Область техники

Изобретение относится к фармации, а именно к офтальмологической лекарственной форме, и может найти применение в офтальмологической практике для местного обезболивания при проведении хирургических операций.

Уровень техники

По данным на 2023 год, более 5 млн людей по всему миру сделали операцию по коррекции остроты зрения методом лазерного кератомилеза (LASIK). Таким образом, LASIK является одной из наиболее часто выполняемых кераторефракционных операций в мире. С момента своего появления в 1988 году технология постоянно совершенствовалась для улучшения результата [Sahay P, Bafna RK, Reddy JC, Vajpayee RB, Sharma N. Complications of laser-assisted in situ keratomileusis. Indian J Ophthalmol. 2021 Jul;69(7):1658-1669. doi: 10.4103/ijo.IJO_1872_20. PMID: 34146007; PMCID: PMC8374806]. Во время проведения операции, а также в постоперационный период пациенту показана местная анестезия, которая традиционно проводится с применением различных лекарственных форм лидокаина и пропаракаина.

Из уровня техники для анестезии при проведении операционных вмешательств и в период реабилитации известны глазные капли, глазной гель и инъекционная лекарственная форма лидокаина и пропаракаина для субконъюктивального введения. На сегодняшний день проведены клинические исследования, демонстрирующие преимущества местного введения геля лидокаина над прочими способами местной анестезии.

В клиническом исследовании, проводимом в Китае на 51 пациенте после операции LASIK, было проведено сравнение эффективности обезболивания 2% геля лидокаина с 0,5% пропаракаина и гелем карбомера. Оценивали интенсивность боли для каждого глаза во время создания лоскута микрокератома, во время лазерной абляции и через 15, 30 и 45 минут после LASIK. В группе, получавшей 2% гель лидокаина, показатели боли были значительно ниже во время создания микрокератомного лоскута и лазерной абляции, а также после операции через 30 и 45 минут (P<0,05 для всех). Пациенты в группе геля лидокаина требовали меньше дополнительной местной анестезии (P=0,0004) и отмечали большую комплаентность (P=019) по сравнению с группой геля карбомера. Хирургических и послеоперационных осложнений у них не наблюдалось [Lam DS, Law RW, Ng AS, Lam PT, Jhanji V, Lee VY, Fan AH, Rao SK. Randomized double-masked controlled trial comparing pain scores with and without the use of supplementary 2% lidocaine gel in LASIK. Am J Ophthalmol. 2012 Apr;153(4):627-31, 631.e1-3. doi: 10.1016/j.ajo.2011.08.040. Epub 2011 Nov 20. PMID: 22105798].

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании 2003 года сравнивались внутрикамерные уровни и клиническая эффективность геля лидокаина 2% и капель лидокаина 4% без консервантов. В группе геля лидокаина 2% внутрикамерные уровни лидокаина были значительно выше (P < 0,001), а показатели интраоперационной боли, сообщаемые пациентами, были значительно ниже (P = 0,026). Пациентов в группе геля хирургические манипуляции с тканями беспокоили в меньшей степени (P = 0,028), и их комплаентность была выше (P = 0,002). Повышение артериального давления чаще наблюдалось в группе, принимавшей глазные капли. Дополнительная анестезия потребовалась в двух случаях (3,70%) в группе геля и в восьми случаях в группе глазных капель (15,09%) [Bardocci A, Lofoco G, Perdicaro S, Ciucci F, Manna L. Lidocaine 2% gel versus lidocaine 4% unpreserved drops for topical anesthesia in cataract surgery: a randomized controlled trial. Ophthalmology. 2003 Jan;110(1):144-9. doi: 10.1016/s0161-6420(02)01562-2. PMID: 12511360].

