ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к радиофармацевтическим средствам, целенаправленно воздействующим на рецептор гастрин-высвобождающего пептида (GRPR), и к их применению в лечебно-диагностическом подходе для отбора и терапии субъектов с GRPR-экспрессирующими злокачественными новообразованиями. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, для применения в лечении GRPR-положительных опухолей у субъекта-человека, подходящего под критерии для указанного лечения, где указанный субъект был отобран для лечения по результатам визуализации PET/CT или PET/MRI при использовании того же антагониста GRPR, но с использованием 68-Ga в качестве радиоактивного металла, предназначенного для применения в качестве контрастного средства.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Бомбезин был впервые выделен из краснобрюхой жерлянки Bombina bombina, и было продемонстрировано, что он имитирует гастрин-высвобождающий пептид (GRP) и нейромедин B (NMB) млекопитающих: Erspamer, V. Discovery, Isolation, and Characterization of Bombesin-like Peptides. Ann N Y Acad Sci 547: 3-9, 1988; Jensen, R.T.; Battey, J.F.; Spindel, E.R.; Benya, R.V. International union of pharmacology. LXVIII. Mammalian bombesin receptors: Nomenclature, distribution, pharmacology, signaling, and functions in normal and disease states. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 1-42].
Гастрин-высвобождающий пептид (GRP), фактор роста на основе бомбезиноподобного пептида, регулирует многочисленные функции желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы, в том числе высвобождение желудочно-кишечных гормонов, сокращение гладкомышечных клеток и пролиферацию эпителиальных клеток. Он представляет собой выраженный митоген для физиологических и неопластических тканей, и он может играть роль в нарушении регуляции роста и канцерогенезе.
Эффекты GRP главным образом опосредованы посредством связывания с его рецептором, рецептором GRP (GRPR), рецептором, связанным с G-белком, изначально выделенным из клеточной линии мелкоклеточного рака легкого. Активация пути GRP/GRPR была описана при нескольких видах рака, в том числе раке молочной железы, предстательной железы, матки, яичников, толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), плоскоклеточном раке головы и шеи и различных опухолях головного мозга и нервной системы.
При раке молочной железы сверхэкспрессия GRPR может достигать очень высокой плотности в зависимости от типа опухоли (например, экспрессия 70-90% в образцах протокового рака молочной железы) [Van de Wiele C, et al. J Nucl Med 2001, 42(11):1722-1727].
GRPR значительно сверхэкспрессируется при раке предстательной железы, при этом исследования на клеточных линиях рака предстательной железы человека и моделях ксенотрансплантатов показали как высокую аффинность (уровень нМ), так и высокое накопление опухолью (% ID/г), однако еще полностью не выяснена относительная экспрессия GRPR при развитии заболевания от ранней до поздней стадии [Waters, et al. 2003, Br J Cancer. Jun 2; 88(11): 1808-1816].
У пациентов с колоректальным раком наличие GRP и экспрессию GRPR определяли посредством иммуногистохимического анализа в случайно выбранных образцах рака толстой кишки, в том числе LN и метастатических поражениях. Более 80% образцов аберрантно экспрессировали либо GRP, либо GRPR, и более 60% экспрессировали как GRP, так и GRPR, при этом экспрессию не наблюдали в прилегающем нормальном здоровом эпителии [Scopinaro F, et al. Cancer Biother Radiopharm 2002, 17(3):327-335].
GRP физиологически присутствует в нейроэндокринных клетках легких и играет роль в стимуляции развития и созревания легких. Однако, по-видимому, он также участвует в нарушении регуляции роста и канцерогенезе. Стимуляция GRP приводит к повышению высвобождения лигандов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) с последующей активацией EGFR и нисходящих сигнальных путей митоген-активируемой протеинкиназы. При использовании клеточных линий немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) было подтверждено, что как EGF, так и GRP стимулируют пролиферацию NSCLC, а ингибирование либо EGFR, либо GRPR приводило к клеточной смерти [Shariati F, et al. Nucl Med Commun 2014, 35(6):620-625].
В радиационной медицине агонисты пептидных рецепторов уже давно являются предпочтительными лигандами для разработки и применения индикаторов. Обоснование применения конструкций на основе агонистов было связано с интернализацией комплекса рецептор-радиолиганд, обеспечивающей повышенное накопление радиоактивных элементов внутри клеток-мишеней. В случае пептидов, меченных радиоактивными металлами, эффективный опосредованный рецепторами эндоцитоз в ответ на стимуляцию агонистами обеспечивает высокое накопление радиоактивности in vivo тканями-мишенями, что является важной предпосылкой для оптимальной визуализации злокачественных новообразований. Однако произошел сдвиг парадигмы, когда селективные в отношении рецепторов пептидные антагонисты продемонстрировали предпочтительное биораспределение, в том числе значительно большее накопление опухолью in vivo, по сравнению с высокоактивными агонистами. Еще одним преимуществом, демонстрируемым антагонистами GRPR, является более безопасное клиническое применение, не столько в отношении доз меток для текущей диагностической точки зрения, сколько с точки зрения более высоких доз для потенциальных терапевтических целей, поскольку применение антагонистов не предусматривает острых биологических побочных эффектов [Stoykow C, et al. Theragnostics 2016, 6(10): 1641-1650].
В доклинических моделях [68Ga]-NeoB и [177Lu]-NeoB (также называемые [68Ga]-NeoBOMB1 и [177Lu]-NeoBOMB1) продемонстрировали высокую аффинность в отношении GRPR, экспрессируемого в опухолях молочной железы, предстательной железы и в желудочно-кишечной стромальной опухоли (GIST), а также низкую степень интернализации при связывании со специфическим рецептором. Способность меченного радиоактивным изотопом пептида нацеливаться на опухоль, экспрессирующую GRPR, была подтверждена в исследованиях визуализации и биораспределения in vivo в животных моделях [Dalm et al Journal of nuclear medicine 2017, Vol. 58(2): 293-299; Kaloudi et al. Molecules, 2017 Nov 11;22(11); Paulmichl A et al. Cancer Biother Radiopharm, 2016 Oct;31(8):302-310].
Несмотря на многие терапевтические достижения, ряд распространенных опухолей, таких как рак молочной железы, рак предстательной железы, GIST, рак головы и шеи и рак ЦНС, по-прежнему являются частой причиной смерти, и необходимы новые подходы к лечению.
В этом контексте было бы желательно предоставить новый лечебно-диагностический подход для отбора и терапии GRPR-экспрессирующих злокачественных новообразований.
Настоящее изобретение относится к лечебно-диагностическому подходу на основании применения меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR: (1) галлием 68 (68Ga) для выявления опухолевых очагов поражения и (2) лютецием-177 (177Lu) для лечения этих опухолевых очагов поражения, в частности в отношении рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рака ободочной и прямой кишки, GIST, нейробластомы, глиобластомы и рака почки.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, для применения в лечении GRPR-положительных опухолей у субъекта-человека, отобранного для указанного лечения, где указанная фармацевтическая композиция содержит:
— меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR следующей формулы:
MC- S - P,
где
M представляет собой радиоактивный металл, подходящий для терапии, как правило, 177-лютеций, и C представляет собой хелатор, который связывает M; например, путем образования комплекса с M;
S представляет собой необязательный спейсер, ковалентно связанный между C и N-концом P;
P представляет собой антагонист пептида рецептора GRP, ковалентно связанный своим N-концом с C или с S; как правило, общей формулы:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z;
Xaa1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из аминокислотных остатков Asn, Thr, Phe, 3-(2-тиенил)аланина (Thi), 4-хлорфенилаланина (Cpa), α-нафтилаланина (α-Nal), β-нафтилаланина (β-Nal), 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновой кислоты (Tpi), Tyr, 3-йодтирозина (o-I-Tyr), Trp и пентафторфенилаланина (5-F-Phe);
Xaa2 представляет собой Gln, Asn или His;
Xaa3 представляет собой Trp или 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновую кислоту (Tpi);
Xaa4 представляет собой Ala, Ser или Val;
Xaa5 представляет собой Val, Ser или Thr;
Xaa6 представляет собой Gly, саркозин (Sar), D-Ala или β-Ala;
Xaa7 представляет собой His или (3-метил)гистидин (3-Me)His;
(все аминокислоты представляют собой L- или D-изомеры)
Z выбран из -NHOH, -NHNH2, -NH-алкила, -N(алкил)2 и -O-алкила
или Z представляет собой
где X представляет собой NH (амид) или O (сложный эфир), и R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из протона, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилового эфира, арила, арилового эфира или алкил-, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, амина, амино, амидо или амида, замещенных арильной или гетероарильной группой, и
— одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,
где указанный субъект был отобран для лечения по результатам позитронно-эмиссионной томографии (PET) / компьютерной томографии (CT) или PET/ магниторезонансной визуализации MRI при использовании того же антагониста GRPR, как определено для лечения, но с использованием 68Ga в качестве радиоактивного металла, предназначенного для применения в качестве контрастного средства.
Подобным образом настоящее изобретение относится к меченному радиоактивным изотопом антагонисту GRPR, предназначенному для применения в получении фармацевтический композиции для лечения GRPR-положительных опухолей у субъекта-человека, где указанная фармацевтическая композиция содержит:
— меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR следующей формулы:
MC- S - P,
где
M представляет собой радиоактивный металл, подходящий для терапии, как правило, 177-лютеций, и C представляет собой хелатор, который связывает M; например, путем образования комплекса с M;
S представляет собой необязательный спейсер, ковалентно связанный между C и N-концом P;
P представляет собой антагонист пептида рецептора GRP, ковалентно связанный своим N-концом с C или с S; как правило,
где указанный субъект был отобран для лечения по результатам позитронно-эмиссионной томографии (PET) / компьютерной томографии (CT) или PET/ магниторезонансной визуализации MRI при использовании того же антагониста GRPR, как определено для лечения, но с использованием 68Ga в качестве радиоактивного металла, предназначенного для применения в качестве контрастного средства.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, для применения в качестве контрастного средства для визуализации PET/CT или PET/MRI в определении возможности отбора субъекта для лечения меченным радиоактивным изотопом антагонистом GRPR для лечения GRPR-положительных опухолей.
В конкретных вариантах осуществления P представлен общей формулой:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z;
Xaa1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из аминокислотных остатков Asn, Thr, Phe, 3-(2-тиенил)аланина (Thi), 4-хлорфенилаланина (Cpa), α-нафтилаланина (α-Nal), β-нафтилаланина (β-Nal), 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновой кислоты (Tpi), Tyr, 3-йодтирозина (o-I-Tyr), Trp и пентафторфенилаланина (5-F-Phe);
Xaa2 представляет собой Gln, Asn или His;
Xaa3 представляет собой Trp или 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновую кислоту (Tpi);
Xaa4 представляет собой Ala, Ser или Val;
Xaa5 представляет собой Val, Ser или Thr;
Xaa6 представляет собой Gly, саркозин (Sar), D-Ala или β-Ala;
Xaa7 представляет собой His или (3-метил)гистидин (3-Me)His;
(все аминокислоты представляют собой L- или D-изомеры)
Z выбран из -NHOH, -NHNH2, -NH-алкила, -N(алкил)2 и -O-алкила
или Z представляет собой
где X представляет собой NH (амид) или O (сложный эфир), и R1 и R2 являются одинаковыми или разными, выбраны из протона, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилового эфира, арила, арилового эфира или алкил-, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, амина, амино, амидо или амида, замещенных арильной или гетероарильной группой, и
— одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В конкретных вариантах осуществления P представляет собой DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2.
