A02.01, B08.01) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, KIRC, LIHC, LUSC, PAAD, PRAD, UCEC TP53 R248W EGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNWRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHE (SEQ ID NO: 57) CMGGMNWRPI (SEQ ID NO: 1038) (A02.01, A24.02, B08.01)
GMNWRPILTI (SEQ ID NO: 1039) (A02.01, B08.01)
MNWRPILTI (SEQ ID NO: 1040) (A02.01, A24.02, B08.01)
MNWRPILTII (SEQ ID NO: 1041) (A02.01, A24.02) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LIHC, LUSC, PAAD, SKCM, UCEC TP53 R273C PEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVCVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHELPPGSTKRALPNNTSSSPQPKKKPL (SEQ ID NO: 58) NSFEVCVCA (SEQ ID NO: 1042) (A02.01) BLCA, BRCA, CRC, GBM, HNSC, LUSC, PAAD, UCEC TP53 R273H PEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVHVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHELPPGSTKRALPNNTSSSPQPKKKPL (SEQ ID NO: 1002) NSFEVHVCA (SEQ ID NO: 1043) (A02.01) BRCA, CRC, GBM, HNSC, LIHC, LUSC, PAAD, UCEC TP53 Y220C TEVVRRCPHHERCSDSDGLAPPQHLIRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPCEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSF (SEQ ID NO: 1003) VVPCEPPEV (SEQ ID NO: 1044) (A02.01)
VVVPCEPPEV (SEQ ID NO: 1045) (A02.01) BLCA, BRCA, GBM, HNSC, LIHC, LUAD, LUSC, PAAD, SKCM, UCEC таблица 2B СДВИГИ РАМКИ, СВЯЗАННЫЕ С MSI ¹ MSH6 F1088fs; +1 YNFDKNYKDWQSAVECIAVLDVLLCLANYSRGGDGPMCRPVILLPEDTPPLLRA (SEQ ID NO: 1004) ILLPEDTPPL (SEQ ID NO: 1046) (A02.01)
LLPEDTPPL (SEQ ID NO: 1047) (A02.01) MSI+ CRC, Рак матки/эндометрия MSI+, Рак желудка MSI+, Синдром Линча таблица 2C СДВИГ РАМКИ ¹ APC F1354fs AKFQQCHSTLEPNPADCRVLVYLQNQPGTKLLNFLQERNLPPKVVLRHPKVHLNTMFRRPHSCLADVLLSVHLIVLRVVRLPAPFRVNHAVEW* (SEQ ID NO: 95) APFRVNHAV (SEQ ID NO: 1048) (B07.02)
CLADVLLSV (SEQ ID NO: 1049) (A02.01)
FLQERNLPPK (SEQ ID NO: 1050) (A03.01)
HLIVLRVVRL (SEQ ID NO: 1051) (A02.01, B08.01)
HPKVHLNTM (SEQ ID NO: 1052) (B07.02, B08.01)
HPKVHLNTMF (SEQ ID NO: 1053) (B07.02, B08.01)
KVHLNTMFR (SEQ ID NO: 1054) (A03.01)
KVHLNTMFRR (SEQ ID NO: 1055) (A03.01)
LPAPFRVNHA (SEQ ID NO: 1056) (B07.02)
MFRRPHSCL (SEQ ID NO: 1057) (B07.02, B08.01)
MFRRPHSCLA (SEQ ID NO: 1058) (B08.01)
NTMFRRPHSC (SEQ ID NO: 1059) (B08.01)
RPHSCLADV (SEQ ID NO: 1060) (B07.02)
RPHSCLADVL (SEQ ID NO: 1061) (B07.02)
RVVRLPAPFR (SEQ ID NO: 1062) (A03.01)
SVHLIVLRV (SEQ ID NO: 1063) (A02.01)
TMFRRPHSC (SEQ ID NO: 1064) (B08.01)
TMFRRPHSCL (SEQ ID NO: 1065) (A02.01, B08.01)
VLLSVHLIV (SEQ ID NO: 1066) (A02.01)
VLLSVHLIVL (SEQ ID NO: 1067) (A02.01)
VLRVVRLPA (SEQ ID NO: 1068) (B08.01)
VVRLPAPFR (SEQ ID NO: 1069) (A03.01) CRC, LUAD, UCEC, STAD

[287] Синтезировали подгруппу пептидов из таблицы 1 (n=562), и их аффинность к данной молекуле HLA I класса измеряли, как описано. значения показаны в таблице 3. Эти данные показывают сильную корреляцию между прогнозом и измерением (пунктирная линия представляет наилучшее соответствие, R²=0,45), демонстрируя значение прогнозов. Однако выбросы демонстрируют важность этих измерений. Толстые вертикальные и горизонтальные линии показаны при 500 нМ для прогнозируемой аффинности и наблюдаемой аффинности, соответственно. 500 нМ обычно принимают в данной области в качестве максимальной аффинности к эпитопу, который является «слабым связующим» с HLA I класса. Следовательно, точки в нижнем правом квадрате (прогноз более 500 нМ измерение менее 500 нМ) представляют собой эпитопы, которые считались очень слабыми связующими, но наблюдали связывание в приемлемых пределах. Эпитопы в этом квадрате (n=75) представляют 30,5% эпитопов, не считающихся связующими согласно прогнозам (комбинация нижнего правого и верхнего правого квадратов, n=246).

Таблица 3 Мутация Аллель Пептид SEQ ID NO: Прогнозируемая аффинность
(IC₅₀; (нМ)) Наблюдаемая аффинность
(IC₅₀; (нМ)) Стабильность (T_1/2 (ч)) ABL1, M351T A02.01 TQISSATEYL 208 2921,0 2644,0 0 ABL1, T315I A02.01 YIIIEFMTYG 214 3502,0 186,0 0 ABL1, T315I A02.01 IIIEFMTYG 212 1991,0 779,0 0 ABL1, T315I A02.01 IIIEFMTYGN 213 16793,0 1551,0 0 ABL1, T315I A02.01 IIEFMTYGNL 211 2134,0 9702,0 0 ABL1, Y253H A02.01 KLGGGQHGEV 216 1705,0 387,0 0,4 AKT1, E17K B08.01 WLHKRGKYI 1006 47,0 417,0 1,3 AKT1, E17K A02.01 WLHKRGKYI 1006 4972,0 1250,0 1,2 AKT1, E17K B07.02 WLHKRGKYI 1006 7185,0 2648,0 0 ALK, G1269A A02.01 RVAKIADFGM 218 5258,0 125,0 0,5 ALK, G1269A B07.02 RVAKIADFGM 218 7260,0 9723,0 0,2 ALK, L1196M A02.01 SLPRFILMEL 226 94,0 26,0 0,5 ALK, L1196M A02.01 ILMELMAGG 220 192,0 223,0 0,5 ALK, L1196M A02.01 LMELMAGGDL 222 5617,0 311,0 8,9 ALK, L1196M A02.01 LQSLPRFILM 225 2519,0 413,0 0 ALK, L1196M B07.02 SLPRFILMEL 226 17,0 583,0 0,4 ALK, L1196M B08.01 LQSLPRFILM 225 1288,0 1547,0 0 ALK, L1196M A02.01 FILMELMAGG 219 189,0 1580,0 0 ALK, L1196M B08.01 SLPRFILMEL 226 686,0 1762,0 0 ALK, L1196M A24.02 SLPRFILMEL 226 5143,0 2774,0 0,2 ALK, L1196M A02.01 ILMELMAGGD 221 5761,0 3451,0 0 APC, AVEW (SEQ ID NO: 1130) A02.01 VLLSVHLIV 1066 36,0 72,0 11 APC, AVEW (SEQ ID NO: 1130) A02.01 CLADVLLSV 1049 5,0 219,0 24 APC, VHPA (SEQ ID NO: 1131) A02.01 KVLQMDFLV 479 25,0 11,0 6,4 APC, VHPA (SEQ ID NO: 1131) A02.01 LQMDFLVHPA 481 26,0 68,0 1,5 β2M, …MPAV (SEQ ID NO: 1132) A03.01 TTLNSPPLKK 651 62,5 14,3 не измеряли β2M, …MPAV (SEQ ID NO: 1132) A03.01 TTLNSPPLK 650 165,4 9,8 не измеряли β2M, …MPAV (SEQ ID NO: 1132) A03.01 TLNSPPLKK 649 27,5 5,4 не измеряли β2M, …MPAV (SEQ ID NO: 1132) A03.01 CTTLNSPPLK 646 225,3 63,6 не измеряли β2M, …MPAV (SEQ ID NO: 1132) B08.01 CLSARTGLSI 645 1106,6 149,6 не измеряли β2M, …MPAV (SEQ ID NO: 1132) A02.01 GLSISCTTL 647 669,0 114,5 не измеряли β2M, …SIRH (SEQ ID NO: 1133) A03.01 LTSSSREWK 1070 413,9 117,8 не измеряли β2M, …SIRH (SEQ ID NO: 1133) A03.01 LLTSSSREWK 1071 206,1 1769,8 не измеряли β2M, …SIRH (SEQ ID NO: 1133) B07.02 YPAYSKDSGL 1072 41,1 79,5 не измеряли β2M, …SIRH (SEQ ID NO: 1133) B08.01 EWKVKFPEL 1073 488,7 538,4 не измеряли β2M, …SIRH (SEQ ID NO: 1133) A24.02 KFPELLCVW 1074 83,7 13,7 не измеряли β2M, …SQIS (SEQ ID NO: 1134) B08.01 LQRFRFTHV 652 55,5 37,3 не измеряли β2M, …SQIS (SEQ ID NO: 1134) A24.02 RLSSVLQRF 654 288,9 28,2 не измеряли β2M, …SQIS (SEQ ID NO: 1134) A02.01 VLQRFRFTHV 656 163,4 106,7 не измеряли β2M, …SQIS (SEQ ID NO: 1134) B08.01 VLQRFRFTHV 656 264,1 480,1 не измеряли β2M, …SQIS (SEQ ID NO: 1134) A03.01 RLSSVLQRFR 655 168,1 12,5 не измеряли BCR:ABL (e13a2, aka b2a2) B08.01 LTINKEEAL 964 4972,0 895,0 0 BCR:ABL (e13a2, aka b2a2) A02.01 LTINKEEAL 964 12671,0 4413,0 0 BRAF, V600E A02.01 LATEKSRWSG 228 39130,0 23337,0 0 BRAF, V600E B08.01 LATEKSRWS 227 24674,0 36995,0 0 BRAF, V600E B08.01 LATEKSRWSG 228 13368,0 46582,0 0 BRAF, V600E A02.01 LATEKSRWS 227 39109,0 60997,0 0 BTK, C481S A02.01 SLLNYLREM 173 48,0 87,0 3 BTK, C481S A02.01 MAНГSLLNYL 172 2979,0 1082,0 0 BTK, C481S B07.02 SLLNYLREM 173 6544,0 1110,0 0 BTK, C481S B08.01 SLLNYLREM 173 1091,0 1230,0 0 BTK, C481S A02.01 YMAНГSLLN 174 7856,0 4444,0 0 BTK, C481S B07.02 MAНГSLLNYL 172 8921,0 17715,0 0 BTK, C481S B08.01 MAНГSLLNYL 172 7639,0 19853,0 0 BTK, C481S A03.01 MAНГSLLNY 171 1030,3 35,6 не измеряли BTK, C481S A01.01 MAНГSLLNY 171 285,7 439,0 не измеряли BTK, C481S A24.02 EYMAНГSLL 170 213,2 5,0 не измеряли BTK, C481S A01.01 YMAНГSLLNY 175 95,7 13,2 не измеряли BTK, C481S A03.01 YMAНГSLLNY 175 109,4 95,9 не измеряли C11orf95:RELA A02.01 ELFPLIFPA 967 13,0 13,0 5,1 C11orf95:RELA A24.02 KGPELFPLI 968 909,0 14,0 1,7 C11orf95:RELA A02.01 KGPELFPLI 968 6840,0 101,0 0,3 C11orf95:RELA B08.01 ELFPLIFPA 967 7316,0 449,0 0 C15ORF40(+1) A02.01 KLFSCLSFL 344 6,0 6,0 14,3 C15ORF40(+1) A03.01 KLFSCLSFL 344 1488,0 308,0 0,8 C15ORF40(+1) A03.01 SLQPPPPGFK 352 26,3 19,0 не измеряли C15ORF40(+1) A03.01 LFFFFFETK 347 658,4 413,3 не измеряли C15ORF40(+1) A02.01 ALFFFFFET 334 28,9 470,7 не измеряли C15ORF40(+1) A03.01 ALFFFFFETK 335 31,5 216,4 не измеряли C15ORF40(+1) A02.01 FFFETKSCSV 340 754,5 61,2 не измеряли C15ORF40(+1) B08.01 FFETKSCSV 339 807,6 7,6 не измеряли C15ORF40(+1) A01.01 LSFLSSWDY 348 211,1 52,9 не измеряли C15ORF40(+1) A02.01 FLSSWDYRRM 342 62,2 323,5 не измеряли C15ORF40(+1) A03.01 LSFLSSWDYR 349 508,7 100,9 не измеряли C15ORF40(+1) A02.01 FKLFSCLSFL 341 9,9 662,9 не измеряли C15ORF40(+1) A02.01 VQWRSLGSL 353 986,0 4733,2 не измеряли C15ORF40(+1) A02.01 KLFSCLSFLS 345 65,1 0,6 не измеряли C15ORF40(+1) A03.01 KLFSCLSFLS 345 805,1 104,0 не измеряли C15ORF40(+1) A02.01 AQAGVQWRSL 336 630,2 670,0 не измеряли C15ORF40(+1) A24.02 RRMPPCLANF 351 253,0 141,1 не измеряли C15ORF40(+1) A03.01 CLSFLSSWDY 338 890,5 2705,8 не измеряли C15ORF40(+1) A24.02 GFKLFSCLSF 343 387,4 643,0 не измеряли C15ORF40(+1) A24.02 RMPPCLANF 350 34,4 8,7 не измеряли C15ORF40(+1) A03.01 CLANFCIFNR 337 575,4 221,8 не измеряли C15ORF40(+1) A01.01 CLSFLSSWDY 338 538,7 987,3 не измеряли CNOT1(+1) A02.01 SVCFFFFSV 356 27,0 175,0 9,4 CNOT1(+1) B08.01 SVCFFFFSV 356 4940,0 10599,0 0 CNOT1(+1) A02.01 MSVCFFFFSV 355 131,0 1706,4 не измеряли CNOT1(+1) A02.01 FFFSVIFST 354 608,9 4556,0 не измеряли CNOT1(-1) A01.01 MSVCFFFFCY 359 310,4 4369,3 не измеряли CNOT1(-1) A02.01 SVCFFFFCYI 360 237,2 519,8 не измеряли CNOT1(-1) A24.02 FFCYILNTMF 358 583,4 73,4 не измеряли EGFR, T790M A02.01 MQLMPFGCLL 184 21,0 20,0 0,4 EGFR, T790M A02.01 MQLMPFGCL 183 842,0 166,0 0,4 EGFR, T790M A02.01 LIMQLMPFGC 181 1984,0 177,0 0,4 EGFR, T790M A02.01 QLIMQLMPF 185 2511,0 227,0 0,3 EGFR, T790M B08.01 QLIMQLMPF 185 891,0 388,0 0 EGFR, T790M B08.01 IMQLMPFGCL 179 1302,0 548,0 0 EGFR, T790M A02.01 CLTSTVQLIM 177 3465,0 716,0 0 EGFR, T790M A02.01 IMQLMPFGCL 179 143,0 837,0 0,5 EGFR, T790M A02.01 IMQLMPFGC 178 1123,0 1607,0 0,4 EGFR, T790M B07.02 MQLMPFGCL 183 10169,0 2270,0 0 EGFR, T790M A24.02 QLIMQLMPF 185 3209,0 2389,0 0,4 EGFR, T790M A02.01 LIMQLMPFG 180 4961,0 3513,0 0 EGFR, T790M A24.02 VQLIMQLMPF 188 1455,0 4559,0 0 EGFR, T790M A02.01 VQLIMQLMPF 188 4464,0 5492,0 0 EGFR, T790M A02.01 QLIMQLMPFG 186 5751,0 5926,0 0 EGFR, T790M B08.01 MQLMPFGCL 183 1105,0 7045,0 0 EGFR, T790M A02.01 STVQLIMQL 187 2151,0 8537,0 0 EGFR, T790M A01.01 CLTSTVQLIM 177 2998,0 11036,0 0 EGFR, T790M B08.01 MQLMPFGCLL 184 970,0 14056,0 0 EGFR, T790M B08.01 VQLIMQLMPF 188 3370,0 17898,0 0 EGFR, T790M A24.02 IMQLMPFGCL 179 4394,0 18102,0 0 EGFR, T790M A24.02 MQLMPFGCLL 184 4168,0 23572,0 0 EGFR, T790M A01.01 LTSTVQLIM 182 1000,7 2891,1 не измеряли EGFR:SEPT14 B08.01 QLQDKFEHL 973 917,0 989,0 0 EGFR:SEPT14 A02.01 QLQDKFEHL 973 422,0 1155,0 0,6 EGFR:SEPT14 A02.01 YLVIQLQDKF 975 9963,0 2057,0 0 EGFR:SEPT14 A24.02 YLVIQLQDKF 975 9508,0 2152,0 2,6 EGFR:SEPT14 A02.01 IQLQDKFEHL 972 820,0 4265,0 0,2 EGFR:SEPT14 B08.01 IQLQDKFEHL 972 4278,0 10247,0 0 EGFRvIII (ВНУТРЕННЯЯ ДЕЛЕЦИЯ) A02.01 ALEEKKGNYV 971 2445,0 141,0 0 EIF2B3(-1) A02.01 KQWSSVTSL 361 54,4 26,5 не измеряли EML4:ALK B08.01 QVYRRKHQEL 976 194,0 160,0 0 EPHB2(-1) A02.01 ILIRKAMTV 363 38,2 19,5 не измеряли ESR1, D538G A24.02 PLYGLLLEML 234 1519,0 444,0 6,3 ESR1, D538G A02.01 GLLLEMLDA 230 705,0 558,0 0,4 ESR1, D538G A02.01 PLYGLLLEM 233 349,0 640,0 0,7 ESR1, D538G A24.02 VVPLYGLLL 236 2965,0 658,0 0,8 ESR1, D538G A02.01 PLYGLLLEML 234 542,0 797,0 0 ESR1, D538G A02.01 VVPLYGLLL 236 4432,0 1039,0 0,6 ESR1, D538G A02.01 NVVPLYGLL 232 4835,0 10471,0 0 ESR1, D538G B07.02 VPLYGLLLEM 235 145,1 27,9 не измеряли ESR1, D538G A24.02 LYGLLLEML 231 218,3 0,8 не измеряли ESR1, S463P A02.01 FLPSTLKSL 237 71,0 21,0 2,1 ESR1, S463P A02.01 GVYTFLPST 238 307,0 779,0 1,3 ESR1, S463P A24.02 FLPSTLKSL 237 10723,0 995,0 1 ESR1, S463P A02.01 GVYTFLPSTL 239 248,0 1197,0 0,4 ESR1, S463P B08.01 FLPSTLKSL 237 2314,0 1968,0 0 ESR1, S463P A24.02 GVYTFLPSTL 239 954,0 7696,0 0 ESR1, Y537C A02.01 PLCDLLLEM 245 1067,0 602,0 0,8 ESR1, Y537C A02.01 VVPLCDLLL 248 5533,0 1200,0 0 ESR1, Y537C A02.01 NVVPLCDLLL 244 1964,0 1373,0 0 ESR1, Y537C A02.01 PLCDLLLEML 246 1320,0 2008,0 0,9 ESR1, Y537C A02.01 NVVPLCDLL 243 3473,0 3027,0 0 ESR1, Y537C A24.02 VVPLCDLLL 248 7992,0 3888,0 0,4 ESR1, Y537N A02.01 PLNDLLLEM 251 1062,0 151,0 4,2 ESR1, Y537N A02.01 NVVPLNDLL 249 4725,0 2900,0 0 ESR1, Y537N A02.01 NVVPLNDLLL 250 2606,0 4190,0 0 ESR1, Y537N A02.01 PLNDLLLEML 252 1741,0 11957,0 0 ESR1, Y537S A02.01 PLSDLLLEM 256 713,0 404,0 2,7 ESR1, Y537S A02.01 NVVPLSDLLL 255 2510,0 741,0 0 ESR1, Y537S A02.01 NVVPLSDLL 254 4259,0 916,0 0 ESR1, Y537S A02.01 VVPLSDLLL 259 8320,0 2551,0 0 ESR1, Y537S A02.01 PLSDLLLEML 257 1138,0 6469,0 0 ESR1, Y537S A24.02 VVPLSDLLL 259 8463,0 8252,0 0,5 FAM111B(-1) A03.01 RMKVPLMK 364 58,9 33,0 не измеряли FGFR3, S249C A02.01 YTLDVLERC 261 3309,0 1764,0 6,6 FGFR3, S249C B08.01 VLERCPHRPI 260 3629,0 7223,0 0 FGFR3, S249C A02.01 VLERCPHRPI 260 4505,0 15321,0 0 FGFR3:TACC3 A02.01 VLTVTSTDV 979 1255,0 295,0 1,1 FRG1B, I10T B07.02 KLSDSRTAL 1012 225,0 9,0 6,8 FRG1B, I10T A02.01 KLSDSRTAL 1012 275,0 111,0 2,8 FRG1B, I10T B08.01 KLSDSRTAL 1012 3276,0 122,0 0 FRG1B, L52S A02.01 ALSASNSCFI 1018 327,0 226,0 0,8 FRG1B, L52S B08.01 FQНГKMALSA 1019 7796,0 425,0 0 FRG1B, L52S B07.02 ALSASNSCF 1017 13989,0 684,0 0 FRG1B, L52S A02.01 ALSASNSCF 1017 7913,0 728,0 0,3 FRG1B, L52S A02.01 FQНГKMALS 262 2305,0 3276,0 0 FRG1B, L52S A02.01 FQНГKMALSA 1019 1205,0 6158,0 0 FRG1B, L52S A24.02 ALSASNSCF 1017 9672,0 16338,0 0,2 GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B08.01 FLKAESKIM 1075 263,4 21,9 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B08.01 LQHGHRHGL 1076 693,0 550,4 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B07.02 EPHLALQPL 1077 106,6 17,0 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B07.02 RPLQTHVLPE 706 968,0 2534,4 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B08.01 FATLQRSSL 1078 138,0 26,6 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B07.02 MFATLQRSSL 1079 1285,0 266,9 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) A24.02 MFLKAESKI 1080 1065,7 332,1 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B07.02 FATLQRSSL 1078 261,9 14,0 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) A02.01 MLTGPPARV 1081 145,4 10,6 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B08.01 EPHLALQPL 1077 1128,3 12,4 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B07.02 GPPARVPAV 1082 297,6 221,2 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B08.01 MFATLQRSSL 1079 220,5 53,4 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) A02.01 ALQPLQPHA 1083 644,4 603,9 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) A03.01 VLWTTPPLQH 707 962,3 16,0 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) A02.01 VLPEPHLAL 1084 140,7 16,0 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B07.02 HVLPEPHLAL 705 1057,2 1332,6 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) A03.01 YMFLKAESK 1085 53,1 79,8 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B07.02 VPAVPFDLHF 1086 1996,2 2114,2 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) A02.01 AIQPVLWTT 1087 229,3 8,1 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) A02.01 TLQRSSLWCL 1088 319,2 117,7 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) A03.01 KIMFATLQR 1089 62,5 2,5 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B07.02 QPVLWTTPPL 1090 54,4 109,3 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B08.01 ESKIMFATL 1091 253,7 17,7 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B08.01 IMKPKRDGYM 1092 342,1 33,2 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B07.02 KPKRDGYMF 1093 109,7 28,2 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B08.01 FLKAESKIMF 1094 1539,9 82,3 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B07.02 KPKRDGYMFL 1095 32,5 98,1 не измеряли GATA3 …CSNH (SEQ ID NO: 1135) B08.01 LHFCRSSIM 1096 2141,2 118,7 не измеряли GATA3 CSNH (SEQ ID NO: 1135) A02.01 SMLTGPPARV 6 57,0 15,0 21,7 GATA3 CSNH (SEQ ID NO: 1135) B08.01 YMFLKAESKI 1097 606,0 32,0 0,4 GATA3 CSNH (SEQ ID NO: 1135) A02.01 YMFLKAESKI 1097 163,0 166,0 0,6 GATA3 CSNH (SEQ ID NO: 1135) A03.01 YMFLKAESKI 1097 1338,0 21111,0 0 GATA3 YHEA (SEQ ID NO: 1136) A02.01 FLQEQYHEA 710 7,0 11,0 9,5 GATA3 YHEA (SEQ ID NO: 1136) B08.01 FLQEQYHEA 710 1222,0 2285,0 0 GBP3(-1) B08.01 TLKKKPRDI 365 286,3 3,3 не измеряли HER2, G776insYVMA (SEQ ID NO: 1137) A02.01 VMAYVMAGV 1098 6,0 2,0 16,5 HER2, G776insYVMA (SEQ ID NO: 1137) A02.01 YVMAYVMAGV 1099 5,0 57,0 20,9 HER2, G776insYVMA (SEQ ID NO: 1137) B07.02 YVMAYVMAG 1100 6910,0 170,0 0 HER2, G776insYVMA (SEQ ID NO: 1137) B08.01 YVMAYVMAGV 1099 721,0 353,0 0 HER2, G776insYVMA (SEQ ID NO: 1137) A02.01 YVMAYVMAG 1100 841,0 11535,0 2,5 HER2, G776insYVMA (SEQ ID NO: 1137) B08.01 YVMAYVMAG 1100 836,0 19413,0 1,2 HER2, G776insYVMA (SEQ ID NO: 1137) B07.02 YVMAYVMAGV 1099 11445,0 52630,0 0 HER2, L755S A03.01 KVSRENTSPK 1020 66,0 7,0 13,5 HER2, V777L A02.01 VMAGLGSPYV 263 20,0 102,0 2,9 HER2, V777L A03.01 VMAGLGSPYV 263 3951,0 11222,0 0 JAK1(-1) A02.01 SLMPAHWSI 1101 4,0 48,0 5 JAK1(-1) A02.01 LSLMPAHWSI 1102 21,0 164,0 0,4 JAK1(-1) B08.01 SLMPAHWSI 1101 282,0 177,0 0 JAK1(-1) A02.01 FQMQPLSLM 1103 33,0 553,0 0,3 JAK1(-1) A24.02 SLMPAHWSI 1101 194,0 633,0 0,4 JAK1(-1) B08.01 LSLMPAHWSI 1102 1914,0 860,0 0 JAK1(-1) B07.02 SLMPAHWSI 1101 3907,0 1040,0 0 JAK1(-1) B08.01 FQMQPLSLM 1103 2261,0 6714,0 0 JAK1(-1) B07.02 FQMQPLSLM 1103 3458,0 10207,0 0 JAK1(-1) A24.02 LSLMPAHWSI 1102 2125,0 12398,0 0 JAK1(-1) A24.02 FQMQPLSLM 1103 4021,0 14612,0 0 KIT, T670I A02.01 VIIEYCCYG 270 4225,0 191,0 0,5 KIT, T670I A02.01 IIEYCCYGDL 268 3918,0 7310,0 0 KIT, T670I A02.01 TIGGPTLVII 269 5425,0 10685,0 0 KIT, V654A A02.01 YLGNHMNIA 274 92,0 117,0 0,6 KIT, V654A A02.01 MNIANLLGA 273 4522,0 128,0 0,3 KIT, V654A A02.01 HMNIANLLGA 271 294,0 430,0 0 KIT, V654A B08.01 YLGNHMNIA 274 2480,0 872,0 0 KIT, V654A A02.01 YLGNHMNIAN 275 7103,0 1342,0 0 KIT, V654A A02.01 IANLLGACTI 272 11214,0 6417,0 0 KRAS, G12C A02.01 KLVVVGACGV 154 204,0 150,0 1 KRAS, G12C A02.01 LVVVGACGV 155 658,0 1213,0 0,6 KRAS, G12C A03.01 VVVGACGVGK 157 300,7 1,6 не измеряли KRAS, G12C A03.01 VVGACGVGK 156 182,0 4,1 не измеряли KRAS, G12D A02.01 KLVVVGADGV 160 361,0 184,0 0,9 KRAS, G12D A02.01 LVVVGADGV 161 2120,0 1192,0 0 KRAS, G12V A02.01 KLVVVGAVGV 162 163,0 96,0 0,9 KRAS, G12V A02.01 LVVVGAVGV 163 453,0 975,0 0,6 KRAS, G12V A03.01 VVGAVGVGK 164 168,9 1,9 не измеряли KRAS, Q61H A01.01 ILDTAGHEEY 165 131,8 64,2 не измеряли KRAS, Q61L A01.01 ILDTAGLEEY 166 65,9 8,6 не измеряли KRAS, Q61L A02.01 LLDILDTAGL 167 113,4 715,7 не измеряли LMAN1(+1) B07.02 GPPRPPRAAC 373 69,3 48,6 не измеряли LMAN1(+1) B07.02 PPRPPRAAC 374 263,7 32,8 не измеряли LMAN1(-1) B08.01 SLRRKYLRV 375 28,0 0,4 не измеряли MEK, C121S A02.01 VLHESNSPYI 277 189,0 131,0 1,9 MEK, P124L A02.01 VLHECNSLYI 285 67,0 10,0 5,1 MEK, P124L A02.01 SLYIVGFYGA 283 104,0 390,0 0,4 MEK, P124L A02.01 SLYIVGFYG 282 2987,0 1063,0 0 MEK, P124L A02.01 LQVLHECNSL 278 5803,0 4723,0 0 MEK, P124L A02.01 QVLHECNSL 281 8695,0 7774,0 0,5 MEK, P124L A03.01 VLHECNSLYI 285 4733,0 10500,0 0 MEK, P124L B08.01 QVLHECNSL 281 6854,0 14532,0 0 MEK, P124L B08.01 LQVLHECNSL 278 2782,0 19316,0 0 MLL2, …LSPH (SEQ ID NO: 1138) A02.01 LLQVTQTSFA 1104 1935,0 676,9 не измеряли MLL2, …LSPH (SEQ ID NO: 1138) A02.01 RLWHLLLQV 1105 8,3 1,3 не измеряли MLL2, …LSPH (SEQ ID NO: 1138) A02.01 LQVTQTSFAL 1106 1147,4 718,3 не измеряли MLL2, …LSPH (SEQ ID NO: 1138) A02.01 RLWHLLLQVT 1107 140,8 50,9 не измеряли MLL2, …LSPH (SEQ ID NO: 1138) A02.01 ALAPTLTHM 1108 98,4 59,0 не измеряли MLL2, …LSPH (SEQ ID NO: 1138) A02.01 ALAPTLTHML 1109 66,4 39,0 не измеряли MLL2, CRLS (SEQ ID NO: 1139) B08.01 SLGNHLCPL 1110 136,0 6,0 0,5 MLL2, CRLS (SEQ ID NO: 1139) A02.01 SLGNHLCPL 1110 28,0 18,0 3,5 MLL2, CRLS (SEQ ID NO: 1139) B07.02 SLGNHLCPL 1110 3967,0 2590,0 0 MSH3(-1) A02.01 LLALWECSL 385 46,0 15,0 4 MSH3(-1) A02.01 FLLALWECSL 381 17,0 114,0 10,8 MSH3(-1) B08.01 LLALWECSL 385 1454,0 154,0 0 MSH3(-1) B08.01 FLLALWECSL 381 671,0 13100,0 0 MSH3(-1) A02.01 LIVSRTLLL 383 755,0 173,5 не измеряли MSH3(-1) A02.01 LIVSRTLLLV 384 146,6 10920,6 не измеряли MSH3(-1) B08.01 LIVSRTLLL 383 270,7 881,7 не измеряли MSH3(-1) A02.01 IVSRTLLLV 382 166,2 12,7 не измеряли MSH3(-1) B08.01 SLPQARLCLI 389 632,3 4313,9 не измеряли MSH3(-1) B08.01 CLIVSRTLLL 379 835,7 1100,4 не измеряли MSH3(-1) B08.01 LPQARLCLI 386 136,5 15,0 не измеряли MSH3(-1) A02.01 SLPQARLCLI 389 782,4 112,9 не измеряли MSH3(-1) A02.01 CLIVSRTLLL 379 560,5 2005,1 не измеряли MSH3(-1) A02.01 FLLALWECS 380 686,6 93,2 не измеряли MSH3(-1) A02.01 FLLALWECSL 381 16,6 0,9 не измеряли MSH3(-1) A02.01 LLALWECSL 385 46,1 12,5 не измеряли MSH3(-1) B07.02 LPQARLCLI 386 134,6 72,6 не измеряли MSH3(-1) B08.01 CLIVSRTLL 378 915,0 126,7 не измеряли MSH3(-1) A02.01 ALWECSLPQA 377 24,6 9,0 не измеряли MSH3(-1) B08.01 LPQARLCLIV 387 591,4 152,1 не измеряли MSH6(+1) A02.01 LLPEDTPPL 1047 8,9 2,8 не измеряли MSH6(+1) A02.01 ILLPEDTPPL 1046 16,3 6,7 не измеряли MYC, E39D A02.01 QQSDLQPPA 288 4930,0 70,0 0 MYC, E39D A02.01 QQQSDLQPPA 287 11835,0 646,0 0 MYC, E39D A02.01 YQQQQQSDL 289 8842,0 799,0 0,4 MYC, E39D B08.01 YQQQQQSDL 289 5259,0 18868,0 0 MYC, P57S A02.01 FELLSTPPL 290 2509,0 225,0 0 MYC, P57S A02.01 LLSTPPLSPS 291 5226,0 1770,0 0 MYC, P57S B08.01 FELLSTPPL 290 4208,0 3179,0 0 MYC, T58I A02.01 LLPIPPLSPS 294 2071,0 449,0 0 MYC, T58I A02.01 FELLPIPPL 292 2472,0 553,0 0 NAB:STAT6 (“variant 1” of Chmielecki et al.) A02.01 SQIMSLWGL 985 14,0 62,0 1 NAB:STAT6 (“variant 1” of Chmielecki et al.) A02.01 IMSLWGLVS 981 3630,0 7321,0 0 NAB:STAT6 (“variant 1” of Chmielecki et al.) A24.02 SQIMSLWGL 985 1604,0 8516,0 0 NAB:STAT6 (“variant 1” of Chmielecki et al.) B08.01 SQIMSLWGL 985 4587,0 15997,0 0 NDRG1:ERG A02.01 LLQEFDVQEA 988 200,0 45,0 2,5 NDRG1:ERG A02.01 LQEFDVQEAL 989 2229,0 50280,0 0 NDUFC2(-KCDT14)(+1) A02.01 ITAFFFCWI 392 437,7 7490,4 не измеряли NDUFC2(-KCDT14)(+1) A24.02 LYITAFFFCW 393 46,6 45,3 не измеряли NDUFC2(-KCDT14)(+1) A03.01 FFFCWILSCK 391 325,9 597,1 не измеряли NDUFC2(-KCDT14)(+1) A03.01 FFCWILSCK 390 985,7 184,9 не измеряли NDUFC2(-KCDT14)(-1) A02.01 LLYITAFFL 396 24,0 713,0 17 NDUFC2(-KCDT14)(-1) B08.01 LLYITAFFL 396 3588,0 9592,0 0 NDUFC2(-KCDT14)(-1) A02.01 ITAFFLLDI 395 699,0 78,7 не измеряли NDUFC2(-KCDT14)(-1) A02.01 YITAFFLLDI 400 157,0 64,5 не измеряли NDUFC2(-KCDT14)(-1) A24.02 LYITAFFLL 398 15,6 0,1 не измеряли NDUFC2(-KCDT14)(-1) A02.01 LLYITAFFLL 397 43,7 323,2 не измеряли NDUFC2(-KCDT14)(-1) A24.02 LLYITAFFLL 397 59,7 60,1 не измеряли NDUFC2(-KCDT14)(-1) A24.02 LYITAFFLLD 399 414,3 0,4 не измеряли NRAS, Q61K A01.01 ILDTAGKEEY 168 272,6 14,3 не измеряли NRAS, Q61R A01.01 ILDTAGREEY 169 255,8 7,0 не измеряли PDGFRa, T674I A02.01 IIIEYCFYG 297 693,0 16,0 1,2 PDGFRa, T674I A02.01 YIIIEYCFYG 300 1529,0 113,0 0 PDGFRa, T674I A02.01 IIEYCFYGDL 296 3049,0 1090,0 0 PIK3CA, E542K A02.01 KITEQEKDFL 301 12548,0 1397,0 0 PIK3CA, E542K A03.01 AISTRDPLSK 1022 41,3 57,5 не измеряли PTEN, R130Q A02.01 QTGVMICAYL 305 3786,0 9760,0 0 RAC1, P29S A02.01 FSGEYIPTV 1024 21,0 3,0 6,8 RAC1, P29S A02.01 AFSGEYIPTV 306 1008,0 781,0 0 RAC1, P29S A01.01 TTNAFSGEY 1025 23,0 4,4 не измеряли RAC1, P29S A01.01 YTTNAFSGEY 1026 20,0 10,5 не измеряли RBM27(+1) B07.02 MPKDVNIQV 402 291,6 12,5 не измеряли RBM27(+1) A01.01 TGSNEVTTRY 403 343,9 15545,2 не измеряли RBM27(+1) A01.01 GSNEVTTRY 401 151,6 605,5 не измеряли RNF43, RHTP (SEQ ID NO: 1140) A02.01 TQLARFFPI 1111 17,0 19,0 0 RNF43, RHTP (SEQ ID NO: 1140) A24.02 TQLARFFPI 1111 268,0 52,0 0 RNF43, RHTP (SEQ ID NO: 1140) B08.01 TQLARFFPI 1111 41,0 9150,0 0 SEC31A(-1) A02.01 KLMLLRLNL 405 58,0 17,0 16,9 SEC31A(-1) B08.01 KLMLLRLNL 405 421,0 29,0 0 SEC31A(-1) B07.02 KLMLLRLNL 405 2969,0 133,0 1,5 SEC31A(-1) A03.01 KLMLLRLNL 405 4664,0 210,0 0 SEC31A(-1) B08.01 LLRLNLRKM 407 185,1 68,2 не измеряли SEC31A(-1) A03.01 MLLRLNLRKM 412 171,4 116,9 не измеряли SEC31A(-1) A03.01 KLMLLRLNLR 406 95,4 48,4 не измеряли SEC31A(-1) A03.01 MLLRLNLRK 411 14,6 1,3 не измеряли SEC31A(-1) A03.01 LMLLRLNLRK 409 23,9 6,0 не измеряли SEC31A(-1) A02.01 MLLRLNLRKM 412 508,5 2507,4 не измеряли SEC31A(-1) B08.01 MLLRLNLRKM 412 565,9 95,3 не измеряли SEC31A(-1) A02.01 KLMLLRLNL 405 57,6 2,6 не измеряли SEC31A(-1) B08.01 LMLLRLNL 408 116,0 9,3 не измеряли SEC31A(-1) B08.01 KLMLLRLNL 405 420,6 58,4 не измеряли SEC31A(-1) A02.01 KKLMLLRLNL 404 275,4 288,9 не измеряли SEC31A(-1) B08.01 NLRKMCGPF 413 163,5 35,9 не измеряли SEC31A(-1) B08.01 YCQKKLMLL 415 203,1 222,1 не измеряли SEC31A(-1) B08.01 LNLRKMCGPF 410 782,2 438,7 не измеряли SEC63(+1) A03.01 YTCAITTVK 424 279,0 122,4 не измеряли SEC63(+1) A03.01 TYTCAITTVK 423 556,4 2362,2 не измеряли SEC63(+1) A03.01 ITTVKATETK 417 795,8 1245,3 не измеряли SEC63(+1) A03.01 KSKKKETFKK 419 744,0 39,6 не измеряли SEC63(+1) B08.01 TFKKKTYTC 421 648,2 77,9 не измеряли SEC63(+1) A03.01 KSKKKETFK 418 411,0 74,3 не измеряли SEC63(+1) B08.01 FKKKTYTCAI 416 562,8 384,9 не измеряли SEC63(-1) B08.01 TAKSKKRNL 425 213,8 30,6 не измеряли SF3B1, K700E A02.01 GLVDEQQEV 1027 50,0 44,0 7,4 SLC35F5(-1) A02.01 FALCGFWQI 426 10,5 0,4 не измеряли SMAP1(-1) A03.01 KSRQNHLQLK 1112 88,1 4,7 не измеряли SMAP1(-1) B07.02 KSRQNHLQL 1113 329,5 78,0 не измеряли SMAP1(-1) A24.02 KLRSPLWIF 1114 504,5 828,2 не измеряли SMAP1(-1) A03.01 KISNWSLKK 1115 11,5 8,8 не измеряли SMAP1(-1) A11.01 KISNWSLKK 1115 15,3 9,8 не измеряли SMAP1(-1) A11.01 SLKKVPALK 1116 117,6 129,1 не измеряли SMAP1(-1) B08.01 SLKKVPAL 428 66,8 7,9 не измеряли SMAP1(-1) A03.01 WSLKKVPALK 1117 148,9 94,9 не измеряли SMAP1(-1) A03.01 KISNWSLKKV 1118 168,3 114,6 не измеряли SMAP1(-1) A03.01 RKISNWSLKK 429 20,8 130,6 не измеряли SMAP1(-1) A03.01 SLKKVPALK 1116 29,6 4,4 не измеряли SMAP1(-1) B08.01 SQKSRQNHL 1119 305,0 44,6 не измеряли SMAP1(-1) B07.02 ALKKLRSPL 1120 355,5 223,2 не измеряли SMAP1(-1) B08.01 ALKKLRSPL 1120 58,9 0,5 не измеряли SMAP1(-1) B08.01 WSLKKVPAL 1121 110,7 12,5 не измеряли SMAP1(-1) A03.01 HLQLKSCRRK 1122 216,7 96,9 не измеряли SMAP1(-1) B08.01 LKKLRSPL 427 139,6 0,6 не измеряли SMAP1(-1) A03.01 SLKKVPALKK 1123 43,1 9,6 не измеряли SPOP, F133L A02.01 FVQGKDWGL 1028 121,0 34,0 2,1 SPOP, F133L B08.01 FVQGKDWGL 1028 1401,0 207,0 0 TFAM(+1) A03.01 RVNTAWKTK 433 136,4 8,6 не измеряли TFAM(+1) A03.01 RVNTAWKTKK 434 70,6 2,3 не измеряли TFAM(+1) B08.01 TKKKRVNTA 435 312,4 159,4 не измеряли TFAM(+1) A03.01 KRVNTAWKTK 431 304,1 331,6 не измеряли TFAM(+1) B08.01 WKTKKTSFSL 436 930,6 112,2 не измеряли TFAM(+1) B08.01 MTKKKRVNTA 432 534,2 186,9 не измеряли TGFBR2(-1) A02.01 RLSSCVPVA 446 83,0 4,0 18,7 TGFBR2(-1) A03.01 RLSSCVPVA 446 4264,0 439,0 0 TGFBR2(-1) A03.01 AMTTSSSQK 438 48,5 8,3 не измеряли TGFBR2(-1) A03.01 AMTTSSSQKN 439 887,2 2336,5 не измеряли TGFBR2(-1) B08.01 IMKEKKSL 442 69,8 14,1 не измеряли TGFBR2(-1) A02.01 KSLVRLSSCV 444 903,1 279,8 не измеряли TGFBR2(-1) A02.01 SLVRLSSCV 449 177,3 29,9 не измеряли TGFBR2(-1) A11.01 SAMTTSSSQK 448 36,4 15,8 не измеряли TGFBR2(-1) B08.01 IMKEKKSLV 443 80,8 16,8 не измеряли TGFBR2(-1) A11.01 AMTTSSSQK 438 89,9 161,6 не измеряли TGFBR2(-1) A03.01 SAMTTSSSQK 448 96,7 15,7 не измеряли TGFBR2(-1) A02.01 RLSSCVPVAL 447 84,5 54,2 не измеряли TGFBR2(-1) A02.01 VRLSSCVPVA 451 640,6 1206,8 не измеряли TGFBR2(-1) A02.01 RLSSCVPVA 446 82,7 49,5 не измеряли TGFBR2(-1) B08.01 CIMKEKKSL 440 218,5 7,5 не измеряли TGFBR2(-1) A02.01 ALMSAMTTS 437 320,4 139,1 не измеряли TGFBR2(-1) A02.01 LVRLSSCVPV 445 132,7 1237,6 не измеряли THAP5(-1) A03.01 KMRKKYAQK 452 23,7 5,7 не измеряли TMPRSS2:ERG A02.01 ALNSEALSV 992 66,0 14,0 9,1 TMPRSS2:ERG A02.01 ALNSEALSVV 993 84,0 15,0 2,9 TMPRSS2:ERG A02.01 MALNSEALSV 994 198,0 129,0 0,7 TMPRSS2:ERG B08.01 MALNSEALSV 994 8512,0 13457,0 0 TP53, AAVG (SEQ ID NO: 1141) A02.01 GLLAFWDSQV 815 57,0 10,0 14,2 TP53, AAVG (SEQ ID NO: 1141) A02.01 LLAFWDSQV 817 13,0 68,0 12,8 TP53, AWAA (SEQ ID NO: 1142) A02.01 WMTETLFDI 849 7,0 14,0 4 TP53, AWAA (SEQ ID NO: 1142) A02.01 WMTETLFDIV 850 15,0 40,0 0,4 TP53, AWAA (SEQ ID NO: 1142) A24.02 WMTETLFDI 849 4936,0 713,0 0 TP53, AWAA (SEQ ID NO: 1142) A01.01 WMTETLFDIV 850 4046,0 14394,0 0 TP53, CSES (SEQ ID NO: 1143) B07.02 LPSQRRNHWM 858 89,0 10,0 6,5 TP53, CSES (SEQ ID NO: 1143) B08.01 LPSQRRNHWM 858 325,0 47,0 0,7 TP53, CSES (SEQ ID NO: 1143) A02.01 ALSEHCPTT 853 208,0 79,0 27,3 TP53, G245S B08.01 CMGSMNRRPI 1030 1204,0 80,0 0 TP53, G245S A02.01 YMCNSSCMGS 308 2485,0 81,0 0,8 TP53, G245S B08.01 SMNRRPILTI 1034 260,0 337,0 0 TP53, G245S A02.01 SMNRRPILTI 1034 1644,0 1198,0 0,3 TP53, G245S B08.01 SMNRRPILT 307 2536,0 1282,0 0 TP53, G245S A02.01 CMGSMNRRPI 1030 7822,0 1989,0 0 TP53, G245S A02.01 SMNRRPILT 307 7251,0 3839,0 0 TP53, G245S A24.02 SMNRRPILTI 1034 10308,0 16292,0 0 TP53, G245S B08.01 GSMNRRPIL 1031 636,7 15,5 не измеряли TP53, G245S B08.01 MGSMNRRPIL 1033 89,1 6,3 не измеряли TP53, G245S B08.01 MGSMNRRPI 1032 324,2 29,1 не измеряли TP53, QPSL (SEQ ID NO: 1144) B07.02 LPRKPTRAAT 1124 47,0 3,0 3,7 TP53, QPSL (SEQ ID NO: 1144) B07.02 LPRKPTRAA 1125 8,0 8,0 5,5 TP53, QPSL (SEQ ID NO: 1144) B07.02 KPTRAATVSV 1126 12,0 8,0 3 TP53, QPSL (SEQ ID NO: 1144) B08.01 LPRKPTRAA 1125 873,0 1158,0 0 TP53, R248Q B08.01 NQRPILTII 1037 3433,0 20,0 0 TP53, R248Q A02.01 GMNQRPILTI 1036 1787,0 709,0 0,4 TP53, R248Q A02.01 GMNQRPILT 309 8115,0 3029,0 0 TP53, R248Q A02.01 CMGGMNQRPI 1035 3025,0 3673,0 0 TP53, R248Q A02.01 NQRPILTII 1037 10855,0 9606,0 0 TP53, R248Q B08.01 CMGGMNQRPI 1035 6364,0 18766,0 0 TP53, R248Q B08.01 GMNQRPILTI 1036 3266,0 29251,0 0 TP53, R248W B08.01 MNWRPILTI 1040 6447,0 1,0 0 TP53, R248W A02.01 GMNWRPILTI 1039 189,0 282,0 0,5 TP53, R248W A02.01 CMGGMNWRPI 1038 354,0 346,0 0,4 TP53, R248W A02.01 MNWRPILTI 1040 5834,0 516,0 3,8 TP53, R248W A02.01 MNWRPILTII 1041 8158,0 1026,0 0,4 TP53, R248W B08.01 GMNWRPILTI 1039 3990,0 1045,0 0 TP53, R248W A02.01 GMNWRPILT 310 3416,0 1130,0 0 TP53, R248W B08.01 CMGGMNWRPI 1038 3218,0 2248,0 0 TP53, R248W A24.02 CMGGMNWRPI 1038 9521,0 4453,0 0 TP53, R248W A24.02 MNWRPILTI 1040 3634,0 6977,0 0,2 TP53, R248W A24.02 MNWRPILTII 1041 1517,0 44901,0 0 TP53, R273C A02.01 LLGRNSFEVC 311 1272,0 2081,0 0 TP53, R273C A02.01 NSFEVCVCA 1042 4239,0 2200,0 0 TP53, R273H A02.01 NSFEVHVCA 1043 6768,0 503,0 0 TP53, SHST (SEQ ID NO: 1145) B07.02 HPRPAPASA 882 13,0 11,0 4,9 TP53, SHST (SEQ ID NO: 1145) B08.01 HPRPAPASA 882 1718,0 25,0 0 TP53, Y220C A02.01 VVPCEPPEV 1044 1268,0 187,0 0,9 TTK(-1) A02.01 VMSDTTYKI 458 15,8 19,6 не измеряли TTK(-1) A03.01 LFVMSDTTYK 456 57,9 749,4 не измеряли TTK(-1) A02.01 FVMSDTTYKI 454 16,0 62,4 не измеряли TTK(-1) A03.01 FVMSDTTYK 453 63,1 66,9 не измеряли TTK(-1) A03.01 KTFEKKGEK 455 81,3 32,2 не измеряли TTK(-1) A01.01 VMSDTTYKIY 459 245,1 375,8 не измеряли TTK(-1) A01.01 MSDTTYKIY 457 18,9 10,2 не измеряли UBR5(-1) B07.02 RVQNQGHLL 1127 429,1 826,5 не измеряли VHL, QCIL (SEQ ID NO: 1146) A02.01 MLTDSLFLPI 1128 8,0 16,0 1 VHL, QCIL (SEQ ID NO: 1146) A02.01 SMLTDSLFL 1129 14,0 31,0 9,8 VHL, QCIL (SEQ ID NO: 1146) B08.01 MLTDSLFLPI 1128 2581,0 110,0 0 VHL, QCIL (SEQ ID NO: 1146) A01.01 MLTDSLFLPI 1128 429,0 7673,0 0 XPOT(-1) A02.01 YLTKWPKFFL 460 10,7 42,9 не измеряли

Таблица 4A Ген Аллель HLA Последовательность пептида SEQ ID NO: Длина пептида Измеренная Аффинность (нМ) Измеренная стабильность (ч) KRAS, G12C A02.01 LVVVGACGV 155 9 667,1 0,6 KRAS, G12C A02.01 KLVVVGACGV 154 10 70,3 1,0 KRAS, G12D A02.01 LVVVGADGV 161 9 977,4 0,0 KRAS, G12D A02.01 KLVVVGADGV 160 10 137,7 0,9 KRAS, G12V A02.01 LVVVGAVGV 163 9 682,5 0,6 KRAS, G12V A02.01 KLVVVGAVGV 162 10 57,6 0,9 KRAS, G12C A03.01 VVGACGVGK 156 9 4,1 5,0 KRAS, G12C A03.01 VVVGACGVGK 157 10 1,6 2,5 KRAS, G12D A03.01 VVGADGVGK 158 9 518,7 NB KRAS, G12D A03.01 VVVGADGVGK 159 10 314,9 2,3 KRAS, G12V A03.01 VVGAVGVGK 164 9 1,9 1,2 KRAS, G12V A03.01 VVVGAVGVGK 5 10 44,2 6,7 KRAS, G12C A11.01 VVGACGVGK 156 9 43,2 10,0 KRAS, G12C A11.01 VVVGACGVGK 157 10 69,3 15,7 KRAS, G12D A11.01 VVGADGVGK 158 9 203,9 3,4 KRAS, G12D A11.01 VVVGADGVGK 159 10 33,1 13,0 KRAS, G12V A11.01 VVGAVGVGK 164 9 7,7 16,9 KRAS, G12V A11.01 VVVGAVGVGK 5 10 26,1 24,3 KRAS, G12D B08:01 DGVGKSAL 1147 8 KRAS, G12V B08:01 VGVGKSAL 1148 8 KRAS, G12C B08:01 CGVGKSAL 1149 8

[288] В таблице 4B-4M представлены пептидные последовательности, содержащие мутации RAS, соответствующие аллелю HLA, с которым он связан, и соответствующая оценка прогнозируемой аффинности связывания с наименьшим числом (например, 1), имеющая наивысшую аффинность, и наоборот.

