ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области генной терапии и обеспечивает композиции и способы для снижения интенсивности генетических нарушений.

Перечень последовательностей

Данная заявка содержит перечень последовательностей, поданный в электронном виде в формате ASCII и включенный в данный документ в полном объеме посредством ссылки. Указанная копия ASCII, созданная 23 октября 2020 г., называется 51037-054WO3_Sequence_Listing_10.23.20_ST25 и имеет размер 13144 байта.

Уровень техники

Болезнь Помпе представляет собой лизосомальную болезнь накопления, вызванную мутациями в гене кислой альфа-глюкозидазы (GAA), который кодирует фермент, ответственный за процессинг лизосомального гликогена. Пациенты с болезнью Помпе проявляют клинические фенотипы в различных тканях, включая накопление гликогена в клетках, дефицит сердечной, дыхательной и скелетно-мышечной функции и патологию центральной нервной системы. Некоторые из этих дефицитных состояний значительно улучшаются с помощью заместительной ферментной терапии (ЗФТ) с использованием рекомбинантного человеческого GAA (rhGAA). Клиническая эффективность была ограничена иммуногенностью hGAA ERT и отсутствием поглощения rhGAA некоторыми пораженными тканями. Генную терапию также исследовали как потенциальную терапевтическую парадигму для этого заболевания. Разработке генной терапии для лечения болезни Помпе препятствовали трудности, связанные с достижением экспрессии терапевтически эффективных количеств GAA в пораженных тканях при одновременном подавлении токсических побочных эффектов. Остается потребность в композициях и способах, позволяющих достичь этого баланса.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены композиции и способы, которые можно использовать для лечения нарушений накопления гликогена, таких как нарушение накопления гликогена типа II, которое также упоминается в данном документе как болезнь Помпе. С помощью композиций и способов по настоящему изобретению пациенту (например, пациенту-млекопитающему, такому как пациент-человек), имеющему болезнь Помпе, можно вводить вирусный вектор, такой как вектор на основе аденоассоциированного вируса (AAV), который содержит трансген кодирующий кислую альфа-глюкозидазу (GAA). Вектор AAV может представлять собой, например, псевдотипированный вектор AAV, такой как вектор AAV, содержащий инвертированные концевые повторы AAV2, упакованные в капсидные белки из AAV8 (AAV2/8) или AAV9 (AAV2/9). Трансген может быть, например, функционально связан с регуляторным элементом транскрипции, таким как промотор, который индуцирует экспрессию гена в мышечной клетке и/или нейронной клетке. Иллюстративные промоторы, которые можно использовать в комбинации с композициями и способами по изобретению, включают, среди прочего, промотор мышечной креатинкиназы, промотор десмина и промотор CMV. Вектор AAV можно вводить пациенту в терапевтически эффективном количестве, таком как количество от около 1×10¹³ векторных геномов (гв) на кг массы тела субъекта (гв/кг) до около 3×10¹⁴ гв/кг (например, в количестве от около 3×10¹³гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве от около 4×10¹³ гв/кг до около 1×10¹⁴ гв/кг, таком как количество около 4×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг или 1×10¹⁴ гв/кг).

Настоящее изобретение частично основано на определении доз векторов AAV, содержащих трансген GAA, которые вызывают терапевтическое увеличение экспрессии и активности GAA у пациентов, страдающих болезнью Помпе, при одновременном подавлении токсических побочных эффектов. В настоящее время обнаружено, например, что дозы векторов AAV, содержащих трансген, кодирующий GAA, составляют от около 1×10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴ гв/кг (например, от около 3×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, доза около 4×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг или 1×10¹⁴ гв/кг) может вызвать благоприятное увеличение экспрессии и активности GAA у пациента с болезнью Помпе, одновременно исключая токсические побочные эффекты, которые могут быть связаны со сверхэкспрессией GAA или введением чрезмерного количества вирусного вектора. Используя композиции и способы по настоящему изобретению, вектор AAV можно вводить пациенту в количестве, достаточном для усиления экспрессии GAA у пациента и уменьшения клеточного накопления гликогена в нервной и мышечной ткани пациента, не вызывая при этом токсических побочных эффектов.