В конкретных предпочтительных вариантах осуществления меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, предназначенный для применения в качестве терапевтического средства, представляет собой M-NeoB формулы (I):
(I),
где M представляет собой 177Lu.
В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция для применения в качестве контрастного средства содержит меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR M-NeoB формулы (I):
(I),
где M представляет собой 68Ga.
В конкретных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество дозы меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR, который вводится субъекту, находится в диапазоне от 1,85 до 18,5 ГБк (50-500 мКи) за 1-8 циклов инфузии.
В конкретных вариантах осуществления субъект был отобран для лечения путем оценки накопления меченного с помощью [68Ga] антагониста GRPR в очагах поражения, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта.
Например, субъекта отбирают для лечения, если указанный субъект удовлетворяет следующему условию: по меньшей мере 50% очагов поражения, выявленных у указанного субъекта посредством традиционной визуализации, например посредством MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются по накоплению [68Ga]-антагониста GRPR, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта.
В конкретном варианте осуществления указанный субъект имеет GRPR-положительные солидные опухоли, выбранные из стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), нейробластомы, глиобластомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рака ободочной и прямой кишки и рака почки, предпочтительно рака молочной железы.
В конкретных вариантах осуществления эффективное для визуализации количество дозы меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR, вводимого пациенту, находится в диапазоне 150-250 МБк.
Настоящее изобретение также относится к способу определения возможности отбора пациента-человека, имеющего опухоли, для лечения меченным радиоактивным изотопом антагонистом GRPR, причем указанный способ включает следующие стадии:
(i) введения эффективного количества меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR в качестве контрастного средства для визуализации накопления указанного меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR,
(ii) получения изображения с помощью PET/MRI или PET/CT для указанного пациента и
(iii) сравнения с контрольным изображением.
В конкретных вариантах осуществления указанный выше способ дополнительно включает стадию лечения GRPR-положительного рака путем введения терапевтически эффективного количества терапевтического средства, которое содержит такой же антагонист GRPR, который применяется на стадии (i), но содержит радиоактивный металл, подходящий для терапии, например 177Lu.
В конкретных вариантах осуществления указанного выше способа терапевтическое средство вводят в течение по меньшей мере двух недель после стадии (i).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей меченный радиоактивным изотопом антагонист рецептора гастрин-высвобождающего пептида (GRPR), для применения в лечении GRPR-положительных опухолей у субъекта-человека, где указанная фармацевтическая композиция содержит:
- меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR следующей формулы:
MC- S - P,
где
M представляет собой радиоактивный металл, подходящий для терапии, как правило, 177-лютеций, и C представляет собой хелатор, который связывает M;
S представляет собой необязательный спейсер, ковалентно связанный между C и N-концом P;
P представляет собой антагонист пептида рецептора GRP, ковалентно связанный своим N-концом с C или с S; и
- одно или несколько фармацевтических вспомогательных веществ,
где указанный субъект был отобран для лечения по результатам позитронно-эмиссионной томографии (PET) / компьютерной томографии (CT) или PET/магниторезонансной визуализации MRI при использовании того же антагониста GRPR, как определено для лечения, но с использованием 68Ga в качестве радиоактивного металла, предназначенного для применения в качестве контрастного средства.
Определения
Фразы “лечение” и “осуществление лечения” включают облегчение или прекращение заболевания, нарушения или его симптома. В частности, применительно к лечению опухоли термин "лечение" может относиться к подавлению роста опухоли или уменьшению размера опухоли.
В соответствии с Международной системой единиц “МБк” представляет собой аббревиатуру единицы радиоактивности “мегабеккерель”.
Используемый в данном документе термин “PET” означает позитронно-эмиссионную томографию.
Используемый в данном документе термин “SPECT” означает однофотонную эмиссионную компьютерную томографию.
Используемый в данном документе термин “MRI” означает магнитно-резонансную томографию.
Используемый в данном документе термин “CT” означает компьютерную томографию.
Используемые в данном документе термины “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” соединения относятся к количеству соединения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, облегчать симптомы, уменьшать выраженность состояний, замедлять или задерживать прогрессирование заболевания или предупреждать возникновение заболевания.
Используемые в данном документе термины “замещенный” или “необязательно замещенный” относятся к группе, которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из: галогена, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'" -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, фтор(C1-C4)алкоксо и фтор(C1-C4)алкила, в количестве от нуля до общего числа открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; и где R’, R”, R’” и R”” могут быть независимо выбраны из водорода, алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила. Если соединение по настоящему изобретению содержит более чем одну группу R, например, каждая из групп R выбрана независимо, как и каждая из групп R’, R”, R’” и R””, если присутствует более чем одна из этих групп.
Используемые в данном документе термины “алкил”, сами по себе или как часть другого заместителя, относятся к линейной или разветвленной алкильной функциональной группе, содержащей 1-12 атомов углерода. Подходящие алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил и его изомеры (например, н-пентил, изопентил), а также гексил и его изомеры (например, н-гексил, изогексил).
Используемые в данном документе термины "гетероарил" относятся к полиненасыщенной ароматической кольцевой системе, содержащей одно кольцо или несколько ароматических колец, конденсированных друг с другом или соединенных ковалентно, содержащих 5-10 атомов, при этом по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и по меньшей мере один атом в кольце является гетероатомом, выбранным из N, O и S. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Такие кольца могут быть слиты с арильным, циклоалкильным или гетероциклильным кольцом. Неограничивающие примеры такого гетероарила, включают фуранил, тиофенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, пуринил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и хиноксалинил.
Используемый в данном документе термин “арил” относится к полиненасыщенной ароматической гидрокарбильной группе, содержащей одно кольцо или несколько конденсированных друг с другом ароматических колец, содержащих 6-10 атомов в кольце, при этом по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Ароматическое кольцо необязательно может включать одно или два дополнительных кольца (циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, как определено в данном документе), конденсированных с ним. Подходящие арильные группы включают фенил, нафтил и фенильное кольцо, слитое с гетероциклилом, как например бензопиранил, бензодиоксолил, бензодиоксанил и т. п.
Используемый в данном документе термин "галоген" относится к группе, представленной фтором (-F), хлором (-Cl), бромом (-Br) или йодом (-I).
Используемые в данном документе термины “необязательно замещенная алифатическая цепь” относится к необязательно замещенной алифатической цепи, содержащей от 4 до 36 атомов углерода, предпочтительно от 12 до 24 атомов углерода.
Субъект, нуждающийся в лечении меченным радиоактивным изотопом антагонистом GRPR
Термины “пациент” и “субъект”, которые используют взаимозаменяемо, относятся к человеку, включая, например, субъекта, у которого диагностирован рак, более конкретно пациента, у которого диагностированы GRPR-положительные опухолевые поражения, идентифицированные, например, с помощью 68Ga-NeoB PET в соответствии со способами, описанными в примерах.
Используемый в данном документе термин "рак" относится к клеткам, характеризующимся способностью к автономному росту, т. е. аномальному состоянию или состоянию, характеризующемуся быстро пролиферирующим ростом клеток. Гиперпролиферативные и неопластические болезненные состояния заболевания могут быть классифицированы как патологические, т. е. характеризующие болезненное состояние или составляющие его, или могут быть классифицированы как непатологические, т. е. отклонение от нормы, но не ассоциированное с болезненным состоянием. Если не указано иное, данный термин подразумевается как включающий все типы раковых образований или онкогенных процессов, метастатических тканей или злокачественно трансформированных клеток, тканей или органов независимо от гистопатологического типа или стадии инвазивности.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака предстательной железы, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, карциномы толстой кишки, желудочно-кишечных стромальных опухолей, гастриномы, глиомы, глиобластомы, почечно-клеточного рака, гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей, плоскоклеточных опухолей пищевода, нейробластом, плоскоклеточных карцином головы и шеи, а также опухолей яичников, эндометрия и поджелудочной железы, демонстрирующих сосудистую сеть, связанную с неоплазией, которые являются GRPR-положительными.
В конкретных вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), рак ободочной и прямой кишки, GIST, нейробластому, глиобластому или рак почки. Предпочтительно рак представляет собой рак молочной железы.
Меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, предназначенный для применения в соответствии с настоящим изобретением
Настоящее изобретение относится к лечебно-диагностическому подходу для лечения GRPR-положительных опухолей у субъекта, нуждающегося в этом.
Лечебно-диагностический подход преимущественно включает первую стадию визуализации с применением меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR для отбора пациента с GRPR-положительными опухолями для лечения с использованием меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR и вторую стадия лечения для лечения пациента с использованием соответствующего меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR.
Следовательно, в конкретных вариантах осуществления одно и то же соединение антагониста GRPR используется на стадии визуализации для отбора пациента для лечения и на стадии лечения, но радиоактивные металлы разные, один подходит для применения в качестве контрастного средства для визуализации, а другой - для применения в качестве терапевтического средства для радиационной терапии.
Применяемый в данном документе антагонист GRPR имеет следующую формулу:
C- S - P,
где
С представляет собой хелатор, обладающий способностью связывать радиоактивный металл M;
S представляет собой необязательный спейсер, ковалентно связанный между C и N-концом P;
P представляет собой антагонист пептида рецептора GRP.
Антагонисты пептида рецептора GRP были описаны в уровне техники и включают производные пептида агониста бомбезина (BBN) (Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2). Минимальная аминокислотная последовательность, требуемая для связывания GRPR, была указана как BBN(7-14). Затем были разработаны производные BBN(7-14) со свойствами антагониста, в частности, с модификациями или делециями аминокислот 13 и 14. Примеры антагонистов GRPR включают RM2, SB3, NeoB (также называемый NeoBOMB1), RM26, BAY864367, CB-TE2A-AR06 и ProBOMB1, как описано соответственно в Mansi, et al. J. Nucl. Med. 2016, 57, 67S−72S. Sah, et al. J. Nucl. Med. 2015, 56, 372−378. Zang, et al. Clin. Nucl. Med. 2018, 43, 663−669. Nock, B. et al.. J. Nucl. Med. 2016, 58, 75−80. Maina, T.; et al. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2015, 43, 964−973. Kahkonen, et al. Clin. Cancer Res. 2013, 19, 5434−5443. Wieser, G.; et al. Theranostics 2014, 4, 412−419.
Химическая структура ProBOMB1, производного бомбезина, раскрыта далее в данном документе.
