Способ получения производных 9-[гидрокси(пентафторфенил)метил]-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновых кислот Российский патент 2025 года по МПК C07D209/62 

Изобретение относится к способу получения производных 9-[гидрокси(пентафторфенил)метил]-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновых кислот с общей формулой 1-4:

Изоиндольное ядро встречается во многих природных и синтетических лекарственных веществах. При этом модификация уже созданного изоиндольного фрагмента (особенно при наличии лабильных функциональных групп) задача трудно невыполнимая. Ввиду этого сборка изоиндольного каркаса целевой молекулы - обычно одна из последних стадий синтеза. Такими стадиями чаще всего служат реакции циклоприсоединения.

Ранее для синтеза алкалоидоподобных бензо[f]изоиндолов были использованы доступные нафтохинон и модифицированный глицин, которые вступали в 1,3-диполярное циклоприсоединение после инициации йодом (Li, Y.-J.; Huang, H.-M.; Dong, H.-Q.; Jia, J.-H.; Han, L.; Ye, Q.; Gao, J.-R. The Synthesis of Benzo[f]Isoindole-1,3-Dicarboxylates via an I₂ -Induced 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction. J. Org. Chem. 2013, 78, 9424-9430, doi: 10.1021/jo401652k).

[3+2] циклоприсоединение дигидроизохинолинов с тем же нафтохиноном позволяет получать более сложные полициклические структуры (Xu, Y.-W.; Wang, J.; Wang, G.; Zhen, L. Diethyl Azodicarboxylate-Promoted Oxidative [3 + 2] Cycloaddition for the Synthesis of Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines. J. Org. Chem. 2021, 86, 91-102, doi: 10.1021/acs.joc.0c01567). Реакция протекает в дихлорэтане (DCE) при комнатной температуре, в качестве окислителя используется диэтилазодикарбоксилат (DEAD).

Ранее авторами этого РИД был предложен метод синтеза 9-замещенных бензо[f]изоиндолов (Voronov, A.A.; Alekseeva, K.A.; Ryzhkova, E.A.; Zarubaev, V.V.; Galochkina, A.V.; Zaytsev, V.P.; Majik, M.S.; Tilve, S.G.; Gurbanov, A.V.; Zubkov, F.I. First Example of the Cascade Acylation/IMDAV/Ene Reaction Sequence, Leading to N-Arylbenzo[f]Isoindole-4-Carboxylic Acids Possessing Anti-Viral Activity. Tetrahedron Letters, 2018, 59, 1108-1111, doi: 10.1016/j.tetlet.2018.02.015): в условиях кипячения 3-(фенил)аллиланилинов с малеиновым ангидридом протекает псевдочетырехкомпонентная реакция, включающая стадии N-ацилирования, [4+2] циклоприсоединения и Альдер-еновую реакцию. Одно из таких соединений продемонстрировало активность против вируса гриппа H1N1.

В этом изобретении нами предлагается неизвестный ранее способ получения бензо[f]изоиндолов, несущих гидрокси(пентафторфенил)метильный заместитель в 9-м положении. Полученные соединения могут быть интересны при поиске препаратов против сахарного диабета.

Таким образом, технический результат настоящего изобретения состоит в разработке одностадийного метода получения 9-замещенного бензо[f]изоиндол-4-она в результате реакции N-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]анилинов с малеиновым ангидридом и пентафторбензальдегидом.

Технический результат достигается тем, что на замещённые N-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]анилины (1 экв), действуют малеиновым ангидридом (1 экв) и пентафторбензальдегидом (1.1 экв), кипятят реакционную смесь в ацетонитриле в течении 12 часов. В результате чего получают 9-[гидрокси(пентафторфенил)метил]-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновые кислоты 1-4. Целевые продукты отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе до постоянной массы.

Предложенный способ позволяет получить 9-[гидрокси(пентафторфенил)метил]-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновые кислоты 1-4 с общей формулой:

Реакция проводится следующим образом.