В первом аспекте изобретение относится к способу лечения болезни Помпе у пациента-человека, нуждающегося в этом, путем введения пациенту вектора AAV, содержащего трансген, кодирующий кислоту GAA, причем вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 5×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴ гв/кг. Например, вектор AAV можно вводить пациенту в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В другом аспекте изобретение относится к способу улучшения мышечной функции у пациента-человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, путем введения пациенту вектора AAV, содержащего трансген, кодирующий GAA, причем вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 5×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴ гв/кг. Например, вектор AAV можно вводить пациенту в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу снижения накопления гликогена у пациента-человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, путем введения пациенту вектора AAV, содержащего трансген, кодирующий GAA, причем вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 5×10¹⁴гв/кг, например, в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴гв/кг. Например, вектор AAV можно вводить пациенту в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг. В некоторых вариантах осуществления этого аспекта введение пациенту вектора AAV снижает накопление гликогена в мышечной ткани (например, в сердечной и/или скелетной мышечной ткани) и/или в нервной ткани.

В другом аспекте изобретение относится к способу улучшения легочной функции у пациента-человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, путем введения пациенту вектора AAV, содержащего трансген, кодирующий GAA, причем вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 5×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴ гв/кг. Например, вектор AAV можно вводить пациенту в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В другом аспекте изобретение относится к способу повышения экспрессии GAA у пациента-человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, путем введения пациенту вектора AAV, содержащего трансген, кодирующий GAA, причем вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 5×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴ гв/кг. Например, вектор AAV можно вводить пациенту в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 2×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 2 х 10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг. В некоторых вариантах осуществления вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 2×10¹³ гв/кг до около 7×10¹³ гв/кг, например, в количестве от около 2×10¹³ гв/кг до около 4×10¹³ гв/кг (например, около 3×10¹³ гв/кг) или в количестве от около 5×10¹³ гв/кг до около 7×10¹³ гв/кг (например, около 6×10¹³ гв/кг).

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 3×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 4×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 5×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 6×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 7×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 8×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 9×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве от около 1×10¹⁴ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 6 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 7 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 8 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 9 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 1 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 1,1 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 1,2 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 1,3 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 1,4 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 1,5 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 1,6 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 1,7 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 1,8 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 1,9 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в количестве 2 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов изобретения вектор AAV вводят пациенту в виде разовой дозы, содержащей указанное количество. В некоторых вариантах осуществления вектор AAV вводят пациенту в виде двух или более доз, которые вместе составляют указанное количество. Например, вектор AAV может быть введен пациенту в количестве от двух до десяти доз, которые вместе составляют указанное количество (например, в виде двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти или десяти доз, которые вместе составляют указанное количество). В некоторых вариантах осуществления вектор AAV вводят пациенту в виде двух, трех или четырех доз, которые вместе составляют указанное количество. В некоторых вариантах осуществления вектор AAV вводят пациенту в виде двух доз, которые вместе составляют указанное количество.

В некоторых вариантах осуществления две или более доз вектора AAV, которые вместе составляют указанное количество, отделены друг от друга, например, на год или более. В некоторых вариантах осуществления две или более доз вводят пациенту в пределах около 12 месяцев друг за другом (например, в пределах около 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 недели, 22 недель, 23 недель, 24 недель, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 недели, 32 недель, 33 недель, 34 недель, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 недели, 42 недель, 43 недель, 44 недель, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель 49 недель, 50 недель, 51 недели или 52 недель друг за другом). Например, в некоторых вариантах осуществления две или более доз вводят пациенту в пределах от около одной недели до около 48 недель друг за другом (например, в пределах около 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 недели, 22 недель, 23 недель, 24 недель, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 недели, 32 недель, 33 недель, 34 недель, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 недели, 42 недель, 43 недель, 44 недель, 45 недель, 46 недель, 47 недель или 48 недель друг за другом). В некоторых вариантах осуществления две или более доз вводят пациенту в пределах от около двух недель до около 44 недель друг за другом (например, в пределах около 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 недели, 22 недель, 23 недель, 24 недель, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 недели, 32 недель, 33 недель, 34 недель, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 недели, 42 недель, 43 недель или 44 недель друг за другом). В некоторых вариантах осуществления две или более доз вводят пациенту в промежутке в пределах от около трех недель до около 40 недель друг за другом (например, в пределах около 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 недели, 22 недель, 23 недель, 24 недель, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 недели, 32 недель, 33 недель, 34 недель, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель или 40 недель друг за другом). В некоторых вариантах осуществления две или более доз вводят пациенту в пределах около от четырех недель до около 36 недель друг за другом (например, в пределах около 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 недели, 22 недель, 23 недель, 24 недель, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 недели, 32 недель, 33 недель, 34 недель, 35 недель или 36 недель друг за другом). В некоторых вариантах осуществления две или более доз вводят пациенту в пределах от около пяти недель до около 32 недель друг за другом (например, в пределах около 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 недели, 22 недель, 23 недель, 24 недель, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 недели или 32 недель друг за другом). В некоторых вариантах осуществления две или более доз вводят пациенту в пределах от около шести недель до около 24 недель друг за другом (например, в пределах около 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 недели, 22 недель, 23 недель или 24 недель друг за другом). В некоторых вариантах осуществления две или более доз вводят пациенту в пределах от около 12 недель до около 20 недель друг за другом (например, в пределах около 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель или 20 недель друг за другом). В некоторых вариантах осуществления две или более доз вводят пациенту в пределах около 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель или 19 недель друг за другом.