Таблица 4B - Мутация RAS Q61H Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности ILDTAGHEEY 165 HLA-A36:01 1 ILDTAGHEEY 165 HLA-A01:01 2 DTAGHEEYSAM 1150 HLA-A26:01 3 DTAGHEEYSAM 1150 HLA-A25:01 4 GHEEYSAM 1151 HLA-B15:09 4 DTAGHEEY 1152 HLA-A26:01 5 ILDTAGHEE 1153 HLA-C08:02 5 AGHEEYSAM 1154 HLA-C01:02 6 AGHEEYSAM 1154 HLA-B46:01 6 DTAGHEEY 1152 HLA-A25:01 6 DTAGHEEY 1152 HLA-A01:01 6 DTAGHEEY 1152 HLA-B18:01 7 DTAGHEEY 1152 HLA-A36:01 7 ILDTAGHEE 1153 HLA-C05:01 7 ILDTAGHEE 1153 HLA-A02:07 7 ILDTAGHEEY 165 HLA-A29:02 7 ILDTAGHEEY 165 HLA-C08:02 7 HEEYSAMRD 1155 HLA-B49:01 8 TAGHEEYSA 1156 HLA-B35:03 8 DTAGHEEYS 1157 HLA-A68:02 9 DTAGHEEYSAMR 1158 HLA-A68:01 9 GHEEYSAM 1151 HLA-B39:01 9 ILDTAGHEE 1153 HLA-A01:01 9 LDTAGHEEY 1159 HLA-B53:01 9 HEEYSAMRD 1155 HLA-B41:01 10 ILDTAGHEE 1153 HLA-A36:01 10 DTAGHEEY 1152 HLA-B58:01 11 LLDILDTAGH 1160 HLA-A01:01 12 TAGHEEYSAM 1161 HLA-B35:03 12 LDTAGHEEY 1159 HLA-B35:01 13 DILDTAGHE 1162 HLA-A26:01 14 DTAGHEEY 1152 HLA-C12:03 14 ILDTAGHEEY 165 HLA-C05:01 14 AGHEEYSAM 1154 HLA-A30:02 15 DILDTAGHEEY 1163 HLA-A25:01 15 DTAGHEEY 1152 HLA-C02:02 15 ILDTAGHEE 1153 HLA-C04:01 15 DILDTAGH 1164 HLA-A26:01 16 ILDTAGHEE 1153 HLA-A02:01 16 LDTAGHEEY 1159 HLA-A29:02 16 ILDTAGHE 1165 HLA-A01:01 17 LDTAGHEEY 1159 HLA-B18:01 17 AGHEEYSAM 1154 HLA-C14:03 18 DILDTAGHEEY 1163 HLA-A29:02 18 DTAGHEEYS 1157 HLA-A26:01 18 ILDTAGHEEY 165 HLA-B15:01 18 DTAGHEEYSA 1166 HLA-A68:02 19 ILDTAGHE 1165 HLA-C05:01 19 ILDTAGHEEY 165 HLA-A02:07 19 ILDTAGHEEY 165 HLA-A30:02 19 LDTAGHEEY 1159 HLA-A36:01 19 AGHEEYSAM 1154 HLA-C14:02 20 AGHEEYSAM 1154 HLA-B15:03 20 LLDILDTAGH 1160 HLA-A02:07 20

Таблица 4C - Мутация RAS Q61R Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности ILDTAGREEY 169 HLA-A36:01 1 ILDTAGREEY 169 HLA-A01:01 2 DTAGREEYSAM 1167 HLA-A26:01 3 DILDTAGR 1168 HLA-A33:03 4 DILDTAGR 1168 HLA-A68:01 5 DTAGREEY 1169 HLA-A26:01 6 DTAGREEYSAM 1167 HLA-A25:01 6 CLLDILDTAGR 1170 HLA-A74:01 7 DTAGREEY 1169 HLA-A01:01 7 REEYSAMRD 1171 HLA-B41:01 7 GREEYSAMR 1172 HLA-B27:05 8 ILDTAGREE 1173 HLA-C08:02 8 ILDTAGREEY 169 HLA-A29:02 8 REEYSAMRD 1171 HLA-B49:01 8 AGREEYSAM 1174 HLA-B46:01 9 DTAGREEY 1169 HLA-B18:01 9 DTAGREEY 1169 HLA-A25:01 9 DTAGREEY 1169 HLA-A36:01 9 DILDTAGR 1168 HLA-A74:01 10 DILDTAGRE 1175 HLA-A26:01 10 ILDTAGREE 1173 HLA-C05:01 10 DILDTAGR 1168 HLA-A26:01 11 GREEYSAM 1176 HLA-B39:01 11 AGREEYSAM 1174 HLA-B15:03 12 GREEYSAM 1176 HLA-C07:02 12 ILDTAGREE 1173 HLA-A01:01 12 TAGREEYSA 1177 HLA-B35:03 12 ILDTAGREEY 169 HLA-A30:02 13 DTAGREEYS 1178 HLA-A68:02 14 ILDTAGRE 1179 HLA-A01:01 14 CLLDILDTAGR 1170 HLA-A31:01 15 DTAGREEYSAMR 1180 HLA-A68:01 15 LLDILDTAGR 1181 HLA-A01:01 15 DTAGREEY 1169 HLA-B58:01 16 ILDTAGREEY 169 HLA-C08:02 16 DILDTAGR 1168 HLA-A31:01 17 ILDTAGREE 1173 HLA-C04:01 17 ILDTAGREEY 169 HLA-A32:01 17 LLDILDTAGR 1181 HLA-A74:01 17 TAGREEYSAM 1182 HLA-B35:03 17 DILDTAGREEY 1183 HLA-A32:01 18 ILDTAGRE 1179 HLA-C05:01 18 ILDTAGREE 1173 HLA-A02:07 18 REEYSAMRD 1171 HLA-B40:01 18 AGREEYSAM 1174 HLA-B15:01 19 AGREEYSAMR 1184 HLA-A31:01 19 ILDTAGRE 1179 HLA-A36:01 19 LDILDTAGR 1185 HLA-A68:01 19 LDTAGREEY 1186 HLA-A29:02 19 LDTAGREEY 1186 HLA-B35:01 19 REEYSAMRD 1171 HLA-B45:01 19 REEYSAMRDQY 1187 HLA-A36:01 19 DTAGREEY 1169 HLA-C02:02 20

Таблица 4D - Мутация RAS Q61K Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности ILDTAGKEEY 168 HLA-A36:01 1 ILDTAGKEEY 168 HLA-A01:01 2 DTAGKEEYSAM 1188 HLA-A26:01 3 CLLDILDTAGK 1189 HLA-A03:01 4 DTAGKEEY 1190 HLA-A01:01 5 DTAGKEEY 1190 HLA-A26:01 5 DTAGKEEYSAM 1188 HLA-A25:01 5 AGKEEYSAM 1191 HLA-B46:01 6 DILDTAGKE 1192 HLA-A26:01 7 KEEYSAMRD 1193 HLA-B41:01 7 DTAGKEEY 1190 HLA-B18:01 8 GKEEYSAM 1194 HLA-B15:03 8 ILDTAGKEE 1195 HLA-C08:02 8 ILDTAGKEEY 168 HLA-A29:02 8 DTAGKEEYS 1196 HLA-A68:02 9 LDTAGKEEY 1197 HLA-B53:01 9 TAGKEEYSA 1198 HLA-B35:03 9 DILDTAGK 1199 HLA-A68:01 10 DTAGKEEY 1190 HLA-A36:01 10 KEEYSAMRD 1193 HLA-B49:01 10 LDTAGKEEY 1197 HLA-C07:01 10 DTAGKEEYSAMR 1200 HLA-A68:01 11 ILDTAGKEE 1195 HLA-C05:01 11 ILDTAGKEEY 168 HLA-C08:02 11 LLDILDTAGK 1201 HLA-A01:01 12 AGKEEYSAM 1191 HLA-A30:02 13 DTAGKEEY 1190 HLA-A25:01 13 DTAGKEEYS 1196 HLA-A26:01 13 ILDTAGKE 1202 HLA-C05:01 13 LDTAGKEEY 1197 HLA-B35:01 13 AGKEEYSAMR 1203 HLA-A31:01 14 DILDTAGK 1199 HLA-A33:03 14 ILDTAGKE 1202 HLA-A01:01 14 ILDTAGKEE 1195 HLA-A01:01 14 ILDTAGKEE 1195 HLA-A02:07 14 TAGKEEYSAM 1204 HLA-B35:03 14 AGKEEYSAM 1191 HLA-B15:01 15 ILDTAGKEEY 168 HLA-A30:02 15 LDTAGKEEY 1197 HLA-B46:01 15 DTAGKEEY 1190 HLA-B58:01 16 ILDTAGKEEY 168 HLA-C05:01 17 AGKEEYSAM 1191 HLA-A30:01 18 AGKEEYSAM 1191 HLA-B15:03 18 DTAGKEEY 1190 HLA-C02:02 18 LDTAGKEEY 1197 HLA-A29:02 18

Таблица 4E - Мутация RAS Q61L Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности ILDTAGLEEY 166 HLA-A36:01 1 ILDTAGLEEY 166 HLA-A01:01 2 LLDILDTAGL 167 HLA-A02:07 3 GLEEYSAMRDQY 1205 HLA-A36:01 4 DTAGLEEY 1206 HLA-A25:01 5 DTAGLEEY 1206 HLA-A26:01 5 DTAGLEEYSAM 1207 HLA-A26:01 5 DTAGLEEY 1206 HLA-A01:01 6 ILDTAGLEE 1208 HLA-C08:02 6 ILDTAGLEE 1208 HLA-A01:01 6 CLLDILDTAGL 1209 HLA-A02:04 7 ILDTAGLEE 1208 HLA-A36:01 7 LLDILDTAGL 167 HLA-A01:01 7 DILDTAGL 1210 HLA-B14:02 8 DILDTAGLEEY 1211 HLA-A25:01 8 DTAGLEEYS 1212 HLA-A68:02 8 DTAGLEEYSAM 1207 HLA-A25:01 8 GLEEYSAMR 1213 HLA-A74:01 8 ILDTAGLE 1214 HLA-A01:01 8 DILDTAGLEEY 1211 HLA-A26:01 9 DTAGLEEY 1206 HLA-A36:01 9 ILDTAGLEEY 166 HLA-A29:02 9 DILDTAGL 1210 HLA-B08:01 10 DTAGLEEY 1206 HLA-B18:01 10 ILDTAGLEE 1208 HLA-A02:07 10 LDTAGLEEY 1215 HLA-B35:01 10 CLLDILDTAGL 1209 HLA-A02:01 11 DTAGLEEY 1206 HLA-C02:02 11 ILDTAGLEE 1208 HLA-C05:01 11 ILDTAGLEEY 166 HLA-C08:02 11 ILDTAGLEEY 166 HLA-A02:07 11 LLDILDTAGL 167 HLA-C08:02 11 DILDTAGL 1210 HLA-A26:01 12 LDTAGLEEY 1215 HLA-B53:01 12 DTAGLEEY 1206 HLA-C03:02 13 DTAGLEEY 1206 HLA-B58:01 13 ILDTAGLEEY 166 HLA-A30:02 13 LLDILDTAGL 167 HLA-C05:01 13 LLDILDTAGL 167 HLA-C04:01 13 DTAGLEEYSAMR 1216 HLA-A68:01 14 ILDTAGLE 1214 HLA-A36:01 15 LLDILDTAGL 167 HLA-A02:01 15 AGLEEYSAM 1217 HLA-B15:03 16 DTAGLEEYSA 1218 HLA-A68:02 16 GLEEYSAMRDQY 1205 HLA-A01:01 16 ILDTAGLE 1214 HLA-C04:01 16 ILDTAGLEEY 166 HLA-B15:01 16 LDILDTAGL 1219 HLA-B37:01 16 AGLEEYSAM 1217 HLA-A30:02 17 AGLEEYSAM 1217 HLA-B48:01 17 AGLEEYSAMR 1220 HLA-A31:01 17 ILDTAGLEE 1208 HLA-C04:01 17 LDTAGLEEY 1215 HLA-C03:02 17 AGLEEYSAM 1217 HLA-C14:02 18 GLEEYSAMR 1213 HLA-A31:01 18 LEEYSAMRD 1221 HLA-B41:01 18 LLDILDTAGLE 1222 HLA-A01:01 18 AGLEEYSAM 1217 HLA-C14:03 19 LDILDTAGL 1219 HLA-B40:02 19 LDTAGLEEY 1215 HLA-A29:02 19 DILDTAGLE 1223 HLA-A26:01 20 DTAGLEEY 1206 HLA-B15:01 20 ILDTAGLEEY 166 HLA-A02:01 20 LDTAGLEEY 1215 HLA-A36:01 20 LDTAGLEEY 1215 HLA-B46:01 20 DTAGLEEY 1206 HLA-A68:02 21 DTAGLEEY 1206 HLA-C12:03 21 ILDTAGLE 1214 HLA-C05:01 21 LDTAGLEEY 1215 HLA-B18:01 21 LEEYSAMRD 1221 HLA-B49:01 21 TAGLEEYSA 1224 HLA-B54:01 21 DILDTAGLEEY 1211 HLA-A29:02 22 GLEEYSAM 1225 HLA-C05:01 22

Таблица 4F - Мутация RAS G12A Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности AAGVGKSAL 1226 HLA-C03:04 1 VVVGAAGVGK 1227 HLA-A11:01 1 VVGAAGVGK 1228 HLA-A11:01 2 TEYKLVVVGAA 1229 HLA-B50:01 3 VVGAAGVGK 1228 HLA-A03:01 3 VVVGAAGVGK 1227 HLA-A68:01 3 AAGVGKSAL 1226 HLA-C08:02 4 AAGVGKSAL 1226 HLA-C08:01 4 AAGVGKSAL 1226 HLA-B46:01 4 AAGVGKSAL 1226 HLA-B81:01 5 GAAGVGKSAL 1230 HLA-B48:01 5 LVVVGAAGV 1231 HLA-A68:02 5 AAGVGKSAL 1226 HLA-C03:04 1 VVVGAAGVGK 1227 HLA-A11:01 1 VVGAAGVGK 1228 HLA-A11:01 2 TEYKLVVVGAA 1229 HLA-B50:01 3 VVGAAGVGK 1228 HLA-A03:01 3 VVVGAAGVGK 1227 HLA-A68:01 3 AAGVGKSAL 1226 HLA-C08:02 4 AAGVGKSAL 1226 HLA-C08:01 4 AAGVGKSAL 1226 HLA-B46:01 4 AAGVGKSAL 1226 HLA-B81:01 5 AAGVGKSAL 1226 HLA-C03:02 5 AAGVGKSAL 1226 HLA-C01:02 5 GAAGVGKSAL 1230 HLA-B48:01 5 LVVVGAAGV 1231 HLA-A68:02 5 AAGVGKSAL 1226 HLA-C03:03 6 VVGAAGVGK 1228 HLA-A68:01 6 GAAGVGKSAL 1230 HLA-B81:01 7 VVVGAAGVGK 1227 HLA-A03:01 7 AAGVGKSAL 1226 HLA-C05:01 8 AAGVGKSAL 1226 HLA-C12:03 8 GAAGVGKSA 1232 HLA-B46:01 8 VVGAAGVGK 1228 HLA-A30:01 8 GAAGVGKSA 1232 HLA-B55:01 9 KLVVVGAAGV 1233 HLA-A02:01 9 AGVGKSAL 1234 HLA-B08:01 10 GAAGVGKSAL 1230 HLA-C03:04 10 AAGVGKSAL 1226 HLA-C17:01 11 GAAGVGKSAL 1230 HLA-C03:03 11 VVVGAAGV 1235 HLA-A68:02 11 YKLVVVGAA 1236 HLA-B54:01 11 AAGVGKSAL 1226 HLA-B48:01 12 AGVGKSAL 1234 HLA-C03:04 12 AGVGKSAL 1234 HLA-C07:01 12 VVVGAAGVGK 1227 HLA-A30:01 12 AAGVGKSA 1237 HLA-B46:01 13 KLVVVGAAGV 1233 HLA-A02:07 13 YKLVVVGAA 1236 HLA-B50:01 13 AAGVGKSAL 1226 HLA-B07:02 14 GAAGVGKSAL 1230 HLA-A68:02 14 VVGAAGVGK 1228 HLA-A74:01 14 AGVGKSAL 1234 HLA-C08:01 15 GAAGVGKSAL 1230 HLA-C17:01 15 GAAGVGKSAL 1230 HLA-C08:01 16 GAAGVGKSAL 1230 HLA-B35:03 16 AAGVGKSAL 1226 HLA-C02:02 17 AAGVGKSAL 1226 HLA-B35:03 17 AAGVGKSAL 1226 HLA-C12:02 17 AAGVGKSAL 1226 HLA-C14:03 17 GAAGVGKSA 1232 HLA-B50:01 17 AGVGKSAL 1234 HLA-C03:02 18 GAAGVGKSA 1232 HLA-C03:04 18 LVVVGAAGV 1231 HLA-B55:01 18 TEYKLVVVGAA 1229 HLA-B41:01 18 AGVGKSAL 1234 HLA-C01:02 19 GAAGVGKSA 1232 HLA-B54:01 19 GAAGVGKSAL 1230 HLA-B07:02 19 VGAAGVGKSA 1238 HLA-B55:01 19 AGVGKSAL 1234 HLA-B48:01 20 AGVGKSALTI 1239 HLA-B49:01 20 VVVGAAGV 1235 HLA-B55:01 20

Таблица 4G - Мутация RAS G12C Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности VVVGACGVGK 157 HLA-A11:01 1 VVGACGVGK 156 HLA-A03:01 2 VVGACGVGK 156 HLA-A11:01 3 VVVGACGVGK 157 HLA-A68:01 4 VVGACGVGK 156 HLA-A68:01 5 VVVGACGVGK 157 HLA-A03:01 5 VVGACGVGK 156 HLA-A30:01 6 ACGVGKSAL 1240 HLA-B81:01 7 ACGVGKSAL 1240 HLA-C01:02 7 ACGVGKSAL 1240 HLA-C14:03 8 ACGVGKSAL 1240 HLA-C03:04 9 VVVGACGVGK 157 HLA-A30:01 9 ACGVGKSAL 1240 HLA-C14:02 10 CGVGKSAL 1149 HLA-B08:01 10 KLVVVGACGV 154 HLA-A02:01 10 ACGVGKSAL 1240 HLA-B07:02 11 GACGVGKSAL 1241 HLA-B48:01 12 GACGVGKSAL 1241 HLA-C03:03 13 ACGVGKSAL 1240 HLA-B48:01 14 ACGVGKSAL 1240 HLA-B40:01 14 YKLVVVGAC 1242 HLA-B48:01 14 YKLVVVGAC 1242 HLA-B15:03 14 GACGVGKSA 1243 HLA-B46:01 15 GACGVGKSAL 1241 HLA-C03:04 15 GACGVGKSAL 1241 HLA-C01:02 15 LVVVGACGV 155 HLA-A68:02 15 CGVGKSAL 1149 HLA-C03:04 16 GACGVGKSAL 1241 HLA-C08:02 16 VVGACGVGK 156 HLA-A74:01 16

Таблица 4H - Мутация RAS G12D Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности GADGVGKSAL 1244 HLA-C08:02 1 GADGVGKSAL 1244 HLA-C05:01 2 VVVGADGVGK 159 HLA-A11:01 3 DGVGKSAL 1147 HLA-B14:02 4 VVGADGVGK 158 HLA-A11:01 4 VVGADGVGK 158 HLA-A03:01 5 DGVGKSAL 1147 HLA-B08:01 6 VVVGADGVGK 159 HLA-A68:01 6 GADGVGKSAL 1244 HLA-C03:03 7 VVGADGVGK 158 HLA-A30:01 7 ADGVGKSAL 1245 HLA-B37:01 8 GADGVGKSAL 1244 HLA-C08:01 8 VVGADGVGK 158 HLA-A68:01 8 GADGVGKSA 1246 HLA-C08:02 9 GADGVGKSAL 1244 HLA-B35:03 9 GADGVGKS 1247 HLA-C05:01 10 GADGVGKSA 1246 HLA-C05:01 10 ADGVGKSAL 1245 HLA-C07:01 11 VVVGADGVGK 159 HLA-A03:01 11 ADGVGKSAL 1245 HLA-B40:02 12 ADGVGKSAL 1245 HLA-B46:01 13 GADGVGKSAL 1244 HLA-C03:04 13 ADGVGKSAL 1245 HLA-B81:01 14 GADGVGKSAL 1244 HLA-C17:01 14 VVVGADGVGK 159 HLA-A30:01 14 GADGVGKSA 1246 HLA-B35:03 15 GADGVGKSA 1246 HLA-B46:01 15 GADGVGKSAL 1244 HLA-B48:01 15 KLVVVGADGV 160 HLA-A02:01 15 LVVVGADGV 161 HLA-A68:02 15 VGADGVGKSA 1248 HLA-B55:01 15 VVGADGVGK 158 HLA-A74:01 16 GADGVGKSA 1246 HLA-B53:01 17 KLVVVGADGV 160 HLA-A02:07 17 VGADGVGK 1249 HLA-A68:01 17 YKLVVVGAD 1250 HLA-B48:01 17 ADGVGKSAL 1245 HLA-C14:03 18 DGVGKSALTI 1251 HLA-B51:01 18 VGADGVGK 1249 HLA-A11:01 18 GADGVGKSAL 1244 HLA-B07:02 19 KLVVVGADGVGK 1252 HLA-A03:01 20

Таблица 4I - Мутация RAS G12R Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности VVGARGVGK 1 HLA-A03:01 1 EYKLVVVGAR 2 HLA-A33:03 2 VVVGARGVGK 3 HLA-A11:01 3 ARGVGKSAL 4 HLA-C07:02 4 ARGVGKSAL 4 HLA-B39:01 5 ARGVGKSAL 4 HLA-C07:01 5 VVGARGVGK 1 HLA-A11:01 5 VVVGARGVGK 3 HLA-A68:01 5 GARGVGKSA 1253 HLA-B46:01 6 ARGVGKSAL 4 HLA-B27:05 7 GARGVGKSA 1253 HLA-B55:01 7 RGVGKSAL 1254 HLA-C07:01 8 VVGARGVGK 1 HLA-A30:01 9 ARGVGKSAL 4 HLA-B38:01 10 ARGVGKSAL 4 HLA-B14:02 10 VVGARGVGK 1 HLA-A68:01 10 VVVGARGVGK 3 HLA-A03:01 11 GARGVGKSAL 1255 HLA-B48:01 12 RGVGKSAL 1254 HLA-B48:01 12 RGVGKSALTI 1256 HLA-A23:01 12 ARGVGKSAL 4 HLA-C06:02 13 GARGVGKSA 1253 HLA-A30:01 13 GARGVGKSAL 1255 HLA-B81:01 13 VVVGARGVGK 3 HLA-A30:01 13 GARGVGKSAL 1255 HLA-B07:02 14 LVVVGARGV 1257 HLA-C06:02 14 RGVGKSAL 1254 HLA-B81:01 14 VVGARGVGK 1 HLA-A74:01 15 KLVVVGARGV 1258 HLA-A02:01 16 LVVVGARGV 1257 HLA-B55:01 16 YKLVVVGAR 1259 HLA-A33:03 16 KLVVVGAR 1260 HLA-A74:01 17 KLVVVGARGV 1258 HLA-B13:02 17 RGVGKSAL 1254 HLA-C01:02 17 LVVVGARGV 1257 HLA-A68:02 18 VVVGARGV 1261 HLA-B55:01 18 ARGVGKSAL 4 HLA-B15:09 19 ARGVGKSAL 4 HLA-C14:03 20 GARGVGKSA 1253 HLA-B54:01 20 VVVGARGV 1261 HLA-B52:01 20 KLVVVGARGVGK 1262 HLA-A03:01 21

Таблица 4J - Мутация RAS G12S Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности VVVGASGVGK 1263 HLA-A11:01 1 VVGASGVGK 1264 HLA-A11:01 2 VVGASGVGK 1264 HLA-A03:01 3 VVVGASGVGK 1263 HLA-A68:01 4 ASGVGKSAL 1265 HLA-C03:04 5 ASGVGKSAL 1265 HLA-B46:01 5 VVGASGVGK 1264 HLA-A68:01 6 VVVGASGVGK 1263 HLA-A03:01 6 ASGVGKSAL 1265 HLA-C01:02 7 GASGVGKSAL 1266 HLA-B48:01 7 ASGVGKSAL 1265 HLA-C07:01 8 ASGVGKSAL 1265 HLA-C08:02 9 GASGVGKSAL 1266 HLA-B81:01 9 SGVGKSAL 1267 HLA-B08:01 9 ASGVGKSAL 1265 HLA-C03:03 10 ASGVGKSAL 1265 HLA-C03:02 10 SGVGKSAL 1267 HLA-B14:02 10 VVGASGVGK 1264 HLA-A30:01 10 ASGVGKSAL 1265 HLA-C08:01 11 VVVGASGVGK 1263 HLA-A30:01 11 GASGVGKSAL 1266 HLA-B35:03 12 SGVGKSAL 1267 HLA-C07:01 12 ASGVGKSAL 1265 HLA-B81:01 13 GASGVGKSA 1268 HLA-B55:01 13 GASGVGKSAL 1266 HLA-C03:03 13 KLVVVGASGV 1269 HLA-A02:01 13 LVVVGASGV 1270 HLA-A68:02 13 SGVGKSAL 1267 HLA-C01:02 13 ASGVGKSA 1271 HLA-B46:01 14 ASGVGKSAL 1265 HLA-C15:02 14 GASGVGKSAL 1266 HLA-C08:01 15 SGVGKSAL 1267 HLA-C03:04 15 ASGVGKSAL 1265 HLA-C05:01 16 GASGVGKSAL 1266 HLA-C03:04 16 VVGASGVGK 1264 HLA-A74:01 16 ASGVGKSAL 1265 HLA-B48:01 17 GASGVGKSAL 1266 HLA-C01:02 17 SGVGKSAL 1267 HLA-C03:02 17 SGVGKSALTI 1272 HLA-A23:01 17 VGASGVGKSA 1273 HLA-B55:01 18 ASGVGKSAL 1265 HLA-C12:03 19 ASGVGKSAL 1265 HLA-B57:03 19 KLVVVGASGV 1269 HLA-A02:07 19 SGVGKSAL 1267 HLA-B81:01 19 ASGVGKSAL 1265 HLA-C17:01 20 KLVVVGASG 1274 HLA-A32:01 20

Таблица 4K - Мутация RAS G12V Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности VVGAVGVGK 164 HLA-A03:01 1 VVGAVGVGK 164 HLA-A11:01 2 VVVGAVGVGK 5 HLA-A11:01 2 VVVGAVGVGK 5 HLA-A68:01 3 VVGAVGVGK 164 HLA-A68:01 4 LVVVGAVGV 163 HLA-A68:02 5 VVGAVGVGK 164 HLA-A30:01 5 AVGVGKSAL 1275 HLA-B81:01 6 KLVVVGAVGV 162 HLA-A02:01 6 AVGVGKSAL 1275 HLA-B46:01 7 GAVGVGKSAL 1276 HLA-C03:03 7 GAVGVGKSAL 1276 HLA-B48:01 7 VVVGAVGVGK 5 HLA-A03:01 7 AVGVGKSAL 1275 HLA-C03:04 8 GAVGVGKSAL 1276 HLA-C03:04 8 KLVVVGAVGV 162 HLA-A02:07 9 VGVGKSAL 1148 HLA-B08:01 9 VVVGAVGV 1277 HLA-A68:02 9 AVGVGKSAL 1275 HLA-C08:02 10 AVGVGKSAL 1275 HLA-B07:02 10 GAVGVGKSAL 1276 HLA-B35:03 10 AVGVGKSAL 1275 HLA-C08:01 11 AVGVGKSAL 1275 HLA-C01:02 11 GAVGVGKSA 1278 HLA-B55:01 11 GAVGVGKSAL 1276 HLA-B81:01 11 GAVGVGKSAL 1276 HLA-C08:01 11 KLVVVGAVGV 162 HLA-B13:02 11 VGVGKSAL 1148 HLA-C03:04 11 AVGVGKSAL 1275 HLA-A32:01 12 GAVGVGKSA 1278 HLA-B46:01 12 VGVGKSAL 1148 HLA-C03:02 12 VGVGKSALTI 1279 HLA-A23:01 12 GAVGVGKSA 1278 HLA-B54:01 13 VGVGKSAL 1148 HLA-C01:02 ,3 AVGVGKSAL 1275 HLA-B48:01 14 AVGVGKSAL 1275 HLA-C03:03 14 AVGVGKSAL 1275 HLA-B42:01 14 LVVVGAVGV 163 HLA-B55:01 14 VGVGKSAL 1148 HLA-C08:01 14 VVGAVGVGK 164 HLA-A74:01 14 AVGVGKSAL 1275 HLA-C05:01 15 AVGVGKSAL 1275 HLA-C03:02 15 GAVGVGKSA 1278 HLA-C03:04 15 KLVVVGAVGV 162 HLA-A02:04 15 LVVVGAVGV 163 HLA-A02:07 15 VGVGKSAL 1148 HLA-B14:02 15 VVVGAVGVGK 5 HLA-A30:01 15 VVGAVGVGK 164 HLA-B81:01 16 VVVGAVGV 1277 HLA-B55:01 16 AVGVGKSAL 1275 HLA-C14:03 17 AVGVGKSAL 1275 HLA-B15:01 17 LVVVGAVGV 163 HLA-B54:01 17 AVGVGKSA 1280 HLA-B55:01 18 AVGVGKSAL 1275 HLA-C17:01 18 GAVGVGKSA 1278 HLA-B50:01 19 GAVGVGKSAL 1276 HLA-C17:01 19 YKLVVVGAV 1281 HLA-A02:04 19 GAVGVGKSAL 1276 HLA-B35:01 20 VVGAVGVGK 164 HLA-A31:01 20 YKLVVVGAV 1281 HLA-B51:01 20 LVVVGAVGVGK 1282 HLA-A03:01 21 KLVVVGAVGVGK 1283 HLA-A03:01 22

Таблица 4L - Мутация RAS G13C Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности VVVGAGCVGK 1284 HLA-A11:01 1 VVGAGCVGK 1285 HLA-A11:01 2 AGCVGKSAL 1286 HLA-C01:02 3 VVGAGCVGK 1285 HLA-A03:01 4 VVVGAGCVGK 1284 HLA-A68:01 4 CVGKSALTI 1287 HLA-B13:02 5 VVGAGCVGK 1285 HLA-A68:01 5 VVGAGCVGK 1285 HLA-A30:01 6 AGCVGKSAL 1286 HLA-B48:01 7 AGCVGKSAL 1286 HLA-C03:04 8 GCVGKSALTI 1288 HLA-B49:01 8 AGCVGKSAL 1286 HLA-C08:02 9 VVVGAGCVGK 1284 HLA-A03:01 9 KLVVVGAGC 1289 HLA-A30:02 10 GCVGKSAL 1290 HLA-C07:01 11 VVGAGCVGK 1285 HLA-A74:01 12 AGCVGKSAL 1286 HLA-C14:03 13 KLVVVGAGC 1289 HLA-B15:01 14

Таблица 4M - Мутация RAS G13D Пептид SEQ ID NO: Аллель Ранг связывающей способности AGDVGKSAL 1291 HLA-C08:02 1 AGDVGKSAL 1291 HLA-C05:01 2 VVGAGDVGK 1292 HLA-A11:01 3 VVVGAGDVGK 1293 HLA-A11:01 3 VVVGAGDVGK 1293 HLA-A68:01 4 GAGDVGKSA 1294 HLA-B46:01 5 GAGDVGKSAL 1295 HLA-B48:01 5 VVGAGDVGK 1292 HLA-A68:01 5 VVGAGDVGK 1292 HLA-A03:01 5 AGDVGKSAL 1291 HLA-C03:04 6 AGDVGKSAL 1291 HLA-C04:01 6 AGDVGKSAL 1291 HLA-C01:02 6 DVGKSALTI 1296 HLA-B13:02 6 DVGKSALTI 1296 HLA-A25:01 6 GDVGKSAL 1297 HLA-C07:01 6 GDVGKSAL 1297 HLA-B40:02 7 GDVGKSAL 1297 HLA-B37:01 8 AGDVGKSAL 1291 HLA-B48:01 9 DVGKSALTI 1296 HLA-B51:01 10 VVGAGDVGK 1292 HLA-A30:01 10 GAGDVGKSAL 1295 HLA-C08:01 11 GAGDVGKSAL 1295 HLA-B81:01 11 AGDVGKSAL 1291 HLA-C08:01 12 GAGDVGKSAL 1295 HLA-C03:04 12 DVGKSALTI 1296 HLA-B53:01 13 AGDVGKSAL 1291 HLA-B07:02 14 AGDVGKSAL 1291 HLA-B46:01 14 DVGKSALTI 1296 HLA-A26:01 14 VVGAGDVGK 1292 HLA-A74:01 14 GAGDVGKSA 1294 HLA-B54:01 15 DVGKSALTI 1296 HLA-B38:01 16 GAGDVGKSAL 1295 HLA-C03:03 16 VVVGAGDVGK 1293 HLA-A03:01 16

[289] Также в данном документе представлен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту (i) полипептида, содержащего эпитоп G12R RAS, или (ii) полинуклеотида, кодирующего полипептид; причем: (a) эпитоп G12R RAS представляет собой vvgaRgvgk (SEQ ID NO: 1), а субъект экспрессирует белок, кодируемый аллелем HLA-A03:01; (b) эпитоп G12R RAS представляет собой eyklvvvgaR(SEQ ID NO: 2), а субъект экспрессирует белок, кодируемый аллелем HLA-A33:03; (c) эпитоп G12R RAS представляет собой vvvgaRgvgk(SEQ ID NO: 3), а субъект экспрессирует белок, кодируемый аллелем HLA-A11:01; или (d) эпитоп G12R RAS представляет собой aRgvgksal(SEQ ID NO: 4), а субъект экспрессирует белок, кодируемый аллелем HLA, выбранным из группы, состоящей из HLA-C07:02, HLA-B39:01 и HLA-C07:01.

[290] В таблице 5 представлены пептиды GATA и их партнеры по связыванию HLA.

Таблица 5 Ген Иллюстративная Замена белка Контекст Последовательностей с Мутацией Пептиды (аллель HLA пример (примеры)) Иллюстративные заболевания СДВИГ РАМКИ ¹ GATA3 L328fs
N334fs AQAKAVCSQESRDVLCELSDHHNHTLEEECQWGPCLQCLWALLQASQY* (SEQ ID NO: 1298) CLQCLWALL (SEQ ID NO: 1299) (A02.01)
CQWGPCLQCL (SEQ ID NO: 1300) (A02.01)
QWGPCLQCL (SEQ ID NO: 1301) (A24.02)
QWGPCLQCLW (SEQ ID NO: 1302) (A24.02) Рак молочной железы GATA3 H400fs
S408fs
S408fs
S430fs
H434fs
H435fs PGRPLQTHVLPEPHLALQPLQPHADHAHADAPAIQPVLWTTPPLQHGHRHGLEPCSMLTGPPARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAESKIMFATLQRSSLWCLCSNH* (SEQ ID NO: 111) AIQPVLWTT (SEQ ID NO: 1303) (A02.01)
ALQPLQPHA (SEQ ID NO: 1304) (A02.01)
DLHFCRSSIM (SEQ ID NO: 1305) (B08.01)
EPHLALQPL (SEQ ID NO: 1306) (B07.02, B08.01)
ESKIMFATL (SEQ ID NO: 1307) (B08.01)
FATLQRSSL (SEQ ID NO: 1308) (B07.02, B08.01)
FLKAESKIM (SEQ ID NO: 1309) (B08.01)
FLKAESKIMF (SEQ ID NO: 1310) (B08.01)
GPPARVPAV (SEQ ID NO: 1311) (B07.02)
IMKPKRDGYM (SEQ ID NO: 1312) (B08.01)
KIMFATLQR (SEQ ID NO: 1313) (A03.01)
KPKRDGYMF (SEQ ID NO: 1314) (B07.02)
KPKRDGYMFL (SEQ ID NO: 1315) (B07.02)
LHFCRSSIM (SEQ ID NO: 1316) (B08.01)
LQHGHRHGL (SEQ ID NO: 1317) (B08.01)
MFATLQRSSL (SEQ ID NO: 1318) (B07.02, B08.01)
MFLKAESKI (SEQ ID NO: 1319) (A24.02)
MLTGPPARV (SEQ ID NO: 1320) (A02.01)
QPVLWTTPPL (SEQ ID NO: 1321) (B07.02)
SMLTGPPARV (SEQ ID NO: 1322) (A02.01)
TLQRSSLWCL (SEQ ID NO: 1323) (A02.01)
VLPEPHLAL (SEQ ID NO: 1324) (A02.01)
VPAVPFDLHF (SEQ ID NO: 1325) (B07.02)
YMFLKAESK (SEQ ID NO: 1326) (A03.01)
YMFLKAESKI (SEQ ID NO: 1327) (A02.01, A03.01, A24.02, B08.01) Рак молочной железы

[291] В таблице 6 представлена аффинность HLA и стабильность выбранных пептидов BTK:

Таблица 6 Ген Аллель HLA Последовательность пептида SEQ ID NO: Аффинность (нМ) Стабильность (время полужизни (ч)) BTK, C481S A01.01 YMAНГSLLNY 175 13,24495 0,866167 BTK, C481S A01.01 MAНГSLLNY 171 439,029 0,216408 BTK, C481S A03.01 MAНГSLLNY 171 35,62463 0,237963 BTK, C481S A03.01 YMAНГSLLNY 175 95,93212 0,279088 BTK, C481S A11.01 MAНГSLLNY 171 535,6333 NB BTK, C481S A11.01 YMAНГSLLNY 175 974,2881 NB BTK, C481S A24.02 EYMAНГSLL 170 4,961145 5,716141 BTK_C481S A02.01 SLLNYLREM 173 67,69132 3,043604 BTK_C481S A02.01 MAНГSLLNYL 172 1006,566 0 BTK_C481S A02.01 YMAНГSLLN 174 3999,442 0 BTK_C481S B07.02 SLLNYLREM 173 865,8805 0 BTK_C481S B07.02 MAНГSLLNYL 172 16474,59 0 BTK_C481S B08.01 SLLNYLREM 173 959,6542 0 BTK_C481S B08.01 MAНГSLLNYL 172 18463,09 0

[292] В таблице 7 представлена аффинность HLA и стабильность выбранных пептидов EGFR:

Таблица 7 Ген Аллель HLA Последовательность пептида SEQ ID NO: Аффинность (нМ) Стабильность
(время полужизни (ч)) EGFR, T790M A01.01 LTSTVQLIM 182 2891,111 0,103721 EGFR_T790M A01.01 CLTSTVQLIM 177 8276,876 0 EGFR_T790M A02.01 MQLMPFGCLL 184 16,26147 0,381118 EGFR_T790M A02.01 MQLMPFGCL 183 116,3352 0,368273 EGFR_T790M A02.01 LIMQLMPFGC 181 132,4766 0,381284 EGFR_T790M A02.01 QLIMQLMPF 185 192,8406 0,34067 EGFR_T790M A02.01 CLTSTVQLIM 177 537,1391 0 EGFR_T790M A02.01 IMQLMPFGCL 179 653,1065 0,515559 EGFR_T790M A02.01 IMQLMPFGC 178 1205,368 0,370112 EGFR_T790M A02.01 LIMQLMPFG 180 3337,708 0 EGFR_T790M A02.01 VQLIMQLMPF 188 4942,892 0 EGFR_T790M A02.01 QLIMQLMPFG 186 5214,668 0 EGFR_T790M A02.01 STVQLIMQL 187 7256,773 0 EGFR_T790M A24.02 QLIMQLMPF 185 2030,807 0,368673 EGFR_T790M A24.02 VQLIMQLMPF 188 4103,131 0 EGFR_T790M A24.02 IMQLMPFGCL 179 14119,38 0 EGFR_T790M A24.02 MQLMPFGCLL 184 18857,47 0 EGFR_T790M B07.02 MQLMPFGCL 183 1589,188 0 EGFR_T790M B08.01 QLIMQLMPF 185 330,1933 0 EGFR_T790M B08.01 IMQLMPFGCL 179 427,3913 0 EGFR_T790M B08.01 MQLMPFGCL 183 4931,727 0 EGFR_T790M B08.01 MQLMPFGCLL 184 11244,9 0 EGFR_T790M B08.01 VQLIMQLMPF 188 16108,18 0 EGFR_T790M B08.02 QLIMQLMPF 185 5590,3 ND

Опухолевые антигены, ассоциированные с микросредой опухоли

[293] Во многих случаях в микросреде опухоли клетки экспрессируют преобладающие антигены, которые не только служат отличными биомаркерами заболевания, но также могут быть важными кандидатами на вакцины для иммунотерапии. Такие антигены, ассоциированные с опухолью (ТА) не обязательно присутствуют на поверхности опухолевых клеток, но на клетках, расположенных рядом с опухолью, которые могут быть стромальными клетками, клетками соединительной ткани, фибробластами и так далее. Это клетки, которые часто вносят вклад в структурную целостность опухоли, питают опухоль и поддерживает рост опухоли. В большинстве случаев TAA являются сверхэкспрессируемыми антигенами в микросреде опухоли, однако некоторые антигены в микросреде опухоли также могут быть уникальными в клетках, ассоциированных с опухолью. Например, обратная транскриптаза теломеразы (TERT) представляет собой TAA, которая не присутствует в большинстве нормальных тканей, но активируется в большинстве опухолей человека. С другой стороны, тканевые калликреин-родственные пептидазы или калликреины (KLK) сверхэкспрессируются при различных раковых заболеваниях и составляют большое семейство секретируемых трипсин- или химотрипсиноподобных сериновых протеаз. Калликреины активируются при раке предстательной железы, яичников и молочной железы. Некоторые TAA специфичны для определенных видов рака, некоторые экспрессируются в большом количестве видов рака. Карциноэмбриональный антиген (CEA) сверхэкспрессируется в карциномах молочной железы, толстой кишки, легких и поджелудочной железы, тогда как MUC-1 представляет собой рак груди, легких, предстательной железы, толстой кишки. Некоторые TAA являются дифференцированными или тканеспецифичными, например, MART-1/melan-A и gp100 экспрессируются в нормальных меланоцитах и меланоме, а простатоспецифический мембранный антиген (PSMA) и простатоспецифический антиген (PSA) экспрессируются эпителиальными клетками предстательной железы, а также карциномой предстательной железы.

[294] В некоторых вариантах осуществления для адоптивной терапии конструируют T-клетки, которые направлены на сверхэкспрессируемые тканеспецифические или опухолеассоциированные антигены, такие как специфические для предстательной железы калликреиновые белки KLK2, KLK3, KLK4 в случае терапии рака предстательной железы или трансглутамазный белок 4, TGM4 для аденокарциномы.

[295] В некоторых вариантах осуществления антигенные пептиды, нацеленные на адоптивную терапию в способах, раскрытых в настоящем документе, эффективны для модуляции микросреды опухоли. Т-клетки примируют антигенами, экспрессируемыми клетками в TME, так что терапия направлена на ослабление и/или разрушение опухоли, способствующей TME, часто в дополнение к прямому нацеливанию на опухолевые клетки для опосредованного Т-клетками лизиса.

[296] Микросреда опухоли содержит фибробласты, стромальные клетки, эндотелиальные клетки и клетки соединительной ткани, которые составляют большую часть клеток, которые индуцируют или влияют на рост опухоли. Так же, как Т-клетки можно стимулировать и направлять атаку на опухолевые клетки в иммуносупрессивной среде опухоли, можно использовать определенные пептиды и антигены, чтобы направлять Т-клетки против клеток рядом с опухолью, которые помогают в распространении опухоли, можно получать CD8+ и CD4+ Т-клетки ex vivo, которые направлены против антигенов на поверхности неопухолевых клеток в микросреде опухоли, которые способствуют поддержанию и распространению опухоли. Связанные с раком/опухолью фибробласты (CAF) являются отличительной чертой рака поджелудочной железы, такого как аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC). CAF экспрессируют антиген Col10a1. CAF представляют собой клетки, которые могут способствовать сохранению опухоли. Col10A1 часто дает отрицательный прогноз для опухоли. В некоторых вариантах осуществления Col10A1 можно рассматривать как биомаркер питания и прогрессирования опухоли. Это гетеродимерный белок длиной 680 аминокислот, связанный с плохим прогнозом при раке молочной железы и колоректальном раке.

[297] Активация Col10a1-специфических CD8+ Т-клеток и CD4+ T-клеток может способствовать атаке и разрушению Col10A1-специфических фибробластов и способствовать разрушению тканевого матрикса солидных опухолей.

[298] Т-клетки можно получать ex vivo с использованием описанного в данном документе способа, так чтобы активировать Т-клетки против фибробластов, связанных с раком (CAF). Для этого были получены пептиды Col10a1, содержащие эпитопы, которые могут специфически активировать Т-клетки, и определен партнер по связыванию HLA с использованием высоконадежных данных, полученных с помощью собственного программного обеспечения для презентации эпитопа с машинным обучением, описанного ранее, как описано в таблице 8.

Таблица 8 Пептид SEQ ID NO: Аллель HLA Rank на аллель HLA FTCQIPGIYY 1328 HLA-A01:01 1 GSDGKPGY 1329 HLA-A01:01 2 NAESНГLY 1330 HLA-A01:01 3 LTENDQVWL 1331 HLA-A01:01 4 GTHVWVGLY 1332 HLA-A01:01 5 TYDEYTKGY 1333 HLA-A01:01 6 YTYDEYTKGY 1334 HLA-A01:01 7 FTCQIPGIY 1335 HLA-A01:01 8 NAESНГLYSSEY 1336 HLA-A01:01 9 YLDQASGSA 1337 HLA-A01:01 10 FLLLVSLNL 1338 HLA-A02:01 1 FLLLVSLNLV 1339 HLA-A02:01 2 GLYKНГTPV 1340 HLA-A02:01 3 GLDGPKGNPGL 1341 HLA-A02:01 4 LLLVSLNLV 1342 HLA-A02:01 5 SLSGTPLVSA 1343 HLA-A02:01 6 GLYSSEYV 1344 HLA-A02:01 7 SLSGTPLV 1345 HLA-A02:01 8 MLPQIPFLL 1346 HLA-A02:01 9 GLPGPPGPSA 1347 HLA-A02:01 10 SAFTVILSK 1348 HLA-A03:01 1 AVMPEGFIK 1349 HLA-A03:01 2 GLYKНГTPVMY 1350 HLA-A03:01 3 AIGTPIPFDK 1351 HLA-A03:01 4 GLPGGPGAK 1352 HLA-A03:01 5 ILYNRQQHY 1353 HLA-A03:01 6 AGPPGPPGFGK 1354 HLA-A03:01 7 GIPGFPGSK 1355 HLA-A03:01 8 GTHVWVGLYK 1356 HLA-A03:01 9 GVPGQPGIK 1357 HLA-A03:01 10 AVMPEGFIK 1349 HLA-A11:01 1 SAFTVILSK 1348 HLA-A11:01 2 VSAFTVILSK 1358 HLA-A11:01 3 GTHVWVGLYK 1356 HLA-A11:01 4 AIGTPIPFDK 1351 HLA-A11:01 5 AVMPEGFIKA 1359 HLA-A11:01 6 SSFSGFLVA 1360 HLA-A11:01 7 PVSAFTVILSK 1361 HLA-A11:01 8 GIPGFPGSK 1355 HLA-A11:01 9 GVPGMНГQK 1362 HLA-A11:01 10 AYPAIGTPIPF 1363 HLA-A24:02 1 IGPPGIPGF 1364 HLA-A24:02 2 HYDPRTGIF 1365 HLA-A24:02 3 EYVHSSFSGF 1366 HLA-A24:02 4 AGPPGPPGF 1367 HLA-A24:02 5 YYFSYHVHV 1368 HLA-A24:02 6 AYPAIGTPI 1369 HLA-A24:02 7 PLPNTKTQF 1370 HLA-A24:02 8 MLPQIPFLL 1346 HLA-A24:02 9 CQIPGIYYF 1371 HLA-A24:02 10 RPSLSGTPL 1372 HLA-B07:02 1 LPQIPFLLL 1373 HLA-B07:02 2 IPFLLLVSL 1374 HLA-B07:02 3 LPGPPGPSAV 1375 HLA-B07:02 4 GPIGPPGIPGF 1376 HLA-B07:02 5 IPGPAGISV 1377 HLA-B07:02 6 YPAIGTPIPF 1378 HLA-B07:02 7 SPGPPGPAGI 1379 HLA-B07:02 8 LPGPPGPSA 1380 HLA-B07:02 9 SPGPPGPAG 1381 HLA-B07:02 10 TIKSKGIAV 1382 HLA-B08:01 1 IPFLLLVSL 1374 HLA-B08:01 2 HVHVKGTHV 1383 HLA-B08:01 3 LPNTKTQF 1384 HLA-B08:01 4 LPQIPFLL 1385 HLA-B08:01 5 PFLLLVSL 1386 HLA-B08:01 6 SLNLVHGV 1387 HLA-B08:01 7 LPQIPFLLL 1373 HLA-B08:01 8 TGMPVSAF 1388 HLA-B08:01 9 TPIPFDKIL 1389 HLA-B08:01 10

[299] Неоантигенные пептиды, представленные в настоящем документе, предварительно проверяют на иммуногенность связывания HLA (таблицы 1-8 и 11-14). В некоторых вариантах осуществления неоантигенные пептиды, полученные и сохраненные ранее, использованы для контакта с антигенпрезентирующей клеткой (APC), чтобы затем обеспечить презентацию Т-клетке in vitro для получения неоантиген-специфической активированной Т-клетки. В некоторых вариантах осуществления от 2 до 80 или более неоантигенных пептидов использованы для одновременной стимуляции Т-клеток пациента.

