Способ снижения концентрации холестерина в сыворотке плазмы крови Российский патент 2025 года по МПК A61K31/4166 A61P3/06 

Способ снижения концентрации холестерина в сыворотке плазмы крови, для этого пациент перорально принимает по 1,0 г аллантоина 3 раза в день, продолжительность курса 90 суток.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано для лечения гиперлипидемии.

Гиперлипидемия (гиперлипопротеинемия, дислипидемия) - аномально повышенный уровень липидов и/или липопротеинов в крови человека. Нарушение обмена липидов и липопротеинов встречается довольно часто в общей популяции. Гиперлипидемия является важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в основном в связи со значительным влиянием холестерина на развитие атеросклероза. Дислипидемия: общий ХС > 5,0 ммоль/л (190 мг/дл), или ХС ЛПНП > > 3,0 ммоль/ л (115 мг/дл), или ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и < 1,2 ммоль/л (46 мг/дл) для женщин, или ТГ > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) [11].

Аллантоин является основным продуктом катаболизма пуринов у млекопитающих (за исключением приматов и человека) и личинок насекомых, его предшественником является мочевая кислота, превращение которой в аллантоин катализируется ферментом уриказой (уратоксидазой), при этом происходит расщепление пиримидинового цикла мочевой кислоты.

Маркировка по международной классификации (INCI) Allantoin. Другие названия: Glyoxyldiureid, Cordianin, 5-Ureido-2,4-Imidazolidindion, 5-Ureidohydantoin, Alantoin, Allantonin, Allantoine.

Аллантоин изолирован итальянским врачом Мишель Франческо Буниве в 1800 году [1, 2]. Французский химик Луи-Николя Воклен по ошибке считал, что вещество содержится в амниотической жидкости. В 1821 году французский химик Жан-Луи Лассень нашел его в жидкости аллантоиса. В 1837 году немецкие химики Фридрих Вёлер и Юстус Либих синтезировали его из мочевой кислоты и переименовали его «аллантоин».

Впервые аллантоин был найден в эмбриональных тканях птиц, отсюда и название (от «аллантоис» - одна из зародышевых оболочек). Аллантоин - C4H6O3N4 (диуреид глиоксиловой кислоты), один из продуктов обмена веществ, является низкомолекулярным гетероциклическим соединением, широко распространенным в природе, синтезируется у большинства видов растений и животных, за исключением гоминид. Аллантоин является ведущим фактором адаптации онтогенеза приматов к внешней среде. Однако его метаболические функции у человека до сих пор не ясны [9].

Аллантоин уменьшает повреждение β-клеток, вызванное стрептозотоцином. Блокада фармакологическими ингибиторами показала, что аллантоин может активировать рецепторы имидазолина 3 через путь, связанный с ингибитором фосфолипазы C, чтобы уменьшить это повреждение. Таким образом, аллантоин и родственные аналоги могут быть эффективны в терапии повреждения β-клеток [7]. Аллантоин (20 и 50 мг/кг один раз в день в течение 4 недель) улучшают симптомы диабета посредством регулирования окисления и дисбаланса глюкозы в печени, поджелудочной железе и тканях скелетных мышц у мышей. Эти результаты свидетельствуют о том, что водный экстракт ямса и аллантоин могут использоваться в качестве антидиабетических факторов в дополнительных продуктах питания и лекарствах для пациентов с сахарным диабетом 2 типа [8].

Аллантоин восстановил дефицит скорости проводимости двигательных нервов, вызванный цисплатином, и крысы, получавшие аллантоин, показали улучшение при холодовой и тепловой гипералгезии, механотактильной аллодинии и механической гипералгезии. Лечение аллантоином также улучшило гематологический статус крыс, увеличив количество гемоглобина, тромбоцитов и эритроцитов по сравнению с группой, получавшей цисплатин. Лечение аллантоином также смягчило функциональные нарушения, наблюдаемые в группе с нейропатией цисплатином, защищая нейроны от нейротоксического воздействия цисплатина [3].