В некоторых вариантах осуществления вектор AAV вводят пациенту в виде двух или более доз, каждая из которых по отдельности содержит указанное количество. Например, вектор AAV может быть введен пациенту в количестве от двух до десяти доз, каждая из которых по отдельности содержит указанное количество (например, в двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти или десяти дозах, каждая из которых по отдельности содержит указанное количество). В некоторых вариантах осуществления вектор AAV вводят пациенту в виде двух, трех или четырех доз, каждая из которых по отдельности содержит указанное количество. В некоторых вариантах осуществления вектор AAV вводят пациенту двумя дозами, каждая из которых по отдельности содержит указанное количество.

В некоторых вариантах осуществления вектор AAV вводят пациенту путем внутривенного, интратекального, интрацистернального, интрацеребровентрикулярного, внутримышечного, интрадермального, чрескожного, парентерального, интраназального, подкожного, чрескожного, интратрахеального, внутрибрюшинного, внутриартериального, интраваскулярного введения, путем ингаляции, перфузии, лаважа и/или перорального введения. Например, вектор AAV можно вводить пациенту путем внутривенного, интратекального, интрацистернального, интрацеребровентрикулярного и/или внутримышечного введения. В некоторых вариантах осуществления вектор AAV вводят пациенту внутривенного и/или интратекального введения. В некоторых вариантах осуществления вектор AAV вводят пациенту путем внутривенного введения.

В некоторых вариантах осуществления AAV представляет собой серотип AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAVrh74, AAVrh.8 или AAVrh.10. AAV может представлять собой псевдотипированный AAV, такой как AAV2/8 или AAV2/9. В некоторых вариантах осуществления AAV содержит рекомбинантный капсидный белок.

В некоторых вариантах осуществления трансген, кодирующий GAA, функционально связан с промотором, который индуцирует экспрессию трансгена в мышечной и/или нервной клетке. Промотор может представлять собой, например, промотор мышечной креатинкиназы (MCK), промотор десмина, промотор куриного бета-актина, промотор цитомегаловируса (CMV), промотор легкой цепи-2 миозина, промотор альфа-актина, промотор тропонина 1, промотор Na⁺/Ca²⁺ обменника, промотор дистрофина, промотор интегрина альфа-7, промотор мозгового натрийуретического пептида, промотор альфа-В-кристаллина/малого белка теплового шока, промотор тяжелой цепи альфа-миозина или промотор предсердного натрийуретического фактора.

В некоторых вариантах осуществления промотор представляет собой промотор MCK. Промотор MCK может иметь, например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на по меньшей мере 85% идентична SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO:1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая на по меньшей мере 90% идентична SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO:1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 95% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 97% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 98% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 99% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 100% идентична с SEQ ID NO: 1.

В некоторых вариантах осуществления трансген, кодирующий GAA, функционально связан с энхансером, который индуцирует экспрессию трансгена в мышечной и/или нервной клетке. Например, трансген, кодирующий GAA, может быть функционально связан с энхансером CMV, энхансером миоцит-специфического энхансерного фактора 2 (MEF2) или энхансером MyoD.

В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 85% идентична SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO:2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична с SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична с SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 97% идентична с SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 98% идентична с SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 99% идентична с SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% или 100% идентична с SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая на 100% идентична с SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления GAA отличается от человеческого GAA дикого типа только посредством одной или более консервативных аминокислотных замен. В некоторых вариантах осуществления GAA отличается от человеческого GAA дикого типа одной или более неконсервативными аминокислотными заменами.

В некоторых вариантах осуществления трансген, кодирующий GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 85% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления трансген, кодирующий GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 90% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления трансген, кодирующий GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 95% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления трансген, кодирующий GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 97% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления трансген, кодирующий GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 98% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления трансген, кодирующий GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 99% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления трансген, кодирующий GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 100% идентична с SEQ ID NO: 3.