[300] В некоторых вариантах осуществления APC является аутологичной APC. В некоторых вариантах осуществления APC не является аутологичной APC. В некоторых вариантах осуществления APC представляет собой синтетическую клетку, предназначенную для функционирования в качестве APC. В некоторых вариантах осуществления Т-клетка представляет собой аутологичную клетку. В некоторых вариантах осуществления антигенпрезентирующая клетка представляет собой клетку, экспрессирующую антиген. Например, антигенпрезентирующая клетка может быть фагоцитарной клеткой, такой как дендритная клетка или миелоидная клетка, которая обрабатывает антиген после клеточного поглощения и презентирует антиген в ассоциации с MHC для активации Т-клеток. В рамках настоящего изобретения для определенных целей APC представляет собой клетку, которая обычно представляет антиген на своей поверхности. В несвязывающем или неограничивающем примере, относящемся к определенным анализам цитотоксичности, как описано в данном документе, опухолевая клетка представляет собой антигенпрезентирующую клетку, при этом Т-клетка может распознавать антигенпрезентирующую клетку (опухолевую клетку). Аналогично, клетка или линия клеток, экспрессирующих антиген, для определенных целей в рамках настоящего изобретения может быть антигенпрезентирующей клеткой.

[301] В некоторых вариантах осуществления один или несколько полинуклеотидов, кодирующих один или несколько неоантигенных пептидов, можно использовать для экспрессии в клетке и презентации Т-клетке для активации in vitro. Один или несколько полинуклеотидов, кодирующих один или несколько неоантигенных пептидов, кодируют в векторе. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит от приблизительно 2 до приблизительно 80 неоантигенных полинуклеотидов. В вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из дополнительных неоантигенных пептидов является специфическим для опухоли отдельного субъекта. В вариантах осуществления настоящего изобретения неоантигенный пептид, специфичный для данного субъекта, выбирают путем выявления различий в последовательностях между геномом, экзомом и/или транскриптомом образца опухоли субъекта и геномом, экзомом и/или транскриптомом неопухолевого образца. В вариантах осуществления изобретения образцы представляют собой свежие или зафиксированные в формалине залитые парафином опухолевые ткани, свежевыделенные клетки или циркулирующие опухолевые клетки. В вариантах осуществления различия последовательностей определяют путем секвенирования следующего поколения.

[302] В некоторых вариантах осуществления способ и композиции, представленные в настоящем документе, можно использовать для идентификации или выделения Т-клеточного рецептора (TCR), способного связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид, описанный в данном документе, или комплекс MHC-пептид, содержащий по меньшей мере один неоантигенный пептид, описанный в данном документе. В вариантах осуществления MHC комплекса MHC-пептид представляет собой MHC I класса или II класса. В вариантах осуществления TCR представляет собой биспецифический TCR, дополнительно содержащий домен, содержащий антитело или фрагмент антитела, способный связывать антиген. В вариантах осуществления антиген представляет собой антиген, специфический для Т-клеток. В вариантах осуществления антиген представляет собой CD3. В вариантах осуществления антитело или фрагмент антитела представляет собой scFv против CD3.

[303] В некоторых вариантах осуществления способ и композиции, представленные в настоящем документе, можно использовать для получения рецептора химерного антигена, содержащего: (i) молекулу активации Т-клеток; (ii) трансмембранную область; и (iii) фрагмент распознавания антигена, способный связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид, описанный в данном документе, или комплекс MHC-пептид, содержащий по меньшей мере один неоантигенный пептид, описанный в данном документе. В вариантах осуществления молекулой активации Т-клеток является CD3-дзета. В вариантах осуществления рецептор химерного антигена дополнительно содержит по меньшей мере один костимулирующий сигнальный домен. В вариантах осуществления сигнальный домен представляет собой CD28, 4-1BB, ICOS, OX40, ITAM или Fc-эпсилон RI-гамма. В вариантах осуществления фрагмент распознавания антигена способен связывать выделенный неоантигенный пептид в контексте MHC I класса или II класса. В вариантах осуществления трансмембранная область CD3-дзета, CD28, CTLA-4, ICOS, BTLA, KIR, LAG3, CD137, OX40, CD27, CD40L, Tim-3, A2aR или PD-1. В вариантах осуществления неоантигенный пептид расположен во внеклеточном домене полипептида, ассоциированного с опухолью. В вариантах осуществления MHC комплекса MHC-пептида представляет собой MHC I класса или II Класса.

[304] В данном документе представлена T-клетка, содержащая рецептор T-клетки или химерный антигенный рецептор, описанный в данном документе, причем необязательно, T-клетка представляет собой хелперную или цитотоксичную T-клетку. В вариантах осуществления T-клетка представляет собой T-клетку субъекта.

[305] В данном документе представлена T-клетка, содержащая рецептор T-клетки (TCR), способный связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид, описанный в данном документе, или комплекс MHC-пептид, содержащий по меньшей мере один неоантигенный пептид, описанный в данном документе, причем T-клетка представляет собой T-клетку, выделенную из популяции T-клеток субъекта, которые инкубировали с антигенпрезентирующими клетками и одним или несколькими из по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описанного в данном документе, в течение достаточного времени для активации T-клеток. В вариантах осуществления T-клетка представляет собой CD8+ T-клетку, хелперную T-клетку или цитотоксичную T-клетку. В вариантах осуществления популяция T-клеток субъекта представляет собой популяцию CD8+ T-клеток субъекта. В вариантах осуществления один или несколько из по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описанного в данном документе, представляет собой специфичный для субъекта неоантигенный пептид. В вариантах осуществления специфичный для субъекта неоантигенный пептид имеет другой неоэпитоп опухоли, который является эпитопом, специфичным для опухоли субъекта. В вариантах осуществления специфический для субъекта неоантигенный пептид представляет собой продукт экспрессии опухолеспецифической немолчащей мутации, которая отсутствует в неопухолевом образце субъекта. В вариантах осуществления специфичный для субъекта неоантигенный пептид связывается с белком HLA субъекта. В вариантах осуществления специфичный для субъекта неоантигенный пептид связывается с белком HLA субъекта с IC50 менее 500 нМ. В вариантах осуществления активированные CD8+ Т-клетки отделяют от антигенпрезентирующих клеток. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки представляют собой дендритные клетки или В-клетки с увеличенным CD40L. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки представляют собой нетрансформированные клетки. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки представляют собой неинфицированные клетки. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки являются аутологичными. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки обрабатывали для удаления эндогенных пептидов, ассоциированных с MHC, с их поверхности. В вариантах осуществления обработка для удаления эндогенных пептидов, ассоциированных с MHC, включает культивирование клеток приблизительно при 26°C. В вариантах осуществления обработка для удаления эндогенных пептидов, ассоциированных с MHC, включает обработку клеток слабым кислотным раствором. В вариантах осуществления в антигенпрезентирующие клетки вводят по меньшей мере один неоантигенный пептид, описанный в данном документе. В вариантах осуществления введение включает инкубацию антигенпрезентирующих клеток в присутствии по меньшей мере приблизительно 2 мкг/мл каждого из по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описанного в данном документе. В вариантах осуществления соотношение выделенных Т-клеток и антигенпрезентирующих клеток составляет приблизительно от 30:1 до 300:1. В вариантах осуществления инкубация выделенной популяции Т-клеток происходит в присутствии IL-2 и IL-7. В вариантах осуществления MHC комплекса MHC-пептид представляет собой MHC I класса или II класса.

[306] В данном документе представлен способ активации опухолеспецифических T-клеток, включающий: выделение популяции T-клеток субъекта; и инкубацию выделенной популяции T-клеток с антигенпрезентирующими клетками и по меньшей мере одним неоантигенным пептидом, описанным в данном документе, в течение достаточного времени активации T-клеток. В вариантах осуществления T-клетка представляет собой CD8+ T-клетку, хелперную T-клетку или цитотоксичную T-клетку. В вариантах осуществления популяция T-клеток субъекта представляет собой популяцию CD8+ T-клеток субъекта. В вариантах осуществления один или несколько из по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описанного в данном документе, представляет собой специфичный для субъекта неоантигенный пептид. В вариантах осуществления специфичный для субъекта неоантигенный пептид имеет другой неоэпитоп опухоли, который является эпитопом, специфичным для опухоли субъекта. В вариантах осуществления специфичный для субъекта неоантигенный пептид представляет собой продукт экспрессии опухолеспецифической немолчащей мутации, которая отсутствует в неопухолевом образце субъекта. В вариантах осуществления специфичный для субъекта неоантигенный пептид связывается с белком HLA субъекта. В вариантах осуществления специфичный для субъекта неоантигенный пептид связывается с белком HLA субъекта с IC50 менее 500 нМ. В вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает отделение активированных T-клеток от антигенпрезентирующих клеток. В вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает тестирование активированных T-клеток для подтверждения реактивности против по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описанного в данном документе. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки являются дендритными клетками или B клетками с увеличенным CD40L. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки являются нетрансформированными клетками. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки являются незараженными клетками. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки являются аутологичными. В вариантах осуществления антигенпрезентирующие клетки обрабатывали для удаления эндогенных пептидов, ассоциированных с MHC, с их поверхности. В вариантах осуществления обработка для удаления эндогенных пептидов, ассоциированных с MHC, включает культивирование клеток приблизительно при 26°C. В вариантах осуществления обработка для удаления эндогенных пептидов, ассоциированных с MHC, включает обработку клеток слабым кислотным раствором. В вариантах осуществления в антигенпрезентирующие клетки вводят по меньшей мере один неоантигенный пептид, описанный в данном документе. В вариантах осуществления введение включает инкубацию антигенпрезентирующих клеток в присутствии по меньшей мере приблизительно 2 мкг/мл каждого из по меньшей мере одного неоантигенного пептида, описанного в данном документе. В вариантах осуществления соотношение выделенных Т-клеток и антигенпрезентирующих клеток составляет приблизительно от 30:1 до 300:1. В вариантах осуществления инкубация выделенной популяции Т-клеток происходит в присутствии IL-2 и IL-7. В вариантах осуществления MHC комплекса MHC-пептид представляет собой MHC I класса или II класса.

[307] В данном документе представлена композиция, содержащая активированные опухолеспецифические T-клетки, полученные с помощью способа, описанного в данном документе.

[308] В данном документе представлен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества активированных опухолеспецифических T-клеток, описанных в данном документе или полученных с помощью способа, описанного в данном документе. В вариантах осуществления введение предусматривает введение приблизительно от 10⁶ до 10¹², приблизительно от 10⁸ до 10¹¹ или приблизительно от 10⁹ до 10¹⁰ активированных опухолеспецифических T-клеток.

[309] В данном документе представлена нуклеиновая кислота, содержащая промотор, функционально связанный с полинуклеотидом, кодирующим рецептор T-клетки, описанный в данном документе. В вариантах осуществления TCR способен связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид в контексте главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса или II класса.

[310] В данном документе представлена нуклеиновая кислота, содержащая промотор, функционально связанный с полинуклеотидом, кодирующим химерный антигенный рецептор, описанный в данном документе. В вариантах осуществления фрагмент распознавания антигена способен связывать по меньшей мере один неоантигенный пептид в контексте главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса или II класса. В вариантах осуществления неоантигенный пептид расположен во внеклеточном домене опухолеассоциированного полипептида. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота содержит трансмембранную область CD3-дзета, CD28, CTLA-4, ICOS, BTLA, KIR, LAG3, CD137, OX40, CD27, CD40L, Tim-3, A2aR или PD-1.

[311] В некоторых вариантах осуществления аутологичные иммунные клетки из периферической крови пациента представляют собой мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). В некоторых вариантах осуществления аутологичные иммунные клетки из периферической крови пациента собирают посредством процедуры афереза. В некоторых вариантах осуществления PBMC собирают в результате более чем одной процедуры афереза или более чем одного отбора периферической крови.

[312] В некоторых вариантах осуществления и CD25+ клетки и CD14+ клетки истощают перед добавлением пептидов. В некоторых вариантах осуществления либо CD25+ клетки, либо CD14+ клетки истощают перед добавлением пептидов. В некоторых вариантах осуществления перед добавлением пептидов истощают CD25+ клетки, а не CD14+ клетки.

[313] В некоторых вариантах осуществления за процедурой истощения следует добавление лиганда рецептора FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3L) для стимуляции антигенпрезентирующих клеток (APC), состоящих из моноцитов, макрофагов или дендритных клеток (DC), перед добавлением пептидов. В некоторых вариантах осуществления за процедурой истощения следует выбор DC в качестве подходящих PAC для презентации пептида Т-клеткам, и зрелые макрофаги и другие антигенпрезентирующие клетки удаляют из аутологичных иммунных клеток пациента. В некоторых вариантах осуществления за процедурой истощения следует выбор незрелых DC в качестве подходящих PAC для презентации пептида Т-клеткам.

[314] В некоторых вариантах осуществления результат выбора количества ‘n’ неоантигенных пептидов вводят в контакт с APC для стимуляции APC для презентации антигена Т-клеткам.

[315] В некоторых вариантах осуществления выбор первого уровня количества ‘n’ неоантигенных пептидов основан на способности каждого из пептидов связываться по меньшей мере с гаплотипом HLA, который, как это заранее определено, имеется у пациента-реципиента. Для того, чтобы определить гаплотип HLA, который, как это заранее определено, имеется у пациента-реципиента, как известно специалисту в данной области, пациента подвергают анализу гаплотипирования HLA по образцу крови до начала процедуры лечения. В некоторых вариантах осуществления за выбором первого уровня количества ‘n’ неоантигенных пептидов следует выбор второго уровня на основании определения, соответствует ли мутация, имеющаяся в неоантигенном пептиде (пептидах), неоантигенам, которые, как известно, обнаружены по меньшей мере у 5% пациентов, которые имеют рак (или приводящим к ним мутациям). В некоторых вариантах осуществления второй уровень выбора включает дальнейшее определение, очевидна ли мутация у пациента.

[316] В некоторых вариантах осуществления за выбором первого и второго уровня количества ‘n’ неоантигенных пептидов для введения в контакт с APC следует третий уровень выбора на основании аффинности связывания пептида с HLA, с которым пептид способен связываться, и которая составляет по меньшей мере менее 500 нМ, с определением, что чем выше аффинность связывания, тем лучше выбор пептида, который надо отобрать. В некоторых вариантах осуществления в итоге выбранное количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 1-200 пептидов, которые находятся в смеси, для предъявления APC пептидам в культуральной среде и введения в контакт с APC.

[317] В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 10-190 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 20-180 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 30-170 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 40-160 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 50-150 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 60-140 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 70-130 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 80-120 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 50-100 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 50-90 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов может колебаться в диапазоне 50-80 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления количество ‘n’ пептидов составляет по меньшей мере 60 неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления в количество ‘n’ пептидов входит смесь (a) коротких неоантигенных пептидов, длиной 8-15 аминокислот, содержащих мутантную аминокислоту, описанную ранее, согласно формуле AxByCz; для целей этой заявки эти пептиды взаимозаменяемо называются короткомерными или короткими пептидами; и (b) длинных пептидов длиной 15, 30, 50, 60, 80, 100-300 аминокислот и любой промежуточной длиной, которые дендритные клетки подвергают эндогенному процессингу для более хорошей презентации антигена; для целей этой заявки эти пептиды взаимозаменяемо называются длинномерными или длинными пептидами. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 60 неоантигенных пептидов содержат по меньшей мере 30 короткомерных и по меньшей мере 30 длинномерных или их вариантов. Их иллюстративные варианты включают, но без ограничения, следующее: в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 60 неоантигенных пептидов содержат по меньшей мере 32 короткомерных и по меньшей мере 32 длинномерных или их вариантов. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 60 неоантигенных пептидов содержат по меньшей мере 34 короткомерных и по меньшей мере 30 длинномерных или их вариантов. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 60 неоантигенных пептидов содержат по меньшей мере 28 короткомерных и по меньшей мере 34 длинномерных или их вариантов.

[318] В некоторых вариантах осуществления «n» пептидов инкубируют в среде, содержащей APC в культуре, где APC (DC) были выделены из PBMC и предварительно стимулированы FLT3L. В некоторых вариантах осуществления «n» пептидов инкубируют с APC в присутствии FLT3L. В некоторых вариантах осуществления после стадии инкубации APC с FLT3L в клетки добавляют свежую среду, содержащую FL3TL, для инкубации с пептидами. В некоторых вариантах осуществления созревание APC до зрелых нагруженных пептидом DC может включать несколько этапов культивирования DC до созревания, изучения состояния созревания путем анализа одного или нескольких высвобождаемых веществ (например, цитокинов, хемокинов) в культуральной среде или получения время от времени аликвот DC в виде культуры. В некоторых вариантах осуществления для созревания DC в культуре требуется по меньшей мере 5 дней от начала культивирования. В некоторых вариантах осуществления для созревания DC в культуре требуется не менее 7 дней от начала культивирования. В некоторых вариантах осуществления для созревания DC в культуре требуется по меньшей мере 11 дней от начала культивирования или любое количество дней между ними.

[319] В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками после подтверждения наличия или отсутствия факторов созревания и анализа пептидного тетрамера для проверки репертуара презентированных антигенов.

[320] В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение приблизительно 2 дней для первой индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение приблизительно 3 дней для первой индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение приблизительно 4 дней для первой индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение по меньшей мере приблизительно 2 дней для второй индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение по меньшей мере приблизительно 3 дней для второй индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение по меньшей мере приблизительно 4 дней для второй индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение 5 дней для второй индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение приблизительно 6 дней для второй индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение приблизительно 7, 8, 9 или 10 дней для второй индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение приблизительно менее 1 дня для третьей индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение по меньшей мере приблизительно 2 или 3 дней для третьей индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение по меньшей мере приблизительно 4 дней для третьей индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение 5 дней для третьей индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение приблизительно 6 дней для третьей индукции. В некоторых вариантах осуществления DC вводят в контакт с T-клетками в среде Т-клеток в течение приблизительно 7, 8, 9 или 10 дней для второй индукции.

[321] В некоторых вариантах осуществления T-клетки вводят в дополнительный контакт с одним или несколькими короткомерными пептидами во время инкубации с DC (и в дополнение к DC) либо на первой фазе индукции, либо на второй фазе индукции, либо на третьей фазе индукции. В некоторых вариантах осуществления T-клетки вводят в дополнительный контакт с одним или несколькими короткомерными пептидами во время инкубации с DC на первой фазе индукции и второй фазе индукции. В некоторых вариантах осуществления T-клетки вводят в дополнительный контакт с одним или несколькими короткомерными пептидами во время инкубации с DC во второй фазе индукции и третьей фазе индукции. В некоторых вариантах осуществления T-клетки вводят в дополнительный контакт с одним или несколькими короткомерными пептидами во всех трех фазах индукции.

[322] В некоторых вариантах осуществления APC и T-клетки находятся в одних и тех же аутологичных иммунных клетках из периферической крови пациента взятой у пациента на первом этапе. T-клетки выделяют и сохраняют на время активации DC в конце фазы созревания DC. В некоторых вариантах осуществления T-клетки совместно культивируют в присутствии подходящей среды для активации на время активации DC в конце фазы созревания DC. В некоторых вариантах осуществления T-клетки представляют собой ранее криоконсервированные клетки пациента, которые берут и культивируют в течение от по меньшей мере 4 часов до приблизительно 48 часов для индукции во время активации DC в конце фазы созревания DC.

[323] В некоторых вариантах осуществления APC и T-клетки находятся в одних и тех же аутологичных иммунных клетках из периферической крови пациента, взятых у пациента в разные периоды времени, например, в разных процедурах афереза. В некоторых вариантах осуществления время от афереза пациента до времени сбора занимает от приблизительно 20 дней до приблизительно менее 26 дней. В некоторых вариантах осуществления время от афереза пациента до времени сбора занимает от приблизительно 21 дня до приблизительно менее 25 дней. В некоторых вариантах осуществления время от афереза пациента до времени сбора занимает от приблизительно 21 дня до приблизительно менее 24 дней. В некоторых вариантах осуществления время от афереза пациента до времени сбора занимает от приблизительно 21 дня до приблизительно менее 23 дней. В некоторых вариантах осуществления время от афереза пациента до времени сбора занимает приблизительно 21 день. В некоторых вариантах осуществления время от афереза пациента до времени сбора занимает приблизительно менее 21 дня.

[324] В некоторых вариантах осуществления критерии высвобождения для активированных T-клеток (лекарственное вещество) включают любое одно или несколько из следующего: стерильность, эндотоксин, фенотип клеток, количество TNC, жизнеспособность, концентрация клеток, эффективность. В некоторых вариантах осуществления критерии высвобождения для активированных T-клеток (лекарственное вещество) включают каждое из следующего: стерильность, эндотоксин, фенотип клеток, количество TNC, жизнеспособность, концентрация клеток, эффективность.

[325] В некоторых вариантах осуществления общее количество клеток составляет 2×10¹⁰. В некоторых вариантах осуществления общее количество клеток составляет 2×10⁹. В некоторых вариантах осуществления общее количество клеток составляет 5×10⁸. В некоторых вариантах осуществления общее количество клеток составляет 2×10⁸. В некоторых вариантах осуществления итоговая концентрация ресуспендированных Т-клеток составляет 2×10⁵ клеток/мл или более. В некоторых вариантах осуществления итоговая концентрация ресуспендированных Т-клеток составляет 1×10⁶ клеток/мл или более. В некоторых вариантах осуществления итоговая концентрация ресуспендированных Т-клеток составляет 2×10⁶ клеток/мл или более.

[326] Следующие критерии высвобожденных клеток описаны как иллюстративные неограничивающие условия, в частности, по той причине, что критерии для клеточной популяции и субпопуляций в лекарственном веществе (DS) могут варьироваться в зависимости от рака, состояния рака, состояния пациента, доступности подходящего гаплотипа HLA и потенциала роста APC и T-клеток в присутствии пептида. В некоторых вариантах осуществления активированные T-клетки (лекарственное вещество) содержат по меньшей мере 2% или по меньшей мере 3% или по меньшей мере 4% или по меньшей мере 5% CD8+ T-клеток, реагирующих на конкретный неоантиген по тетрамерному анализу. В некоторых вариантах осуществления активированные T-клетки (лекарственное вещество) содержат по меньшей мере 2% или по меньшей мере 3% или по меньшей мере 4% или по меньшей мере 5% CD4+ T-клеток, реагирующих на конкретный неоантиген по тетрамерному анализу. В некоторых вариантах осуществления активированные T-клетки (лекарственное вещество) содержат по меньшей мере 5% или по меньшей мере 6% или по меньшей мере 7% или по меньшей мере 8% или по меньшей мере 9% или по меньшей мере 10% клеток, положительных в отношении фенотипа T-клеток памяти.

[327] В некоторых вариантах осуществления активированные T-клетки (лекарственное вещество) выбирают на основании одного или нескольких маркеров. В некоторых вариантах осуществления активированные T-клетки (лекарственное вещество) не выбирают на основании одного или нескольких маркеров. В некоторых вариантах осуществления аликвоту активированных T-клеток (лекарственное вещество) тестируют на наличие или отсутствие одного или нескольких следующих маркеров и доли клеток, демонстрирующих каждый из тестируемых маркеров, один или несколько маркеров выбирают из группы, состоящей из: CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD27, CD38, CD40, CD72, CD3, CD79a, CD79b, IGKC, IGHD, MZB1, TNFRSF17, MS4A1, CD138, TNFRSR13B, GUSPB11, BAFFR, AID, IGHM, IGHE, IGHA1, IGHA2, IGHA3, IGHA4, BCL6, FCRLA CCR7, CD27, CD45RO, FLT3LG, GRAP2, IL16, IL7R, LTB, S1PR1, SELL, TCF7, CD62L, PLAC8, SORL1, MGAT4A, FAM65B, PXN, A2M, ATM, C20orf112, GPR183, EPB41, ADD3, GRAP2, KLRG1, GIMAP5, TC2N, TXNIP, GIMAP2, TNFAIP8, LMNA, NR4A3, CDKN1A, KDM6B, ELL2, TIPARP, SC5D, PLK3, CD55, NR4A1, REL, PBX4, RGCC, FOSL2, SIK1, CSRNP1, GPR132, GLUL, KIAA1683, RALGAPA1, PRNP, PRMT10, FAM177A1, CHMP1B, ZC3H12A, TSC22D2, P2RY8, NEU1, ZNF683, MYADM, ATP2B1, CREM, OAT, NFE2L2, DNAJB9, SKIL, DENND4A, SERTAD1, YPEL5, BCL6, EGR1, PDE4B, ANXA1, SOD2, RNF125, GADD45B, SELK, RORA, MXD1, IFRD1, PIK3R1, TUBB4B, HECA, MPZL3, USP36, INSIG1, NR4A2, SLC2A3, PER1, S100A10, AIM1, CDC42EP3, NDEL1, IDI1, EIF4A3, BIRC3, TSPYL2, DCTN6, HSPH1, CDK17, DDX21, PPP1R15B, ZNF331, BTG2, AMD1, SLC7A5 POLR3E, JMJD6, CHD1, TAF13, VPS37B, GTF2B, PAF1, BCAS2, RGPD6, TUBA4A, TUBA1A, RASA3, GPCPD1, RASGEF1B, DNAJA1, FAM46C, PTP4A1, KPNA2, ZFAND5, SLC38A2, PLIN2, HEXIM1, TMEM123, JUND, MTRNR2L1, GABARAPL1, STAT4, ALG13, FOSB, GPR65, SDCBP, HBP1, MAP3K8, RANBP2, FAM129A, FOS, DDIT3, CCNH, RGPD5, TUBA1C, ATP1B3, GLIPR1, PRDM2, EMD, HSPD1, MORF4L2, IL21R, NFKBIA, LYAR, DNAJB6, TMBIM1, PFKFB3, MED29, B4GALT1, NXF1, BIRC2, ARHGAP26, SYAP1, DNTTIP2, ETF1, BTG1, PBXIP1, MKNK2, DEDD2, AKIRIN1, HLA-DMA, HLA-DNB, HLA-DOA, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQA2, HLA-DQB1, HLA-DQB2, HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-DRB3, HLA-DRB4, HLA-DRB5, CCL18, CCL19, CCL21, CXCL13, LAMP3, LTB, IL7R, MS4A1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL8, CXCL10, CXCL11, CXCL9, CD3, LTA, IL17, IL23, IL21, IL7, CCL5, CD27, CD274, CD276, CD8A, CMKLR1, CXCL9, CXCR6, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-E, IDO1, LAG3, NKG7, PDCD1LG2, PSMB10, STAT1, TIGIT, CD56, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL8, IFN, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, NCR1, XCL1, XCL2, IL21R, KIR2DL3, KIR3DL1, KIR3DL2, NCAM1, HLA-DMA, HLA-DNB, HLA-DOA, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQA2, HLA-DQB1, HLA-DQB2, HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-DRB3, HLA-DRB4 и HLA-DRB5.

[328] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,01% наивных Т-клеток, которые были получены путем получения аутологичных иммунных клеток из периферической крови пациента, стимулировали в ответ на неоантиген и амплифицировали в конце процедуры и собирали. В некоторых вариантах осуществления более 0,01% наивных Т-клеток, которые были получены путем получения яаутологичных иммунных клеток из периферической крови пациента, стимулировали в ответ на неоантиген и амплифицировали в конце процедуры и собирали. В некоторых вариантах осуществления более 0,1% наивных Т-клеток, которые были получены путем получения аутологичных иммунных клеток из периферической крови пациента, стимулировали в ответ на неоантиген и амплифицировали в конце процедуры и собирали. В некоторых вариантах осуществления более 1% наивных Т-клеток, которые были получены путем получения аутологичных иммунных клеток из периферической крови пациента, стимулировали в ответ на неоантиген и амплифицировали в конце процедуры и собирали.

[329] В некоторых вариантах осуществления общее количество клеток собирают из 1, 2 или 3 циклов процесса созревания DC и активации T-клеток.

[330] В некоторых вариантах осуществления собранные клетки криоконсервируют в паровой фазе жидкого азота в мешках.

[331] Как известно специалисту в данной области, все варианты применения, описанные в предыдущих абзацах этого раздела, от получения аутологичных иммунных клеток из периферической крови пациента до сбора клеток, выполняют в асептической замкнутой системе за исключением этапов, когда аликвоты среды или клеток отбирают для исследования с помощью проточной цитометрии, масс-спектроскопии, подсчета клеток, сортировки клеток или любых функциональных анализов, которые являются конечными для клеток или материалов, взятых в виде аликвот. В некоторых вариантах осуществления закрытая система для асептического культивирования до сбора урожая запатентована для способа заявителя.

[332] В некоторых вариантах осуществления изобретения Т-клетки являются результатом способа культивирования и размножения активированных Т-клеток, включающего этапы, описанные выше, начиная с получения аутологичных иммунных клеток из периферической крови пациента и заканчивая сбором, причем способ можно масштабировать с помощью асептической процедуры. В некоторых вариантах осуществления за один раз проводят культивирование по меньшей мере 1 литра клеток DC. В некоторых вариантах осуществления за один раз проводят культивирование по меньшей мере 1-2 литров Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления одновременно проводят культивирование по меньшей мере 5 литров клеток DC. В некоторых вариантах осуществления за один раз проводят культивирование по меньшей мере 5-10 литров Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления за один раз проводят культивирование по меньшей мере 10 литров клеток DC. В некоторых вариантах осуществления за один раз проводят культивирование по меньшей мере 10-40 литров Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления за один раз проводят культивирование по меньшей мере 10 литров культуры клеток DC. В некоторых вариантах осуществления за один раз проводят культивирование по меньшей мере 10-50 литров Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления проводят одновременное периодическое культивирование, и тестируют в системе, которая является замкнутой системой, и которой можно манипулировать и вмешиваться извне без использования неасептических средств. В некоторых вариантах осуществления описанная в данном документе замкнутая система полностью автоматизирована.

[333] Когда введение осуществляют путем инъекции, активное средство может быть составлено в виде водных растворов, в частности, в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Раствор может содержать средства для приготовления готовой формы, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активное соединение может быть в форме порошка для смешивания перед применением с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой. В другом варианте осуществления лекарственный продукт содержит вещество, которое дополнительно активирует или ингибирует компонент иммунного ответа хозяина, например, вещество для снижения или устранения иммунного ответа хозяина на пептид.

[334] Раскрытие, представленное в данном документе, демонстрирует, что общие неоантигены могут быть использованы для быстрого терапевтического введения пациенту, тем самым значительно сокращая временную задержку от исследования до пациента. Композиция и способы, описанные в данном документе, обеспечивают инновационные достижения в области лечения рака.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Прецизионный клинический процесс NEOSTIM

[335] В настоящем документе представлена адоптивная Т-клеточная терапия, при которой субъекту вводят Т-клетки, примированные и вызывающие ответ против тщательно отобранных предварительно проверенных, отложенных антигенных пептидов, специфичных для рака субъекта. В этом примере представлен способ обхода длительного секвенирования, идентификации и получения специфичных для субъекта неоантигенных пептидов и последующего создания Т-клеток, имеющих специфические для субъекта TCR, для иммунотерапии рака по меньшей мере на время, когда субъект проходит процесс такой оценки и подготовки к индивидуальной терапии. Преимущество этого процесса состоит в том, что он быстрый, адресный и надежный. Как показано на фиг. 1А, пациенту, у которого выявлен рак или опухоль, можно вводить Т-клетки, которые активируют ex vivo с помощью отложенных тщательно отобранных пептидов, имеющих отобранную предварительно проверенную коллекцию эпитопов, созданных из библиотеки общих антигенов, известных для идентифицированного рака. Процесс от выбора пациента до терапии Т-клетками может занять менее 6 недель. На фиг. 1B показан способ создания Т-клеток, специфичных для рака, ex vivo путем примирования Т-клеток антигенпрезентирующими клетками (APC), экспрессирующими предполагаемые Т-клеточные эпитопы, и размножения активированных Т-клеток для получения специфичных к эпитопу CD8+ и CD4+, включая популяцию этих клеток, проявляющих фенотип памяти (см., например, WO2019094642, полностью включенную посредством ссылки). Библиотеку предварительно проверенных эпитопов создают заранее. Такие эпитопы собирают на основе предшествующих знаний в данной области, общих драйверных мутаций, общих мутаций устойчивости к лекарственным средствам, тканеспецифических антигенов и опухолеассоциированных антигенов. С помощью эффективной компьютерной программы для прогнозирования эпитопов, связывания HLA и характеристик презентации предварительно проверенные пептиды создают для хранения и запасания, как показано на диаграмме на фиг. 2. На фиг. 3А-3D показаны иллюстративные прогнозы для общих мутаций RAS G12. Проверки выполняют с использованием систематического процесса, описанного в примерах 2-5. Т-клетки, реагирующие на антигены клеток опухоли-мишени, создают ex vivo, и иммуногенность подтверждают с использованием анализа антигенспецифических Т-клеток in vitro (пример 2). Масс-спектрометрию используют для подтверждения того, что клетки, экспрессирующие интересующий антиген, могут процессировать и презентировать пептиды на соответствующих молекулах HLA (Пример 3). Кроме того, способность этих Т-клеток убивать клетки, презентирующие пептид, подтверждают с помощью анализа цитотоксичности (Пример 4). Приведенные в данном документе иллюстративные данные демонстрируют этот процесс проверки для неоантигенов RAS и GATA3 и могут быть легко применены к другим антигенам.

Пример 2. Получение Т-клеток, реагирующих на антигены клеток опухоли-мишени ex vivo

[336] Материалы:

Среда AIM V (Invitrogen)

FLT3L человека, доклинический CellGenix #1415-050 маточный раствор 50 нг/мкл

TNF-α, доклинический CellGenix #1406-050 маточный раствор 10 нг/мкл

IL-1β, доклинический CellGenix #1411-050 маточный раствор 10 нг/мкл

PGE1 или алпростадил - Cayman из Чехии маточный раствор 0,5 мкг/мкл

среда R10- RPMI 1640 глутамакс+10% человеческая сыворотка+ 1% пенстреп

среда 20/80- 18% AIM V+72% RPMI 1640 глутамакс+10% человеческая сыворотка+1% пенстреп

IL7 маточный раствор 5 нг/мкл

IL15 маточный раствор 5 нг/мкл

Процедура:

Этап 1: Посев 5 миллионов PBMC (или интересующих клеток) в каждой лунке 24 луночного планшета с FLT3L в 2 мл среды AIM V

Этап 2: Загрузка и созревание пептида - в AIMV

1. Смешивание интересующего пула пептидов (за исключением условия без пептидов) с PBMC (или интересующими клетками) в соответствующих лунках.

2. Инкубация в течение 1 ч.

3. Примешивание созревающего коктейля (в том числе TNF-α, IL-1β, PGE1 и IL-7) в каждую лунку после инкубации.

Этап 3: Добавление человеческой сыворотки в каждую лунку с итоговой концентрацией 10% по объему и перемешивание.

Этап 4: Замена среды свежей средой RPMI+ 10% HS, дополненной IL7+IL15.

Этап 5: Замена среды свежей средой 20/80, дополненной IL7+IL15, во время периода инкубации каждые 1-6 дней.

Этап 6: посев 5 миллионов PBMC (или интересующих клеток) в каждой лунке нового 6-луночного планшета с FLT3L в 2 мл среды AIM V

Этап 7: Загрузка и созревание пептида для повторной стимуляции- (новые планшеты)

1. Смешивание интересующего пула пептидов (за исключением условия без пептидов) с PBMC (или интересующими клетками) в соответствующих лунках

2. Инкубация в течение 1 ч.

3. Примешивание созревающего коктейля в каждую лунку после инкубации

Этап 8: Повторная стимуляция:

1. Подсчет культур FLT3L первой стимуляции и добавление 5 миллионов культивируемых клеток на новые планшеты для повторной стимуляции.

2. Доведение объема культуры до 5 мл (AIM V) и добавление 500 мкл человеческой сыворотки (10% по объему)

Этап 9: Удаление 3 мл среды и добавление 6 мл среды RPMI+ 10% HS, дополненной IL7+IL15.

Этап 10: Замена 75% среды свежей средой 20/80, дополненной IL7+IL15.

Этап 11: При необходимости повторение повторной стимуляции.

Анализ антигенспецифической индукции

[337] Тетрамеры MHC приобретают или производят на месте согласно способам, известным рядовому специалисту, и используют для измерения размножения пептидспецифических T-клеток в анализах иммуногенности. для оценки тетрамер добавляют к 1×105 клеткам в PBS, содержащей 1% FCS и 0,1% азид натрия (буфер FACS) согласно инструкции производителя. Клетки инкубируют в темноте в течение 20 минут при комнатной температуре. Затем антитела, специфические для T-клеточных маркеров, таких как CD8, доводят до итоговой концентрации, предложенной производителем, и клетки инкубируют в темноте при 4°C в течение 20 минут. Клетки промывают холодным буфером FACS и ресуспендируют в буфере, содержащем 1% формальдегид. Клетки помещают на приборе LSR Fortessa (Becton Dickinson) и анализируют путем использования программного обеспечения FlowJo (Becton Dickinson). для анализа тетрамер-положительных клеток ворота лимфоцитов берут из графиков прямого и бокового рассеяния. Данные выводят в виде процентного значения клеток, которые представляют собой CD8⁺/тетрамер⁺.

[338] На фиг. 5 показаны иллюстративные данные для неоантигенов RAS на HLA-A03:01 и HLA-A11:01. На фиг. 6 показаны иллюстративные данные для нескольких здоровых доноров для неоантигенов RAS G12V на HLA-A11:01. На фиг. 13 показаны иллюстративные данные для неоантигенов RAS G12V на HLA-A02:01. На фиг. 14 показаны иллюстративные данные для неоантигенов RAS на HLA-A68:01. На фиг. 15 показаны иллюстративные данные для неоантигенов RAS на HLA-B07:02. На фиг. 16 показаны иллюстративные данные для неоантигенов RAS на HLA-B08:01. На фиг. 17 показаны иллюстративные данные для неоантигенов RAS G12D на HLA-C08:02. На фиг. 21 показаны иллюстративные данные для неоантиген GATA3ы на HLA-A02:01, HLA-A03:01, HLA-A11:01, HLA-B07:02 и HLA-B08:01. На фиг. 26 показаны иллюстративные данные для неоантиген BTK C481S на HLA-A02:01. На фиг. 27 показаны иллюстративные данные для неоантигенов EGFR T790M на HLA-A02:01.

[339] Ответы CD4⁺ T-клеток на неоантигены можно индуцировать с использованием протокола индукции ex vivo. В этом примере ответы CD4⁺ T-клеток идентифицировали путем отслеживания выработки IFNγ и/или TNFα антигенспецифическим образом. На фиг.18 представлены типичные примеры такого проточного цитометрического анализа для CD4+ T-клеток, реагирующих на неоантиген RAS G12D. На фиг.24 представлены типичные примеры такого проточного цитометрического анализа для CD4+ T-клеток, реагирующих на неоантиген GATA3.

Пример 3. Оценка презентации антигенов

[340] Для подгруппы спрогнозированных антигенов определяли аффинность неоэпитопов к указанным аллелям HLA и стабильность неоэпитопов с аллелями HLA. Иллюстративные данные для подгруппы неоантигенов RAS и неоантигенов GATA3 показаны на фиг. 4А и 20, соответственно.

[341] Иллюстративное подробное описание протокола, используемого для измерения аффинности связывания пептидов с MHC I класса, было опубликовано (Sette et al., Mol. Immunol. 31 (11): 813-22, 1994). Вкратце, комплексы MHCI получали и связывали с радиоактивно меченными эталонными пептидами. Пептиды инкубировали при различных концентрациях с этими комплексами в течение 2 дней, и количество оставшегося радиоактивно меченного пептида, связанного с MHCI, измеряли с помощью эксклюзионной гель-фильтрации. Более низкая концентрация тестируемого пептида, необходимая для замещения эталонного радиоактивно меченного пептида, демонстрирует более сильную аффинность тестового пептида к MHCI. Пептиды с аффинностью к MHCI <50 нМ обычно считаются сильными связывающими веществами, в то время как пептиды с аффинностью <150 нМ считаются промежуточными связывающими веществами, а пептиды <500 нМ считаются слабыми связывающими веществами (Fritsch et al, 2014).

[342] Иллюстративное подробное описание протокола, используемого для измерения стабильности связывания пептидов с MHC I класса, было опубликовано (Harndahl et al. J. Immunol Methods. 374: 5-12, 2011). Вкратце, синтетические гены, кодирующие биотинилированные тяжелые и легкие цепи MHC-I, экспрессируют в E. coli и очищают от телец включения с использованием стандартных методов. Легкую цепь (β2m) метят радиоактивным йодом (125I) и объединяют с очищенной тяжелой цепью MHC-I и представляющим интерес пептидом при 18°C, чтобы инициировать образование комплекса pMHC-I. Эти реакции проводят в микропланшетах, покрытых стрептавидином, для связывания биотинилированных тяжелых цепей MHC-I с поверхностью и для измерения радиоактивно меченой легкой цепи для мониторинга образования комплекса. Диссоциацию инициируют путем добавления более высоких концентраций немеченой легкой цепи и инкубации при 37°C. Стабильность определяют как время в часах, необходимое для диссоциации половины комплексов, при измерении путем сцинтилляционного подсчета.

[343] Чтобы оценить, можно ли антигены процессировать и презентировать в контексте более крупных полипептидов, пептиды, элюированные из молекул HLA, выделенных из клеток, экспрессирующих интересующие гены, анализировали с помощью тандемной масс-спектрометрии (MS/MS).

[344] Для анализа презентации неоантигенов RAS использовали клеточные линии, которые имеют естественные мутации RAS или были трансдуцированы лентивирусом для экспрессии мутантного гена RAS. Молекулы HLA либо выделяли на основе естественной экспрессии клеточных линий, либо клеточные линии трансдуцировали лентивирусом или временно трансфицировали для экспрессии представляющего интерес HLA. Клетки 293T трансдуцировали лентивирусным вектором, кодирующим различные области мутантного пептида RAS. культивировали более 50 миллионов клеток, экспрессирующих пептиды, кодируемые мутантным пептидом RAS, и пептиды элюировали из комплексов HLA-пептид с использованием кислотной промывки. Затем элюированные пептиды анализировали с помощью направленной MS/MS с параллельным мониторингом реакции (PRM). Для клеток 293T, трансдуцированных лентивирусом как c мутацией RAS^G12V, так и c геном HLA-A*03:01, с помощью масс-спектрометрии был обнаружен пептид с аминокислотной последовательностью vvvgaVgvgk (SEQ ID NO: 5). Спектральное сравнение с его соответствующим стабильным меченным тяжелым изотопом синтетическим пептидом (фиг. 4B) показало, что точность определения массы обнаруженного пептида составляет менее 5 частей на миллион (ч/млн). Спектры эндогенных пептидов показаны на верхних панелях, а соответствующие спектры, меченные тяжелыми изотопами, показаны на нижних панелях. Для клеток SW620, естественно экспрессирующих мутацию RAS^G12V и трансдуцированных лентивирусом геном HLA-A*03:01, с помощью масс-спектрометрии был обнаружен пептид с аминокислотной последовательностью vvvgaVgvgk(SEQ ID NO: 5). Спектральное сравнение с его соответствующим стабильным меченным тяжелым изотопом синтетическим пептидом показало, что точность определения массы обнаруженного пептида составляет менее 5 ч/млн (фиг. 4C). Спектры эндогенных пептидов показаны на верхних панелях, а соответствующие спектры, меченные тяжелыми изотопами, показаны на нижних панелях. Для клеток NCI-H441, естественно экспрессирующих как мутацию RAS^G12V, так и ген HLA-A*03:01, с помощью масс-спектрометрии был обнаружен пептид с аминокислотной последовательностью vvvgaVgvgk(SEQ ID NO: 5). Спектральное сравнение с его соответствующим стабильным меченным тяжелым изотопом синтетическим пептидом показало, что точность определения массы обнаруженного пептида составляет менее 5 ч/млн (фиг. 4D). Спектры эндогенных пептидов показаны на верхних панелях, а соответствующие спектры, меченные тяжелыми изотопами, показаны на нижних панелях. Аналогичная процедура была проведена для анализа пептидов, полученных в результате множественных мутаций RASG12 в HLA-A*03:01, HLA-A*11:01, HLA-A*30:01, HLA-A*68:01 и HLA-B*07:02 и в таблице 13 перечислены те пептиды, которые были обнаружены с помощью масс-спектрометрии.

Таблица 13 Аллель Мутация Неоантиген SEQ ID NO: Длина A*03:01 G12C vvvgaCgvgk 157 10 G12D vvvgaDgvgk 159 10 G12D klvvvgaDgvgk 1252 12 G12R vvvgaRgvgk 3 10 G12R klvvvgaRgvgk 1262 12 G12V vvvgaVgvgk 5 10 G12V vvgaVgvgk 164 9 G12V klvvvgaVgvgk 1283 12 A*11:01 G12C vvvgaCgvgk 157 10 G12D vvvgaDgvgk 159 10 G12R vvvgaRgvgk 3 10 G12V vvvgaVgvgk 5 10 G12V vvgaVgvgk 164 9 A*30:01 G12R vvvgaRgvgk 3 10 A*68:01 G12C vvvgaCgvgk 157 10 G12D vvvgaDgvgk 159 10 G12R vvvgaRgvgk 3 10 G12V vvvgaVgvgk 5 10 G12V vvgaVgvgk 164 9 G12V lvvvgaVgvgk 1282 11 B*07:02 G12D gaDgvgksal 1244 10 G12R gaRgvgksal 1255 10

[345] Для анализа презентации неоантигенов GATA3 клетки 293T трансдуцировали лентивирусным вектором, кодирующим различные области пептидов, кодируемых GATA3 neoORF. культивировали от 50 до 700 миллионов трансдуцированных клеток, экспрессирующих пептиды, кодируемые последовательностью GATA3 neoORF, и пептиды элюировали из комплексов HLA-пептид с использованием кислотной промывки. Затем элюированные пептиды анализировали с помощью направленной МС/МС с использованием PRM. Для подтверждения каждого обнаружения проводили спектральное сравнение пептидов, полученных из GATA3 neoORF, и соответствующих синтетических пептидов. Для клеток 293T, экспрессирующих белок HLA-A*02:01, с помощью масс-спектрометрии были обнаружены пептиды VLPEPHLAL(SEQ ID NO: 1084), SMLTGPPARV (SEQ ID NO: 6) и MLTGPPARV(SEQ ID NO: 1081) (таблица 14 и фиг.20). Спектральное сравнение с соответствующими синтетическими пептидами показало, что точность определения массы обнаруженного пептида (SMLTGPPARV(SEQ ID NO: 6)) составляет менее 5 ч/млн (фиг. 4E). Для клеток 293T, экспрессирующих белок HLA-A*03:01 или HLA-A*11:01, с помощью масс-спектрометрии был обнаружен пептид KIMFATLQR(SEQ ID NO: 1089) (фиг. 20). Для клеток 293T, экспрессирующих белок HLA-A*30:02, с помощью масс-спектрометрии были обнаружены пептиды IMKPKRDGY(SEQ ID NO: 139) и SIMKPKRDGY(SEQ ID NO: 1391) (таблица 14). Для клеток 293T, экспрессирующих белок HLA-B*07:02, с помощью масс-спектрометрии были обнаружены пептиды KPKRDGYMF(SEQ ID NO: 1093) и KPKRDGYMFL(SEQ ID NO: 1095) (таблица 14 и фиг.20). Для клеток 293T, экспрессирующих белок HLA-B*08 01, с помощью масс-спектрометрии был обнаружен пептид ESKIMFATL(SEQ ID NO: 1091) (таблица 14 и фиг.20). Для клеток 293T, экспрессирующих белок HLA-B*40:02, с помощью масс-спектрометрии были обнаружены пептиды AESKIMFATL(SEQ ID NO: 1392) и AESKIMFAT(SEQ ID NO: 1393) (таблица 14). Для клеток 293T, экспрессирующих белок HLA-C*03:03, с помощью масс-спектрометрии был обнаружен пептид FATLQRSSL(SEQ ID NO: 1078) (таблица 14).

Таблица 14 Аллель Мутация Неоантиген SEQ ID NO: Длина A*02:01 GATA3 neoORF VLPEPHLAL 1084 9 GATA3 neoORF S МЛTGPPARV 6 10 GATA3 neoORF МЛTGPPARV 1081 9 A*03:01 GATA3 neoORF KIMFATLQR 1089 9 A*11:01 GATA3 neoORF KIMFATLQR 1089 9 A*30:02 GATA3 neoORF IMKPKRDGY 1390 9 GATA3 neoORF SIMKPKRDGY 1391 10 B*07:02 GATA3 neoORF KPKRDGYMF 1093 9 GATA3 neoORF KPKRDGYMFL 1095 10 B*08:01 GATA3 neoORF ESKIMFATL 1091 9 B*40:02 GATA3 neoORF AESKIMFATL 1392 10 GATA3 neoORF AESKIMFAT 1393 9 C*03:03 GATA3 neoORF FATLQRSSL 1078 9

Связывание и стабильность HLA I класса

[346] Подмножество пептидов, используемых для измерения аффинности, также использовали для измерения стабильности с использованием описанного анализа (n=275). Эти данные показаны в Таблице 3. Менее 50 нМ считалось в этой области сильным связующим, 50-150 нМ считалось промежуточным связующим, 150-500 нМ считалось слабым связующим, а более 500 нМ считалось очень слабым связующим. Связь между наблюдаемой стабильностью и наблюдаемой аффинностью была очевидна по снижению медианной стабильности в этих сгруппированных интервалах стабильности. Однако существует значительное перекрытие между позициями, и, что важно, во всех позициях есть эпитопы с наблюдаемой стабильностью в многочасовом диапазоне, включая очень слабые связующие.

[347] Анализы иммуногенности используют для проверки способности каждого тестируемого пептида размножать Т-клетки. Зрелые профессиональные APC готовят для этих анализов следующим образом. Моноциты обогащают из PBMC здоровых доноров-людей с использованием набора на основе шариков (Miltenyi). Обогащенные клетки высевают в GM-CSF и IL-4 для индукции незрелых DC. Через 5 дней незрелые DC инкубируют при 37°C с каждым пептидом в течение 1 часа перед добавлением коктейля созревания цитокинов (GM-CSF, IL-1β, IL-4, IL-6, TNFα, PGE1β). Клетки инкубируют при 37°C до созревания DC. В некоторых вариантах осуществления нужно, чтобы пептиды при введении пациенту вызывали иммунный ответ.

[348] В таблице 4А показаны пептидные последовательности, содержащие мутации RAS, соответствующие аллелю HLA, с которым он связывается, а также измеренные стабильность и аффинность.