К раствору 1.33 ммоль N-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]анилина (5-8) в 25 мл ацетонитрила добавляют 1.33 ммоль малеинового ангидрида и перемешивают 20 минут, затем в раствор добавляют 1.46 ммоль пентафторбензальдегида и полученную смесь кипятят в течение 12 часов. Растворитель удаляют на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток суспендируют в эфире, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе.

Выходы 9-[гидрокси(пентафторфенил)метил]-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновых кислот 1-4 колеблются от 22% до 34%.

Строение полученных соединений подтверждено методами элементного анализа, масс-спектрометрии, спектроскопии ЯМР на ядрах ¹Н, ¹³С и ¹⁹F и рентгеноструктурным анализом (РСА).

Пример №1

К раствору 0.28 г (1.33 ммоль) N-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]анилина (5) в 25 мл ацетонитрила добавляют 0.13 г (1.33 ммоль) малеинового ангидрида и перемешивают смесь 20 минут. Затем в полученный раствор добавляют 0.29 г (1.46 ммоль) пентафторбензальдегида, смесь кипятят в течение 12 часов. Растворитель удаляют на ротационном испарителе при пониженном давлении, остаток суспендируют в диэтиловом эфире (10 мл), отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Кристаллический продукт сушат на воздухе. Получают 0.15 г вещества 1 в виде бежевого порошка.

(3aRS,4RS,9SR,9aSR)-9-[(SR)-гидрокси(пентафторфенил)метил]-3-оксо-2-фенил-2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновая кислота (1): выход 23 %, бежевый порошок. Т. пл. - 183-186°С (с разл.).

Элементный анализ: вычислено, %: C 62.03, H 3.60, N 2.78; найдено, C 61.92, H 3.51, N 2.53.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 600 МГц): δ = 12.51 (с, 1Н), 7.75 (д, J = 8.1, 1Н), 7.63-7.61 (м, 2Н), 7.40-7.36 (м, 3Н), 7.27 (дт, J = 1.5, 7.6, 1Н), 7.21 (т, J = 7.6, 1Н), 7.14-7.11 (м, 1Н), 6.31 (д, J = 4.0, 1Н), 5.50 (т, J = 5.6, 1Н), 3.95 (д, J = 4.0, 1Н), 3.90 (дд, J = 7.1, 9.1, 1Н), 3.81 (т, J = 9.6, 1Н), 3.73-3.71 (м, 1Н), 3.12-3.05 (м, 1Н), 2.79 (дд, J = 4.5, 13.6, 1Н) м.д.

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, 176 МГц, 2000 сканов): δ = 172.4, 171.7, 139.6, 135.4, 134.7, 130.6, 130.0, 128.8, 128.6 (2C), 128.0, 126.6, 126.3, 123.5, 118.6, 69.6, 52.8, 48.0, 46.3, 42.9, 32.2 м.д.

Пример №2.

К раствору 0.30 г (1.33 ммоль) 4-метил-N-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]анилина (6) в 25 мл ацетонитрила добавляют 0.13 г (1.33 ммоль) малеинового ангидрида и перемешивают смесь 20 минут. Затем в полученный раствор добавляют 0.29 г (1.46 ммоль) пентафторбензальдегида, смесь кипятят в течение 12 часов. Растворитель удаляют на ротационном испарителе при пониженном давлении, остаток суспендируют в диэтиловом эфире (10 мл), отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Кристаллический сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 0.15 г вещества 2 в виде бежевого порошка.

(3aRS,4RS,9SR,9aSR)-9-[(SR)-гидрокси(пентафторфенил)метил]-2-(4-метилфенил)-3-оксо-2-фенил-2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновая кислота (2): выход 22 %, бежевый порошок. Т. пл. - 193-195°С (с разл.).

Элементный анализ: вычислено, %: C 62.67, H 3.90, N 2.71; найдено, %: C 62.48, H 3.64, N 2.59.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 700 МГц): δ = 12.49 (с, 1Н), 7.75 (д, J = 7.6, 1Н), 7.51-7.49 (м, 2Н), 7.37 (д, J = 7.4, 1Н), 7.29-7.26 (м, 1Н), 7.22-7.18 (м, 2Н), 7.14 (д, J = 8.1, 1Н), 6.31-6.29 (м, 1Н), 5.59 (т, J = 5.3, 1Н), 3.93 (д, J = 4.5, 1Н), 3.86-3.83 (м, 1Н), 3.78 (т, J = 9.8, 1Н), 3.72-3.69 (м, 1Н), 3.10-3.05 (м, 1Н), 2.76 (дд, J = 4.5, 13.6, 1Н), 2.28 (с, 3Н) м.д.