В некоторых вариантах осуществления пациент имеет инфантильную форму болезни Помпе. Возраст пациента может составлять, например, от около одного месяца до около одного года (например, примерно один месяц, два месяца, три месяца, четыре месяца, пять месяцев, шесть месяцев, семь месяцев, восемь месяцев, девять месяцев, десять месяцев, одиннадцать месяцев или двенадцать месяцев). В некоторых вариантах осуществления возраст пациента составляет от около одного месяца до около шести месяцев (например, примерно месяц, два месяца, три месяца, четыре месяца, пять месяцев или шесть месяцев).

В некоторых вариантах осуществления до введения пациенту вектора AAV у пациента проявляются симптомы, выбранные из затруднения при кормлении, задержки развития, гипотонии, прогрессирующей слабости, респираторного дистресса, сильного увеличения языка и утолщения сердечной мышцы.

В некоторых вариантах осуществления пациент имеет болезнь Помпе с поздним началом. У пациента может проявляться, например, активность эндогенной GAA от около 1% до около 40% активности эндогенной GAA человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, у которого нет болезни Помпе.

В некоторых вариантах осуществления пациент ранее не получал заместительную терапию с использованием фермента GAA. В некоторых вариантах осуществления пациент ранее получал заместительную терапию с использованием фермента GAA.

В некоторых вариантах осуществления после введения пациенту вектора AAV у пациента проявляется активность эндогенной GAA, составляющая от около 50% до около 200% активности эндогенной GAA человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, у которого нет болезни Помпе.

В некоторых вариантах осуществления после введения пациенту вектора AAV у пациента проявляется снижение уровня гликогена в скелетных мышцах, сердечной мышце и/или нервной ткани.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения болезни Помпе у нуждающегося в этом пациента-человека путем введения пациенту агента, который повышает экспрессию GAA. В соответствии с этим аспектом агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, эквивалентного уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела в качестве пациента при введении субъекту вектора AAV2/8, содержащего трансген, кодирующий GAA, в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 5×10¹⁴ гв/кг (например, в количестве от около 1 × 10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴ гв/кг), где трансген, кодирующий GAA, функционально связан с промотором MCK. Например, агент может быть введен пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, эквивалентного уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В другом аспекте изобретение относится к способу улучшения мышечной функции у пациента-человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, путем введения пациенту агента, который повышает экспрессию GAA. В соответствии с этим аспектом агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, эквивалентного уровню активности GAA, наблюдаемому у человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела в качестве пациента при введении субъекту вектора AAV2/8, содержащего трансген, кодирующий GAA, в количестве от около 1 × 10¹³ гв/кг до около 5 × 10¹⁴ гв/кг (например, в количестве от около 1 × 10¹³ гв/кг до около 3 × 10¹⁴ гв/кг), где трансген, кодирующий GAA, функционально связан с промотором MCK. Например, агент может быть введен пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, эквивалентного уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В другом аспекте изобретение относится к способу снижения накопления гликогена у пациента-человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, путем введения пациенту агента, который повышает экспрессию GAA. В соответствии с этим аспектом агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, эквивалентного уровню активности GAA, наблюдаемому у человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела в качестве пациента при введении субъекту вектора AAV2/8, содержащего трансген, кодирующий GAA, в количестве от около 1 × 10¹³ гв/кг до около 5 × 10¹⁴ гв/кг (например, в количестве от около 1 × 10¹³ гв/кг до около 3 × 10¹⁴ гв/кг), где трансген, кодирующий GAA, функционально связан с промотором MCK. Например, агент может быть введен пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, эквивалентного уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг. В некоторых вариантах осуществления этого аспекта введение агента пациенту снижает накопление гликогена в мышечной ткани (например, в сердечной и/или скелетной мышечной ткани) и/или в нервной ткани.

В другом аспекте изобретение относится к способу улучшения легочной функции у пациента-человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, путем введения пациенту агента, который повышает экспрессию GAA. В соответствии с этим аспектом агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, эквивалентного уровню активности GAA, наблюдаемому у человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела в качестве пациента при введении субъекту вектора AAV2/8, содержащего трансген, кодирующий GAA, в количестве от около 1 × 10¹³ гв/кг до около 5 × 10¹⁴ гв/кг (например, в количестве от около 1 × 10¹³ гв/кг до около 3 × 10¹⁴ гв/кг), где трансген, кодирующий GAA, функционально связан с промотором MCK. Например, агент может быть введен пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, эквивалентного уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В другом аспекте изобретение относится к способу повышения экспрессии GAA у пациента-человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, путем введения пациенту агента, который повышает экспрессию GAA. В соответствии с этим аспектом агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, эквивалентного уровню активности GAA, наблюдаемому у человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела в качестве пациента при введении субъекту вектора AAV2/8, содержащего трансген, кодирующий GAA, в количестве от около 1 × 10¹³ гв/кг до около 5 × 10¹⁴ гв/кг (например, в количестве от около 1 × 10¹³ гв/кг до около 3 × 10¹⁴ гв/кг), где трансген, кодирующий GAA, функционально связан с промотором MCK. Например, агент может быть введен пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, эквивалентного уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве от около 2×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг. В некоторых вариантах осуществления агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у указанного пациента при введении субъекту вектора AAV в количестве от около 2×10¹³ гв/кг до около 7×10¹³ гв/кг, например, в количестве от около 2×10¹³ гв/кг до около 4×10¹³ гв/кг (например, около 3×10¹³ гв/кг) или в количестве от около 5×10¹³ гв/кг до около 7×10¹³ гв/кг (например, около 6×10¹³ гв/кг).