В конкретных вариантах осуществления P представляет собой антагонист пептида рецептора GRP общей формулы:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z;
Xaa1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из аминокислотных остатков Asn, Thr, Phe, 3-(2-тиенил)аланина (Thi), 4-хлорфенилаланина (Cpa), α-нафтилаланина (α-Nal), β-нафтилаланина (β-Nal), 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновой кислоты (Tpi), Tyr, 3-йодтирозина (o-I-Tyr), Trp и пентафторфенилаланина (5-F-Phe);
Xaa2 представляет собой Gln, Asn или His;
Xaa3 представляет собой Trp или 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновую кислоту (Tpi);
Xaa4 представляет собой Ala, Ser или Val;
Xaa5 представляет собой Val, Ser или Thr;
Xaa6 представляет собой Gly, саркозин (Sar), D-Ala или β-Ala;
Xaa7 представляет собой His или (3-метил)гистидин (3-Me)His;
все аминокислоты независимо представляют собой D- или L-изомеры,
Z выбран из -NHOH, -NHNH2, -NH-алкила, -N(алкил)2 и -O-алкила
или Z представляет собой
где X представляет собой NH (амид) или O (сложный эфир), и R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из протона, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилового эфира, арила, арилового эфира или алкил-, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, амина, амино, амидо или амида, замещенных арильной или гетероарильной группой.
В соответствии с вариантом осуществления Z выбран из одной из следующих формул, где X представляет собой NH или O:
В соответствии с вариантом осуществления P представляет собой DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Z; где Z определен выше.
В соответствии с вариантом осуществления P представляет собой DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Z;
Z выбран из Leu-ψ(CH2N)-Pro-NH2 и NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2
или Z представляет собой
где X представляет собой NH (амид), и R2 представляет собой CH2-CH(CH3)2, и R1 является таким же, что и R2, или отличается, например, представляет собой (CH2N)-Pro-NH2.
В соответствии с вариантом осуществления хелатор C получают посредством привития одного хелатирующего средства, выбранного из следующего списка:
В конкретных вариантах осуществления C получают посредством привития хелатирующего средства, выбранного из группы, состоящей из:
Согласно варианту осуществления хелатор С выбран из группы, состоящей из DOTA, DTPA, NTA, EDTA, DO3A, NOC и NOTA, предпочтительно представляет собой DOTA.
В соответствии с вариантом осуществления S выбран из группы, состоящей из:
а) арилсодержащих остатков формул:
где PABA представляет собой п-аминобензойную кислоту, PABZA представляет собой п-аминобензиламин, PDA представляет собой фенилендиамин и PAMBZA представляет собой (аминометил)бензиламин;
b) дикарбоновых кислот, ω-аминокарбоновых кислот, ω-диаминокарбоновых кислот или диаминов формул:
где DIG представляет собой дигликолевую кислоту, а IDA представляет собой иминодиуксусную кислоту;
c) спейсеров на основе PEG с различной длиной цепи, в частности спейсеров на основе PEG, выбранных из следующего:
d) α- и β-аминокислот, отдельно или в виде гомологичных цепей с различной длиной цепи или гетерологичных цепей с различной длиной цепи, в частности:
GRP(1-18), GRP(14-18), GRP(13-18), BBN(1-5) или [ Tyr4 ] BB ( 1 -5); или
e) комбинаций a, b, c и d.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR выбран из группы, состоящей из соединений следующих формул:
где C и P определены выше, и M представляет собой радиоактивный металл.
В соответствии с вариантом осуществления P представляет собой DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2.
В соответствии с вариантом осуществления антагонист GRPR представляет собой NeoB (также называемый NeoBOMB1) формулы (II):
(II),
DOTA-(п-аминобензиламин-дигликолевая-кислота)-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH2-CH(CH3)2]2.
В соответствии с вариантом осуществления меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR представляет собой M-NeoB следующей формулы (I):
(I),
где M представляет собой радиоактивный металл.
В соответствии с вариантом осуществления меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR представляет собой меченный радиоактивным изотопом M-NeoBOMB2 формулы (III):
(III),
M-N4 (п-аминобензиламин-дигликолевая-кислота)-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH2-CH(CH3)2]2;
где M представляет собой радиоактивный металл.
В одном варианте осуществления M представляет собой радиоактивный металл, который может быть выбран из 111In, 133mIn, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 169Er, 72As, 97Ru, 203Pb, 212Pb, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 86Y, 90Y, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 177Lu, 161Tb, 169Yb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 172Tm, 121Sn, 117mSn, 213Bi, 212Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 89Zr, 225Ac и 43Sc, 44Sc, 47Sc. Предпочтительно M выбран из 177Lu для применения в терапии и 68Ga для применения в качестве контрастного средства при визуализации.
Типичный радиоактивный металл, подходящий для применения в качестве контрастного средства при визуализации PET, включает следующее:
111In, 133mIn, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 86Y, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 169Yb, 172Tm, 117mSn, 89Zr, 43Sc, 44Sc.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления в случае применения при визуализации PET M представляет собой 68Ga.
Конкретный вариант осуществления радиоактивного металла M в случае применения при визуализации PET представляет собой 68Ga. В данном случае меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR может использоваться в качестве контрастного средства для визуализации PET/CT или PET/MRI для стадии выбора пациента.
Типичный радиоактивный металл в случае применения на стадии лечения для терапии в радиационной медицинской включает следующие: 169Er, 212Pb, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 90Y, 177Lu, 161Tb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 121Sn, 213Bi, 212Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 225Ac, 47Sc.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления M представляет собой 177Lu.
Фармацевтическая композиция для применения на стадии лечения
Фармацевтическая композиция для применения на стадии лечения содержит меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, описанный в данном документе, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Меченный радиоактивными изотопами антагонист GRPR может присутствовать в концентрации, обеспечивающей объемную радиоактивность, составляющую по меньшей мере 100 МБк/мл, предпочтительно по меньшей мере 250 МБк/мл. Меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR может присутствовать в концентрации, обеспечивающей объемную радиоактивность, составляющую от 100 МБк/мл до 1000 МБк/мл, предпочтительно от 250 МБк/мл до 500 МБк/мл, например, при концентрации приблизительно 370 МБк/мл (10 мКи/мл).
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может представлять собой любое из обычно используемых и ограничено только физико-химическими соображениями, такими как растворимость и отсутствие реакционной способности с активным(и) соединением(ями).
В частности, одно или несколько вспомогательных веществ могут быть выбраны из стабилизаторов, препятствующих радиолитическому разложению, буферов, секвестрирующих средств и их смесей.
Как используется в данном документе, "стабилизатор, препятствующий радиолитическому разложению" относится к стабилизирующему средству, которое защищает органические молекулы от радиолитического разложения, например, когда гамма-лучи, испускаемые радионуклидом, расщепляют связь между атомами органических молекул и образуются радикалы, эти радикалы затем удаляются стабилизатором, что предотвращает прохождение радикалами каких-либо других химических реакций, что может давать нежелательные, потенциально неэффективные или даже токсичные молекулы. Таким образом, данные стабилизаторы также называются "акцепторами свободных радикалов" или коротко "акцепторами радикалов". Другими альтернативными терминами для этих стабилизаторов являются "усилители устойчивости к облучению", "радиолитичеcкие стабилизаторы" или просто "гасители".
Как используется в данном документе, "секвестрирующее средство" относится к хелатообразователю, подходящему для образования комплексов с радионуклидными ионами металлов в составе (которые не образуют комплексы с меченным радиоактивным изотопом пептидом).
Буферы включают ацетатный буфер, цитратный буфер и фосфатный буфер.
Согласно варианту осуществления фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор, например, состав для инъекций. Согласно определенному варианту осуществления фармацевтическая композиция представляет собой раствор для инфузий.
Требования к эффективным фармацевтическим носителям для инъекционных композиций хорошо известны специалистам в данной области (см., например, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982) и SHP Handbook on Injectable Drugs, Trissel, 15th ed., pages 622-630 (2009)).
Способы отбора субъекта для лечения антагонистом GRPR
Настоящее изобретение также относится к способу определения возможности отбора пациента-человека, имеющего опухоли, для лечения антагонистом GRPR, причем указанный способ включает следующие стадии:
(i) введения эффективного количества меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR в качестве контрастного средства для визуализации накопления указанного меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR,
(ii) получения изображения с помощью PET/MRI или PET/CT для указанного пациента и
(iii) сравнения с контрольным изображением.
Цель вышеуказанного способа состоит в том, чтобы отобрать пациента с GRPR-положительными опухолями, т. е. пациентов, которые хорошо реагируют на лечение меченным радиоактивным изотопом антагонистом GRPR. GRPR-положительные опухоли могут быть преимущественно выявлены путем оценки накопления меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR посредством визуализации PET/MRI или PET/CT после инъекции указанного меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR в качестве контрастного средства.
Используемый в настоящем документе термин «высокоотвечающая особь» представляет собой пациента, отобранного из популяции пациентов, который демонстрирует статистически лучший ответ на лечение по сравнению с рандомизированной популяцией пациентов (т. е. которые не были выбраны на стадии выбора из способа по настоящему изобретению) и/или который демонстрирует меньше побочных эффектов на лечение по сравнению с рандомизированной популяцией пациентов (т. е. которые не были выбраны на стадии выбора из способа по настоящему изобретению).
В одном предпочтительном варианте осуществления меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, предназначенный для применения в качестве контрастного средства для визуализации накопления указанного меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR представляет собой меченный радиоактивным изотопом M-NeoB формулы (I):
(I),
где M представляет собой радиоактивный металл, подходящий для визуализации PET/MRI или PET/CT. Как правило, M представляет собой 68-галлий.
Например, пациент-человек получает однократную дозу 150-250 МБк [68Ga]-NeoB, как правило, посредством внутривенной инъекции.
Затем изображения тела пациента получают посредством визуализации PET/MRI или PET/CT и изображения сравнивают с контрольным изображением, чтобы определить, идентифицируются ли очаги поражения, идентифицированные с помощью традиционной визуализации, например посредством MRI, CT, SPECT или PET, также посредством накопления антагониста [68Ga]-GRPR. Как правило, визуализацию с использованием PET/MRI или PET/CT осуществляют в период 1-4 часа после введения субъекту меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR и более предпочтительно через 2-3 часа после введения субъекту меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR.
В конкретном варианте осуществления способа указанный пациент представляет собой пациента, страдающего от рака молочной железы, и меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR представляет собой [68Ga]-антагонист GRPR, как правило [68Ga]-NeoB.
В конкретном варианте осуществления способа пациенты, выбранные для указанного лечения, представляют собой пациентов, имеющих по меньшей мере 10%, предпочтительно более 20%, предпочтительно более 30%, предпочтительно более 40%, предпочтительно более 50%, предпочтительно более 55%, предпочтительно более 80%, предпочтительно более 90%, предпочтительно от 90% до 95% очагов поражения, выявленных по результатам традиционной визуализации, что также демонстрируется накоплением [68Ga]-антагониста GRPR, как определено посредством PET/MRI или PET/CT при использовании указанного [68Ga]-антагониста GRPR.