Аллантоин способствовал фосфорилированию (активации) аденозинмонофосфат-активируемой киназы (AMPK) путем снижения свободной энергии связывания субстрата (FEB) и индуцировал образование дополнительной водородной связи между Val184 и субстратом AMP. Аллантоин также подавлял биосинтез холестерина, либо вызывая ингибирование фермента, занимая или блокируя предполагаемый сайт связывания, что приводило к неспонтанному связыванию субстрата, как в случаях 3-гидрокси-метилглутарил-КоА-редуктазы (HMGCR), мевалонаткиназы (MVK) и ланостеролдеметилазы (LDM), где были зарегистрированы положительные FEB. Эти результаты продемонстрировали потенциал аллантоина для облегчения возрастной гиперхолестеринемии путем повышения регуляции AMPK и снижения регуляции биосинтеза холестерина через мевалонатный путь и путь Блоха [4].

Было изучение фармако-механистической эффективности аллантоина против обычно вредных агентов, которые вызывают повреждения желудка. Были приняты модели язвы желудка, вызванной этанолом, индометацином и стрессом, в дополнение к лигатуре привратника, количественной оценке проницаемости сосудов, глутатиона (GSH), желудочной адгезивной слизи, простагландина (PGE2), уровней провоспалительных цитокинов, активности миелопероксидазы (MPO) и каталазы (CAT). Поражения желудка были исследованы по общим, гистологическим и ультраструктурным признакам. Результаты показали, что лечение аллантоином (60 мг/кг, перорально) уменьшило образование язвы желудка во всех моделях. Кроме того, аллантоин снизил параметры секреции желудочной кислоты и ослабил как сосудистую проницаемость, так и активность МПО. Уровни провоспалительных цитокинов также были снижены, что сопровождалось восстановлением активности CAT и уровней GSH. Примечательно, что лечение аллантоином сохранило прикрепленную к желудку слизь и уровни PGE ₂ после введения этанола. Микроскопический и ультраструктурный анализ показал, что аллантоин сохранил целостность ткани и предотвратил морфологические изменения в клетках, вызванные этанолом. Подводя итог, мы впервые продемонстрировали, что аллантоин обладает гастропротекторной активностью посредством противовоспалительных, антиоксидантных, антисекреторных и цитопротекторных механизмов. Антисекреторные и цитопротекторные механизмы, вероятно, связаны с повышением уровней PGE ₂ [5].

Аллантоин (60 мг/кг) показал значительную противовоспалительную активность в целом отеке лапы, вызванном каррагинаном. Кроме того, аллантоин уменьшили миграцию лейкоцитов и плевральный экссудат в плевральную полость. Аллантоин обладает периферической антиноцицептивной активностью, которая задействует опиоидный рецептор и АТФ-чувствительные K(+)каналы [6].

Было показано, что аллантоин - это экзогенный витамин, который является ведущим фактором адаптации онтогенеза приматов к внешней среде. Также аллантоин является одним из эндогенных доминирующих компонентов защиты развивающегося эмбриона от активных форм кислорода. Он обладает, как и ряд других водорастворимых витаминов, следующими свойствами:

- не синтезируется у приматов;

- является антиоксидантом;

- проявляет свойства репарагена и модулирует активность ROS-ферментов;

- обеспечивает жизнеспособность развивающегося эмбриона млекопитающих, в том числе и человека [10].

Однако нами не обнаружено никаких сведений о применении аллантоина у людей для снижения в сыворотке крови уровней холестерина, липопротеидов низкой плотности, каким именно способом, и в каком количестве необходимо принимать аллантоин, и как определить срок приема аллантоина.

Поставлена задача - создание высокоэффективной схемы для снижения концентрации холестерина в сыворотке плазмы крови и оценки эффективности лечения.

Поставленная задача решена путем перорального приема 1,0 г аллантоина в капсулах. Прием 1 г аллантоина осуществлялся 3 раза в день на протяжении 90 суток. Аллантоин в количестве 1 г был применен расфасованный в капсулы для удобства использования.