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве от около 3×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве от около 4×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве от около 5×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве от около 6×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве от около 7×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве от около 8×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве от около 9×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве от около 1×10¹⁴ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 6 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 7 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 8 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 9 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1,1 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1,2 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1,3 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1,4 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1,5 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1,6 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1,7 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1,8 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 1,9 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения агент вводят пациенту в количестве, достаточном для достижения уровня активности GAA у пациента, который эквивалентен уровню активности GAA, наблюдаемому у субъекта-человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, что и у пациента, при введении субъекту вектора AAV в количестве около 2 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления агент вводят пациенту в виде однократной дозы. В некоторых вариантах осуществления агент вводят пациенту двумя или более дозами.

В некоторых вариантах осуществления агент вводят пациенту путем внутривенного, интратекального, интрацистернального, интрацеребровентрикулярного, внутримышечного, интрадермального, чрескожного, парентерального, интраназального, подкожного, чрескожного, интратрахеального, внутрибрюшинного, внутриартериального, интраваскулярного введения, путем ингаляции, перфузии, лаважа и/или перорального введения.

В некоторых вариантах осуществления агент включает (i) молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую GAA, (ii) одну или более молекул интерферирующей РНК, которые в совокупности повышают экспрессию эндогенной GAA, (iii) одну или более молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих одну или более молекул интерферирующих РНК, (iv) белок GAA и/или (v) одну или более малых молекул, которые в совокупности повышают экспрессию эндогенной GAA. Например, агент может представлять собой агент, который содержит одну или более молекул интерферирующей РНК, которые содержат короткую интерферирующую РНК (киРНК), короткую шпилечную РНК (кшРНК) и/или микроРНК (миРНК).

В некоторых вариантах осуществления агент содержит молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую GAA. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, может быть введена пациенту, например, путем введения пациенту вирусного вектора, содержащего молекулу нуклеиновой кислоты. Вирусный вектор может представлять собой, например, AAV, аденовирус, парвовирус, коронавирус, рабдовирус, парамиксовирус, пикорнавирус, альфавирус, вирус герпеса, поксвирус или вирус семейства Retroviridae.

В некоторых вариантах осуществления молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, предоставляют пациенту путем введения пациенту AAV, содержащего молекулу нуклеиновой кислоты. AAV может иметь, например, серотип, выбранный из AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10 и AAVrh74. В некоторых вариантах осуществления AAV представляет собой псевдотипированный AAV. В некоторых вариантах осуществления псевдотипированный AAV представляет собой AAV2/8. В некоторых вариантах осуществления AAV представляет собой псевдотипированный AAV. В некоторых вариантах осуществления псевдотипированный AAV представляет собой AAV2/9. В некоторых вариантах осуществления AAV содержит рекомбинантный капсидный белок.

В некоторых вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, функционально связана с промотором, который индуцирует экспрессию трансгена в мышечной и/или нервной клетке. Промотор может представлять собой, например, промотор MCK, промотор десмина, промотор куриного бета-актина, промотор CMV, промотор легкой цепи-2 миозина, промотор альфа-актина, промотор тропонина 1, промотор Na⁺/Ca²⁺ обменника, промотор дистрофина, промотор интегрина альфа-7, промотор мозгового натрийуретического пептида, промотор альфа-В-кристаллина/малого белка теплового шока, промотор тяжелой цепи альфа-миозина или промотор предсердного натрийуретического фактора.

В некоторых вариантах осуществления промотор представляет собой промотор MCK. Промотор MCK может иметь, например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 85% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 90% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 95% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 97% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 98% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 99% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 100% идентична с SEQ ID NO: 1.

В некоторых вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, функционально связана с энхансером, который индуцирует экспрессию трансгена в мышечной и/или нервной клетке. Например, молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, может быть функционально связана с энхансером CMV, энхансером MEF2 или энхансером MyoD.