В конкретном варианте осуществления термин "поражение" относится к измеряемым опухолевым очагам поражения, как определено в опубликованном документе RECIST, доступном по адресу http://www.eortc.be. Как правило, измеряемые опухолевые очаги поражения представляют собой поражения с минимальным размером (наибольший диаметр в плоскости измерения подлежит регистрированию):
10 мм посредством сканирования CT (толщина среза при сканировании CT не более 5 мм)
10 мм по измерению штангенциркулем при клиническом осмотре (очаги поражения, которые не могут быть точно измерены штангенциркулем, должны быть зарегистрированы как неизмеряемые).
20 мм по рентгенограмме органов грудной клетки.
Неизмеряемыми являются все другие очаги поражения, включая небольшие очаги поражения (наибольший диаметр < 10 мм или патологические лимфатические узлы по короткой оси от ≥ 10 до < 15 мм), а также действительно неизмеряемые очаги поражения. Очаги поражения, считающиеся действительно неизмеряемыми, включают: лептоменингеальное заболевание, асцит, плевральный или перикардиальный выпот, воспалительные заболевания молочной железы, лимфангиит кожи или легких, абдоминальные массы/абдоминальную органомегалию, выявленные при физикальном обследовании, которые не поддаются измерению с помощью воспроизводимых методов визуализации.
Все измерения должны быть записаны в метрической системе с использованием штангенциркуля при клинической оценке. Все исходные оценки следует проводить как можно ближе к началу лечения.
В конкретных вариантах осуществления поражение, идентифицированное посредством традиционной визуализации, будет считаться GRPR-положительным опухолевым поражением для целей метода отбора пациентов по настоящему изобретению, если накопление [68Ga]-NeoB в поражении равняется (визуальная оценка) накоплению в селезенке или превышает его.
В других конкретных вариантах осуществления поражение определяется как положительное в отношении накопления [68Ga]-антагониста GRPR (т. е. GRPR-положительная опухоль) путем определения соотношения между средним значением SUV для каждой интересующей области (потенциальные поражения) и средним значением SUV для аорты, соотношения между средним значением SUV каждой интересующей области (потенциальные поражения) и средним значением SUV для аорты (SUVr). Как правило, поражение определяется как положительное в отношении сверхэкспрессии GRPR, если значения SUVr являются выше 1.
В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, описанный в предыдущем разделе, предназначенный для применения в качестве контрастного средства для визуализации PET/CT или PET/MRI при определении возможности отбора субъекта для лечения с использованием меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR для лечения GRPR-положительных опухолей, например GRPR-положительных опухолей при раке молочной железы, где указанный субъект отобран для лечения путем оценки накопления указанного меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR в GRPR-положительных опухолях посредством визуализации PET/CT или PET/MRI у указанного субъекта.
В некоторых вариантах осуществления способ далее дополнительно включает стадию лечения GRPR-положительного рака у указанного пациента, отобранного для лечения, осуществляемую путем введения терапевтически эффективного количества терапевтического средства, которое содержит такой же антагонист GRPR, который применяется на стадии (i), но содержит радиоактивный металл, подходящий для терапии.
Как правило, меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR вводят указанному субъекту в терапевтически эффективном количестве, составляющем от 1,85 до 18.5 ГБк (50-500 мКи). В конкретных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции вводят указанному субъекту от 1 до 8 раз за курс лечения, например, от 2 до 4 раз.
Преимущественно меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, предназначенный для применения в качестве терапевтического средства (стадия лечения), является меченным с помощью 177-Lu.
В одном варианте осуществления меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, предназначенный для применения в качестве терапевтического средства, представляет собой меченный радиоактивным изотопом M-NeoB формулы (I):
(I),
где M представляет собой радиоактивный металл, подходящий для терапии. Как правило, M представляет собой 177-лютеций.
Например, пациент может быть обработан с использованием меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR, в частности 177Lu-NeoB, внутривенно в течение 2-8 циклов 1,85-18,5 ГБк (50-500 мКи) в каждом.
В соответствии с вариантом осуществления фармацевтическая композиция для применения на стадии лечения представляет собой раствор для инфузии, например, содержащий 177Lu-NeoB. В частности, она представляет собой раствор для инфузии, содержащий 177Lu-NeoB при 370 МБк/мл.
В определенных аспектах введение композиции, содержащей меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, субъекту, который был отобран для указанного лечения, может подавлять, задерживать и/или уменьшать рост опухоли у субъекта. В определенных аспектах рост опухоли задерживается по меньшей мере на 50%, 60%, 70% или 80% по сравнению с необработанным контрольным субъектом. В определенных аспектах рост опухоли задерживается по меньшей мере на 80% по сравнению с необработанным контрольным субъектом. В определенных аспектах рост опухоли задерживается по меньшей мере на 50%, 60%, 70% или 80% по сравнению с прогнозируемым ростом опухоли без обработки. В определенных аспектах рост опухоли задерживается по меньшей мере на 80% по сравнению с прогнозируемым ростом опухоли без обработки.
В определенных аспектах введение композиции, содержащей меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, субъекту, который был отобран для указанного лечения, может увеличить продолжительность выживания субъекта. В определенных аспектах увеличение выживаемости происходит по сравнению с необработанным контрольным субъектом. В определенных аспектах увеличение выживаемости сравнимо с прогнозируемой продолжительностью выживания субъекта без обработки. В определенных аспектах продолжительность выживания увеличивается по меньшей мере в 3 раза, 4 раза или 5 раз по сравнению с необработанным контрольным субъектом. В определенных аспектах продолжительность выживания увеличивается по меньшей мере в 4 раза по сравнению с необработанным контрольным субъектом. В определенных аспектах продолжительность выживания увеличивается по меньшей мере в 3 раза, 4 раза или 5 раз по сравнению с прогнозируемой продолжительностью выживания субъекта без обработки. В определенных аспектах продолжительность выживания увеличивается по меньшей мере в 4 раза по сравнению с прогнозируемой продолжительностью выживания субъекта без обработки. В определенных аспектах продолжительность выживания увеличивается по меньшей мере на одну неделю, две недели, один месяц, два месяца, три месяца, шесть месяцев, один год, два года или три года по сравнению с необработанным контрольным субъектом. В определенных аспектах продолжительность выживания увеличивается по меньшей мере на один месяц, два месяца или три месяца по сравнению с необработанным контрольным субъектом. В определенных аспектах продолжительность выживания увеличивается по меньшей мере на одну неделю, две недели, один месяц, два месяца, три месяца, шесть месяцев, один год, два года или три года по сравнению с прогнозируемой продолжительностью выживания субъекта без обработки. В определенных аспектах продолжительность выживания увеличивается по меньшей мере на один месяц, два месяца или три месяца по сравнению с прогнозируемой продолжительностью выживания субъекта без обработки.
Наборы для мечения радиоактивными изотопами по настоящему изобретению
Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему:
(1) первый флакон, содержащий антагонист GRPR в виде лиофилизированного порошка, подлежащего растворению раствором галлия-68 (как правило, 68GaCl3 в HCl, элюированном из генератора 68Ge/Ga);
(2) второй флакон, содержащий реакционный буфер; и
(3) необязательно инструкции по применению набора,
предназначенному для применения в фармацевтическом препарате, содержащем [68Ga]-меченный пептид (например, антагонист GRPR), с получением раствора для инъекции, подлежащего применению для отбора пациента для лечения с использованием меченного радиоактивным изотопом Lu-177 антагониста GRPR.
Набор можно использовать, в частности, для применения в способах, раскрытых в предыдущих разделах.
В конкретных вариантах осуществления антагонист GRPR представляет собой NeoB, как определено выше.
Конкретные пункты настоящего изобретения представлены ниже.
1. Фармацевтическая композиция, содержащая меченный радиоактивным изотопом антагонист рецептора гастрин-высвобождающего пептида (GRPR), для применения в лечении GRPR-положительных опухолей у субъекта-человека, где указанная фармацевтическая композиция содержит:
- меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR следующей формулы:
MC- S - P,
где
M представляет собой радиоактивный металл, подходящий для терапии, как правило, 177-лютеций, и C представляет собой хелатор, который связывает M;
S представляет собой необязательный спейсер, ковалентно связанный между C и N-концом P;
P представляет собой антагонист пептида рецептора GRP, ковалентно связанный своим N-концом с C или с S;
- и одно или несколько фармацевтических вспомогательных веществ,
где указанный субъект был отобран для лечения по результатам позитронно-эмиссионной томографии (PET) / компьютерной томографии (CT) или PET/магниторезонансной визуализации (MRI) при использовании того же антагониста GRPR, как определено для лечения, но с использованием 68Ga в качестве радиоактивного металла, предназначенного для применения в качестве контрастного средства.
2. Фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 1, где P представлен общей формулой:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z;
Xaa1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из аминокислотных остатков Asn, Thr, Phe, 3-(2-тиенил)аланина (Thi), 4-хлорфенилаланина (Cpa), α-нафтилаланина (α-Nal), β-нафтилаланина (β-Nal), 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновой кислоты (Tpi), Tyr, 3-йодтирозина (o-I-Tyr), Trp и пентафторфенилаланина (5-F-Phe);
Xaa2 представляет собой Gln, Asn или His;
Xaa3 представляет собой Trp или 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновую кислоту (Tpi);
Xaa4 представляет собой Ala, Ser или Val;
Xaa5 представляет собой Val, Ser или Thr;
Xaa6 представляет собой Gly, саркозин (Sar), D-Ala или β-Ala;
Xaa7 представляет собой His или (3-метил)гистидин (3-Me)His;
все аминокислоты независимо представляют собой L- или D-изомеры,
Z выбран из -NHOH, -NHNH2, -NH-алкила, -N(алкил)2 и -O-алкила
или Z представляет собой
где X представляет собой NH (с образованием амида) или O (с образованием сложного эфира), и R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из протона, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилового эфира, арила, арилового эфира или алкил-, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, амина, амино, амидо или амида, замещенных арильной или гетероарильной группой, и
- одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
3. Фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 1 или пункту 2, где P представляет собой DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2.
4. Фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 1-3, где меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR представляет собой соединение формулы (I):
(I),
где M представляет собой 177Lu.
5. Фармацевтическая композиция согласно любому из предыдущих пунктов, где фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор.
6. Фармацевтическая композиция согласно любому из предыдущих пунктов, где фармацевтическая композиция представляет собой раствор для инфузии.
7. Фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 6, где терапевтически эффективное количество дозы меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR, который вводится субъекту, находится в диапазоне от 1,85 до 18,5 ГБк (50-500 мКи) за 1-8 циклов инфузии.
8. Фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 1-7, где субъект был отобран для лечения путем оценки накопления меченного с помощью [68Ga] антагониста GRPR в очагах поражения, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта.
9. Фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 8, где субъект, отобранный для лечения, удовлетворяет по меньшей мере следующему условию: по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% очагов поражения, выявленных у указанного субъекта посредством традиционной визуализации, например посредством MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются по накоплению [68Ga]-антагониста GRPR, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта.
10. Фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 1-9, где указанный субъект имеет GRPR-положительные солидные опухоли, выбранные из группы, состоящей из стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), нейробластомы, глиобластомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рака ободочной и прямой кишки и рака почки, предпочтительно рака молочной железы.
11. Фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 1-10, где субъект, отобранный для лечения, удовлетворяет по меньшей мере следующим условиям: указанный субъект имеет рак молочной железы, и по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% и предпочтительно по меньшей мере 50% очагов поражения, выявленных у указанного субъекта посредством традиционной визуализации, например посредством MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются по накоплению [68Ga]-антагониста GRPR, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT.
12. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает:
(i) введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR следующей формулы:
MC- S - P,
где
M представляет собой радиоактивный металл, подходящий для терапии, например лютеций-177, и C представляет собой хелатор, который связывает M; например, путем образования комплекса с M;
S представляет собой необязательный спейсер, ковалентно связанный между C и N-концом P;
P представляет собой антагонист пептида рецептора GRP, ковалентно связанный своим N-концом с C или с S; и представлен общей формулой:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z;
Xaa1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из аминокислотных остатков Asn, Thr, Phe, 3-(2-тиенил)аланина (Thi), 4-хлорфенилаланина (Cpa), α-нафтилаланина (α-Nal), β-нафтилаланина (β-Nal), 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновой кислоты (Tpi), Tyr, 3-йодтирозина (o-I-Tyr), Trp и пентафторфенилаланина (5-F-Phe);
Xaa2 представляет собой Gln, Asn или His;
Xaa3 представляет собой Trp или 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновую кислоту (Tpi);
Xaa4 представляет собой Ala, Ser или Val;
Xaa5 представляет собой Val, Ser или Thr;
Xaa6 представляет собой Gly, саркозин (Sar), D-Ala или β-Ala;
Xaa7 представляет собой His или (3-метил)гистидин (3-Me)His;
Z выбран из -NHOH, -NHNH2, -NH-алкила, -N(алкил)2 и -O-алкила
или Z представляет собой
;
где X представляет собой NH (с образованием амида) или O (с образованием сложного эфира), и R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из протона, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилового эфира, арила, арилового эфира или алкил-, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, амина, амино, амидо или амида, замещенных арильной или гетероарильной группой,
где указанный субъект был отобран для лечения посредством визуализации PET/CT или PET/MRI при использовании того же антагониста GRPR, как определено для лечения, но с использованием 68Ga в качестве радиоактивного металла, предназначенного для применения в качестве контрастного средства.
13. Способ по пункту 12, где P представляет собой DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2.
14. Способ по пункту 12 или пункту 13; где меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR представляет собой соединение формулы (I):
(I),
где M представляет собой 177Lu.
15. Способ по любому из пунктов 12-14, где фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор.
16. Способ по любому из пунктов 12-15, где фармацевтическая композиция представляет собой раствор для инфузии.
17. Способ по пункту 16, где терапевтически эффективное количество дозы меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR, который вводится пациенту, находится в диапазоне от 1,85 до 18,5 ГБк (50-500 мКи) за 1-8 циклов инфузии.
18. Способ по любому из пунктов 12-17, где субъект был отобран для лечения путем оценки накопления меченного с помощью [68Ga] антагониста GRPR в очагах поражения, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта.
19. Способ по пункту 18, где субъект, отобранный для лечения, удовлетворяет по меньшей мере следующему условию: по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% очагов поражения, выявленных у указанного субъекта посредством традиционной визуализации, например посредством MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются по накоплению [68Ga]-антагониста GRPR, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта.
20. Способ по любому из пунктов 12-19, где указанный субъект имеет GRPR-положительные солидные опухоли, выбранные из стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), нейробластомы, глиобластомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рака ободочной и прямой кишки и рака почки, предпочтительно рака молочной железы.
21. Способ по любому из пунктов 12-20, где субъект, отобранный для лечения, удовлетворяет по меньшей мере следующим условиям: указанный субъект имеет рак молочной железы, и по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% и предпочтительно по меньшей мере 50% очагов поражения, выявленных у указанного субъекта посредством традиционной визуализации, например посредством MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются по накоплению [68Ga]-антагониста GRPR, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, для применения в качестве контрастного средства для визуализации PET/CT или PET/MRI в определении возможности отбора субъекта для лечения меченным радиоактивным изотопом антагонистом GRPR для лечения GRPR-положительных опухолей, где указанная фармацевтическая композиция содержит:
- меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR следующей формулы:
MC- S - P,
где
M представляет собой радиоактивный металл, предназначенный для применения в качестве контрастного средства при визуализации PET, например 68-галлий, и C представляет собой хелатор, который связывает M; например, путем образования комплекса с M;
S представляет собой необязательный спейсер, ковалентно связанный между C и N-концом P;
P представляет собой антагонист пептида рецептора GRP, ковалентно связанный своим N-концом с C или с S; например, общей формулы:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z;
Xaa1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из аминокислотных остатков Asn, Thr, Phe, 3-(2-тиенил)аланина (Thi), 4-хлорфенилаланина (Cpa), α-нафтилаланина (α-Nal), β-нафтилаланина (β-Nal), 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновой кислоты (Tpi), Tyr, 3-йодтирозина (o-I-Tyr), Trp и пентафторфенилаланина (5-F-Phe);
Xaa2 представляет собой Gln, Asn или His;
Xaa3 представляет собой Trp или 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновую кислоту (Tpi);
Xaa4 представляет собой Ala, Ser или Val;
Xaa5 представляет собой Val, Ser или Thr;
Xaa6 представляет собой Gly, саркозин (Sar), D-Ala или β-Ala;
Xaa7 представляет собой His или (3-метил)гистидин (3-Me)His;
все аминокислоты независимо представляют собой D- или L-изомеры,
Z выбран из -NHOH, -NHNH2, -NH-алкила, -N(алкил)2 и -O-алкила
или Z представляет собой
где X представляет собой NH (амид) или O (сложный эфир), и R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из протона, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилового эфира, арила, арилового эфира или алкил-, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, амина, амино, амидо или амида, замещенных арильной или гетероарильной группой; и
- одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,
где указанный субъект отобран для лечения путем оценки накопления указанного меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR в GRPR-положительных опухолях посредством визуализации PET/CT или PET/MRI у указанного субъекта.
23. Фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 22, где P представляет собой DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2.
24. Фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 22 или пункту 23, где меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR представляет собой соединение формулы (I):
(I),
где M представляет собой 68Ga.
25. Фармацевтическая композиция согласно пунктам 22-24, где фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор.
26. Фармацевтическая композиция согласно пунктам 22-25, где фармацевтическая композиция представляет собой инъекционный раствор.
27. Фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 26, где эффективное для визуализации количество дозы меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR, который вводится пациенту, находится в диапазоне 150-250 МБк.
28. Фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 22-27, где субъект, отобранный для лечения, удовлетворяет следующему условию: по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% очагов поражения, выявленных у указанного субъекта посредством традиционной визуализации, например посредством MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются по накоплению [68Ga]-антагониста GRPR, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта.
29. Фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 22-28, где указанный субъект имеет GRPR-положительные солидные опухоли, выбранные из стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), нейробластомы, глиобластомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рака ободочной и прямой кишки и рака почки, предпочтительно рака молочной железы.
30. Фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 22-29, где субъект, отобранный для лечения, удовлетворяет по меньшей мере следующим условиям: указанный субъект имеет рак молочной железы, и по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% и предпочтительно по меньшей мере 50% очагов поражения, выявленных у указанного субъекта посредством традиционной визуализации, например посредством MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются по накоплению [68Ga]-антагониста GRPR, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT.
31. Способ определения возможности отбора пациента-человека, имеющего опухоли, для лечения меченным радиоактивным изотопом антагонистом GRPR, причем указанный способ включает следующие стадии:
(i) введения эффективного количества меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR в качестве контрастного средства для визуализации накопления указанного меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR,
(ii) получения изображения с помощью PET/MRI или PET/CT для указанного пациента и
(iii) сравнения с контрольным изображением.
32. Способ по пункту 31, дополнительно включающий стадию лечения GRPR-положительного рака путем введения терапевтически эффективного количества терапевтического средства, которое содержит такой же антагонист GRPR, который применяется на стадии (i), но содержит радиоактивный металл, подходящий для терапии.
33. Способ по пункту 31 или пункту 32, где меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, предназначенный для применения в качестве контрастного средства для визуализации, представляет собой меченное радиоактивным изотопом соединение формулы (I):
(I),
где M представляет собой 68-галлий.
34. Способ по пункту 32, где радиоактивный металл, подходящий для терапии, представляет собой 177Lu.
35. Способ по любому из пунктов 31-34, где терапевтическое средство вводят по меньшей мере две недели после стадии (i).
36. Применение фармацевтической композиции, содержащей меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR, для изготовления контрастного средства для визуализации PET/CT или PET/MRI в определении возможности отбора субъекта для лечения меченным радиоактивным изотопом антагонистом GRPR для лечения GRPR-положительных опухолей, где указанная фармацевтическая композиция содержит:
- меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR следующей формулы:
MC- S - P,
где
M представляет собой радиоактивный металл, предназначенный для применения в качестве контрастного средства при визуализации PET, например 68-галлий, и C представляет собой хелатор, который связывает M; например, путем образования комплекса с M;
S представляет собой необязательный спейсер, ковалентно связанный между C и N-концом P;
P представляет собой антагонист пептида рецептора GRP, ковалентно связанный своим N-концом с C или с S; например, общей формулы:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Z;
Xaa1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из аминокислотных остатков Asn, Thr, Phe, 3-(2-тиенил)аланина (Thi), 4-хлорфенилаланина (Cpa), α-нафтилаланина (α-Nal), β-нафтилаланина (β-Nal), 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновой кислоты (Tpi), Tyr, 3-йодтирозина (o-I-Tyr), Trp и пентафторфенилаланина (5-F-Phe);
Xaa2 представляет собой Gln, Asn или His;
Xaa3 представляет собой Trp или 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновую кислоту (Tpi);
Xaa4 представляет собой Ala, Ser или Val;
Xaa5 представляет собой Val, Ser или Thr;
Xaa6 представляет собой Gly, саркозин (Sar), D-Ala или β-Ala;
Xaa7 представляет собой His или (3-метил)гистидин (3-Me)His;
все аминокислоты независимо представляют собой D- или L-изомеры,
Z выбран из -NHOH, -NHNH2, -NH-алкила, -N(алкил)2 и -O-алкила
или Z представляет собой
где X представляет собой NH (амид) или O (сложный эфир), и R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из протона, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилового эфира, арила, арилового эфира или алкил-, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, амина, амино, амидо или амида, замещенных арильной или гетероарильной группой; и
- одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,
- где указанный субъект отобран для лечения путем оценки накопления указанного меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR в GRPR-положительных опухолях посредством визуализации PET/CT или PET/MRI у указанного субъекта.
37. Применение по пункту 36, где P представляет собой DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2.
38. Применение по пункту 36 или пункту 37, где меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR представляет собой соединение формулы (I):
(I),
где M представляет собой 177Lu.
39. Применение по любому из пунктов 36-38, где фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор.
40. Применение по любому из пунктов 36-39, где фармацевтическая композиция представляет собой инъекционный раствор.