В недавнем (2018 год) проспективном рандомизированном контролируемом пилотном исследовании с участием трех различных групп пациентов после хирургической операции на роговице была проведена сравнительная оценка эффективности, безопасности и комплаентности пациентов к субконъюктивальным каплям лидокаина и пропаракаина, геля лидокаина 2% и 5%, а также субконъюктивальной инъекции лидокаина. В результате было показано, что использование геля лидокаина в концентрациях 2% и 5% при хирургическом вмешательстве было столь же эффективным в уменьшении интраоперационной и послеоперационной боли, как и субконъюнктивальная инъекция лидокаина, вызывая значительно меньшую боль во время первоначального введения анестетика [Pereira F, Shiroma HF, Urias MG, Yamada VH, Lima AAS, Hofling-Lima AL, Farah ME, Rodrigues EB. Pilot Study Comparing Topical Anesthetic Agents in Pterygium Surgery: Subconjunctival Injection Versus 2% Lidocaine Gel Versus 5% Lidocaine Gel. Cornea. 2018 Feb;37(2):194-198. doi: 10.1097/ICO.0000000000001451. PMID: 29135709].

Во всех опубликованных исследованиях отмечается преимущество геля с содержанием лидокаина от 2 до 5% над прочими способами анестезии, благодаря охлаждающему эффекту гелевой композиции, амортизирующих и протективных свойств на роговице в постоперационный период. При этом отмечается, что глазные капли обладают простотой дозирования, что повышает комплаенс не только пациента, но и хирурга при проведении манипуляции, что может быть решающим параметром в выборе сопровождающей операционной вмешательство фармакотерапии.

Современной альтернативой этим традиционным решениям, совмещающим в себе преимущества глазных гелей и глазных капель, являются in situ гели для применения на роговице – умные составы, переходящие из жидкого в гелеобразное состояние при контакте с роговицей за счет физиологических стимулов – температуры, рН, ионного состава слезной жидкости. Вводимые в форме глазных капель, такие препараты обеспечивают высокий комплаенс пациентов при самостоятельной анестезии в постоперационный период, удобство применения для хирурга в процессе проведения вмешательства, а также обладают протективными и амортизирующими свойствами, охлаждающим эффектом, как и традиционные глазные гели [Jin L, Li X, Chen X, Chen X, Liu Y, Xu H, Wang Q, Tang Z. A study on puerarin in situ gel eye drops: Formulation optimization and pharmacokinetics on rabbits by microdialysis. Int J Pharm. 2023 Jul 25;642:123176. doi: 10.1016/j.ijpharm.2023.123176. Epub 2023 Jun 24. PMID: 37364779; Rahimzadeh G, Saeedi M, Nokhodchi A, Moosazadeh M, Ghasemi M, Rostamkalaei SS, Mortazavi P, Eghbali M, Pourbakhshian R, Rezai MS, Nemati Hevelaee E. Evaluation of in-situ gel-forming eye drop containing bacteriophage against Pseudomonas aeruginosa keratoconjunctivitis in vivo. Bioimpacts. 2021;11(4):281-287. doi: 10.34172/bi.2021.10. Epub 2020 Dec 6. PMID: 34631490; PMCID: PMC8494255].

Известно изобретение [Патент RU 2624901] «Средство для аппликационной анестезии с антисептическими, оптикокератопротективными свойствами и способ его применения в офтальмологии», раскрывающее состав средства в виде геля для проведения аппликационной анестезии при офтальмологических вмешательствах. Средство содержит следующие компоненты, мас.%: гидроксиэтилцеллюлоза 1,2-1,8, глицерол 17-25, лидокаина гидрохлорид 1,8-2,4, хлоргексидина дигидрохлорид 0,03-0,07, вода - остальное до 100. Авторами изобретения показано, что предложенное средство для анестезии в виде геля с антисептическими, оптикокератопротективными свойствами и способ его использования обеспечивают полноценную анестезию при отсутствии осложнений и простоте выполнения.

Недостатком данного изобретения является форма вводимой композиции – из-за вязкости получаемого геля его фасовку осуществляют в тубы, что не позволяет контролировать дозу ни при самостоятельном применении пациентом, ни при использовании хирургом. Передозировка анестезирующего геля в данном случае может привести к развитию опасных побочных эффектов лидокаина – головокружение, понижение артериального давления, расстройство зрения, апноэ и др.