Пример 4. Оценка цитотоксической способности антигенспецифических Т-клеток in vitro

[349] Цитотоксическая активность может быть измерена путем обнаружения расщепленной каспазы 3 в клетках-мишенях с помощью проточной цитометрии. Раковые клетки-мишени конструируют так, чтобы экспрессировать мутантный пептид и соответствующий аллель MHC-I. Ложно-трансдуцированные клетки-мишени (то есть не экспрессирующие мутантный пептид) используют в качестве отрицательного контроля. Клетки метят CFSE, чтобы отличить их от стимулированных PBMC, используемых в качестве эффекторных клеток. Перед сбором клетки-мишени и эффекторные клетки совместно культивируют в течение 6 часов. Для обнаружения расщепленной формы каспазы 3 в CFSE-положительных раковых клетках-мишенях проводят внутриклеточное окрашивание. Процентное значение специфического лизиса рассчитывают следующим образом: экспериментальное расщепление каспазы 3/спонтанное расщепление каспазы 3 (измеренное в отсутствие экспрессии мутантного пептида) x 100. На фиг. 23 показаны иллюстративные данные, показывающие, что Т-клетки, индуцированные против неоантигенов GATA3, могут убивать клетки-мишени, экспрессирующие GATA3 neoORF.

[350] В некоторых примерах цитотоксическую активность оценивают путем совместного культивирования индуцированных Т-клеток с популяцией антигенспецифических Т-клеток с клетками-мишенями, экспрессирующими соответствующий HLA, и путем определения относительного роста клеток-мишеней вместе с специфическим измерением апоптотического маркера аннексина V в раковых клетках-мишенях. Раковые клетки-мишени конструируют для экспрессии мутантного пептида, или пептид загружают экзогенно. Ложно-трансдуцированные клетки-мишени (то есть не экспрессирующие мутантный пептид), клетки-мишени, нагруженные пептидами дикого типа, или клетки-мишени без нагруженного пептида, используют в качестве отрицательного контроля. Клетки также трансдуцируют для стабильной экспрессии GFP, что позволяет отслеживать рост клеток-мишеней. Сигнал GFP или сигнал аннексина V измеряют с течением времени с помощью устройства IncuCyte S3. Сигнал аннексина V, исходящий от эффекторных клеток, отфильтровывают методом разделения по размеру. Рост и гибель клеток-мишеней выражают как площадь GFP и Аннексина-V (мм²) с течением времени, соответственно.

[351] На фиг. 7 показаны иллюстративные данные, демонстрирующие, что Т-клетки, стимулированные для распознавания неоантигена RAS^G12V на HLA-A11:01, специфически распознают и убивают клетки-мишени, нагруженные мутантным пептидом, но не пептидом дикого типа. На фиг. 8 показаны иллюстративные данные, демонстрирующие, что Т-клетки, стимулированные для распознавания неоантигена RAS^G12V на HLA-A11:01, убивают клетки-мишени, нагруженные наномолярными количествами пептида при соотношении E:T <0,2:1. На фиг. 9 показаны иллюстративные данные, демонстрирующие, что Т-клетки, стимулированные для распознавания неоантигена RAS^G12V на HLA-A11:01, убивают клетки SW620, которые в естесственных условиях имеют мутацию RAS^G12V и трансдуцированы HLA-A11:01. На фиг. 10 показаны иллюстративные данные, демонстрирующие, что Т-клетки, стимулированные для распознавания неоантигена RAS^G12V на HLA-A03:01, убивают клетки NCI-H441, которые в естесственных условиях имеют мутацию RAS^G12V и HLA-A03:01. На фиг. 22 и 23 показаны иллюстративные данные, демонстрирующие, что Т-клетки, стимулированные для распознавания неоантигена GATA3 на HLA-A02:01, убивают клетки 293T, которые в естесственных условиях имеют HLA-A02:01 и трансдуцированы GATA3 neoORF.

Пример 5. Прецизионный процесс NEO-STIM, применяемый к тканеспецифическим антигенам

[352] Антигены, которые специфически экспрессируются в неосновной ткани, могут стать мишенью, если в такой ткани возникает опухоль. Например, антигены, специфически экспрессируемые в тканях предстательной железы, могут стать мишенью в контексте метастатического рака предстательной железы, при котором была резецирована первичная опухоль, потому что единственными клетками, экспрессирующими эти антигены, являются метастатические раковые клетки. Таких неосновных тканей множество. Например, клетки предстательной железы оценивали с использованием двух методик для обнаружения потенциальных антигенов, специфичных для предстательной железы. В одном подходе ткани предстательной железы или клеточные линии рака предстательной железы оценивали с использованием HLA-MS, как показано в примере 3. Этот подход может привести к идентификации антигенов, проверенных на процессинг и презентацию. Иллюстративные данные этого подхода показаны на фиг. 25А. В другом подходе гены, о которых известно, что они специфически экспрессируются в клетках предстательной железы, могут быть оценены с помощью одной или нескольких программ для прогнозирования связывания и презентации MHC. Был создан алгоритм прогнозирования комплекса пептид-MHC, который использовали в этих исследованиях. Как и в примерах 2, 3 и 4, масс-спектрометрия, клеточные и иммунологические анализы дополнительно помогают подтвердить спрогнозированную пару пептид-HLA. Иллюстративные результаты этого анализа 4 генов, которые, как известно, специфически экспрессируются в простате (KLK2, KLK3, KLK4, TGM4), показаны в таблице ниже. Эти эпитопы были дополнительно подвергнуты исследованиям иммуногенности, как в примере 2. Было показано, что эпитопы с префиксом «*» индуцируют положительный ответ CD8+ Т-лимфоцитов у одного или обоих доноров (отмечены цифрами 1 или 2 в столбце 6 соответственно). И также показано на фиг. 25B.

Таблица 12 Пептид SEQ ID NO: Аллель Ген Прогнозируемая аффинность (нМ) Процентное значение Ранга RECON Иммуногенность (# доноры/2) SLQCVSLHL 1084 HLA-A02:01 KLK2 39,4 0,4 LVLSIALSV 6 HLA-A02:01 KLK2 54,9 1,1 VILGVHLSV 1081 HLA-A02:01 KLK2 62,1 0,4 VLAPQESSV 1089 HLA-A02:01 KLK2 65,7 0,08 SLQCVSLHLL 1089 HLA-A02:01 KLK2 90,3 0,4 МЛLRLSEPA 1390 HLA-A02:01 KLK2;KLK3 56 2,5 LTMPALPMV 1391 HLA-A02:01 KLK3 14,3 1,1 FLTLSVTWIA 1093 HLA-A02:01 KLK3 16,9 3,5 KLQCVDLHV 1095 HLA-A02:01 KLK3 21,2 0,3 *FLTPKKLQCV 1091 HLA-A02:01 KLK3 126,4 0,17 1 FLRPGDDSTL 1392 HLA-A02:01 KLK3 982,7 0,4 *FLGYLILGV 1393 HLA-A02:01 KLK4 6,3 0,05 1 *LLANDL МЛI 1078 HLA-A02:01 KLK4 10,7 0,4 2 *FQNSYTIGL HLA-A02:01 KLK4 15,1 1,6 2 МЛIKLDESV HLA-A02:01 KLK4 17,6 0,25 VLQCVNVSV HLA-A02:01 KLK4 19,2 0,1 *LLAНГRMPTV HLA-A02:01 KLK4 25,9 0,25 2 *ILNDTGCHYV HLA-A02:01 TGM4 17,2 0,1 1 *FQYPEFSIEL HLA-A02:01 TGM4 21,2 1 1 ILGKYQLNV HLA-A02:01 TGM4 22 0,3 LLGNSVNFTV HLA-A02:01 TGM4 27,8 0,7 *VLDCCISLL HLA-A02:01 TGM4 30,6 0,4 1 ILGSFELQL HLA-A02:01 TGM4 31,2 0,25 *RLIWLVKMV HLA-A02:01 TGM4 64,4 0,17 1 VLLGNSVNFTV HLA-A02:01 TGM4 83,7 0,6 TLAIPLTDV HLA-A02:01 TGM4 149,2 0,25

[353] В дополнительном анализе T-клетки, специфические для пептидов, указанных в таблице, тестировали на способность убивать клетки-мишени, как описано в примере 4. Иллюстративные данные представлены на фиг. 25C, где KLK4-специфический эпитоп предстательной железы совместно культивировали с клетками 293T-GFP либо загруженными 2 мкМ пептида, либо не загруженными. Клетки-мишени, нагруженные пептидом, погибали в гораздо большей степени (правое изображение) по сравнению с контролем без пептида (левое изображение).

Пример 6. Обогащение Т-клеток, активированных антигеном-мишенью

[354] Т-клетки, чувствительные к опухолевому антигену, могут быть дополнительно обогащены. В этом примере исследуются несколько способов обогащения антиген-чувствительных Т-клеток и представлены результаты. После начальной стимуляции антиген-специфических Т-клеток (пример 2, этапы 1-5) можно использовать процедуру обогащения до дальнейшего размножения этих клеток. Например, стимулированные культуры и введение тех же пептидов, которые использовали для начальной стимуляции на 13 день, и клетки, активирующие 4-1BB, обогащают с помощью магнитно-вспомогательного разделения клеток (MACS; Miltenyi). Затем эти клетки могут быть дополнительно размножены, например, с использованием микрошариков против CD3 и против CD28 и низких доз IL-2. Как показано на фиг. 19A (средний ряд) и фиг. 19B (средний столбец), этот подход может обогатить несколько популяций антигенспецифических Т-клеток. В качестве другого примера, Т-клетки, окрашенные мультимерами, могут быть обогащены MACS на 14 день стимуляции и дополнительно размножены, например, с использованием микрошариков против CD3 и CD28 и низких доз IL-2. Как показано на фиг. 19A (нижний ряд) и на фиг. 19B (правый столбец), этот подход может обогатить несколько популяций антигенспецифических Т-клеток.

Пример 7. Анализ иммуногенности выбранных пептидов

[355] После созревания DC к зрелым дендритным клеткам с цитокинами пролиферации добавляют PBMC (либо объемные, либо обогащенные Т-клетками). Культуры контролируют на наличие пептид-специфичных Т-клеток с использованием комбинации функциональных анализов и/или окрашивания тетрамерами. Параллельные анализы иммуногенности с модифицированными и исходными пептидами позволили сравнить относительную эффективность, с которой пептиды размножали пептид-специфические Т-клетки. В некоторых вариантах реализации пептиды вызывают иммунный ответ в культуре Т-клеток, включая обнаружение экспрессии лиганда FAS, гранзима, перфоринов, IFN, TNF или их комбинации в культуре Т-клеток.

[356] Иммуногенность можно измерить с помощью тетрамерного анализа. Тетрамеры MHC приобретают или производят на месте и используют для измерения экспансии пептид-специфичных Т-клеток в анализах иммуногенности. Для оценки тетрамер добавляют к 1×10⁵ клеток в PBS, содержащем 1% FCS и 0,1% азида натрия (буфер FACS) в соответствии с инструкциями производителя. Клетки инкубируют в темноте 20 минут при комнатной температуре. Затем добавляют антитела, специфичные для маркеров Т-клеток, таких как CD8, до конечной концентрации, предложенной производителем, и клетки инкубируют в темноте при 4 градусах Цельсия в течение 20 минут. Клетки промывают холодным буфером FACS и ресуспендируют в буфере, содержащем 1% формальдегида. Клетки помещают на прибор FACS Calibur (Becton Dickinson) и анализируют с использованием программного обеспечения Cellquest (Becton Dickinson). Для анализа тетрамер-положительных клеток ворота лимфоцитов берут из графиков прямого и бокового рассеяния. Данные представлены как процент клеток, которые представляли собой CD8+/тетрамер+.

[357] Иммуногенность можно измерить путем окрашивания внутриклеточных цитокинов. В отсутствие хорошо зарекомендовавшего себя окрашивания тетрамеров для идентификации популяций антигенспецифических Т-клеток, антиген-специфичность можно оценить с помощью оценки выработки цитокинов с использованием хорошо зарекомендовавших себя анализов проточной цитометрии. Вкратце, Т-клетки стимулируют интересующим пептидом и сравнивают с контролем. После стимуляции выработку цитокинов CD4+ Т-клетками (например, IFNγ и TNFα) оценивают по внутриклеточному окрашиванию. Эти цитокины, особенно IFNγ, используют для идентификации стимулированных клеток.

[358] В некоторых вариантах осуществления иммуногенность измеряют путем измерения белка или пептида, экспрессируемого Т-клеткой, с использованием анализа ELISpot. Пептид-специфические Т-клетки функционально подсчитывают с помощью анализа ELISpot (BD Biosciences), который измеряет высвобождение IFNγ из Т-клеток на основе отдельных клеток. Клетки-мишени (C1R, трансфицированные T2 или HLA-A0201) обрабатывали 10 мкМ пептида в течение одного часа при 37°C и трижды промывали. 1×10⁵ мишеней, обработанных пептидом, совместно культивируют в лунках планшета ELISPOT с различными концентрациями Т-клеток (от 5×10² до 2×10³), взятых из культуры иммуногенности. Планшеты разрабатывают в соответствии с протоколом производителя и анализируют на считывателе ELISPOT (Cellular Technology Ltd.) с помощью сопровождающего программного обеспечения. Пятна, соответствующие количеству Т-клеток, продуцирующих IFN-гамма, представлены как абсолютное количество пятен на количество высеянных Т-клеток. Т-клетки, размноженные на модифицированных пептидах, тестируют не только на их способность распознавать мишени, обработанные модифицированным пептидом, но также на их способность распознавать мишени, обработанные исходным пептидом.

[359] CD107a и b экспрессируют на клеточной поверхности CD8+ Т-клеток после активации родственным пептидом. Литические гранулы Т-клеток имеют липидный бислой, который содержит связанные с лизосомами мембранные гликопротеины («LAMP»), которые содержат молекулы CD107a и b. Когда цитотоксические Т-клетки активируются посредством Т-клеточного рецептора, мембраны этих литических гранул мобилизуются и сливаются с плазматической мембраной Т-клетки. Содержимое гранул высвобождается, и это приводит к гибели клетки-мишени. Когда мембрана гранул сливается с плазматической мембраной, C107a и b открываются на поверхности клетки и, следовательно, являются маркерами дегрануляции. Поскольку дегрануляцию, измеренную с помощью окрашивания CD107a и b, описывают на основе отдельных клеток, используют анализ для функционального подсчета пептид-специфичных Т-клеток. Для проведения анализа пептид добавляют к трансфицированным HLA-A0201 клеткам C1R до конечной концентрации 20 мкМ, клетки инкубируют в течение 1 часа при 37°C и трижды промывают. Аликвоты 1×10⁵ клеток C1R, обработанных пептидом, помещали в пробирки и добавляли антитела, специфичные для CD107a и b, до конечной концентрации, предложенной производителем (Becton Dickinson). Антитела добавляют до добавления Т-клеток, чтобы «захватить» молекулы CD107, поскольку они временно появляются на поверхности в ходе анализа. Затем добавляли 1×10⁵ Т-клеток из культуры иммуногенности, и образцы инкубировали в течение 4 часов при 37°C. Т-клетки дополнительно окрашивали на дополнительные молекулы клеточной поверхности, такие как CD8, и помещали на прибор FACS Calibur (Becton Dickinson). Данные анализируют с помощью прилагаемого программного обеспечения Cellquest, и результаты представляют, как процентное содержание CD8+ CD107 a и b+ клеток.

[360] Цитотоксическую активность измеряют с использованием анализа высвобождения хрома. Клетки-мишени T2 метят в течение 1 часа при 37°C с помощью Na51Cr, и промытые 5×10³ клеток-мишеней T2 затем добавляют к разному количеству Т-клеток из культуры иммуногенности. Высвобождение хрома измеряют в супернатанте, собранном после 4 часов инкубации при 37°C. Процент специфического лизиса рассчитывают как:

Экспериментальное высвобождение - спонтанное высвобождение/Общее высвобождение - спонтанное высвобождение × 100

[361] Анализы иммуногенности проводили для оценки того, может ли каждый пептид вызывать Т-клеточный ответ путем размножения антиген-специфических клеток. Хотя существующие методы несовершенны, и поэтому отрицательные результаты не означают, что пептид не способен вызывать ответ, положительный результат демонстрирует, что пептид может вызывать ответ Т-клеток. Несколько пептидов из таблицы 3 были протестированы на их способность вызывать ответы CD8+ Т-клеток с считыванием мультимеров, как описано. Каждый положительный результат был измерен с помощью второго мультимерного препарата, чтобы избежать каких-либо погрешностей препаратов. В иллюстративном анализе Т-клетки HLA-A02:01+ совместно культивировали с дендритными клетками, полученными из моноцитов, нагруженными неоэпитопом слияния TMPRSS2::ERG (ALNSEALSV; HLA-A02:01) в течение 10 дней. CD8+ Т-клетки анализировали на антиген-специфичность для неоэпитопа слияния TMPRSS2::ERG с использованием мультимеров (исходные: BV421 и PE; проверка: APC и BUV396).

[362] В то время как антиген-специфические ответы CD8+ Т-клеток легко оценивать с использованием хорошо зарекомендовавшей себя мультимерной технологии HLA класса I, ответы CD4+ Т-клеток требуют отдельного анализа для оценки, поскольку технология мультимеров HLA класса II еще недостаточно отработана. Чтобы оценить ответы CD4+ Т-клеток, Т-клетки повторно стимулировали представляющим интерес пептидом и сравнивали с контролем. В случае полностью новой последовательности (например, возникающей в результате сдвига рамки считывания или слияния) в контроле не было пептида. В случае точечной мутации контролем был пептид WT. После стимуляции выработку цитокинов (например, IFNγ и TNFα) CD4+ Т-клетками оценивали по внутриклеточному окрашиванию. Эти цитокины, особенно IFNγ, используют для идентификации стимулированных клеток. Антиген-специфические ответы CD4+ Т-клеток показали повышенную выработку цитокинов по сравнению с контролем.

Пример 8. Размножение и получение клеток

[363] Для получения APC использовали следующий метод (а) получение аутологичных иммунных клеток из периферической крови пациента; обогащение моноцитов и дендритных клеток в культуре; загрузка пептидов и зрелых DC.

Индукция Т-клеток (Протокол 1)

[364] Первая индукция: (а) получение аутологичных Т-клеток из пакета для афереза; (b) истощение CD25+ клеток и CD14+ клеток, альтернативно, истощение только CD25+ клеток; (c) промывание нагруженных пептидом и зрелых DC клеток, ресуспендирование в среде для культивирования Т-клеток; (d) инкубация Т-клеток со зрелыми DC.

[365] Вторая индукция: (а) промывание Т-клеток и ресуспендирование в среде Т-клеток и, необязательно, оценка небольшой аликвоты из культуры клеток для определения роста клеток, сравнительного роста и индукции подтипов Т-клеток, и антигенной специфичности, и мониторинг потери клеточной популяции; (b) инкубация Т-клеток со зрелыми DC.

[366] Третья индукция: (а) промывание Т-клеток и ресуспендирование в среде Т-клеток и, необязательно, оценка небольшой аликвоты из культуры клеток для определения роста клеток, сравнительного роста и индукции подтипов Т-клеток, и специфичности антигена, и мониторинг потери. клеточной популяции; (b) инкубация Т-клеток со зрелыми DC.

[367] Для сбора активированных пептидом Т-клеток и криоконсервации Т-клеток был использован следующий метод (а) промывание и ресуспендирование конечного состава, содержащего активированные Т-клетки с оптимальным количеством клеток и соотношением типов клеток, которые составляют желаемые характеристики лекарственного вещества (DS). Тестирование критериев высвобождения включает, среди прочего, стерильность, эндотоксин, фенотип клеток, количество TNC, жизнеспособность, концентрацию клеток, эффективность; (b) заполнение лекарственного вещества в подходящие закрытые инфузионные пакеты; (c) сохранение до использования.

Пример 9. Методы получения функциональной характеристики CD4+ и CD8+ неоантиген-специфических Т-клеток

[368] Неоантигены, которые возникают в раковых клетках в результате соматических мутаций, которые изменяют последовательности генов, кодирующих белок, становятся привлекательной мишенью для иммунотерапии. Они уникально экспрессируются на опухолевых клетках, а не на здоровых тканях, и могут распознаваться иммунной системой как чужеродные антигены, повышая иммуногенность. Способы получения Т-клеток были разработаны для увеличения ответов Т-клеток памяти и CD4+ и CD8+ Т-клеток de novo на специфичные для пациента неоантигены с помощью нескольких циклов стимуляции Т-клеток ex-vivo, генерируя выработку реагирующих на неоантиген Т-клеток для использования в адоптивной клеточной терапии. Подробная характеристика выработки стимулированных Т-клеток может быть использована для тестирования многих потенциальных переменных, которые используются в этих способах.

[369] Чтобы исследовать функциональность и/или специфичность Т-клеток, был разработан анализ для одновременного обнаружения антиген-специфических ответов Т-клеток и характеристики их величины и функции. В этом анализе использованы следующие этапы. Первые совместные культуры Т-клеток и АРС использовали для выявления реактивности антиген-специфических Т-клеток. Необязательно применяют мультиплексирование образцов с использованием штрих-кодирования флуоресцентных клеток. Чтобы идентифицировать антиген-специфические CD8+ Т-клетки и изучить функциональность Т-клеток, одновременно с использованием анализа FACS зондировали окрашивание мультимеров пептид-MHC и многопараметрическое окрашивание маркером клеток внутриклеточной и/или клеточной поверхности. Результаты этого оптимизированного анализа продемонстрировали его применение для изучения ответов Т-клеток, индуцированных у здорового донора. У здорового донора были идентифицированы неоантиген-специфические Т-клеточные ответы, индуцированные в отношении пептидов. Также сравнивали величину, специфичность и функциональность индуцированных Т-клеточных ответов. Вкратце, разные образцы Т-клеток были закодированы разными флуоресцентными красителями в разных концентрациях (см., например, пример 19). Каждый образец получил разную концентрацию флуоресцентного красителя или комбинацию нескольких красителей в разных концентрациях. Образцы ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере (PBS), а затем добавляли флуорофоры, растворенные в DMSO (обычно при разведении 1:50) до максимальной конечной концентрации 5 мкМ. После мечения в течение 5 мин при 37°C избыток флуоресцентного красителя гасили добавлением белковой среды (например, среды RPMI, содержащей 10% объединенной сыворотки человека типа AB). Культуры Т-клеток с уникальным штрих-кодом заражали аутологичными APC, обработанными антигенными пептидами, как описано выше.

[370] Дифференциально меченые образцы объединяли в одну пробирку или лунку для FACS и снова осаждали, если полученный объем превышал 100 мкл. Объединенный образец со штрих-кодом (обычно 100 мкл) окрашивали антителами к поверхностным маркерам, включая мультимеры пептид-MHC, конъюгированный с флуорохромом. После фиксации и пермеабилизации образец дополнительно внутриклеточно окрашивали антителами, нацеленными на TNF-α и IFN-γ.

[371] Профиль клеточного маркера и окрашивание тетрамера MHC объединенного образца Т-клеток со штрих-кодом затем анализировали одновременно с помощью проточной цитометрии на проточном цитометре. В отличие от других методов, которые анализируют профили клеточных маркеров и окрашивание тетрамерами MHC образца Т-клеток по отдельности, одновременный анализ профиля клеточных маркеров и окрашивание тетрамера MHC образца Т-клеток, описанный в этом примере, дает информацию о процентном содержании Т-клеток, которые являются как антигенспецифическими, так и имеют повышенное окрашивание клеточных маркеров. Другие методы, которые анализируют профили клеточных маркеров и окрашивание образца Т-клеток тетрамером MHC, отдельно определяют процент Т-клеток образца, которые являются антигенспецифическими, и отдельно определяют процент Т-клеток, которые имеют повышенное окрашивание маркеров клеток, допуская только корреляцию. Этих частот.

[372] Одновременный анализ профиля клеточных маркеров и окрашивания тетрамером MHC образца Т-клеток, описанный в этом примере, не основан на корреляции частоты антигенспецифических Т-клеток и частоты Т-клеток, которые имеют повышенное окрашивание клеточных маркеров; вместо этого он обеспечивает частоту Т-клеток, которые являются как антигенспецифическими, так и имеют повышенное окрашивание клеточных маркеров. Одновременный анализ профиля клеточных маркеров и окрашивания тетрамера MHC образца Т-клеток, описанный в этом примере, позволяет определять на уровне отдельных клеток те клетки, которые являются как антигенспецифическими, так и имеют повышенное окрашивание клеточных маркеров.

[373] Чтобы оценить успех данного способа индукции, использовали анализ вторичного ответа с последующим мультиплексным панельным анализом многопараметрической проточной цитометрии. Образец, взятый из индукционной культуры, был помечен уникальным двухцветным флуоресцентным клеточным штрих-кодом. Меченые клетки инкубировали на нагруженных антигеном DC или ненагруженных DC в течение ночи для стимуляции функционального ответа в антиген-специфических клетках. На следующий день уникально меченые клетки объединяли перед окрашиванием антителом и мультимером в соответствии с таблицей 9 ниже.

Таблица 9 Маркер Fluorochrome Цель CD19/CD16/CD14 BUV395 Клетка exclusion Живые/Dead Near-IR Dead клетка exclusion CD3 BUV805 Линиявозраст gatiнг CD4 Alexa Fluor 700 Линиявозраст gatiнг CD8 PerCP-Cy5,5 Линиявозраст gatiнг Штрихкод 1 CFSE Образец множествоxiнг Штрихкод 2 TagIT Violet Образец множествоxiнг Мультимер 1 PE CD8+антиген специфичность Мультимер 2 BV650 CD8+антиген специфичность IFNγ APC Функциональность TNFα BV711 Функциональность CD107a BV786 Цитотоксичность 4-1BB PE/Dazzle 594 Активация

[374] Неоантигены, специфичные для пациента, прогнозировали с использованием механизма биоинформатики. Синтетические длинные пептиды, покрывающие прогнозируемые неоантигены, использовали в качестве иммуногенов в протоколе стимуляции для оценки иммуногенной способности. Протокол стимуляции включает загрузку этих неоантиген-кодирующих пептидов в АРС, полученные от пациента, которые затем совместно культивируют с Т-клетками, полученными от пациента, для примирования неоантиген-специфических Т-клеток.

[375] Множественные циклы стимуляции включены в протокол стимуляции для примирования, активации и увеличения ответов Т-клеток памяти и de novo. Специфичность, фенотип и функциональность этих неоантиген-специфичных Т-клеток анализировали, характеризуя эти ответы с помощью следующих анализов. Комбинаторный анализ кодирования с использованием мультимеров pMHC использовали для обнаружения множественных неоантиген-специфичных ответов CD8+ Т-клеток. Анализ вторичного ответа с использованием мультиплексной многопараметрической проточной цитометрии использовался для идентификации и подтверждения ответов CD4+ Т-клеток. Функциональность CD8+ и CD4+ Т-клеточных ответов оценивали путем измерения выработки прововоспалительных цитокинов, включая IFN-γ и TNFα, и активации CD107a в качестве маркера дегрануляции. Анализ цитотоксичности с использованием линий опухолей, экспрессирующих неоантиген, был использован для понимания способности ответов CD8+ Т-клеток распознавать и уничтожать клетки-мишени в ответ на процессируемый и презентируемый в естественных условиях антиген. Цитотоксичность измеряли по повышающей регуляции CD107a на клеточной поверхности Т-клеток и повышающей регуляции активной каспазы 3 в опухолевых клетках, экспрессирующих неоантиген. Протокол стимуляции был успешным в увеличении ранее существовавших CD8+ Т-клеточных ответов, а также в индукции de novo CD8+ Т-клеточных ответов (Таблица 10).

Таблица 10 («Гибель» раскрыта как SEQ ID NO: 1419) Пациент Символ HUGO Полное название гена Тип NV10 SRSF1_E>K
ARAP1_Y>H
PKDREJ_G>R Serine And Arginine Rich Splicing Factor 1
Ankyrin Repeat And PH Domain
Polycystin Family Receptor For Egg Jelly CD8 MKRN1_S>L, CREBBP_S>L TPCN1_K>E Makorin Ring Finger Protein 1
CREB Binding Protein
Two Pore Segment Channel 1 CD4 NV6 AASDH_neoORF
ACTN4_K>N CSNK1A1_S>L DHX40_neoORFGLI3_P>L,
QARS_R>W FAM178B_P>L
RPS26_P> Aminoadipate-Semialdehyde Dehydrogenase
Actinin Alpha 4
Casein Kinase 1 Alpha 1
DEAH-Box Helicase 40
GLI Family Zinc Finger 3
Glutaminyl-TRNA Synthetase
Family With Sequence Similarity 178 Member В
Ribosomal Protein S26 CD8

[376] При использовании PBMC пациента с меланомой в клиническом исследовании, проведенном группой заявителя, наблюдали увеличение ранее существовавшего CD8+ Т-клеточного ответа с 4,5% CD8+ Т-клеток до 72,1% CD8+ Т-клеток (SRSF1E_>K). Более того, протокол стимуляции был эффективен в индукции двух предполагаемых de novo CD8+ Т-клеточных ответов на специфические для пациента неоантигены (иллюстративные de novo CD8+ Т-клеточные ответы: ARAP1_Y>H: 6,5% CD8+ Т-клеток и PKDREJ_G>R: 13,4% CD8+ Т-клетки; до процесса стимуляции клетки не обнаруживались). Протокол стимуляции успешно индуцировал семь de novo CD8+ Т-клеточных ответов как на ранее описанные, так и на новые модельные неоантигены с использованием PBMC от другого пациента с меланомой, NV6, до различной степени (ACTN4_K>N CSNK1A1_S>L DHX40neoORF 7, GLI3_P>L, QARS_R>W , FAM178B_P>L и RPS26_P>L, диапазон: от 0,2% CD8+ Т-клеток до 52% CD8+ Т-клеток). Кроме того, был увеличен ответ CD8+ Т-клеток памяти на специфический для пациента неоантиген (AASDHneoORF, до 13% CD8+ Т-клеток после стимуляции).

[377] Индуцированные CD8+ Т-клетки пациента были охарактеризованы более подробно. При повторном заражении DC, нагруженными мутантным пептидом, неоантиген-специфические CD8+ Т-клетки проявляли одну, две и/или все три функции (16,9% и 65,5% функциональных CD8+ pMHC+Т-клеток для SRSF1_E>K и ARAP1_Y>H, соответственно. Подвергнутые повторному воздействию различных концентраций неоантигенных пептидов, индуцированные CD8+ Т-клетки в значительной степени отвечали на мутантный неоантигенный пептид, но не на пептид дикого типа. У указанного пациента CD4+ Т-клеточные ответы были идентифицированы с использованием анализа вторичного ответа с мутантными неоантигенами, нагруженными DC. Идентифицировали три CD4+ Т-клеточных ответа (MKRN1_S>L, CREBBP_S>L и TPCN1_K>E) на основании реактивности к DC, нагруженным мутантным неоантигенным пептидом. Эти CD4+ Т-клеточные ответы также показали полифункциональный профиль при повторном заражении мутантным неоантигенным пептидом. 31.3%, 34,5% и 41,9% CD4+ Т-клеток проявляли одну, две и/или три функции; ответы MKRN1_S>L, CREBBP_S>L и TPCN1_K>E соответственно.

[378] Также оценивали цитотоксическую способность индуцированных ответов CD8+ указанного пациента. Оба ответа SRSF1_E>K и ARAP1_Y>H показали значительную повышающую регуляцию CD107a на CD8+ Т-клетках и активной каспазы 3 на опухолевых клетках, трансдуцированных мутантной конструкцией после совместного культивирования.

[379] Используя протокол стимуляции, на материале пациента было подтверждено, что прогнозируемые специфичные для пациента неоантигены, а также модельные неоантигены являются иммуногенными путем индукции множественных неоантиген-специфических CD8+ и CD4+ Т-клеточных ответов. Способность индуцировать полифункциональные и специфичные для мутантов CD8+ и CD4+ Т-клеточные ответы доказывает возможность прогнозировать высококачественные неоантигены и вызывать сильные Т-клеточные ответы. Присутствие множества обогащенных популяций неоантиген-специфических Т-клеток (памяти и de novo) в конце процесса стимуляции демонстрирует способность вызывать новые Т-клеточные ответы и создавать эффективные иммунотерапевтические методы лечения рака для лечения больных раком.

[380] Иллюстративные материалы для культуры Т-клеток представлены ниже:

Материалы: среда AIM V (Invitrogen), FLT3L человека; доклинический CellGenix # 1415-050 маточный раствор 50 нг/мкл TNFα; доклинический CellGenix # 1406-050 маточный раствор 10 нг/мкл; IL-1β, доклинический CellGenix № 1411-050 маточный раствор 10 нг/мкл; PGE1 или Алпростадил - Cayman из Чешской республики маточный раствор 0,5 мкг/мкл; Среда R10 - RPMI 1640 глутамакс+10% сыворотка человека+1% PenStrep; среда 20/80-18% AIM V+72% RPMI 1640 глутамакс+10% сыворотка человека+1% PenStrep; IL7 маточный раствор 5 нг/мкл; IL15 Stock 5 нг/мкл; среда DC (Cellgenix); Микрошарики CD14, человек, Miltenyi # 130-050-201, цитокины и/или факторы роста, Т-клеточная среда (AIM V+RPMI 1640 глутамакс+сыворотка+PenStrep), маточные растворы пептидов - 1 мМ на пептид (HIV A02-5-10 пептиды, HIV B07-5-10 пептидов, DOM - 4-8 пептидов, PIN - 6-12 пептидов).

--->

Список последовательностей

<110> NEON THERAPEUTICS, INC.

<120> КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ T-КЛЕТОК И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

<130> 50401-744.601

<140> PCT/US2020/025796

<141> 2020-03-30

<150> 62/827,018

<151> 2019-03-30

<160> 1428

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1

Val Val Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 2

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 2

Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Arg

1 5 10

<210> 3

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 3

Val Val Val Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 4

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 4

Ala Arg Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 5

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 5

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 6

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 6

Ser Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg Val

1 5 10

<210> 7

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 7

Leu Leu Ala Asn Gly Arg Met Pro Thr Val

1 5 10

<210> 8

<211> 62

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 8

Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5 10 15

Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr

20 25 30

Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly

35 40 45

Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu

50 55 60

<210> 9

<211> 62

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 9

Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10 15

Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr

20 25 30

Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly

35 40 45

Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu

50 55 60

<210> 10

<211> 62

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 10

Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10 15

Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr

20 25 30

Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly

35 40 45

Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu

50 55 60

<210> 11

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 11

Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn

1 5 10 15

His Phe Val Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys

20 25 30

Gln Val Val Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr

35 40 45

Ala Gly His Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr

50 55 60

Gly Glu Gly Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe

65 70 75 80

Glu Asp Ile His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser

85 90 95

Glu Asp Val Pro Met

100

<210> 12

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 12

Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn

1 5 10 15

His Phe Val Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys

20 25 30

Gln Val Val Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr

35 40 45

Ala Gly Leu Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr

50 55 60

Gly Glu Gly Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe

65 70 75 80

Glu Asp Ile His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser

85 90 95

Glu Asp Val Pro Met

100

<210> 13

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 13

Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn

1 5 10 15

His Phe Val Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys

20 25 30

Gln Val Val Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr

35 40 45

Ala Gly Lys Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr

50 55 60

Gly Glu Gly Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Ser Lys Ser Phe

65 70 75 80

Ala Asp Ile Asn Leu Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser

85 90 95

Asp Asp Val Pro Met

100

<210> 14

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 14

Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn

1 5 10 15

His Phe Val Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys

20 25 30

Gln Val Val Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr

35 40 45

Ala Gly Arg Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr

50 55 60

Gly Glu Gly Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Ser Lys Ser Phe

65 70 75 80

Ala Asp Ile Asn Leu Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser

85 90 95

Asp Asp Val Pro Met

100

<210> 15

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 15

Met Ile Lys Glu Gly Ser Met Ser Glu Asp Glu Phe Ile Glu Glu Ala

1 5 10 15

Lys Val Met Met Asn Leu Ser His Glu Lys Leu Val Gln Leu Tyr Gly

20 25 30

Val Cys Thr Lys Gln Arg Pro Ile Phe Ile Ile Thr Glu Tyr Met Ala

35 40 45

Asn Gly Ser Leu Leu Asn Tyr Leu Arg Glu Met Arg His Arg Phe Gln

50 55 60

Thr Gln Gln Leu Leu Glu Met Cys Lys Asp Val Cys Glu Ala Met Glu

65 70 75 80

Tyr Leu Glu Ser Lys Gln Phe Leu His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn

85 90 95

Cys Leu Val Asn Asp

100

<210> 16

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 16

Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser

1 5 10 15

Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn

20 25 30

Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys

35 40 45

Ile Ile Arg Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val

50 55 60

Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg

65 70 75 80

Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp

85 90 95

Lys Cys Asn Leu Leu

100

<210> 17

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 17

Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser Pro Lys Ala

1 5 10 15

Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser Val Asp Asn

20 25 30

Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln

35 40 45

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp Tyr Val Arg

50 55 60

Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn Trp Cys Val

65 70 75 80

Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg Leu Val His

85 90 95

Arg Asp Leu Ala Ala

100

<210> 18

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 18

Val Ala Asp Gly Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg

1 5 10 15

Asn Lys Pro Thr Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu

20 25 30

Met Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln

35 40 45

Tyr Gly Lys Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val

50 55 60

Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu

65 70 75 80

Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln

85 90 95

Leu Leu Gly Val Cys

100

<210> 19

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 19

Val Ala Asp Gly Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg

1 5 10 15

Asn Lys Pro Thr Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu

20 25 30

Met Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln

35 40 45

Tyr Gly Val Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val

50 55 60

Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu

65 70 75 80

Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln

85 90 95

Leu Leu Gly Val Cys

100

<210> 20

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 20

Leu Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Thr Glu

1 5 10 15

Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg

20 25 30

Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser

35 40 45

Ser Ala Thr Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu

50 55 60

Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala

65 70 75 80

Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His

85 90 95

Ala Gly Ala Lys Phe

100

<210> 21

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 21

Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val

1 5 10 15

Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro

20 25 30

Asn Leu Val Gln Leu Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr

35 40 45

Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg

50 55 60

Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala

65 70 75 80

Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile

85 90 95

His Arg Asp Leu Ala

100

<210> 22

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 22

Ser Thr Val Ala Asp Gly Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro

1 5 10 15

Lys Arg Asn Lys Pro Thr Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys

20 25 30

Trp Glu Met Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly

35 40 45

Gly Gln His Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu

50 55 60

Thr Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu

65 70 75 80

Phe Leu Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu

85 90 95

Val Gln Leu Leu Gly

100

<210> 23

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 23

Ser Ser Leu Ala Met Leu Asp Leu Leu His Val Ala Arg Asp Ile Ala

1 5 10 15

Cys Gly Cys Gln Tyr Leu Glu Glu Asn His Phe Ile His Arg Asp Ile

20 25 30

Ala Ala Arg Asn Cys Leu Leu Thr Cys Pro Gly Pro Gly Arg Val Ala

35 40 45

Lys Ile Ala Asp Phe Gly Met Ala Arg Asp Ile Tyr Arg Ala Ser Tyr

50 55 60

Tyr Arg Lys Gly Gly Cys Ala Met Leu Pro Val Lys Trp Met Pro Pro

65 70 75 80

Glu Ala Phe Met Glu Gly Ile Phe Thr Ser Lys Thr Asp Thr Trp Ser

85 90 95

Phe Gly Val Leu Leu

100

<210> 24

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 24

Gln Val Ala Val Lys Thr Leu Pro Glu Val Cys Ser Glu Gln Asp Glu

1 5 10 15

Leu Asp Phe Leu Met Glu Ala Leu Ile Ile Ser Lys Phe Asn His Gln

20 25 30

Asn Ile Val Arg Cys Ile Gly Val Ser Leu Gln Ser Leu Pro Arg Phe

35 40 45

Ile Leu Met Glu Leu Met Ala Gly Gly Asp Leu Lys Ser Phe Leu Arg

50 55 60

Glu Thr Arg Pro Arg Pro Ser Gln Pro Ser Ser Leu Ala Met Leu Asp

65 70 75 80

Leu Leu His Val Ala Arg Asp Ile Ala Cys Gly Cys Gln Tyr Leu Glu

85 90 95

Glu Asn His Phe Ile

100

<210> 25

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 25

Met Ile Lys Leu Ile Asp Ile Ala Arg Gln Thr Ala Gln Gly Met Asp

1 5 10 15

Tyr Leu His Ala Lys Ser Ile Ile His Arg Asp Leu Lys Ser Asn Asn

20 25 30

Ile Phe Leu His Glu Asp Leu Thr Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Leu

35 40 45

Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser Gly Ser His Gln Phe Glu Gln Leu

50 55 60

Ser Gly Ser Ile Leu Trp Met Ala Pro Glu Val Ile Arg Met Gln Asp

65 70 75 80

Lys Asn Pro Tyr Ser Phe Gln Ser Asp Val Tyr Ala Phe Gly Ile Val

85 90 95

Leu Tyr Glu Leu Met

100

<210> 26

<211> 93

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 26

Met Gly Phe Gly Asp Leu Lys Ser Pro Ala Gly Leu Gln Val Leu Asn

1 5 10 15

Asp Tyr Leu Ala Asp Lys Ser Tyr Ile Glu Gly Tyr Val Pro Ser Gln

20 25 30

Ala Asp Val Ala Val Phe Glu Ala Val Ser Gly Pro Pro Pro Ala Asp

35 40 45

Leu Cys His Ala Leu Arg Trp Tyr Asn His Ile Lys Ser Tyr Glu Lys

50 55 60

Glu Lys Ala Ser Leu Pro Gly Val Lys Lys Ala Leu Gly Lys Tyr Gly

65 70 75 80

Pro Ala Asp Val Glu Asp Thr Thr Gly Ser Gly Ala Thr

85 90

<210> 27

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 27

Glu Arg Cys Glu Val Val Met Gly Asn Leu Glu Ile Val Leu Thr Gly

1 5 10 15

His Asn Ala Asp Leu Ser Phe Leu Gln Trp Ile Arg Glu Val Thr Gly

20 25 30

Tyr Val Leu Val Ala Met Asn Glu Phe Ser Thr Leu Pro Leu Pro Asn

35 40 45

Leu Arg Met Val Arg Gly Thr Gln Val Tyr Asp Gly Lys Phe Ala Ile

50 55 60

Phe Val Met Leu Asn Tyr Asn Thr Asn Ser Ser His Ala Leu Arg Gln

65 70 75 80

Leu Arg Leu Thr Gln Leu Thr Glu Ile Leu Ser Gly Gly Val Tyr Ile

85 90 95

Glu Lys Asn Asp Lys

100

<210> 28

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 28

His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln Arg

1 5 10 15

Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser Asn

20 25 30

Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val Pro

35 40 45

Leu Tyr Gly Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu His Ala

50 55 60

Pro Thr Ser Arg Gly Gly Ala Ser Val Glu Glu Thr Asp Gln Ser His

65 70 75 80

Leu Ala Thr Ala Gly Ser Thr Ser Ser His Ser Leu Gln Lys Tyr Tyr

85 90 95

Ile Thr Gly Glu Ala

100

<210> 29

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 29

Asn Gln Gly Lys Cys Val Glu Gly Met Val Glu Ile Phe Asp Met Leu

1 5 10 15

Leu Ala Thr Ser Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln Gly Glu Glu

20 25 30

Phe Val Cys Leu Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly Val Tyr Thr

35 40 45

Phe Leu Pro Ser Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp His Ile His

50 55 60

Arg Val Leu Asp Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu Met Ala Lys

65 70 75 80

Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala Gln Leu Leu

85 90 95

Leu Ile Leu Ser His

100

<210> 30

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 30

Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln

1 5 10 15

Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser

20 25 30

Asn Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val

35 40 45

Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu His

50 55 60

Ala Pro Thr Ser Arg Gly Gly Ala Ser Val Glu Glu Thr Asp Gln Ser

65 70 75 80

His Leu Ala Thr Ala Gly Ser Thr Ser Ser His Ser Leu Gln Lys Tyr

85 90 95

Tyr Ile Thr Gly Glu

100

<210> 31

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 31

Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln

1 5 10 15

Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser

20 25 30

Asn Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val

35 40 45

Pro Leu Asn Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu His

50 55 60

Ala Pro Thr Ser Arg Gly Gly Ala Ser Val Glu Glu Thr Asp Gln Ser

65 70 75 80

His Leu Ala Thr Ala Gly Ser Thr Ser Ser His Ser Leu Gln Lys Tyr

85 90 95

Tyr Ile Thr Gly Glu

100

<210> 32

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 32

Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln

1 5 10 15

Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser

20 25 30

Asn Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val

35 40 45

Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu His

50 55 60

Ala Pro Thr Ser Arg Gly Gly Ala Ser Val Glu Glu Thr Asp Gln Ser

65 70 75 80

His Leu Ala Thr Ala Gly Ser Thr Ser Ser His Ser Leu Gln Lys Tyr

85 90 95

Tyr Ile Thr Gly Glu

100

<210> 33

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 33

His Arg Ile Gly Gly Ile Lys Leu Arg His Gln Gln Trp Ser Leu Val

1 5 10 15

Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Arg Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val

20 25 30

Glu Asn Lys Phe Gly Ser Ile Arg Gln Thr Tyr Thr Leu Asp Val Leu

35 40 45

Glu Arg Cys Pro His Arg Pro Ile Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn

50 55 60

Gln Thr Ala Val Leu Gly Ser Asp Val Glu Phe His Cys Lys Val Tyr

65 70 75 80

Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Leu Lys His Val Glu Val Asn

85 90 95

Gly Ser Lys Val Gly

100

<210> 34

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 34

Ala Val Lys Leu Ser Asp Ser Arg Ile Ala Leu Lys Ser Gly Tyr Gly

1 5 10 15

Lys Tyr Leu Gly Ile Asn Ser Asp Glu Leu Val Gly His Ser Asp Ala

20 25 30

Ile Gly Pro Arg Glu Gln Trp Glu Pro Val Phe Gln Asn Gly Lys Met

35 40 45

Ala Leu Ser Ala Ser Asn Ser Cys Phe Ile Arg Cys Asn Glu Ala Gly

50 55 60

Asp Ile Glu Ala Lys Ser Lys Thr Ala Gly Glu Glu Glu Met Ile Lys

65 70 75 80

Ile Arg Ser Cys Ala Glu Lys Glu Thr Lys Lys Lys Asp Asp Ile Pro

85 90 95

Glu Glu Asp Lys Gly

100

<210> 35

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 35

Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Ile Trp Ile Pro Asp

1 5 10 15

Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Val Leu Arg Glu Asn

20 25 30

Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met

35 40 45

Ala Gly Leu Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu

50 55 60

Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu Met Pro Tyr Gly Cys Leu

65 70 75 80

Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg Leu Gly Ser Gln Asp Leu

85 90 95

Leu Asn Trp Cys Met

100

<210> 36

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 36

Arg Val Glu Glu Phe Lys Leu Lys Gln Met Trp Lys Ser Pro Asn Gly

1 5 10 15

Thr Ile Arg Asn Ile Leu Gly Gly Thr Val Phe Arg Glu Ala Ile Ile

20 25 30

Cys Lys Asn Ile Pro Arg Leu Val Ser Gly Trp Val Lys Pro Ile Ile

35 40 45

Ile Gly His His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr Arg Ala Thr Asp Phe Val

50 55 60

Val Pro Gly Pro Gly Lys Val Glu Ile Thr Tyr Thr Pro Ser Asp Gly

65 70 75 80

Thr Gln Lys Val Thr Tyr Leu Val His Asn Phe Glu Glu Gly Gly Gly

85 90 95

Val Ala Met Gly Met

100

<210> 37

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 37

Arg Val Glu Glu Phe Lys Leu Lys Gln Met Trp Lys Ser Pro Asn Gly

1 5 10 15

Thr Ile Arg Asn Ile Leu Gly Gly Thr Val Phe Arg Glu Ala Ile Ile

20 25 30

Cys Lys Asn Ile Pro Arg Leu Val Ser Gly Trp Val Lys Pro Ile Ile

35 40 45

Ile Gly Cys His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr Arg Ala Thr Asp Phe Val

50 55 60

Val Pro Gly Pro Gly Lys Val Glu Ile Thr Tyr Thr Pro Ser Asp Gly

65 70 75 80

Thr Gln Lys Val Thr Tyr Leu Val His Asn Phe Glu Glu Gly Gly Gly

85 90 95

Val Ala Met Gly Met

100

<210> 38

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 38

Arg Val Glu Glu Phe Lys Leu Lys Gln Met Trp Lys Ser Pro Asn Gly

1 5 10 15

Thr Ile Arg Asn Ile Leu Gly Gly Thr Val Phe Arg Glu Ala Ile Ile

20 25 30

Cys Lys Asn Ile Pro Arg Leu Val Ser Gly Trp Val Lys Pro Ile Ile

35 40 45

Ile Gly Gly His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr Arg Ala Thr Asp Phe Val

50 55 60

Val Pro Gly Pro Gly Lys Val Glu Ile Thr Tyr Thr Pro Ser Asp Gly

65 70 75 80

Thr Gln Lys Val Thr Tyr Leu Val His Asn Phe Glu Glu Gly Gly Gly

85 90 95

Val Ala Met Gly Met

100

<210> 39

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 39

Arg Val Glu Glu Phe Lys Leu Lys Gln Met Trp Lys Ser Pro Asn Gly

1 5 10 15

Thr Ile Arg Asn Ile Leu Gly Gly Thr Val Phe Arg Glu Ala Ile Ile

20 25 30

Cys Lys Asn Ile Pro Arg Leu Val Ser Gly Trp Val Lys Pro Ile Ile

35 40 45

Ile Gly Ser His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr Arg Ala Thr Asp Phe Val

50 55 60

Val Pro Gly Pro Gly Lys Val Glu Ile Thr Tyr Thr Pro Ser Asp Gly

65 70 75 80

Thr Gln Lys Val Thr Tyr Leu Val His Asn Phe Glu Glu Gly Gly Gly

85 90 95

Val Ala Met Gly Met

100

<210> 40

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 40

Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu

1 5 10 15

Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met

20 25 30

Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu

35 40 45

Val Ile Ile Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg

50 55 60

Arg Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu

65 70 75 80

Ala Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser

85 90 95

Asp Ser Thr Asn Glu

100

<210> 41

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 41

Val Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr

1 5 10 15

Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu

20 25 30

Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met

35 40 45

Asn Ile Ala Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu

50 55 60

Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg

65 70 75 80

Arg Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu

85 90 95

Ala Ala Leu Tyr Lys

100

<210> 42

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 42

Ile Ser Glu Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser

1 5 10 15

His Lys Pro Ser Gly Leu Val Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu

20 25 30

Ile Lys Pro Ala Ile Arg Asn Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu

35 40 45

His Glu Ser Asn Ser Pro Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr

50 55 60

Ser Asp Gly Glu Ile Ser Ile Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser

65 70 75 80

Leu Asp Gln Val Leu Lys Lys Ala Gly Arg Ile Pro Glu Gln Ile Leu

85 90 95

Gly Lys Val Ser Ile

100

<210> 43

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 43

Leu Gly Ala Gly Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro

1 5 10 15

Ser Gly Leu Val Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro

20 25 30

Ala Ile Arg Asn Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys

35 40 45

Asn Ser Leu Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly

50 55 60

Glu Ile Ser Ile Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln

65 70 75 80

Val Leu Lys Lys Ala Gly Arg Ile Pro Glu Gln Ile Leu Gly Lys Val

85 90 95

Ser Ile Ala Val Ile

100

<210> 44

<211> 89

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 44

Met Pro Leu Asn Val Ser Phe Thr Asn Arg Asn Tyr Asp Leu Asp Tyr

1 5 10 15

Asp Ser Val Gln Pro Tyr Phe Tyr Cys Asp Glu Glu Glu Asn Phe Tyr

20 25 30

Gln Gln Gln Gln Gln Ser Asp Leu Gln Pro Pro Ala Pro Ser Glu Asp

35 40 45

Ile Trp Lys Lys Phe Glu Leu Leu Pro Thr Pro Pro Leu Ser Pro Ser

50 55 60

Arg Arg Ser Gly Leu Cys Ser Pro Ser Tyr Val Ala Val Thr Pro Phe

65 70 75 80

Ser Leu Arg Gly Asp Asn Asp Gly Gly

85

<210> 45

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 45

Phe Thr Asn Arg Asn Tyr Asp Leu Asp Tyr Asp Ser Val Gln Pro Tyr

1 5 10 15

Phe Tyr Cys Asp Glu Glu Glu Asn Phe Tyr Gln Gln Gln Gln Gln Ser

20 25 30

Glu Leu Gln Pro Pro Ala Pro Ser Glu Asp Ile Trp Lys Lys Phe Glu

35 40 45

Leu Leu Ser Thr Pro Pro Leu Ser Pro Ser Arg Arg Ser Gly Leu Cys

50 55 60

Ser Pro Ser Tyr Val Ala Val Thr Pro Phe Ser Leu Arg Gly Asp Asn

65 70 75 80

Asp Gly Gly Gly Gly Ser Phe Ser Thr Ala Asp Gln Leu Glu Met Val

85 90 95

Thr Glu Leu Leu Gly

100

<210> 46

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 46

Thr Asn Arg Asn Tyr Asp Leu Asp Tyr Asp Ser Val Gln Pro Tyr Phe

1 5 10 15

Tyr Cys Asp Glu Glu Glu Asn Phe Tyr Gln Gln Gln Gln Gln Ser Glu

20 25 30

Leu Gln Pro Pro Ala Pro Ser Glu Asp Ile Trp Lys Lys Phe Glu Leu

35 40 45

Leu Pro Ile Pro Pro Leu Ser Pro Ser Arg Arg Ser Gly Leu Cys Ser

50 55 60

Pro Ser Tyr Val Ala Val Thr Pro Phe Ser Leu Arg Gly Asp Asn Asp

65 70 75 80

Gly Gly Gly Gly Ser Phe Ser Thr Ala Asp Gln Leu Glu Met Val Thr

85 90 95

Glu Leu Leu Gly Gly

100

<210> 47

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 47

Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Thr Ala Arg Ser Ser Glu Lys Gln

1 5 10 15

Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Thr His Leu Gly Pro His Leu

20 25 30

Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Lys Ser Gly Pro Ile Tyr

35 40 45

Ile Ile Ile Glu Tyr Cys Phe Tyr Gly Asp Leu Val Asn Tyr Leu His

50 55 60

Lys Asn Arg Asp Ser Phe Leu Ser His His Pro Glu Lys Pro Lys Lys

65 70 75 80

Glu Leu Asp Ile Phe Gly Leu Asn Pro Ala Asp Glu Ser Thr Arg Ser

85 90 95

Tyr Val Ile Leu Ser

100

<210> 48

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 48

Ile Glu Glu His Ala Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser

1 5 10 15

Tyr Ser His Ala Gly Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu

20 25 30

Arg Glu Asn Asp Lys Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro

35 40 45

Leu Ser Lys Ile Thr Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg

50 55 60

His Tyr Cys Val Thr Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser

65 70 75 80

Val Lys Trp Asn Ser Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val

85 90 95

Lys Asp Trp Pro Pro

100

<210> 49

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 49

His Ala Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser Tyr Ser His

1 5 10 15

Ala Gly Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu Arg Glu Asn

20 25 30

Asp Lys Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu

35 40 45

Ile Thr Lys Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg His Tyr Cys

50 55 60

Val Thr Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser Val Lys Trp

65 70 75 80

Asn Ser Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val Lys Asp Trp

85 90 95

Pro Pro Ile Lys Pro

100

<210> 50

<211> 72

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 50

Leu Phe Ile Asn Leu Phe Ser Met Met Leu Gly Ser Gly Met Pro Glu

1 5 10 15

Leu Gln Ser Phe Asp Asp Ile Ala Tyr Ile Arg Lys Thr Leu Ala Leu

20 25 30

Asp Lys Thr Glu Gln Glu Ala Leu Glu Tyr Phe Met Lys Gln Met Asn

35 40 45

Asp Ala Arg His Gly Gly Trp Thr Thr Lys Met Asp Trp Ile Phe His

50 55 60

Thr Ile Lys Gln His Ala Leu Asn

65 70

<210> 51

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 51

Gln Arg Gly Gly Val Ile Thr Asp Glu Glu Glu Thr Ser Lys Lys Ile

1 5 10 15

Ala Asp Gln Leu Asp Asn Ile Val Asp Met Arg Glu Tyr Asp Val Pro

20 25 30

Tyr His Ile Arg Leu Ser Ile Asp Ile Glu Thr Thr Lys Leu Pro Leu

35 40 45

Lys Phe Arg Asp Ala Glu Thr Asp Gln Ile Met Met Ile Ser Tyr Met

50 55 60

Ile Asp Gly Gln Gly Tyr Leu Ile Thr Asn Arg Glu Ile Val Ser Glu

65 70 75 80

Asp Ile Glu Asp Phe Glu Phe Thr Pro Lys Pro Glu Tyr Glu Gly Pro

85 90 95

Phe Cys Val Phe Asn

100

<210> 52

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 52

Lys Phe Asn Cys Arg Val Ala Gln Tyr Pro Phe Glu Asp His Asn Pro

1 5 10 15

Pro Gln Leu Glu Leu Ile Lys Pro Phe Cys Glu Asp Leu Asp Gln Trp

20 25 30

Leu Ser Glu Asp Asp Asn His Val Ala Ala Ile His Cys Lys Ala Gly

35 40 45

Lys Gly Gln Thr Gly Val Met Ile Cys Ala Tyr Leu Leu His Arg Gly

50 55 60

Lys Phe Leu Lys Ala Gln Glu Ala Leu Asp Phe Tyr Gly Glu Val Arg

65 70 75 80

Thr Arg Asp Lys Lys Gly Val Thr Ile Pro Ser Gln Arg Arg Tyr Val

85 90 95

Tyr Tyr Tyr Ser Tyr

100

<210> 53

<211> 79

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 53

Met Gln Ala Ile Lys Cys Val Val Val Gly Asp Gly Ala Val Gly Lys

1 5 10 15

Thr Cys Leu Leu Ile Ser Tyr Thr Thr Asn Ala Phe Ser Gly Glu Tyr

20 25 30

Ile Pro Thr Val Phe Asp Asn Tyr Ser Ala Asn Val Met Val Asp Gly

35 40 45

Lys Pro Val Asn Leu Gly Leu Trp Asp Thr Ala Gly Gln Glu Asp Tyr

50 55 60

Asp Arg Leu Arg Pro Leu Ser Tyr Pro Gln Thr Val Gly Glu Thr

65 70 75

<210> 54

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 54

Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn

1 5 10 15

Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly

20 25 30

Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys

35 40 45

Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu

50 55 60

Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val

65 70 75 80

Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg

85 90 95

Lys Lys Gly Glu Pro

100

<210> 55

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 55

Thr Tyr Ser Pro Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr

1 5 10 15

Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg

20 25 30

Val Arg Ala Met Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val

35 40 45

Val Arg His Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu

50 55 60

Ala Pro Pro Gln His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu

65 70 75 80

Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr

85 90 95

Glu Pro Pro Glu Val

100

<210> 56

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 56

Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg

1 5 10 15

His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys

20 25 30

Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly

35 40 45

Met Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser

50 55 60

Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys

65 70 75 80

Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly

85 90 95

Glu Pro His His Glu

100

<210> 57

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 57

Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg

1 5 10 15

His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys

20 25 30

Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly

35 40 45

Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser

50 55 60

Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Val Cys Ala Cys

65 70 75 80

Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly

85 90 95

Glu Pro His His Glu

100

<210> 58

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 58

Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys

1 5 10 15

Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile

20 25 30

Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe

35 40 45

Glu Val Cys Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu

50 55 60

Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly

65 70 75 80

Ser Thr Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro

85 90 95

Lys Lys Lys Pro Leu

100

<210> 59

<211> 53

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 59

Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe

1 5 10 15

Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly

20 25 30

Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu

35 40 45

Lys Lys Arg Gln Pro

50

<210> 60

<211> 103

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 60

Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe

1 5 10 15

Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly

20 25 30

Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu

35 40 45

Lys Lys Thr Ala Leu Lys Tyr Ile Phe Val Ala Val Arg Ala Ile Cys

50 55 60

Val Met Lys Ser Phe Leu Ile Phe Arg Arg Trp Lys Ser His Ser Pro

65 70 75 80

Leu Gln Ile Gln Leu His Leu Ser His Pro Ile Thr Thr Ser Cys Ser

85 90 95

Ile Pro Trp Cys His Leu Cys

100

<210> 61

<211> 118

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 61

Thr Ala Glu Ala Val Asn Val Ala Ile Ala Ala Pro Pro Ser Glu Gly

1 5 10 15

Glu Ala Asn Ala Glu Leu Cys Arg Tyr Leu Ser Lys Val Leu Glu Leu

20 25 30

Arg Lys Ser Asp Val Val Leu Asp Lys Val Gly Leu Ala Leu Phe Phe

35 40 45

Phe Phe Phe Glu Thr Lys Ser Cys Ser Val Ala Gln Ala Gly Val Gln

50 55 60

Trp Arg Ser Leu Gly Ser Leu Gln Pro Pro Pro Pro Gly Phe Lys Leu

65 70 75 80

Phe Ser Cys Leu Ser Phe Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg Arg Met Pro

85 90 95

Pro Cys Leu Ala Asn Phe Cys Ile Phe Asn Arg Asp Gly Val Ser Pro

100 105 110

Cys Trp Ser Gly Trp Ser

115

<210> 62

<211> 71

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 62

Leu Ser Val Ile Ile Phe Phe Phe Val Tyr Ile Trp His Trp Ala Leu

1 5 10 15

Pro Leu Ile Leu Asn Asn His His Ile Cys Leu Met Ser Ser Ile Ile

20 25 30

Leu Asp Cys Asn Ser Val Arg Gln Ser Ile Met Ser Val Cys Phe Phe

35 40 45

Phe Phe Ser Val Ile Phe Ser Thr Arg Cys Leu Thr Asp Ser Arg Tyr

50 55 60

Pro Asn Ile Cys Trp Phe Lys

65 70

<210> 63

<211> 60

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 63

Leu Ser Val Ile Ile Phe Phe Phe Val Tyr Ile Trp His Trp Ala Leu

1 5 10 15

Pro Leu Ile Leu Asn Asn His His Ile Cys Leu Met Ser Ser Ile Ile

20 25 30

Leu Asp Cys Asn Ser Val Arg Gln Ser Ile Met Ser Val Cys Phe Phe

35 40 45

Phe Phe Cys Tyr Ile Leu Asn Thr Met Phe Asp Arg

50 55 60

<210> 64

<211> 106

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 64

Val Leu Val Leu Ser Cys Asp Leu Ile Thr Asp Val Ala Leu His Glu

1 5 10 15

Val Val Asp Leu Phe Arg Ala Tyr Asp Ala Ser Leu Ala Met Leu Met

20 25 30

Arg Lys Gly Gln Asp Ser Ile Glu Pro Val Pro Gly Gln Lys Gly Lys

35 40 45

Lys Lys Gln Trp Ser Ser Val Thr Ser Leu Glu Trp Thr Ala Gln Glu

50 55 60

Arg Gly Cys Ser Ser Trp Leu Met Lys Gln Thr Trp Met Lys Ser Trp

65 70 75 80

Ser Leu Arg Asp Pro Ser Tyr Arg Ser Ile Leu Glu Tyr Val Ser Thr

85 90 95

Arg Val Leu Trp Met Pro Thr Ser Thr Val

100 105

<210> 65

<211> 112

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 65

Ser Ile Gln Val Met Arg Ala Gln Met Asn Gln Ile Gln Ser Val Glu

1 5 10 15

Gly Gln Pro Leu Ala Arg Arg Pro Arg Ala Thr Gly Arg Thr Lys Arg

20 25 30

Cys Gln Pro Arg Asp Val Thr Lys Lys Thr Cys Asn Ser Asn Asp Gly

35 40 45

Lys Lys Arg Glu Trp Glu Lys Arg Lys Gln Ile Leu Gly Gly Gly Gly

50 55 60

Lys Tyr Lys Glu Tyr Phe Leu Lys Arg Ile Leu Ile Arg Lys Ala Met

65 70 75 80

Thr Val Leu Ala Gly Asp Lys Lys Gly Leu Gly Arg Phe Met Arg Cys

85 90 95

Val Gln Ser Glu Thr Lys Ala Val Ser Leu Gln Leu Pro Leu Gly Arg

100 105 110

<210> 66

<211> 57

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 66

Leu Asp Phe Leu Gly Glu Phe Ala Thr Asp Ile Arg Thr His Gly Val

1 5 10 15

His Met Val Leu Asn His Gln Gly Arg Pro Ser Gly Asp Ala Phe Ile

20 25 30

Gln Met Lys Ser Ala Asp Arg Ala Phe Met Ala Ala Gln Lys Cys His

35 40 45

Lys Lys Lys His Glu Gly Gln Ile Cys

50 55

<210> 67

<211> 51

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 67

Leu Asp Phe Leu Gly Glu Phe Ala Thr Asp Ile Arg Thr His Gly Val

1 5 10 15

His Met Val Leu Asn His Gln Gly Arg Pro Ser Gly Asp Ala Phe Ile

20 25 30

Gln Met Lys Ser Ala Asp Arg Ala Phe Met Ala Ala Gln Lys Cys His

35 40 45

Lys Lys Thr

50

<210> 68

<211> 75

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 68

Gly Ala Leu Cys Lys Asp Gly Arg Phe Arg Ser Asp Ile Gly Glu Phe

1 5 10 15

Glu Trp Lys Leu Lys Glu Gly His Lys Lys Ile Tyr Gly Lys Gln Ser

20 25 30

Met Val Asp Glu Val Ser Gly Lys Val Leu Glu Met Asp Ile Ser Lys

35 40 45

Lys Lys His Tyr Asn Arg Lys Ile Ser Ile Lys Lys Leu Asn Arg Met

50 55 60

Lys Val Pro Leu Met Lys Leu Ile Thr Arg Val

65 70 75

<210> 69

<211> 58

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 69

Arg Glu Arg Ala Gln Leu Leu Glu Glu Gln Glu Lys Thr Leu Thr Ser

1 5 10 15

Lys Leu Gln Glu Gln Ala Arg Val Leu Lys Glu Arg Cys Gln Gly Glu

20 25 30

Ser Thr Gln Leu Gln Asn Glu Ile Gln Lys Leu Gln Lys Thr Leu Lys

35 40 45

Lys Lys Pro Arg Asp Ile Cys Arg Ile Ser

50 55

<210> 70

<211> 53

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 70

Val Asn Thr Leu Lys Glu Gly Lys Arg Leu Pro Cys Pro Pro Asn Cys

1 5 10 15

Pro Asp Glu Val Tyr Gln Leu Met Arg Lys Cys Trp Glu Phe Gln Pro

20 25 30

Ser Asn Arg Thr Ser Phe Gln Asn Leu Ile Glu Gly Phe Glu Ala Leu

35 40 45

Leu Lys Thr Ser Asn

50

<210> 71

<211> 65

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 71

Cys Arg Pro Val Thr Pro Ser Cys Lys Glu Leu Ala Asp Leu Met Thr

1 5 10 15

Arg Cys Met Asn Tyr Asp Pro Asn Gln Arg Pro Phe Phe Arg Ala Ile

20 25 30

Met Arg Asp Ile Asn Lys Leu Glu Glu Gln Asn Pro Asp Ile Val Ser

35 40 45

Glu Lys Asn Gln Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile Leu Lys Ser Ala

50 55 60

Ser

65

<210> 72

<211> 69

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 72

Asp Asp His Asp Val Leu Ser Phe Leu Thr Phe Gln Leu Thr Glu Pro

1 5 10 15

Gly Lys Glu Pro Pro Thr Pro Asp Lys Glu Ile Ser Glu Lys Glu Lys

20 25 30

Glu Lys Tyr Gln Glu Glu Phe Glu His Phe Gln Gln Glu Leu Asp Lys

35 40 45

Lys Lys Arg Gly Ile Pro Glu Gly Pro Pro Arg Pro Pro Arg Ala Ala

50 55 60

Cys Gly Gly Asn Ile

65

<210> 73

<211> 71

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 73

Asp Asp His Asp Val Leu Ser Phe Leu Thr Phe Gln Leu Thr Glu Pro

1 5 10 15

Gly Lys Glu Pro Pro Thr Pro Asp Lys Glu Ile Ser Glu Lys Glu Lys

20 25 30

Glu Lys Tyr Gln Glu Glu Phe Glu His Phe Gln Gln Glu Leu Asp Lys

35 40 45

Lys Lys Arg Asn Ser Arg Arg Ala Thr Pro Thr Ser Lys Gly Ser Leu

50 55 60

Arg Arg Lys Tyr Leu Arg Val

65 70

<210> 74

<211> 68

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 74

Thr Lys Ser Thr Leu Ile Gly Glu Asp Val Asn Pro Leu Ile Lys Leu

1 5 10 15

Asp Asp Ala Val Asn Val Asp Glu Ile Met Thr Asp Thr Ser Thr Ser

20 25 30

Tyr Leu Leu Cys Ile Ser Glu Asn Lys Glu Asn Val Arg Asp Lys Lys

35 40 45

Lys Gly Gln His Phe Tyr Trp His Cys Gly Ser Ala Ala Cys His Arg

50 55 60

Arg Gly Cys Val

65

<210> 75

<211> 81

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 75

Leu Tyr Thr Lys Ser Thr Leu Ile Gly Glu Asp Val Asn Pro Leu Ile

1 5 10 15

Lys Leu Asp Asp Ala Val Asn Val Asp Glu Ile Met Thr Asp Thr Ser

20 25 30

Thr Ser Tyr Leu Leu Cys Ile Ser Glu Asn Lys Glu Asn Val Arg Asp

35 40 45

Lys Lys Arg Ala Thr Phe Leu Leu Ala Leu Trp Glu Cys Ser Leu Pro

50 55 60

Gln Ala Arg Leu Cys Leu Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu Leu Val Gln

65 70 75 80

Ser

<210> 76

<211> 58

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 76

Leu Pro Pro Pro Lys Leu Thr Asp Pro Arg Leu Leu Tyr Ile Gly Phe

1 5 10 15

Leu Gly Tyr Cys Ser Gly Leu Ile Asp Asn Leu Ile Arg Arg Arg Pro

20 25 30

Ile Ala Thr Ala Gly Leu His Arg Gln Leu Leu Tyr Ile Thr Ala Phe

35 40 45

Phe Phe Cys Trp Ile Leu Ser Cys Lys Thr

50 55

<210> 77

<211> 56

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 77

Ser Leu Pro Pro Pro Lys Leu Thr Asp Pro Arg Leu Leu Tyr Ile Gly

1 5 10 15

Phe Leu Gly Tyr Cys Ser Gly Leu Ile Asp Asn Leu Ile Arg Arg Arg

20 25 30

Pro Ile Ala Thr Ala Gly Leu His Arg Gln Leu Leu Tyr Ile Thr Ala

35 40 45

Phe Phe Leu Leu Asp Ile Ile Leu

50 55

<210> 78

<211> 112

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 78

Asn Gln Ser Gly Gly Ala Gly Glu Asp Cys Gln Ile Phe Ser Thr Pro

1 5 10 15

Gly His Pro Lys Met Ile Tyr Ser Ser Ser Asn Leu Lys Thr Pro Ser

20 25 30

Lys Leu Cys Ser Gly Ser Lys Ser His Asp Val Gln Glu Val Leu Lys

35 40 45

Lys Lys Thr Gly Ser Asn Glu Val Thr Thr Arg Tyr Glu Glu Lys Lys

50 55 60

Thr Gly Ser Val Arg Lys Ala Asn Arg Met Pro Lys Asp Val Asn Ile

65 70 75 80

Gln Val Arg Lys Lys Gln Lys His Glu Thr Arg Arg Lys Ser Lys Tyr

85 90 95

Asn Glu Asp Phe Glu Arg Ala Trp Arg Glu Asp Leu Thr Ile Lys Arg

100 105 110

<210> 79

<211> 23

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 79

Met Ala Pro Val Lys Lys Leu Val Val Lys Gly Gly Lys Lys Lys Glu

1 5 10 15

Ala Ser Ser Glu Val His Ser

20

<210> 80

<211> 18

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 80

Met Ala Pro Val Lys Lys Leu Val Val Lys Gly Gly Lys Lys Arg Ser

1 5 10 15

Lys Phe

<210> 81

<211> 51

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 81

Met Pro Ser His Gln Gly Ala Glu Gln Gln Gln Gln Gln His His Val

1 5 10 15

Phe Ile Ser Gln Val Val Thr Glu Lys Glu Phe Leu Ser Arg Ser Asp

20 25 30

Gln Leu Gln Gln Ala Val Gln Ser Gln Gly Phe Ile Asn Tyr Cys Gln

35 40 45

Lys Lys Asn

50

<210> 82

<211> 65

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 82

Met Pro Ser His Gln Gly Ala Glu Gln Gln Gln Gln Gln His His Val

1 5 10 15

Phe Ile Ser Gln Val Val Thr Glu Lys Glu Phe Leu Ser Arg Ser Asp

20 25 30

Gln Leu Gln Gln Ala Val Gln Ser Gln Gly Phe Ile Asn Tyr Cys Gln

35 40 45

Lys Lys Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg Lys Met Cys Gly Pro

50 55 60

Phe

65

<210> 83

<211> 79

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 83

Ala Glu Val Phe Glu Lys Glu Gln Ser Ile Cys Ala Ala Glu Glu Gln

1 5 10 15

Pro Ala Glu Asp Gly Gln Gly Glu Thr Asn Lys Asn Arg Thr Lys Gly

20 25 30

Gly Trp Gln Gln Lys Ser Lys Gly Pro Lys Lys Thr Ala Lys Ser Lys

35 40 45

Lys Lys Glu Thr Phe Lys Lys Lys Thr Tyr Thr Cys Ala Ile Thr Thr

50 55 60

Val Lys Ala Thr Glu Thr Lys Ala Gly Lys Trp Ser Arg Trp Glu

65 70 75

<210> 84

<211> 53

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 84

Met Ala Glu Val Phe Glu Lys Glu Gln Ser Ile Cys Ala Ala Glu Glu

1 5 10 15

Gln Pro Ala Glu Asp Gly Gln Gly Glu Thr Asn Lys Asn Arg Thr Lys

20 25 30

Gly Gly Trp Gln Gln Lys Ser Lys Gly Pro Lys Lys Thr Ala Lys Ser

35 40 45

Lys Lys Arg Asn Leu

50

<210> 85

<211> 71

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 85

Asn Ile Met Glu Ile Arg Gln Leu Pro Ser Ser His Ala Leu Glu Ala

1 5 10 15

Lys Leu Ser Arg Met Ser Tyr Pro Val Lys Glu Gln Glu Ser Ile Leu

20 25 30

Lys Thr Val Gly Lys Leu Thr Ala Thr Gln Val Ala Lys Ile Ser Phe

35 40 45

Phe Phe Ala Leu Cys Gly Phe Trp Gln Ile Cys His Ile Lys Lys His

50 55 60

Phe Gln Thr His Lys Leu Leu

65 70

<210> 86

<211> 68

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 86

Tyr Glu Lys Lys Lys Tyr Tyr Asp Lys Asn Ala Ile Ala Ile Thr Asn

1 5 10 15

Ile Ser Ser Ser Asp Ala Pro Leu Gln Pro Leu Val Ser Ser Pro Ser

20 25 30

Leu Gln Ala Ala Val Asp Lys Asn Lys Leu Glu Lys Glu Lys Glu Lys

35 40 45

Lys Lys Gly Arg Glu Lys Glu Arg Lys Gly Ala Arg Lys Ala Gly Lys

50 55 60

Thr Thr Tyr Ser

65

<210> 87

<211> 97

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 87

Lys Tyr Glu Lys Lys Lys Tyr Tyr Asp Lys Asn Ala Ile Ala Ile Thr

1 5 10 15

Asn Ile Ser Ser Ser Asp Ala Pro Leu Gln Pro Leu Val Ser Ser Pro

20 25 30

Ser Leu Gln Ala Ala Val Asp Lys Asn Lys Leu Glu Lys Glu Lys Glu

35 40 45

Lys Lys Arg Lys Arg Lys Arg Glu Lys Arg Ser Gln Lys Ser Arg Gln

50 55 60

Asn His Leu Gln Leu Lys Ser Cys Arg Arg Lys Ile Ser Asn Trp Ser

65 70 75 80

Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu Trp Ile

85 90 95

Phe

<210> 88

<211> 65

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 88

Ile Tyr Gln Asp Ala Tyr Arg Ala Glu Trp Gln Val Tyr Lys Glu Glu

1 5 10 15

Ile Ser Arg Phe Lys Glu Gln Leu Thr Pro Ser Gln Ile Met Ser Leu

20 25 30

Glu Lys Glu Ile Met Asp Lys His Leu Lys Arg Lys Ala Met Thr Lys

35 40 45

Lys Lys Arg Val Asn Thr Ala Trp Lys Thr Lys Lys Thr Ser Phe Ser

50 55 60

Leu

65

<210> 89

<211> 51

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 89

Ile Tyr Gln Asp Ala Tyr Arg Ala Glu Trp Gln Val Tyr Lys Glu Glu

1 5 10 15

Ile Ser Arg Phe Lys Glu Gln Leu Thr Pro Ser Gln Ile Met Ser Leu

20 25 30

Glu Lys Glu Ile Met Asp Lys His Leu Lys Arg Lys Ala Met Thr Lys

35 40 45

Lys Lys Ser

50

<210> 90

<211> 52

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 90

Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn

1 5 10 15

Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp

20 25 30

Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys

35 40 45

Lys Lys Ala Trp

50

<210> 91

<211> 84

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 91

Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu

1 5 10 15

Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His

20 25 30

Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu

35 40 45

Lys Lys Ser Leu Val Arg Leu Ser Ser Cys Val Pro Val Ala Leu Met

50 55 60

Ser Ala Met Thr Thr Ser Ser Ser Gln Lys Asn Ile Thr Pro Ala Ile

65 70 75 80

Leu Thr Cys Cys

<210> 92

<211> 74

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 92

Val Pro Ser Lys Tyr Gln Phe Leu Cys Ser Asp His Phe Thr Pro Asp

1 5 10 15

Ser Leu Asp Ile Arg Trp Gly Ile Arg Tyr Leu Lys Gln Thr Ala Val

20 25 30

Pro Thr Ile Phe Ser Leu Pro Glu Asp Asn Gln Gly Lys Asp Pro Ser

35 40 45

Lys Lys Asn Pro Arg Arg Lys Thr Trp Lys Met Arg Lys Lys Tyr Ala

50 55 60

Gln Lys Pro Ser Gln Lys Asn His Leu Tyr

65 70

<210> 93

<211> 88

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 93

Gly Thr Thr Glu Glu Met Lys Tyr Val Leu Gly Gln Leu Val Gly Leu

1 5 10 15

Asn Ser Pro Asn Ser Ile Leu Lys Ala Ala Lys Thr Leu Tyr Glu His

20 25 30

Tyr Ser Gly Gly Glu Ser His Asn Ser Ser Ser Ser Lys Thr Phe Glu

35 40 45

Lys Lys Gly Glu Lys Asn Asp Leu Gln Leu Phe Val Met Ser Asp Thr

50 55 60

Thr Tyr Lys Ile Tyr Trp Thr Val Ile Leu Leu Asn Pro Cys Gly Asn

65 70 75 80

Leu His Leu Lys Thr Thr Ser Leu

85

<210> 94

<211> 55

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 94

Gln Gln Leu Ile Arg Glu Thr Leu Ile Ser Trp Leu Gln Ala Gln Met

1 5 10 15

Leu Asn Pro Gln Pro Glu Lys Thr Phe Ile Arg Asn Lys Ala Ala Gln

20 25 30

Val Phe Ala Leu Leu Phe Val Thr Glu Tyr Leu Thr Lys Trp Pro Lys

35 40 45

Phe Phe Leu Thr Phe Ser Gln

50 55

<210> 95

<211> 93

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 95

Ala Lys Phe Gln Gln Cys His Ser Thr Leu Glu Pro Asn Pro Ala Asp

1 5 10 15

Cys Arg Val Leu Val Tyr Leu Gln Asn Gln Pro Gly Thr Lys Leu Leu

20 25 30

Asn Phe Leu Gln Glu Arg Asn Leu Pro Pro Lys Val Val Leu Arg His

35 40 45

Pro Lys Val His Leu Asn Thr Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys Leu

50 55 60

Ala Asp Val Leu Leu Ser Val His Leu Ile Val Leu Arg Val Val Arg

65 70 75 80

Leu Pro Ala Pro Phe Arg Val Asn His Ala Val Glu Trp

85 90

<210> 96

<211> 53

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 96

Ala Pro Val Ile Phe Gln Ile Ala Leu Asp Lys Pro Cys His Gln Ala

1 5 10 15

Glu Val Lys His Leu His His Leu Leu Lys Gln Leu Lys Pro Ser Glu

20 25 30

Lys Tyr Leu Lys Ile Lys His Leu Leu Leu Lys Arg Glu Arg Val Asp

35 40 45

Leu Ser Lys Leu Gln

50

<210> 97

<211> 33

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 97

Met Leu Gln Phe Arg Gly Ser Arg Phe Phe Gln Met Leu Ile Leu Tyr

1 5 10 15

Tyr Ile Leu Pro Arg Lys Val Leu Gln Met Asp Phe Leu Val His Pro

20 25 30

Ala

<210> 98

<211> 179

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 98

Ala Leu Gly Pro His Ser Arg Ile Ser Cys Leu Pro Thr Gln Thr Arg

1 5 10 15

Gly Cys Ile Leu Leu Ala Ala Thr Pro Arg Ser Ser Ser Ser Ser Ser

20 25 30

Ser Asn Asp Met Ile Pro Met Ala Ile Ser Ser Pro Pro Lys Ala Pro

35 40 45

Leu Leu Ala Ala Pro Ser Pro Ala Ser Arg Leu Gln Cys Ile Asn Ser

50 55 60

Asn Ser Arg Ile Thr Ser Gly Gln Trp Met Ala His Met Ala Leu Leu

65 70 75 80

Pro Ser Gly Thr Lys Gly Arg Cys Thr Ala Cys His Thr Ala Leu Gly

85 90 95

Arg Gly Ser Leu Ser Ser Ser Ser Cys Pro Gln Pro Ser Pro Ser Leu

100 105 110

Pro Ala Ser Asn Lys Leu Pro Ser Leu Pro Leu Ser Lys Met Tyr Thr

115 120 125

Thr Ser Met Ala Met Pro Ile Leu Pro Leu Pro Gln Leu Leu Leu Ser

130 135 140

Ala Asp Gln Gln Ala Ala Pro Arg Thr Asn Phe His Ser Ser Leu Ala

145 150 155 160

Glu Thr Val Ser Leu His Pro Leu Ala Pro Met Pro Ser Lys Thr Cys

165 170 175

His His Lys

<210> 99

<211> 79

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 99

Ala His Gln Gly Phe Pro Ala Ala Lys Glu Ser Arg Val Ile Gln Leu

1 5 10 15

Ser Leu Leu Ser Leu Leu Ile Pro Pro Leu Thr Cys Leu Ala Ser Glu

20 25 30

Ala Leu Pro Arg Pro Leu Leu Ala Leu Pro Pro Val Leu Leu Ser Leu

35 40 45

Ala Gln Asp His Ser Arg Leu Leu Gln Cys Gln Ala Thr Arg Cys His

50 55 60

Leu Gly His Pro Val Ala Ser Arg Thr Ala Ser Cys Ile Leu Pro

65 70 75

<210> 100

<211> 222

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 100

Pro Ile Leu Ala Ala Thr Gly Thr Ser Val Arg Thr Ala Ala Arg Thr

1 5 10 15

Trp Val Pro Arg Ala Ala Ile Arg Val Pro Asp Pro Ala Ala Val Pro

20 25 30

Asp Asp His Ala Gly Pro Gly Ala Glu Cys His Gly Arg Pro Leu Leu

35 40 45

Tyr Thr Ala Asp Ser Ser Leu Trp Thr Thr Arg Pro Gln Arg Val Trp

50 55 60

Ser Thr Gly Pro Asp Ser Ile Leu Gln Pro Ala Lys Ser Ser Pro Ser

65 70 75 80

Ala Ala Ala Ala Thr Leu Leu Pro Ala Thr Thr Val Pro Asp Pro Ser

85 90 95

Cys Pro Thr Phe Val Ser Ala Ala Ala Thr Val Ser Thr Thr Thr Ala

100 105 110

Pro Val Leu Ser Ala Ser Ile Leu Pro Ala Ala Ile Pro Ala Ser Thr

115 120 125

Ser Ala Val Pro Gly Ser Ile Pro Leu Pro Ala Val Asp Asp Thr Ala

130 135 140

Ala Pro Pro Glu Pro Ala Pro Leu Leu Thr Ala Thr Gly Ser Val Ser

145 150 155 160

Leu Pro Ala Ala Ala Thr Ser Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ala Leu Pro

165 170 175

Ala Gly Cys Val Ser Ser Ala Pro Val Ser Ala Val Pro Ala Asn Cys

180 185 190

Leu Phe Pro Ala Ala Leu Pro Ser Thr Ala Gly Ala Ile Ser Arg Phe

195 200 205

Ile Trp Val Ser Gly Ile Leu Ser Pro Leu Asn Asp Leu Gln

210 215 220

<210> 101

<211> 185

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 101

Pro Cys Arg Ala Gly Arg Arg Val Pro Trp Ala Ala Ser Leu Ile His

1 5 10 15

Ser Arg Phe Leu Leu Met Asp Asn Lys Ala Pro Ala Gly Met Val Asn

20 25 30

Arg Ala Arg Leu His Ile Thr Thr Ser Lys Val Leu Thr Leu Ser Ser

35 40 45

Ser Ser His Pro Thr Pro Ser Asn His Arg Pro Arg Pro Leu Met Pro

50 55 60

Asn Leu Arg Ile Ser Ser Ser His Ser Leu Asn His His Ser Ser Ser

65 70 75 80

Pro Leu Ser Leu His Thr Pro Ser Ser His Pro Ser Leu His Ile Ser

85 90 95

Ser Pro Arg Leu His Thr Pro Pro Ser Ser Arg Arg His Ser Ser Thr

100 105 110

Pro Arg Ala Ser Pro Pro Thr His Ser His Arg Leu Ser Leu Leu Thr

115 120 125

Ser Ser Ser Asn Leu Ser Ser Gln His Pro Arg Arg Ser Pro Ser Arg

130 135 140

Leu Arg Ile Leu Ser Pro Ser Leu Ser Ser Pro Ser Lys Leu Pro Ile

145 150 155 160

Pro Ser Ser Ala Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu Lys Ile His Leu

165 170 175

Gly Leu Arg His Pro Gln Pro Pro Gln

180 185

<210> 102

<211> 58

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 102

Arg Thr Asn Pro Thr Val Arg Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe Trp

1 5 10 15

Thr Gly Arg Ile Leu Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val Cys Pro Ile Pro

20 25 30

Phe Glu Ala Cys His Leu Cys Gln Ala Met Thr Leu Arg Cys Pro Asn

35 40 45

Thr Gln Gly Cys Cys Ser Ser Trp Ala Ser

50 55

<210> 103

<211> 90

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 103

Thr Asn Gln Ala Leu Pro Lys Ile Glu Val Ile Cys Arg Gly Thr Pro

1 5 10 15

Arg Cys Pro Ser Thr Val Pro Pro Ser Pro Ala Gln Pro Tyr Leu Arg

20 25 30

Val Ser Leu Pro Glu Asp Arg Tyr Thr Gln Ala Trp Ala Pro Thr Ser

35 40 45

Arg Thr Pro Trp Gly Ala Met Val Pro Arg Gly Val Ser Met Ala His

50 55 60

Lys Val Ala Thr Pro Gly Ser Gln Thr Ile Met Pro Cys Pro Met Pro

65 70 75 80

Thr Thr Pro Val Gln Ala Trp Leu Glu Ala

85 90

<210> 104

<211> 41

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 104

Arg Met Glu Arg Glu Leu Lys Lys Trp Ser Ile Gln Thr Cys Leu Ser

1 5 10 15

Ala Arg Thr Gly Leu Ser Ile Ser Cys Thr Thr Leu Asn Ser Pro Pro

20 25 30

Leu Lys Lys Met Ser Met Pro Ala Val

35 40

<210> 105

<211> 35

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 105

Leu Cys Ser Arg Tyr Ser Leu Phe Leu Ala Trp Arg Leu Ser Ser Val

1 5 10 15

Leu Gln Arg Phe Arg Phe Thr His Val Ile Gln Gln Arg Met Glu Ser

20 25 30

Gln Ile Ser

35

<210> 106

<211> 39

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 106

Arg Ser Ala Cys Val Thr Val Lys Gly Pro Leu Ala Ser Val Gly Arg

1 5 10 15

His Ser Leu Ser Lys Gln Asp Cys Lys Phe Leu Pro Phe Trp Gly Phe

20 25 30

Leu Glu Glu Phe Leu Leu Cys

35

<210> 107

<211> 97

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 107

Ile Gln Trp Gly Thr Thr Thr Ala Pro Arg Pro Ile Arg Pro Pro Phe

1 5 10 15

Leu Glu Ser Lys Gln Asn Cys Ser His Phe Pro Thr Pro Leu Leu Ala

20 25 30

Ser Glu Asp Arg Arg Glu Thr Gly Leu Phe Leu Pro Ser Ala Ala Gln

35 40 45

Lys Met Lys Lys Ala His Phe Leu Lys Thr Trp Phe Arg Ser Asn Pro

50 55 60

Thr Lys Thr Lys Lys Ala Arg Phe Ser Thr Ala Ser Leu Ala Lys Glu

65 70 75 80

Leu Thr His Pro Leu Leu Val Ser Leu Leu Leu Lys Glu Lys Gln Asp

85 90 95

Gly

<210> 108

<211> 73

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 108

Pro Thr Asp Pro Phe Leu Gly Leu Arg Leu Gly Leu His Leu Gln Lys

1 5 10 15

Val Phe His Gln Ser His Ala Glu Tyr Ser Gly Ala Pro Pro Pro Pro

20 25 30

Pro Ala Pro Ser Gly Leu Arg Phe Trp Asn Pro Ser Arg Ile Ala His

35 40 45

Ile Ser Gln Leu Leu Ser Trp Pro Gln Lys Thr Glu Glu Arg Leu Gly

50 55 60

Tyr Ser Ser His Gln Leu Pro Arg Lys

65 70

<210> 109

<211> 45

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 109

Phe Cys Cys Ser Cys Cys Phe Phe Gly Gly Glu Arg Trp Ser Lys Ser

1 5 10 15

Pro Tyr Cys Pro Gln Arg Met Thr Pro Gly Thr Thr Phe Ile Thr Met

20 25 30

Met Lys Lys Glu Ala Glu Lys Arg Thr Arg Thr Leu Thr

35 40 45

<210> 110

<211> 95

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 110

Trp Arg Arg Asn Cys Lys Ala Pro Val Ser Leu Arg Lys Ser Val Gln

1 5 10 15

Thr Pro Ala Arg Ser Ser Pro Ala Arg Pro Asp Arg Thr Arg Arg Leu

20 25 30

Pro Ser Leu Gly Val Pro Gly Gln Pro Trp Ala Leu Gly Ala Ala Ala

35 40 45

Ser Arg Arg Cys Cys Cys Cys Cys Arg Ser Pro Leu Gly Ser Ala Arg

50 55 60

Ser Arg Ser Pro Ala Thr Leu Ala Leu Thr Pro Arg Ala Thr Arg Ser

65 70 75 80

Arg Cys Pro Gly Ala Thr Trp Arg Glu Ala Ala Ser Trp Ala Glu

85 90 95

<210> 111

<211> 113

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 111

Pro Gly Arg Pro Leu Gln Thr His Val Leu Pro Glu Pro His Leu Ala

1 5 10 15

Leu Gln Pro Leu Gln Pro His Ala Asp His Ala His Ala Asp Ala Pro

20 25 30

Ala Ile Gln Pro Val Leu Trp Thr Thr Pro Pro Leu Gln His Gly His

35 40 45

Arg His Gly Leu Glu Pro Cys Ser Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg

50 55 60

Val Pro Ala Val Pro Phe Asp Leu His Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met

65 70 75 80

Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile

85 90 95

Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu Trp Cys Leu Cys Ser Asn

100 105 110

His

<210> 112

<211> 57

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 112

Pro Arg Pro Arg Arg Cys Thr Arg His Pro Ala Cys Pro Leu Asp His

1 5 10 15

Thr Thr Pro Pro Ala Trp Ser Pro Pro Trp Val Arg Ala Leu Leu Asp

20 25 30

Ala His Arg Ala Pro Ser Glu Ser Pro Cys Ser Pro Phe Arg Leu Ala

35 40 45

Phe Leu Gln Glu Gln Tyr His Glu Ala

50 55

<210> 113

<211> 494

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 113

Thr Arg Arg Cys His Cys Cys Pro His Leu Arg Ser His Pro Cys Pro

1 5 10 15

His His Leu Arg Asn His Pro Arg Pro His His Leu Arg His His Ala

20 25 30

Cys His His His Leu Arg Asn Cys Pro His Pro His Phe Leu Arg His

35 40 45

Cys Thr Cys Pro Gly Arg Trp Arg Asn Arg Pro Ser Leu Arg Arg Leu

50 55 60

Arg Ser Leu Leu Cys Leu Pro His Leu Asn His His Leu Phe Leu His

65 70 75 80

Trp Arg Ser Arg Pro Cys Leu His Arg Lys Ser His Pro His Leu Leu

85 90 95

His Leu Arg Arg Leu Tyr Pro His His Leu Lys His Arg Pro Cys Pro

100 105 110

His His Leu Lys Asn Leu Leu Cys Pro Arg His Leu Arg Asn Cys Pro

115 120 125

Leu Pro Arg His Leu Lys His Leu Ala Cys Leu His His Leu Arg Ser

130 135 140

His Pro Cys Pro Leu His Leu Lys Ser His Pro Cys Leu His His Arg

145 150 155 160

Arg His Leu Val Cys Ser His His Leu Lys Ser Leu Leu Cys Pro Leu

165 170 175

His Leu Arg Ser Leu Pro Phe Pro His His Leu Arg His His Ala Cys

180 185 190

Pro His His Leu Arg Thr Arg Leu Cys Pro His His Leu Lys Asn His

195 200 205

Leu Cys Pro Pro His Leu Arg Tyr Arg Ala Tyr Pro Pro Cys Leu Trp

210 215 220

Cys His Ala Cys Leu His Arg Leu Arg Asn Leu Pro Cys Pro His Arg

225 230 235 240

Leu Arg Ser Leu Pro Arg Pro Leu His Leu Arg Leu His Ala Ser Pro

245 250 255

His His Leu Arg Thr Pro Pro His Pro His His Leu Arg Thr His Leu

260 265 270

Leu Pro His His Arg Arg Thr Arg Ser Cys Pro Cys Arg Trp Arg Ser

275 280 285

His Pro Cys Cys His Tyr Leu Arg Ser Arg Asn Ser Ala Pro Gly Pro

290 295 300

Arg Gly Arg Thr Cys His Pro Gly Leu Arg Ser Arg Thr Cys Pro Pro

305 310 315 320

Gly Leu Arg Ser His Thr Tyr Leu Arg Arg Leu Arg Ser His Thr Cys

325 330 335

Pro Pro Ser Leu Arg Ser His Ala Tyr Ala Leu Cys Leu Arg Ser His

340 345 350

Thr Cys Pro Pro Arg Leu Arg Asp His Ile Cys Pro Leu Ser Leu Arg

355 360 365

Asn Cys Thr Cys Pro Pro Arg Leu Arg Ser Arg Thr Cys Leu Leu Cys

370 375 380

Leu Arg Ser His Ala Cys Pro Pro Asn Leu Arg Asn His Thr Cys Pro

385 390 395 400

Pro Ser Leu Arg Ser His Ala Cys Pro Pro Gly Leu Arg Asn Arg Ile

405 410 415

Cys Pro Leu Ser Leu Arg Ser His Pro Cys Pro Leu Gly Leu Lys Ser

420 425 430

Pro Leu Arg Ser Gln Ala Asn Ala Leu His Leu Arg Ser Cys Pro Cys

435 440 445

Ser Leu Pro Leu Gly Asn His Pro Tyr Leu Pro Cys Leu Glu Ser Gln

450 455 460

Pro Cys Leu Ser Leu Gly Asn His Leu Cys Pro Leu Cys Pro Arg Ser

465 470 475 480

Cys Arg Cys Pro His Leu Gly Ser His Pro Cys Arg Leu Ser

485 490

<210> 114

<211> 53

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 114

Ser Trp Lys Gly Thr Asn Trp Cys Asn Asp Met Cys Ile Phe Ile Thr

1 5 10 15

Ser Gly Gln Ile Phe Lys Gly Thr Arg Gly Pro Arg Phe Leu Trp Gly

20 25 30

Ser Lys Asp Gln Arg Gln Lys Gly Ser Asn Tyr Ser Gln Ser Glu Ala

35 40 45

Leu Cys Val Leu Leu

50

<210> 115

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 115

Lys Arg Thr Lys Cys Phe Thr Phe Gly

1 5

<210> 116

<211> 27

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 116

Pro Ile Phe Ile Gln Thr Leu Leu Leu Trp Asp Phe Leu Gln Lys Asp

1 5 10 15

Leu Lys Ala Tyr Thr Gly Thr Ile Leu Met Met

20 25

<210> 117

<211> 22

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 117

Gln Lys Met Ile Leu Thr Lys Gln Ile Lys Thr Lys Pro Thr Asp Thr

1 5 10 15

Phe Leu Gln Ile Leu Arg

20

<210> 118

<211> 43

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 118

Gly Phe Trp Ile Gln Ser Ile Lys Thr Ile Thr Arg Tyr Thr Ile Phe

1 5 10 15

Val Leu Lys Asp Ile Met Thr Pro Pro Asn Leu Ile Ala Glu Leu His

20 25 30

Asn Ile Leu Leu Lys Thr Ile Thr His His Ser

35 40

<210> 119

<211> 40

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 119

Asn Tyr Ser Asn Val Gln Trp Arg Asn Leu Gln Ser Ser Val Cys Gly

1 5 10 15

Leu Pro Ala Lys Gly Glu Asp Ile Phe Leu Gln Phe Arg Thr His Thr

20 25 30

Thr Gly Arg Gln Val His Val Leu

35 40

<210> 120

<211> 44

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 120

Tyr Gln Ser Arg Val Leu Pro Gln Thr Glu Gln Asp Ala Lys Lys Gly

1 5 10 15

Gln Asn Val Ser Leu Leu Gly Lys Tyr Ile Leu His Thr Arg Thr Arg

20 25 30

Gly Asn Leu Arg Lys Ser Arg Lys Trp Lys Ser Met

35 40

<210> 121

<211> 85

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 121

Ser Ser Gln Asn Ala Arg Gly Cys Ser Pro Arg Gly Pro Cys Thr Ser

1 5 10 15

Ser Ser Tyr Thr Gly Gly Pro Cys Thr Ser Pro Leu Leu Ala Pro Val

20 25 30

Ile Phe Cys Pro Phe Pro Glu Asn Leu Pro Gly Gln Leu Arg Phe Pro

35 40 45

Ser Gly Leu Leu Ala Phe Trp Asp Ser Gln Val Cys Asp Leu His Val

50 55 60

Leu Pro Cys Pro Gln Gln Asp Val Leu Pro Thr Gly Gln Asp Leu Pro

65 70 75 80

Cys Ala Ala Val Gly

85

<210> 122

<211> 72

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 122

Gly Ala Ala Pro Thr Met Ser Ala Ala Gln Ile Ala Met Val Trp Pro

1 5 10 15

Leu Leu Ser Ile Leu Ser Glu Trp Lys Glu Ile Cys Val Trp Ser Ile

20 25 30

Trp Met Thr Glu Thr Leu Phe Asp Ile Val Trp Trp Cys Pro Met Ser

35 40 45

Arg Leu Arg Leu Ala Leu Thr Val Pro Pro Ser Thr Thr Thr Thr Cys

50 55 60

Val Thr Val Pro Ala Trp Ala Ala

65 70

<210> 123

<211> 97

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 123

Thr Gly Gly Pro Ser Ser Pro Ser Ser His Trp Lys Thr Pro Val Val

1 5 10 15

Ile Tyr Trp Asp Gly Thr Ala Leu Arg Cys Val Phe Val Pro Val Leu

20 25 30

Gly Glu Thr Gly Ala Gln Arg Lys Arg Ile Ser Ala Arg Lys Gly Ser

35 40 45

Leu Thr Thr Ser Cys Pro Gln Gly Ala Leu Ser Glu His Cys Pro Thr

50 55 60

Thr Pro Ala Pro Leu Pro Ser Gln Arg Arg Asn His Trp Met Glu Asn

65 70 75 80

Ile Ser Pro Phe Arg Ser Val Gly Val Ser Ala Ser Arg Cys Ser Glu

85 90 95

Ser

<210> 124

<211> 31

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 124

Phe His Thr Pro Ala Arg His Pro Arg Pro Arg His Gly His Leu Gln

1 5 10 15

Ala Val Thr Ala His Asp Gly Gly Cys Glu Ala Leu Pro Pro Pro

20 25 30

<210> 125

<211> 78

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 125

Cys Cys Pro Arg Thr Ile Leu Asn Asn Gly Ser Leu Lys Thr Gln Val

1 5 10 15

Gln Met Lys Leu Pro Glu Cys Gln Arg Leu Leu Pro Pro Trp Pro Leu

20 25 30

His Gln Gln Leu Leu His Arg Arg Pro Leu His Gln Pro Pro Pro Gly

35 40 45

Pro Cys His Leu Leu Ser Leu Pro Arg Lys Pro Thr Arg Ala Ala Thr

50 55 60

Val Ser Val Trp Ala Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu

65 70 75

<210> 126

<211> 28

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 126

Val Arg Lys His Phe Gln Thr Tyr Gly Asn Tyr Phe Leu Lys Thr Thr

1 5 10 15

Phe Cys Pro Pro Cys Arg Pro Lys Gln Trp Met Ile

20 25

<210> 127

<211> 46

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 127

Leu Ala Arg Thr Pro Leu Pro Ser Thr Arg Cys Phe Ala Asn Trp Pro

1 5 10 15

Arg Pro Ala Leu Cys Ser Cys Gly Leu Ile Pro His Pro Arg Pro Ala

20 25 30

Pro Ala Ser Ala Pro Trp Pro Ser Thr Ser Ser His Ser Thr

35 40 45

<210> 128

<211> 81

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 128

Glu Leu Gln Glu Thr Gly His Arg Gln Val Ala Leu Arg Arg Ser Gly

1 5 10 15

Arg Pro Pro Lys Cys Ala Glu Arg Pro Gly Ala Ala Asp Thr Gly Ala

20 25 30

His Cys Thr Ser Thr Asp Gly Arg Leu Lys Ile Ser Val Glu Thr Tyr

35 40 45

Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu Met Val Leu Met Ser Leu Asp Leu Asp