41. Применение по пункту 40, где терапевтически эффективное количество дозы меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR, который вводится пациенту, находится в диапазоне 150-250 МБк.
42. Применение по пункту 41, где субъект, отобранный для лечения, удовлетворяет по меньшей мере следующему условию: по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% очагов поражения, выявленных у указанного субъекта посредством традиционной визуализации, например посредством MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются по накоплению [68Ga]-антагониста GRPR, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта.
43. Применение по пунктам 36-43, где указанный субъект имеет GRPR-положительные солидные опухоли, выбранные из стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), нейробластомы, глиобластомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рака ободочной и прямой кишки и рака почки, предпочтительно рака молочной железы.
44. Применение по пунктам 36-44, где субъект, отобранный для лечения, удовлетворяет по меньшей мере следующим условиям: указанный субъект имеет рак молочной железы, и по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% и предпочтительно по меньшей мере 50% очагов поражения, выявленных у указанного субъекта посредством традиционной визуализации, например посредством MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются по накоплению [68Ga]-антагониста GRPR, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Протокол лечения пациентов (людей) с солидными опухолями, сверхэкспрессирующими GRPR
В настоящем клиническом протоколе применяют 2 медицинских продукта:
Контрастное средство для визуализации PET/CT или PET/MRI (Соединение 1): [68Ga]-NeoB, 50 мкг, набор для радиофармацевтического препарата
Продукт для радиационной медицины (Соединение 2): [177Lu]-NeoB, 370 МБк/мл (10 мКи/мл), раствор для инфузии
[68Ga]-NeoB
50 мкг
[177Lu]-NeoB
370 МБк/мл
1.2 Описание соединения 1 - [68Ga]-NeoB, 50 мкг, набор для радиофармацевтического препарата
Соединение 1 - [68Ga]-NeoB представляет собой набор для радиофармацевтического препарата, который состоит из 2 стерильных флаконов:
- Флакон 1: NeoB (активный ингредиент), 50 мкг, порошок для приготовления раствора для инъекций, подлежащий разведению раствором хлорида галлия-68 (68GaCl3) в HCl, элюированный из генератора 68Ge/68Ga;
- Флакон 2: реакционный буфер. Содержимое флакона 2 следует добавить к содержимому восстановленного флакона 1.
Набор необходимо использовать в комбинации с раствором 68Ga в HCl, полученным посредством генератора 68Ge/68Ga, для получения раствора [68Ga]-NeoB для инъекций (меченный радиоактивным изотопом продукт для визуализации), который можно вводить непосредственно пациенту.
Объем раствора [68Ga]-NeoB для инъекций, соответствующий вводимой радиоактивной дозе, рассчитывается в соответствии с предполагаемым временем введения из текущей активности, обеспечиваемой генератором, и физического распада радионуклида (период полураспада=68 мин). Рекомендованная активность, подлежащая введению, составляет 3 МБк/кг (± 10%) (0,08 мКи/кг), но не более 250 МБк (6,8 мКи) и не менее 150 МБк (4,1 мКи).
В качестве примера композиция меченного радиоактивным изотопом продукта для визуализации, полученного с элюатом, поступающим из утвержденного генератора E&Z, представлена в таблице 1.
(ГБк/общее содержание пептидов)
Таблица 1. Композиция конечного инъекционного раствора [68Ga]-NeoB после разведения с 68GaCl3, элюируемым из доступного генератора GMP 68Ge/68Ga (E&Z) с референсной активностью 1110 МБк (30 мКи)
Из-за радиоактивной природы продукта происходит распад радионуклида. Следовательно, количество [68Ga]-NeoB, общая радиоактивность, удельная активность и концентрация радиоактивного изотопа для меченного радиоактивным изотопом продукта для визуализации снижается со временем согласно периоду полураспада 68Ga. Он представляет собой продукт разовой дозы.
1.2 Описание соединения 2: раствор [177Lu]-NeoB, 370 МБк/мл (0,1 мКи/мл) для инфузии
Соединение 2 представляет собой стерильный, готовый к применению раствор для инфузий, содержащий [177Lu]-NeoB в качестве лекарственного вещества, с объемной активностью 370 МБк/мл (10 мКи/мл) на исходную дату и время (время калибровки (tc)). Учитывая фиксированную объемную активность 370 МБк/мл (10 мКи/мл) на дату и время калибровки, объем выдаваемого раствора варьируется от 6 мл до 25 мл, чтобы обеспечить необходимый объем радиоактивности на дату и время инфузии.
[177Lu]-NeoB получают из пептида NeoB, 7-мерной аминокислотной последовательности, ковалентно связанной с хелатором DOTA через линкер PABZA-DIG и хлорид [177Lu]. Лютеций (177Lu) характеризуется периодом полураспада 6,647 дней. Стадии синтеза лекарственного вещества осуществляют в автономном модуле синтеза закрытой системы, который автоматизирован и дистанционно управляется программным обеспечением, соответствующим GMP, с автоматическим мониторингом и записью параметров процесса. Вкратце, производственный процесс заключается в добавлении хлорида [177Lu] в реакционный флакон с соответствующими количествами пептида и реакционного буфера. После инкубации при выбранной температуре конечный продукт разбавляют раствором состава, содержащим количество антиоксиданта, необходимое для сохранения устойчивости меченного радиоактивным изотопом продукта к радиолизу, достигая объемной активности 370 МБк/мл (10 мКи/мл). Конечный продукт стерилизуют фильтрованием через микробиологический фильтр 0,22 мкм.
Он представляет собой продукт разовой дозы.
Состав раствора [177Lu]-NeoB для инфузии в конце производства в дозе 3,70 ГБк (100 мКи) (для примера) представлен в таблице 2.
Из-за радиоактивности продукта происходит естественный распад радионуклида, что является свойством любого радиофармпрепарата, будь то промышленного или внутреннего производства. Как следствие, удельная активность, общая радиоактивность и концентрация радиоактивного изотопа (объемная активность) лекарственного продукта изменяются с течением времени.
Таблица 2. Композиция раствора соединения 1 [177Lu]-NeoB для инфузии 3,7 ГБк (100 мКи)
1.3 Стадия 1. Введение эффективного количества NeoB в качестве контрастного средства для визуализации PET/CT или PET/MRI
Пациенты с солидными опухолями, о которых известно, что они сверхэкспрессируют GRPR, получали дозу [68Ga]-NeoB в качестве контрастного средства для визуализации следующим образом.
Что касается радиоактивности, то доза от 150 до 250 МБк считается достаточной для обеспечения надлежащего качества визуализации на протяжении осуществления всего протокола с использованием [68Ga]- в качестве радионуклида.
Согласно набору дозиметрических данных, опубликованному в виде промежуточного отчета клинического исследования фазы I, завершенного в Инсбрукском университете в Австрии, для 6 пациентов с GIST эффективные дозы для 68Ga-NeoB находились в диапазоне от 0,022 мЗв/МБк до 0,040 мЗв/МБк (среднее значение 0,029 ± 0,06 мЗв/МБк), что соответствует заявленной эффективной дозе для 68Ga-DOTATATE (0,026 мЗв/МБк), хорошо зарекомендовавшего себя диагностического индикатора (Walker RC, Stabin M, Smith GT, Clanton J, Moore B, Liu E. Measured Human Dosimetry of 68Ga-DOTATATE. Journal of Nuclear Medicine 2013; 54: 855-860). Кроме того, средняя эффективная доза для 68Ga-NeoB (0,029 ± 0,06 мЗв/МБк), рассчитанная в этом клиническом исследовании, значительно ниже расчетной дозы для человека, экстраполированной на животной модели (0,039 мЗв/МБк). При максимальной вводимой активности 250 МБк (6,8 мКи) расчетная эффективная доза будет составлять 7,25 мЗв за исследование, что ниже, чем при традиционной визуализации PET в учреждениях.
1.4 Стадия 2. Получение изображений посредством визуализации PET/CT или PET/MRI с использованием соединения 1 [68Ga]-NeoB и отбор пациентов для осуществления стадии лечения (стадия 3)
Визуализацию PET/CT или PET/MRI осуществляют после введения соединения 1, в идеале через 2 ч 30 мин ± 30 мин.
Рекомендованная активность, подлежащая введению, составляет 3(±10%) МБк/кг (0,08 мКи/кг), но не более 250 МБк (6,8 мКи) и не менее 150 МБк (4,1 мКи).
Любое сканирование на компьютерном томографе (CT) начинается с топограммы (разведки), покрывающей область от черепа до середины бедра. На топограмме определяются поля как CT, так и PET (аксиальные). CT-сканирование завершается с использованием коррекции ослабления с низкой дозой в соответствии с SOC сайта.
После завершения захвата изображения CT гентри перемещает объект в положение PET. Захват изображения включает примерно 6-7 позиций стола для PET в зависимости от роста субъекта. Время захвата изображения может варьироваться в зависимости от технических возможностей сканера.
3D-изображение - каждое положение стола для PET регистрируется в течение 3,5 минут, что обеспечивает общее время сканирования 21-25 минут (рекомендуется).
Селезенка является контрольной областью для оценки патологического накопления [68Ga]-NeoB. Если накопление [68Ga]-NeoB равняется или превышает таковое в селезенке, такое накопление считается специфичным для сверхэкспрессии GRPR.
Поражение, идентифицированное с помощью традиционной визуализации (описание традиционной визуализации см. в следующем разделе), считается поражением, специфичным для сверхэкспрессии GRPR, для целей способа отбора пациентов по настоящему изобретению, если накопление [68Ga]-NeoB в поражении равняется или превышает накопление в селезенке, как определено визуальной оценкой.
Если качественная визуальная оценка требует дальнейшего подтверждения, предлагается рассчитать среднее значение SUVr каждой интересующей области (потенциальные очаги поражения) для среднего стандартизированного накопления следующим образом:
Значение (SUV) аорты (лучше определяется на CT и получено на совместно регистрируемой PET), как указано ниже:
SUVr=[SUVсреднее значение для поражения/SUVсреднее значение для аорты]
Для получения SUVсреднее значение для аорты сферический объем с диаметром два (2) см должен быть измерен в пределах аортальной дуги. Все значения SUVr более одного (1) считаются положительной сверхэкспрессией GRPR.
Таблица 3. Технические характеристики оборудования CT - референс
(ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ВЫСОКАЯ ДОЗА)
Если более 30%, более 40% или предпочтительно более 50% очагов поражения, выявленных с помощью традиционной визуализации, также идентифицируются по накоплению [68Ga]-NeoB, пациент может быть отобран для введения [177Lu]-NeoB.
1.5 Традиционная визуализация
1.5.1 Диагностическая CT
Например, можно получить обычные диагностические результаты сканирования CT с контрастом или без него, по мере необходимости, и можно охватить грудную клетку, живот и таз. При необходимости можно сканировать дополнительные области.
1.5.2 Диагностическая MRI
Обычные диагностические процедуры сканирования с помощью MRI могут быть выполнены, особенно если CT противопоказана или если у субъекта обнаружена опухоль головного мозга (например, глиобластома, астроцитома).