Также известно зарубежное изобретение [Патент CN 110787127A] Temperature-sensitive gel for eyes and preparation method thereof («Гель, чувствительный к температуре глаз, и способ его получения»), предназначенное для доставки антифибротического препарата нинтеданиба, содержащее от 18 до 20% полоксамера 407. Авторы данного изобретения отмечают такие его преимущества, как выраженная термочувствительность системы доставки нинтеданиба, длительное время экспозиции, усиление эффекта лекарственного средства, малое количество исходных материалов, простой способ приготовления и низкая стоимость, и пригоден для крупносерийного производства.

Недостатком данного изобретения является отсутствие в составе геля вспомогательных веществ, стабилизирующих рН и осмотичность, что может приводить к появлению раздражающего действия на роговице при длительном применении. Кроме того, оно не предназначено для местной анестезии и не может применяться при проведении хирургических манипуляций в офтальмологии.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является разработка, описывающая состав вагинальной термочувствительной in situ системы доставки лидокаина [Abd Ellah NH, Abouelmagd SA, Abbas AM, Shaaban OM, Hassanein KMA. Dual-responsive lidocaine in situ gel reduces pain of intrauterine device insertion. Int J Pharm. 2018 Mar 1;538(1-2):279-286. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.01.033. Epub 2018 Feb 2. PMID: 29360560]. Формула содержала 2% лидокаина и термочувствительный полимер Pluronic® (полоксамер), а также соли для создания биорелевантных условий месту введения. Температура гелеобразования композиции составляла 28°С, что соответствовало условиям введения. Данная разработка будет принята за прототип предлагаемого изобретения.

Недостатком прототипа является способ введения – вагинальное применение отличается по физиологическим параметрам in situ от местного введения на слизистую глаза. Температура поверхности, рН слизистого секрета, необходимость в стерильности композиции не позволяют применять описанное изобретение для прочих способов введения.

Раскрытие изобретения

Цель предлагаемого изобретения состоит в расширении ассортимента препаратов, предназначенных для местной анестезии при проведении хирургических вмешательств в офтальмологии.

Указанная цель достигается за счет того, что предлагаемый настоящим изобретением глазной термочувствительный гель содержит лидокаина гидрохлорид, полоксамер 407 (соотношение ЭО и ПО блоков 208:62, молярная масса 12700), полоксамер 188 (соотношение ЭО и ПО блоков 156:29, молярная масса 8400) и полиэтиленгликоль 1500, сорбитол, калия гидрофосфат и калия дигидрофосфат, взятые при следующем соотношении компонентов:

Лидокаина гидрохлорид (Lidocaine hydrochloride) 2,0-5,0 Полоксамер 407 (Poloxamer 407) 16,0-20,0 Полоксамер 188 (Poloxamer 188) 3,0-5,0 Полиэтиленгликоль 1500 (Polyethylene glycol 1500) 2,0-5,0 Сорбитол (Sorbitol) 2,0 Калия гидрофосфат (Dipotassium phosphate) 11,5 Калия дигидрофосфат (Potassium dihydrogen phosphate) 0,5 Воды очищенной (Aqua purificata) До 100

Способ получения глазного термочувствительного геля характеризуется тем, что в воде очищенной в реакторе, без нагревания растворяют калия дигидрофосфат 0,5% мас., калия гидрофосфат 11,5% мас., лидокаина гидрохлорид 2,0-5,0% мас., полоксамер 407 16,0-20,0% мас., полоксамер 188 3,0-5,0% мас., полиэтиленгликоль 1500 2,0-5,0% мас., сорбитол 2,0% мас. и перемешивают с помощью верхнеприводной пропеллерной мешалки в течение 40-60 минут, затем реактор охлаждают с помощью криагента до температуры 5-8°С без перемешивания в течение 4-6 часов, до формирования прозрачного однородного геля.