Предлагаемое изобретение обладает совокупностью признаков, позволяет получить новый положительный технический результат, необеспечиваемый ни одним из известных способов для лечения гиперлипидемии. Получаемый при использовании предлагаемого нами способа положительный технический результат состоит в уменьшении уровня холестерина и липопротеидов низкой плотности в сыворотке плазмы крови. Предлагаемый нами способ является недорогим и простым методом. В результате проведенных исследований с использованием предлагаемого способа у всех из 30 пациентов получен стойкий продолжительный лечебный эффект, снижены уровни холестерина и липопротеидов низкой плотности в сыворотке плазмы крови. Указанный технический результат сравнивался с контрольной группой, состоящей из 10 человек, которые в течение 90 дней принимали плацебо (капсулы плацебо весом 1 г) ежедневно 3 раза в день. В контрольной группе не был получен лечебный эффект, сохранялся исходный уровень холестерина и липопротеидов низкой плотности сыворотки плазмы крови. Всем пациентам выполнялись ультразвуковое исследование печени до начало лечения и через 3 месяца и лабораторных показателей сыворотки крови (холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности, АСТ, АЛТ, общий билирубин, мочевая кислота, креатинин, общий белок), исследована динамика липидемии. (Таблица 1-3).

Таблица №1

Жировой гепатоз (по данным УЗИ) Холестерин, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л Опытная Контроль Опытная Контроль Опытная Контроль Исходные 62 % 61 % 5,1 ± 0,6 5,2 ± 0,6 3,4 ± 0,4 3,5 ± 0,4 3 месяца 48% 62% 3,6 ± 0,5 5,1 ± 0,6 1,9 ± 0,3 3,4 ± 0,5

Таблица №2

АСТ, МЕ/л АЛТ, МЕ/л Мочевая кислота, мкмоль/л Опытная Контроль Опытная Контроль Опытная Контроль Исходные 19 ± 4 22 ± 5 22 ± 5 21 ± 4 312± 35 301± 35 3 месяца 15 ± 3 21 ± 4 17 ± 4 22 ± 4 269± 32 307± 31

Таблица №3

Общий билирубин, мкмоль/л Общий белок, г/л ЛПВП, ммоль/л Опытная Контроль Опытная Контроль Опытная Контроль Исходные 15 ± 3 14 ± 2 75 ± 11 74 ± 10 1,7 ± 0,2 1,7 ± 0,2 3 месяца 9 ± 2 13 ± 3 76 ± 12 75 ± 13 1,7 ± 0,2 1,7 ± 0,2

Лечебное действие заявляемого способа применения апробировано. Осложнений и побочных явлений при использовании данного средства и способа контроля лечения выявлено не было. Эффективность использования объясняется лекарственной ценностью средства и новым предложенным способом и кратностью применения, что также исключает ранние декомпенсации после окончания лечения.

Пример конкретного выполнения

Пример 1. Больной Э., 72 года. Диагноз: Гиперлипидемия неуточненная. Пациентке было начато лечение по предлагаемому нами способу. Рост - 171 см. Вес - 87 кг, ИМТ - 29,75. По данным УЗИ до начало лечения имелся жировой гепатоз. Данные лабораторных исследований исходные: Холестерин - 5,5 ммоль/л, ЛПНП - 3,8 ммоль/л, ЛПВП - 1,7 ммоль/л, Общий белок - 75,4 г/л, АСТ- 18,3 МЕ/л, АЛТ- 20,5 МЕ/л. Был начат прием 1 г аллантоина, осуществлялся 3 раза в день на протяжении 90 суток.

Через 90 дней после начала курса лечения имелся: Вес - 83 кг, ИМТ - 28,38. По данным УЗИ признаки жирового гепатоза снизились, уменьшились размеры печени. Данные лабораторных исследований исходные: Холестерин - 3,5 ммоль/л, ЛПНП - 1,9 ммоль/л, ЛПВП - 1,6 ммоль/л, Общий белок - 75,8 г/л, АСТ- 16,1 МЕ/л, АЛТ- 14,5 МЕ/л. В дальнейшем пациент продолжил прием аллантоина в дозе 1 г 3 раза в день.