1.5.3 PET/CT без [68Ga]-NeoB
Обычная визуализация PET/CT, полученная до скрининга и в последующие моменты времени, должна быть обеспечена в соответствии с SOC учреждения. Используемая радиоактивная метка будет зависеть от типа опухоли с использованием либо [18F]-FDG, либо [18F]-холина.
1.6 Стадия 3. Обработка с помощью [177Lu]-NeoB пациентов с накоплением [68Ga]-NeoB опухолевым поражением (как указано в процедуре, описанной ниже) при сканировании PET/CT или PET/MRI, выполненном на стадии 2.
Между введением [68Ga]-NeoB и [177Lu]-NeoB соблюдается интервал по меньшей мере 2 недели.
Пациенты с положительными опухолевыми поражениями в соответствии с накоплением [68Ga]-NeoB получают терапевтическую дозу от 1,85 до 18,5 ГБк (50-500 мКи) [177Lu]-NeoB за 2-8 циклов инфузии.
В соответствии с обычной процедурой в ядерной медицине для каждой введенной дозы допускается диапазон ± 10% без какого-либо риска для безопасности пациента.
Более конкретно для каждой разовой дозы [177Lu]-NeoB допускается отклонение ± 10% от расчетной дозы.
[177Lu]-NeoB вводят в виде медленной инфузии. Скорость инфузии не меняется и будет составлять 50 мл/час. Скорее время инъекции увеличивается пропорционально объему и дозе. Параллельно вводят физиологический раствор с той же скоростью инфузии (50 мл/ч), чтобы промыть трубки. Например, для дозы [177Lu]-NeoB, равной 7,40 ГБк (200 мКи), в зависимости от времени, прошедшего между изготовлением партии и введением, расчетный объем инфузии может составлять 25 мл, а продолжительность инфузии - 30 мин.
Можно применять различные методы осуществления инфузии: методы осуществления инфузии через насосную систему/инфузии в вену, при которых радиоактивная доза остается в последнем флаконе, или методы осуществления инфузии с помощью шприца, при которых радиоактивную дозу следует отбирать с помощью однодозового шприца и одноразовой стерильной иглы. Во всех случаях начальную и остаточную радиоактивность во флаконе или в шприце следует измерять калибратором дозы непосредственно до и после введения. При использовании метода с насосной системой [177Lu]-NeoB закачивается непосредственно в инфузионную линию. Инфузионную линию быстро промывают с помощью по меньшей мере 25 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекции после инфузии [177Lu]-NeoB. Когда применяют способ инфузии в вену раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций самотеком поступает непосредственно в раствор [177Lu]-NeoB, который присоединен к инфузионной линии.
Ожидается, что введение [177Lu]-NeoB приведет к большей эффективной дозе облучения органов-мишеней (т. е. заболевания) по сравнению с неспецифическим накоплением радиофармпрепаратов нецелевыми органами. Из-за физических свойств радионуклида, маркирующего лиганд, радиационное облучение всего тела пациентов, получающих [177Lu]-NeoB, будет высоким.
Ожидаемая польза [177Lu]-NeoB зависит от целенаправленной терапевтической доставки радиоактивной полезной нагрузки, которая в первую очередь будет воздействовать на злокачественные клетки, аномально экспрессирующие GRPR. Данный принцип известен как эндорадиотерапия или радионуклидная терапия пептидных рецепторов (PRRT) в случае лиганда NeoB.
Пример 2. Сравнение количества очагов поражения, выявленных традиционными способами визуализации и с помощью [68Ga]-NeoB
Основная цель состояла в том, чтобы охарактеризовать предварительные свойства целенаправленного воздействия [68Ga] NeoB у пациентов со злокачественными новообразованиями, о которых известно, что они сверхэкспрессируют GRPR. Первичными конечными точками эффективности были:
• количество и расположение опухолевых очагов поражения, выявленных с помощью [68Ga]-NeoBOMB1, в целом и для каждого типа опухоли;
• Расчет соотношения опухоль/фон, стандартизированное значение накопления (SUV), и % вводимой дозы на грамм ткани (ID/г) и расчет поглощенной дозы (мГр/МБк) в опухоли в целом и для каждого типа опухоли.
1. Количество и расположение опухолевых очагов поражения, обнаруженных с помощью [68Ga]-NeoB
Количество и расположение опухолевых очагов поражения, выявленных с помощью традиционных методов визуализации и [68Ga]-NeoB, в целом и для каждого типа опухоли показаны соответственно в таблицах 4 и 5.
Таблица 4. Анализы диагностики на уровне поражения между [68Ga]-NeoB и традиционной визуализацией рака в целом (рак молочной железы, предстательной железы, колоректальный рак, NSCL и SCL)
(молочная железа N=5, предстательная железа N=5, колоректальный N=5, NSCL N=3 и SCL N=1)
висцеральное
В целом 254 очага поражения, идентифицированные с помощью традиционной визуализации, и среди этих 254 очагов поражения 87 также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB. Таким образом, 34,3% очагов поражения, идентифицированных с помощью традиционной визуализации, также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB, независимо от типа рака (100% x двойное положительное/общее количество очагов поражения, идентифицированных при традиционной визуализации). Доверительный интервал (CI) двустороннего точного биномиального теста равен (28,4-40,4).
Если вдаваться в подробности, то в мягких тканях и висцеральных тканях, независимо от типа рака, 52,6% очагов поражения, идентифицированных с помощью традиционной визуализации, также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB.
Таблица 5. Анализы диагностики на уровне поражения между [68Ga]-NeoB и традиционной визуализацией для каждого типа опухоли
В частности, местоположение очага поражения измеряли для каждого типа опухоли независимо (молочная железа N=5, предстательная железа N=5, колоректальный N=5, NSCLC N=3 и SCL N=1).
В случае рака молочной железы с помощью традиционной визуализации идентифицировано 92 очага поражения, и среди этих 92 очагов поражения 48 также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB. Таким образом, 52,2% очагов поражения, идентифицированных с помощью традиционной визуализации, также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB (100% x двойное положительное/общее количество очагов поражения, идентифицированных при традиционной визуализации). Доверительный интервал (CI) при 95% двустороннего точного биномиального теста составляет (41,5-62,7).
В случае рака предстательной железы с помощью традиционной визуализации идентифицировано 69 очагов поражения, и среди этих 69 очагов поражения 10 также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB. Таким образом, 14,5% очагов поражения, идентифицированных с помощью традиционной визуализации, также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB (100% x двойное положительное/общее количество очагов поражения, идентифицированных при традиционной визуализации). Доверительный интервал (CI) при 95% двустороннего точного биномиального теста составляет (7,2-25).
В случае колоректального рака с помощью традиционной визуализации идентифицировано 61 очаг поражения, и среди этих 61 очага поражения 18 также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB. Таким образом, 29,5% очагов поражения, идентифицированных с помощью традиционной визуализации, также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB (100% x двойное положительное/общее количество очагов поражения, идентифицированных при традиционной визуализации). Доверительный интервал (CI) при 95% двустороннего точного биномиального теста составляет (18,5-42,6).
В случае NSCL с помощью традиционной визуализации идентифицировано 30 очагов поражения, и среди этих 30 очагов поражения 10 также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB. Таким образом, 33,3% очагов поражения, идентифицированных с помощью традиционной визуализации, также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB (100% x двойное положительное/общее количество очагов поражения, идентифицированных при традиционной визуализации). Доверительный интервал (CI) при 95% двустороннего точного биномиального теста составляет (17,3-52,8).
В случае SCL с помощью традиционной визуализации идентифицировано 2 очага поражения, и среди этих 2 очагов поражения 1 также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB. Таким образом, 50% очагов поражения, идентифицированных с помощью традиционной визуализации, также идентифицируются с помощью [68Ga]-NeoB (100% x двойное положительное/общее количество очагов поражения, идентифицированных при традиционной визуализации). Доверительный интервал (CI) при 95% двустороннего точного биномиального теста составляет (1,3-98,7).
2. Соотношение опухоль/фон SUV
Референсный орган (визуальная оценка)
Главный эксперт провел качественную визуальную оценку, чтобы определить наиболее подходящий референсный орган, который будет служить визуальным эталоном.
В целом, в зависимости от уровня их накопления, наблюдались 2 различных закономерности:
очаги поражения с низким накоплением [68Ga]-NeoB (представляющие большинство пациентов) демонстрировали накопление, аналогичное наблюдаемому в селезенке и MBP;
очаги поражения с высоким накоплением [68Ga]-NeoB (2-3 пациента) демонстрировали накопление, аналогичное наблюдаемому в печени или превышающее его.
Хотя мышцы, печень, селезенка и MBP характеризовались практически однородным накоплением, мышечная ткань продемонстрировала слишком скромное поглощение, чтобы считаться референсной областью. В зависимости от интенсивности, используемой для определения положительности очагов поражения, пороговое значение может быть основано либо на накоплении печенью (высокое), либо на накоплении в MBP/селезенке (легкое/умеренное). Печень может быть подходящей областью сравнения в соответствии с характеристиками радиоактивной метки, но это довольно частая локализация метастазов, что может повлиять на точность соотношения. Селезенка и MBP имеют схожие характеристики в отношении биораспределения радиоактивной метки, поэтому можно использовать любое из них, в частности MBP следует использовать в случае сложной локализации селезенки (например, небольшой размер, добавочная селезенка, хирургическое вмешательство). Референсными органами, наиболее подходящими для расчета SUVr, по-видимому, являются либо селезенка, либо MBP.
Недозиметрическая группа
В целом значения SUVсреднее и SUVмакс. в очагах поражения достигали максимума через 1 ч 30 минут в целом.
Самые высокие значения SUVсреднее наблюдались для опухолей предстательной железы в мягких тканях/висцеральной локализации (14,043 г/мл) и общих (11,638 г/мл) локализациях через 1 час 30 минут.
Самые высокие значения SUVмакс. наблюдали для опухолей молочной железы в целом (23,120 г/мл) и в мягких тканях/висцеральной локализации (22,140 г/мл) через 2 ч 30 минут. Накопление радиоактивной метки в очагах поражения пациентов у пациентов с опухолью молочной железы согласуется с высокой экспрессией GRPR в этом типе опухоли (Dalm et al, 2015). Однако это не означает, что для пациентов с раком молочной железы следует установить временную точку визуализации на уровне 2 ч 30 мин, поскольку надлежащий сигнал уже выявляется через 1 ч 30 мин. Тем не менее, эта особенность является дополнительным аргументом в пользу потенциально более длительного действия терапевтического соединения, которое будет продолжать накапливаться с течением времени на уровне очага поражения, обеспечивая тем самым направленное излучение для достижения терапевтического эффекта.
Независимо от происхождения опухоли экспрессия GRPR способствует сохранению и накоплению метки в кластерах клеток, экспрессирующих такой рецептор.