В состав предлагаемого геля входит действующее вещество (лидокаина гидрохлорид), оказывающее фармакотерапевтический эффект – анестетическое действие. Диапазон концентраций был определен по данным научных публикаций и на основе зарегистрированных препаратов. Так, в исследовании [Pereira F, Shiroma HF, Urias MG, Yamada VH, Lima AAS, Hofling-Lima AL, Farah ME, Rodrigues EB. Pilot Study Comparing Topical Anesthetic Agents in Pterygium Surgery: Subconjunctival Injection Versus 2% Lidocaine Gel Versus 5% Lidocaine Gel. Cornea. 2018 Feb;37(2):194-198. doi: 10.1097/ICO.0000000000001451. PMID: 29135709.] для анестезии использовался гель лидокаина гидрохлорида 2% и 5%, также известен глазной гель Akten™ с содержанием лидокаина гидрохлорида 3,5%.

Полоксамер 407 является наиболее известным коммерчески доступным термочувствительным полимером. Многочисленными исследованиями доказана безопасность и биологическая безвредность полоксамеров при применении на слизистой [Бахрушина Е.О., Пыжов В.С., Сахарова П.С., Демина Н.Б., Чижова Д.А., Табанская Т.В., Лутфуллин М.Ф. Блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида: перспективы применения в отечественной медицине и фармации. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023. https://doi.org/10.30895/1991- 2919-2023-530], более того, согласно последним исследованиям, полоксамеры могут применяться как специфические энхансеры – увеличивая проницаемость слизистой для активных ингредиентов [Cai R, Zhang L, Chi H. Recent development of polymer nanomicelles in the treatment of eye diseases. Front Bioeng Biotechnol. 2023 Aug 4;11:1246974. doi: 10.3389/fbioe.2023.1246974. PMID: 37600322; PMCID: PMC10436511.]. Полоксамер 407 входит в состав многих современных систем доставки in situ для местного офтальмологического применения [Galvis V, Tello A, Carreño NI, Berrospi RD, Niño CA. Potential use of thermoreversible hydrogel (poloxamer 407) to protect the corneal endothelium and the posterior capsule during phacoemulsification. J Cataract Refract Surg. 2019 Mar;45(3):389. doi: 10.1016/j.jcrs.2018.10.051. PMID: 30851819; Grimaudo MA, Pescina S, Padula C, Santi P, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C, Nicoli S. Poloxamer 407/TPGS Mixed Micelles as Promising Carriers for Cyclosporine Ocular Delivery. Mol Pharm. 2018 Feb 5;15(2):571-584. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00939. Epub 2018 Jan 24. PMID: 29313693], а полоксамер 188 оказывает также защитное действие на клетки, что способствует их росту -–это свойство полимера используется при биотехнологическим культивировании [Lee H. J., McAuley A., Schilke A. F., McGuire J. Molecular origins of surfactant-mediated stabilization of protein drugs. Advanced Drug Delivery Reviews, 2011, no. 63, pp. 1160–1171].

В составе предлагаемой композиции полоксамер 188 отвечает за величину температуры гелеобразования, которая для полоксамера 407 в чистом виде составляет 26°С [Бахрушина Е.О., Помыткина М.В., Попова А.А., Ходенок А.И., Демина Н.Б. ИЗУЧЕНИЕ ВКЛАДА ПОЛОКСАМЕРА 188 И ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЕЙ В ТЕРМОРЕВЕРСИВНЫЕ СВОЙСТВА IN SITU СИСТЕМ. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2022. Т.25, №10. С. 20-25].

Полиэтиленгликоль 1500 добавляется в состав композиции для обеспечения стабильности показателя температуры во времени, так как последними исследовании была показана значительная нестабильность этого показателя [Bakhrushina, E.O.; Novozhilova, E.V.; Shumkova, M.M.; Pyzhov, V.S.; Nikonenko, M.S.; Bardakov, A.I.; Demina, N.B.; Krasnyuk, I.I., Jr.; Krasnyuk, I.I. New Biopharmaceutical Characteristics of In Situ Systems Based on Poloxamer 407. Gels 2023, 9, 508. https://doi.org/10.3390/gels9070508].