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, 176 МГц, 2000 сканов): δ = 172.4, 175.2, 138.2, 136.5, 135.4, 130.7 (2C), 128.5, 127.6, 126.4, 126.2, 123.1 (2C), 111.3, 74.2, 48.8, 44.9, 42.6, 40.9, 38.5, 21.0 м.д.

Пример №3

К раствору 0.32 г (1.33 ммоль) 4-метокси-N-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]анилина (7) в 25 мл ацетонитрила добавляют 0.13 г (1.33 ммоль) малеинового ангидрида и перемешивают смесь 20 минут. Затем в полученный раствор добавляют 0.29 г (1.46 ммоль) пентафторбензальдегида, смесь кипятят в течение 12 часов. Растворитель удаляют на ротационном испарителе при пониженном давлении, остаток суспендируют в диэтиловом эфире (10 мл), отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Порошок сушат на воздухе до постоянной массы. Получают 0.21 г вещества 3 в виде бежевого порошка.

(3aRS,4RS,9SR,9aSR)-9-[(SR)-гидрокси(пентафторфенил)метил]-2-(4-метоксифенил)-3-оксо-2-фенил-2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновая кислота (3): выход 30 %, бежевый порошок. Т. пл. - 179-182°С (с разл.).

Элементный анализ: вычислено, %: C 60.79, H 3.78, N 2.63.; найдено, %: C 60.58, H 3.61, N 2.50.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 700 МГц): δ = 12.49 (с, 1Н), 7.76 (д, J = 7.9, 1Н), 7.51 (д, J = 9.1, 2Н), 7.37 (д, J = 7.2, 1Н), 7.28 (т, J = 6.7, 1Н), 7.21 (д, J = 7.6, 1Н), 6.96 (д, J = 9.1, 2Н), 6.31 (д, J = 4.3, 1Н), 5.58 (т, J = 5.0, 1Н), 3.93 (д, J = 4.5, 1Н), 3.82-3.69 (м, 3Н), 3.75 (с, 3Н), 3.10-3.04 (м, 1Н), 2.74 (дд, J = 4.5, 13.6, 1Н) м.д.

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, 176 МГц, 2000 сканов): δ = 178.2, 175.3, 158.2, 137.0, 136.2, 132.1, 128.2, 127.0, 126.5, 126.0, 122.9 (2C), 115.7 (2C), 111.5, 70.9, 55.3 (-O-CH₃), 48.2, 46.0, 43.0, 41.9, 36.4 м.д.

Пример №4

К раствору 0.37 г (1.33 ммоль) этил 4-{[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]амино}бензоат (8) в 25 мл ацетонитрила добавляют 0.13 г (1.33 ммоль) малеинового ангидрида и перемешивают смесь 20 минут. Затем в полученный раствор добавляют 0.29 г (1.46 ммоль) пентафторбензальдегида, смесь кипятят в течение 12 часов. Растворитель удаляют на ротационном испарителе при пониженном давлении, остаток суспендируют в диэтиловом эфире (10 мл), отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Кристаллический продукт сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 0.36 г вещества 4 в виде бежевого порошка.

(3aRS,4RS,9SR,9aSR)-2-[4-(этоксикарбонил)фенил]-9-[(SR)-гидрокси(пентафторфенил)метил]-3-оксо-2-фенил-2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновая кислота (4): выход 34 %, бежевый порошок бежевый порошок. Т. пл. - 174-178°С (с разл.).