Дозиметрическая группа
Дозиметрическую группу составили только больные раком молочной железы (N=2). В целом значения SUVсреднее в очагах поражениях достигали максимума через 15 минут для дозиметрической группы, достигая самых высоких значений в мягких тканях/висцеральной локализации через 15 минут (9,240 г/мл) и 4 ч (9,140 г/мл). В целом значения SUVмакс. в очагах поражения достигали максимума через 4 ч. Самые высокие значения SUVмакс. наблюдались в мягких тканях/висцеральных локализациях через 4 часа (26,380 г/мл) и через 2 ч (25,830 г/мл).
Относительное накопление радиоактивной метки (выраженное в %ID/г) в органах-источниках и опухолевых очагах поражения в момент времени для каждого пациента дозиметрической группы представлено в таблице 6 и таблице 7. Органом-источником с самым высоким %ID/г была поджелудочная железа, затем - мочевой пузырь и печень во все моменты времени для обоих пациентов. Результаты соответствуют результатам, опубликованным в других источниках. Соответственно, максимальное относительное накопление метки после введения антагониста бомбезина ожидается в поджелудочной железе, почках и печени (Roivainen et al, 2013). Самое высокое значение %ID/г в опухолевых очагах поражения было измерено в позвоночнике (T3) у пациента FR01-008 и в печени R2 (T5) у пациента FR01-009.
Таблица 6. Относительное накопление радиоактивной метки в органах-источниках и опухолевых очагах поражения (%ID/г) в момент времени для пациента FR01-008
38,6 мин2
62,6 мин2
123,2 мин2
221,1 мин2
2Фактическое время захвата изображения PET/CT
Таблица 7. Относительное накопление радиоактивной метки в органах-источниках и опухолевых очагах поражения (%ID/г) в момент времени для пациента FR01-009
17,8 мин2
60,7 мин2
123,9 мин2
207,9 мин2
1Время захвата изображения PET/CT согласно протоколу
2Фактическое время захвата изображения PET/CT
• SUVr
SUVr представляет собой соотношение между средним значением SUV для каждого очага поражения, выявленного с помощью [68Ga]-NeoBOMB1, и средним значением SUV для референсной области.
Полуколичественные результаты согласуются с центральным визуальным обзором с SUVr около 1, что соответствует умеренному накоплению. Тем не менее, на уровне пациентов большинство пациентов характеризовались SUVr> 1, используя селезенку или MBP (аорту или сердце) в качестве референсного органа. Количественный анализ подтверждает вывод главного эксперта для референсного органа, основанный на визуальной оценке.
В случае участков с умеренным накоплением [68Ga]-NeoBOMB1 предлагается рассчитать SUVr, т. е. соотношение такой площади к площади MBP или селезенки, и считать такую площадь очагом поражения при соотношении более 1.
Пример 3. Исследовательские результаты эффективности: поглощенные опухолями дозы для потенциального применения [177Lu]-NeoBOMB1
Распределение активности [68Ga]-NeoBOMB1 с течением времени использовали в исследовательском порядке для оценки дозиметрии излучения [177Lu]-NeoBOMB1, предполагая одинаковую скорость биологического клиренса для обоих соединений.
Экстраполяция поглощенной дозы на органы-мишени представлена в таблице 8 для пациента FR01-008 и в таблице 10 для пациента FR01-009. Экстраполяция поглощенной дозы на опухолевые очаги поражения представлена в таблице 9 для пациента FR01-008 и в таблице 11 для пациента FR01-009.
Таблица 8. Экстраполяция поглощенной дозы на органы-мишени для пациента FR01-008
Таблица 9. Экстраполяция поглощенной дозы на опухолевые очаги поражения для пациента FR01-008
Таблица 10. Экстраполяция поглощенной дозы на органы-мишени для пациента FR01-009
Таблица 11. Экстраполяция поглощенной дозы на опухолевые очаги поражения у пациента FR01-009
Экстраполяция [68Ga]-NeoB на [177Lu]-NeoB может быть сложной и не считается подходящей из-за разных периодов полураспада ([68Ga]-NeoB: 1 ч; [177Lu]-NeoB: 6,6 суток). Кривые зависимости активности от времени, полученные в данном исследовании, состоят из профилей [68Ga]-NeoB только до 4 часов. Интегрированные по времени коэффициенты активности (TIAC) оценивались путем интегрирования по этим 4 моментам времени и экстраполяции после последнего момента времени до бесконечности на основе физического распада. Это приводит к завышению оценки воздействия на орган. Тем не менее, данная экстраполяция была выполнена в исследовательских целях, чтобы иметь приблизительное представление о том, какими могут быть дозы, поглощенные органом после введения соединения, меченного посредством 177Lu.
Данные по поглощенной дозе в таблице 8 и в таблице 10 демонстрируют, что, как и ожидалось, потенциальным критическим органом-мишенью является поджелудочная железа. Однако экстраполированная поглощенная доза в данном органе для возможной первой дозы для человека в 1,85 ГБк ниже порогового значения для поджелудочной железы, основанного на внешнем направленном излучении. Что касается поглощенных доз в других органах, то они, по оценкам, намного ниже рекомендуемых порогов.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, НАЦЕЛЕННЫЕ НА GRPR, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2019 |
|
RU2798978C2 |
| СТАБИЛЬНАЯ КОНЦЕНТРИРОВАННАЯ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2020 |
|
RU2839656C1 |
| АНТАГОНИСТЫ GRPR ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ GRPR-ПОЗИТИВНОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ | 2013 |
|
RU2693465C2 |
| РАДИОАКТИВНО МЕЧЕННЫЙ ПРОГАСТРИН В ДИАГНОСТИКЕ РАКА | 2018 |
|
RU2811734C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ ДВОЙНОГО НАЦЕЛИВАНИЯ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2022 |
|
RU2838179C2 |
| Радиофармацевтический препарат для диагностики рака предстательной железы методом позитронной эмиссионной томографии и способ его получения | 2022 |
|
RU2796106C1 |
| АНТАГОНИСТЫ GRPR ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ GRPR-ПОЗИТИВНОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ | 2013 |
|
RU2821944C2 |
| ПАРААМИНОГИППУРОВАЯ КИСЛОТА (ПАГ) КАК ВЕЩЕСТВО ДЛЯ ЗАЩИТЫ ПОЧЕК | 2020 |
|
RU2804349C2 |
| ИНГИБИТОР FAP | 2019 |
|
RU2797409C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ, ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННО ВОЗДЕЙСТВУЮЩЕЕ НА ПРОСТАТСПЕЦИФИЧЕСКИЙ МЕМБРАННЫЙ АНТИГЕН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2022 |
|
RU2832300C2 |
Изобретение относится к применению способа отбора субъекта с GRPR-положительной опухолью для лечения с использованием меченного радиактивным изотопом антагониста GRPR, где указанный способ включает отбор субъекта для лечения путем оценки накопления [68Ga] антагониста GRPR формулы (I) в очагах поражения, как определено по результатам позитронно-эмиссионной томографии (PET) / компьютерной томографии (CT) или PET/магниторезонансной визуализации (MRI) при использовании меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR формулы (I), где M представляет собой 68Ga, в качестве контрастного средства, и где по меньшей мере 30% очагов поражения, обнаруженных у указанного субъекта с помощью традиционной визуализации, например, с помощью MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются путем оценки накопления меченного с помощью [68Ga] антагониста GRPR в очагах поражения, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 11 табл., 3 пр.
1. Применение способа отбора субъекта с GRPR-положительной опухолью для лечения с использованием фармацевтической композиции для лечения, где указанная фармацевтическая композиция для лечения содержит:
- меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR следующей формулы (I):
(I),
где M представляет собой 177Lu; и
- одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,
где указанный способ включает отбор субъекта для лечения путем оценки накопления [68Ga] антагониста GRPR в очагах поражения, как определено по результатам позитронно-эмиссионной томографии (PET) / компьютерной томографии (CT) или PET/магниторезонансной визуализации (MRI) при использовании меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR формулы (I), но в котором M представляет собой 68Ga, предназначенного для применения в качестве контрастного средства, и где по меньшей мере 30% очагов поражения, обнаруженных у указанного субъекта с помощью традиционной визуализации, например, с помощью MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются путем оценки накопления меченного с помощью [68Ga] антагониста GRPR в очагах поражения, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта.
2. Применение по п. 1, где субъект, отобранный для лечения, удовлетворяет следующему условию: по меньшей мере 50% очагов поражения, выявленных у указанного субъекта посредством традиционной визуализации, например, посредством MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются по накоплению [68Ga]-антагониста GRPR, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта.
3. Применение по п. 1, где указанный субъект имеет GRPR-положительные солидные опухоли, выбранные из группы, состоящей из стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), нейробластомы, глиобластомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рака ободочной и прямой кишки и рака почки.
4. Применение способа отбора субъекта с GRPR-положительной опухолью для лечения с использованием меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR, причем способ включает применение в качестве контрастного средства для визуализации PET/CT или PET/MRI фармацевтической композиции, содержащей компонент формулы (I):
(I),
где M представляет собой 68Ga; и
- одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,
где указанный субъект отобран для лечения путем оценки накопления компонента формулы (I) в GRPR-положительных опухолях посредством визуализации PET/CT или PET/MRI у указанного субъекта, где по меньшей мере 30% очагов поражения, обнаруженных у указанного субъекта с помощью традиционной визуализации, например, с помощью MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются путем оценки накопления меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR, как определено посредством визуализации PET/MRI или PET/CT у указанного субъекта.
5. Применение по п. 4, где указанный субъект имеет GRPR-положительные солидные опухоли, выбранные из стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), нейробластомы, глиобластомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рака ободочной и прямой кишки и рака почки.
6. Применение способа отбора субъекта с GRPR-положительной опухолью для лечения с использованием меченного радиоактивным изотопом антагонистома GRPR, причем указанный способ включает следующие стадии:
(i) введения эффективного количества меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR в качестве контрастного средства для визуализации накопления указанного меченного радиоактивным изотопом антагониста GRPR,
(ii) получения изображения с помощью PET/MRI или PET/CT для указанного пациента и
(iii) сравнения с контрольным изображением,
где меченный радиоактивным изотопом антагонист GRPR в качестве контрастного средства представляет собой меченный радиоактивным изотопом компонент формулы (I):
(I),
где M представляет собой 68-галлий, и
где по меньшей мере 30% опухолей, обнаруженных у указанного субъекта с помощью традиционной визуализации, например, с помощью MRI, CT, SPECT или PET, также идентифицируются по накоплению меченого радиоактивным изотопом антагониста GRPR, которое определяется с помощью PET/MRI или PET/CT-визуализации у указанного субъекта.
7. Применение по п. 6, где терапевтическое средство вводят по меньшей мере две недели после стадии (i).
| Berthold A Nock et al., Theranostic Perspectives in Prostate Cancer with the Gastrin-Releasing Peptide Receptor Antagonist NeoBOMB1: Preclinical and First Clinical Results, J Nucl Med, 2017, v.58, no.1, pp | |||
| Фальцовая черепица | 0 |
|
SU75A1 |
| RU 2015115529 A, 20.11.2016 | |||
| SIMONE U | |||
| DALM et al., 68 Ga/ 177 Lu-NeoBOMB1, a Novel Radiolabeled GRPR Antagonist for Theranostic Use | |||