50 55 60

Thr Gly Leu Val Pro Ser Leu Val Ser Lys Cys Leu Ile Leu Arg Val

65 70 75 80

Lys

<210> 129

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 129

Lys Ser Asp Ala Ser Arg Leu Ser Gly Ala

1 5 10

<210> 130

<211> 29

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 130

Arg Thr Ala Tyr Phe Cys Gln Tyr His Thr Ala Ser Val Tyr Ser Glu

1 5 10 15

Arg Ala Met Pro Pro Gly Cys Pro Glu Pro Ser Gln Ala

20 25

<210> 131

<211> 91

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 131

Thr Arg Ala Ser Pro Pro Arg Ser Ser Ser Ala Ile Ala Val Arg Ala

1 5 10 15

Ser Cys Cys Pro Tyr Gly Ser Thr Ser Thr Ala Ser Arg Ser Pro Thr

20 25 30

Gln Arg Cys Arg Leu Ala Arg Ala Ala Ala Ser Thr Ala Thr Glu Val

35 40 45

Thr Phe Gly Ser Ser Glu Met Gln Gly His Thr Met Gly Phe Trp Leu

50 55 60

Thr Lys Leu Asn Tyr Leu Cys His Leu Ser Met Leu Thr Asp Ser Leu

65 70 75 80

Phe Leu Pro Ile Ser His Cys Gln Cys Ile Leu

85 90

<210> 132

<211> 31

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 132

Ser Ser Leu Arg Ile Thr Gly Asp Trp Thr Ser Ser Gly Arg Ser Thr

1 5 10 15

Lys Ile Trp Lys Thr Thr Gln Met Cys Arg Lys Thr Trp Ser Gly

20 25 30

<210> 133

<211> 104

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 133

Arg Arg Arg Arg Gly Gly Val Gly Arg Arg Gly Val Arg Pro Gly Arg

1 5 10 15

Val Arg Pro Gly Gly Thr Gly Arg Arg Gly Gly Asp Gly Gly Arg Ala

20 25 30

Ala Ala Ala Arg Ala Ala Leu Gly Glu Leu Ala Arg Ala Leu Pro Gly

35 40 45

His Leu Leu Gln Ser Gln Ser Ala Arg Arg Ala Ala Arg Met Ala Gln

50 55 60

Leu Arg Arg Arg Ala Ala Ala Leu Pro Asn Ala Ala Ala Trp His Gly

65 70 75 80

Pro Pro His Pro Gln Leu Pro Arg Ser Pro Leu Ala Leu Gln Arg Cys

85 90 95

Arg Asp Thr Arg Trp Ala Ser Gly

100

<210> 134

<211> 66

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 134

Ser Cys Lys Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln Lys Tyr

1 5 10 15

Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg Arg Lys

20 25 30

Asn Cys Pro Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly Met Thr

35 40 45

Leu Gly Glu Lys Phe Arg Val Gly Asn Cys Lys His Leu Lys Met Thr

50 55 60

Arg Pro

65

<210> 135

<211> 49

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 135

Met Ala Gly Ala Pro Pro Pro Ala Ser Leu Pro Pro Cys Ser Leu Ile

1 5 10 15

Ser Asp Cys Cys Ala Ser Asn Gln Arg Asp Ser Val Gly Val Gly Pro

20 25 30

Ser Glu Pro Gly Asn Asn Ile Lys Ile Cys Asn Glu Ser Ala Ser Arg

35 40 45

Lys

<210> 136

<211> 61

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 136

His Gly Trp Arg Pro Phe Leu Pro Val Arg Ala Arg Ser Arg Trp Asn

1 5 10 15

Arg Arg Leu Asp Val Thr Val Ala Asn Gly Arg Ser Trp Lys Tyr Gly

20 25 30

Trp Ser Leu Leu Arg Val Pro Gln Val Asn Gly Ile Gln Val Leu Asn

35 40 45

Val Ser Leu Lys Ser Ser Ser Asn Val Ile Ser Tyr Glu

50 55 60

<210> 137

<211> 65

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 137

Arg Leu Lys Glu Val Phe Gln Thr Lys Ile Gln Glu Phe Arg Lys Ala

1 5 10 15

Cys Tyr Thr Leu Thr Gly Tyr Gln Ile Asp Ile Thr Thr Glu Asn Gln

20 25 30

Tyr Arg Leu Thr Ser Leu Tyr Ala Glu His Pro Gly Asp Cys Leu Ile

35 40 45

Phe Lys Leu Arg Val Pro Gly Ser Ser Val Leu Val Thr Val Pro Gly

50 55 60

Leu

65

<210> 138

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 138

Ala Glu Val Leu Lys Val Ile Arg Gln Ser Ala Gly Gln Lys Thr Thr

1 5 10 15

Cys Gly Gln Gly Leu Glu Gly Pro Trp Glu Arg Pro Pro Pro Leu Asp

20 25 30

Glu Ser Glu Arg Asp Gly Gly Ser Glu Asp Gln Val Glu Asp Pro Ala

35 40 45

Leu Ser Ala Leu Leu Leu Arg Pro Arg Pro Pro Arg Pro Glu Val Gly

50 55 60

Ala His Gln Asp Glu Gln Ala Ala Gln Gly Ala Asp Pro Arg Leu Gly

65 70 75 80

Ala Gln Pro Ala Cys Arg Gly Leu Pro Gly Leu Leu Thr Val Pro Gln

85 90 95

Pro Glu Pro Leu Leu Ala Pro Pro Ser Ala Ala

100 105

<210> 139

<211> 100

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 139

Glu Arg Ala Glu Trp Arg Glu Asn Ile Arg Glu Gln Gln Lys Lys Cys

1 5 10 15

Phe Arg Ser Phe Ser Leu Thr Ser Val Glu Leu Gln Met Leu Thr Asn

20 25 30

Ser Cys Val Lys Leu Gln Thr Val His Ser Ile Pro Leu Thr Ile Asn

35 40 45

Lys Glu Glu Ala Leu Gln Arg Pro Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln

50 55 60

Gly Leu Ser Glu Ala Ala Arg Trp Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala

65 70 75 80

Gly Pro Ser Glu Asn Asp Pro Asn Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe

85 90 95

Val Ala Ser Gly

100

<210> 140

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 140

Glu Leu Gln Met Leu Thr Asn Ser Cys Val Lys Leu Gln Thr Val His

1 5 10 15

Ser Ile Pro Leu Thr Ile Asn Lys Glu Asp Asp Glu Ser Pro Gly Leu

20 25 30

Tyr Gly Phe Leu Asn Val Ile Val His Ser Ala Thr Gly Phe Lys Gln

35 40 45

Ser Ser Lys Ala Leu Gln Arg Pro Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln

50 55 60

Gly Leu Ser Glu Ala Ala Arg Trp Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala

65 70 75 80

Gly Pro Ser Glu Asn Asp Pro Asn Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe

85 90 95

Val Ala Ser Gly Asp

100

<210> 141

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 141

Ile Ser Asn Ser Trp Asp Ala His Leu Gly Leu Gly Ala Cys Gly Glu

1 5 10 15

Ala Glu Gly Leu Gly Val Gln Gly Ala Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu

20 25 30

Glu Glu Glu Glu Glu Glu Gly Ala Gly Val Pro Ala Cys Pro Pro Lys

35 40 45

Gly Pro Glu Leu Phe Pro Leu Ile Phe Pro Ala Glu Pro Ala Gln Ala

50 55 60

Ser Gly Pro Tyr Val Glu Ile Ile Glu Gln Pro Lys Gln Arg Gly Met

65 70 75 80

Arg Phe Arg Tyr Lys Cys Glu Gly Arg Ser Ala Gly Ser Ile Pro Gly

85 90 95

Glu Arg Ser Thr Asp

100

<210> 142

<211> 100

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 142

Leu Gln Arg Leu Asp Gly Met Gly Cys Leu Glu Phe Asp Glu Glu Arg

1 5 10 15

Ala Gln Gln Glu Asp Ala Leu Ala Gln Gln Ala Phe Glu Glu Ala Arg

20 25 30

Arg Arg Thr Arg Glu Phe Glu Asp Arg Asp Arg Ser His Arg Glu Glu

35 40 45

Met Glu Val His Glu Leu Glu Lys Ser Lys Arg Ala Leu Glu Thr Gln

50 55 60

Met Glu Glu Met Lys Thr Gln Leu Glu Glu Leu Glu Asp Glu Leu Gln

65 70 75 80

Ala Thr Glu Asp Ala Lys Leu Arg Leu Glu Val Asn Met Gln Ala Leu

85 90 95

Lys Gly Gln Phe

100

<210> 143

<211> 100

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 143

Lys Gly Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu

1 5 10 15

Thr Ile Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu

20 25 30

Phe Glu Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro

35 40 45

Pro Lys Ala Gly Val Pro Asn Lys Pro Gly Ile Pro Lys Leu Leu Glu

50 55 60

Gly Ser Lys Asn Ser Ile Gln Trp Glu Lys Ala Glu Asp Asn Gly Cys

65 70 75 80

Arg Ile Thr Tyr Tyr Ile Leu Glu Ile Arg Lys Ser Thr Ser Asn Asn

85 90 95

Leu Gln Asn Gln

100

<210> 144

<211> 80

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 144

Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala

1 5 10 15

Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr

20 25 30

Val Val Thr Asp His Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser

35 40 45

Tyr Glu Met Glu Glu Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly

50 55 60

Pro Cys Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp

65 70 75 80

<210> 145

<211> 100

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 145

Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val

1 5 10 15

Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys Phe Arg Glu Leu

20 25 30

Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Val

35 40 45

Ile Gln Leu Gln Asp Lys Phe Glu His Leu Lys Met Ile Gln Gln Glu

50 55 60

Glu Ile Arg Lys Leu Glu Glu Glu Lys Lys Gln Leu Glu Gly Glu Ile

65 70 75 80

Ile Asp Phe Tyr Lys Met Lys Ala Ala Ser Glu Ala Leu Gln Thr Gln

85 90 95

Leu Ser Thr Asp

100

<210> 146

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 146

Ser Trp Glu Asn Ser Asp Asp Ser Arg Asn Lys Leu Ser Lys Ile Pro

1 5 10 15

Ser Thr Pro Lys Leu Ile Pro Lys Val Thr Lys Thr Ala Asp Lys His

20 25 30

Lys Asp Val Ile Ile Asn Gln Ala Lys Met Ser Thr Arg Glu Lys Asn

35 40 45

Ser Gln Val Tyr Arg Arg Lys His Gln Glu Leu Gln Ala Met Gln Met

50 55 60

Glu Leu Gln Ser Pro Glu Tyr Lys Leu Ser Lys Leu Arg Thr Ser Thr

65 70 75 80

Ile Met Thr Asp Tyr Asn Pro Asn Tyr Cys Phe Ala Gly Lys Thr Ser

85 90 95

Ser Ile Ser Asp Leu

100

<210> 147

<211> 100

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 147

Glu Gly His Arg Met Asp Lys Pro Ala Asn Cys Thr His Asp Leu Tyr

1 5 10 15

Met Ile Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala Pro Ser Gln Arg Pro Thr

20 25 30

Phe Lys Gln Leu Val Glu Asp Leu Asp Arg Val Leu Thr Val Thr Ser

35 40 45

Thr Asp Val Lys Ala Thr Gln Glu Glu Asn Arg Glu Leu Arg Ser Arg

50 55 60

Cys Glu Glu Leu His Gly Lys Asn Leu Glu Leu Gly Lys Ile Met Asp

65 70 75 80

Arg Phe Glu Glu Val Val Tyr Gln Ala Met Glu Glu Val Gln Lys Gln

85 90 95

Lys Glu Leu Ser

100

<210> 148

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 148

Arg Asp Asn Thr Leu Leu Leu Arg Arg Val Glu Leu Phe Ser Leu Ser

1 5 10 15

Arg Gln Val Ala Arg Glu Ser Thr Tyr Leu Ser Ser Leu Lys Gly Ser

20 25 30

Arg Leu His Pro Glu Glu Leu Gly Gly Pro Pro Leu Lys Lys Leu Lys

35 40 45

Gln Glu Ala Thr Ser Lys Ser Gln Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu Val

50 55 60

Ser Lys Met Pro Pro Glu Lys Val Gln Arg Leu Tyr Val Asp Phe Pro

65 70 75 80

Gln His Leu Arg His Leu Leu Gly Asp Trp Leu Glu Ser Gln Pro Trp

85 90 95

Glu Phe Leu Val Gly Ser Asp Ala Phe Cys Cys

100 105

<210> 149

<211> 83

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 149

Met Ser Arg Glu Met Gln Asp Val Asp Leu Ala Glu Val Lys Pro Leu

1 5 10 15

Val Glu Lys Gly Glu Thr Ile Thr Gly Leu Leu Gln Glu Phe Asp Val

20 25 30

Gln Glu Ala Leu Ser Val Val Ser Glu Asp Gln Ser Leu Phe Glu Cys

35 40 45

Ala Tyr Gly Thr Pro His Leu Ala Lys Thr Glu Met Thr Ala Ser Ser

50 55 60

Ser Ser Asp Tyr Gly Gln Thr Ser Lys Met Ser Pro Arg Val Pro Gln

65 70 75 80

Gln Asp Trp

<210> 150

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 150

Val Leu Asp Met His Gly Phe Leu Arg Gln Ala Leu Cys Arg Leu Arg

1 5 10 15

Gln Glu Glu Pro Gln Ser Leu Gln Ala Ala Val Arg Thr Asp Gly Phe

20 25 30

Asp Glu Phe Lys Val Arg Leu Gln Asp Leu Ser Ser Cys Ile Thr Gln

35 40 45

Gly Lys Ala Ile Glu Thr Gln Ser Ser Ser Ser Glu Glu Ile Val Pro

50 55 60

Ser Pro Pro Ser Pro Pro Pro Leu Pro Arg Ile Tyr Lys Pro Cys Phe

65 70 75 80

Val Cys Gln Asp Lys Ser Ser Gly Tyr His Tyr Gly Val Ser Ala Cys

85 90 95

Glu Gly Cys Lys Gly

100

<210> 151

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 151

Arg Ser Ser Pro Glu Gln Pro Arg Pro Ser Thr Ser Lys Ala Val Ser

1 5 10 15

Pro Pro His Leu Asp Gly Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro Val Ile Gly