Элементный анализ: вычислено, %: C 60.53, H 3.85, N 2.43.; найдено, %: C 60.36, H 3.64, N 2.13.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 700 МГц): δ = 12.56 (уш. с, 1H, CO₂H), 8.00-7.98 (м, 2H, H-3,5-Ph), 7.80-7.78 (м, 2H, H-2,6-Ph), 7.74 (д, 1H, J = 7.9 Гц, H-5-Ph), 7.38 (д, 1H, J = 7.2 Гц, H-8-Ph), 7.29-7.27 (м, 1H, H-6-Ph), 7.22-7.20 (м, 1H, H-7-Ph), 6.34 (уш.д, 1H, J = 4.3 Гц, OH), 5.64-5.63 (м, 1H, -CH-OH), 4.31 (дд, 2H, J = 7.2 и 14.1 Гц, O-CH₂-), 4.03-4.00 (м, 1H, H-1A, N-CH₂-), 3.97 (д, 1H, J = 4.3 Гц, H-4, -CH-CO₂H), 3.86-3.84 (м, 1H, H-1B, N-CH₂-), 3.74 (уш.дд, 1H, J = 5.7 и 9.8 Гц, H-9), 3.13-3.07 (м, 1H, H-9a), 2.86-2.83 (м, 1H, H-3a), 1.32 (т, 3H, J = 7.1 Гц, CH₃) м.д.

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, 176 МГц, 8000 сканов): δ = 172.57 и 172.54 (CO₂H и C=O), 165.3 (1C, CO₂C₂H₅), 144.42 (д, ¹J_C,F = 247.1 Гц, 2C, C-2,6-C₆F₅), 143.7 (C-4-Ph), 139.45 (д, ¹J_C,F = 251.2 Гц, C-4-C₆F₅), 136.74 (дт, ¹J_C,F = 248.5 Гц, ²J_C,F = 13.5 Гц, 2C, C-3,5-C₆F₅), 135.3 (C-8a), 134.7 (C-4a), 130.9 (C-8), 130.2 (2C, C-3,5-Ph), 130.1 (C-5-Ph), 126.8 (C-6-Ph), 126.5 (C-7-Ph), 124.4 (C-1-Ph), 118.0 (2C, C-2,6-Ph), 116.0 (t, ²J_C,F = 14.9 Гц, C-1-C₆F₅), 69.8 (-CH-OH), 60.5 (-O-CH₂-), 53.0 (N-CH₂-), 48.2 (C-9), 46.4 (C-3a), 43.0 (C-4, -CH-CO₂H), 32.2 (C-9a), 14.2 (CH₃) м.д.

¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆, 659 МГц, CF₃CO₂H): δ -137.6 (д, 2F, J = 19.5 Гц), -155.19 (т, 1F, J = 21.7 Гц), -162.52-160.60 (м, 2F) м.д.

Изобретение относится к способу получения производных 9-[гидрокси(пентафторфенил)метил]-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновых кислот общей формулы:

заключающемуся во взаимодействии N-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]анилина, незамещенного или замещенного по 4-му положению анилинового фрагмента, с малеиновым ангидридом в растворе ацетонитрила, перемешивают 20 мин, затем вносят пентафторбензальдегид и кипятят 12 ч, затем после фильтрования, промывания кристаллической фракции диэтиловым эфиром и сушки на воздухе продукта получают 9-[гидрокси(пентафторфенил)метил]-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновую кислоту, незамещенную или замещенную по 4-му положению анилинового фрагмента метильной, метокси или этоксикарбонильной группой. Технический результат: разработан одностадийный способ получения 9-замещенного бензо[f]изоиндол-4-она в результате реакции N-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]анилинов с малеиновым ангидридом и пентафторбензальдегидом. 4 пр.

Способ получения производных 9-[гидрокси(пентафторфенил)метил]-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновых кислот общей формулы:

заключающийся в том, что на N-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]анилин, незамещенный или замещенный по 4-му положению анилинового фрагмента, действуют малеиновым ангидридом в растворе ацетонитрила, перемешивают 20 мин, затем вносят пентафторбензальдегид и кипятят 12 ч, затем после фильтрования, промывания кристаллической фракции диэтиловым эфиром и сушки на воздухе продукта получают 9-[гидрокси(пентафторфенил)метил]-1H-бензо[f]изоиндол-4-карбоновую кислоту, незамещенную или замещенную по 4-му положению анилинового фрагмента метильной, метокси или этоксикарбонильной группой.