В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 85% идентична с SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична с SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична с SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 97% идентична с SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 98% идентична с SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 99% идентична с SEQ ID NO: 2 (например, аминокислотная последовательность, которая на 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% или 100% идентична с SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления GAA имеет аминокислотную последовательность, которая на 100% идентична с SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления GAA отличается от человеческого GAA дикого типа только одной или более консервативными аминокислотными заменами. В некоторых вариантах осуществления GAA отличается от человеческого GAA дикого типа одной или более неконсервативными аминокислотными заменами.

В некоторых вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 85% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 90% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 95% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 97% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 98% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 99% идентична с SEQ ID NO: 3 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% или 100% идентична с SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая GAA, имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 100% идентична с SEQ ID NO: 3.

В некоторых вариантах осуществления пациент имеет инфантильную форму болезни Помпе. Возраст пациента может составлять, например, от около одного месяца до около одного года (например, примерно один месяц, два месяца, три месяца, четыре месяца, пять месяцев, шесть месяцев, семь месяцев, восемь месяцев, девять месяцев, десять месяцев, одиннадцать месяцев или двенадцать месяцев). В некоторых вариантах осуществления возраст пациента составляет от около одного месяца до около шести месяцев (например, примерно месяц, два месяца, три месяца, четыре месяца, пять месяцев или шесть месяцев).

В некоторых вариантах осуществления до введения пациенту вектора AAV у пациента проявляются симптомы, выбранные из затруднения при кормлении, задержки развития, гипотонии, прогрессирующей слабости, респираторного дистресса, сильного увеличения языка и утолщения сердечной мышцы.

В некоторых вариантах осуществления пациент имеет болезнь Помпе с поздним началом. У пациента может проявляться, например, активность эндогенной GAA от около 1% до около 40% активности эндогенной GAA человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, у которого нет болезни Помпе.

В некоторых вариантах осуществления пациент ранее не получал заместительную терапию с использованием фермента GAA. В некоторых вариантах осуществления пациент ранее получал заместительную терапию с использованием фермента GAA.

В некоторых вариантах осуществления после введения пациенту вектора AAV у пациента проявляется активность эндогенной GAA, составляющая от около 50% до около 200% активности эндогенной GAA человека того же пола и с аналогичным индексом массы тела, у которого нет болезни Помпе.

В некоторых вариантах осуществления после введения пациенту вектора AAV у пациента проявляется снижение уровня гликогена в скелетных мышцах, сердечной мышце и/или нервной ткани.

В еще одном аспекте в изобретении представлен набор, содержащий (i) вектор AAV, содержащий трансген, кодирующий GAA, например, в количестве, указанном выше, или (ii) агент, который повышает экспрессию GAA, например, в количестве, указанном выше. Набор может дополнительно содержать, например, листок-вкладыш, в котором имеются инструкции для пользователя набора о введении вектора или агента AAV пациенту-человеку в соответствии со способом любого из вышеупомянутых аспектов изобретения.