20 25 30

Ser Glu Val Phe Leu Pro Asn Ser Asn His Val Ala Ser Gly Ala Gly

35 40 45

Glu Ala Ala Ile Glu Thr Gln Ser Ser Ser Ser Glu Glu Ile Val Pro

50 55 60

Ser Pro Pro Ser Pro Pro Pro Leu Pro Arg Ile Tyr Lys Pro Cys Phe

65 70 75 80

Val Cys Gln Asp Lys Ser Ser Gly Tyr His Tyr Gly Val Ser Ala Cys

85 90 95

Glu Gly Cys Lys Gly

100

<210> 152

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 152

Val Ala Arg Phe Asn Asp Leu Arg Phe Val Gly Arg Ser Gly Arg Gly

1 5 10 15

Lys Ser Phe Thr Leu Thr Ile Thr Val Phe Thr Asn Pro Pro Gln Val

20 25 30

Ala Thr Tyr His Arg Ala Ile Lys Ile Thr Val Asp Gly Pro Arg Glu

35 40 45

Pro Arg Asn Arg Thr Glu Lys His Ser Thr Met Pro Asp Ser Pro Val

50 55 60

Asp Val Lys Thr Gln Ser Arg Leu Thr Pro Pro Thr Met Pro Pro Pro

65 70 75 80

Pro Thr Thr Gln Gly Ala Pro Arg Thr Ser Ser Phe Thr Pro Thr Thr

85 90 95

Leu Thr Asn Gly Thr

100

<210> 153

<211> 55

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 153

Met Ala Leu Asn Ser Glu Ala Leu Ser Val Val Ser Glu Asp Gln Ser

1 5 10 15

Leu Phe Glu Cys Ala Tyr Gly Thr Pro His Leu Ala Lys Thr Glu Met

20 25 30

Thr Ala Ser Ser Ser Ser Asp Tyr Gly Gln Thr Ser Lys Met Ser Pro

35 40 45

Arg Val Pro Gln Gln Asp Trp

50 55

<210> 154

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 154

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val

1 5 10

<210> 155

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 155

Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val

1 5

<210> 156

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 156

Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 157

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 157

Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 158

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 158

Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 159

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 159

Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 160

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 160

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val

1 5 10

<210> 161

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 161

Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val

1 5

<210> 162

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 162

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val

1 5 10

<210> 163

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 163

Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val

1 5

<210> 164

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 164

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 165

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 165

Ile Leu Asp Thr Ala Gly His Glu Glu Tyr

1 5 10

<210> 166

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 166

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu Glu Glu Tyr

1 5 10

<210> 167

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 167

Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu

1 5 10

<210> 168

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 168

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Lys Glu Glu Tyr

1 5 10

<210> 169

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 169

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Arg Glu Glu Tyr

1 5 10

<210> 170

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 170

Glu Tyr Met Ala Asn Gly Ser Leu Leu

1 5

<210> 171

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 171

Met Ala Asn Gly Ser Leu Leu Asn Tyr

1 5

<210> 172

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 172

Met Ala Asn Gly Ser Leu Leu Asn Tyr Leu

1 5 10

<210> 173

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 173

Ser Leu Leu Asn Tyr Leu Arg Glu Met

1 5

<210> 174

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 174

Tyr Met Ala Asn Gly Ser Leu Leu Asn

1 5

<210> 175

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 175

Tyr Met Ala Asn Gly Ser Leu Leu Asn Tyr

1 5 10

<210> 176

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 176

Ile Ile Arg Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys

1 5 10

<210> 177

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 177

Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Ile Met

1 5 10

<210> 178

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 178

Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys

1 5

<210> 179

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 179

Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu

1 5 10

<210> 180

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 180

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly

1 5

<210> 181

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 181

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys

1 5 10

<210> 182

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 182

Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Ile Met

1 5

<210> 183

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 183

Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu

1 5

<210> 184

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 184

Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu

1 5 10

<210> 185

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 185

Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe

1 5

<210> 186

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 186

Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly

1 5 10

<210> 187

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 187

Ser Thr Val Gln Leu Ile Met Gln Leu

1 5

<210> 188

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 188

Val Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe

1 5 10

<210> 189

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 189

Gly Gln Tyr Gly Lys Val Tyr Glu Gly

1 5

<210> 190

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 190

Gly Gln Tyr Gly Lys Val Tyr Glu Gly Val

1 5 10

<210> 191

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 191

Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Lys

1 5

<210> 192

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 192

Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Lys Val

1 5 10

<210> 193

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 193

Lys Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys

1 5

<210> 194

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 194

Lys Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr

1 5 10

<210> 195

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 195

Gln Tyr Gly Lys Val Tyr Glu Gly Val

1 5

<210> 196

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 196

Gln Tyr Gly Lys Val Tyr Glu Gly Val Trp

1 5 10

<210> 197

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 197

Gly Gln Tyr Gly Val Val Tyr Glu Gly

1 5

<210> 198

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 198

Gly Gln Tyr Gly Val Val Tyr Glu Gly Val

1 5 10

<210> 199

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 199

Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Val

1 5

<210> 200

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 200

Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Val Val

1 5 10

<210> 201

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 201

Gln Tyr Gly Val Val Tyr Glu Gly Val

1 5

<210> 202

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 202

Gln Tyr Gly Val Val Tyr Glu Gly Val Trp

1 5 10

<210> 203

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 203

Val Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys

1 5

<210> 204

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 204

Val Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr

1 5 10

<210> 205

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 205

Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Thr Glu Tyr

1 5 10

<210> 206

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 206

Ile Ser Ser Ala Thr Glu Tyr Leu Glu Lys

1 5 10

<210> 207

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 207

Ser Ser Ala Thr Glu Tyr Leu Glu Lys

1 5

<210> 208

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 208

Thr Gln Ile Ser Ser Ala Thr Glu Tyr Leu

1 5 10

<210> 209

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 209

Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Thr

1 5 10

<210> 210

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 210

Phe Tyr Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr

1 5 10

<210> 211

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 211

Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu

1 5 10

<210> 212

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 212

Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly

1 5

<210> 213

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 213

Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn

1 5 10

<210> 214

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 214

Tyr Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly

1 5 10

<210> 215

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 215

Gly Gln His Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val

1 5 10

<210> 216

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 216

Lys Leu Gly Gly Gly Gln His Gly Glu Val

1 5 10

<210> 217

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 217

Lys Ile Ala Asp Phe Gly Met Ala Arg

1 5

<210> 218

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 218

Arg Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Met

1 5 10

<210> 219

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 219

Phe Ile Leu Met Glu Leu Met Ala Gly Gly

1 5 10

<210> 220

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 220

Ile Leu Met Glu Leu Met Ala Gly Gly

1 5

<210> 221

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 221

Ile Leu Met Glu Leu Met Ala Gly Gly Asp

1 5 10

<210> 222

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 222

Leu Met Glu Leu Met Ala Gly Gly Asp Leu

1 5 10

<210> 223

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 223

Leu Pro Arg Phe Ile Leu Met Glu Leu

1 5

<210> 224

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 224

Leu Pro Arg Phe Ile Leu Met Glu Leu Met

1 5 10

<210> 225

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 225

Leu Gln Ser Leu Pro Arg Phe Ile Leu Met

1 5 10

<210> 226

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 226

Ser Leu Pro Arg Phe Ile Leu Met Glu Leu

1 5 10

<210> 227

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 227

Leu Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser

1 5

<210> 228

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 228

Leu Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser Gly

1 5 10

<210> 229

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 229

Gly Pro Pro Pro Ala Asp Leu Cys His Ala Leu

1 5 10

<210> 230

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 230

Gly Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala

1 5

<210> 231

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 231

Leu Tyr Gly Leu Leu Leu Glu Met Leu

1 5

<210> 232

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 232

Asn Val Val Pro Leu Tyr Gly Leu Leu

1 5

<210> 233

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 233

Pro Leu Tyr Gly Leu Leu Leu Glu Met

1 5

<210> 234

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 234

Pro Leu Tyr Gly Leu Leu Leu Glu Met Leu

1 5 10

<210> 235

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 235

Val Pro Leu Tyr Gly Leu Leu Leu Glu Met

1 5 10

<210> 236

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 236

Val Val Pro Leu Tyr Gly Leu Leu Leu

1 5

<210> 237

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 237

Phe Leu Pro Ser Thr Leu Lys Ser Leu

1 5

<210> 238

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 238

Gly Val Tyr Thr Phe Leu Pro Ser Thr

1 5

<210> 239

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 239

Gly Val Tyr Thr Phe Leu Pro Ser Thr Leu

1 5 10

<210> 240

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 240

Thr Phe Leu Pro Ser Thr Leu Lys Ser Leu

1 5 10

<210> 241

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 241

Val Tyr Thr Phe Leu Pro Ser Thr Leu

1 5

<210> 242

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 242

Tyr Thr Phe Leu Pro Ser Thr Leu Lys

1 5

<210> 243

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 243

Asn Val Val Pro Leu Cys Asp Leu Leu

1 5

<210> 244

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 244

Asn Val Val Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu

1 5 10

<210> 245

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 245

Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5

<210> 246

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 246

Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu

1 5 10

<210> 247

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 247

Val Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5 10

<210> 248

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 248

Val Val Pro Leu Cys Asp Leu Leu Leu

1 5

<210> 249

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 249

Asn Val Val Pro Leu Asn Asp Leu Leu

1 5

<210> 250

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 250

Asn Val Val Pro Leu Asn Asp Leu Leu Leu

1 5 10

<210> 251

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 251

Pro Leu Asn Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5

<210> 252

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 252

Pro Leu Asn Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu

1 5 10

<210> 253

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 253

Val Pro Leu Asn Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5 10

<210> 254

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 254

Asn Val Val Pro Leu Ser Asp Leu Leu

1 5

<210> 255

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 255

Asn Val Val Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu

1 5 10

<210> 256

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 256

Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5

<210> 257

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 257

Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu

1 5 10

<210> 258

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 258

Val Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu Glu Met

1 5 10

<210> 259

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 259

Val Val Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu

1 5

<210> 260

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 260

Val Leu Glu Arg Cys Pro His Arg Pro Ile

1 5 10

<210> 261

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 261

Tyr Thr Leu Asp Val Leu Glu Arg Cys

1 5

<210> 262

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 262

Phe Gln Asn Gly Lys Met Ala Leu Ser

1 5

<210> 263

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 263

Val Met Ala Gly Leu Gly Ser Pro Tyr Val

1 5 10

<210> 264

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 264

Lys Pro Ile Ile Ile Gly His His Ala

1 5

<210> 265

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 265

Lys Pro Ile Ile Ile Gly Cys His Ala

1 5

<210> 266

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 266

Lys Pro Ile Ile Ile Gly Gly His Ala

1 5

<210> 267

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 267

Lys Pro Ile Ile Ile Gly Ser His Ala

1 5

<210> 268

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 268

Ile Ile Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu

1 5 10

<210> 269

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 269

Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val Ile Ile

1 5 10

<210> 270

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 270

Val Ile Ile Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly

1 5

<210> 271

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 271

His Met Asn Ile Ala Asn Leu Leu Gly Ala

1 5 10

<210> 272

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 272

Ile Ala Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile

1 5 10

<210> 273

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 273

Met Asn Ile Ala Asn Leu Leu Gly Ala

1 5

<210> 274

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 274

Tyr Leu Gly Asn His Met Asn Ile Ala

1 5

<210> 275

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 275

Tyr Leu Gly Asn His Met Asn Ile Ala Asn

1 5 10

<210> 276

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 276

Val Leu His Glu Ser Asn Ser Pro Tyr

1 5

<210> 277

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 277

Val Leu His Glu Ser Asn Ser Pro Tyr Ile

1 5 10

<210> 278

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 278

Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Leu

1 5 10

<210> 279

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 279

Leu Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe

1 5 10

<210> 280

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 280

Asn Ser Leu Tyr Ile Val Gly Phe Tyr

1 5

<210> 281

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 281

Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Leu

1 5

<210> 282

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 282

Ser Leu Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly

1 5

<210> 283

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 283

Ser Leu Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala

1 5 10

<210> 284

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 284

Val Leu His Glu Cys Asn Ser Leu Tyr

1 5

<210> 285

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 285

Val Leu His Glu Cys Asn Ser Leu Tyr Ile

1 5 10

<210> 286

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 286

Phe Tyr Gln Gln Gln Gln Gln Ser Asp Leu

1 5 10

<210> 287

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 287

Gln Gln Gln Ser Asp Leu Gln Pro Pro Ala

1 5 10

<210> 288

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 288

Gln Gln Ser Asp Leu Gln Pro Pro Ala

1 5

<210> 289

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 289

Tyr Gln Gln Gln Gln Gln Ser Asp Leu

1 5

<210> 290

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 290

Phe Glu Leu Leu Ser Thr Pro Pro Leu

1 5

<210> 291

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 291

Leu Leu Ser Thr Pro Pro Leu Ser Pro Ser

1 5 10

<210> 292

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 292

Phe Glu Leu Leu Pro Ile Pro Pro Leu

1 5

<210> 293

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 293

Ile Trp Lys Lys Phe Glu Leu Leu Pro Ile

1 5 10

<210> 294

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 294

Leu Leu Pro Ile Pro Pro Leu Ser Pro Ser

1 5 10

<210> 295

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 295

Leu Pro Ile Pro Pro Leu Ser Pro Ser

1 5

<210> 296

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 296

Ile Ile Glu Tyr Cys Phe Tyr Gly Asp Leu

1 5 10

<210> 297

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 297

Ile Ile Ile Glu Tyr Cys Phe Tyr Gly

1 5

<210> 298

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 298

Ile Tyr Ile Ile Ile Glu Tyr Cys Phe

1 5

<210> 299

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 299

Ile Tyr Ile Ile Ile Glu Tyr Cys Phe Tyr

1 5 10

<210> 300

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 300

Tyr Ile Ile Ile Glu Tyr Cys Phe Tyr Gly

1 5 10

<210> 301

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 301

Lys Ile Thr Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu

1 5 10

<210> 302

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 302

Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr Lys

1 5 10

<210> 303

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 303

Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr Lys

1 5

<210> 304

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 304

Leu Pro Leu Lys Phe Arg Asp Ala Glu Thr

1 5 10

<210> 305

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 305

Gln Thr Gly Val Met Ile Cys Ala Tyr Leu

1 5 10

<210> 306

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 306

Ala Phe Ser Gly Glu Tyr Ile Pro Thr Val

1 5 10

<210> 307

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 307

Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr

1 5

<210> 308

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 308

Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Ser

1 5 10

<210> 309

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 309

Gly Met Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr

1 5

<210> 310

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 310

Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr

1 5

<210> 311

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 311

Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Cys

1 5 10

<210> 312

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 312

Ala Leu Lys Tyr Ile Phe Val Ala Val

1 5

<210> 313

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 313

Ala Leu Lys Tyr Ile Phe Val Ala Val Arg

1 5 10

<210> 314

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 314

Ala Val Arg Ala Ile Cys Val Met Lys

1 5

<210> 315

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 315

Ala Val Arg Ala Ile Cys Val Met Lys Ser

1 5 10

<210> 316

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 316

Cys Val Glu Lys Lys Thr Ala Leu Lys

1 5

<210> 317

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 317

Cys Val Glu Lys Lys Thr Ala Leu Lys Tyr

1 5 10

<210> 318

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 318

Cys Val Met Lys Ser Phe Leu Ile Phe

1 5

<210> 319

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 319

Cys Val Met Lys Ser Phe Leu Ile Phe Arg

1 5 10

<210> 320

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 320

Phe Leu Ile Phe Arg Arg Trp Lys Ser

1 5

<210> 321

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 321

Phe Arg Arg Trp Lys Ser His Ser Pro Leu

1 5 10

<210> 322

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 322

Phe Val Ala Val Arg Ala Ile Cys Val

1 5

<210> 323

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 323

Phe Val Ala Val Arg Ala Ile Cys Val Met

1 5 10

<210> 324

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 324

Ile Gln Leu His Leu Ser His Pro Ile

1 5

<210> 325

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 325

Lys Ser Phe Leu Ile Phe Arg Arg Trp Lys

1 5 10

<210> 326

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 326

Lys Thr Ala Leu Lys Tyr Ile Phe Val

1 5

<210> 327

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 327

Lys Tyr Ile Phe Val Ala Val Arg Ala Ile

1 5 10

<210> 328

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 328

Arg Trp Lys Ser His Ser Pro Leu Gln Ile

1 5 10

<210> 329

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 329

Thr Ala Leu Lys Tyr Ile Phe Val Ala Val

1 5 10

<210> 330

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 330

Val Ala Val Arg Ala Ile Cys Val Met Lys

1 5 10

<210> 331

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 331

Val Met Lys Ser Phe Leu Ile Phe Arg

1 5

<210> 332

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 332

Val Met Lys Ser Phe Leu Ile Phe Arg Arg

1 5 10

<210> 333

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 333

Tyr Ile Phe Val Ala Val Arg Ala Ile

1 5

<210> 334

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 334

Ala Leu Phe Phe Phe Phe Phe Glu Thr

1 5

<210> 335

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 335

Ala Leu Phe Phe Phe Phe Phe Glu Thr Lys

1 5 10

<210> 336

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 336

Ala Gln Ala Gly Val Gln Trp Arg Ser Leu

1 5 10

<210> 337

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 337

Cys Leu Ala Asn Phe Cys Ile Phe Asn Arg

1 5 10

<210> 338

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 338

Cys Leu Ser Phe Leu Ser Ser Trp Asp Tyr

1 5 10

<210> 339

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 339

Phe Phe Glu Thr Lys Ser Cys Ser Val

1 5

<210> 340

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 340

Phe Phe Phe Glu Thr Lys Ser Cys Ser Val

1 5 10

<210> 341

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 341

Phe Lys Leu Phe Ser Cys Leu Ser Phe Leu

1 5 10

<210> 342

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 342

Phe Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg Arg Met

1 5 10

<210> 343

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 343

Gly Phe Lys Leu Phe Ser Cys Leu Ser Phe

1 5 10

<210> 344

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 344

Lys Leu Phe Ser Cys Leu Ser Phe Leu

1 5

<210> 345

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 345

Lys Leu Phe Ser Cys Leu Ser Phe Leu Ser

1 5 10

<210> 346

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 346

Leu Ala Leu Phe Phe Phe Phe Phe Glu Thr

1 5 10

<210> 347

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 347

Leu Phe Phe Phe Phe Phe Glu Thr Lys

1 5

<210> 348

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 348

Leu Ser Phe Leu Ser Ser Trp Asp Tyr

1 5

<210> 349

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 349

Leu Ser Phe Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg

1 5 10

<210> 350

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 350

Arg Met Pro Pro Cys Leu Ala Asn Phe

1 5

<210> 351

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 351

Arg Arg Met Pro Pro Cys Leu Ala Asn Phe

1 5 10

<210> 352

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 352

Ser Leu Gln Pro Pro Pro Pro Gly Phe Lys

1 5 10

<210> 353

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 353

Val Gln Trp Arg Ser Leu Gly Ser Leu

1 5

<210> 354

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 354

Phe Phe Phe Ser Val Ile Phe Ser Thr

1 5

<210> 355

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 355

Met Ser Val Cys Phe Phe Phe Phe Ser Val

1 5 10

<210> 356

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 356

Ser Val Cys Phe Phe Phe Phe Ser Val

1 5

<210> 357

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 357

Ser Val Cys Phe Phe Phe Phe Ser Val Ile

1 5 10

<210> 358

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 358

Phe Phe Cys Tyr Ile Leu Asn Thr Met Phe

1 5 10

<210> 359

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 359

Met Ser Val Cys Phe Phe Phe Phe Cys Tyr

1 5 10

<210> 360

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 360

Ser Val Cys Phe Phe Phe Phe Cys Tyr Ile

1 5 10

<210> 361

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 361

Lys Gln Trp Ser Ser Val Thr Ser Leu

1 5

<210> 362

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 362

Val Leu Trp Met Pro Thr Ser Thr Val

1 5

<210> 363

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 363

Ile Leu Ile Arg Lys Ala Met Thr Val

1 5

<210> 364

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 364

Arg Met Lys Val Pro Leu Met Lys

1 5

<210> 365

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 365

Thr Leu Lys Lys Lys Pro Arg Asp Ile

1 5

<210> 366

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 366

Leu Ile Glu Gly Phe Glu Ala Leu Leu Lys

1 5 10

<210> 367

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 367

Gln Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile

1 5

<210> 368

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 368

Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile Leu Lys

1 5 10

<210> 369

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 369

Ile Val Ser Glu Lys Asn Gln Gln Leu Lys

1 5 10

<210> 370

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 370

Asn Gln Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile Leu

1 5 10

<210> 371

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 371

Asn Gln Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile

1 5 10

<210> 372

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 372

Gln Leu Lys Trp Thr Pro His Ile Leu

1 5

<210> 373

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 373

Gly Pro Pro Arg Pro Pro Arg Ala Ala Cys

1 5 10

<210> 374

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 374

Pro Pro Arg Pro Pro Arg Ala Ala Cys

1 5

<210> 375

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 375

Ser Leu Arg Arg Lys Tyr Leu Arg Val

1 5

<210> 376

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 376

Ser Ala Ala Cys His Arg Arg Gly Cys Val

1 5 10

<210> 377

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 377

Ala Leu Trp Glu Cys Ser Leu Pro Gln Ala

1 5 10

<210> 378

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 378

Cys Leu Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu

1 5

<210> 379

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 379

Cys Leu Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu Leu

1 5 10

<210> 380

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 380

Phe Leu Leu Ala Leu Trp Glu Cys Ser

1 5

<210> 381

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 381

Phe Leu Leu Ala Leu Trp Glu Cys Ser Leu

1 5 10

<210> 382

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 382

Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu Leu Val

1 5

<210> 383

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 383

Leu Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu Leu

1 5

<210> 384

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 384

Leu Ile Val Ser Arg Thr Leu Leu Leu Val

1 5 10

<210> 385

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 385

Leu Leu Ala Leu Trp Glu Cys Ser Leu

1 5

<210> 386

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 386

Leu Pro Gln Ala Arg Leu Cys Leu Ile

1 5

<210> 387

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 387

Leu Pro Gln Ala Arg Leu Cys Leu Ile Val

1 5 10

<210> 388

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 388

Asn Val Arg Asp Lys Lys Arg Ala Thr Phe

1 5 10

<210> 389

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 389

Ser Leu Pro Gln Ala Arg Leu Cys Leu Ile

1 5 10

<210> 390

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 390

Phe Phe Cys Trp Ile Leu Ser Cys Lys

1 5

<210> 391

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 391

Phe Phe Phe Cys Trp Ile Leu Ser Cys Lys

1 5 10

<210> 392

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 392

Ile Thr Ala Phe Phe Phe Cys Trp Ile

1 5

<210> 393

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 393

Leu Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Phe Cys Trp

1 5 10

<210> 394

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 394

Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Phe Cys Trp Ile

1 5 10

<210> 395

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 395

Ile Thr Ala Phe Phe Leu Leu Asp Ile

1 5

<210> 396

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 396

Leu Leu Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Leu

1 5

<210> 397

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 397

Leu Leu Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Leu Leu

1 5 10

<210> 398

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 398

Leu Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Leu Leu

1 5

<210> 399

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 399

Leu Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Leu Leu Asp

1 5 10

<210> 400

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 400

Tyr Ile Thr Ala Phe Phe Leu Leu Asp Ile

1 5 10

<210> 401

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 401

Gly Ser Asn Glu Val Thr Thr Arg Tyr

1 5

<210> 402

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 402

Met Pro Lys Asp Val Asn Ile Gln Val

1 5

<210> 403

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 403

Thr Gly Ser Asn Glu Val Thr Thr Arg Tyr

1 5 10

<210> 404

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 404

Lys Lys Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu

1 5 10

<210> 405

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 405

Lys Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu

1 5

<210> 406

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 406

Lys Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg

1 5 10

<210> 407

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 407

Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg Lys Met

1 5

<210> 408

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 408

Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu

1 5

<210> 409

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 409

Leu Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg Lys

1 5 10

<210> 410

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 410

Leu Asn Leu Arg Lys Met Cys Gly Pro Phe

1 5 10

<210> 411

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 411

Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg Lys

1 5

<210> 412

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 412

Met Leu Leu Arg Leu Asn Leu Arg Lys Met

1 5 10

<210> 413

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 413

Asn Leu Arg Lys Met Cys Gly Pro Phe

1 5

<210> 414

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 414

Asn Tyr Cys Gln Lys Lys Leu Met Leu Leu

1 5 10

<210> 415

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 415

Tyr Cys Gln Lys Lys Leu Met Leu Leu

1 5

<210> 416

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 416

Phe Lys Lys Lys Thr Tyr Thr Cys Ala Ile

1 5 10

<210> 417

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 417

Ile Thr Thr Val Lys Ala Thr Glu Thr Lys

1 5 10

<210> 418

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 418

Lys Ser Lys Lys Lys Glu Thr Phe Lys

1 5

<210> 419

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 419

Lys Ser Lys Lys Lys Glu Thr Phe Lys Lys

1 5 10

<210> 420

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 420

Lys Thr Tyr Thr Cys Ala Ile Thr Thr Val

1 5 10

<210> 421

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 421

Thr Phe Lys Lys Lys Thr Tyr Thr Cys

1 5

<210> 422

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 422

Thr Tyr Thr Cys Ala Ile Thr Thr Val

1 5

<210> 423

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 423

Thr Tyr Thr Cys Ala Ile Thr Thr Val Lys

1 5 10

<210> 424

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 424

Tyr Thr Cys Ala Ile Thr Thr Val Lys

1 5

<210> 425

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 425

Thr Ala Lys Ser Lys Lys Arg Asn Leu

1 5

<210> 426

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 426

Phe Ala Leu Cys Gly Phe Trp Gln Ile

1 5

<210> 427

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 427

Leu Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu

1 5

<210> 428

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 428

Ser Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu

1 5

<210> 429

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 429

Arg Lys Ile Ser Asn Trp Ser Leu Lys Lys

1 5 10

<210> 430

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 430

Val Pro Ala Leu Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu

1 5 10

<210> 431

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 431

Lys Arg Val Asn Thr Ala Trp Lys Thr Lys

1 5 10

<210> 432

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 432

Met Thr Lys Lys Lys Arg Val Asn Thr Ala

1 5 10

<210> 433

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 433

Arg Val Asn Thr Ala Trp Lys Thr Lys

1 5

<210> 434

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 434

Arg Val Asn Thr Ala Trp Lys Thr Lys Lys

1 5 10

<210> 435

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 435

Thr Lys Lys Lys Arg Val Asn Thr Ala

1 5

<210> 436

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 436

Trp Lys Thr Lys Lys Thr Ser Phe Ser Leu

1 5 10

<210> 437

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 437

Ala Leu Met Ser Ala Met Thr Thr Ser

1 5

<210> 438

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 438

Ala Met Thr Thr Ser Ser Ser Gln Lys

1 5

<210> 439

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 439

Ala Met Thr Thr Ser Ser Ser Gln Lys Asn

1 5 10

<210> 440

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 440

Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Ser Leu

1 5

<210> 441

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 441

Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Ser Leu Val

1 5 10

<210> 442

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 442

Ile Met Lys Glu Lys Lys Ser Leu

1 5

<210> 443

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 443

Ile Met Lys Glu Lys Lys Ser Leu Val

1 5

<210> 444

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 444

Lys Ser Leu Val Arg Leu Ser Ser Cys Val

1 5 10

<210> 445

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 445

Leu Val Arg Leu Ser Ser Cys Val Pro Val

1 5 10

<210> 446

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 446

Arg Leu Ser Ser Cys Val Pro Val Ala

1 5

<210> 447

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 447

Arg Leu Ser Ser Cys Val Pro Val Ala Leu

1 5 10

<210> 448

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 448

Ser Ala Met Thr Thr Ser Ser Ser Gln Lys

1 5 10

<210> 449

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 449

Ser Leu Val Arg Leu Ser Ser Cys Val

1 5

<210> 450

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 450

Val Pro Val Ala Leu Met Ser Ala Met

1 5

<210> 451

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 451

Val Arg Leu Ser Ser Cys Val Pro Val Ala

1 5 10

<210> 452

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 452

Lys Met Arg Lys Lys Tyr Ala Gln Lys

1 5

<210> 453

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 453

Phe Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys

1 5

<210> 454

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 454

Phe Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys Ile

1 5 10

<210> 455

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 455

Lys Thr Phe Glu Lys Lys Gly Glu Lys

1 5

<210> 456

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 456

Leu Phe Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys

1 5 10

<210> 457

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 457

Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys Ile Tyr

1 5

<210> 458

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 458

Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys Ile

1 5

<210> 459

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 459

Val Met Ser Asp Thr Thr Tyr Lys Ile Tyr

1 5 10

<210> 460

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 460

Tyr Leu Thr Lys Trp Pro Lys Phe Phe Leu

1 5 10

<210> 461

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 461

Phe Leu Gln Glu Arg Asn Leu Pro Pro

1 5

<210> 462

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 462

Phe Arg Arg Pro His Ser Cys Leu Ala

1 5

<210> 463

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 463

Leu Ile Val Leu Arg Val Val Arg Leu

1 5

<210> 464

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 464

Leu Leu Ser Val His Leu Ile Val Leu

1 5

<210> 465

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 465

Glu Val Lys His Leu His His Leu Leu

1 5

<210> 466

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 466

His Leu His His Leu Leu Lys Gln Leu Lys

1 5 10

<210> 467

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 467

His Leu Leu Leu Lys Arg Glu Arg Val

1 5

<210> 468

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 468

Lys Ile Lys His Leu Leu Leu Lys Arg

1 5

<210> 469

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 469

Lys Pro Ser Glu Lys Tyr Leu Lys Ile

1 5

<210> 470

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 470

Lys Tyr Leu Lys Ile Lys His Leu Leu

1 5

<210> 471

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 471

Lys Tyr Leu Lys Ile Lys His Leu Leu Leu

1 5 10

<210> 472

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 472

Leu Leu Lys Gln Leu Lys Pro Ser Glu Lys

1 5 10

<210> 473

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 473

Leu Leu Lys Arg Glu Arg Val Asp Leu

1 5

<210> 474

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 474

Leu Leu Leu Lys Arg Glu Arg Val Asp Leu

1 5 10

<210> 475

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 475

Gln Leu Lys Pro Ser Glu Lys Tyr Leu Lys

1 5 10

<210> 476

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 476

Tyr Leu Lys Ile Lys His Leu Leu Leu

1 5

<210> 477

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 477

Tyr Leu Lys Ile Lys His Leu Leu Leu Lys

1 5 10

<210> 478

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 478

Ile Leu Pro Arg Lys Val Leu Gln Met

1 5

<210> 479

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 479

Lys Val Leu Gln Met Asp Phe Leu Val

1 5

<210> 480

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 480

Leu Pro Arg Lys Val Leu Gln Met Asp Phe

1 5 10

<210> 481

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 481

Leu Gln Met Asp Phe Leu Val His Pro Ala

1 5 10

<210> 482

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 482

Gln Met Asp Phe Leu Val His Pro Ala

1 5

<210> 483

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 483

Tyr Ile Leu Pro Arg Lys Val Leu Gln Met

1 5 10

<210> 484

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 484

Ala Pro Ser Pro Ala Ser Arg Leu Gln Cys

1 5 10

<210> 485

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 485

His Pro Leu Ala Pro Met Pro Ser Lys Thr

1 5 10

<210> 486

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 486

Ile Leu Pro Leu Pro Gln Leu Leu Leu

1 5

<210> 487

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 487

Leu Pro Thr Gln Thr Arg Gly Cys Ile Leu

1 5 10

<210> 488

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 488

Arg Ile Ser Cys Leu Pro Thr Gln Thr Arg

1 5 10

<210> 489

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 489

Ser Leu Ala Glu Thr Val Ser Leu His

1 5

<210> 490

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 490

Thr Pro Arg Ser Ser Ser Ser Ser Ser

1 5

<210> 491

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 491

Thr Pro Arg Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser

1 5 10

<210> 492

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 492

Ala Leu Pro Pro Val Leu Leu Ser Leu

1 5

<210> 493

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 493

Ala Leu Pro Pro Val Leu Leu Ser Leu Ala

1 5 10

<210> 494

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 494

Ala Leu Pro Arg Pro Leu Leu Ala Leu

1 5

<210> 495

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 495

Ala Ser Arg Thr Ala Ser Cys Ile Leu

1 5

<210> 496

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 496

Glu Ala Leu Pro Arg Pro Leu Leu Ala Leu

1 5 10

<210> 497

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 497

His Leu Gly His Pro Val Ala Ser Arg

1 5

<210> 498

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 498

His Pro Val Ala Ser Arg Thr Ala Ser

1 5

<210> 499

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 499

His Pro Val Ala Ser Arg Thr Ala Ser Cys

1 5 10

<210> 500

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 500

Ile Ile Gln Leu Ser Leu Leu Ser Leu Leu

1 5 10

<210> 501

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 501

Ile Gln Leu Ser Leu Leu Ser Leu Leu

1 5

<210> 502

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 502

Ile Gln Leu Ser Leu Leu Ser Leu Leu Ile

1 5 10

<210> 503

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 503

Leu Leu Ala Leu Pro Pro Val Leu Leu

1 5

<210> 504

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 504

Leu Leu Ile Pro Pro Leu Thr Cys Leu

1 5

<210> 505

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 505

Leu Leu Ile Pro Pro Leu Thr Cys Leu Ala

1 5 10

<210> 506

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 506

Leu Leu Ser Leu Leu Ile Pro Pro Leu

1 5

<210> 507

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 507

Leu Leu Ser Leu Leu Ile Pro Pro Leu Thr

1 5 10

<210> 508

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 508

Leu Pro Arg Pro Leu Leu Ala Leu Pro Pro

1 5 10

<210> 509

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 509

Gln Leu Ser Leu Leu Ser Leu Leu Ile

1 5

<210> 510

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 510

Arg Leu Leu Gln Cys Gln Ala Thr Arg

1 5

<210> 511

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 511

Arg Pro Leu Leu Ala Leu Pro Pro Val

1 5

<210> 512

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 512

Arg Pro Leu Leu Ala Leu Pro Pro Val Leu

1 5 10

<210> 513

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 513

Ser Leu Ala Gln Asp His Ser Arg Leu

1 5

<210> 514

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 514

Ser Leu Ala Gln Asp His Ser Arg Leu Leu

1 5 10

<210> 515

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 515

Ser Leu Leu Ile Pro Pro Leu Thr Cys Leu

1 5 10

<210> 516

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 516

Ser Leu Leu Ser Leu Leu Ile Pro Pro

1 5

<210> 517

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 517

Ser Leu Leu Ser Leu Leu Ile Pro Pro Leu

1 5 10

<210> 518

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 518

Ala Ala Ala Thr Ser Ala Ala Ser Thr Leu

1 5 10

<210> 519

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 519

Ala Ala Ile Pro Ala Ser Thr Ser Ala Val

1 5 10

<210> 520

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 520

Ala Ile Pro Ala Ser Thr Ser Ala Val

1 5

<210> 521

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 521

Ala Leu Pro Ala Gly Cys Val Ser Ser Ala

1 5 10

<210> 522

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 522

Ala Pro Leu Leu Thr Ala Thr Gly Ser Val

1 5 10

<210> 523

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 523

Ala Pro Val Leu Ser Ala Ser Ile Leu

1 5

<210> 524

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 524

Ala Thr Leu Leu Pro Ala Thr Thr Val

1 5

<210> 525

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 525

Ala Thr Val Ser Thr Thr Thr Ala Pro Val

1 5 10

<210> 526

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 526

Ala Val Pro Ala Asn Cys Leu Phe Pro Ala

1 5 10

<210> 527

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 527

Cys Leu Phe Pro Ala Ala Leu Pro Ser Thr

1 5 10

<210> 528

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 528

Cys Pro Thr Phe Val Ser Ala Ala Ala

1 5

<210> 529

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 529

Phe Pro Ala Ala Leu Pro Ser Thr Ala

1 5

<210> 530

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 530

Phe Pro Ala Ala Leu Pro Ser Thr Ala Gly

1 5 10

<210> 531

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 531

Gly Ala Glu Cys His Gly Arg Pro Leu

1 5

<210> 532

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 532

Gly Ala Ile Ser Arg Phe Ile Trp Val

1 5

<210> 533

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 533

Ile Leu Pro Ala Ala Ile Pro Ala Ser Thr

1 5 10

<210> 534

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 534

Ile Trp Val Ser Gly Ile Leu Ser Pro Leu

1 5 10

<210> 535

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 535

Leu Leu Thr Ala Thr Gly Ser Val Ser Leu

1 5 10

<210> 536

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 536

Leu Leu Tyr Thr Ala Asp Ser Ser Leu

1 5

<210> 537

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 537

Leu Pro Ala Ala Ala Thr Ser Ala Ala

1 5

<210> 538

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 538

Leu Pro Ala Ala Ala Thr Ser Ala Ala Ser

1 5 10

<210> 539

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 539

Leu Pro Ala Ala Ile Pro Ala Ser Thr

1 5

<210> 540

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 540

Leu Pro Ala Gly Cys Val Ser Ser Ala

1 5

<210> 541

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 541

Leu Pro Ala Gly Cys Val Ser Ser Ala Pro

1 5 10

<210> 542

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 542

Leu Tyr Thr Ala Asp Ser Ser Leu Trp

1 5

<210> 543

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 543

Gln Pro Ala Lys Ser Ser Pro Ser Ala

1 5

<210> 544

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 544

Gln Pro Ala Lys Ser Ser Pro Ser Ala Ala

1 5 10

<210> 545

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 545

Arg Phe Ile Trp Val Ser Gly Ile Leu

1 5

<210> 546

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 546

Arg Pro Gln Arg Val Trp Ser Thr Gly

1 5

<210> 547

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 547

Arg Val Trp Ser Thr Gly Pro Asp Ser Ile

1 5 10

<210> 548

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 548

Ser Ala Val Pro Gly Ser Ile Pro Leu

1 5

<210> 549

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 549

Ser Ile Leu Pro Ala Ala Ile Pro Ala

1 5

<210> 550

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 550

Ser Leu Pro Ala Ala Ala Thr Ser Ala

1 5

<210> 551

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 551

Ser Leu Pro Ala Ala Ala Thr Ser Ala Ala

1 5 10

<210> 552

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 552

Ser Leu Trp Thr Thr Arg Pro Gln Arg

1 5

<210> 553

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 553

Ser Leu Trp Thr Thr Arg Pro Gln Arg Val

1 5 10

<210> 554

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 554

Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ala Thr Leu

1 5

<210> 555

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 555

Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ala Thr Leu Leu

1 5 10

<210> 556

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 556

Thr Leu Asp Ala Leu Pro Ala Gly Cys Val

1 5 10

<210> 557

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 557

Thr Val Ser Thr Thr Thr Ala Pro Val

1 5

<210> 558

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 558

Val Leu Ser Ala Ser Ile Leu Pro Ala

1 5

<210> 559

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 559

Val Leu Ser Ala Ser Ile Leu Pro Ala Ala

1 5 10

<210> 560

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 560

Val Pro Ala Asn Cys Leu Phe Pro Ala

1 5

<210> 561

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 561

Val Pro Ala Asn Cys Leu Phe Pro Ala Ala

1 5 10

<210> 562

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 562

Val Pro Asp Pro Ser Cys Pro Thr Phe

1 5

<210> 563

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 563

Val Pro Gly Ser Ile Pro Leu Pro Ala

1 5

<210> 564

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 564

Val Pro Gly Ser Ile Pro Leu Pro Ala Val

1 5 10

<210> 565

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 565

Trp Val Ser Gly Ile Leu Ser Pro Leu

1 5

<210> 566

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 566

Tyr Thr Ala Asp Ser Ser Leu Trp Thr Thr

1 5 10

<210> 567

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 567

Ala Pro Ala Gly Met Val Asn Arg Ala

1 5

<210> 568

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 568

Ala Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu

1 5

<210> 569

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 569

Ala Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu Lys

1 5 10

<210> 570

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 570

Phe Leu Leu Met Asp Asn Lys Ala Pro Ala

1 5 10

<210> 571

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 571

His Pro Arg Arg Ser Pro Ser Arg Leu

1 5

<210> 572

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 572

His Pro Ser Leu His Ile Ser Ser Pro

1 5

<210> 573

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 573

His Arg Arg Ser Tyr Leu Lys Ile His Leu

1 5 10

<210> 574

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 574

His Ser Arg Phe Leu Leu Met Asp Asn Lys

1 5 10

<210> 575

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 575

Lys Leu Pro Ile Pro Ser Ser Ala Ser Leu

1 5 10

<210> 576

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 576

Lys Val Leu Thr Leu Ser Ser Ser Ser His

1 5 10

<210> 577

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 577

Leu Ile His Ser Arg Phe Leu Leu Met

1 5

<210> 578

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 578

Leu Leu Met Asp Asn Lys Ala Pro Ala

1 5

<210> 579

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 579

Leu Met Asp Asn Lys Ala Pro Ala Gly Met

1 5 10

<210> 580

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 580

Leu Pro Ile Pro Ser Ser Ala Ser Leu

1 5

<210> 581

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 581

Met Pro Asn Leu Arg Ile Ser Ser Ser

1 5

<210> 582

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 582

Met Pro Asn Leu Arg Ile Ser Ser Ser His

1 5 10

<210> 583

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 583

Asn Leu Arg Ile Ser Ser Ser His Ser Leu

1 5 10

<210> 584

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 584

Pro Pro Thr His Ser His Arg Leu Ser Leu

1 5 10

<210> 585

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 585

Arg Ala Gly Arg Arg Val Pro Trp Ala Ala

1 5 10

<210> 586

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 586

Arg Ala Arg Leu His Ile Thr Thr Ser Lys

1 5 10

<210> 587

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 587

Arg Ile Ser Ser Ser His Ser Leu Asn His

1 5 10

<210> 588

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 588

Arg Leu His Thr Pro Pro Ser Ser Arg

1 5

<210> 589

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 589

Arg Leu His Thr Pro Pro Ser Ser Arg Arg

1 5 10

<210> 590

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 590

Arg Leu Arg Ile Leu Ser Pro Ser Leu

1 5

<210> 591

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 591

Arg Pro Leu Met Pro Asn Leu Arg Ile

1 5

<210> 592

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 592

Arg Pro Arg Pro Leu Met Pro Asn Leu

1 5

<210> 593

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 593

Ser Ala Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu

1 5 10

<210> 594

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 594

Ser Leu His Ile Ser Ser Pro Arg Leu

1 5

<210> 595

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 595

Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu Lys

1 5

<210> 596

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 596

Ser Leu His Arg Arg Ser Tyr Leu Lys Ile

1 5 10

<210> 597

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 597

Ser Leu Ile His Ser Arg Phe Leu Leu

1 5

<210> 598

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 598

Ser Leu Ile His Ser Arg Phe Leu Leu Met

1 5 10

<210> 599

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 599

Ser Leu Leu Thr Ser Ser Ser Asn Leu

1 5

<210> 600

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 600

Ser Leu Asn His His Ser Ser Ser Pro Leu

1 5 10

<210> 601

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 601

Ser Leu Ser Ser Pro Ser Lys Leu Pro Ile

1 5 10

<210> 602

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 602

Ser Pro Leu Ser Leu His Thr Pro Ser

1 5

<210> 603

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 603

Ser Pro Leu Ser Leu His Thr Pro Ser Ser

1 5 10

<210> 604

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 604

Ser Pro Pro Thr His Ser His Arg Leu

1 5

<210> 605

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 605

Ser Pro Arg Leu His Thr Pro Pro Ser

1 5

<210> 606

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 606

Ser Pro Arg Leu His Thr Pro Pro Ser Ser

1 5 10

<210> 607

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 607

Ser Pro Ser Leu Ser Ser Pro Ser Lys Leu

1 5 10

<210> 608

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 608

Ser Tyr Leu Lys Ile His Leu Gly Leu

1 5

<210> 609

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 609

Thr Pro Ser Asn His Arg Pro Arg Pro Leu

1 5 10

<210> 610

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 610

Thr Pro Ser Ser His Pro Ser Leu His Ile

1 5 10

<210> 611

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 611

Cys Val Pro Phe Trp Thr Gly Arg Ile Leu

1 5 10

<210> 612

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 612

His Cys Val Pro Phe Trp Thr Gly Arg Ile Leu

1 5 10

<210> 613

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 613

Ile Leu Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val

1 5

<210> 614

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 614

Ile Leu Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val Cys

1 5 10

<210> 615

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 615

Leu Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val Cys Pro Ile

1 5 10

<210> 616

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 616

Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val Cys Pro Ile

1 5 10

<210> 617

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 617

Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe

1 5

<210> 618

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 618

Arg Ile Leu Leu Pro Ser Ala Ala Ser Val

1 5 10

<210> 619

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 619

Arg Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe

1 5

<210> 620

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 620

Arg Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe Trp

1 5 10

<210> 621

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 621

Arg Thr Asn Pro Thr Val Arg Met Arg

1 5

<210> 622

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 622

Ser Val Cys Pro Ile Pro Phe Glu Ala

1 5

<210> 623

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 623

Thr Val Arg Met Arg Pro His Cys Val

1 5

<210> 624

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 624

Thr Val Arg Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe

1 5 10

<210> 625

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 625

Val Pro Phe Trp Thr Gly Arg Ile Leu

1 5

<210> 626

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 626

Val Pro Phe Trp Thr Gly Arg Ile Leu Leu

1 5 10

<210> 627

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 627

Val Arg Met Arg Pro His Cys Val Pro Phe

1 5 10

<210> 628

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 628

Ala Met Val Pro Arg Gly Val Ser Met

1 5

<210> 629

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 629

Ala Met Val Pro Arg Gly Val Ser Met Ala

1 5 10

<210> 630

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 630

Ala Trp Ala Pro Thr Ser Arg Thr Pro Trp

1 5 10

<210> 631

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 631

Cys Pro Met Pro Thr Thr Pro Val Gln Ala

1 5 10

<210> 632

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 632

Cys Pro Ser Thr Val Pro Pro Ser Pro Ala

1 5 10

<210> 633

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 633

Gly Ala Met Val Pro Arg Gly Val Ser Met

1 5 10

<210> 634

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 634

Met Pro Cys Pro Met Pro Thr Thr Pro Val

1 5 10

<210> 635

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 635

Met Pro Thr Thr Pro Val Gln Ala Trp

1 5

<210> 636

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 636

Met Pro Thr Thr Pro Val Gln Ala Trp Leu

1 5 10

<210> 637

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 637

Ser Leu Pro Glu Asp Arg Tyr Thr Gln Ala

1 5 10

<210> 638

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 638

Ser Pro Ala Gln Pro Tyr Leu Arg Val

1 5

<210> 639

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 639

Ser Pro Ala Gln Pro Tyr Leu Arg Val Ser

1 5 10

<210> 640

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 640

Thr Ile Met Pro Cys Pro Met Pro Thr

1 5

<210> 641

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 641

Thr Pro Val Gln Ala Trp Leu Glu Ala

1 5

<210> 642

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 642

Thr Ser Arg Thr Pro Trp Gly Ala Met

1 5

<210> 643

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 643

Val Pro Pro Ser Pro Ala Gln Pro Tyr Leu

1 5 10

<210> 644

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 644

Val Pro Arg Gly Val Ser Met Ala His

1 5

<210> 645

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 645

Cys Leu Ser Ala Arg Thr Gly Leu Ser Ile

1 5 10

<210> 646

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 646

Cys Thr Thr Leu Asn Ser Pro Pro Leu Lys

1 5 10

<210> 647

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 647

Gly Leu Ser Ile Ser Cys Thr Thr Leu

1 5

<210> 648

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 648

Ser Pro Pro Leu Lys Lys Met Ser Met

1 5

<210> 649

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 649

Thr Leu Asn Ser Pro Pro Leu Lys Lys

1 5

<210> 650

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 650

Thr Thr Leu Asn Ser Pro Pro Leu Lys

1 5

<210> 651

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 651

Thr Thr Leu Asn Ser Pro Pro Leu Lys Lys

1 5 10

<210> 652

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 652

Leu Gln Arg Phe Arg Phe Thr His Val

1 5

<210> 653

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 653

Leu Gln Arg Phe Arg Phe Thr His Val Ile

1 5 10

<210> 654

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 654

Arg Leu Ser Ser Val Leu Gln Arg Phe

1 5

<210> 655

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 655

Arg Leu Ser Ser Val Leu Gln Arg Phe Arg

1 5 10

<210> 656

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 656

Val Leu Gln Arg Phe Arg Phe Thr His Val

1 5 10

<210> 657

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 657

Ala Ser Val Gly Arg His Ser Leu Ser Lys

1 5 10

<210> 658

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 658

Lys Phe Leu Pro Phe Trp Gly Phe Leu

1 5

<210> 659

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 659

Leu Ala Ser Val Gly Arg His Ser Leu

1 5

<210> 660

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 660

Leu Pro Phe Trp Gly Phe Leu Glu Glu Phe

1 5 10

<210> 661

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 661

Pro Phe Trp Gly Phe Leu Glu Glu Phe

1 5

<210> 662

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 662

Ser Val Gly Arg His Ser Leu Ser Lys

1 5

<210> 663

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 663

Ala Pro Arg Pro Ile Arg Pro Pro Phe

1 5

<210> 664

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 664

Ala Pro Arg Pro Ile Arg Pro Pro Phe Leu

1 5 10

<210> 665

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 665

Ala Gln Lys Met Lys Lys Ala His Phe Leu

1 5 10

<210> 666

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 666

Phe Leu Pro Ser Ala Ala Gln Lys Met

1 5

<210> 667

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 667

Gly Leu Phe Leu Pro Ser Ala Ala Gln Lys

1 5 10

<210> 668

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 668

His Pro Leu Leu Val Ser Leu Leu Leu

1 5

<210> 669

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 669

Lys Ala His Phe Leu Lys Thr Trp Phe Arg

1 5 10

<210> 670

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 670

Lys Ala Arg Phe Ser Thr Ala Ser Leu

1 5

<210> 671

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 671

Lys Met Lys Lys Ala His Phe Leu Lys

1 5

<210> 672

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 672

Lys Thr Trp Phe Arg Ser Asn Pro Thr Lys

1 5 10

<210> 673

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 673

Leu Ala Lys Glu Leu Thr His Pro Leu

1 5

<210> 674

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 674

Leu Ala Lys Glu Leu Thr His Pro Leu Leu

1 5 10

<210> 675

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 675

Asn Pro Thr Lys Thr Lys Lys Ala Arg Phe

1 5 10

<210> 676

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 676

Gln Lys Met Lys Lys Ala His Phe Leu

1 5

<210> 677

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 677

Arg Phe Ser Thr Ala Ser Leu Ala Lys

1 5

<210> 678

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 678

Arg Pro Ile Arg Pro Pro Phe Leu Glu Ser

1 5 10

<210> 679

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 679

Arg Ser Asn Pro Thr Lys Thr Lys Lys

1 5

<210> 680

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 680

Ser Leu Ala Lys Glu Leu Thr His Pro Leu

1 5 10

<210> 681

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 681

Thr Lys Lys Ala Arg Phe Ser Thr Ala

1 5

<210> 682

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 682

Gly Leu Arg Phe Trp Asn Pro Ser Arg

1 5

<210> 683

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 683

Ile Ser Gln Leu Leu Ser Trp Pro Gln Lys

1 5 10

<210> 684

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 684

Arg Ile Ala His Ile Ser Gln Leu Leu

1 5

<210> 685

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 685

Arg Leu Gly Tyr Ser Ser His Gln Leu

1 5

<210> 686

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 686

Ser Gln Leu Leu Ser Trp Pro Gln Lys

1 5

<210> 687

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 687

Ser Arg Ile Ala His Ile Ser Gln Leu

1 5

<210> 688

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 688

Trp Pro Gln Lys Thr Glu Glu Arg Leu

1 5

<210> 689

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 689

Tyr Ser Ser His Gln Leu Pro Arg Lys

1 5

<210> 690

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 690

Cys Pro Gln Arg Met Thr Pro Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 691

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 691

Glu Ala Glu Lys Arg Thr Arg Thr Leu

1 5

<210> 692

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 692

Gly Thr Thr Phe Ile Thr Met Met Lys

1 5

<210> 693

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 693

Gly Thr Thr Phe Ile Thr Met Met Lys Lys

1 5 10

<210> 694

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 694

Ile Thr Met Met Lys Lys Glu Ala Glu Lys

1 5 10

<210> 695

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 695

Arg Met Thr Pro Gly Thr Thr Phe Ile

1 5

<210> 696

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 696

Ser Pro Tyr Cys Pro Gln Arg Met Thr

1 5

<210> 697

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 697

Thr Met Met Lys Lys Glu Ala Glu Lys

1 5

<210> 698

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 698

Thr Pro Gly Thr Thr Phe Ile Thr Met

1 5

<210> 699

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 699

Thr Pro Gly Thr Thr Phe Ile Thr Met Met

1 5 10

<210> 700

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 700

Thr Thr Phe Ile Thr Met Met Lys Lys

1 5

<210> 701

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 701

Cys Pro Gly Ala Thr Trp Arg Glu Ala

1 5

<210> 702

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 702

Cys Pro Gly Ala Thr Trp Arg Glu Ala Ala

1 5 10

<210> 703

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 703

Arg Ser Arg Cys Pro Gly Ala Thr Trp Arg

1 5 10

<210> 704

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 704

Thr Pro Arg Ala Thr Arg Ser Arg Cys

1 5

<210> 705

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 705

His Val Leu Pro Glu Pro His Leu Ala Leu

1 5 10

<210> 706

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 706

Arg Pro Leu Gln Thr His Val Leu Pro Glu

1 5 10

<210> 707

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 707

Val Leu Trp Thr Thr Pro Pro Leu Gln His

1 5 10

<210> 708

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 708

Ala Pro Ser Glu Ser Pro Cys Ser Pro Phe

1 5 10

<210> 709

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 709

Cys Pro Leu Asp His Thr Thr Pro Pro Ala

1 5 10

<210> 710

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 710

Phe Leu Gln Glu Gln Tyr His Glu Ala

1 5

<210> 711

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 711

Arg Leu Ala Phe Leu Gln Glu Gln Tyr His

1 5 10

<210> 712

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 712

Ser Pro Cys Ser Pro Phe Arg Leu Ala Phe

1 5 10

<210> 713

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 713

Ser Pro Pro Trp Val Arg Ala Leu Leu

1 5

<210> 714

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 714

Tyr Pro Ala Cys Pro Leu Asp His Thr Thr

1 5 10

<210> 715

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 715

Ala Leu His Leu Arg Ser Cys Pro Cys

1 5

<210> 716

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 716

Cys Leu His His Arg Arg His Leu Val

1 5

<210> 717

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 717

Cys Leu His His Arg Arg His Leu Val Cys

1 5 10

<210> 718

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 718

Cys Leu His Arg Lys Ser His Pro His Leu

1 5 10

<210> 719

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 719

Cys Leu Arg Ser His Ala Cys Pro Pro

1 5

<210> 720

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 720

Cys Leu Arg Ser His Thr Cys Pro Pro

1 5

<210> 721

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 721

Cys Leu Trp Cys His Ala Cys Leu His

1 5

<210> 722

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 722

Cys Pro His His Leu Lys Asn His Leu

1 5

<210> 723

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 723

Cys Pro His His Leu Lys Asn Leu Leu

1 5

<210> 724

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 724

Cys Pro His His Leu Arg Thr Arg Leu

1 5

<210> 725

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 725

Cys Pro Leu His Leu Arg Ser Leu Pro Phe

1 5 10

<210> 726

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 726

Cys Pro Leu Pro Arg His Leu Lys His Leu

1 5 10

<210> 727

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 727

Cys Pro Leu Ser Leu Arg Ser His Pro Cys

1 5 10

<210> 728

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 728

Cys Pro Arg His Leu Arg Asn Cys Pro Leu

1 5 10

<210> 729

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 729

Phe Pro His His Leu Arg His His Ala

1 5

<210> 730

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 730

Phe Pro His His Leu Arg His His Ala Cys

1 5 10

<210> 731

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 731

Gly Leu Arg Ser Arg Thr Cys Pro Pro

1 5

<210> 732

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 732

His Ala Cys Leu His Arg Leu Arg Asn Leu

1 5 10

<210> 733

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 733

His Leu Ala Cys Leu His His Leu Arg

1 5

<210> 734

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 734

His Leu Cys Pro Pro His Leu Arg Tyr

1 5

<210> 735

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 735

His Leu Cys Pro Pro His Leu Arg Tyr Arg

1 5 10

<210> 736

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 736

His Leu Lys His Leu Ala Cys Leu His

1 5

<210> 737

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 737

His Leu Lys His Arg Pro Cys Pro His

1 5

<210> 738

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 738

His Leu Lys Asn His Leu Cys Pro Pro

1 5

<210> 739

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 739

His Leu Lys Ser His Pro Cys Leu His

1 5

<210> 740

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 740

His Leu Lys Ser Leu Leu Cys Pro Leu

1 5

<210> 741

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 741

His Leu Leu His Leu Arg Arg Leu Tyr

1 5

<210> 742

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 742

His Leu Arg Asn Cys Pro Leu Pro Arg

1 5

<210> 743

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 743

His Leu Arg Asn Cys Pro Leu Pro Arg His

1 5 10

<210> 744

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 744

His Leu Arg Arg Leu Tyr Pro His His Leu

1 5 10

<210> 745

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 745

His Leu Arg Ser His Pro Cys Pro Leu

1 5

<210> 746

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 746

His Leu Arg Ser His Pro Cys Pro Leu His

1 5 10

<210> 747

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 747

His Leu Arg Ser Leu Pro Phe Pro His

1 5

<210> 748

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 748

His Leu Arg Thr Arg Leu Cys Pro His

1 5

<210> 749

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 749

His Leu Val Cys Ser His His Leu Lys

1 5

<210> 750

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 750

His Pro Cys Leu His His Arg Arg His Leu

1 5 10

<210> 751

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 751

His Pro Gly Leu Arg Ser Arg Thr Cys

1 5

<210> 752

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 752

His Pro His Leu Leu His Leu Arg Arg Leu

1 5 10

<210> 753

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 753

His Arg Lys Ser His Pro His Leu Leu

1 5

<210> 754

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 754

His Arg Arg Thr Arg Ser Cys Pro Cys

1 5

<210> 755

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 755

Lys Ser His Pro His Leu Leu His Leu Arg

1 5 10

<210> 756

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 756

Lys Ser Leu Leu Cys Pro Leu His Leu Arg

1 5 10

<210> 757

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 757

Leu Leu Cys Pro Leu His Leu Arg Ser Leu

1 5 10

<210> 758

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 758

Leu Leu His Leu Arg Arg Leu Tyr Pro His

1 5 10

<210> 759

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 759

Leu Pro Arg His Leu Lys His Leu Ala

1 5

<210> 760

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 760

Leu Pro Arg His Leu Lys His Leu Ala Cys

1 5 10

<210> 761

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 761

Leu Arg Arg Leu Arg Ser His Thr Cys

1 5

<210> 762

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 762

Leu Arg Arg Leu Tyr Pro His His Leu

1 5

<210> 763

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 763

Leu Val Cys Ser His His Leu Lys Ser Leu

1 5 10

<210> 764

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 764

Asn Leu Arg Asn His Thr Cys Pro Pro Ser

1 5 10

<210> 765

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 765

Pro Leu His Leu Arg Ser Leu Pro Phe

1 5

<210> 766

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 766

Arg Leu Cys Pro His His Leu Lys Asn His

1 5 10

<210> 767

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 767

Arg Leu Tyr Pro His His Leu Lys His

1 5

<210> 768

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 768

Arg Leu Tyr Pro His His Leu Lys His Arg

1 5 10

<210> 769

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 769

Arg Pro Cys Pro His His Leu Lys Asn Leu

1 5 10

<210> 770

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 770

Arg Ser His Pro Cys Pro Leu His Leu Lys

1 5 10

<210> 771

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 771

Arg Ser Leu Pro Phe Pro His His Leu Arg

1 5 10

<210> 772

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 772

Arg Thr Arg Leu Cys Pro His His Leu

1 5

<210> 773

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 773

Arg Thr Arg Leu Cys Pro His His Leu Lys

1 5 10

<210> 774

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 774

Ser Leu Leu Cys Pro Leu His Leu Arg

1 5

<210> 775

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 775

Ser Leu Arg Ser His Ala Cys Pro Pro

1 5

<210> 776

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 776

Ser Pro Leu Arg Ser Gln Ala Asn Ala

1 5

<210> 777

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 777

Tyr Leu Arg Arg Leu Arg Ser His Thr

1 5

<210> 778

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 778

Tyr Pro His His Leu Lys His Arg Pro Cys

1 5 10

<210> 779

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 779

Phe Ile Thr Ser Gly Gln Ile Phe Lys

1 5

<210> 780

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 780

Ile Phe Ile Thr Ser Gly Gln Ile Phe

1 5

<210> 781

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 781

Ser Gln Ser Glu Ala Leu Cys Val Leu

1 5

<210> 782

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 782

Ser Gln Ser Glu Ala Leu Cys Val Leu Leu

1 5 10

<210> 783

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 783

Ala Tyr Thr Gly Thr Ile Leu Met Met

1 5

<210> 784

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 784

Asp Leu Lys Ala Tyr Thr Gly Thr Ile Leu

1 5 10

<210> 785

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 785

Ile Leu Thr Lys Gln Ile Lys Thr Lys

1 5

<210> 786

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 786

Lys Met Ile Leu Thr Lys Gln Ile Lys

1 5

<210> 787

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 787

Lys Pro Thr Asp Thr Phe Leu Gln Ile

1 5

<210> 788

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 788

Lys Pro Thr Asp Thr Phe Leu Gln Ile Leu

1 5 10

<210> 789

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 789

Met Ile Leu Thr Lys Gln Ile Lys Thr Lys

1 5 10

<210> 790

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 790

Ile Thr Arg Tyr Thr Ile Phe Val Leu Lys

1 5 10

<210> 791

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 791

Leu Ile Ala Glu Leu His Asn Ile Leu

1 5

<210> 792

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 792

Leu Ile Ala Glu Leu His Asn Ile Leu Leu

1 5 10

<210> 793

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 793

Met Thr Pro Pro Asn Leu Ile Ala Glu Leu

1 5 10

<210> 794

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 794

Asn Leu Ile Ala Glu Leu His Asn Ile

1 5

<210> 795

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 795

Asn Leu Ile Ala Glu Leu His Asn Ile Leu

1 5 10

<210> 796

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 796

Arg Tyr Thr Ile Phe Val Leu Lys Asp Ile

1 5 10

<210> 797

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 797

Thr Ile Thr Arg Tyr Thr Ile Phe Val Leu

1 5 10

<210> 798

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 798

Thr Pro Pro Asn Leu Ile Ala Glu Leu

1 5

<210> 799

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 799

Phe Leu Gln Phe Arg Thr His Thr Thr

1 5

<210> 800

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 800

Leu Pro Ala Lys Gly Glu Asp Ile Phe Leu

1 5 10

<210> 801

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 801

Leu Gln Phe Arg Thr His Thr Thr Gly Arg

1 5 10

<210> 802

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 802

Asn Leu Gln Ser Ser Val Cys Gly Leu

1 5

<210> 803

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 803

Ser Ser Val Cys Gly Leu Pro Ala Lys

1 5

<210> 804

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 804

Val Gln Trp Arg Asn Leu Gln Ser Ser Val

1 5 10

<210> 805

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 805

Gly Gln Asn Val Ser Leu Leu Gly Lys

1 5

<210> 806

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 806

His Thr Arg Thr Arg Gly Asn Leu Arg Lys

1 5 10

<210> 807

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 807

Ile Leu His Thr Arg Thr Arg Gly Asn Leu

1 5 10

<210> 808

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 808

Lys Gly Gln Asn Val Ser Leu Leu Gly Lys

1 5 10

<210> 809

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 809

Leu Leu Gly Lys Tyr Ile Leu His Thr

1 5

<210> 810

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 810

Leu Arg Lys Ser Arg Lys Trp Lys Ser Met

1 5 10

<210> 811

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 811

Ser Leu Leu Gly Lys Tyr Ile Leu His

1 5

<210> 812

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 812

Ser Leu Leu Gly Lys Tyr Ile Leu His Thr

1 5 10

<210> 813

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 813

Cys Thr Ser Pro Leu Leu Ala Pro Val

1 5

<210> 814

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 814

Phe Pro Glu Asn Leu Pro Gly Gln Leu

1 5

<210> 815

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 815

Gly Leu Leu Ala Phe Trp Asp Ser Gln Val

1 5 10

<210> 816

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 816

Ile Phe Cys Pro Phe Pro Glu Asn Leu

1 5

<210> 817

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 817

Leu Leu Ala Phe Trp Asp Ser Gln Val

1 5

<210> 818

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 818

Leu Leu Ala Pro Val Ile Phe Cys Pro

1 5

<210> 819

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 819

Leu Leu Ala Pro Val Ile Phe Cys Pro Phe

1 5 10

<210> 820

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 820

Leu Pro Cys Pro Gln Gln Asp Val Leu

1 5

<210> 821

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 821

Arg Phe Pro Ser Gly Leu Leu Ala Phe

1 5

<210> 822

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 822

Arg Phe Pro Ser Gly Leu Leu Ala Phe Trp

1 5 10

<210> 823

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 823

Ser Pro Leu Leu Ala Pro Val Ile Phe

1 5

<210> 824

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 824

Ser Pro Arg Gly Pro Cys Thr Ser Ser

1 5

<210> 825

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 825

Ser Pro Arg Gly Pro Cys Thr Ser Ser Ser

1 5 10

<210> 826

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 826

Ser Gln Val Cys Asp Leu His Val Leu

1 5

<210> 827

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 827

Val Ile Phe Cys Pro Phe Pro Glu Asn Leu

1 5 10

<210> 828

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 828

Ala Met Val Trp Pro Leu Leu Ser Ile

1 5

<210> 829

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 829

Ala Met Val Trp Pro Leu Leu Ser Ile Leu

1 5 10

<210> 830

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 830

Ala Gln Ile Ala Met Val Trp Pro Leu

1 5

<210> 831

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 831

Ala Gln Ile Ala Met Val Trp Pro Leu Leu

1 5 10

<210> 832

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 832

Cys Pro Met Ser Arg Leu Arg Leu Ala

1 5

<210> 833

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 833

Cys Pro Met Ser Arg Leu Arg Leu Ala Leu

1 5 10

<210> 834

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 834

Ile Ala Met Val Trp Pro Leu Leu Ser Ile

1 5 10

<210> 835

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 835

Ile Leu Ser Glu Trp Lys Glu Ile Cys Val

1 5 10

<210> 836

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 836

Ile Val Trp Trp Cys Pro Met Ser Arg

1 5

<210> 837

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 837

Ile Val Trp Trp Cys Pro Met Ser Arg Leu

1 5 10

<210> 838

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 838

Ile Trp Met Thr Glu Thr Leu Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 839

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 839

Leu Leu Ser Ile Leu Ser Glu Trp Lys

1 5

<210> 840

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 840

Met Ser Ala Ala Gln Ile Ala Met Val

1 5

<210> 841

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 841

Met Ser Arg Leu Arg Leu Ala Leu Thr

1 5

<210> 842

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 842

Met Ser Arg Leu Arg Leu Ala Leu Thr Val

1 5 10

<210> 843

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 843

Met Val Trp Pro Leu Leu Ser Ile Leu

1 5

<210> 844

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 844

Arg Leu Ala Leu Thr Val Pro Pro Ser Thr

1 5 10

<210> 845

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 845

Thr Leu Phe Asp Ile Val Trp Trp Cys

1 5

<210> 846

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 846

Thr Leu Phe Asp Ile Val Trp Trp Cys Pro

1 5 10

<210> 847

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 847

Thr Met Ser Ala Ala Gln Ile Ala Met Val

1 5 10

<210> 848

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 848

Val Trp Ser Ile Trp Met Thr Glu Thr Leu

1 5 10

<210> 849

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 849

Trp Met Thr Glu Thr Leu Phe Asp Ile

1 5

<210> 850

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 850

Trp Met Thr Glu Thr Leu Phe Asp Ile Val

1 5 10

<210> 851

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 851

Ala Leu Arg Cys Val Phe Val Pro Val

1 5

<210> 852

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 852

Ala Leu Arg Cys Val Phe Val Pro Val Leu

1 5 10

<210> 853

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 853

Ala Leu Ser Glu His Cys Pro Thr Thr

1 5

<210> 854

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 854

Ala Gln Arg Lys Arg Ile Ser Ala Arg Lys

1 5 10

<210> 855

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 855

Gly Ala Gln Arg Lys Arg Ile Ser Ala

1 5

<210> 856

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 856

His Trp Met Glu Asn Ile Ser Pro Phe

1 5

<210> 857

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 857

Leu Pro Ser Gln Arg Arg Asn His Trp

1 5

<210> 858

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 858

Leu Pro Ser Gln Arg Arg Asn His Trp Met

1 5 10

<210> 859

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 859

Asn Ile Ser Pro Phe Arg Ser Val Gly Val

1 5 10

<210> 860

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 860

Arg Ile Ser Ala Arg Lys Gly Ser Leu

1 5

<210> 861

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 861

Ser Pro Phe Arg Ser Val Gly Val Ser Ala

1 5 10

<210> 862

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 862

Ser Pro Ser Ser His Trp Lys Thr Pro Val

1 5 10

<210> 863

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 863

Thr Ala Leu Arg Cys Val Phe Val Pro Val

1 5 10

<210> 864

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 864

Val Ile Tyr Trp Asp Gly Thr Ala Leu

1 5

<210> 865

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 865

Val Ile Tyr Trp Asp Gly Thr Ala Leu Arg

1 5 10

<210> 866

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 866

Val Leu Gly Glu Thr Gly Ala Gln Arg Lys

1 5 10

<210> 867

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 867

His Pro Arg Pro Arg His Gly His Leu

1 5

<210> 868

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 868

His Pro Arg Pro Arg His Gly His Leu Gln

1 5 10

<210> 869

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 869

Arg Pro Arg His Gly His Leu Gln Ala

1 5

<210> 870

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 870

Arg Pro Arg His Gly His Leu Gln Ala Val

1 5 10

<210> 871

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 871

Gly Ser Leu Lys Thr Gln Val Gln Met Lys

1 5 10

<210> 872

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 872

Pro Pro Gly Pro Cys His Leu Leu Ser Leu

1 5 10

<210> 873

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 873

Arg Thr Ile Leu Asn Asn Gly Ser Leu Lys

1 5 10

<210> 874

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 874

Ser Leu Lys Thr Gln Val Gln Met Lys

1 5

<210> 875

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 875

Ser Leu Lys Thr Gln Val Gln Met Lys Leu

1 5 10

<210> 876

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 876

Thr Ile Leu Asn Asn Gly Ser Leu Lys

1 5

<210> 877

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 877

Cys Pro Pro Cys Arg Pro Lys Gln Trp Met

1 5 10

<210> 878

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 878

Thr Thr Phe Cys Pro Pro Cys Arg Pro Lys

1 5 10

<210> 879

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 879

Cys Phe Ala Asn Trp Pro Arg Pro Ala Leu

1 5 10

<210> 880

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 880

Phe Ala Asn Trp Pro Arg Pro Ala Leu

1 5

<210> 881

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 881

Gly Leu Ile Pro His Pro Arg Pro Ala

1 5

<210> 882

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 882

His Pro Arg Pro Ala Pro Ala Ser Ala

1 5

<210> 883

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 883

His Pro Arg Pro Ala Pro Ala Ser Ala Pro

1 5 10

<210> 884

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 884

Ile Pro His Pro Arg Pro Ala Pro Ala

1 5

<210> 885

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 885

Ile Pro His Pro Arg Pro Ala Pro Ala Ser

1 5 10

<210> 886

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 886

Arg Pro Ala Leu Cys Ser Cys Gly Leu

1 5

<210> 887

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 887

Arg Pro Ala Leu Cys Ser Cys Gly Leu Ile

1 5 10

<210> 888

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 888

Thr Pro Leu Pro Ser Thr Arg Cys Phe

1 5

<210> 889

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 889

Trp Pro Arg Pro Ala Leu Cys Ser Cys

1 5

<210> 890

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 890

Trp Pro Arg Pro Ala Leu Cys Ser Cys Gly

1 5 10

<210> 891

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 891

Ala Leu Arg Arg Ser Gly Arg Pro Pro Lys

1 5 10

<210> 892

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 892

Gly Leu Val Pro Ser Leu Val Ser Lys

1 5

<210> 893

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 893

Lys Ile Ser Val Glu Thr Tyr Thr Val

1 5

<210> 894

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 894

Leu Leu Met Val Leu Met Ser Leu Asp Leu

1 5 10

<210> 895

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 895

Leu Met Ser Leu Asp Leu Asp Thr Gly Leu

1 5 10

<210> 896

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 896

Leu Met Val Leu Met Ser Leu Asp Leu

1 5

<210> 897

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 897

Leu Val Ser Lys Cys Leu Ile Leu Arg Val

1 5 10

<210> 898

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 898

Gln Leu Leu Met Val Leu Met Ser Leu

1 5

<210> 899

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 899

Arg Pro Gly Ala Ala Asp Thr Gly Ala

1 5

<210> 900

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 900

Arg Pro Gly Ala Ala Asp Thr Gly Ala His

1 5 10

<210> 901

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 901

Ser Leu Asp Leu Asp Thr Gly Leu Val

1 5

<210> 902

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 902

Ser Leu Val Ser Lys Cys Leu Ile Leu

1 5

<210> 903

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 903

Ser Gln Leu Leu Met Val Leu Met Ser Leu

1 5 10

<210> 904

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 904

Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu Met Val

1 5

<210> 905

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 905

Thr Tyr Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu

1 5

<210> 906

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 906

Thr Tyr Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu Met

1 5 10

<210> 907

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 907

Val Leu Met Ser Leu Asp Leu Asp Thr

1 5

<210> 908

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 908

Val Pro Ser Leu Val Ser Lys Cys Leu

1 5

<210> 909

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 909

Val Ser Lys Cys Leu Ile Leu Arg Val Lys

1 5 10

<210> 910

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 910

Tyr Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu Met

1 5

<210> 911

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 911

Tyr Thr Val Ser Ser Gln Leu Leu Met Val

1 5 10

<210> 912

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 912

Phe Cys Gln Tyr His Thr Ala Ser Val

1 5

<210> 913

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 913

Cys Pro Tyr Gly Ser Thr Ser Thr Ala

1 5

<210> 914

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 914

Cys Pro Tyr Gly Ser Thr Ser Thr Ala Ser

1 5 10

<210> 915

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 915

Leu Ala Arg Ala Ala Ala Ser Thr Ala Thr

1 5 10

<210> 916

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 916

Met Leu Thr Asp Ser Leu Phe Leu Pro

1 5

<210> 917

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 917

Pro Pro Arg Ser Ser Ser Ala Ile Ala Val

1 5 10

<210> 918

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 918

Arg Ala Ala Ala Ser Thr Ala Thr Glu Val

1 5 10

<210> 919

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 919

Ser Pro Pro Arg Ser Ser Ser Ala Ile

1 5

<210> 920

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 920

Ser Pro Pro Arg Ser Ser Ser Ala Ile Ala

1 5 10

<210> 921

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 921

Ser Pro Thr Gln Arg Cys Arg Leu Ala

1 5

<210> 922

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 922

Thr Gln Arg Cys Arg Leu Ala Arg Ala

1 5

<210> 923

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 923

Thr Gln Arg Cys Arg Leu Ala Arg Ala Ala

1 5 10

<210> 924

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 924

Lys Ile Trp Lys Thr Thr Gln Met Cys Arg

1 5 10

<210> 925

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 925

Trp Thr Ser Ser Gly Arg Ser Thr Lys

1 5

<210> 926

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 926

Ala Leu Gly Glu Leu Ala Arg Ala Leu

1 5

<210> 927

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 927

Ala Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala Ala

1 5

<210> 928

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 928

Ala Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala Ala Leu

1 5 10

<210> 929

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 929

Ala Arg Arg Ala Ala Arg Met Ala Gln Leu

1 5 10

<210> 930

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 930

His Pro Gln Leu Pro Arg Ser Pro Leu

1 5

<210> 931

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 931

His Pro Gln Leu Pro Arg Ser Pro Leu Ala

1 5 10

<210> 932

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 932

Leu Ala Arg Ala Leu Pro Gly His Leu

1 5

<210> 933

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 933

Leu Ala Arg Ala Leu Pro Gly His Leu Leu

1 5 10

<210> 934

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 934

Met Ala Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala

1 5

<210> 935

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 935

Met Ala Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala Ala

1 5 10

<210> 936

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 936

Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala Ala Leu

1 5

<210> 937

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 937

Arg Ala Ala Ala Leu Pro Asn Ala Ala Ala

1 5 10

<210> 938

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 938

Arg Met Ala Gln Leu Arg Arg Arg Ala Ala

1 5 10

<210> 939

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 939

Ser Gln Ser Ala Arg Arg Ala Ala Arg Met

1 5 10

<210> 940

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 940

Gly Met Thr Leu Gly Glu Lys Phe Arg Val

1 5 10

<210> 941

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 941

Arg Val Gly Asn Cys Lys His Leu Lys

1 5

<210> 942

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 942

Gly Pro Ser Glu Pro Gly Asn Asn Ile

1 5

<210> 943

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 943

Lys Ile Cys Asn Glu Ser Ala Ser Arg Lys

1 5 10

<210> 944

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 944

Gly Ile Gln Val Leu Asn Val Ser Leu Lys

1 5 10

<210> 945

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 945

Ile Gln Val Leu Asn Val Ser Leu Lys

1 5

<210> 946

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 946

Lys Ser Ser Ser Asn Val Ile Ser Tyr

1 5

<210> 947

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 947

Lys Tyr Gly Trp Ser Leu Leu Arg Val

1 5

<210> 948

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 948

Arg Ser Trp Lys Tyr Gly Trp Ser Leu

1 5

<210> 949

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 949

Ser Leu Lys Ser Ser Ser Asn Val Ile

1 5

<210> 950

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 950

Ser Trp Lys Tyr Gly Trp Ser Leu Leu

1 5

<210> 951

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 951

Thr Val Ala Asn Gly Arg Ser Trp Lys

1 5

<210> 952

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 952

Val Pro Gln Val Asn Gly Ile Gln Val

1 5

<210> 953

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 953

Val Pro Gln Val Asn Gly Ile Gln Val Leu

1 5 10

<210> 954

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 954

Val Thr Val Ala Asn Gly Arg Ser Trp Lys

1 5 10

<210> 955

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 955

Trp Ser Leu Leu Arg Val Pro Gln Val

1 5

<210> 956

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 956

His Pro Gly Asp Cys Leu Ile Phe Lys Leu

1 5 10

<210> 957

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 957

Lys Leu Arg Val Pro Gly Ser Ser Val

1 5

<210> 958

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 958

Lys Leu Arg Val Pro Gly Ser Ser Val Leu

1 5 10

<210> 959

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 959

Arg Val Pro Gly Ser Ser Val Leu Val

1 5

<210> 960

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 960

Ser Val Leu Val Thr Val Pro Gly Leu

1 5

<210> 961

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 961

Val Pro Gly Ser Ser Val Leu Val Thr Val

1 5 10

<210> 962

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 962

Ala Leu Leu Leu Arg Pro Arg Pro Pro Arg

1 5 10

<210> 963

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 963

Ala Leu Ser Ala Leu Leu Leu Arg Pro Arg

1 5 10

<210> 964

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 964

Leu Thr Ile Asn Lys Glu Glu Ala Leu

1 5

<210> 965

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 965

Ile Val His Ser Ala Thr Gly Phe Lys

1 5

<210> 966

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 966

Ala Thr Gly Phe Lys Gln Ser Ser Lys

1 5

<210> 967

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 967

Glu Leu Phe Pro Leu Ile Phe Pro Ala

1 5

<210> 968

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 968

Lys Gly Pro Glu Leu Phe Pro Leu Ile

1 5

<210> 969

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 969

Lys Gly Pro Glu Leu Phe Pro Leu Ile Phe

1 5 10

<210> 970

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 970

Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys Ala Gly Val

1 5 10

<210> 971

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 971

Ala Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr Val

1 5 10

<210> 972

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 972

Ile Gln Leu Gln Asp Lys Phe Glu His Leu

1 5 10

<210> 973

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 973

Gln Leu Gln Asp Lys Phe Glu His Leu

1 5

<210> 974

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 974

Gln Leu Gln Asp Lys Phe Glu His Leu Lys

1 5 10

<210> 975

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 975

Tyr Leu Val Ile Gln Leu Gln Asp Lys Phe

1 5 10

<210> 976

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 976

Gln Val Tyr Arg Arg Lys His Gln Glu Leu

1 5 10

<210> 977

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 977

Ser Thr Arg Glu Lys Asn Ser Gln Val

1 5

<210> 978

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 978

Val Tyr Arg Arg Lys His Gln Glu Leu

1 5

<210> 979

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 979

Val Leu Thr Val Thr Ser Thr Asp Val

1 5

<210> 980

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 980

Val Leu Thr Val Thr Ser Thr Asp Val Lys

1 5 10

<210> 981

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 981

Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu Val Ser

1 5

<210> 982

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 982

Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu Val Ser Lys

1 5 10

<210> 983

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 983

Lys Leu Lys Gln Glu Ala Thr Ser Lys

1 5

<210> 984

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 984

Gln Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu Val

1 5

<210> 985

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 985

Ser Gln Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu

1 5

<210> 986

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 986

Ser Gln Ile Met Ser Leu Trp Gly Leu Val

1 5 10

<210> 987

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 987

Thr Ser Lys Ser Gln Ile Met Ser Leu

1 5

<210> 988

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 988

Leu Leu Gln Glu Phe Asp Val Gln Glu Ala

1 5 10

<210> 989

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 989

Leu Gln Glu Phe Asp Val Gln Glu Ala Leu

1 5 10

<210> 990

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 990

Gly Pro Arg Glu Pro Arg Asn Arg Thr

1 5

<210> 991

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 991

Arg Asn Arg Thr Glu Lys His Ser Thr Met

1 5 10

<210> 992

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 992

Ala Leu Asn Ser Glu Ala Leu Ser Val

1 5

<210> 993

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 993

Ala Leu Asn Ser Glu Ala Leu Ser Val Val

1 5 10

<210> 994

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 994

Met Ala Leu Asn Ser Glu Ala Leu Ser Val

1 5 10

<210> 995

<211> 67

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 995

Met Ser Asp Val Ala Ile Val Lys Glu Gly Trp Leu His Lys Arg Gly

1 5 10 15

Lys Tyr Ile Lys Thr Trp Arg Pro Arg Tyr Phe Leu Leu Lys Asn Asp

20 25 30

Gly Thr Phe Ile Gly Tyr Lys Glu Arg Pro Gln Asp Val Asp Gln Arg

35 40 45

Glu Ala Pro Leu Asn Asn Phe Ser Val Ala Gln Cys Gln Leu Met Lys

50 55 60

Thr Glu Arg

65

<210> 996

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 996

Thr Met Leu Val Leu Glu Gly Ser Gly Asn Leu Val Leu Tyr Thr Gly

1 5 10 15

Val Val Arg Val Gly Lys Val Phe Ile Pro Gly Leu Pro Ala Pro Ser

20 25 30

Leu Thr Met Ser Asn Thr Met Pro Arg Pro Ser Thr Pro Leu Asp Gly

35 40 45

Val Ser Ala Pro Lys Pro Leu Ser Lys Leu Leu Gly Ser Leu Asp Glu

50 55 60

Val Val Leu Leu Ser Pro Val Pro Glu Leu Arg Asp Ser Ser Lys Leu

65 70 75 80

His Asp Ser Leu Tyr Asn Glu Asp Cys Thr Phe Gln Gln Leu Gly Thr

85 90 95

Tyr Ile His Ser Ile

100

<210> 997

<211> 90

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 997

Met Arg Glu Pro Ile Tyr Met His Ser Thr Met Val Phe Leu Pro Trp

1 5 10 15

Glu Leu His Thr Lys Lys Gly Pro Ser Pro Pro Glu Gln Phe Met Ala

20 25 30

Val Lys Leu Ser Asp Ser Arg Thr Ala Leu Lys Ser Gly Tyr Gly Lys

35 40 45

Tyr Leu Gly Ile Asn Ser Asp Glu Leu Val Gly His Ser Asp Ala Ile

50 55 60

Gly Pro Arg Glu Gln Trp Glu Pro Val Phe Gln Asn Gly Lys Met Ala

65 70 75 80

Leu Leu Ala Ser Asn Ser Cys Phe Ile Arg

85 90

<210> 998

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 998

Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu

1 5 10 15

Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys

20 25 30

Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile

35 40 45

Lys Val Ser Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu

50 55 60

Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg

65 70 75 80

Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu

85 90 95

Met Pro Tyr Gly Cys

100

<210> 999

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 999

Ala Val Cys Lys Ser Lys Lys Ser Trp Gln Ala Arg His Thr Gly Ile

1 5 10 15

Lys Ile Val Gln Gln Ile Ala Ile Leu Met Gly Cys Ala Ile Leu Pro

20 25 30

His Leu Arg Ser Leu Val Glu Ile Ile Glu His Gly Leu Val Asp Glu

35 40 45

Gln Gln Glu Val Arg Thr Ile Ser Ala Leu Ala Ile Ala Ala Leu Ala

50 55 60

Glu Ala Ala Thr Pro Tyr Gly Ile Glu Ser Phe Asp Ser Val Leu Lys

65 70 75 80

Pro Leu Trp Lys Gly Ile Arg Gln His Arg Gly Lys Gly Leu Ala Ala

85 90 95

Phe Leu Lys Ala Ile

100

<210> 1000

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1000

Tyr Leu Ser Leu Tyr Leu Leu Leu Val Ser Cys Pro Lys Ser Glu Val

1 5 10 15

Arg Ala Lys Phe Lys Phe Ser Ile Leu Asn Ala Lys Gly Glu Glu Thr

20 25 30

Lys Ala Met Glu Ser Gln Arg Ala Tyr Arg Phe Val Gln Gly Lys Asp

35 40 45

Trp Gly Leu Lys Lys Phe Ile Arg Arg Asp Phe Leu Leu Asp Glu Ala

50 55 60

Asn Gly Leu Leu Pro Asp Asp Lys Leu Thr Leu Phe Cys Glu Val Ser

65 70 75 80

Val Val Gln Asp Ser Val Asn Ile Ser Gly Gln Asn Thr Met Asn Met

85 90 95

Val Lys Val Pro Glu

100

<210> 1001

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1001

Tyr Leu Ser Leu Tyr Leu Leu Leu Val Ser Cys Pro Lys Ser Glu Val

1 5 10 15

Arg Ala Lys Phe Lys Phe Ser Ile Leu Asn Ala Lys Gly Glu Glu Thr

20 25 30

Lys Ala Met Glu Ser Gln Arg Ala Tyr Arg Phe Val Gln Gly Lys Asp

35 40 45

Trp Gly Val Lys Lys Phe Ile Arg Arg Asp Phe Leu Leu Asp Glu Ala

50 55 60

Asn Gly Leu Leu Pro Asp Asp Lys Leu Thr Leu Phe Cys Glu Val Ser

65 70 75 80

Val Val Gln Asp Ser Val Asn Ile Ser Gly Gln Asn Thr Met Asn Met

85 90 95

Val Lys Val Pro Glu

100

<210> 1002

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1002

Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys

1 5 10 15

Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile

20 25 30

Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe

35 40 45

Glu Val His Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu

50 55 60

Glu Asn Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly

65 70 75 80

Ser Thr Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro

85 90 95

Lys Lys Lys Pro Leu

100

<210> 1003

<211> 101

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1003

Thr Glu Val Val Arg Arg Cys Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser

1 5 10 15

Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu

20 25 30

Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val

35 40 45

Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His

50 55 60

Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg

65 70 75 80

Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu

85 90 95

Gly Arg Asn Ser Phe

100

<210> 1004

<211> 54

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1004

Tyr Asn Phe Asp Lys Asn Tyr Lys Asp Trp Gln Ser Ala Val Glu Cys

1 5 10 15

Ile Ala Val Leu Asp Val Leu Leu Cys Leu Ala Asn Tyr Ser Arg Gly

20 25 30

Gly Asp Gly Pro Met Cys Arg Pro Val Ile Leu Leu Pro Glu Asp Thr

35 40 45

Pro Pro Leu Leu Arg Ala

50

<210> 1005

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1005

Lys Tyr Ile Lys Thr Trp Arg Pro Arg Tyr

1 5 10

<210> 1006

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1006

Trp Leu His Lys Arg Gly Lys Tyr Ile

1 5

<210> 1007

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1007

Trp Leu His Lys Arg Gly Lys Tyr Ile Lys

1 5 10

<210> 1008

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1008

Ala Pro Lys Pro Leu Ser Lys Leu Leu

1 5

<210> 1009

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1009

Gly Val Ser Ala Pro Lys Pro Leu Ser Lys

1 5 10

<210> 1010

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1010

Val Ser Ala Pro Lys Pro Leu Ser Lys

1 5

<210> 1011

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1011

Cys Pro His Arg Pro Ile Leu Gln Ala

1 5

<210> 1012

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1012

Lys Leu Ser Asp Ser Arg Thr Ala Leu

1 5

<210> 1013

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1013

Lys Leu Ser Asp Ser Arg Thr Ala Leu Lys

1 5 10

<210> 1014

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1014

Leu Ser Asp Ser Arg Thr Ala Leu Lys

1 5

<210> 1015

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1015

Arg Thr Ala Leu Lys Ser Gly Tyr Gly Lys

1 5 10

<210> 1016

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1016

Thr Ala Leu Lys Ser Gly Tyr Gly Lys

1 5

<210> 1017

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1017

Ala Leu Ser Ala Ser Asn Ser Cys Phe

1 5

<210> 1018

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1018

Ala Leu Ser Ala Ser Asn Ser Cys Phe Ile

1 5 10

<210> 1019

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1019

Phe Gln Asn Gly Lys Met Ala Leu Ser Ala

1 5 10

<210> 1020

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1020

Lys Val Ser Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys

1 5 10

<210> 1021

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1021

Lys Pro Ile Ile Ile Gly Gly His Ala Tyr

1 5 10

<210> 1022

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1022

Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Lys

1 5 10

<210> 1023

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1023

Gln Thr Gly Val Met Ile Cys Ala Tyr

1 5

<210> 1024

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1024

Phe Ser Gly Glu Tyr Ile Pro Thr Val

1 5

<210> 1025

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1025

Thr Thr Asn Ala Phe Ser Gly Glu Tyr

1 5

<210> 1026

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1026

Tyr Thr Thr Asn Ala Phe Ser Gly Glu Tyr

1 5 10

<210> 1027

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1027

Gly Leu Val Asp Glu Gln Gln Glu Val

1 5

<210> 1028

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1028

Phe Val Gln Gly Lys Asp Trp Gly Leu

1 5

<210> 1029

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1029

Phe Val Gln Gly Lys Asp Trp Gly Val

1 5

<210> 1030

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1030

Cys Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile

1 5 10

<210> 1031

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1031

Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu

1 5

<210> 1032

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1032

Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile

1 5

<210> 1033

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1033

Met Gly Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu

1 5 10

<210> 1034

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1034

Ser Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 1035

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1035

Cys Met Gly Gly Met Asn Gln Arg Pro Ile

1 5 10

<210> 1036

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1036

Gly Met Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 1037

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1037

Asn Gln Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile

1 5

<210> 1038

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1038

Cys Met Gly Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile

1 5 10

<210> 1039

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1039

Gly Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 1040

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1040

Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile

1 5

<210> 1041

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1041

Met Asn Trp Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile

1 5 10

<210> 1042

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1042

Asn Ser Phe Glu Val Cys Val Cys Ala

1 5

<210> 1043

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1043

Asn Ser Phe Glu Val His Val Cys Ala

1 5

<210> 1044

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1044

Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val

1 5

<210> 1045

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1045

Val Val Val Pro Cys Glu Pro Pro Glu Val

1 5 10

<210> 1046

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1046

Ile Leu Leu Pro Glu Asp Thr Pro Pro Leu

1 5 10

<210> 1047

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1047

Leu Leu Pro Glu Asp Thr Pro Pro Leu

1 5

<210> 1048

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1048

Ala Pro Phe Arg Val Asn His Ala Val

1 5

<210> 1049

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1049

Cys Leu Ala Asp Val Leu Leu Ser Val

1 5

<210> 1050

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1050

Phe Leu Gln Glu Arg Asn Leu Pro Pro Lys

1 5 10

<210> 1051

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1051

His Leu Ile Val Leu Arg Val Val Arg Leu

1 5 10

<210> 1052

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1052

His Pro Lys Val His Leu Asn Thr Met

1 5

<210> 1053

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1053

His Pro Lys Val His Leu Asn Thr Met Phe

1 5 10

<210> 1054

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1054

Lys Val His Leu Asn Thr Met Phe Arg

1 5

<210> 1055

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1055

Lys Val His Leu Asn Thr Met Phe Arg Arg

1 5 10

<210> 1056

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1056

Leu Pro Ala Pro Phe Arg Val Asn His Ala

1 5 10

<210> 1057

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1057

Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys Leu

1 5

<210> 1058

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1058

Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys Leu Ala

1 5 10

<210> 1059

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1059

Asn Thr Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys

1 5 10

<210> 1060

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1060

Arg Pro His Ser Cys Leu Ala Asp Val

1 5

<210> 1061

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1061

Arg Pro His Ser Cys Leu Ala Asp Val Leu

1 5 10

<210> 1062

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1062

Arg Val Val Arg Leu Pro Ala Pro Phe Arg

1 5 10

<210> 1063

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1063

Ser Val His Leu Ile Val Leu Arg Val

1 5

<210> 1064

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1064

Thr Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys

1 5

<210> 1065

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1065

Thr Met Phe Arg Arg Pro His Ser Cys Leu

1 5 10

<210> 1066

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1066

Val Leu Leu Ser Val His Leu Ile Val

1 5

<210> 1067

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1067

Val Leu Leu Ser Val His Leu Ile Val Leu

1 5 10

<210> 1068

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1068

Val Leu Arg Val Val Arg Leu Pro Ala

1 5

<210> 1069

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1069

Val Val Arg Leu Pro Ala Pro Phe Arg

1 5

<210> 1070

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1070

Leu Thr Ser Ser Ser Arg Glu Trp Lys

1 5

<210> 1071

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1071

Leu Leu Thr Ser Ser Ser Arg Glu Trp Lys

1 5 10

<210> 1072

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1072

Tyr Pro Ala Tyr Ser Lys Asp Ser Gly Leu

1 5 10

<210> 1073

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1073

Glu Trp Lys Val Lys Phe Pro Glu Leu

1 5

<210> 1074

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1074

Lys Phe Pro Glu Leu Leu Cys Val Trp

1 5

<210> 1075

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1075

Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile Met

1 5

<210> 1076

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1076

Leu Gln His Gly His Arg His Gly Leu

1 5

<210> 1077

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1077

Glu Pro His Leu Ala Leu Gln Pro Leu

1 5

<210> 1078

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1078

Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu

1 5

<210> 1079

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1079

Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu

1 5 10

<210> 1080

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1080

Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile

1 5

<210> 1081

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1081

Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg Val

1 5

<210> 1082

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1082

Gly Pro Pro Ala Arg Val Pro Ala Val

1 5

<210> 1083

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1083

Ala Leu Gln Pro Leu Gln Pro His Ala

1 5

<210> 1084

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1084

Val Leu Pro Glu Pro His Leu Ala Leu

1 5

<210> 1085

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1085

Tyr Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys

1 5

<210> 1086

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1086

Val Pro Ala Val Pro Phe Asp Leu His Phe

1 5 10

<210> 1087

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1087

Ala Ile Gln Pro Val Leu Trp Thr Thr

1 5

<210> 1088

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1088

Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu Trp Cys Leu

1 5 10

<210> 1089

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1089

Lys Ile Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg

1 5

<210> 1090

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1090

Gln Pro Val Leu Trp Thr Thr Pro Pro Leu

1 5 10

<210> 1091

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1091

Glu Ser Lys Ile Met Phe Ala Thr Leu

1 5

<210> 1092

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1092

Ile Met Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met

1 5 10

<210> 1093

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1093

Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met Phe

1 5

<210> 1094

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1094

Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile Met Phe

1 5 10

<210> 1095

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1095

Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met Phe Leu

1 5 10

<210> 1096

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1096

Leu His Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met

1 5

<210> 1097

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1097

Tyr Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile

1 5 10

<210> 1098

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1098

Val Met Ala Tyr Val Met Ala Gly Val

1 5

<210> 1099

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1099

Tyr Val Met Ala Tyr Val Met Ala Gly Val

1 5 10

<210> 1100

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1100

Tyr Val Met Ala Tyr Val Met Ala Gly

1 5

<210> 1101

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1101

Ser Leu Met Pro Ala His Trp Ser Ile

1 5

<210> 1102

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1102

Leu Ser Leu Met Pro Ala His Trp Ser Ile

1 5 10

<210> 1103

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1103

Phe Gln Met Gln Pro Leu Ser Leu Met

1 5

<210> 1104

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1104

Leu Leu Gln Val Thr Gln Thr Ser Phe Ala

1 5 10

<210> 1105

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1105

Arg Leu Trp His Leu Leu Leu Gln Val

1 5

<210> 1106

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1106

Leu Gln Val Thr Gln Thr Ser Phe Ala Leu

1 5 10

<210> 1107

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1107

Arg Leu Trp His Leu Leu Leu Gln Val Thr

1 5 10

<210> 1108

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1108

Ala Leu Ala Pro Thr Leu Thr His Met

1 5

<210> 1109

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1109

Ala Leu Ala Pro Thr Leu Thr His Met Leu

1 5 10

<210> 1110

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1110

Ser Leu Gly Asn His Leu Cys Pro Leu

1 5

<210> 1111

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1111

Thr Gln Leu Ala Arg Phe Phe Pro Ile

1 5

<210> 1112

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1112

Lys Ser Arg Gln Asn His Leu Gln Leu Lys

1 5 10

<210> 1113

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1113

Lys Ser Arg Gln Asn His Leu Gln Leu

1 5

<210> 1114

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1114

Lys Leu Arg Ser Pro Leu Trp Ile Phe

1 5

<210> 1115

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1115

Lys Ile Ser Asn Trp Ser Leu Lys Lys

1 5

<210> 1116

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1116

Ser Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu Lys

1 5

<210> 1117

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1117

Trp Ser Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu Lys

1 5 10

<210> 1118

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1118

Lys Ile Ser Asn Trp Ser Leu Lys Lys Val

1 5 10

<210> 1119

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1119

Ser Gln Lys Ser Arg Gln Asn His Leu

1 5

<210> 1120

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1120

Ala Leu Lys Lys Leu Arg Ser Pro Leu

1 5

<210> 1121

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1121

Trp Ser Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu

1 5

<210> 1122

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1122

His Leu Gln Leu Lys Ser Cys Arg Arg Lys

1 5 10

<210> 1123

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1123

Ser Leu Lys Lys Val Pro Ala Leu Lys Lys

1 5 10

<210> 1124

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1124

Leu Pro Arg Lys Pro Thr Arg Ala Ala Thr

1 5 10

<210> 1125

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1125

Leu Pro Arg Lys Pro Thr Arg Ala Ala

1 5

<210> 1126

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1126

Lys Pro Thr Arg Ala Ala Thr Val Ser Val

1 5 10

<210> 1127

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1127

Arg Val Gln Asn Gln Gly His Leu Leu

1 5

<210> 1128

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1128

Met Leu Thr Asp Ser Leu Phe Leu Pro Ile

1 5 10

<210> 1129

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1129

Ser Met Leu Thr Asp Ser Leu Phe Leu

1 5

<210> 1130

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1130

Ala Val Glu Trp

1

<210> 1131

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1131

Val His Pro Ala

1

<210> 1132

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1132

Met Pro Ala Val

1

<210> 1133

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1133

Ser Ile Arg His

1

<210> 1134

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1134

Ser Gln Ile Ser

1

<210> 1135

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1135

Cys Ser Asn His

1

<210> 1136

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1136

Tyr His Glu Ala

1

<210> 1137

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1137

Tyr Val Met Ala

1

<210> 1138

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1138

Leu Ser Pro His

1

<210> 1139

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1139

Cys Arg Leu Ser

1

<210> 1140

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1140

Arg His Thr Pro

1

<210> 1141

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1141

Ala Ala Val Gly

1

<210> 1142

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1142

Ala Trp Ala Ala

1

<210> 1143

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1143

Cys Ser Glu Ser

1

<210> 1144

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1144

Gln Pro Ser Leu

1

<210> 1145

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1145

Ser His Ser Thr

1

<210> 1146

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1146

Gln Cys Ile Leu

1

<210> 1147

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1147

Asp Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1148

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1148

Val Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1149

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1149

Cys Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1150

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1150

Asp Thr Ala Gly His Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5 10

<210> 1151

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1151

Gly His Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5

<210> 1152

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1152

Asp Thr Ala Gly His Glu Glu Tyr

1 5

<210> 1153

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1153

Ile Leu Asp Thr Ala Gly His Glu Glu

1 5

<210> 1154

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1154

Ala Gly His Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5

<210> 1155

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1155

His Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp

1 5

<210> 1156

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1156

Thr Ala Gly His Glu Glu Tyr Ser Ala

1 5

<210> 1157

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1157

Asp Thr Ala Gly His Glu Glu Tyr Ser

1 5

<210> 1158

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1158

Asp Thr Ala Gly His Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg

1 5 10

<210> 1159

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1159

Leu Asp Thr Ala Gly His Glu Glu Tyr

1 5

<210> 1160

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1160

Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly His

1 5 10

<210> 1161

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1161

Thr Ala Gly His Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5 10

<210> 1162

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1162

Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly His Glu

1 5

<210> 1163

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1163

Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly His Glu Glu Tyr

1 5 10

<210> 1164

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1164

Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly His

1 5

<210> 1165

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1165

Ile Leu Asp Thr Ala Gly His Glu

1 5

<210> 1166

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1166

Asp Thr Ala Gly His Glu Glu Tyr Ser Ala

1 5 10

<210> 1167

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1167

Asp Thr Ala Gly Arg Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5 10

<210> 1168

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1168

Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Arg

1 5

<210> 1169

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1169

Asp Thr Ala Gly Arg Glu Glu Tyr

1 5

<210> 1170

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1170

Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Arg

1 5 10

<210> 1171

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1171

Arg Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp

1 5

<210> 1172

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1172

Gly Arg Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg

1 5

<210> 1173

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1173

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Arg Glu Glu

1 5

<210> 1174

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1174

Ala Gly Arg Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5

<210> 1175

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1175

Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Arg Glu

1 5

<210> 1176

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1176

Gly Arg Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5

<210> 1177

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1177

Thr Ala Gly Arg Glu Glu Tyr Ser Ala

1 5

<210> 1178

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1178

Asp Thr Ala Gly Arg Glu Glu Tyr Ser

1 5

<210> 1179

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1179

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Arg Glu

1 5

<210> 1180

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1180

Asp Thr Ala Gly Arg Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg

1 5 10

<210> 1181

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1181

Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Arg

1 5 10

<210> 1182

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1182

Thr Ala Gly Arg Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5 10

<210> 1183

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1183

Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Arg Glu Glu Tyr

1 5 10

<210> 1184

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1184

Ala Gly Arg Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg

1 5 10

<210> 1185

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1185

Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Arg

1 5

<210> 1186

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1186

Leu Asp Thr Ala Gly Arg Glu Glu Tyr

1 5

<210> 1187

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1187

Arg Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr

1 5 10

<210> 1188

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1188

Asp Thr Ala Gly Lys Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5 10

<210> 1189

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1189

Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Lys

1 5 10

<210> 1190

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1190

Asp Thr Ala Gly Lys Glu Glu Tyr

1 5

<210> 1191

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1191

Ala Gly Lys Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5

<210> 1192

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1192

Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Lys Glu

1 5

<210> 1193

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1193

Lys Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp

1 5

<210> 1194

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1194

Gly Lys Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5

<210> 1195

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1195

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Lys Glu Glu

1 5

<210> 1196

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1196

Asp Thr Ala Gly Lys Glu Glu Tyr Ser

1 5

<210> 1197

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1197

Leu Asp Thr Ala Gly Lys Glu Glu Tyr

1 5

<210> 1198

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1198

Thr Ala Gly Lys Glu Glu Tyr Ser Ala

1 5

<210> 1199

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1199

Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Lys

1 5

<210> 1200

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1200

Asp Thr Ala Gly Lys Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg

1 5 10

<210> 1201

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1201

Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Lys

1 5 10

<210> 1202

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1202

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Lys Glu

1 5

<210> 1203

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1203

Ala Gly Lys Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg

1 5 10

<210> 1204

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1204

Thr Ala Gly Lys Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5 10

<210> 1205

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1205

Gly Leu Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr

1 5 10

<210> 1206

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1206

Asp Thr Ala Gly Leu Glu Glu Tyr

1 5

<210> 1207

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1207

Asp Thr Ala Gly Leu Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5 10

<210> 1208

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1208

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu Glu Glu

1 5

<210> 1209

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1209

Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu

1 5 10

<210> 1210

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1210

Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu

1 5

<210> 1211

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1211

Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu Glu Glu Tyr

1 5 10

<210> 1212

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1212

Asp Thr Ala Gly Leu Glu Glu Tyr Ser

1 5

<210> 1213

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1213

Gly Leu Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg

1 5

<210> 1214

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1214

Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu Glu

1 5

<210> 1215

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1215

Leu Asp Thr Ala Gly Leu Glu Glu Tyr

1 5

<210> 1216

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1216

Asp Thr Ala Gly Leu Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg

1 5 10

<210> 1217

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1217

Ala Gly Leu Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5

<210> 1218

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1218

Asp Thr Ala Gly Leu Glu Glu Tyr Ser Ala

1 5 10

<210> 1219

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1219

Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu

1 5

<210> 1220

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1220

Ala Gly Leu Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg

1 5 10

<210> 1221

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1221

Leu Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp

1 5

<210> 1222

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1222

Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu Glu

1 5 10

<210> 1223

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1223

Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Leu Glu

1 5

<210> 1224

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1224

Thr Ala Gly Leu Glu Glu Tyr Ser Ala

1 5

<210> 1225

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1225

Gly Leu Glu Glu Tyr Ser Ala Met

1 5

<210> 1226

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1226

Ala Ala Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1227

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1227

Val Val Val Gly Ala Ala Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1228

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1228

Val Val Gly Ala Ala Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 1229

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1229

Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Ala

1 5 10

<210> 1230

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1230

Gly Ala Ala Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5 10

<210> 1231

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1231

Leu Val Val Val Gly Ala Ala Gly Val

1 5

<210> 1232

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1232

Gly Ala Ala Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5

<210> 1233

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1233

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Ala Gly Val

1 5 10

<210> 1234

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1234

Ala Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1235

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1235

Val Val Val Gly Ala Ala Gly Val

1 5

<210> 1236

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1236

Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Ala

1 5

<210> 1237

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1237

Ala Ala Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5

<210> 1238

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1238

Val Gly Ala Ala Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5 10

<210> 1239

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1239

Ala Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 1240

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1240

Ala Cys Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1241

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1241

Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5 10

<210> 1242

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1242

Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys

1 5

<210> 1243

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1243

Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5

<210> 1244

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1244

Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5 10

<210> 1245

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1245

Ala Asp Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1246

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1246

Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5

<210> 1247

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1247

Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys Ser

1 5

<210> 1248

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1248

Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5 10

<210> 1249

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1249

Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 1250

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1250

Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp

1 5

<210> 1251

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1251

Asp Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 1252

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1252

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1253

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1253

Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5

<210> 1254

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1254

Arg Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1255

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1255

Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5 10

<210> 1256

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1256

Arg Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 1257

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1257

Leu Val Val Val Gly Ala Arg Gly Val

1 5

<210> 1258

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1258

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Arg Gly Val

1 5 10

<210> 1259

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1259

Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Arg

1 5

<210> 1260

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1260

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Arg

1 5

<210> 1261

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1261

Val Val Val Gly Ala Arg Gly Val

1 5

<210> 1262

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1262

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1263

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1263

Val Val Val Gly Ala Ser Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1264

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1264

Val Val Gly Ala Ser Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 1265

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1265

Ala Ser Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1266

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1266

Gly Ala Ser Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5 10

<210> 1267

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1267

Ser Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1268

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1268

Gly Ala Ser Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5

<210> 1269

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1269

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Ser Gly Val

1 5 10

<210> 1270

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1270

Leu Val Val Val Gly Ala Ser Gly Val

1 5

<210> 1271

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1271

Ala Ser Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5

<210> 1272

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1272

Ser Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 1273

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1273

Val Gly Ala Ser Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5 10

<210> 1274

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1274

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Ser Gly

1 5

<210> 1275

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1275

Ala Val Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1276

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1276

Gly Ala Val Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5 10

<210> 1277

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1277

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val

1 5

<210> 1278

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1278

Gly Ala Val Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5

<210> 1279

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1279

Val Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 1280

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1280

Ala Val Gly Val Gly Lys Ser Ala

1 5

<210> 1281

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1281

Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val

1 5

<210> 1282

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1282

Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1283

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1283

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1284

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1284

Val Val Val Gly Ala Gly Cys Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1285

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1285

Val Val Gly Ala Gly Cys Val Gly Lys

1 5

<210> 1286

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1286

Ala Gly Cys Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1287

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1287

Cys Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile

1 5

<210> 1288

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1288

Gly Cys Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile

1 5 10

<210> 1289

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1289

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Cys

1 5

<210> 1290

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1290

Gly Cys Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1291

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1291

Ala Gly Asp Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1292

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1292

Val Val Gly Ala Gly Asp Val Gly Lys

1 5

<210> 1293

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1293

Val Val Val Gly Ala Gly Asp Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1294

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1294

Gly Ala Gly Asp Val Gly Lys Ser Ala

1 5

<210> 1295

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1295

Gly Ala Gly Asp Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5 10

<210> 1296

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1296

Asp Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile

1 5

<210> 1297

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1297

Gly Asp Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1298

<211> 48

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1298

Ala Gln Ala Lys Ala Val Cys Ser Gln Glu Ser Arg Asp Val Leu Cys

1 5 10 15

Glu Leu Ser Asp His His Asn His Thr Leu Glu Glu Glu Cys Gln Trp

20 25 30

Gly Pro Cys Leu Gln Cys Leu Trp Ala Leu Leu Gln Ala Ser Gln Tyr

35 40 45

<210> 1299

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1299

Cys Leu Gln Cys Leu Trp Ala Leu Leu

1 5

<210> 1300

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1300

Cys Gln Trp Gly Pro Cys Leu Gln Cys Leu

1 5 10

<210> 1301

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1301

Gln Trp Gly Pro Cys Leu Gln Cys Leu

1 5

<210> 1302

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1302

Gln Trp Gly Pro Cys Leu Gln Cys Leu Trp

1 5 10

<210> 1303

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1303

Ala Ile Gln Pro Val Leu Trp Thr Thr

1 5

<210> 1304

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1304

Ala Leu Gln Pro Leu Gln Pro His Ala

1 5

<210> 1305

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1305

Asp Leu His Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met

1 5 10

<210> 1306

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1306

Glu Pro His Leu Ala Leu Gln Pro Leu

1 5

<210> 1307

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1307

Glu Ser Lys Ile Met Phe Ala Thr Leu

1 5

<210> 1308

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1308

Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu

1 5

<210> 1309

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1309

Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile Met

1 5

<210> 1310

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1310

Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile Met Phe

1 5 10

<210> 1311

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1311

Gly Pro Pro Ala Arg Val Pro Ala Val

1 5

<210> 1312

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1312

Ile Met Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met

1 5 10

<210> 1313

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1313

Lys Ile Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg

1 5

<210> 1314

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1314

Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met Phe

1 5

<210> 1315

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1315

Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met Phe Leu

1 5 10

<210> 1316

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1316

Leu His Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met

1 5

<210> 1317

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1317

Leu Gln His Gly His Arg His Gly Leu

1 5

<210> 1318

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1318

Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu

1 5 10

<210> 1319

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1319

Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile

1 5

<210> 1320

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1320

Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg Val

1 5

<210> 1321

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1321

Gln Pro Val Leu Trp Thr Thr Pro Pro Leu

1 5 10

<210> 1322

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1322

Ser Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg Val

1 5 10

<210> 1323

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1323

Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu Trp Cys Leu

1 5 10

<210> 1324

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1324

Val Leu Pro Glu Pro His Leu Ala Leu

1 5

<210> 1325

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1325

Val Pro Ala Val Pro Phe Asp Leu His Phe

1 5 10

<210> 1326

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1326

Tyr Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys

1 5

<210> 1327

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1327

Tyr Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile

1 5 10

<210> 1328

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1328

Phe Thr Cys Gln Ile Pro Gly Ile Tyr Tyr

1 5 10

<210> 1329

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1329

Gly Ser Asp Gly Lys Pro Gly Tyr

1 5

<210> 1330

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1330

Asn Ala Glu Ser Asn Gly Leu Tyr

1 5

<210> 1331

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1331

Leu Thr Glu Asn Asp Gln Val Trp Leu

1 5

<210> 1332

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1332

Gly Thr His Val Trp Val Gly Leu Tyr

1 5

<210> 1333

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1333

Thr Tyr Asp Glu Tyr Thr Lys Gly Tyr

1 5

<210> 1334

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1334

Tyr Thr Tyr Asp Glu Tyr Thr Lys Gly Tyr

1 5 10

<210> 1335

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1335

Phe Thr Cys Gln Ile Pro Gly Ile Tyr

1 5

<210> 1336

<211> 12

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1336

Asn Ala Glu Ser Asn Gly Leu Tyr Ser Ser Glu Tyr

1 5 10

<210> 1337

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1337

Tyr Leu Asp Gln Ala Ser Gly Ser Ala

1 5

<210> 1338

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1338

Phe Leu Leu Leu Val Ser Leu Asn Leu

1 5

<210> 1339

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1339

Phe Leu Leu Leu Val Ser Leu Asn Leu Val

1 5 10

<210> 1340

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1340

Gly Leu Tyr Lys Asn Gly Thr Pro Val

1 5

<210> 1341

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1341

Gly Leu Asp Gly Pro Lys Gly Asn Pro Gly Leu

1 5 10

<210> 1342

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1342

Leu Leu Leu Val Ser Leu Asn Leu Val

1 5

<210> 1343

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1343

Ser Leu Ser Gly Thr Pro Leu Val Ser Ala

1 5 10

<210> 1344

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1344

Gly Leu Tyr Ser Ser Glu Tyr Val

1 5

<210> 1345

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1345

Ser Leu Ser Gly Thr Pro Leu Val

1 5

<210> 1346

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1346

Met Leu Pro Gln Ile Pro Phe Leu Leu

1 5

<210> 1347

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1347

Gly Leu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ser Ala

1 5 10

<210> 1348

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1348

Ser Ala Phe Thr Val Ile Leu Ser Lys

1 5

<210> 1349

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1349

Ala Val Met Pro Glu Gly Phe Ile Lys

1 5

<210> 1350

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1350

Gly Leu Tyr Lys Asn Gly Thr Pro Val Met Tyr

1 5 10

<210> 1351

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1351

Ala Ile Gly Thr Pro Ile Pro Phe Asp Lys

1 5 10

<210> 1352

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1352

Gly Leu Pro Gly Gly Pro Gly Ala Lys

1 5

<210> 1353

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1353

Ile Leu Tyr Asn Arg Gln Gln His Tyr

1 5

<210> 1354

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1354

Ala Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Phe Gly Lys

1 5 10

<210> 1355

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1355

Gly Ile Pro Gly Phe Pro Gly Ser Lys

1 5

<210> 1356

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1356

Gly Thr His Val Trp Val Gly Leu Tyr Lys

1 5 10

<210> 1357

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1357

Gly Val Pro Gly Gln Pro Gly Ile Lys

1 5

<210> 1358

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1358

Val Ser Ala Phe Thr Val Ile Leu Ser Lys

1 5 10

<210> 1359

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1359

Ala Val Met Pro Glu Gly Phe Ile Lys Ala

1 5 10

<210> 1360

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1360

Ser Ser Phe Ser Gly Phe Leu Val Ala

1 5

<210> 1361

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1361

Pro Val Ser Ala Phe Thr Val Ile Leu Ser Lys

1 5 10

<210> 1362

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1362

Gly Val Pro Gly Met Asn Gly Gln Lys

1 5

<210> 1363

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1363

Ala Tyr Pro Ala Ile Gly Thr Pro Ile Pro Phe

1 5 10

<210> 1364

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1364

Ile Gly Pro Pro Gly Ile Pro Gly Phe

1 5

<210> 1365

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1365

His Tyr Asp Pro Arg Thr Gly Ile Phe

1 5

<210> 1366

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1366

Glu Tyr Val His Ser Ser Phe Ser Gly Phe

1 5 10

<210> 1367

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1367

Ala Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Phe

1 5

<210> 1368

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1368

Tyr Tyr Phe Ser Tyr His Val His Val

1 5

<210> 1369

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1369

Ala Tyr Pro Ala Ile Gly Thr Pro Ile

1 5

<210> 1370

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1370

Pro Leu Pro Asn Thr Lys Thr Gln Phe

1 5

<210> 1371

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1371

Cys Gln Ile Pro Gly Ile Tyr Tyr Phe

1 5

<210> 1372

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1372

Arg Pro Ser Leu Ser Gly Thr Pro Leu

1 5

<210> 1373

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1373

Leu Pro Gln Ile Pro Phe Leu Leu Leu

1 5

<210> 1374

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1374

Ile Pro Phe Leu Leu Leu Val Ser Leu

1 5

<210> 1375

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1375

Leu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ser Ala Val

1 5 10

<210> 1376

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1376

Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Ile Pro Gly Phe

1 5 10

<210> 1377

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1377

Ile Pro Gly Pro Ala Gly Ile Ser Val

1 5

<210> 1378

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1378

Tyr Pro Ala Ile Gly Thr Pro Ile Pro Phe

1 5 10

<210> 1379

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1379

Ser Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ile

1 5 10

<210> 1380

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1380

Leu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ser Ala

1 5

<210> 1381

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1381

Ser Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly

1 5

<210> 1382

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1382

Thr Ile Lys Ser Lys Gly Ile Ala Val

1 5

<210> 1383

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1383

His Val His Val Lys Gly Thr His Val

1 5

<210> 1384

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1384

Leu Pro Asn Thr Lys Thr Gln Phe

1 5

<210> 1385

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1385

Leu Pro Gln Ile Pro Phe Leu Leu

1 5

<210> 1386

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1386

Pro Phe Leu Leu Leu Val Ser Leu

1 5

<210> 1387

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1387

Ser Leu Asn Leu Val His Gly Val

1 5

<210> 1388

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1388

Thr Gly Met Pro Val Ser Ala Phe

1 5

<210> 1389

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1389

Thr Pro Ile Pro Phe Asp Lys Ile Leu

1 5

<210> 1390

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1390

Ile Met Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr

1 5

<210> 1391

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1391

Ser Ile Met Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr

1 5 10

<210> 1392

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1392

Ala Glu Ser Lys Ile Met Phe Ala Thr Leu

1 5 10

<210> 1393

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1393

Ala Glu Ser Lys Ile Met Phe Ala Thr

1 5

<210> 1394

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1394

Ser Leu Gln Cys Val Ser Leu His Leu

1 5

<210> 1395

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1395

Leu Val Leu Ser Ile Ala Leu Ser Val

1 5

<210> 1396

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1396

Val Ile Leu Gly Val His Leu Ser Val

1 5

<210> 1397

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1397

Val Leu Ala Pro Gln Glu Ser Ser Val

1 5

<210> 1398

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1398

Ser Leu Gln Cys Val Ser Leu His Leu Leu

1 5 10

<210> 1399

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1399

Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro Ala

1 5

<210> 1400

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1400

Leu Thr Met Pro Ala Leu Pro Met Val

1 5

<210> 1401

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1401

Phe Leu Thr Leu Ser Val Thr Trp Ile Ala

1 5 10

<210> 1402

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1402

Lys Leu Gln Cys Val Asp Leu His Val

1 5

<210> 1403

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1403

Phe Leu Thr Pro Lys Lys Leu Gln Cys Val

1 5 10

<210> 1404

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1404

Phe Leu Arg Pro Gly Asp Asp Ser Thr Leu

1 5 10

<210> 1405

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1405

Phe Leu Gly Tyr Leu Ile Leu Gly Val

1 5

<210> 1406

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1406

Leu Leu Ala Asn Asp Leu Met Leu Ile

1 5

<210> 1407

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1407

Phe Gln Asn Ser Tyr Thr Ile Gly Leu

1 5

<210> 1408

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1408

Met Leu Ile Lys Leu Asp Glu Ser Val

1 5

<210> 1409

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1409

Val Leu Gln Cys Val Asn Val Ser Val

1 5

<210> 1410

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1410

Ile Leu Asn Asp Thr Gly Cys His Tyr Val

1 5 10

<210> 1411

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1411

Phe Gln Tyr Pro Glu Phe Ser Ile Glu Leu

1 5 10

<210> 1412

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1412

Ile Leu Gly Lys Tyr Gln Leu Asn Val

1 5

<210> 1413

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1413

Leu Leu Gly Asn Ser Val Asn Phe Thr Val

1 5 10

<210> 1414

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1414

Val Leu Asp Cys Cys Ile Ser Leu Leu

1 5

<210> 1415

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1415

Ile Leu Gly Ser Phe Glu Leu Gln Leu

1 5

<210> 1416

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1416

Arg Leu Ile Trp Leu Val Lys Met Val

1 5

<210> 1417

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1417

Val Leu Leu Gly Asn Ser Val Asn Phe Thr Val

1 5 10

<210> 1418

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1418

Thr Leu Ala Ile Pro Leu Thr Asp Val

1 5

<210> 1419

<211> 4

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1419

Asp Glu Ala His

1

<210> 1420

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> May or may not be present

<400> 1420

Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1421

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> May or may not be present

<400> 1421

Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5 10

<210> 1422

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> May or may not be present

<400> 1422

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1423

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> May or may not be present

<400> 1423

Gly Ala Val Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5 10

<210> 1424

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> May or may not be present

<400> 1424

Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1425

<211> 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> May or may not be present

<400> 1425

Val Val Val Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 1426

<211> 9

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> May or may not be present

<400> 1426

Ala Arg Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu

1 5

<210> 1427

<211> 15

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1427

Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10 15

<210> 1428

<211> 20

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1428

Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys Ser

1 5 10 15

Ala Leu Thr Ile

20

<---

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен cпособ получения популяции клеток ex vivo, содержащей антигенспецифические T-клетки, для применения в лечении рака у человека. Способ включает индукцию T-клеток пептидами, содержащими эпитопную последовательность из библиотеки эпитопных последовательностей. Каждая эпитопная последовательность в библиотеке соответствует белку, кодируемому аллелем HLA, и связывается с белком, кодируемым аллелем HLA субъекта, является иммуногенной согласно иммуногенному анализу, презентируется антигенпрезентирующими клетками согласно масс-спектрометрическому анализу и стимулирует цитотоксичность T-клеток согласно анализу цитотоксичности. 40 з.п. ф-лы, 54 ил., 25 табл., 9 пр.

1. Способ получения популяции клеток ex vivo, содержащей антигенспецифические T-клетки, для применения в лечении рака у человека, предусматривающий:

(a) отбор по меньшей мере одной последовательности эпитопа из заранее проверенной библиотеки из хранилища отобранных последовательностей эпитопов, известных для указанного рака,

где каждая последовательность эпитопа в заранее проверенной библиотеке соответствует белку, кодируемому аллелем HLA; и

(b) приведение клеточной популяции, содержащей T-клетки, в контакт с антиген-презентирующими клетками (APC), содержащими один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа,

где по меньшей мере каждая выбранная последовательность эпитопа удовлетворяет каждому из следующих критериев:

(i) связывается с белком, кодируемым аллелем HLA человека,

(ii) является иммуногенной согласно анализу иммуногенности,

(iii) презентируется APC согласно масс-спектрометрическому анализу и

(iv) стимулирует цитотоксичность T-клеток согласно анализу цитотоксичности; и

где

(a) по меньшей мере одна выбранная последовательность эпитопа содержит мутацию, и способ предусматривает идентификацию раковых клеток человека, кодирующих эпитоп с этой мутацией;

(b) по меньшей мере одна выбранная последовательность эпитопа находится в белке, сверхэкспрессируемом раковыми клетками человека, и способ предусматривает идентификацию раковых клеток человека, которые сверхэкспрессируют белок, содержащий этот эпитоп; или

(c) по меньшей мере одна последовательность эпитопа содержит белок, экспрессируемый клеткой в микросреде опухоли,

где по меньшей мере 0,01% CD8+ T-клеток из популяции клеток обнаруживают иммуногенность по меньшей мере в отношении одной выбранной последовательности эпитопа согласно мультимерному анализу; и процент обнаруженных CD8+ Т-клеток выше процента CD8+ Т-клеток, обнаруженных в контрольном образце,

где контрольный образец содержит Т-клетки, которые приводили в контакт с APC, которые

(i) не содержат пептид, содержащий по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа,

(ii) содержат пептид, полученный из белка, отличающегося по меньшей мере от одной выбранной последовательности эпитопа, или

(iii) содержат пептид со случайной последовательностью.

2. Способ по п.1, дополнительно предусматривающий введение антигенспецифических T-клеток нуждающемуся в этом человеку.

3. Способ по п.1 или 2, где T-клетка взята у этого человека или является аллогенной T-клеткой.

4. Способ по п.1 или 2, где по меньшей мере одна выбранная последовательность эпитопа содержит мутацию, экспрессируемую клетками этого рака и не экспрессируемую нераковыми клетками.

5. Способ по п.1 или 2, где по меньшей мере одна выбранная последовательность эпитопа находится в белке, сверхэкспрессируемом раковыми клетками; или в белке, экспрессируемом клеткой в микросреде опухоли.

6. Способ по п.1 или 2, где эпитоп, который связывается с белком, кодируемым аллелем HLA человека, связывается с MHC I класса или MHC II класса, кодируемыми аллелем HLA, с аффинностью 500 нМ или менее согласно анализу связывания или согласно программе прогнозирования эпитопа MHC, выполняемой на компьютере.

7. Способ по п.1 или 2, где белок, кодируемый аллелем HLA, представляет собой белок, кодируемый аллелем HLA, выбранным из группы, состоящей из HLA-A01:01, HLA-A02:01, HLA-A03:01, HLA-A11: 01, HLA-A24:01, HLA-A30:01, HLA-A31:01, HLA-A32:01, HLA-A33:01, HLA-A68:01, HLA-B07:02, HLA-B08:01, HLA-B15:01, HLA-B44:03, HLA-C07:01 и HLA-C07:02.

8. Способ по п.1 или 2, где эпитоп, который презентирован антиген-презентирующими клетками (APC) согласно масс-спектрометрическому анализу, обнаруживают посредством масс-спектрометрии после элюирования из APC с точностью определения массы обнаруженного пептида, составляющей менее 15 Да, 10 Да или 5 Да или менее 10000 или 5000 частей на миллион (ppm).

9. Способ по п.1 или 2, где эпитоп, который является иммуногенным согласно анализу иммуногенности, является иммуногенным согласно мультимерному анализу или функциональному анализу.

10. Способ по п.9, где мультимерный анализ представляет собой анализ проточной цитометрии,

где мультимерный анализ предусматривает обнаружение T-клеток, связанных с мультимером пептид-MHC, содержащим по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа и соответствующий аллель HLA,

где T-клетки были стимулированы APC, содержащими пептид, который содержит по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа.

11. Способ по п.9 или 10, где эпитоп является иммуногенным согласно мультимерному анализу

(i) если обнаружено по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, который содержит по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа,

(ii) если обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,1% или 0,01% или 0,005% от проанализированных CD8+ клеток, и

(iii) если процент обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце.

12. Способ по п.9, где эпитоп является иммуногенным согласно мультимерному анализу, если по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, который содержит по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа, обнаружено по меньшей мере в одной из шести стимуляций из стартового образца, содержащего популяцию клеток, содержащих Т-клетки.

13. Способ по п.9, где образец содержит T-клетки, который стимулировали APC, которые

(i) не содержат пептида, содержащего по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа,

(ii) содержат пептид, полученный из белка, отличающегося по меньшей мере от одной из выбранных последовательностей эпитопа, или

(iii) содержат пептид со случайной последовательностью.

14. Способ по любому из пп.10-12, где T-клетки стимулировали APC, содержащими пептид, который содержит по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа, в течение по меньшей мере 3 дней.

15. Способ по любому из пп.10-12, где число антигенспецифических T-клеток увеличивали по меньшей мере в 5 раз в присутствии APC, содержащих пептид, который содержит по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа.

16. Способ по п.9, где функциональный анализ представляет собой иммуноанализ.

17. Способ по п.9 или 16, где функциональный анализ предусматривает обнаружение T-клеток с помощью внутриклеточного окрашивания IFNγ или TNFα или экспрессии CD107a и/или CD107b на поверхности клеток,

где T-клетки стимулировали APC, содержащими пептид, который содержит по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа.

18. Способ по п.9, где эпитоп является иммуногенным согласно функциональному анализу

(i) если обнаружено по меньшей мере 10 T-клеток, стимулированных APC, содержащими пептид, который содержит по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа,

(ii) если обнаруженные T-клетки составляют по меньшей мере 0,1% или 0,01% или 0,005% от проанализированных CD8+ или CD4+ клеток, и

(iii) если процент обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток выше процентного значения обнаруженных T-клеток из CD8+ или CD4+ T-клеток, обнаруженных в контрольном образце.

19. Способ по п.1, где T-клетки, стимулированные на цитотоксичность согласно анализу цитотоксичности, являются T-клетками, которые стимулировали APC, содержащими пептид, который содержит по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа, который уничтожает клетки, презентирующие эпитоп.

20. Способ по п.19, где число клеток, презентирующих эпитоп, который уничтожается Т-клетками, по меньшей мере в 2 раза выше числа клеток, которые не презентируют эпитоп, который уничтожается Т-клетками;

где число клеток, презентирующих эпитоп, который уничтожается Т-клетками, по меньшей мере в 2 раза выше числа клеток, презентирующих эпитоп, который уничтожается Т-клетками, стимулированными APC, которые

(i) не содержат пептида, содержащего по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа,

(ii) содержат пептид, полученный из белка, отличающегося по меньшей мере от одной из выбранных последовательностей эпитопа, или

(iii) содержат пептид со случайной последовательностью.

21. Способ по п.20, где число клеток, презентирующих мутантный эпитоп, который уничтожается Т-клетками, по меньшей мере в 2 раза выше числа клеток, презентирующих соответствующий эпитоп дикого типа, который уничтожается Т-клетками.

22. Способ по п.1, где T-клетку получают из образца, содержащего мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), образца для афереза или образца для лейкофереза.

23. Способ по любому из пп.1-22, где по меньшей мере одна выбранная последовательность эпитопа выбрана из одной или нескольких последовательностей эпитопов таблицы 1A-1F, таблицы 2A-2C, таблицы 3, таблицы 4A-4M, таблицы 5, таблицы 6, таблицы 7, таблицы 8, таблицы 12, таблицы 13 и таблицы 14.

24. Способ по п.1, где способ предусматривает увеличение числа T-клеток, которые приводили в контакт с одним или несколькими пептидами, in vitro или ex vivo для получения популяции T-клеток, специфичных по меньшей мере в отношении одной выбранной последовательности эпитопа в комплексе с белком MHC.

25. Способ по п.1, где одна или несколько из по меньшей мере одной выбранной последовательности эпитопа происходит из белка, сверхэкспрессируемого раковой клеткой человека, происходит из тканеспецифического белка, происходит из раково-тестикулярного белка, содержит драйверную мутацию, содержит мутацию устойчивости к лекарственным средствам, содержит опухолеспецифичную мутацию, является вирусным эпитопом, или является минорным эпитопом гистосовместимости.

26. Способ по п.1, где по меньшей мере одна из по меньшей мере одной выбранной последовательности эпитопа происходит из белка RAS и содержит мутацию.

27. Способ по п.26, где по меньшей мере одна из по меньшей мере одной выбранной последовательности эпитоп происходит из белка RAS и содержит мутацию, выбранную из G12R, G12C, G12D и G12V.

28. Способ по п.26, где по меньшей мере одна из по меньшей мере одной выбранной последовательности эпитопа выбрана из группы, состоящей из VVGAVGVGK (SEQ ID NO: 164), TEYKLVVVGAVGVGK (SEQ ID NO: 1427) или TEYKLVVVGAVGVGKSALTI (SEQ ID NO: 1428),

где по меньшей мере один выбранный эпитоп связывается с HLA-A11:01; и GAVGVGKSA (SEQ ID NO: 1278), где по меньшей мере один выбранный эпитоп связывается с HLA-C03:04; и AVGVGKSAL (SEQ ID NO: 1275), где по меньшей мере один выбранный эпитоп связывается с HLA-C01:02.

29. Способ по любому из пп.1-28, где по меньшей мере одну по меньшей мере из одной выбранной последовательности эпитопа получают из тканеспецифического белка, уровень экспрессии которого в ткани-мишени субъекта по меньшей мере в 2 раза выше уровня экспрессии тканеспецифического белка в каждой ткани из множества немишеневых тканей, которые отличаются от ткани-мишени.

30. Способ по п.1, где APC, презентирующие эпитоп, содержат один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа, или нуклеиновую кислоту, которая кодирует один или несколько пептидов, содержащих по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа.

31. Способ по п.1, где способ предусматривает истощение CD14+ клеток и CD25+ клеток из популяции клеток, содержащей T-клетки, образуя за счет этого популяцию иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащую APC и T-клетки.

32. Способ по п.31, где способ дополнительно предусматривает (b) инкубацию популяции иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащей APC и T-клетки, в присутствии

(i) лиганда рецептора FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3L) и

(ii) (A) полипептида, содержащего по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа, или

(B) полинуклеотида, кодирующего полипептид; образуя за счет этого популяцию клеток, содержащую стимулированные T-клетки.

33. Способ по п.32, где способ дополнительно предусматривает увеличение числа клеток в популяции, содержащей стимулированные T-клетки, образуя за счет этого увеличенную в числе клеток популяцию, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки,

где специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки включают T-клетки, которые специфичны к комплексу, содержащему

(i) по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа и

(ii) белок MHC, экспрессируемый раковыми клетками или APC человека.

34. Способ по п.33, где увеличение числа клеток предусматривает:

(A) приведение популяции клеток, содержащей стимулированные T-клетки, в контакт со второй популяцией зрелых APC, где вторую популяцию зрелых APC

(i) инкубировали с FLT3L и

(ii) презентировали по меньшей мере в отношении одной выбранной последовательности эпитопа; и

(B) увеличение числа клеток в популяции, содержащей стимулированные T-клетки, в течение второго периода времени, образуя за счет этого увеличенную в числе популяцию T-клеток.

35. Способ по любому из пп.32-34, где стадии инкубирования и увеличения числа клеток проводят менее 28 дней.

36. Способ по любому из пп.22, 30-35, где доля CD8+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток к общему числу CD8+ T-клеток в увеличенной в числе клеток популяции, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, по меньшей мере в два раза превышает долю CD8+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток к общему числу CD8+ T-клеток в биологическом образце.

37. Способ по любому из пп.22, 30-35, где доля CD4+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток к общему числу CD4+ T-клеток в увеличенной в числе клеток популяции, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, по меньшей мере в два раза превышает долю CD4+ специфических в отношении опухолевых антигенов T-клеток к общему числу CD4+ T-клеток в биологическом образце.

38. Способ по любому из пп.22, 30-35, где по меньшей мере 0,1% CD8+ T-клеток в увеличенной в числе клеток популяции, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, составляют специфические в отношении опухолевых антигенов CD8+ T-клетки, полученные из наивных CD8+ T-клеток.

39. Способ по любому из пп.22, 30-35, где по меньшей мере 0,1% CD4+ T-клеток в увеличенной в числе клеток популяции, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, составляют специфические в отношении опухолевых антигенов CD4+ T-клетки, полученные из наивных CD4+ T-клеток.

40. Способ по любому из пп.33-35, где популяцию иммунных клеток с истощенными CD14/CD25, содержащую APC и Т-клетки, инкубируют с FLT3L в течение по меньшей мере 1 дня перед введением в контакт с полипептидом, содержащим по меньшей мере одну выбранную последовательность эпитопа, или полинуклеотидом, кодирующим указанный полипептид.

41. Способ по п.32 или 34, дополнительно предусматривающий сбор увеличенной в числе клеток популяции, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, криоконсервацию увеличенной в числе клеток популяции, содержащей специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки, или получение фармацевтической композиции, содержащей увеличенную в числе клеток популяцию, содержащую специфические в отношении опухолевых антигенов T-клетки.

название	год	авторы	номер документа
НЕОАНТИГЕНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2019	Джунеджа, Викрам Донг, Чжэнсинь Изерт, Робин Джессика	RU2813924C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ИММУНООНКОЛОГИИ	2016	Чэнь, Мин-Вэй Дек, Мелисса Дранофф, Гленн Микенин, Крейг Лескарбо, Рейнальд Ричардсон, Селеста Стюарт, Морег Ян, И	RU2771624C2
ПЕПТИД, ПОЛУЧЕННЫЙ ИЗ GPC3, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РАКА С ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ, ИНДУКТОР ИММУНИТЕТА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИГЕН-ПРЕЗЕНТИРУЮЩИХ КЛЕТОК	2016	Миякава, Томоя Ока, Масааки Хадзами, Сёити Тамада, Кодзи Удака, Кейко	RU2714117C2
АНТИ-PRE-S1 HBV АНТИТЕЛА	2016	Суй Цзяньхуа Ли Дань Ли Вэньхой	RU2739955C2
ИММУНОДОМИНАНТНЫЕ БЕЛКИ И ФРАГМЕНТЫ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ	2019	Соспедра Рамос, Мирея Мартин, Роланд	RU2828590C2
АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ CTLA-4, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2018	Гань, Синь Хе, Юн Шэнь, Юйцян Чжао, Цзюцяо Жун, Ипин Гросвелд, Франк Драбек, Дюбравка Ван Хаперен, Маринус Рин Янсенс, Рик	RU2756100C1
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА К PD-L1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2017	Белк, Джонатан Шарки, Нейтан, Дж. Горелик, Леонид	RU2749109C2
ИСКУССТВЕННЫЕ АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2018	Уикхэм, Томас, Джозеф Чэнь, Тиффани, Фэнь-И Эллоул, Сиван Сэлвет, Реджина, София Дауден, Натан, Дж.	RU2763798C1
T-КЛЕТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ, РАСПОЗНАЮЩИЕ МУТАЦИЮ R175H ИЛИ Y220C В P53	2020	Денигер, Дрю С. Малекзадех, Париза Розенберг, Стивен А.	RU2830061C2
НЕОАНТИГЕНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2019	Джунеджа, Викрам	RU2805196C2

US 2018043003 A1, 15.02.2018
WO 2018005556 A1, 04.01.2018
WO 2017173321 A1, 05.10.2017
US 2011274723 A1, 10.11.2011
САРАНЦЕВА К.А
и др
Иммунология: формирование иммунного ответа как ведущего фактора противоопухолевой защиты; ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ, 2016, Номер 2 (18), с.4-12.

КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ T-КЛЕТОК И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2025 года по МПК A61K35/17 C12N5/783 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2835034C2

Похожие патенты RU2835034C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 835 034 C2

Реферат патента 2025 года КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ T-КЛЕТОК И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Формула изобретения RU 2 835 034 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2025 года RU2835034C2

RU 2 835 034 C2