Полученные в клинике данные позволяют рекомендовать разработанную методику комплексного лечения сахарного диабета как высокоэффективное средство лечения сахарного диабета, обладающее выраженным клиническим эффектом и имеющее широкие функциональные возможности для практической медицины.

Литература

1. Buniva and Vauquelin (1800) "Sur l'eau de l'amnios de femme et de vache" Архивная копия от 5 декабря 2020 на Wayback Machine, Annales de chimie, 33 : 269-282.

2. Leopold Gmelin with Henry Watts, trans., Hand-book of Chemistry (London, England: The Cavendish Society, 1856), vol. 10, p. 260.

3. N S V, Mohamad A, Razdan R. Allantoin attenuates deficits of behavioural and motor nerve conduction in an animal model of cisplatin-induced neurotoxicity in rats. Animal Model Exp Med. 2019 Jul 1;2(2):114-120. doi: 10.1002/ame2.12070. PMID: 31392304; PMCID: PMC6601039.

4. Yap PG, Choi SB, Liong MT. Allantoin, a Potential Metabolite That Promotes AMPK Phosphorylation and Suppresses Cholesterol Biosynthesis Via the Mevalonate Pathway and Bloch Pathway. Appl Biochem Biotechnol. 2020 May;191(1):226-244. doi: 10.1007/s12010-020-03265-2. Epub 2020 Mar 3. PMID: 32125649.

5. da Silva DM, Martins JLR, de Oliveira DR, Florentino IF, da Silva DPB, Dos Santos FCA, Costa EA. Effect of allantoin on experimentally induced gastric ulcers: Pathways of gastroprotection. Eur J Pharmacol. 2018 Feb 15;821:68-78. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.12.052. Epub 2017 Dec 23. PMID: 29277718.

6. Florentino IF, Silva DPB, Galdino PM, Lino RC, Martins JLR, Silva DM, de Paula JR, Tresvenzol LMF, Costa EA. Antinociceptive and anti-inflammatory effects of Memora nodosa and allantoin in mice. J Ethnopharmacol. 2016 Jun 20;186:298-304. doi: 10.1016/j.jep.2016.04.010. Epub 2016 Apr 11. PMID: 27079223.

7. Amitani M, Cheng KC, Asakawa A, Amitani H, Kairupan TS, Sameshima N, Shimizu T, Hashiguchi T, Inui A. Allantoin ameliorates chemically-induced pancreatic β-cell damage through activation of the imidazoline I3 receptors. PeerJ. 2015 Aug 6;3:e1105. doi: 10.7717/peerj.1105. PMID: 26290782; PMCID: PMC4540048.

8. Ma J, Meng X, Liu Y, Yin C, Zhang T, Wang P, Park YK, Jung HW. Effects of a rhizome aqueous extract of Dioscorea batatas and its bioactive compound, allantoin in high fat diet and streptozotocin-induced diabetic mice and the regulation of liver, pancreas and skeletal muscle dysfunction. J Ethnopharmacol. 2020 Sep 15;259:112926. doi: 10.1016/j.jep.2020.112926. Epub 2020 May 4. Erratum in: J Ethnopharmacol. 2024 Jun 12;327:118071. doi: 10.1016/j.jep.2024.118071. PMID: 32380247.

9. Шкурат Т. П. Забытая молекула, или новый витамин G // Научная мысль Кавказа. 2010. № 3. С. 25-28.

10. Гуськов Е.П., Прокофьев В.Н., Клецкий М.Е. и др. Аллантоин как витамин // Доклады Академии наук. 2004. Т. 398. № 6. С. 1-6.

11. Коллектив авторов. Внутренние болезни том 1. - СпецЛит, 2015.

Изобретение относится к медицине. Предложен способ снижения концентрации холестерина в сыворотке плазмы крови, для этого пациент перорально принимает по 1,0 г аллантоина 3 раза в день, продолжительность курса 90 суток. Технический результат заключается в уменьшении уровня холестерина и липопротеинов низкой плотности в сыворотке плазмы крови. 3 табл., 1 пр.

Способ снижения концентрации холестерина в сыворотке плазмы крови, для этого пациент перорально принимает по 1,0 г аллантоина 3 раза в день, продолжительность курса 90 суток.