В другом аспекте изобретение относится к применению вектора AAV, содержащего трансген, кодирующий GAA, в производстве лекарственного препарата для лечения болезни Помпе у нуждающегося в этом человека, при этом лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 5×10¹⁴ гв/кг (например, в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴ гв/кг). Например, лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению вектора AAV, содержащего трансген, кодирующий GAA, в производстве лекарственного препарата для улучшения мышечной функции у человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, при этом лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 5×10¹⁴ гв/кг (например, в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴ гв/кг). Например, лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В другом аспекте изобретение относится к применению вектора AAV, содержащего трансген, кодирующий GAA, в производстве лекарственного препарата для уменьшения накопления гликогена (например, в мышечной и/или нервной ткани) у пациента-человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, при этом лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 5×10¹⁴гв/кг (например, в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴гв/кг). Например, лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению вектора AAV, содержащего трансген, кодирующий GAA, в производстве лекарственного препарата для улучшения легочной функции у человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, при этом лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 5×10¹⁴ гв/кг (например, в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴ гв/кг). Например, лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению вектора AAV, содержащего трансген, кодирующий GAA, в производстве лекарственного препарата для повышения экспрессии GAA у человека, у которого диагностирована болезнь Помпе, при этом лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 5×10¹⁴ гв/кг (например, в количестве от около 1×10¹³ гв/кг до около 3×10¹⁴ гв/кг). Например, лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1×10¹³ гв/кг, 1,1×10¹³ гв/кг, 1,2×10¹³ гв/кг, 1,3×10¹³ гв/кг, 1,4×10¹³ гв/кг, 1,5×10¹³ гв/кг, 1,6×10¹³ гв/кг, 1,7×10¹³ гв/кг, 1,8×10¹³ гв/кг, 1,9×10¹³ гв/кг, 2×10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг, 2×10¹⁴ гв/кг, 2,1×10¹⁴ гв/кг, 2,2×10¹⁴ гв/кг, 2,3×10¹⁴ гв/кг, 2,4×10¹⁴ гв/кг, 2,5×10¹⁴ гв/кг, 2,6×10¹⁴ гв/кг, 2,7×10¹⁴ гв/кг, 2,8×10¹⁴ гв/кг, 2,9×10¹⁴ гв/кг, 3×10¹⁴ гв/кг, 3,1×10¹⁴ гв/кг, 3,2×10¹⁴ гв/кг, 3,3×10¹⁴ гв/кг, 3,4×10¹⁴ гв/кг, 3,5×10¹⁴ гв/кг, 3,6×10¹⁴ гв/кг, 3,7×10¹⁴ гв/кг, 3,8×10¹⁴ гв/кг, 3,9×10¹⁴ гв/кг, 4×10¹⁴ гв/кг, 4,1×10¹⁴ гв/кг, 4,2×10¹⁴ гв/кг, 4,3×10¹⁴ гв/кг, 4,4×10¹⁴ гв/кг, 4,5×10¹⁴ гв/кг, 4,6×10¹⁴ гв/кг, 4,7×10¹⁴ гв/кг, 4,8×10¹⁴ гв/кг, 4,9×10¹⁴ гв/кг или 5×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 2×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 2 х 10¹³ гв/кг, 2,1×10¹³ гв/кг, 2,2×10¹³ гв/кг, 2,3×10¹³ гв/кг, 2,4×10¹³ гв/кг, 2,5×10¹³ гв/кг, 2,6×10¹³ гв/кг, 2,7×10¹³ гв/кг, 2,8×10¹³ гв/кг, 2,9×10¹³ гв/кг, 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг. В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 2×10¹³ гв/кг до около 7×10¹³ гв/кг, например, в количестве от около 2×10¹³ гв/кг до около 4×10¹³ гв/кг (например, около 3×10¹³ гв/кг) или в количестве от около 5×10¹³ гв/кг до около 7×10¹³ гв/кг (например, около 6×10¹³ гв/кг).

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 3×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 3×10¹³ гв/кг, 3,1×10¹³ гв/кг, 3,2×10¹³ гв/кг, 3,3×10¹³ гв/кг, 3,4×10¹³ гв/кг, 3,5×10¹³ гв/кг, 3,6×10¹³ гв/кг, 3,7×10¹³ гв/кг, 3,8×10¹³ гв/кг, 3,9×10¹³ гв/кг, 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 4×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 4×10¹³ гв/кг, 4,1×10¹³ гв/кг, 4,2×10¹³ гв/кг, 4,3×10¹³ гв/кг, 4,4×10¹³ гв/кг, 4,5×10¹³ гв/кг, 4,6×10¹³ гв/кг, 4,7×10¹³ гв/кг, 4,8×10¹³ гв/кг, 4,9×10¹³ гв/кг, 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 5×10¹³ вг/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 5×10¹³ гв/кг, 5,1×10¹³ гв/кг, 5,2×10¹³ гв/кг, 5,3×10¹³ гв/кг, 5,4×10¹³ гв/кг, 5,5×10¹³ гв/кг, 5,6×10¹³ гв/кг, 5,7×10¹³ гв/кг, 5,8×10¹³ гв/кг, 5,9×10¹³ гв/кг, 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 6×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 6×10¹³ гв/кг, 6,1×10¹³ гв/кг, 6,2×10¹³ гв/кг, 6,3×10¹³ гв/кг, 6,4×10¹³ гв/кг, 6,5×10¹³ гв/кг, 6,6×10¹³ гв/кг, 6,7×10¹³ гв/кг, 6,8×10¹³ гв/кг, 6,9×10¹³ гв/кг, 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 7×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 7×10¹³ гв/кг, 7,1×10¹³ гв/кг, 7,2×10¹³ гв/кг, 7,3×10¹³ гв/кг, 7,4×10¹³ гв/кг, 7,5×10¹³ гв/кг, 7,6×10¹³ гв/кг, 7,7×10¹³ гв/кг, 7,8×10¹³ гв/кг, 7,9×10¹³ гв/кг, 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 8×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 8×10¹³ гв/кг, 8,1×10¹³ гв/кг, 8,2×10¹³ гв/кг, 8,3×10¹³ гв/кг, 8,4×10¹³ гв/кг, 8,5×10¹³ гв/кг, 8,6×10¹³ гв/кг, 8,7×10¹³ гв/кг, 8,8×10¹³ гв/кг, 8,9×10¹³ гв/кг, 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 9×10¹³ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 9×10¹³ гв/кг, 9,1×10¹³ гв/кг, 9,2×10¹³ гв/кг, 9,3×10¹³ гв/кг, 9,4×10¹³ гв/кг, 9,5×10¹³ гв/кг, 9,6×10¹³ гв/кг, 9,7×10¹³ гв/кг, 9,8×10¹³ гв/кг, 9,9×10¹³ гв/кг, 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве от около 1×10¹⁴ гв/кг до около 2×10¹⁴ гв/кг, например, в количестве около 1×10¹⁴ гв/кг, 1,1×10¹⁴ гв/кг, 1,2×10¹⁴ гв/кг, 1,3×10¹⁴ гв/кг, 1,4×10¹⁴ гв/кг, 1,5×10¹⁴ гв/кг, 1,6×10¹⁴ гв/кг, 1,7×10¹⁴ гв/кг, 1,8×10¹⁴ гв/кг, 1,9×10¹⁴ гв/кг или 2×10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 6 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 7 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 8 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 9 × 10¹³ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1,1 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1,2 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1,3 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1,4 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1,5 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1,6 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1,7 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1,8 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 1,9 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления любого из предыдущих пяти аспектов изобретения лекарственный препарат содержит вектор AAV в количестве около 2 × 10¹⁴ гв/кг.