Сорбитол является стабилизатором агрегативной устойчивости и термочувствительности после стерлизации автоклавированием. Согласно [Beard MC, Cobb LH, Grant CS, Varadarajan A, Henry T, Swanson EA, Kundu S, Priddy LB. Autoclaving of Poloxamer 407 hydrogel and its use as a drug delivery vehicle. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2021 Mar;109(3):338-347. doi: 10.1002/jbm.b.34703. Epub 2020 Aug 21. PMID: 32827204; PMCID: PMC8221373] нестабильность термочувствительных параметров гелеобразования является значительной проблемой для гидрогелей на основе полоксамера 407. Сорбитол успешно используется для стабилизации композиций в условиях критических температур, в частности в исследовании [Schuetz YB, Gurny R, Jordan O. A novel thermoresponsive hydrogel based on chitosan. Eur J Pharm Biopharm. 2008 Jan;68(1):19-25. doi: 10.1016/j.ejpb.2007.06.020. Epub 2007 Jul 14. PMID: 17884402] с помощью введения сорбитола или тригалозы удалось достичь стабильности термочувствительных свойств хитозана после автоклавирования.

Калия гидрофосфат и калия дигидрофосфат являются составляющими 0,07М фосфатного буферного раствора, рН 7,5, использующиеся для создания биорелевантного изоосмотичного состава.

Осуществление изобретения

Для осуществления изобретения использовались ингредиенты, взятые при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Лидокаина гидрохлорид (Lidocaine hydrochloride) 2,0-5,0 Полоксамер 407 (Poloxamer 407) 16,0-20,0 Полоксамер 188 (Poloxamer 188) 3,0-5,0 Полиэтиленгликоль 1500 (Polyethylene glycol 1500) 2,0-5,0 Сорбитол (Sorbitol) 2,0 Калия гидрофосфат (Dipotassium phosphate) 11,5 Калия дигидрофосфат (Potassium dihydrogen phosphate) 0,5 Воды очищенной (Aqua purificata) До 100

Пример реализации изобретения

В продезинфицированный реактор вносят отмеренное количество воды очищенной, без нагревания растворяют калия дигидрофосфат 0,5% мас., калия гидрофосфат 11,5% мас., лидокаина гидрохлорид 2,0-5,0% мас., полоксамер 407 16,0-20,0% мас., полоксамер 188 3,0-5,0% мас., полиэтиленгликоль 1500 2,0-5,0% мас., сорбитол 2,0% мас. и перемешивают с помощью верхнеприводной пропеллерной мешалки в течение 40-60 минут, затем реактор охлаждают с помощью криагента до температуры 5-8°С без перемешивания в течение 4-6 часов, до формирования прозрачного однородного геля. Готовую массу разливают по стеклянным флаконам, герметично укупоривают и автоклавируют в течение 20 минут при температуре 121°С и давлении 1 атм.

Все соотношения компонентов установлены авторами экспериментально.

В отношении каждого из вариантов фармацевтического продукта (примеры 1-33) были проведены исследования биофармацевтических характеристик: рН, вязкости до и после стерилизации, температуры гелеобразования, а также проведена проверка на биосовместимость - HET-СAM тест (тест на хориоаллантоисной мембране).

Изобретение поясняется таблицами, где в Таблице 1 приведены значения рН, температур гелеобразования, вязкости до и после стерилизации составов примеров 1-33, в Таблице 2 – Результаты проверки на биосовместимость (HET-СAM тест) составов (примеры 1-33).

Пример 1

Для проведения исследований использовался глазной термочувствительный гель состава, мас.%:

Лидокаина гидрохлорид (Lidocaine hydrochloride) 2,0 Полоксамер 407 (Poloxamer 407) 16,0 Полоксамер 188 (Poloxamer 188) 3,0 Полиэтиленгликоль 1500 (Polyethylene glycol 1500) 2,0 Сорбитол (Sorbitol) 2,0 Калия гидрофосфат (Dipotassium phosphate) 11,5 Калия дигидрофосфат (Potassium dihydrogen phosphate) 0,5 Воды очищенной (Aqua purificata) До 100