В некоторых вариантах осуществления вектор AAV составлен для введения пациенту в виде однократной дозы, содержащей указанное количество. В некоторых вариантах осуществления вектор AAV составлен для введения пациенту в виде двух или более доз, которые вместе составляют указанное количество (например, в виде двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти или десяти доз, которые вместе составляют указанное количество). В некоторых вариантах осуществления вектор AAV составлен для введения пациенту в виде двух или более доз, каждая из которых по отдельности содержит указанное количество (например, в виде двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти или десяти доз, каждая из которых по отдельности содержит указанное количество).

В некоторых вариантах осуществления вектор AAV составлен для внутривенного, интратекального, интрацистернального, интрацеребровентрикулярного, внутримышечного, интрадермального, трансдермального, парентерального, интраназального, подкожного, чрескожного, интратрахеального, внутрибрюшинного, внутриартериального, интраваскулярного введения, введения путем ингаляции, перфузии, лаважа и/или перорального введения пациенту. Например, вектор AAV может быть составлен для внутривенного, интратекального, интрацистернального, интрацеребровентрикулярного и/или внутримышечного введения пациенту. В некоторых вариантах осуществления вектор AAV составлен для внутривенного и/или интратекального введения пациенту. Вектор AAV может быть, например, составлен для внутривенного введения пациенту.

В некоторых вариантах осуществления AAV представляет собой серотип AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAVrh74, AAVrh.8 или AAVrh.10. В некоторых вариантах осуществления AAV представляет собой псевдотипированный AAV, такой как AAV2/8 или AAV2/9. В некоторых вариантах осуществления AAV содержит рекомбинантный капсидный белок.

В некоторых вариантах осуществления трансген, кодирующий GAA, функционально связан с промотором, который индуцирует экспрессию трансгена в мышечной и/или нервной клетке. Промотор может представлять собой, например, промотор MCK, промотор десмина, промотор куриного бета-актина, промотор CMV, промотор легкой цепи-2 миозина, промотор альфа-актина, промотор тропонина 1, промотор Na⁺/Ca²⁺ обменника, промотор дистрофина, промотор интегрина альфа-7, промотор мозгового натрийуретического пептида, промотор альфа-В-кристаллина/малого белка теплового шока, промотор тяжелой цепи альфа-миозина или промотор предсердного натрийуретического фактора.

В некоторых вариантах осуществления промотор представляет собой промотор MCK. Промотор MCK может иметь, например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 85% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 90% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 95% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 97% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 97%, 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 98% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 98%, 99% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 99% идентична с SEQ ID NO: 1 (например, последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% или 100% идентична с SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления промотор MCK имеет последовательность нуклеиновой кислоты, которая на 100% идентична с SEQ ID NO: 1.

В некоторых вариантах осуществления трансген, кодирующий GAA, функционально связан с энхансером, который индуцирует экспрессию трансгена в мышечной и/или нервной клетке. Например, трансген, кодирующий GAA, может быть функционально связан с энхансером CMV, энхансером MEF2 или энхансером MyoD.